CN117940121A - 用于治疗癌症的异戊烯基化查耳酮和类黄酮组合物 - Google Patents

用于治疗癌症的异戊烯基化查耳酮和类黄酮组合物 Download PDF

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Abstract

提供了包含黄腐酚和异黄腐酚的组合物以及其在治疗癌症，例如酪氨酸激酶抑制剂耐药性癌症中的用途。

Description

用于治疗癌症的异戊烯基化查耳酮和类黄酮组合物
背景技术
目前，癌症的治疗模式主要包括传统靶向单一生物靶标的外科手术、化疗、放疗、分子靶向疗法、基因疗法和免疫疗法。然而，这些治疗的疗效迄今受到肿瘤的特定特性的限制。
耐药性不可避免地限制所有靶向疗法的功效。对于肿瘤细胞，对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的耐药性是实体瘤和白血病/淋巴瘤两者中的主要障碍。肿瘤细胞可能是TKI敏感的或TKI难治的，展现出内在或获得性耐药性，并且在靶标之内或之外积累改变以促进其存活。
黄腐酚是衍生自啤酒花(hop)，更具体地衍生自雌性啤酒花植物的异戊烯基化查耳酮。黄腐酚表现出广泛的生物活性，包括调节关键转录因子，但主要因其抗氧化活性而闻名。因此，黄腐酚被认为可用于治疗与氧化应激相关的疾病，例如癌症、糖尿病和血脂异常。
目前的含黄腐酚的产品具有至少两个缺点。首先，黄腐酚在这些产品中的生物利用度非常差，因为其水溶性低。其次，黄腐酚产品通常含有大量的异黄腐酚，这是在制备(例如，在加热步骤中)或储存含黄腐酚的产品期间黄腐酚分解产生的。因此，需要开发含有大量的生物可利用黄腐酚的新型制剂，以用于治疗癌症，如具有耐药性的癌症。
发明内容
本公开涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的黄腐酚和异黄腐酚以及至少一种药学上可接受的载体。在一方面，所述组合物进一步包含6-异戊烯基柚皮素(6-prenylnaringenin)和8-异戊烯基柚皮素(8-prenylnaringenin)。在另一方面，所述黄腐酚以介于至少50％w/w至99％w/w之间的量存在，所述异黄腐酚以介于1％w/w至15％w/w之间的量存在，6-异戊烯基柚皮素以介于0.0％至5％之间的量存在，并且8-异戊烯基柚皮素以介于0.0％至5％之间的量存在。
在一方面，所述黄腐酚、所述异黄腐酚、所述6-异戊烯基柚皮素或所述8-异戊烯基柚皮素中的至少一种是从植物性药材(botanical)中提取的。在另一方面，所述植物性药材是啤酒花、啤酒花残渣或任何含啤酒花的产品。在另一方面，黄腐酚、异黄腐酚、6-异戊烯基柚皮素、8-异戊烯基柚皮素中的至少一种是化学合成的。
在一方面，本公开的组合物包含药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体是粘合剂、崩解剂、表面活性剂或润滑剂中的至少一种。在另一方面，所述粘合剂是淀粉1500、聚乙烯吡咯烷酮和微晶纤维素中的一种或多种。在另一方面，所述粘合剂以介于10％w/w至30％w/w之间的量存在。在另一方面，所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。在另一方面，所述崩解剂以介于1％w/w至5％w/w之间的量存在。在另一方面，所述表面活性剂是十二烷基硫酸钠。在另一方面，所述表面活性剂以介于1％w/w至5％w/w之间的量存在。在另一方面，所述润滑剂是硬脂酸镁。在另一方面，所述润滑剂以介于0.5％w/w至3％w/w之间的量存在。
本公开还涉及一种由啤酒花制备包含黄腐酚和异黄腐酚的组合物的方法，所述方法包括：将啤酒花植物材料悬浮于正庚烷中以去除非极性杂质；使庚烷蒸发并过滤残余物；用乙酸乙酯萃取残余物并在旋转蒸发器中收集含黄腐酚的级分；用含有0.05M ZnCl2、5％NaHCO3和盐水的有机酸溶液萃取所述黄腐酚；用无水Na2SO4干燥有机层；从含有乙酸乙酯的混合物中沉淀出所述黄腐酚；以及干燥所沉淀的黄腐酚和异黄腐酚。本公开还涉及一种组合物，所述组合物包含通过根据所述方法获得的所述黄腐酚和所述异黄腐酚。
本公开还涉及一种激动有需要的受试者体内的法尼醇X受体活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的组合物。在一方面，激动法尼醇X受体活性使得癌症得以治疗。在另一方面，所述癌症是酪氨酸激酶抑制剂耐药性的。
本公开还涉及一种抑制有需要的受试者的NFκB活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的组合物。在一方面，抑制NFκB活性使得癌症得以治疗。在另一方面，所述癌症是酪氨酸激酶抑制剂耐药性的。
本公开还涉及一种调节有需要的受试者的核因子-红细胞2相关因子2(NRF2)的表达和/或激活的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的组合物。在一方面，调节NRF2的表达和/或激活使得癌症得以治疗。在另一方面，所述癌症是酪氨酸激酶抑制剂耐药性的。
本公开还涉及一种在细胞中诱导凋亡的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的本文所述的组合物接触。在一方面，所述细胞是白血病细胞。在另一方面，所述细胞含有bcr-abl基因突变。在另一方面，所述细胞位于患有慢性髓系白血病(CML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)或急性髓系白血病(AML)的患者体内。
本公开还涉及一种治疗受试者的慢性髓系白血病(CML)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的组合物。在一方面，所述CML对使用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的疗法具有耐药性。在另一方面，所述TKI是伊马替尼(imatinib)、达沙替尼(dasatinib)或帕纳替尼(ponatinib)。
