RU2370273C2 - Получение экстрактов хмеля, обладающих эстрогенной и антипролиферативной биоактивностью - Google Patents
Получение экстрактов хмеля, обладающих эстрогенной и антипролиферативной биоактивностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2370273C2 RU2370273C2 RU2006125437/15A RU2006125437A RU2370273C2 RU 2370273 C2 RU2370273 C2 RU 2370273C2 RU 2006125437/15 A RU2006125437/15 A RU 2006125437/15A RU 2006125437 A RU2006125437 A RU 2006125437A RU 2370273 C2 RU2370273 C2 RU 2370273C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- prenylnaringenin
- hop
- extract
- xanthohumol
- extraction
- Prior art date
Links
- 239000000284 extract Substances 0.000 title claims abstract description 120
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 title claims abstract description 38
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 title claims abstract description 8
- LPEPZZAVFJPLNZ-SFHVURJKSA-N sophoraflavanone B Chemical compound C1([C@@H]2CC(=O)C=3C(O)=CC(O)=C(C=3O2)CC=C(C)C)=CC=C(O)C=C1 LPEPZZAVFJPLNZ-SFHVURJKSA-N 0.000 claims abstract description 231
- YHWNASRGLKJRJJ-UHFFFAOYSA-N sophoraflavanone B Natural products C1C(=O)C2=C(O)C(CC=C(C)C)=C(O)C=C2OC1C1=CC=C(O)C=C1 YHWNASRGLKJRJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 159
- YHWNASRGLKJRJJ-KRWDZBQOSA-N 6-prenylnaringenin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=C(C(=C3C(=O)C2)O)CC=C(C)C)=CC=C(O)C=C1 YHWNASRGLKJRJJ-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims abstract description 92
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims abstract description 67
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract 3
- YKGCBLWILMDSAV-GOSISDBHSA-N Isoxanthohumol Natural products O(C)c1c2C(=O)C[C@H](c3ccc(O)cc3)Oc2c(C/C=C(\C)/C)c(O)c1 YKGCBLWILMDSAV-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 88
- FUSADYLVRMROPL-UHFFFAOYSA-N demethylxanthohumol Natural products CC(C)=CCC1=C(O)C=C(O)C(C(=O)C=CC=2C=CC(O)=CC=2)=C1O FUSADYLVRMROPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- UVBDKJHYMQEAQV-UHFFFAOYSA-N xanthohumol Natural products OC1=C(CC=C(C)C)C(OC)=CC(OC)=C1C(=O)C=CC1=CC=C(O)C=C1 UVBDKJHYMQEAQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 235000008209 xanthohumol Nutrition 0.000 claims description 69
- ORXQGKIUCDPEAJ-YRNVUSSQSA-N xanthohumol Chemical compound COC1=CC(O)=C(CC=C(C)C)C(O)=C1C(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 ORXQGKIUCDPEAJ-YRNVUSSQSA-N 0.000 claims description 67
- 235000008694 Humulus lupulus Nutrition 0.000 claims description 26
- 229930008679 prenylflavonoid Natural products 0.000 claims description 23
- YKGCBLWILMDSAV-SFHVURJKSA-N isoxanthohumol Chemical compound C1([C@H]2OC=3C(CC=C(C)C)=C(O)C=C(C=3C(=O)C2)OC)=CC=C(O)C=C1 YKGCBLWILMDSAV-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 claims description 3
- 239000000590 phytopharmaceutical Substances 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 abstract 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 101150030152 Tmub1 gene Proteins 0.000 description 21
- 150000007951 prenylflavonoids Chemical class 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FUSADYLVRMROPL-UXBLZVDNSA-N desmethylxanthohumol Chemical compound CC(C)=CCC1=C(O)C=C(O)C(C(=O)\C=C\C=2C=CC(O)=CC=2)=C1O FUSADYLVRMROPL-UXBLZVDNSA-N 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 8
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 8
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N Chalcone Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HDFDQMFITYCMDM-UHFFFAOYSA-N Desmethylisoxanthohumol Natural products CC(C)=CCC1=C(O)C=C(O)C(C(=O)C=CC=2C=CC=CC=2)=C1O HDFDQMFITYCMDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001789 chalcones Chemical class 0.000 description 6
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 description 6
- 229930003949 flavanone Natural products 0.000 description 6
- 235000011981 flavanones Nutrition 0.000 description 6
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 5
- 150000002208 flavanones Chemical class 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 4
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 3
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 3
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 3
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- CRBZVDLXAIFERF-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(OC)=C(C=O)C(OC)=C1 CRBZVDLXAIFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCNLDGTUMBOHKT-NRFANRHFSA-N 6,8-diprenylnaringenin Chemical compound C1([C@H]2OC3=C(CC=C(C)C)C(O)=C(C(=C3C(=O)C2)O)CC=C(C)C)=CC=C(O)C=C1 HCNLDGTUMBOHKT-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 2
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 2
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 2
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 2
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000003632 chemoprophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003075 phytoestrogen Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- -1 prenyl flavanones Chemical class 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 2
- WJZGWKJGTOPNFK-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethoxy-2-(3-methylbutyl)benzene Chemical compound COC1=CC(OC)=C(CCC(C)C)C(OC)=C1 WJZGWKJGTOPNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOAUTULGLLBZSR-KTNUBJBCSA-N 8-Geranylnaringenin Natural products O=C1c2c(O)cc(O)c(C/C=C(\CC/C=C(\C)/C)/C)c2O[C@H](c2ccc(O)cc2)C1 GOAUTULGLLBZSR-KTNUBJBCSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 101000882584 Homo sapiens Estrogen receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000006043 Intramolecular Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000006936 Quinone Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108010033005 Quinone Reductases Proteins 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OTVSBAVVPOEWSW-UHFFFAOYSA-N [Li]CCC(C)C Chemical compound [Li]CCC(C)C OTVSBAVVPOEWSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000013124 brewing process Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- HCNLDGTUMBOHKT-UHFFFAOYSA-N lonchocarpol-A Natural products C1C(=O)C2=C(O)C(CC=C(C)C)=C(O)C(CC=C(C)C)=C2OC1C1=CC=C(O)C=C1 HCNLDGTUMBOHKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097156 peroxyl Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- GOAUTULGLLBZSR-YLLUOSTHSA-N sophoraflavanone A Chemical compound C1([C@@H]2CC(=O)C=3C(O)=CC(O)=C(C=3O2)C/C=C(C)/CCC=C(C)C)=CC=C(O)C=C1 GOAUTULGLLBZSR-YLLUOSTHSA-N 0.000 description 1
- XYIQIBWIEGCVQY-UHFFFAOYSA-N sophoraflavanone A Natural products C1C(=O)C2=C(O)C(CC=C(C)CCC=C(C)C)=C(O)C=C2OC1C1=CC=C(O)C=C1 XYIQIBWIEGCVQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Botany (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине. Хмель или хмель-продукт подвергают реакции изомеризации в присутствии воды в щелочной среде и по меньшей мере одной экстракции, проводимой по меньшей мере одним органическим растворителем, выбранным из группы спиртов, водосодержащих спиртов, кетонов, водосодержащих кетонов или эфиров либо их смесей, или подщелоченной водой. Реакцию изомеризации и по меньшей мере одну экстракцию продолжают до тех пор, пока не будет получен экстракт, содержащий 8-пренилнарингенин, у которого отношение (8-пренилнарингенин×100%)/
(8-пренилнарингенин+6-пренилнарингенин) составляет по меньшей мере 50%. Указанным способом получают экстракт хмеля, обладающего эстрогенной и антипролиферативной биоактивностью. Применяют экстракт хмеля для изготовления медикамента, у которого возможная пролиферативная активность, вызванная эстрогенной активностью 8-пренилнарингенина, ингибируется или уравновешивается антипролиферативной активностью ксантогумола. Применяют экстракт хмеля для изготовления медикамента для лечения или профилактики одного из состояний, симптомов, жалоб или заболеваний, вызванных нарушением гормонального баланса эстрогенной природы. Изобретение позволяет реализовать указанное назначение. 4 н. и 21 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается способа получения экстрактов хмеля, обогащенных 8-пренилнарингенином по отношению к 6-пренилнарингенину в соответствии с преамбулой первого пункта формулы изобретения.
Предшествующий уровень техники
Хмель содержит три основных класса вторичных метаболитов, а именно: хмелевые (горькие) кислоты, эфирное масло хмеля и полифенолы хмеля. Хмелевые кислоты и эфирное масло хмеля, а также в малом количестве и низкомолекулярные полифенолы являются самыми важными компонентами хмеля в целях пивоварения. Экстракты хмеля для пивоварения обычно получают путем экстрагирования хмеля или хмель-продукта жидким или сверхкритическим CO2 с тем, чтобы получить экстракты хмеля, содержащие вышеупомянутые вторичные метаболиты в нужных пропорциях.
