CN112898131A - 大麻二酚的提取工艺及大麻二酚或大麻提取物在制备预防或者治疗bph的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及植物提取与纯化领域，具体提供了一种大麻二酚的提取工艺及大麻二酚或大麻提取物在制备预防或者治疗BPH的药物中的应用，该大麻二酚的提取工艺包括重结晶步骤，所述重结晶步骤包括：取工业大麻花叶经过浸提步骤、吸附脱色步骤、大孔树脂层析柱步骤和反向柱层析步骤处理后得到的粗品与70‑99vt％的醇水溶液混合，加热溶解，趁热过滤，取滤液冷却结晶，固液分离，干燥，得到大麻二酚纯品；其中，所述粗品与70‑99vt％的醇水溶液的质量比为1:2‑5；通过该重结晶步骤能够在保证高纯度的基础上显著提高大麻二酚的收率，且无需使用正己烷等有机溶剂，仅采用醇和水，提高生产过程的安全性以及提取得到的大麻二酚纯品的安全性。

Description

大麻二酚的提取工艺及大麻二酚或大麻提取物在制备预防或 者治疗BPH的药物中的应用
技术领域
本发明涉及植物提取与纯化领域，具体涉及一种大麻二酚的提取工艺及大麻二酚或大麻提取物在制备预防或者治疗BPH的药物中的应用。
背景技术
良性前列腺增生症(Benign prostatic hyperplasia，BPH)是老年男性的常见病多发病，发生率随年龄增长而增加，通常最初发生在40岁之后，到60岁时其发病率大于50％，80岁时发病率则可高达83％，BPH已经成为最常见广泛影响老龄男性身体健康和生活质量的泌尿系统疾病。
BPH发生时，前列腺间质和上皮细胞大量增殖导致前列腺体积增大，50％以上的患者同时伴随膀胱颈梗阻(Bladder outlet obstruction,BOO)现象，给患者带来尿频、尿急、急迫性尿失禁和排尿困难等下尿路症状(lower urinary tract symptom,LUTS)，成为影响BPH患者生活质量的主要表现。BOO发生时，膀胱逼尿肌功能受损，表现为从代偿到失代偿的过程；其中逼尿肌不稳定(DI)现象尤为突出，即：在膀胱充盈的储尿期时，逼尿肌出现自发的不能被主动抑制的逼尿肌不自主收缩现象。
临床上治疗BPH的手段主要包括：手术治疗以及药物治疗两大类。由于 BPH患者的年龄普遍较大，生理机能较弱，不具备手术指征的较多；其他用于抑制前列腺增生的药物均有一定的毒副作用，尤其是对免疫系统会产生一定影响。从中药提取物中寻找新型抗前列腺增生的活性物已是药学研究的一个热点。
工业大麻中非成瘾性药用成分大麻二酚(cannabidiol，简称CBD)，其具有抗惊厥、抗呕吐、抗痉挛、抗焦虑、镇静作用、抗炎、抗失眠、抗氧化和抗安定等生物学活性，广泛应用于药品、保健品、食品及日化品等多个领域。美国FDA已批准由大麻二酚开发的药物Epidiodex用于Lennox-Gastaut综合症和 Dravet综合症这两种罕见但非常严重的癫痫病的治疗；美国饮料巨头可口可乐公司拟开发一种大麻二酚饮料，据称到2022年，该饮料在美国的市场价值可达 2.6亿美元；全球知名化妆品品牌雅诗兰黛公司推出的含有大麻二酚的面膜。目前关于大麻二酚治疗前列腺增生的应用尚无报道。
