CN106187974B - 具有抗肿瘤作用的鱼藤素断环结构与氨基酸衍生物的合成方法 - Google Patents

具有抗肿瘤作用的鱼藤素断环结构与氨基酸衍生物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了具有抗肿瘤作用的鱼藤素断环结构与氨基酸衍生物的合成方法。具有抗肿瘤作用的鱼藤素断环结构与氨基酸衍生物，结构式为：

Description

具有抗肿瘤作用的鱼藤素断环结构与氨基酸衍生物的合成 方法
技术领域
本发明属于天然药物化学和抗肿瘤化合物领域，特别涉及一种具有抗肿瘤作用的鱼藤素断环结构与氨基酸衍生物的合成方法。
背景技术
肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。尽管几十年来一直致力于肺癌治疗，近五年来肺癌的存活率依旧低于20%。随着工业和经济的发展，人们生活水平的提高,环境污染等问题日益严重，肺癌的发病率逐年增高，特别是经济发达地区的肺癌患者成倍地增加，预防和治疗肺癌已经成为临床和科研的重要问题。
目前在肿瘤治疗方面，化疗作用虽有一定疗效，但毒副作用大。天然化合物虽然对癌症治疗作用广，但是容易产生耐药性，作用时间过长或浓度过高时，正常细胞的增殖也会受到抑制。因此，需要开发高效、低毒、靶向性的抗肿瘤药物。
鱼藤素（Deguelin）是一种天然异黄酮类化合物，多种体内体外实验表明其对肺癌、乳腺癌、胰腺癌、淋巴癌、前列腺癌、肝癌、白血病等癌症的治疗具有巨大潜在的应用价值，对肿瘤有明显的化学预防和化学治疗作用。尽管实验表明，鱼藤素在有效的浓度范围内有良好的抗肿瘤活性，且对正常细胞无明显毒副作用。但是，当剂量大于有效浓度或作用时间过长时，会对心脏、肺及神经系统造成损害，实验小鼠会出现帕金森病的症状。药物的水溶性是非常重要的物理指标，溶解度过低的药物在应用时极易出现口服利用率低且变异大的情况，因而增加临床有效药物不能开发的风险。鱼藤素的水溶性小，一定程度上也影响其给药浓度，造成毒副作用。对鱼藤素进行结构改造，得到抗肿瘤活性、水溶性增强，毒副作用减小的前体药物是鱼藤素抗肿瘤研究的一个重要方向。
氨基酸是生命活动中最基本的物质，是生命代谢的物质基础，肿瘤细胞对氨基酸的需求远大于正常组织。越来越多的药学工作者相继用氨基酸对各抗肿瘤药物进行结构修饰，并对其活性进行研究，以求寻找到更有利于癌症患者的高效、低毒的抗肿瘤药物。
迄今为止，国内外学者对鱼藤素的研究多为药理方面研究，对其进行化学改造的研究较少。本专利首次将鱼藤素断环，取其有效片段与氨基酸相连，并对其抗肿瘤活性进行测定。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗肿瘤作用的鱼藤素断环结构与氨基酸衍生物的合成方法。
本发明的技术方案如下：
具有抗肿瘤作用的鱼藤素断环结构与氨基酸衍生物，结构式如下：
式中R为氨基酸的侧链基团。
具有抗肿瘤作用的鱼藤素断环结构与氨基酸衍生物其合成方法如下：
1）异戊烯醛与2,4-2羟基苯甲醛在碱催化条件下进行缩合反应；
2）将步骤1）所得的产物与甲基化试剂在碱催化条件下，进行甲基化反应；
3）将步骤2）所得的产物与氨基酸发生还原胺化反应，得到上述结构式的产物。
步骤1）中，碱催化剂为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐中的至少一种。
步骤1）中，异戊烯醛与2,4-2羟基苯甲醛的摩尔比为（5~6）:1。
步骤2）中，碱催化剂为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐中的至少一种。
步骤2）中，甲基化试剂为硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、磷酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯、重氮甲烷、碘甲烷中的至少一种。
步骤2）中，步骤1）所得产物与甲基化试剂的摩尔比为（1~2）:1。
步骤3）中，所述的氨基酸为丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、甲硫氨酸、谷氨酸的其中一种。
步骤3）中，步骤2）所得的产物与氨基酸的摩尔比为（1.5~2.5）:1。
鱼藤素断环结构与氨基酸衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的有益效果如下：
本发明用氨基酸对鱼藤素进行结构修饰，合成得到的药物具有高效、低毒和靶向性等优点，其水溶性强、毒副作用小，对肿瘤细胞的增殖尤其是肺癌细胞的增殖有明显的抑制作用。
附图说明
图1是本发明鱼藤素断环结构与氨基酸衍生物的合成路径。
图2是本发明实施例1合成产物质谱图。
图3是本发明实施例1合成产物1H NMR谱图。
图4是本发明实施例1合成产物13C NMR谱图。