本公开还涉及一种降低受试者的继发性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药性的发生率的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的组合物。
本公开还涉及一种治疗受试者的BCR-ABL非依赖性耐药性癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的组合物。在一方面，所述BCR-ABL非依赖性耐药性是由CRKL和STAT5磷酸化的抑制引起的，或者翻译调节子核糖体蛋白S6(RPS6)的持续磷酸化所指示的mTOR复合体1(mTORC1)的激活。
在本公开的一方面，所述方法进一步包括向所述受试者施用TKI。在另一方面，所述TKI是在所述组合物之后施用的。在另一方面，所述TKI是伊马替尼、达沙替尼、帕纳替尼或尼罗替尼(nilotinib)。
在本公开的一方面，所述方法进一步包括向所述受试者施用大麻素。在另一方面，所述大麻素是在所述组合物之后施用的。
附图说明
图1示出了从lemyelins纯化含黄腐酚的原料药的过程的框图。
图2A-2C示出了XN-54(图2A)、XN-63-10(图2B)和XN-87(图2C)的粒径分布。
图3A-3B示出了批次XN-54(图3A)和DS批次XN-87(图3B)的差示扫描热量法(DSC)。
图4A-4B示出了批次XN-54(图4A)和批次XN-87(图4B)的热重分析。
图5A-5B示出了批次XN-54(图5A)和批次XN-87(图5B)的傅里叶变换红外分析(FTIR)。
图6A-6B示出了批次XN-54(图6A)和批次XN-87(图6B)的X射线粉末衍射图。
图7A-7B示出了K562-DR1000 nM细胞中的pCrkl(图7A)和BCR-ABL(图7B)水平。
图8A-8B示出了在K562-IS细胞、-IR细胞和-DR细胞中增加XN-54或达沙替尼的浓度对细胞活力的影响，在48小时(图8A)和72小时(图8B)。
图9A-9B示出了在48小时(图9A)和72小时(图9B)使用早期细胞凋亡标志物所测量的在K562-IS细胞、-IR细胞和-DR细胞中XN-54诱导的细胞凋亡。
图10A-10B示出了在48小时(图10A)和72小时(图10B)使用晚期细胞凋亡标志物所测量的在K562-IS细胞、-IR细胞和-DR细胞中XN-54诱导的细胞凋亡。
图11A-11B示出了基于log 10(M)XN-54(图11A)或帕纳替尼(图11B)，XN-54和帕纳替尼的组合对K562-IR细胞中的细胞活力的影响。
图12A-12B示出了基于log 10(M)尼罗替尼(图12A)或XN-54(图12B)，XN-54和尼罗替尼的组合对K562-IS细胞中的细胞活力的影响。
图13A-13C示出了XN-54(化合物1)和大麻二醇(CBD)(化合物2)的组合对K562-DR细胞(图13A)、K562-IS细胞(图13B)和K562-IR细胞(图13C)中的细胞活力的影响。
具体实施方式
本公开涉及包含黄腐酚、异黄腐酚、6-异戊烯基柚皮素、8-异戊烯基柚皮素的组合物以及其在治疗癌症中的用途。在一些方面，所述组合物可用于治疗白血病和实体瘤。在其它方面，所述组合物可用于治疗耐药性癌症。
一般定义
为了能够更容易地理解本公开，首先定义某些术语。如在本说明书中所用，除非本文另有明确规定，否则以下术语中的每个术语应具有下面阐述的含义。在整个说明书中阐述了另外的定义。
应当注意，术语“一个(a)”或“一种(an)”是指一个或多个所述实体；例如，“一种进料介质”应理解为表示一种或多种进料介质。因此，术语“一个”(或“一种”)、“一个或多个”和“至少一个”在本文中可以互换地使用。
本文所用的术语“和/或”将被视为对具有或不具有另一个的两个特定特征或组件中的每一者的具体公开。因此，本文中如在如“A和/或B”等短语中使用的术语“和/或”旨在包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独)和“B”(单独)。同样，如在如“A、B和/或C”等短语中使用的术语“和/或”旨在涵盖以下方面中的每一者：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；以及C(单独)。
应当理解，在本文中无论何处用语言“包括”、“包含”来描述的方面，还提供了以“由…组成(consisting of)”和/或“基本上由…组成(consisting essentially of)”来描述的其它类似的方面。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语的含义与本公开相关领域的普通技术人员通常理解的含义相同。例如，以下为技术人员提供了在本公开中使用的许多术语的常用词典：《生物医学与分子生物学简明词典(the Concise Dictionary ofBiomedicine and Molecular Biology)》,Juo,Pei-Show,第2版,2002,CRC出版社；《细胞与分子生物学词典(The Dictionary of Cell and Molecular Biology)》,第3版,1999,学术出版社(Academic Press)；以及《生物化学与分子生物学牛津词典(the OxfordDictionary Of Biochemistry And Molecular Biology)》,修订版,2000,牛津大学出版社(Oxford University Press)。
