JP2018519342A - ホップに基づく物質およびその物質の使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、（ａ）式（１）を有するキサントフモールおよび（ｂ）少なくとも１種の異性化ホップ酸、好ましくはイソアルファ酸（いずれの場合も濃縮されたまたは単離された形態である）の混合物を含む、ホップに基づく物質に関する。驚くべきことに、物質であって、キサントフモールおよびイソアルファ酸が組み合わせて存在しており各物質がその組み合わせにおいて濃縮されたまたは単離された形態で存在している前記物質は、キサントフモール単独と比べた場合、肝臓疾患または肝障害の予防および／または制御に関連する有効性を実質的に増加させることが示された。したがって、驚くべきことに、キサントフモールの炎症および線維化阻害効果ならびに肝細胞の脂肪変化の阻害は、イソアルファ酸の存在によって増強される。【選択図】図１

Description

本発明は、ホップに基づく物質（hop-based substance）であって、活性物質として、濃縮されたまたは単離されたキサントフモールと、異性化ホップ酸、好ましくは濃縮されたまたは単離されたイソアルファ酸、とを組み合わせて含む前記物質に関する。さらに、本発明は、肝臓疾患もしくは肝障害、およびまた肥満もしくは糖尿病を予防するおよび／または制御するための、上記物質の使用に関する。

技術的背景
アルコール摂取に加えて、肥満および糖尿病は、現在、肝臓疾患の大部分の原因となっている。後者は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）とも呼ばれる。これらの発症率は、主に食習慣が原因となっていまだに上昇している。全体としては、肝臓疾患または肝障害は、重要な経済問題となっている。

したがって、まず第一に肝臓疾患または肝障害を予防するための、または、すでにそれらが存在している場合にはそれらを軽減するための、潜在的治療法を見出す試みがなされている。

キサントフモールは、カルコン類に該当するプレニル化植物ポリフェノールであり、これまでホップにおいてのみ検出されている。キサントフモールは、しばらく、特に肝臓疾患に関連した健康促進活性について知られてきた。

イソアルファ酸は、天然ホップ中には見出すことができない。抽出によって、ソフトおよびハード樹脂がホップ植物から得られる。ソフト樹脂は、フムロン、すなわちアルファ酸、および構造的に関連するルプロン、すなわちベータ酸に分かれる。アルファ酸は極めて不安定である。ビール生産の一部である麦汁沸騰の間に、アルファ酸の異性化によって、非常に苦いイソアルファ酸、すなわちイソフムロンが生じる。これらは、醸造過程においてビールの苦味を調整するのに用いられる。

先行技術文献
WO2008/007618A1は、肝臓疾患を予防および／または制御するための、キサントフモールまたはイソキサントフモールの活性物質としての使用を開示している。これは、肥満（太り過ぎ）または糖尿病による肝臓疾患または肝障害が、長期間にわたる習慣的なキサントフモールの摂取によって効果的に抑制され得ることを見出している。さらに、これは、キサントフモールが、他の形態の肝障害に対しても好ましい効果を有することも立証している。

本発明の課題
本発明の課題は、肝臓疾患または肝障害および／または肥満および／または糖尿病の予防および／または制御に関して、先行技術と比較して改善された活性を保証する新規物質を提供することである。本発明のもう一つの課題は、上記物質の改善された新規用途を提供することである。

本発明による解決手段
本課題は、請求項１の特徴の通りの物質により解決される。本発明の適切な態様は、従属請求項において記載されている。

図１のとおりの図は、キサントフモールおよびイソアルファ酸の組み合わせによるＭＣＰ−１の阻害を示す。 図２のとおりの図は、キサントフモールおよびイソアルファ酸の組み合わせによるＴＧＦ−β１の阻害を示す。 図３のとおりの図は、インビボモデルにおけるキサントフモールおよびイソアルファ酸の組み合わせの相乗効果を示すデータである。

本発明による物質は、キサントフモールとイソアルファ酸とが組み合わせで存在している、基本物質を含む。ここで、各部分物質（part-substance）は、好ましくはいずれの場合にも濃縮されたまたは単離された形態で存在し、好ましくは２種の部分物質の混合物として存在する。驚くべきことに、肝臓疾患もしくは肝障害、または肥満または糖尿病の予防および／または制御に関連するキサントフモールの活性は、キサントフモールとイソアルファ酸との組み合わせで、各前記物質がいずれの場合にも濃縮されたまたは単離された形態で存在している物質によって、実質的に増強され得ることが示された。キサントフモールの抗炎症および抗肥満活性は、驚くべきことにおよび予想外なことに、イソアルファ酸の存在によって増強される。組み合わせによりキサントフモールの濃度を減少させることが可能になる。キサントフモールを濃縮する際、同様にホップ中に存在するいわゆる８−プレニルナリンゲニンも通常は濃縮されるので、これは有利である。これは、望ましくないエストロゲン活性を有する物質である。したがって、本発明は、予防および／または処置におけるキサントフモールの量を少なくすることが可能であるという利点を有する。