В последнее время значительные исследования были сосредоточены на биологической активности прениловых (пренилированных) флавоноидов, которые составляют особый класс полифенолов. Наиболее важными прениловыми флавоноидами в свежем хмеле являются хальконы, в частности ксантогумол и десметилксантогумол. Эти хальконы являются предшественниками таких флаванонов, как изоксантогумол (который образуется из ксантогумола), 8-пренилнарингенин и 6-пренилнарингенин (которые образуются из десметилксантогумола) (см. фиг.1). 8-пренилнарингенин был идентифицирован как действующее начало эстрогенной активности хмеля, обладающее большей активностью, чем другие известные фитоэстрогены (Milligan et al., 1999). Кроме 8-пренилнарингенина, другие подобные соединения из хмеля, такие как 6-пренилнарингенин, изоксантогумол, 6,8-дипренилнарингенин и 8-геранилнарингенин (Milligan et al., 2000), оказались лишь слабо эстрогенными. Высокая эстрогенная активность 8-пренилнарингенина была подтверждена при тестировании in vivo (Milligan et al., 2002).
Ксантогумол, с другой стороны, оказался очень сильным химиопрофилактическим соединением против рака in vitro, которое обладает исключительно широким спектром механизмов ингибирования канцерогенеза на стадиях возникновения, развития и прогрессирования рака (Gerhauser et al., 2002). В соответствии с его потенциалом против возникновения рака ксантогумол значительно модулирует активность ферментов, участвующих в метаболизме и детоксификации канцерогенов, например, ферментов CYP450 (Henderson et al., 2000; Miranda et al., 2000 с) и хинонредуктаз (Miranda et al., 2000a). Кроме того, как оказалось, ксантогумол способен поглощать химически активные формы кислорода, включая радикалы гидроксила и пероксила (Miranda et al., 2000b; Rodriguez et al., 2001), и ингибировать образование радикала супероксид-аниона и оксида азота (Zhao et al., 2003). В качестве потенциального противодействия развитию рака ксантогумол проявляет противовоспалительные свойства путем ингибирования активности циклооксигеназы-1 и циклооксигеназы-2 (Gerhauser et al., 2002). Антипролиферативные механизмы противодействия канцерогенезу на стадии прогрессирования включают ингибирование синтеза ДНК и индукцию остановки клеточного цикла в S-фазе, апоптоз и индукцию клеточной дифференцировки (Miranda et al., 1999; Gerhauser et al., 2002). Кроме того, ксантогумол оказался эффективным в наномолярных концентрациях против вызванных канцерогеном предраковых поражений в органной культуре молочной железы мыши, т.е. на модели, служащей связующим звеном между краткосрочными моделями канцерогенеза in vitro и долгосрочными моделями in vivo (Gerhauser et al., 2002).
Вышеописанные флавоноиды являются второстепенными продуктами в процессе пивоварения. В основном они остаются в остатке после экстрагирования нужных соединений из хмеля жидким или сверхкритическим CO2. При нормальных условиях пивоварения, при которых используется цельный хмель, хмель-продукты или определенные фракции хмеля, общая концентрация прениловых флавоноидов может составлять до 4 мг на литр пива (Stevens et al., 1999).
В DE 19939350 описан способ получения экстракта хмеля, обогащенного ксантогумолом, в соответствии с которым хмель-продукт экстрагируют органическим растворителем или подщелоченной водой. Перед такой экстракцией хмель-продукт может быть экстрагирован водой для удаления гидрофильных веществ. В качестве подходящего органического растворителя раскрыт раствор вода/этанол. Однако ничего не сообщается о присутствии прениловых флавоноидов в экстракте хмеля.
Согласно WO 03014287, эстрогенную активность экстрактов хмеля следует отнести на счет присутствия 8-пренилнарингенина, который оказался соединением, проявляющим наиболее значительную эстрогенную активность. Отмечается, что 6-пренилнарингенин также проявляет эстрогенную активность, хотя и меньшую, чем 8-пренилнарингенин, и что ксантогумол способен подавлять клеточный метаболизм и может рассматриваться как средство для профилактики рака. Описано, что экстракты хмеля по WO 03014287 подходят для применения при профилактике или лечении заболеваний, вызванных нехваткой эстрогенов или нарушениями метаболизма половых стероидных гормонов, в частности эстрогенов.
В WO 03014287 также описан способ получения экстракта хмеля, обогащенного такими хальконами и флаванонами, как ксантогумол, изоксантогумол, 6-пренилнарингенин и 8-пренилнарингенин. Способ включает стадии:
(1) экстрагирования хмеля или хмель-продукта с помощью С5-С7-алкана или сверхкритического CO2 для удаления гидрофобных веществ, содержащихся в хмеле;
(2) экстрагирования остатка, полученного на стадии (1), водой для того, чтобы удалить гидрофильные вещества, содержащиеся в хмеле; и
(3) экстрагирования остатка, полученного на стадии (2), органическим растворителем, выбранным из группы, состоящей из спиртов, водосодержащих спиртов, кетонов, водосодержащих кетонов или эфиров либо их смесей.
Концентрации изоксантогумола, 6-пренилнарингенина и 8-пренилнарингенина в полученном при этом экстракте хмеля, как оказалось, возрастают с повышением температуры во время экстракции водой на стадии (2). Однако во всех образцах весовое отношение 8-PN/(8-PN+6-PN) находится в пределах 18-25%.
Раскрытый в WO 02/085393 экстракт хмеля, как сообщается, содержит не менее 3 мас.% прениловых флавоноидов, в частности ксантогумола, изоксантогумола и 8-пренилнарингенина. Однако большая часть экстрактов по WO 02/085393 не проявляет увеличения эстрогенной активности по сравнению с традиционным, не подвергавшимся обогащению экстрактом. Кроме того, не отмечено корреляции между составом экстракта и эстрогенной активностью. К тому же эстрогенное действие не соотносится с 8-пренилнарингенином. Также заявлено, что эстрогенные свойства экстракта особенно хорошо выражены, если он содержит 1-30 мас.% ксантогумола, 0,01-50 мас.% изоксантогумола и 0,0005-10 мас.% 8-пренилнарингенина. Сказано, что экстракт хмеля по WO 02/085393 пригоден для производства медикаментов, обладающих эстрогенными свойствами, косметических композиций, пищевых добавок и диетических препаратов.
Hänsel and Schultz (1988) описали, что десметилксантогумол и ксантогумол, выделенные из свежесобранных шишек хмеля, подвергаются изомеризации в 5%-ном растворе гидроокиси калия в этаноле. Ксантогумол подвергался изомеризации в изоксантогумол с выходом в 80%, тогда как изомеризация десметилксантогумола давала как 6-пренилнарингенин, так и 8-пренилнарингенин, с выходом в 35% и 30% соответственно. Таким образом, можно получить соотношение 8-PN/(8-PN+6-PN), равное 46%, а это значит, что образование термодинамически более стабильного 6-пренилнарингенина предпочтительно.
С другой стороны, Milligan et al. (2002) описали получение 8-пренилнарингенина путем деметилирования изоксантогумола, который выделяли после изомеризации остатка из экстрагированных дихлорметаном высушенных шишек хмеля в 5%-ном растворе гидроокиси калия в этаноле. Процесс деметилирования проводили с помощью трихлорида бора в смеси из ацетонитрила и дихлорметана и обнаружили, что выход составил только 53%.
В ряде патентов, например US 5370897, US 3839588 и US 1246425, описано, что α-кислоты подвергаются процессу щелочной изомеризации при получении изо-α-кислот. Однако экстракты, пригодные для такой реакции изомеризации, в основном получают путем экстракции гексаном, сверхкритической или жидкой двуокисью углерода в качестве растворителей для экстракции. Поскольку такие экстракты не содержат ни ксантогумола, ни десметилксантогумола, подвергнутые изомеризации экстракты лишены соответствующих прениловых флаванонов. Более того, в US 1274678 раскрыто, что если исходный экстракт, содержащий α-кислоты, получен путем экстрагирования бензолом, то необходимо удалить прениловые флавоноиды - ксантогумол и изоксантогумол, так как они мешают процессу получения. Таким образом, эти результаты по изомеризации в щелочной среде не имеют отношения к настоящему изобретению.
Несмотря на то, что были разработаны способы обогащения экстрактов хмеля прениловыми флавоноидами, однако по сей день не найдены способы получения экстрактов хмеля, в которых будет преобладать сильно эстрогенный 8-пренилнарингенин по сравнению с его изомером - 6-пренилнарингенином.
Поэтому целью настоящего изобретения является разработка способа получения экстракта хмеля с лучшим выходом 8-пренилнарингенина, в частности способа, в котором будет происходить преимущественное обогащение 8-пренилнарингенином по сравнению с его изомером - 6-пренилнарингенином.
Следующей целью данного изобретения является получение экстрактов хмеля с определенным и оптимизированным составом по всем существенным прениловым флавоноидам или их производным с учетом их биологической активности.
Согласно настоящему изобретению это достигается при помощи способа, проявляющего технические признаки описательной части первого пункта формулы изобретения.
Краткое описание изобретения
Способ настоящего изобретения отличается тем, что хмель или хмель-продукт подвергается (1) реакции изомеризации в присутствии воды как растворителя и в присутствии некоторого количества основания и (2) по меньшей мере одной экстракции.
В способе настоящего изобретения предпочтительно применяется вода в качестве растворителя при реакции изомеризации.