单位、前缀和符号以其国际单位制(SI)接受的形式表示。数字范围包括定义范围的数字。本文提供的标题并非对本公开的各个方面的限制，其可以通过参考整个说明书来获得。因此，下面紧接着定义的术语通过参考说明书整体来更充分地定义。
替代方案(alternative)(例如，“或”)的使用应当被理解为意指替代方案中的一个、两者或其任何组合。如本文所用，不定冠词“一个”或“一种”应当被理解为指任何所叙述或所列举的组件中的“一者或多者”。
术语“约”或“基本上包含(comprising essentially of)”是指如由本领域的普通技术人员所确定的在具体值或组合物的可接受误差范围内的值或组合物，这将部分地取决于如何测量或确定值或组合物，即，测量系统的限制。例如，“约”或“基本上包含”可以意指按照本领域的实践在1个或多于1个标准偏差内。可替代地，“约”或“基本上包含”可以意指至多20％的范围。此外，特别关于生物系统和方法，所述术语可以意指值的至多一个数量级或至多5倍。当在本申请和权利要求中提供了具体值或组合物时，除非另外陈述，否则“约”或“基本上包含”的含义应被假定在所述具体值或组合物的可接受误差范围之内。
如本文所述，除非另外指明，否则任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围应被理解为包括所叙述范围内的任何整数的值，并且在适当时包括其分数(如整数的十分之一和百分之一)。
药物组合物
在本公开的上下文中，术语“黄腐酚”应被理解为意指可从植物性药材(如啤酒花、啤酒花残渣或啤酒花产品)获得的异戊烯基化查耳酮，并且由下式表示：
如在本公开中使用的黄腐酚可以是可商购获得的纯形式的分子，或可替代地是从合适的来源(如植物性药材)获得的(富集的)提取物。
在本公开的上下文中，术语“异黄腐酚”应被理解为黄腐酚的对应异戊烯基化黄烷酮(flavanone)，并且由下式表示：
6-异戊烯基柚皮素是具有在C-6处异戊烯基化的柚皮素的结构的三羟基黄烷酮(trihydroxyflavanone)。其是三羟基黄烷酮，是4'-羟基黄烷酮和(2S)-黄烷-4-酮((2S)-flavan-4-one)的成员。其衍生自(S)-柚皮素。其由下式表示：
8-异戊烯基柚皮素或槐黄烷酮B(sophoraflavanone B)是三羟基黄烷酮，其是在位置8处具有异戊烯基的(S)-柚皮素。其具有血小板聚集抑制剂和植物代谢物的作用。其是三羟基黄烷酮，4'-羟基黄烷酮和(2S)-黄烷-4-酮的成员。其衍生自(S)-柚皮素。其是槐黄烷酮B(1-)的共轭酸。其由下式表示：
如本文所用，术语黄腐酚、异黄腐酚、6-异戊烯基柚皮素和8-异戊烯基柚皮素等，包括衍生物，如羟基化和硫酸酯异戊烯基化类黄酮，或可以是多晶型物，或呈任何固体或液体物理形式。例如，化合物可以呈结晶形式、无定形形式，并且具有任何粒径。颗粒可以是微粉化的，或可以是团聚的微粒颗粒、粉末、油、油性悬浮液或任何其它形式的固体或液体物理形式。
文献中描述的用于从植物材料中提取和纯化黄腐酚、异黄腐酚、6-异戊烯基柚皮素和8-异戊烯基柚皮素的方法具有许多缺点。例如，需要大量有机溶剂并且特别地是高毒性溶剂(二氯甲烷、己烷、氯仿)来进行有效萃取。目前的方法还采用大量昂贵的材料，例如硅胶。所述方法使黄腐酚不可逆地分解为副产物(主要是同分异构异黄腐酚)和聚合氧化降解产物(用强碱(例如，NaOH、KOH)的水溶液萃取)。逆流色谱技术具有低效率和工艺可扩展性。最重要的是，几乎不可能获得具有高药物纯度(最低95wt％)的黄腐酚。然而，本公开提供了一种用于制备HPLC纯度>95％的黄腐酚的方法。
通过化学合成获得黄腐酚和其它物质的已知方法是低效的，并且不是非常可扩展的。此外，废弃物排放(littering)的最后阶段不允许经济可行地制备具有高药物纯度的大量黄腐酚。
在一些方面，本公开提供了一种用于由植物性药材制备黄腐酚的方法。在一些方面，所述植物性药材是啤酒花。一种或多种啤酒花(蛇麻草(Humulus lupulus))是一种属于大麻科(family Cannabaceae)荨麻目(order Urticacales)葎草属(genus Humulus)的攀藤。更早的分类学包括桑科(mulberry family/Moraceae)葎草属。
啤酒花是原产于北半球的雌雄异株多年生植物。啤酒花在灌木林中和在森林的边缘处(能接触足够的水)被发现，并且其高度可达到至多7m至8m(23英尺至26英尺)。许多雌花形成称为球果的花序，其由附着于之字形毛轴(hairy axis)的膜状托叶和苞片组成。啤酒花的苞片和托叶含有多酚；药物的气味和味道主要是由于蛇麻素腺中含有的非常复杂的分泌物产生的。
在收获之后，出于稳定性原因，将花序立即干燥至约10％的含水量。此外，根据环境条件，啤酒花在从收获到最终产品的一些或所有步骤期间保持在恒定的冷藏下。已知苦味素在储存期间迅速分解，并且除非冷藏，否则其浓度仅在6个月内降低50％至70％。
25％的采集的啤酒花球果用乙醇或超临界二氧化碳提取以获得尽可能多的α酸。由于乙醇和二氧化碳在酿造过程期间是天然存在的，因此这些溶剂的使用是无关紧要的。
从巨大的生物质生产开始，花序(球果)是所使用的啤酒花植物的唯一部分。除了一些在沙拉中食用的幼芽的用途之外，对于茎、叶、根茎和根还没有人类用途。地上(空中)部分被制成堆肥，并且用于田地施肥。然而，使用本发明的方法，黄腐酚和其它分子以生物学活性和安全的比率从啤酒花、从其它过程如啤酒生产(啤酒花残渣)产生的啤酒花废物或任何含啤酒花的产品中纯化。
在某些方面，本公开的组合物被配制成以治疗有效量施用。术语“有效量”、“药学有效量”和“治疗有效量”是指可以有效引起期望的生物学或医学反应的量，包括当施用于受试者以治疗疾病时足以影响所述疾病的此类治疗的化合物的量。有效量将根据化合物、疾病和其严重程度以及要治疗的受试者的年龄、体重等而变化。有效量可以包括一定范围的量。进一步地，有效量包括当与其它药剂组合时有效的药剂的量。