目前，大麻二酚一般由烘干的工业大麻花叶直接经有机溶剂萃取法或者超临界二氧化碳萃取法提取得到。为了提高大麻二酚产品的纯度，中国专利文献 CN11147093A中公开了一种从低含量工业大麻花叶中提取分离高纯度大麻二酚的方法，包括浸提、大孔树脂的吸附解析、反相层析和结晶步骤，该手段虽然能够提高大麻二酚的纯度，然而提取得到的大麻二酚的量较少，使得对大麻二酚的提取收率低下，为了提高大麻二酚的纯度而牺牲了其的收率，且在大麻二酚的重结晶的过程中需要使用正己烷类有机溶剂，这些有机溶剂的使用不仅会破坏环境、影响产品的安全性。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的大麻二酚的提取工艺因追求高纯度的大麻二酚产品选择采用正己烷类有机溶剂进行重结晶而导致产品和操作的安全性低下且提取收率低的缺陷，从而提供一种麻二酚的提取工艺。
本发明提供了一种大麻二酚的提取工艺，包括重结晶步骤，所述重结晶步骤包括：取工业大麻花叶经过浸提步骤、吸附脱色步骤、大孔树脂层析柱步骤和反向柱层析步骤后得到的粗品与70-99vt％的醇水溶液混合，加热溶解，趁热过滤，取滤液冷却结晶，固液分离，干燥，得到大麻二酚纯品；其中，所述粗品与70-99vt％的醇水溶液的质量比为1:2-5。
优选地，所述粗品与70-99vt％的醇水溶液的质量比为1:2-3。
本发明中，醇水溶液为醇与水的混合溶液，所采用的醇可以是乙醇，也可以是甲醇，优选采用乙醇，更为安全环保，70-95vt％的醇水溶液指醇水溶液中所含醇的体积百分数为70-95％。溶解的过程还可以采用搅拌的方式进行加速溶解。
其中，“趁热过滤”是指在加热溶解步骤结束后，在溶液温度明显下降之前即进行过滤，趁热过滤时，溶液的温度不低于30℃。
优选地，当所述粗品与95-99vt％的醇水溶液混合时，在冷却结晶之前，还包括采用水溶液对滤液进行稀释的步骤，所述粗品与水溶液的质量比为1:0.1-3。稀释的过程中还可以采用搅拌的方式加速混合。还可以采用缓慢滴加的方式加入水溶液或者分3-7次加入水溶液。
进一步地，所述水溶液选自水或者碱性溶液；水可以采用纯水、蒸馏水、注射用水等；碱性溶液可以采用含氢氧化钠的水溶液、含氢氧化钾的水溶液等常规碱性溶液，优选地，所述碱性溶液为含0.1-0.5wt％氢氧化钠的水溶液；即采用含氢氧化钠的水溶液，氢氧化钠的质量百分数为0.1-0.5％。
优选地，在重结晶步骤中，加热溶解的温度为50-85℃，时间为10-20min。
优选地，在重结晶步骤中，在搅拌下冷却析晶，温度为-20～4℃，转速为 20-100rpm，时间为20-28h。
进一步地，所述浸提步骤包括，取烘干后的工业大麻花叶采用80-95vt％的醇水溶液在70-95℃下提取1-3次，合并提取液，浓缩，即得提取物。优选地，每次加入醇水溶液8-12倍量；每次提取0.5-3h。
进一步地，所述浸提步骤还可以包括，取工业大麻花叶在90-95℃下加水提取1-3次，然后加入80-95vt％的醇水溶液在55-75℃下提取1-3次，合并提取液，浓缩，即得提取物。优选地，每次加水8-15倍量，每次提取1-2h；每次加醇水溶液8-12倍量，每次提取1-3h。
进一步地，所述吸附脱色步骤包括，取浸提步骤得到的提取物加水稀释，加入质量占工业大麻花叶质量5-10％的活性炭混匀，在50-65℃下脱色0.5-1h，过滤，收集脱色液。加入稀释至溶液的总体积与工业大麻花叶的质量之比为 3-4L：1kg。
进一步地，所述大孔树脂层析柱步骤包括，取吸附脱色步骤处理后的脱色液，以2-4BV的水或者30-50％醇水溶液洗杂，然后以3-4BV的70-95％醇水溶液解析，收集解析液，浓缩。
进一步地，所述反向柱层析步骤包括，取大孔树脂层析柱步骤得到的解析液，以2-4BV的50-70vt％醇水溶液洗杂，然后以2-4BV的85-95vt％醇水溶液解析，收集解析液，浓缩至浸膏，静置析出，收集固体，即得粗品。