图5是本发明实施例2合成产物质谱图。
图6是本发明实施例2合成产物1H NMR谱图。
图7是本发明实施例2合成产物13C NMR谱图。
图8是本发明实施例1合成产物作用于H1299 肿瘤细胞作用效果图。
图9是本发明实施例2合成产物作用于H1299 肿瘤细胞作用效果图。
具体实施方式
具有抗肿瘤作用的鱼藤素断环结构与氨基酸衍生物，结构式如下：
式中R为氨基酸的侧链基团。
优选的，R为丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、甲硫氨酸、谷氨酸其中一种的侧链基团；进一步优选的，R为丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸其中一种的侧链基团；再进一步优选的，R为缬氨酸和脯氨酸其中一种的侧链基团。
具有抗肿瘤作用的鱼藤素断环结构与氨基酸衍生物其合成方法如下：
1）异戊烯醛与2,4-2羟基苯甲醛在碱催化条件下进行缩合反应；
2）将步骤1）所得的产物与甲基化试剂在碱催化条件下，进行甲基化反应；
3）将步骤2）所得的产物与氨基酸发生还原胺化反应，得到上述结构式的产物。
附图1是本发明鱼藤素断环结构与氨基酸衍生物的合成路径示意图，该示意图仅表示对合成方法的示例，本发明的方法不仅限于图中表示的相关物质。
优选的，步骤1）中，碱催化剂为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐中的至少一种；进一步优选的，碱催化剂为氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的至少一种；再进一步优选的，步骤1）中，碱催化剂为氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；最优选的，步骤1）中，碱催化剂为氢氧化钙。
优选的，步骤1）中，异戊烯醛与2,4-2羟基苯甲醛的摩尔比为（5~6）:1；进一步优选的，步骤1）中，异戊烯醛与2,4-2羟基苯甲醛的摩尔比为（5.2~5.8）:1；再进一步优选的，步骤1）中，异戊烯醛与2,4-2羟基苯甲醛的摩尔比为（5.2~5.6）:1。
优选的，步骤1）中，反应的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇中的至少一种；进一步优选的，步骤1）中，反应的溶剂为甲醇和乙醇中的至少一种；最优选的，步骤1）中，反应的溶剂为甲醇。
优选的，步骤2）中，碱催化剂为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐中的至少一种；进一步优选的，碱催化剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的至少一种；再进一步优选的，步骤2）中，碱催化剂为碳酸钾和碳酸钠中的至少一种；最优选的，步骤2）中，碱催化剂为碳酸钾。
优选的，步骤2）中，甲基化试剂为硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、磷酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯、重氮甲烷、碘甲烷中的至少一种；进一步优选的，步骤2）中，甲基化试剂为硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、碘甲烷中的至少一种；最优选的，步骤2）中，甲基化试剂为硫酸二甲酯。
优选的，步骤2）中，步骤1）所得产物与甲基化试剂的摩尔比为（1~2）:1；进一步优选的，步骤2）中，步骤1）所得产物与甲基化试剂的摩尔比为（1.2~1.8）:1；再进一步优选的，步骤2）中，步骤1）所得产物与甲基化试剂的摩尔比为（1.2~1.6）:1
优选的，步骤2）中，反应的溶剂为丙酮、DMF、DMSO、甲醇、乙醇、甲苯、乙腈中的至少一种；进一步优选的，步骤2）中，反应的溶剂为丙酮、DMF、甲醇中的至少一种；最优选的，步骤2）中，反应的溶剂为丙酮。
优选的，步骤2）中，反应体系通入惰性气体和氮气的至少一种进行保护；进一步优选的，步骤2）中，反应体系通入氩气和氮气的至少一种进行保护；最优选的，步骤2）中，反应体系通入氮气进行保护。
优选的，步骤3）中，所述的氨基酸为丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、甲硫氨酸、谷氨酸的其中一种；进一步优选的，步骤3）中，所述的氨基酸为丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸的其中一种；再进一步优选的，步骤3）中，所述的氨基酸为缬氨酸和脯氨酸的其中一种。
优选的，步骤3）中，步骤2）所得的产物与氨基酸的摩尔比为（1.5~2.5）:1；进一步优选的，步骤3）中，步骤2）所得的产物与氨基酸的摩尔比为（1.7~2.3）:1；再进一步优选的，步骤3）中，步骤2）所得的产物与氨基酸的摩尔比为（1.9~2.1）:1。