在一些方面，有效量的组合物与一种或多种药学上可接受的媒剂组合。术语“药学上可接受的”是指非生物学上或其它方面不期望的材料，例如，所述材料可以并入到施用于患者的药物组合物中，而不会引起任何显著的不期望的生物学效应或以有害的方式与含有所述材料的组合物中的任何其它组分相互作用。药学上可接受的媒剂(例如，载体、佐剂和/或其它赋形剂)优选地符合毒理学和制造测试所要求的标准和/或包括在由美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug administration)编写的《非活性成分指南(InactiveIngredient Guide)》中。
术语“载体”或“药学上可接受的载体”是指稀释剂、崩解剂、沉淀抑制剂、表面活性剂、助流剂、粘合剂、润滑剂以及与化合物一起施用的其它赋形剂和媒剂。载体通常描述于本文中并且还描述于E.W.Martin的“雷明顿药物科学(Remington's PharmaceuticalSciences)”中。载体的实例可以包括但不限于单硬脂酸铝、硬脂酸铝、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮(crospovidone)、异硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、羟乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟二十八醇羟基硬脂酸酯(hydroxyoctacosanyl hydroxystearate)、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、乳糖一水合物、硬脂酸镁、甘露醇、微晶纤维素、泊洛沙姆(poloxamer)124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆407、聚维酮(povidone)、二氧化硅、胶体二氧化硅、硅酮、硅酮粘合剂4102和硅酮乳液。然而，应当理解，为药物组合物选择的载体和所述组合物中此类载体的量可以根据配制方法(例如，干法制粒配制、固体分散配制)而变化。
术语“稀释剂”是指用于在递送之前稀释所需化合物的化学化合物。稀释剂还可以用于稳定化合物。稀释剂的非限制性实例包括淀粉、糖类、二糖类、蔗糖、乳糖、乳糖一水合物、多糖类、纤维素、纤维素醚、羟丙基纤维素、微晶纤维素、糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、可压缩糖、碳酸钙或碳酸钠、磷酸二钙、磷酸氢钙二水合物(dibasic calciumphosphate dehydrate)、甘露醇和磷酸三钙(tribasic calcium phosphate)。
当在本文中使用时，术语“粘合剂”涉及可以用于将载体的活性组分和惰性组分粘合在一起以维持内聚部分和离散部分的任何药学上可接受的膜。粘合剂的非限制性实例包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、共聚维酮和乙基纤维素。
术语“崩解剂”是指在添加到固体制剂中后在施用之后促进其分解或崩解并允许尽可能有效地释放活性成分以使其快速溶解的物质。崩解剂的非限制性实例包括玉米淀粉、乙醇酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、改性玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、聚维酮、预胶化淀粉和海藻酸。
术语“润滑剂”是指添加到粉末共混物中以防止在压片或包封过程期间压实的粉末物质粘到设备上的物质。润滑剂可以帮助片剂从模具中喷出，并且可以改善粉末流动。润滑剂的非限制性实例包括硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、脂肪、硬脂酸钙、聚乙二醇、硬脂酰富马酸钠或滑石；以及增溶剂，如脂肪酸，包括月桂酸、油酸和C8/C10脂肪酸。
术语“膜包衣”是指基质(例如，片剂)表面上的薄的均匀的膜。膜包衣对于保护活性成分免于光解降解特别有用。膜包衣的非限制性实例包括聚乙烯醇基、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素膜包衣。
术语“助流剂”是指在片剂和胶囊制剂中用于改善片剂压缩期间的流动性质并产生抗结块效应的物质。助流剂的实例可以包括胶体二氧化硅、滑石、气相二氧化硅、淀粉、淀粉衍生物和膨润土。
使用方法
异戊烯基化查耳酮和类黄酮不仅在营养方面而且在疾病预防方面都受到越来越多的关注，这是因为其在人类体内具有生物学和分子活性。在本公开的一方面，本文所述的组合物可用于治疗/预防多种疾病和病状，包括癌症，特别是白血病，如TKI耐药性慢性髓系白血病(CML)。
CML是与分子改变相关的骨髓增生性肿瘤，所述分子改变即融合基因BCR-ABL1，其编码酪氨酸激酶癌蛋白BCR-ABL1。这导致TKI的发展，其中伊马替尼是第一个被批准用于治疗用途的TKI。尽管绝大多数CML患者对伊马替尼有响应，但其对该靶向疗法的耐药性导致治疗失败和复发。
对靶向疗法的耐药性是一个复杂且多因素的过程，所述过程在选择具有逃避治疗能力的癌症克隆时达到顶点。在CML中，TKI耐药性机制通常被细分为BCR-ABL1依赖性和非依赖性机制(Morozova E.V.等人《生物标志物观察(Biomark.Insights.)》2015；10:43–47)。然而，在治疗指南中，仅考虑BCR-ABL1相关机制用于剂量调整或TKI切换(BaccaraniM.等人2013.《血液(Blood.)》2013；122:872–884)。基于BCR-ABL1蛋白抑制的白血病干细胞(LSC)和LSC样表型的持续存在也已报道为主要TKI耐药性机制(Baykal-S.等人《公共科学图书馆·综合(PLoS ONE.)》2020；15:e0229104)。