Подразумевается, что хмель или хмель-продукт включает любые разновидности обработанного хмеля, например штабелированный хмель или любой экстракт хмеля или любые выжимки из хмеля, содержащие прениловые флавоноиды.
В изобретении установлено, что при проведении реакции изомеризации в присутствии воды в качестве растворителя может быть получен экстракт хмеля, дополнительно обогащенный прениловыми флавоноидами. В частности, по настоящему изобретению может быть получен экстракт, обогащенный 8-пренилнарингенином (и ксантогумолом) по отношению к 6-пренилнарингенину, по сравнению с современным уровнем техники, причем обогащение особенно хорошо выражено при использовании воды в качестве растворителя при реакции изомеризации. Вследствие обогащения 8-пренилнарингенином может быть получен экстракт хмеля с более высокой эстрогенной активностью, в котором, кроме того, возможная пролиферативная активность, вызванная присутствием 8-пренилнарингенина, уравновешивается антипролиферативной активностью ксантогумола (см. фиг.2). В этом отношении важно отметить, что ксантогумол проявляет исключительно широкий спектр механизмов ингибирования на всех стадиях канцерогенеза, т.е. возникновения, развития и прогрессирования рака (Gerhauser et al., 2002).
Последовательность, в которой проводится изомеризация и по меньшей мере одна экстракция, не имеет решающего значения для изобретения. На практике это значит, что сначала может проводиться либо изомеризация, либо по меньшей мере одна экстракция.
Реакция изомеризации
Известно, что при повышенной температуре как десметилксантогумол, так и ксантогумол - наиболее важные прениловые флавоноиды (хальконы) в хмеле или хмель-продукте - легко подвергаются термической изомеризации путем внутримолекулярной циклизации по типу Михаэля в соответствующие флаваноны. В то время, как ксантогумол практически полностью изомеризуется в изоксантогумол, изомеризация десметилксантогумола приводит к образованию смеси из 8-пренилнарингенина (8-PN) и 6-пренилнарингенина (6-PN) в молярном отношении, равном (8-PN×100%)/(8-PN+6-PN), которое обычно составляет от 15% до 20%, вероятнее всего, вследствие меньшей термодинамической стабильности 8-PN по сравнению с 6-PN. Неожиданно оказалось, что при проведении реакции изомеризации в присутствии воды и в определенных щелочных условиях соотношение (8-PN×100%)/(8-PN+6-PN) смещается в пользу термодинамически менее стабильного 8-PN, причем общий выход (8-PN+6-PN) остается почти неизменным. Поскольку 8-PN является соединением, обладающим большей эстрогенной активностью по сравнению с 6-пренилнарингенином или любым другим соединением из хмеля, эстрогенная активность полученного при этом экстракта хмеля может быть повышена в 3-5 раз по сравнению с известными экстрактами хмеля (например, при водноспиртовой экстракции при повышенной температуре). Отмечалось улучшение выхода 8-PN при использовании одной лишь воды в качестве растворителя при реакции изомеризации.
Предпочтительное воплощение способа данного изобретения отличается тем, что реакция изомеризации проводится в щелочных условиях, что соответствует концентрации КОН в воде по меньшей мере 0,5%, предпочтительно по меньшей мере 1%, более предпочтительно по меньшей мере 5 мас.%.
Проведение реакции изомеризации в более щелочных условиях позволяет сместить отношение (8-PN×100%)/(8-PN+6-PN) от 15-25%, как это известно на современном уровне техники, до более 50% и зачастую до более 60 и 75% при использовании воды в качестве растворителя и даже больше в пользу 8-PN, причем общий выход (8-PN+6-PN) остается практически неизменным. В результате этого может быть получен экстракт хмеля, сильно обогащенный 8-PN. Иными словами, по настоящему изобретению соотношение 6-PN/8-PN может быть обращено, а поскольку методами современного уровня техники получается избирательное обогащение 6-PN, то настоящее изобретение обеспечивает избирательное обогащение 8-PN, который является соединением, обладающим более высокой эстрогенной активностью. При условиях реакции, преобладающих в способе настоящего изобретения, приблизительно до 95% ксантогумола в хмель-продукте, подвергаемом реакции, может изомеризироваться в изоксантогумол. Как оказалось, процесс изомеризации протекает таким же образом и в тех экстрактах, в которых весь десметилксантогумол был предварительно количественно превращен до определенного отношения (8-PN×100%)/(8-PN+6-PN).
Следует отметить, что известная в данной области изомеризация хальконов в соответствующие флаваноны обычно проводится в спиртовом растворе гидроокиси калия (например, Hänsel and Schultz, 1988) при кипячении в течение 30 минут, что дает отношение (8-PN×100%)/(8-PN+6-PN), равное 40-46%. Однако по настоящему изобретению обогащение термодинамически менее стабильным 8-PN может быть значительно повышено при проведении реакции изомеризации в воде, в частности, при комнатной температуре.
Чтобы свести к минимуму опасность окисления реагентов или продуктов реакции, реакция изомеризации предпочтительно проводится в инертной атмосфере. Реагенты, в частности ксантогумол и десметилксантогумол, а также продукты реакции - изоксантогумол и 8-пренилнарингенин, содержат двойные связи и фенольные группы, которые подвержены окислению.
Температура, при которой проводится реакция изомеризации, не имеет решающего значения для изобретения и может находиться между температурой замерзания и температурой кипения реакционной смеси. Удобнее всего проводить реакцию при комнатной температуре, хотя температуры между 40 и 60°C, в особенности около 50°C, тоже считаются подходящими.
Изобретатели также обнаружили, что реакция изомеризации протекает с высокой скоростью и может завершиться практически менее чем за 15 минут, даже при комнатной температуре. Предпочтительно реакция изомеризации проводится в течение времени от 0,25 до 4 ч ввиду того, что это способствует образованию 8-пренилнарингенина. В общем, специалист в этой области сможет подобрать продолжительность и температуру, при которой будет проводиться реакция изомеризации, чтобы добиться оптимального превращения и селективности в отношении требуемых конечных продуктов и свести к минимуму опасность образования нежелательных побочных продуктов, которое может произойти в том случае, если реакция изомеризации продолжается в течение слишком длительного времени.
Способ экстракции
Для выделения требуемых соединений из хмеля или хмель-продукта до или после окончания реакции изомеризации хмель или хмель-продукт подвергается по меньшей мере одной экстракции.
Экстракция прениловых флавоноидов происходит при экстрагировании хмеля или хмель-продукта по меньшей мере одним органическим растворителем, выбранным из группы спиртов, водосодержащих спиртов, кетонов, водосодержащих кетонов или эфиров либо их смесей, или подщелоченной водой. Примерами органических растворителей, пригодных для применения, являются растворители промежуточной полярности, например этилацетат или ацетон, либо высокой полярности, например этанол или метанол, либо их смеси типа смеси, состоящей из этилацетата/метанола (90/10, об.) или водноспиртовой смеси этанол/вода (75/25, об.).
Предпочтительно, до или после по меньшей мере одного экстрагирования хмеля или хмель-продукта либо до или после проведения реакции изомеризации хмеля или хмель-продукта, его подвергают дополнительной операции экстрагирования водой и/или по меньшей мере одним неполярным органическим растворителем, а затем выделяют остаток или экстракт, обогащенный прениловыми флавоноидами. Дополнительная экстракция водой осуществляется с целью добиться большей степени обогащения прениловыми флавоноидами в обогащенном экстракте хмеля путем удаления, насколько возможно, любого нефункционального гидрофильного балластного материала, находящегося в обогащенном экстракте. Примеры такого нефункционального балластного материала включают белки. Дополнительная экстракция по меньшей мере одним неполярным органическим растворителем позволяет уменьшить содержание нефункционального гидрофобного (липофильного) балластного материала, что приводит к более сильному обогащению или концентрированию прениловых флавоноидов в экстракте, обогащенном прениловыми флавоноидами.
В том случае, когда концентрация гидрофобного балластного материала в исходном материале из хмеля или хмель-продукта, подвергаемого реакции изомеризации и экстракции, слишком высока, может быть предусмотрена дополнительная экстракция по меньшей мере одним неполярным органическим растворителем. Продукт, подвергаемый такой дополнительной экстракции, в основном представляет собой выжимки хмеля, оставшиеся после первичной экстракции хмеля жидким или сверхкритическим CO2, проведенной в неисчерпывающих условиях (умеренная температура и давление) для отделения соединений, представляющих интерес для пивоварения, от остатка, содержащего более полярные вторичные метаболиты, в том числе соответствующие прениловые флавоноиды.
Экстрагирование гидрофильного и гидрофобного балластного материала может осуществляться любым подходящим способом экстракции, известным специалистам в этой области. Подходящие методы экстракции включают экстракцию растворитель-растворитель (например, вода и этилацетат, гексан и водно-спиртовая смесь) или твердофазные экстракции (растворение гидрофильного и гидрофобного материала в воде и неполярном органическом растворителе соответственно либо применение двуокиси кремния или ее производных). Отделение фракции, содержащей прениловые флавоноиды, после экстракции водой и неполярным органическим растворителем соответственно может осуществляться, например, путем декантации, фильтрования и/или центрифугирования.