优选的，步骤3）中，反应的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的至少一种；进一步优选的，步骤3）中，反应的溶剂为甲醇和乙醇中的至少一种；最优选的，步骤3）中，反应的溶剂为甲醇。
鱼藤素断环结构与氨基酸衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。优选的，所述的肿瘤为肺癌、胃癌、结肠癌、皮肤癌、淋巴癌、乳腺癌、前列腺癌和膀胱癌的其中一种；进一步优选的，所述的肿瘤为肺癌、结肠癌、皮肤癌和膀胱癌的其中一种；最优选的，所述的肿瘤为肺癌。
以下通过具体的实施例对本发明的内容作进一步详细的说明。
实施例1（产物5A的制备方法）
1、圆底烧瓶中加入2,4-2羟基苯甲醛（附图1所示的化合物2）1g、Ca(OH)2 0.514g、甲醇150mL。然后滴加异戊烯醛（附图1所示的化合物1）3.045g。室温下搅拌12h。用HCl（1M）淬灭，直到pH 为1–2。蒸发掉甲醇，水相用3 *150 mL乙酸乙酯萃取。有机相用2 *100 mL饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压抽滤，并旋干。粗产物用硅胶柱（石油醚:乙酸乙酯=9:1）过柱子，结晶得到附图1所示的产物3 (0.68 g)。
2、圆底烧瓶中放入K2CO3 2.43g，并用N2保护。将上步所得的化合物31.7976 g溶解在无水丙酮中，并用注射器加入到反应容器中。滴加硫酸二甲酯1.667g，N2环境中，室温下搅拌反应20 h。 用20 mL 蒸馏水淬灭，蒸发掉丙酮。水相用1 N HCl 酸化，直到pH为2–3。用3 *100 mL乙酸乙酯萃取。有机层用2 *50 mL饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干。粗产物用硅胶柱（石油醚:乙酸乙酯=10:1）过柱子，得到附图1所示的产物4（1.5 g）。
3、圆底烧瓶中加入上步所得的化合物4 (0.436 g)、NaBH3CN 0.126g、缬氨酸0.115g、甲醇150mL。室温下搅拌12h，终止反应。蒸发掉甲醇，水相用3 *150 mL 乙酸乙酯萃取。有机相用2 *100mL饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压抽滤，并旋干。粗产物用硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯=3:1)分离，得到附图1所示的产物5A(0.197g)。附图2是合成产物5A质谱图。附图3是合成产物5A的1H NMR谱图。附图4是合成产物5A的13C NMR谱图。
实施例2（产物5B的制备方法）
1、圆底烧瓶中加入2,4-2羟基苯甲醛（附图1所示的化合物2）1g、Ca(OH)2 0.514g、甲醇150mL。然后滴加异戊烯醛（附图1所示的化合物1）3.045g。室温下搅拌12h。用HCl（1M）淬灭，直到pH 为1–2。蒸发掉甲醇，水相用3 *150 mL乙酸乙酯萃取。有机相用2 *100mL饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压抽滤，并旋干。粗产物用硅胶柱（石油醚:乙酸乙酯=9:1）过柱子，结晶得到附图1所示的产物3 (0.68 g)。
2、圆底烧瓶中放入K2CO3 2.43g，并用N2保护。将上步所得的化合物31.7976 g溶解在无水丙酮中，并用注射器加入到反应容器中。滴加硫酸二甲酯1.667g，N2环境中，室温下搅拌反应20 h。 用20 mL 蒸馏水淬灭，蒸发掉丙酮。水相用1 N HCl 酸化，直到pH为2–3。用3 *100 mL乙酸乙酯萃取。有机层用2 *50 mL饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干。粗产物用硅胶柱（石油醚:乙酸乙酯=10:1）过柱子，得到附图1所示的产物4（1.5 g）。
3、圆底烧瓶中加入上步所得的化合物4 (0.436 g)、NaBH3CN 0.126g、脯氨酸0.317g和甲醇150mL。室温下搅拌12h，终止反应。蒸发掉甲醇，水相用3 *150 mL 乙酸乙酯萃取。有机相用2 *100mL饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压抽滤，并旋干。粗产物用硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯=3:1)分离，得到附图1所示的产物5B(0.158g)。附图5是合成产物5B的质谱图。附图6是合成产物5B的1H NMR谱图。附图7是合成产物5B的13C NMR谱图。
化合物5A和5B的体外抗肺癌活性