虽然不束缚于机制，但是在一些方面，本公开的组合物可用于激动法尼醇X受体。所述法尼醇X受体(FXR)属于称为核激素受体的受体家族。FXR是广泛涉及肿瘤发生的胆汁酸激活的核受体。
FXR激活下调乳腺癌靶基因；局部雌激素生产者芳香酶和转运体MDR3、MRP-1、溶质载体转运体7A5(SLC7A5)；并且抑制细胞增殖(Bishop-Bailey,D.等人《癌症研究(CancerRes)》(2006)66(20):10120–10126)。FXR激活还诱导已知的FXR靶基因SHP、IBABP和MRP2的表达。已经显示FXR激活调节若干细胞信号传导通路，如EGFR/ERK、NF-κB、p38/MAPK、PI3K/AKT、Wnt/β-连环蛋白和JAK/STAT连同其靶标，如胱天蛋白酶、MMP、细胞周期蛋白；肿瘤抑制蛋白，如p53、C/EBPβ和p-Rb；各种细胞因子；EMT标志物；等其它。
在一些方面，本公开的组合物可用于抑制细胞中的NFκB活性。核因子κB(NF-κB)是一种古老的蛋白质转录因子(Salminen,A.,Huuskonen等人(2008).《衰老研究评论(AgeingRes.Rev.)》7,83–105)并且被认为是先天免疫的调节剂(Baltimore,D.(2009).《冷泉港生物学观点(Cold Spring Harb.Perspect.Biol.)》1:a000026.)。NFκB也是涉及癌症的发病机理和治疗的重要信号传导通路(Xia,L.等人《肿瘤靶向疗法(Onco Targets Ther.)》(2018)11:2063-2073)。
在一些方面，本公开的组合物可用于调节核因子-红细胞2(NF-E2)相关因子2(Nrf2)的表达/活性。Nrf2/Keap1通路是负责抵抗由外源性化学品诱导的氧化损伤的重要信号传导级联。其维持氧化还原稳态，通过调节其多个下游细胞保护性基因来发挥抗炎和抗癌活性，由此在细胞存活中发挥至关重要的作用。有趣的是，近年来，积累的证据表明Nrf2在癌症中具有矛盾的作用。Nrf2的异常激活与预后不良相关。Nrf2在各种癌症中的组成型激活诱导促存活基因，并且通过代谢性重编程、抑制癌细胞凋亡和增强癌症干细胞的自我更新能力来促进癌细胞增殖。更重要的是，Nrf2被证明有助于癌细胞的化疗耐药性和辐射耐药性以及炎症诱导的致癌作用。
在一些方面，将本公开的组合物与其它治疗剂组合施用。在一方面，将本公开的组合物与一种或多种酪氨酸激酶抑制剂组合施用。酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是一组通过若干种抑制模式破坏蛋白激酶的信号转导通路的药理学药剂。蛋白激酶的突变、失调和过表达涉及许多疾病过程。在每40个人类基因中就有约1个人类基因编码蛋白激酶，并且那些基因中的几乎一半定位于疾病基因座或癌症扩增子。对蛋白激酶抑制剂的兴趣始于FDA在2001年批准酪氨酸激酶抑制剂(TKI)伊马替尼。伊马替尼是被设计成靶向BCR-Abl杂合蛋白(一种在费城染色体阳性慢性髓系白血病患者体内产生的酪氨酸激酶信号传导蛋白)的口服化疗药物。
总之，酪氨酸激酶磷酸化底物酶上的特定氨基酸，其随后改变信号转导，从而导致细胞生物学发生下游变化。由TK引发的下游信号转导可以改变细胞生长、迁移、分化、细胞凋亡和死亡。通过突变或其它方式引起的组成型激活或抑制可以导致信号级联失调，从而潜在地导致恶性肿瘤和其它病理。因此，通过TKI阻断这些初始信号可以防止突变的或功能失调的TK的异常作用。
激酶抑制剂是不可逆的或可逆的。不可逆激酶抑制剂倾向于共价结合并阻断ATP位点，从而导致不可逆抑制。基于结合口袋以及DFG基序的确认，可逆激酶抑制剂可以进一步被细分成四种主要亚型。
在一些方面，将本公开的组合物与伊马替尼、达沙替尼或帕纳替尼组合施用。
限制TKI疗法的有效性的不可避免的障碍是耐药性问题——当今对长期疾病控制的普遍挑战。癌症本质上是进化的缩影。其存活由受TKI疗法的选择压力影响的遗传多样性和突变的纵向积累驱动。这些基本但复杂的原理构成TKI耐药性的难治性质的基础，所述TKI耐药性传统上被分类为原发性(固有)或继发性(获得性)。在原发性耐药性中，患者对靶向疗法没有任何治疗反应。在继发性耐药性中，患者最初实现一些临床益处，随后是疾病进展。随着每种致癌驱动因子和靶向抑制剂的发现，数量和多样性不断增长的抗性机制正在被定义。
在本公开的一方面，将本文所述的组合物单独地或与TKI组合地施用于患有原发性或继发性TKI耐药性的受试者。在一方面，将本公开的组合物作为一线疗法施用，以避免继发性TKI耐药性的发展。在一些方面，将本公开的组合物与一种或多种TKI同时或以任何顺序组合施用。
在一些方面，将本公开的组合物与大麻素同时或以任何顺序组合施用。在一方面，所述大麻素是植物大麻素(phytocannabinoid)、内源性大麻素(endocannabinoid)或合成的大麻素。在一方面，所述大麻素是大麻二醇(CBD)、四氢-大麻酚(THC)或大麻萜酚(CBG)或其它大麻素。
“合成的大麻素”是具有大麻素或大麻素样结构的化合物，并且使用化学方式而非植物制造。
植物大麻素可以以中性(脱羧形式)或羧酸形式获得，这取决于用于提取大麻素的方法。例如，已知加热羧酸形式将使大部分羧酸形式脱羧成中性形式。
实施例
生物活性原料药的纯化
输入材料
黄腐酚含量为0.3wt.％至1.0wt.％的绿灰色粉尘和颗粒(生产废物，“剧增(leaps)”)。原料含有大量的非极性和极性杂质，所述非极性和极性杂质在经典的提取方法(水提取/水不混溶的有机溶剂)中难以去除。
萃取程序
将植物材料悬浮于正庚烷中并在20℃至30℃下进行连续萃取过程，以去除非极性杂质。将萃取温度增加至50℃至60℃(在该温度下植物原料的一些组分熔化)，并且重复该过程。使庚烷蒸发，并且将黄色残余物通过棉质滤器在压力下过滤。将干燥残余物转移到萃取反应器中，添加乙酸乙酯，并且类似于正庚烷萃取重复该过程，不同的是现在在旋转蒸发器上将半成品收集在烧瓶中。在该过程结束时，微黄色沉淀物中的黄腐酚含量为约10重量％至12重量％。