Вероятный способ экстракции, к примеру, включает экстрагирование хмеля жидким или сверхкритическим СО2 и извлечение полученного остатка с последующим подверганием его реакции изомеризации в щелочных условиях. После этого реакционную смесь, содержащую прокипяченный истощенный хмель, подкисляют до нейтрального значения рН и выделяют остаток, например, фильтрованием или центрифугированием после промывки водой. Затем из остатка можно избирательно экстрагировать прениловые флавоноиды с помощью подходящих растворителей или их смесей.
Предварительная обработка
В целях улучшения экономической осуществимости настоящего изобретения и дальнейшего концентрирования требуемых соединений, перед проведением реакции изомеризации и экстракции, хмель или хмель-продукт подвергают экстракции жидким или сверхкритическим СО2 или по меньшей мере одним практически неполярным органическим растворителем, а затем выделяют остаток, содержащий прениловые флавоноиды.
По сути это означает, что происходит выделение экстракта, представляющего интерес для пивоварения, тогда как остаток обогащается прениловыми флавоноидами и лишается большей части гидрофобного балластного материала при предварительной экстракции. Затем этот предварительно обогащенный остаток подвергается изомеризации и по меньшей мере одной экстракции в произвольном порядке.
Другая возможность включает экстракцию жидким или сверхкритическим СО2 спиртового так называемого "чистого смоляного экстракта", который смешивают с носителем (например, кизельгуром), и выделение остатка на носителе. Затем этот остаток, содержащий прениловые флавоноиды, может быть подвергнут изомеризации и по меньшей мере одной экстракции в любом порядке.
Возможные применения
Изобретатели обнаружили, что возможное пролиферативное действие обогащенного экстракта хмеля по настоящему изобретению, которое вызывается эстрогенной активностью 8-пренилнарингенина, может быть подавлено и даже нейтрализовано при наличии ксантогумола в обогащенном экстракте, так как ксантогумол, как оказалось, проявляет антипролиферативную активность. Однако изобретатели обнаружили, что такое ингибирование может быть получено только при условии, что весовое соотношение между ксантогумолом и 8-пренилнарингенином будет достаточно высоким. В частности, изобретатели обнаружили достаточное ингибирование при весовом отношении между ксантогумолом и 8-пренилнарингенином, равном по меньшей мере 10, предпочтительно по меньшей мере 30. Такое соотношение может быть получено при добавлении избытка ксантогумола в обогащенный экстракт (см. фиг.2). Иными словами, при определенном весовом отношении между ксантогумолом и 8-пренилнарингенином можно добиться эффективного ингибирования пролиферативной активности, связанной с эстрогенным действием 8-пренилнарингенина, через антипролиферативную активность ксантогумола.
В этом плане из фиг.2 видно, что повышение концентрации 8-пренилнарингенина ведет к усилению пролиферации раковых клеток молочной железы MCF-7. Изобретатели неожиданно обнаружили, что при каждой концентрации 8-пренилнарингенина низкие концентрации ксантогумола (<1 мкМ) стимулируют пролиферацию, вызванную 8-пренилнарингенином. В частности, это те концентрации, при которых соотношение между ксантогумолом и 8-пренилнарингенином меньше 10, тогда как более высокие концентрации ксантогумола, не менее 5 мкМ, как оказалось, значительно ингибируют пролиферацию, вызванную 8-пренилнарингенином.
К сожалению, в условиях реакции, дающих наиболее эффективную изомеризацию десметилксантогумола в 8-пренилнарингенин и 6-пренилнарингенин и в то же время способствующих образованию 8-пренилнарингенина, ксантогумол, к сожалению, почти количественно изомеризуется в изоксантогумол. С другой стороны, экстракт хмеля, обогащенный ксантогумолом, может быть получен посредством по меньшей мере одной экстракции хмеля или хмель-продукта в условиях, не способствующих изомеризации (экстрагирование в нейтральных или кислых условиях при комнатной температуре). Поэтому способ настоящего изобретения предпочтительно включает стадию смешивания экстракта, полученного вышеописанным способом по методике комбинированной изомеризации-экстракции, со вторым экстрактом хмеля, обогащенным ксантогумолом. Таким образом можно получить экстракт хмеля, содержащий и ксантогумол, и 8-пренилнарингенин, в определенном весовом соотношении. Предпочтительно весовое отношение между ксантогумолом и 8-пренилнарингенином составляет по меньшей мере 10, более предпочтительно по меньшей мере 30, так как в этих пределах можно получить смесь, проявляющую надлежащее сочетание эстрогенной активности, обусловленной присутствием 8-пренилнарингенина, и химиопрофилактической активности против рака, обусловленной присутствием ксантогумола. При этом такое смешивание позволяет компенсировать любое уменьшение содержания ксантогумола в исходном продукте после по меньшей мере одной реакции изомеризации вследствие изомеризации ксантогумола в изоксантогумол. Путем смешивания экстракта, обогащенного 8-пренилнарингенином и полученного по методике комбинированной изомеризации-экстракции данного изобретения, с экстрактом, обогащенным ксантогумолом, настоящее изобретение позволяет получить экстракт хмеля с определенным весовым соотношением между 8-пренилнарингенином и ксантогумолом, независимо от степени превращения ксантогумола в изоксантогумол при реакции изомеризации.
Таким образом, по настоящему изобретению можно получить экстракт хмеля, содержащий по меньшей мере 0,15 мас.% 8-пренилнарингенина и по меньшей мере 3 мас.% ксантогумола, более предпочтительно по меньшей мере 0,33% 8-пренилнарингенина и по меньшей мере 10% ксантогумола.
Подходящий способ получения экстракта, обогащенного ксантогумолом, включает стадии по меньшей одной экстракции хмеля или хмель-продукта с помощью жидкого или сверхкритического CO2 либо по меньшей мере одного практически неполярного органического растворителя, а затем извлечение остатка, обогащенного ксантогумолом, и по меньшей мере еще одной экстракции остатка подходящими растворителями или их смесями с целью дополнительного концентрирования ксантогумола.
В качестве альтернативы экстракция жидким или сверхкритическим СО2 спиртового так называемого "чистого смоляного экстракта", смешанного с носителем (например, кизельгуром), приведет к получению остатка на носителе, обогащенного прениловыми флавоноидами. Затем этот остаток может быть подвергнут по меньшей мере одной экстракции подходящими растворителями или их смесями.
Повышение эстрогенной активности
В следующем предпочтительном воплощении способа получения экстракта хмеля по настоящему изобретению способ дополнительно включает стадии смешивания экстракта, полученного посредством по меньшей мере одной экстракции и реакции изомеризации, с некоторым количеством экстракта, обогащенного соединением, обладающим высокой эстрогенной активностью типа 8-алкилнарингенина, предпочтительно 8-изопентилнарингенином, представляющим собой гидрогенизированный 8-пренилнарингенин. Добавление 8-изопентилнарингенина объясняется тем, что изобретатели неожиданно обнаружили, что 8-изопентилнарингенин проявляет эстрогенную активность, и эта эстрогенная активность лишь в 3-4 раза меньше, чем эстрогенная активность 8-пренилнарингенина (см. фиг.4). Относительно 8-изопентилнарингенина следует отметить, что хотя его эстрогенная активность оказалась меньшей в 3-4 раза, чем у 8-пренилнарингенина, однако 8-изопентилнарингенин проявлял большую биодоступность и лучшую стабильность по сравнению с 8-пренилнарингенином, так как он менее подвержен метаболизму. По всей вероятности, это объясняется отсутствием двойной связи в боковой цепи.
Экстракт, обогащенный 8-изопентилнарингенином, может быть получен несколькими способами.
Первый возможный способ включает стадии:
а) подвергания экстракта хмеля, обогащенного ксантогумолом, реакции изомеризации для превращения ксантогумола в изоксантогумол;
b) подвергания экстракта, полученного на стадии (а), реакции каталитической гидрогенизации для превращения изоксантогумола в дигидроизоксантогумол. Каталитическая гидрогенизация предпочтительно проводится путем подачи Н2 в присутствии катализатора гидрогенизации типа Pt или Pd на носителе либо любого другого катализатора. Примером подходящего носителя является активированный уголь. Реакция гидрогенизации предпочтительно проводится в МеОН;
с) подвергания продукта реакции из стадии (b) реакции деметилирования. Это делается для превращения дигидроизоксантогумола в 8-изопентилнарингенин. Реакцию деметилирования, к примеру, можно проводить с помощью трибромида бора или любого другого реагента для деметилирования.
Итак, вышеописанным способом можно превратить не обладающий эстрогенной активностью ксантогумол в соединение, обладающее высокой эстрогенной активностью, а именно 8-изопентилнарингенин. Это является серьезным преимуществом, так как концентрация ксантогумола в хмеле (0,3-1,2 мас.%) значительно выше, чем концентрация десметилксантогумола (0,005-0,2 мас.%), предшественника 8-пренилнарингенина. Вышеописанным способом можно получить экстракт хмеля, обогащенный не только 8-PN, но и 8-изопентилнарингенином, в результате чего эстрогенная активность может значительно повыситься.