以CCK8法测定化合物5A和化合物5B对肺癌细胞的生长抑制作用。将处于对数生长期的细胞株以5*104个/mL接种于96孔板，每孔100µL，实验组加不同浓度的被测药物培养液，设空白组、对照组，分别于24h、48h、72h测其450nm处的吸光度值，按照公式计算存活率和抑制率：细胞存活率=[(Ac-As)/(Ac-Ab)]×100%、抑制率=[(Ac-As)/(Ac-Ab)] ×100% 。其中As为实验孔（含有细胞的培养基、CCK-8、毒性物质），Ac为对照孔(含有细胞的培养基、CCK-8、没有毒性物质)，Ab为空白孔（不含细胞和毒性物质的培养基、CCK-8）。以药物浓度为横坐标，存活率为纵坐标，绘制细胞的剂量效应曲线，并计算细胞的半数抑制浓度（IC50）。上述细胞购买于中国科学院上海细胞生物研究所。
附图8是实施例1合成产物5A作用于H1299 肿瘤细胞作用效果图。附图9是实施例2合成产物5B作用于H1299 肿瘤细胞作用效果图。从两个图中均可见，随着药物浓度的增大，H1299存活率呈均下降的趋势。并且，试验时间越长，H1299存活率下降的趋势越明显。化合物5A、5B的IC50分别为0.4713mM、0.5188mM。从试验结果表明，化合物5A和化合物5B对H1299细胞的增殖均有抑制作用。

Claims (10)

1.具有抗肿瘤作用的鱼藤素断环结构与氨基酸衍生物，其特征在于：结构式如下：
式中R为氨基酸的侧链基团。
2.根据权利要求1所述的具有抗肿瘤作用的鱼藤素断环结构与氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于：方法如下：
1)异戊烯醛与2,4-二羟基苯甲醛在碱催化条件下进行缩合反应；
2)将步骤1)所得的产物与甲基化试剂在碱催化条件下，进行甲基化反应；
3)将步骤2)所得的产物与氨基酸发生还原胺化反应，得到权利要求1所述结构的产物。
3.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤作用的鱼藤素断环结构与氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于：步骤1)中，碱催化剂为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的具有抗肿瘤作用的鱼藤素断环结构与氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于：步骤1)中，异戊烯醛与2,4-二羟基苯甲醛的摩尔比为5:1～6:1。
5.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤作用的鱼藤素断环结构与氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于：步骤2)中，碱催化剂为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的具有抗肿瘤作用的鱼藤素断环结构与氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于：步骤2)中，甲基化试剂为硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、磷酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯、重氮甲烷、碘甲烷中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的具有抗肿瘤作用的鱼藤素断环结构与氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于：步骤2)中，步骤1)所得产物与甲基化试剂的摩尔比为1:1～2:1。
8.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤作用的鱼藤素断环结构与氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于：步骤3)中，所述的氨基酸为丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、甲硫氨酸、谷氨酸的其中一种。
9.根据权利要求8所述的具有抗肿瘤作用的鱼藤素断环结构与氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于：步骤3)中，步骤2)所得的产物与氨基酸的摩尔比为1.5:1～2.5:1。
10.权利要求1所述的鱼藤素断环结构与氨基酸衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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