将沉淀物溶解于适当量的有机溶剂和液态烷烃混合物中，以获得浓度为约0.05M的黄腐酚。用0.2M有机酸溶液、0.05M ZnCl2、5％ NaHCO3和盐水使所得深色溶液经受萃取过程。在用无水Na2SO4干燥有机层并使有机溶剂蒸发之后，获得黄腐酚含量为20％至25％的固体混合物。然后，将混合物溶解于足够的乙酸乙酯中以获得浓度为0.05M至0.1M的黄腐酚，然后使溶液经受过滤并且使用液-液分离器以流动方式进行碱-酸萃取。简言之，黄腐酚的乙酸乙酯溶液用0.05M至0.1M NaOH溶液萃取，丢弃有机层，将水层中的黄腐酚(以钠盐形式)添加至0.05M-0.1M有机酸溶液中，这引起Xn沉淀，将所述Xn沉淀萃取到乙酸乙酯中并用无水Na2SO4干燥。将乙酸乙酯和盐水添加至残余物中。在过滤掉无机盐之后，蒸发掉大部分乙酸乙酯，并且添加计算量的正庚烷以引发黄腐酚从溶剂混合物中沉淀出来。继续蒸馏过程，直到所有黄腐酚沉淀。添加醇(以去除痕量乙酸乙酯)，并且继续蒸发过程。将沉淀过滤掉，用正庚烷洗涤并真空干燥，以得到呈浅黄色粉末的最终产物(HPLC纯度>95.0％)。
原料药表征
使用以上过程制备并分析含有黄腐酚、异黄腐酚、6-异戊烯基柚皮素、8-异戊烯基柚皮素的三批原料药(XN-54、XN-63-10和XN-87)。
粒径分布(PSD)
通过激光衍射使用马尔文分析仪(Malvern analyzer)的Mastersizer 2000进行PSD测试。表1呈现了三个测试批次的平均值(以μm计)：XN-54(样品在分析之前在研钵中研磨)、XN-63-10和XN-87。表2总结了批次XN-63和其微粉化衍生物的结果。示出了XN-54(图2A)、XN-63-10(图2B)和XN-87(图2C)的粒径分布。
表1：原料药的PSD结果，批次：XN-54、XN-63-10和XN-87
表2：原料药批次XN-63-10和其微粉化衍生物的PSD结果
XN-63-10(原样) XN-63-1 XN-63-4 XN-63-5 XN-63-6 XN-63-7
d(0.1) 10.453 4.051 2.688 1.802 1.804 1.714
d(0.5) 69.969 29.744 10.866 8.555 5.642 6.908
d(0.9) 274.505 311.222 28.647 25.149 18.841 19.377
D[4.3] 114.858 98.766 37.354 16.526 23.228 17.011
D[3.2] 18.194 7.852 4.996 3.934 3.867 3.572
差示扫描量热法(DSC)
在TA仪器差示扫描量热法(DSC)(DSC Q20 V24.10型122结构(Build))上进行差示扫描量热法分析。两个DS批次的DSC分析显示两种不同的熔点结果。DS批次XN-54的熔点为153.22℃(图3A)并且DS批次XN-87的熔点为171.86℃(图3B)。
热重分析(TGA)
在TA仪器热重分析仪(TGA)(Q50 V20.13型39结构)上进行热重分析。图4A中示出了原料药批次XN-54的TGA，并且图4B中示出了原料药批次XN-87的TGA。
傅里叶变换红外分析(FTIR)
在以下FTIR分光光度计上进行傅里叶变换红外分析：岛津(Shimadzu)，IRTracer-100型(DS，批次XN-54)和JASCO FT/IR-6200型(DS，批次XN-63-10)。图5A和5B分别呈现了DS批次XN-54和XN-87的FTIR分析的结果。
X射线粉末衍射(XRPD)
X射线粉末衍射分析表明原料药的结晶性质并且对于两个不同批次显示出两种不同的结晶形式。图6A中示出了XN-54的衍射图，并且图6B中示出了XN-87的衍射图。
原料药溶解度
在5种介质中进行原料药溶解度测试：水、0.1N盐酸、乙酸盐缓冲液pH＝4.5、磷酸盐缓冲液pH＝6.8以及另外在人工唾液中。还研究了添加各种表面活性剂对材料溶解度的影响。在室温下使用磁力搅拌器(不包括初步研究，其中使用定轨振荡器)对每种介质中的每种材料的2个样品进行测试。根据欧洲药典(European Pharmacopeia)10.5,5.17.1制备pH＝4.5和pH＝6.8的缓冲液。根据以下出版物制备人工唾液：人工唾液及其在生物学实验(Artificial saliva and its use in biological experiments)J.Pytko-Polonczyk1,A.Jakubik,A.Przeklasa-Bierowiec,B.Muszynska,《生理学与药理学杂志(Journal ofPhysiology and Pharmacology)》2017,68,6,807-813中的用途。通过HPLC分析溶液中原料药的含量。
表3呈现了用于确定来自溶解度测试的样品中原料药的含量的HPLC条件。
表3：用于确定溶解的原料药的HPLC方法参数*对于原料药溶液的3μl/对于颗粒溶液的1μl
药物产品制剂
使用如在表4中示出的三种形式，推进XN 87用于制剂开发。
表4：原料药制剂
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**以粉末的形式添加
**以3％溶液的形式添加
使用方法
使用K562细胞系模型测试原料药对慢性髓系白血病(CML)细胞的影响。使用了三种细胞系：K562-IR(伊马替尼耐药性)和K562-IS(伊马替尼敏感)购自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)；并且K562-DR1000 nM(伊马替尼和达沙替尼耐药性)是通过用TKI连续治疗和克隆选择来开发的。通过α微管蛋白/β微管蛋白和GAPDH的蛋白质印迹法来证实基础蛋白表达(数据未显示)。K562-DR1000 nM中的pCrkl水平降低，而达沙替尼处理的细胞之间的BCR-ABL水平类似(分别为图7A和7B)，这表明双重耐药性是独立于BCR-ABL的。与未处理的对照相比，用1000nM伊马替尼处理K562-IS细胞没有显著改变pCrkl水平(数据未显示)。