Второй возможный способ получения экстракта, содержащего 8-изопентилнарингенин, состоит в добавлении этого продукта, полученного путем синтеза. Несмотря на то, что замещение в положении 8 обычно протекает с низкой селективностью и выходом из-за большого числа стадий реакции, изобретатели разработали способ синтеза 8-изопентилнарингенин, включающий лишь ограниченное число стадий реакции и с высоким выходом.
В соответствии с этим способом, 2,4,6-триметоксибензальдегид (см. фиг.3) подвергается реакции алкилирования в присутствии металлоорганического реагента (например, изопентиллития) с последующим дезоксигенированием до 1-алкил-2,4,6-триметоксибензолов (например, 1-изопентил-2,4,6-триметоксибензола). Дезоксигенирование предпочтительно проводится в присутствии триэтилсилана в трифторуксусной кислоте. 1-алкил-2,4,6-триметоксибензол подвергается реакции ацетилирования с последующим деметилированием до образования 3-алкил-2,4,6-тригидроксиацетофенонов (например, 3-изопентил-2,4,6-тригидроксиацетофенона). Реакция ацетилирования предпочтительно проводится в присутствии ацетилхлорида и тетрахлорида. Деметилирование предпочтительно проводится в присутствии трибромида бора.
В ходе проведения этого синтеза предпочтительно следует блокировать две фенольные группы в виде метоксиметиловых эфиров (MOM). Третья фенольная группа, как оказалось, не поддается реакции из-за сильных внутримолекулярных водородных связей.
Полученный при этом продукт реакции деметилирования подвергается смешанной альдольной реакции с участием МОМ-блокированного бензальдегида с образованием хальконов, которые подвергаются внутримолекулярной циклизации по типу Михаэля в соответствующие флаваноны. При удалении защитных блокирующих групп в кислых условиях образуются 8-алкилнарингенины (например, 8-изопентилнарингенин).
Настоящее изобретение также касается экстракта хмеля как такового, который содержит смесь 8-пренилнарингенина и 6-пренилнарингенина, причем отношение (8-пренилнарингенин×100%)/(8-пренилнарингенин+6-пренилнарингенин) составляет по меньшей мере 50%, предпочтительно по меньшей мере 60%, более предпочтительно по меньшей мере 75%. При этом экстракт хмеля предпочтительно включает такое количество ксантогумола, что весовое соотношение между ксантогумолом и 8-пренилнарингенином составляет по меньшей мере 10, предпочтительно по меньшей мере 20, более предпочтительно по меньшей мере 30. Предпочтительно экстракт хмеля содержит по меньшей мере 0,15 мас.%, предпочтительно по меньшей мере 0,33% 8-пренилнарингенина, и по меньшей мере 3%, предпочтительно по меньшей мере 10 мас.% ксантогумола. Наиболее предпочтительно экстракт хмеля дополнительно содержит некоторое количество изоксантогумола, а также какое-то количество 8-алкилнарингенина, предпочтительно 8-изопентилнарингенина.
Показания
Экстракт хмеля по настоящему изобретению или экстракт хмеля, получаемый способами настоящего изобретения, может применяться для изготовления медикамента или фитофармацевтического препарата, обладающего комбинированной эстрогенной и химиопрофилактической активностью против рака, у которого возможная пролиферативная активность, вызванная присутствием фитоэстрогена 8-пренилнарингенина, уравновешивается антипролиферативной активностью ксантогумола. Кроме того, экстракт хмеля по настоящему изобретению или экстракт хмеля, получаемый способом настоящего изобретения, может применяться для медикамента или фитофармацевтического препарата для лечения или профилактики состояний или синдромов или жалоб или заболеваний, вызванных нарушением гормонального баланса эстрогенной природы.
Предпочтительно состояние или синдром, или жалоба, или заболевание, вызванное нарушением гормонального баланса эстрогенной природы, имеет отношение к менопаузе (включая предклимактерический период). При этом заболевание представляет собой остеопороз. В другом предпочтительном воплощении заболевание выбирают из группы, состоящей из зависимых от половых гормонов разновидностей рака, сердечно-сосудистых заболеваний, дисфункции простаты и рака толстой кишки.
Изобретение также касается пищевой композиции/добавки, включающей экстракт хмеля по настоящему изобретению или экстракт хмеля, получаемый способами настоящего изобретения.
Изобретение дополнительно касается косметической композиции, включающей экстракт хмеля по настоящему изобретению или экстракт хмеля, получаемый способами настоящего изобретения.
Экстракты хмеля, вытекающие из настоящего изобретения, могут быть заключены в различные лекарственные формы, в том числе таблетки, капсулы, гелеобразные пилюли, растворы и т.п., в то же время могут применяться обычные наполнители для наилучшего применения и биодоступности.
Дополнительные предпочтительные воплощения заявлены в зависимых пунктах формулы изобретения.
Примеры и чертежи
Далее изобретение иллюстрируется следующими примерами и чертежами.
Пример 1. Экстракция
Отработанный хмель, т.е. остаток после экстракции натурального хмеля жидким или сверхкритическим СO2, экстрагировали путем обработки при комнатной температуре 1 л смеси растворителей (90/10, об.) этилацетата и метанола с целью избирательного экстрагирования ксантогумола и десметилксантогумола из отработанного хмеля. Экстракт фильтровали и получали экстракт, обогащенный ксантогумолом и десметилксантогумолом (720 мл). После выпаривания растворителя при пониженном давлении остаток растворяли в 100 мл смеси гексан/метанол (1:1, об.) с целью экстрагирования липофильного балластного материала и переносили в делительную воронку. После добавления 30 мл подкисленной воды (1 N НСl) отбрасывали гексановый слой, содержащий липофильный балластный материал. Оставшийся метаноловый слой подвергали пониженному давлению для выпаривания растворителя. После добавления воды (70 мл) и этилацетата (100 мл) и разделения фаз высушивали органический слой, содержащий конечный экстракт хмеля.
Выход
| - конечный экстракт хмеля | 4,64 г (2,3%) |
| - десметилксантогумол | 2,41 мас.% |
| (по измерениям методом HPLC) | |
| - ксантогумол | 33,62 мас.% |
| (по измерениям методом HPLC) |
Пример 2. Изомеризация
0,5 г экстракта хмеля, полученного в примере 1, перемешивали в течение 1 ч в воде (40 мл), содержащей различные количества КОН (0 г, 0,2 г, 0,4 г и 2 г соответственно). После этого раствор подкисляли до рН=4-5 с помощью 6 N НСl. Получали экстракт путем экстрагирования этилацетатом и, после удаления растворителя, высушивали. Результаты количественного анализа методом HPLC представлены в Таблице 1. Следует отметить, что экстракт, полученный при перемешивании без добавления основания, содержит 8-пренилнарингенин и 6-пренилнарингенин в соотношении, очень близком к коммерчески доступным экстрактам хмеля, тогда как добавление основания в возрастающих количествах значительно повышало отношение (8-пренилнарингенин×100%)/(8-пренилнарингенин+6-пренилнарингенин) в пользу 8-пренилнарингенина.
| Таблица 1 | |
| Отношение (8-пренилнарингенин×100%)/(8-пренилнарингенин+6-пренилнарингенин) при различных щелочных условиях | |
| КОН (мас.%) | Отношение (%) |
| 0 | 22,4 |
| 0,5 | 34,7 |
| 1 | 58,6 |
| 5 | 74,8 |
Пример 3
Экстракт хмеля, содержащий 8-пренилнарингенин и 6-пренилнарингенин, подвергали реакции изомеризации в 5%-ном водном растворе КОН при комнатной температуре в течение 30 минут. Результаты количественного анализа методом HPLC представлены в Таблице 2. Как видно из Таблицы 2, отношение (8-пренилнарингенин×100%)/(8-пренилнарингенин+6-пренилнарингенин) повышалось с 23% в первоначальном экстракте до 73% после изомеризации в пользу 8-пренилнарингенина.
Сравнительный пример А
Повторяли реакцию изомеризации из примера 3 за исключением того, что вместо 5%-ного водного раствора КОН использовали 5%-ный спиртовый раствор КОН. Результаты количественного анализа методом HPLC, представленные в Таблице 2, свидетельствуют о том, что можно получить экстракт, у которого отношение (8-пренилнарингенин×100%)/(8-пренилнарингенин+6-пренилнарингенин) повышалось с 23% в первоначальном экстракте всего лишь до 43% в изомеризованном продукте.
| Таблица 2 | |||
| Состав экстракта хмеля до и после изомеризации в различных растворителях | |||
| Состав (в мас.%) | Экстракт до изомеризации | Экстракт после изомеризации в 5% КОН в этаноле | Экстракт после изомеризации в 5% КОН в воде |
| 8-пренилнарингенин (8-PN) | 0,17 | 0,31 | 0,52 |
| 6-пренилнарингенин (6-PN) | 0,58 | 0,41 | 0,19 |
| Отношение (8-PN×100%)/(8-PN+6-PN) | 23% | 43% | 73% |
| изоксантогумол | 0,60 | 2,37 | 14,29 |
| ксантогумол | 14,42 | 12,62 | 0,79 |
Возможные применения
На фиг.2 представлена стимуляция 8-пренилнарингенином роста раковых клеток молочной железы MCF-7 и ингибирование этой пролиферации в присутствии возрастающих концентраций ксантогумола.