好都合なことに、混合物におけるイソアルファ酸の量は、キサントフモールを超えている。好ましくは、量は、各々の物質に基づくか、または数学的観点から各々の純粋物質に基づいた、重量％での含量である。

本発明による物質は、特に、有利には、０．５〜１０、好ましくは０．８〜８、特に好ましくは１〜５重量％の重量比でキサントフモールおよびイソアルファ酸を含む。これらの重量比のデータは、重量％での実際の重量比または（数学的観点における）各々の純粋物質の量に言及するものである。

好ましくは、本発明による物質は、経口投与に適するように設計される。

特に、本発明による物質は、ヒトの身体に対し、またはヒトの身体において、該物質の適用を可能にする薬学的に許容し得る担体を含み得る。

本発明は、さらに、肝臓疾患または肝障害の予防および／または制御のための製品の製造のための、特許請求の範囲１〜７の通りの物質の使用に関する。

本発明による２種の物質の組み合わせは、特に肝硬変または肝臓の線維化の場合には、予防においても処置のための医薬としても、極めて良好な活性を有することが明らかになっている。

本発明による２種の物質の組み合わせはさらに、特に肝臓組織の炎症の場合および肝臓の脂肪変性においてもまた、予防においても急性処置のための医薬としても、極めて良好な活性を有することが明らかになっている。

加えて、本発明による２種の物質の組み合わせは、肥満および／または糖尿病の場合においてさえも、極めて良好な活性を有することが明らかになっている。

また、本発明による組み合わせは、予防においてもまた急性処置のための医薬としても、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）の予防における増大した活性を提供する。

同様に、本発明による物質は、予防においてもまた急性処置のための医薬としても、アルコール性肝障害の予防における増大した活性を提供する。

これら成分の許容性により、該物質は、特に好ましくは、予防的方法で前記種類の肝臓疾患または肝障害を効率的に抑制するために、長期間に渡って予防的に摂取してもよい。

組み合わせにより、単一の成分であるキサントフモールの濃度を低減することができ、したがって、単一物質としてのキサントフモールの潜在的な副作用を減少させることができる。

特許請求の範囲に記載の使用は、天然活性物質を用いて、予防的にも処置の手段としても、肝臓疾患を効率的に回避しまたは制御し得るという利点を有する。

イソアルファ酸については、副作用は全く知られていない。したがって、キサントフモールおよびイソアルファ酸の組み合わせについても、副作用は全く予期されないはずである。

さらに、物質が組み合わせにおいて低濃度で効率的に用いられる場合には、現在まで知られていない副作用のあらゆるリスクがさらに低減され得ることが予期されるはずである。これにより、キサントフモールは、慢性肝臓疾患を予防および／または処置するために、特に慢性肝臓疾患において、長期にわたって用いられることが可能になる。

キサントフモールおよびイソアルファ酸の組み合わせはまた、肝硬変または肝臓の線維化の予防または急性処置に適している。研究では、驚くべきことに、キサントフモールが、肥満（太り過ぎ）および糖尿病により惹起される肝障害において極めて特に重要である代謝メカニズムを阻害することが明らかになっている。肥満および糖尿病は、肝硬変の主要な原因である。傾向としては増加中である。今までに、全体における慢性肝臓疾患は、重要な経済問題になっている。全人口に対する副作用のない効果的な予防対策は、キサントフモールおよびイソアルファ酸の組み合わせの継続的摂取により達成され得る。

さらに、研究は、キサントフモールおよびイソアルファ酸の組み合わせが、抗ウイルス作用を有し、肝炎、特にＢ型肝炎およびＣ型肝炎に対して、極めて優れた活性を有することを示している。Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎は、慢性肝臓疾患発症の最もよくみられる原因である。ドイツにおける疫学的研究は、人口の約２％がＢ型肝炎またはＣ型肝炎に罹患していることを示している。したがって、このことはまた、中心となる社会学的に重要な問題である。キサントフモールの予防的摂取は、したがって、第一に肝炎疾患、すなわちＢ型および／またはＣ型肝炎疾患、の総計を効果的に減少させ、ならびに第二に肝炎疾患が以前から存在している経過に好ましい影響を及ぼすことを可能にする。