在反向柱层析步骤采用常规的反向柱，例如C18柱；大孔树脂层析柱步骤采用常规的大孔树脂层析柱，例如AB-8层析柱、D101层析柱。
本发明还提供一种大麻二酚或大麻提取物在制备预防或治疗前列腺增生的药物中的应用。
所述大麻提取物为工业大麻花叶提取物。
所述大麻提取物为工业大麻花叶按常规提取方法或分别按常规提取方法提取得到的提取物；或提取物经过精制纯化工艺得到的有效部分；
优选地，所述常规提取方法包括浸渍提取、煎煮提取、回流提取、渗漉提取、超声提取和水蒸气蒸馏中的一种或几种；提取溶剂包括水或20-95vt％乙醇溶液；所述精制纯化工艺包括水提醇沉、萃取、硅胶色谱柱分离和大孔树脂柱分离中的一种或几种。
更加优选地，所述大麻提取物的制备方法包括如下步骤：取烘干后的工业大麻花叶采用80-95vt％的醇水溶液在70-95℃下提取1-3次，合并提取液，浓缩，即得提取物；
或者，包括如下步骤：取工业大麻花叶在90-95℃下加水提取1-3次，然后加入80-95vt％的醇水溶液在55-75℃下提取1-3次，合并提取液，浓缩，即得提取物。
所述药物以大麻二酚和/或大麻提取物为活性成分，还包括药学上可接受的载体。
进一步地，所述药物为凝胶剂、乳霜剂、片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、糖浆剂、煎膏剂、栓剂、气雾剂、贴膏剂、软膏剂、注射剂、喷剂、搽剂、酊剂、湿敷剂、糊剂、洗剂或者缓控释制剂。
进一步地，所述药学上可接受的载体选自药学上可接受的溶剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗粘合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂、反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂、高分子骨架材料和成膜材料中的至少一种。
本发明技术方案，具有如下优点：
1.本发明提供的大麻二酚的提取工艺，通过取工业大麻花叶经过浸提步骤、吸附脱色步骤、大孔树脂层析柱步骤和反向柱层析步骤处理后得到的粗品与 70-99vt％的醇水溶液混合，加热溶解，趁热过滤，取滤液冷却结晶，固液分离，得到大麻二酚纯品并控制粗品与70-99vt％的醇水溶液的质量比为1:2-5，该重结晶步骤能够在保证高纯度的基础上显著提高了大麻二酚的收率，且无需使用正己烷等有机溶剂，仅采用醇和水，提高生产过程的安全性以及提取得到的大麻二酚纯品的安全性；
当乙醇的浓度过高时，混合液中的大麻二酚的含量会显著降低，导致目标产物的收率下降；而当乙醇的浓度过低时，又会使大麻二酚与其他杂质无法分离，导致目标产物的纯度降低。本发明通过选用质量比为1:2-5的粗品与醇水溶液并采用70-95vt％的醇水溶液经加热溶解，联合趁热过滤再冷却结晶的方式，不仅有利于提取工业大麻花叶中的大麻二酚的提取，而且能够明显减少提取液中残留的杂质，在保证高纯度的基础上，显著提高了大麻二酚的收率。
2.本发明提供的大麻二酚的提取工艺，研究发现当所述粗品与95-99vt％的醇水溶液混合时，经过加入水溶液稀释并限定所述粗品与水溶液的质量比为 1:0.1-3，能够提取出更多的大麻二酚，从而获得更高的收率。
3.本发明提供的大麻二酚的提取工艺，所述水溶液可以选择水，也可以选择pH为8-10的碱性溶液；优选地，采用含0.1-0.5wt％的氢氧化钠的水溶液作为碱性溶液，能够提取出更多的大麻二酚，从而获得更高的收率。