Был разработан биологический метод для исследования пролиферации эстрогензависимых раковых клеток под действием 8-пренилнарингенина и для определения того, какие концентрации ксантогумола требуются для ингибирования этой вызванной 8-пренилнарингенином пролиферации. Для этого чувствительные к эстрогенам раковые клетки молочной железы MCF-7 культивировали на 96-луночных планшетах при фиксированной и стимулирующей рост концентрации 8-пренилнарингенина и различных концентрациях ксантогумола. При каждой концентрации 8-пренилнарингенина (1 нМ, 10 нМ и 100 нМ) концентрации ксантогумола составляли 0 мкМ, 0,1 мкМ, 1 мкМ, 5 мкМ, 10 мкМ и 25 мкМ соответственно.
Повышение эстрогенной активности
На фиг.4 представлены кривые доза-эффект для эстрогенной активности 17β-эстрадиола (Е2), 8-пренилнарингенина (8PN), 8-изопентилнарингенина (8PN-H2) и промежуточного соединения дигидроизоксантогумола (IsoX-H2) по измерениям на подверженном индукции эстрогенами штамме дрожжей (Saccharomyces cerevisiae), экспресирующем эстрогеновый рецептор человека и содержащем экспрессионные плазмиды, несущие чувствительные к эстрогенам последовательности, контролирующие репортерный ген Lac-Z (Milligan et al., 2001). Дрожжевые клетки культивировали в среде, содержащей возрастающие концентрации 17β-эстрадиола (положительный контроль), 8-пренилнарингенина (8PN), 8-изопентилнарингенина (8PN-H2) или дигидроизоксантогумола (IsoX-H2). Экспрессию репортерного гена Lac-Z измеряли и количественно выражали спектрофотометрическим методом.
Claims (25)
1. Способ получения экстракта хмеля, обогащенного 8-пренилнарингенином относительно 6-пренилнарингенина, отличающийся тем, что он включает стадии подвергания хмеля или хмель-продукта (1) реакции изомеризации в присутствии воды как растворителя и в щелочной среде и (2) по меньшей мере одной экстракции, проводимой по меньшей мере одним органическим растворителем, выбранным из группы спиртов, водосодержащих спиртов, кетонов, водосодержащих кетонов или эфиров, либо их смесей или подщелоченной водой, и в котором реакцию изомеризации и по меньшей мере одну экстракцию продолжают до тех пор, пока не будет получен экстракт, содержащий 8-пренилнарингенин и 6-пренилнарингенин, у которого отношение (8-пренилнарингенин×100%)/(8-пренилнарингенин+6-пренилнарингенин) составляет по меньшей мере 50%.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакция изомеризации проводится в воде в качестве растворителя.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что реакция изомеризации проводится в щелочной среде, соответствующей концентрации КОН (мас./об.%) по меньшей мере 0,1, предпочтительно по меньшей мере 0,5, более предпочтительно 1, наиболее предпочтительно по меньшей мере 5.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что перед тем, как подвергнуть хмель или хмель-продукт по меньшей мере одной экстракции и реакции изомеризации, хмель или хмель-продукт подвергают экстракции в присутствии жидкого или сверхкритического СО2 или по меньшей мере одного неполярного органического растворителя, после чего выделяют остаток, содержащий экстракт, обогащенный пренилированными флавоноидами.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно включает смешивание экстракта хмеля, полученного посредством по меньшей мере одной экстракции и реакции изомеризации, с экстрактом хмеля, обогащенным ксантогумолом.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что реакцию изомеризации и по меньшей мере одну экстракцию продолжают до тех пор, пока не будет получен экстракт, содержащий по меньшей мере 0,15 мас.%, предпочтительно по меньшей мере 0,33 мас.% 8-пренилнарингенина и по меньшей мере 3 мас.%, предпочтительно по меньшей мере 10 мас.% ксантогумола.
7. Способ по п.5, отличающийся тем, что реакцию изомеризации и по меньшей мере одну экстракцию продолжают до тех пор, пока не будет получен экстракт, у которого соотношение ксантогумол/8-пренилнарингенин составляет по меньшей мере 10, предпочтительно по меньшей мере 30.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию изомеризации и по меньшей мере одну экстракцию продолжают до тех пор, пока не будет получен экстракт, содержащий 6-пренилнарингенин и 8-пренилнарингенин, у которого отношение (8-пренилнарингенин×100%)/(8-пренилнарингенин+6-пренилнарингенин) составляет, предпочтительно по меньшей мере 60%, более предпочтительно по меньшей мере 75%.
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве хмель-продукта применяется хмель-продукт, подвергнутый дополнительной стадии экстракции водой и/или по меньшей мере одним неполярным органическим растворителем, после чего выделяют остаток, содержащий экстракт, обогащенный пренилированными флавоноидами.
10. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакция изомеризации проводится при температуре между температурой замерзания и температурой кипения реакционной смеси, предпочтительно при комнатной температуре.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что реакция изомеризации проводится при температуре между комнатной температурой и 60°C, предпочтительно примерно при комнатной температуре.
12. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакция изомеризации проводится в инертной атмосфере.
13. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакция изомеризации проводится в течение времени между 0,25 и 4 ч.
14. Способ по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно включает стадию смешивания обогащенного экстракта хмеля, полученного посредством по меньшей мере одной экстракции и реакции изомеризации, с экстрактом хмеля, обогащенным 8-алкилнарингенином, предпочтительно 8-изопентилнарингенином.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что экстракт хмеля, обогащенный 8-изопентилнарингенином, получают способом, включающим стадии
(а) подвергания экстракт хмеля, обогащенного ксантогумолом, реакции изомеризации для превращения ксантогумола в изоксантогумол;
(b) подвергания экстракта, полученного на стадии (а), реакции каталитической гидрогенизации для превращения изоксантогумола в дигидроизоксантогумол;
(c) подвергания экстракта, полученного на стадии (b), реакции деметилирования для превращения дигидроизоксантогумола в 8-изопентилнарингенин.
(а) подвергания экстракт хмеля, обогащенного ксантогумолом, реакции изомеризации для превращения ксантогумола в изоксантогумол;
(b) подвергания экстракта, полученного на стадии (а), реакции каталитической гидрогенизации для превращения изоксантогумола в дигидроизоксантогумол;
(c) подвергания экстракта, полученного на стадии (b), реакции деметилирования для превращения дигидроизоксантогумола в 8-изопентилнарингенин.
16. Способ по п.14 или 15, отличающийся тем, что экстракт хмеля, обогащенный 8-алкилнарингенином, получают добавлением некоторого количества синтетического 8-алкилнарингенина, предпочтительно некоторого количества синтетического 8-изопентилнарингенина.
17. Экстракт хмеля, включающий смесь 8-пренилнарингенина и 6-пренилнарингенина, в котором отношение (8-пренилнарингенин×100%)/(8-пренилнарингенин+6-пренилнарингенин) составляет по меньшей мере 50%, предпочтительно по меньшей мере 60%, более предпочтительно по меньшей мере 75%.
18. Экстракт хмеля по п.17, отличающийся тем, что он включает смесь ксантогумола и 8-пренилнарингенина, в котором весовое отношение ксантогумола к 8-пренилнарингенину составляет по меньшей мере 10, предпочтительно по меньшей мере 20, более предпочтительно по меньшей мере 30.
19. Экстракт хмеля по п.17, отличающийся тем, что он включает по меньшей мере 0,15% (мас./мас.), предпочтительно по меньшей мере 0,33% 8-пренилнарингенина и по меньшей мере 3%, предпочтительно по меньшей мере 10% (мас./мас.) ксантогумола.
20. Экстракт хмеля по любому из пп.17-19, отличающийся тем, что он дополнительно включает изоксантогумол.
21. Экстракт хмеля по любому из пп.17-19, отличающийся тем, что он дополнительно включает некоторое количество 8-алкилнарингенина, предпочтительно 8-изопентилнарингенина.
22. Применение экстракта хмеля по любому из пп.17-21 или экстракта хмеля, получаемого способом по любому из пп.1-16, для изготовления медикаментов или фармацевтического препарата, у которого возможная пролиферативная активность, вызванная эстрогенной активностью 8-пренилнарингенина, ингибируется или уравновешивается антипролиферативной активностью ксантогумола.
23. Применение экстракта хмеля по любому из пп.17-21 или экстракта хмеля, получаемого способом по любому из пп.1-16, для изготовления медикамента или фитофармацевтического препарата для лечения или профилактики одного из состояний, симптомов, жалоб или заболеваний, вызванных нарушением гормонального баланса эстрогенной природы.
24. Применение по п.23, в котором состояние, симптом, жалоба или заболевание, вызванное нарушением гормонального баланса эстрогенной природы, представляет собой менопаузу.