为了测量XN-54(化合物1)对K562细胞系的影响，根据制造商的说明书，使用CellTiter-Glo 2.0系统(普洛麦格公司(Promega))进行活力实验。简言之，将培养基中含有K562细胞的不透明壁多孔板与XN-54在室温下温育所需的时间。将与细胞培养基的体积相等体积的CellTiter-Glo试剂添加到每个孔中。在稳定发光信号之后测量亮度。
在96孔板形式中，在200μl专用于每个细胞系的培养基中进行细胞培养。将细胞以以下密度铺板：5x105/ml、2.50x105/ml、1.25x105/ml，持续24、48或72小时。图8中示出了响应于增加浓度的XN-54或达沙替尼(对照)在48小时和72小时时间点两者的活力。如图8所示，XN-54(化合物1)在K562伊马替尼敏感细胞和K562伊马替尼耐药性细胞两者中均显示出显著活性。为了确定XN-54影响活力的机制，使用早期标志物(膜联蛋白V)和晚期标志物(膜联蛋白V/碘化丙啶)(BD Pharmingen公司(BD Pharmingen)，目录号556547)两者分析细胞的细胞凋亡。如图9和10所示，XN-54使用早期细胞凋亡(图9)和晚期细胞凋亡(图10)标志物两者在所有细胞系中诱导细胞凋亡。
组合疗法
还分析了XN-54与TKI的组合对K562细胞的影响。在K562-IR细胞中，响应于XN-54和帕纳替尼的剂量-反应组合测量百分比活力。如图11所示，基于log 10(M)XN-54(图11A)或帕纳替尼(图11B)，XN-54和帕纳替尼的组合对细胞活力具有显著影响。在使用XN-54与尼罗替尼的组合的K562-IS细胞中观察到类似的结果(图12)。
使用上述细胞活力方法测定XN-54(化合物1)和大麻二醇(化合物2)的作用。如图13所示，XN-54和CBD的组合显著地影响K562-DR(图13A)、K562-IS(图13B)和K562-IR细胞(图13C)中的细胞活力。

Claims (41)

1.一种药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的黄腐酚和异黄腐酚以及至少一种药学上可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物进一步包含6-异戊烯基柚皮素和8-异戊烯基柚皮素。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述黄腐酚以介于至少50％w/w至99％w/w之间的量存在，所述异黄腐酚以介于1％w/w至15％w/w之间的量存在，6-异戊烯基柚皮素以介于0.0％至5％之间的量存在，并且8-异戊烯基柚皮素以介于0.0％至5％之间的量存在。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述黄腐酚、所述异黄腐酚、所述6-异戊烯基柚皮素或所述8-异戊烯基柚皮素中的至少一种是从植物性药材中提取的。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述植物性药材是啤酒花、啤酒花残渣或任何含啤酒花的产品。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中黄腐酚、异黄腐酚、6-异戊烯基柚皮素、8-异戊烯基柚皮素中的至少一种是化学合成的。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述药学上可接受的载体是粘合剂、崩解剂、表面活性剂或润滑剂中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述粘合剂是淀粉1500、聚乙烯吡咯烷酮和微晶纤维素中的一种或多种。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述粘合剂以介于10％w/w至30％w/w之间的量存在。
10.根据权利要求7所述的组合物，其中所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述崩解剂以介于1％w/w至5％w/w之间的量存在。
12.根据权利要求7所述的组合物，其中所述表面活性剂是十二烷基硫酸钠。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述表面活性剂以介于1％w/w至5％w/w之间的量存在。
14.根据权利要求7所述的组合物，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述润滑剂以介于0.5％w/w至3％w/w之间的量存在。
16.一种由啤酒花制备包含黄腐酚和异黄腐酚的组合物的方法，所述方法包括：
-将啤酒花植物材料悬浮于正庚烷中以去除非极性杂质；
-使庚烷蒸发并过滤残余物；
-用乙酸乙酯萃取残余物并在旋转蒸发器中收集含黄腐酚的级分；
-用含有0.05M ZnCl2、5％NaHCO3和盐水的有机酸溶液萃取所述黄腐酚；
-用无水Na2SO4干燥有机层；以及
-从含有乙酸乙酯的混合物中沉淀出所述黄腐酚；以及
-干燥所沉淀的黄腐酚和异黄腐酚。
17.一种组合物，所述组合物包含通过根据权利要求16所述的方法获得的所述黄腐酚和所述异黄腐酚。
18.一种激动有需要的受试者体内的法尼醇X受体活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至15和17中任一项所述的组合物。
19.根据权利要求18所述的方法，其中激动法尼醇X受体活性使癌症得以治疗。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述癌症是酪氨酸激酶抑制剂耐药性的。