現在のところ、保障された治療形態で、肝臓の線維化の処置に利用できるものはない。線維化の進行の阻害または停止は、障害を与える原因を除去することによってのみ、言い換えれば、例えば、肝炎ウイルス感染の場合に肝炎ウイルスを除去することによって、達成され得る。しかしながら、障害を与える原因を除去するのは、慢性肝臓疾患の患者の一部においてのみ成功するに過ぎず、または、現在のところ、遺伝的な肝臓疾患の患者においては一般的に不可能である。肝炎ウイルス感染の場合には、現在まで、強い副作用を有する医薬の使用が必要であった。かかる医薬が用いられる場合でさえも、ウイルスの除去は、一部の患者においてのみ成功するに過ぎない。キサントフモールの使用がこれを治療するのを可能にし得ることは、待望されることである。

最後に、キサントフモールおよびイソアルファ酸の組み合わせはまた、抗発癌活性を有する。肝臓のがんまたは肝細胞癌（ＨＣＣ）に関して、現在のところ、患者の生存を改善するであろう外科的方法の他には、保障された利用できる治療法は存在しない。ＨＣＣは、多くの場合、診断がなされたときにはとてつもなく大きくなっているかまたは進行した転移を有しているので、現在のところ、外科的除去は、ＨＣＣ患者の少数においてのみ成功をもたらすに過ぎない。増大した活性により、キサントフモールおよびイソアルファ酸の組み合わせはまた、肝臓のがんに対して治療的に用いることができる。

加えて、キサントフモールおよびイソアルファ酸の組み合わせは、高リスク（遺伝的リスク、肥満、糖尿病）の個人において正確に予防的に用いることができる。

投与に関しては、キサントフモールおよびイソアルファ酸は、医薬組成物の活性成分として、例えばマンニトール、スクロース、ラクトース、グルコース、フルクトースおよび／またはマルトース等といった薬学的に許容し得る担体と共に投与されるように、本発明にしたがった使用が提供される。

副作用がないため、キサントフモールおよびイソアルファ酸の組み合わせは、活性物質として、食品に添加するおよび／または飲料に混合するのに極めて特に適している。

ホップ植物からキサントフモールを取得することについては、EP0679393B1およびEP1543834A1の全体が参照される。アルファ酸は、ホップ植物から抽出され、続いて異性化されてイソアルファ酸を生じる。イソアルファ酸は、下記化学式：
を有する。

例１
例示的な医薬組成物が下記に示される。
直接圧縮の粉末混合物
キサントフモール（純粋物質） ２ｇ
イソアルファ酸 ８ｇ
微結晶性セルロース １０重量％
カルボキシメチルデンプンナトリウム ３重量％
高分散シリカ １重量％
ステアリン酸マグネシウム １重量％
Tablettose(ラクトース一水和物) １００重量％まで

例２
キサントフモールを活性物質として加えた食品の例示的な組成物が下記に示される。
キサントフモール（粉末状の純粋物質） ２００ｍｌあたり１５０ｍｇ
イソアルファ酸 ２００ｍｌあたり３５０ｍｇ
乳製品（クリーム状、例えばヨーグルト）

簡単な方法で行うことができる、クリーム状食品への混合により、食品についての上記組成物は、必要とされる量のキサントフモールに最適な投与を可能にする。

図１のとおりの図は、キサントフモールおよびイソアルファ酸の組み合わせによるＭＣＰ−１の阻害を示す。ＭＣＰ−１は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を含む肝臓の炎症反応および線維化において重要な役割を果たすケモカインである。ヒト肝星細胞（ＨＳＣ）を、２４時間、細胞培養モデルにおいて、イソアルファ酸（ＩＡＡ；１０μｇ／ｍｌ）、キサントフモール（５μｍｏｌ）、ならびにキサントフモール（５μｍｏｌ）およびイソアルファ酸（１０μｇ／ｍｌ）を含む組み合わせにより刺激した。コントロール細胞（ＣＴＲＬ）、すなわち非刺激細胞も同様に検討した。２４時間後、細胞のＲＮＡを単離し、定量的ＰＣＲ解析によりＭＣＰ−１の発現を測定した。有意レベルはＰ＜０．０５である。

図１のとおりの図は、キサントフモールおよびイソアルファ酸の組み合わせが、キサントフモール単独およびイソアルファ酸単独と比較して、ＭＣＰ−１の大幅な減少をもたらしたことを示す。驚くべきことに、キサントフモールおよびイソアルファ酸の組み合わせによる減少は、単一物質と比較して２倍以上も顕著である。