25. Применение экстракта хмеля по п.23, в котором заболевание выбрано из группы, состоящей из зависимых от половых гормонов разновидностей рака.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03447290A EP1543834A1 (en) | 2003-12-16 | 2003-12-16 | Production of hop extracts having oestrogenic and antiproliferative bioactivity |
| EP03447290.2 | 2003-12-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006125437A RU2006125437A (ru) | 2008-01-27 |
| RU2370273C2 true RU2370273C2 (ru) | 2009-10-20 |
Family
ID=34486584
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006125437/15A RU2370273C2 (ru) | 2003-12-16 | 2004-12-15 | Получение экстрактов хмеля, обладающих эстрогенной и антипролиферативной биоактивностью |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20070110835A1 (ru) |
| EP (2) | EP1543834A1 (ru) |
| JP (2) | JP5606660B2 (ru) |
| CN (1) | CN1893963B (ru) |
| AT (1) | ATE429924T1 (ru) |
| AU (1) | AU2004298294B2 (ru) |
| CA (1) | CA2549662C (ru) |
| DE (1) | DE602004020930D1 (ru) |
| DK (1) | DK1727555T3 (ru) |
| ES (1) | ES2326375T3 (ru) |
| MX (1) | MXPA06006782A (ru) |
| NZ (1) | NZ548296A (ru) |
| PL (1) | PL1727555T3 (ru) |
| PT (1) | PT1727555E (ru) |
| RU (1) | RU2370273C2 (ru) |
| UA (1) | UA86607C2 (ru) |
| WO (1) | WO2005058336A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200605478B (ru) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0825506B1 (en) | 1996-08-20 | 2013-03-06 | Invensys Systems, Inc. | Methods and apparatus for remote process control |
| US7089530B1 (en) | 1999-05-17 | 2006-08-08 | Invensys Systems, Inc. | Process control configuration system with connection validation and configuration |
| AU5025600A (en) * | 1999-05-17 | 2000-12-05 | Foxboro Company, The | Process control configuration system with parameterized objects |
| US6788980B1 (en) | 1999-06-11 | 2004-09-07 | Invensys Systems, Inc. | Methods and apparatus for control using control devices that provide a virtual machine environment and that communicate via an IP network |
| US8206753B2 (en) | 2001-06-20 | 2012-06-26 | Metaproteomics, Llc | Anti-inflammatory botanical products for the treatment of metabolic syndrome and diabetes |
| US7901713B2 (en) | 2001-06-20 | 2011-03-08 | Metaproteomics, Llc | Inhibition of COX-2 and/or 5-LOX activity by fractions isolated or derived from hops |
| US7901714B2 (en) | 2001-06-20 | 2011-03-08 | Metaproteomics, Llp | Treatment modalities for autoimmune diseases |
| US8142819B2 (en) | 2002-10-21 | 2012-03-27 | Metaproteomics, Llc | Synergistic compositions that treat or inhibit pathological conditions associated with inflammatory response |
| US20040115290A1 (en) | 2001-06-20 | 2004-06-17 | Tripp Matthew L. | Modulation of inflammation by hops fractions and derivatives |
| US8168234B2 (en) | 2001-06-20 | 2012-05-01 | Metaproteomics, Llc | Compositions that treat or inhibit pathological conditions associated with inflammatory response |
| US8158160B2 (en) | 2001-11-13 | 2012-04-17 | Eric Hauser Kuhrts | Anti-inflammatory cyclooxygenase inhibitors |
| CA2503196C (en) | 2002-10-21 | 2011-08-02 | Metaproteomics, Llc | Compositions that treat or inhibit pathological conditions associated with inflammatory response |
| US7914831B2 (en) | 2004-02-27 | 2011-03-29 | Metaproteomics, Llc | Synergistic anti-inflammatory pharmaceutical compositions and related methods using curcuminoids or methylxanthines |
| CN101444139A (zh) * | 2004-11-13 | 2009-05-27 | 麦特普罗泰欧米克斯有限公司 | 抑制环氧合酶-2的组合物 |
| DE102005013258B3 (de) * | 2005-03-22 | 2006-10-12 | Hopsteiner-Hallertauer Hopfenveredelungsgesellschaft M.B.H. | Verfahren zur Herstellung von Naringeninderivaten aus Xanthohumol |
| JP2009504657A (ja) | 2005-08-09 | 2009-02-05 | メタプロテオミクス，エルエルシー | ホップ及びアカシア産物によるプロテインキナーゼ調節 |
| AU2012204133B2 (en) * | 2005-08-09 | 2013-09-19 | Metaproteomics, Llc | Protein kinase modulation by hops and acacia products |
| WO2007053915A2 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-18 | Universiteit Gent | Naringenin derivatives with selectivity on ers |
| DE102006018988B3 (de) * | 2006-04-25 | 2007-08-09 | Nateco2 Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung eines Xanthohumol-haltigen Pulvers hoher Reinheit und dessen Verwendung |
| EP1958628A1 (en) * | 2007-02-16 | 2008-08-20 | KAIROSmed GmbH | Combination of immediately liberated drospirenone with a modified releasing formulation containing 8-prenylnaringenin for use in oral contraception and hormone replacement therapy |
| EP1920777B1 (de) | 2006-11-13 | 2011-09-07 | Aslieh Dr. Nookandeh-Baumgärtner | Extraktionsverfahren zur klassifizierten Gewinnung und Trennung von pflanzlichen Inhaltsstoffen und deren Verwendung |
| RU2495099C2 (ru) * | 2006-12-07 | 2013-10-10 | Инбев С.А. | Способ производства пива с использованием хмелевой дробины, содержащей стильбены и флавоноиды в качестве антиоксидантов |
| DE102006062264A1 (de) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Joh. Barth & Sohn Gmbh & Co. Kg | Verwendung von Xanthohumol zur Vorbeugung und/oder Bekämpfung von Lebererkrankungen |
| KR20100029201A (ko) | 2007-05-11 | 2010-03-16 | 메타프로테오믹스, 엘엘씨 | 중금속 해독 방법 및 조성물 |
| EP2187899B1 (en) * | 2007-08-15 | 2013-05-15 | Flaxan GmbH & Co. KG | Xanthohumol-enriched hop extract |
| US8142821B2 (en) | 2007-08-15 | 2012-03-27 | Flazan GmbH & Co. KG | Xanthohumol-enriched hop extract |
| CN101574398B (zh) * | 2008-05-09 | 2011-04-27 | 上海信谊百路达药业有限公司 | 啤酒花提取物及其制备方法与应用 |
| EP2304536A4 (en) | 2008-06-20 | 2012-08-15 | Invensys Sys Inc | SYSTEMS AND METHOD FOR IMMERSIBLE INTERACTION WITH ACTUAL AND / OR SIMULATED DEVICES FOR PROCESS, ENVIRONMENTAL AND INDUSTRIAL CONTROL |
| FR2940089B1 (fr) * | 2008-12-24 | 2011-03-18 | Greenpharma Sas | Procede de preparation d'un produit enrichi en flavonoides a partir d'un materiel vegetal |
| US8463964B2 (en) | 2009-05-29 | 2013-06-11 | Invensys Systems, Inc. | Methods and apparatus for control configuration with enhanced change-tracking |
| US8127060B2 (en) | 2009-05-29 | 2012-02-28 | Invensys Systems, Inc | Methods and apparatus for control configuration with control objects that are fieldbus protocol-aware |
| EP2392325A1 (en) | 2010-06-04 | 2011-12-07 | Universitätsklinikum Münster | Compounds for the prevention and/or treatment of osteoarthrosis |
| CN102115772B (zh) * | 2010-12-16 | 2012-11-14 | 浙江大学 | 微生物细胞催化异黄腐酚合成8-异戊烯基柚皮素的方法 |
| CN102911033A (zh) * | 2011-08-02 | 2013-02-06 | 苏州宝泽堂医药科技有限公司 | 一种从啤酒花中制备黄腐酚的方法 |
| RU2014108490A (ru) | 2011-08-08 | 2015-09-20 | Университет Медычны В Лодзи | Полифенольная композиция, ее получение и применение |
| CN103371989A (zh) * | 2012-04-24 | 2013-10-30 | 华东师范大学 | 黄腐酚在制备抑制破骨细胞分化和蚀骨功能的预防和/或治疗药物中的应用 |
| WO2014025989A1 (en) * | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Eric Hauser Kuhrts | Compositions and methods for treating mood disorders or skin disease or damage |
| CN103254054B (zh) * | 2013-05-08 | 2015-03-04 | 浙江大学 | 一种具有癌症预防作用的化合物及其制备方法 |
| PL223580B1 (pl) | 2013-10-04 | 2016-10-31 | Bioactive Tech Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Sposób otrzymywania ksantohumolu o wysokiej czystości |
| DE102013017165A1 (de) | 2013-10-16 | 2015-04-16 | Eberhard Karls Universität Tübingen Medizinische Fakultät | Zusammensetzung zur Immunmodulation |
| CZ307451B6 (cs) * | 2014-12-16 | 2018-09-05 | Vysoká škola chemicko-technologická v Praze | Způsob přípravy chmelového materiálu se zvýšeným obsahem 8-prenylnaringeninu a chmelový materiál |