21.一种抑制有需要的受试者的NFκB活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至15和17中任一项所述的组合物。
22.根据权利要求21所述的方法，其中抑制NFκB活性使得癌症得以治疗。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述癌症是酪氨酸激酶抑制剂耐药性的。
24.一种增加有需要的受试者的核因子-红细胞2相关因子2(NRF2)的表达和/或激活的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至15和17中任一项所述的组合物。
25.根据权利要求24所述的方法，其中增加NRF2的表达和/或激活使得癌症得以治疗。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述癌症是酪氨酸激酶抑制剂耐药性的。
27.一种在细胞中诱导凋亡的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的根据权利要求1至15和17中任一项所述的组合物接触。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述细胞是白血病细胞。
29.根据权利要求27或28所述的方法，其中所述细胞含有bcr-abl基因突变。
30.根据权利要求27至29中任一项所述的方法，其中所述细胞位于患有慢性髓系白血病(CML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)或急性髓系白血病(AML)的患者体内。
31.一种治疗受试者的慢性髓系白血病(CML)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至15和17中任一项所述的组合物。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述CML对使用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的疗法具有耐药性。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述TKI是伊马替尼(imatinib)、达沙替尼(dasatinib)或帕纳替尼(ponatinib)。
34.一种降低受试者的继发性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药性的发生率的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至15和17中任一项所述的组合物。
35.一种治疗受试者的BCR-ABL非依赖性耐药性癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至15和17中任一项所述的组合物。
36.根据权利要求34所述的方法，其中所述BCR-ABL非依赖性耐药性是由CRKL和STAT5磷酸化的抑制引起的，或者翻译调节子核糖体蛋白S6(RPS6)的持续磷酸化所指示的mTOR复合体1(mTORC1)的激活。
37.根据权利要求18至36中任一项所述的方法，所述方法进一步包括向所述受试者施用TKI。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述TKI是在所述组合物之后施用的。
39.根据权利要求37或38所述的方法，其中所述TKI是伊马替尼、达沙替尼、帕纳替尼或尼罗替尼(nilotinib)。
40.根据权利要求18至39中任一项所述的方法，所述方法进一步包括向所述受试者施用大麻素。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述大麻素是在所述组合物之后施用的。
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EP1543834A1 (en) * 2003-12-16 2005-06-22 Biodynamics Production of hop extracts having oestrogenic and antiproliferative bioactivity
US20140066519A1 (en) * 2006-12-22 2014-03-06 Flaxan Gmbh & Co. Kg Use of xanthohumol and/or isoxanthohumol as an agent for preventing and/or combating liver diseases
DE102006062264A1 (de) * 2006-12-22 2008-06-26 Joh. Barth & Sohn Gmbh & Co. Kg Verwendung von Xanthohumol zur Vorbeugung und/oder Bekämpfung von Lebererkrankungen
EP2392325A1 (en) * 2010-06-04 2011-12-07 Universitätsklinikum Münster Compounds for the prevention and/or treatment of osteoarthrosis
US20170333515A1 (en) * 2015-11-10 2017-11-23 Eric H. Kuhrts Compositions and methods for enhancing the metabolic activity or stability of curcumin

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