図２のとおりの図は、キサントフモールおよびイソアルファ酸の組み合わせによるＴＧＦ−β１の阻害を示す。ＴＧＦ−β１は、全ての種類の肝臓疾患において最も重要な役割を果たす線維形成促進因子の１つである。さらなる細胞培養モデルにおいて、ヒト肝星細胞（ＨＳＣ）を、２４時間、イソアルファ酸（ＩＡＡ；１０μｇ／ｍｌ）、キサントフモール（５μｍｏｌ）、またはキサントフモール（５μｍｏｌ）およびイソアルファ酸（１０μｇ／ｍｌ）を含む組み合わせにより刺激した。コントロール細胞（ＣＴＲＬ）、すなわち刺激していない細胞も同様に検討した。２４時間後、細胞のＲＮＡを単離し、定量的ＰＣＲ解析によりＴＧＦ−β１の発現を測定した。有意レベルはＰ＜０．０５である。

図２のとおりの図は、キサントフモールおよびイソアルファ酸の組み合わせが、キサントフモール単独またはイソアルファ酸単独と比較して、ＴＧＦ−β１の大幅な減少をもたらしたことを示す。

図３のとおりの図は、インビボモデルにおけるキサントフモールおよびイソアルファ酸の組み合わせの相乗効果を示すデータである。用いられたモデルは、マウスにおけるアルコールの結果としての急性肝障害である。アルコールはマウスに経管栄養により与えた（６ｇ／ｋｇ体重）。さらに、キサントフモール（ＸＮ；５ｍｇ／ｋｇ体重）、イソアルファ酸（ＩＡＡ；２５ｍｇ／ｋｇ体重）、ならびにキサントフモール（５ｍｇ／ｋｇ体重）およびイソアルファ酸（２５ｍｇ／ｋｇ体重）の組み合わせを、同時に実験群に与えた。１２時間後、動物を屠殺し、肝臓組織を取り出し、それに含まれるトリグリセリド（ＴＧ）を測定した。未処置マウス（ｎｏ−Ａｌｃ）のコントロール群もまた試験した。結果は、図３に示されている。「アルコール群」においては、「非アルコール群」と比較して、顕著なＴＧの増加がみられる。キサントフモール（ＸＮ）のみの群およびイソアルファ酸（ＩＡＡ）のみの群においては、ＴＧ含量は「アルコール群」と有意には相違していない。

組み合わせたキサントフモールおよびイソアルファ酸を使用した群では、対照的に、ＴＧ含量は対照的に「アルコール群」よりも有意に低下している。この場合も、有意レベルはＰ＜０．０５である。ＣＴＲは、キサントフモール、イソアルファ酸、またはキサントフモールおよびイソアルファ酸の組み合わせを与えることなくアルコール処置したマウス群を表す。

Claims (14)

1. 物質、好ましくはホップに基づく物質であって、
   （ａ）式
   を有するキサントフモール
   および
   （ｂ）異性化アルファ酸
   の組み合わせを含むことを特徴とする、前記物質。
2. 異性化アルファ酸が、物質中においていずれの場合にも濃縮されたまたは単離された形態で存在することを特徴とする、請求項１に記載の物質。
3. キサントフモールが、物質中においていずれの場合にも濃縮されたもしくは単離された形態または合成形態で存在することを特徴とする、請求項１または２に記載の物質。
4. 混合物中における異性化ホップ酸の量が、キサントフモールの量を超えていることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の物質。
5. 異性化ホップ酸に対するキサントフモールの量が、０．５〜１０、好ましくは０．８〜８、特に好ましくは１〜５％ｗ／ｗの比にあることを特徴とする、請求項４に記載の物質。
6. 物質が、直接的に経口投与することができることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の物質。
7. 物質が、薬学的に許容し得る担体を含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の物質。
8. 肝臓組織の炎症性変化の予防および／または制御のための製剤を製造するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の物質の使用。
9. 肝硬変または肝臓の線維化の予防および／または制御のための製剤を製造するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の物質の使用。
10. 非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の予防および／または制御のための製剤を製造するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の物質の使用。
11. アルコール性肝障害の予防および／または制御のための製剤を製造するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の物質の使用。
12. 肥満および／または糖尿病の予防および／または制御のための製剤を製造するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の物質の使用。
13. ０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、特に好ましくは、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の比に対応する用量での、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の物質の使用。
14. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の物質を含有することを特徴とする、食品サプリメント。