| JP2018519342A (ja) | 2015-07-02 | 2018-07-19 | フラクサン ゲーエムベーハー ウント コー． カーゲー | ホップに基づく物質およびその物質の使用 |
| CN107337661A (zh) * | 2016-11-30 | 2017-11-10 | 南昌大学 | 一种从啤酒花中提取8‑异戊二烯基‑4,5,7‑三羟黄烷酮的方法 |
| US10758579B2 (en) * | 2016-12-07 | 2020-09-01 | Metagreen Ventures | Systems and methods for extraction of natural products |
| PL242648B1 (pl) * | 2017-06-30 | 2023-04-03 | Bioactive Tech Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Sposób otrzymywania ksantohumolu |
| WO2020025257A1 (en) | 2018-07-30 | 2020-02-06 | Unilever N.V. | Compositions comprising active botanical ingredients |
| US20210401918A1 (en) * | 2018-11-23 | 2021-12-30 | Naturetech Co. Ltd. | Composition comprising combination of red clover extract and hops extract for improvement of menopausal disorder |
| WO2021089840A1 (en) | 2019-11-08 | 2021-05-14 | Mrm Health N.V. | Fermentation method for the production of phytoestrogens |
| CN117940121A (zh) * | 2021-07-09 | 2024-04-26 | 利诺士有限公司 | 用于治疗癌症的异戊烯基化查耳酮和类黄酮组合物 |
| CN115650942B (zh) * | 2022-10-25 | 2024-06-04 | 长沙市惠瑞生物科技有限公司 | 从啤酒花中提取分离纯化8-异戊烯基柚皮素的方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3607298A (en) * | 1967-04-11 | 1971-09-21 | Bush Boake Allen Ltd | Hop concentrates |
| GB1274678A (en) * | 1968-11-19 | 1972-05-17 | Bush Boake Allen Ltd | Hop extracts |
| GB1246425A (en) * | 1970-03-02 | 1971-09-15 | Pfizer | Preparation of hop extract |
| US3839588A (en) * | 1971-07-12 | 1974-10-01 | Commw Scient Ind Res Org | Process of preparing hop extracts |
| GB1423129A (en) * | 1971-08-04 | 1976-01-28 | Bush Boake Allen Ltd | Isomerised hop extracts |
| DE2613593A1 (de) * | 1975-04-02 | 1976-10-21 | Dev Tech Centre Rech | Verfahren zur behandlung von hopfen |
| DD290661A5 (de) * | 1989-12-22 | 1991-06-06 | Veb Wtoez Der Brau- Und Malzindustrie,De | Verfahren zur herstellung von vorisomerisiertem hopfenextrakt |
| ES2124314T3 (es) * | 1992-06-04 | 1999-02-01 | Steiner Inc S S | Produccion de extracto de lupulo isomerizado. |
| JPH09301915A (ja) * | 1996-05-08 | 1997-11-25 | Sankyo Co Ltd | フラボン及びナフタレン誘導体 |
| JP4374123B2 (ja) * | 2000-08-08 | 2009-12-02 | アサマ化成株式会社 | 食品用防腐剤および食品の防腐方法 |
| AU770436B2 (en) * | 2000-09-22 | 2004-02-19 | Unilever Plc | Use of prenylated flavones |
| GB0027769D0 (en) * | 2000-11-14 | 2000-12-27 | Unilever Plc | Cosmetic method of treating skin |
| FR2823672B1 (fr) * | 2001-04-23 | 2004-03-12 | Berkem Sa | Extraits de houblon et leur utilisation dans la preparation d'un medicament ayant des proprietes oestrogenes |
| DE10139479A1 (de) * | 2001-08-10 | 2003-02-27 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Hopfenextrakte, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung |
| US7144590B2 (en) * | 2003-01-09 | 2006-12-05 | Lipoprotein Technologies, Inc. | Bioactive compositions derived from humulus lupulus |
-
2003
- 2003-12-16 EP EP03447290A patent/EP1543834A1/en not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-12-15 WO PCT/BE2004/000176 patent/WO2005058336A1/en active Application Filing
- 2004-12-15 PL PL04802152T patent/PL1727555T3/pl unknown
- 2004-12-15 DK DK04802152T patent/DK1727555T3/da active
- 2004-12-15 AT AT04802152T patent/ATE429924T1/de active
- 2004-12-15 DE DE602004020930T patent/DE602004020930D1/de active Active
- 2004-12-15 RU RU2006125437/15A patent/RU2370273C2/ru active
- 2004-12-15 CN CN2004800377572A patent/CN1893963B/zh active Active
- 2004-12-15 PT PT04802152T patent/PT1727555E/pt unknown
- 2004-12-15 ES ES04802152T patent/ES2326375T3/es active Active
- 2004-12-15 MX MXPA06006782A patent/MXPA06006782A/es active IP Right Grant
- 2004-12-15 NZ NZ548296A patent/NZ548296A/en unknown
- 2004-12-15 UA UAA200607852A patent/UA86607C2/ru unknown
- 2004-12-15 EP EP04802152A patent/EP1727555B1/en active Active
- 2004-12-15 JP JP2006544180A patent/JP5606660B2/ja active Active
- 2004-12-15 US US10/582,948 patent/US20070110835A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-15 ZA ZA200605478A patent/ZA200605478B/xx unknown
- 2004-12-15 AU AU2004298294A patent/AU2004298294B2/en active Active
- 2004-12-15 CA CA2549662A patent/CA2549662C/en active Active
-
2010
- 2010-10-25 US US12/926,076 patent/US20110130447A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-08-02 JP JP2012171628A patent/JP2012254085A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| LAENSEL R. et al. DEMETYLXAN-THOHUMOL ISOLATION FROM HOPS AND CYCUZATION TO FLAVANONES. ARCHIV. DER PHARMAZIE (WEINH (WEINHEIM), vol.321, №1, 1988, p.37-40, XP 009038591. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2549662C (en) | 2014-02-11 |
| UA86607C2 (ru) | 2009-05-12 |
| CN1893963A (zh) | 2007-01-10 |
| EP1727555B1 (en) | 2009-04-29 |
| WO2005058336A1 (en) | 2005-06-30 |
| MXPA06006782A (es) | 2007-01-26 |
| ZA200605478B (en) | 2009-05-27 |
| AU2004298294A1 (en) | 2005-06-30 |
| JP2012254085A (ja) | 2012-12-27 |
| PL1727555T3 (pl) | 2009-10-30 |
| NZ548296A (en) | 2009-09-25 |
| ATE429924T1 (de) | 2009-05-15 |
| US20110130447A1 (en) | 2011-06-02 |
| AU2004298294B2 (en) | 2011-05-26 |
| EP1543834A1 (en) | 2005-06-22 |
| JP2007513982A (ja) | 2007-05-31 |
| US20070110835A1 (en) | 2007-05-17 |
| DE602004020930D1 (de) | 2009-06-10 |
| CA2549662A1 (en) | 2005-06-30 |
| CN1893963B (zh) | 2010-09-29 |
| DK1727555T3 (da) | 2009-08-17 |
| PT1727555E (pt) | 2009-08-05 |
| ES2326375T3 (es) | 2009-10-08 |
| RU2006125437A (ru) | 2008-01-27 |
| EP1727555A1 (en) | 2006-12-06 |
| JP5606660B2 (ja) | 2014-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2370273C2 (ru) | Получение экстрактов хмеля, обладающих эстрогенной и антипролиферативной биоактивностью | |
| Steenackers et al. | Chemical transformations of characteristic hop secondary metabolites in relation to beer properties and the brewing process: A review | |
| JP6417630B2 (ja) | サーチュイン活性化剤 | |
| MXPA04001226A (es) | Extractos de lupulo, procedimiento para su preparacion y uso. | |
| AU2007330743B2 (en) | Spent hop products, their content in stilbenes and their use as antioxidant for comestible production | |
| FR2801792A1 (fr) | Un nouveau medicament, le dihydromikanolide, son obtention par extraction de la plante mikania micrantha et son utilisation comme agent anti-proliferatif | |
| US20090181110A1 (en) | Compositions from Garcinia as Aromatase Inhibitors for Breast Cancer Chemoprevention and Chemotherapy | |
| JP4247422B2 (ja) | アルドースリダクターゼ阻害作用剤 | |
| RU2551783C2 (ru) | Способ получения концентрированных полифенольных экстрактов в результате процесса перемешивания | |
| KR20220067062A (ko) | 클로로젠산 및 루틴이 강화되고 항산화 활성이 증진된 황칠나무 추출조성물 및 그 제조방법 | |
| EP3411467B1 (en) | Light-stable hop extract | |
| EP0571520B1 (fr) | Utilisation en therapeutique de pycnogenols pour la preparation de medicaments a activite anti-inflammatoire | |
| WO2009011811A1 (en) | Compositions from garcinia as aromatase inhibitors for breast cancer chemoprevention and chemotherapy | |
| FR2940614A1 (fr) | Utilisation antibacterienne d'un extrait de morus australis poir et du compose kuwanone h | |
| KR20040087223A (ko) | 한국산 겨우살이 유기추출물로부터 항암 화합물 베루틴과베투린 산의 정제 및 이 추출물의 제조방법 | |
| EP2936997B1 (en) | Isomerisation of spent hop material | |
| Hamm et al. | Spent hop extract as a source of novel prenylflavonoids for human health | |
| Carvalho | Beneficial effects of xanthohumol in beer: Industrial and biochemical studies | |
| CH688022A5 (fr) | Médicament à activité anti-inflammatoire à base de pycnogénols. |