4.本发明提供的大麻二酚的提取工艺，在所述重结晶过程中，通过控制加热溶解的温度为50-85℃，时间为10-20min，能够显著提高大麻二酚的溶解度，结合趁热过滤步骤，除去更多的不溶性色素和杂质，从而获得更高的收率和纯度。
5.本发明提供的大麻二酚的提取工艺，在重结晶步骤中，在搅拌下进行冷却析晶，温度为-20～4℃，转速为20-100rpm，时间为20-28h；能够使更多的大麻二酚通过冷却结晶步骤析出，从而进一步提高大麻二酚的收率。
6.本发明提供的大麻二酚或者大麻提取物在制备预防或者治疗前列腺增生的药物中的应用，研究发现中高剂量的大麻二酚和大麻提取物对由丙酸睾酮所致大鼠前列腺体积增加均有抑制作用，各剂量的大麻二酚和大麻提取物对前列腺各叶的指数均有降低作用，尤其可显著减少前列腺腹叶的指数，且可以提高SOD活性、降低MDA含量，由HE染色可以明显看出，相比于模型组，给予大麻二酚和大麻提取物的大鼠腺体增生数量减少，综上，本发明的大麻二酚或者大麻提取物有较好的抑制前列腺增生的效果。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实验例1中空白组大鼠前列腺腹叶的HE染色图；
图2是本发明实验例1中模型组大鼠前列腺腹叶的HE染色图；
图3是本发明实验例1中给药组1大鼠前列腺腹叶的HE染色图；
图4是本发明实验例1中给药组4大鼠前列腺腹叶的HE染色图；
图5是本发明实验例1中实施例1制备的大麻二酚纯品的高效液相色谱图。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
vt％乙醇水溶液是指乙醇与水混合形成的混合液中乙醇所占的体积百分数。％醇水溶液或者vt％醇水溶液是指或者醇与水混合形成的混合液中醇所占的体积百分数。
实施例1
本实施例提供了一种大麻二酚的提取工艺，包括如下步骤：
(1)浸提步骤：取新鲜工业大麻花叶1kg(大麻二酚的含量为0.97％)，加入12倍质量的水，加热至95℃提取1.5h，过滤，残渣再加入10倍质量水在温度为95℃下提取1.5h，过滤，残渣加入10倍质量80％乙醇水溶液在温度为 75℃下提取2次，每次2h，合并提取液(提取液中大麻二酚的含量为12.83％)，在温度为55℃下减压浓缩至溶液体积2L，得提取物A。
(2)吸附脱色步骤：取提取物A加水稀释至3L，加入占新鲜工业大麻花叶质量5％的“303”活性炭(即1kg原料量对应添加50g活性炭)，搅拌10分钟混合均匀，加热至60℃脱色1h，脱色结束后通过钛棒过滤器过滤，收集脱色液；
(3)大孔树脂层析柱步骤：将脱色液过AB-8层析柱，上样流速2BV/h，分别以30％、70％、95％乙醇洗脱，每个梯度3BV，收集70％洗脱部位，50～55℃浓缩至无醇味，得到洗脱液；
(4)反向柱层析步骤：将洗脱液过C18柱，50％、70％，85％，95％乙醇洗脱，每个梯度3BV，收集85％乙醇洗脱部位，浓缩至浸膏，冷却至室温后静置析出，收集固体，即得粗品；
(5)重结晶步骤：将粗品用2倍质量的95vt％乙醇水溶液加热至60℃溶解15min(即粗品与95vt％乙醇水溶液的质量之比为1:2)，趁热过滤，取滤液加入0.25倍质量的含0.1wt％的氢氧化钠的水溶液(粗品与含0.1wt％的氢氧化钠的水溶液的质量之比为1:0.25)进行稀释，然后将混合液在温度为0℃转速为 50rpm的条下放冷析晶24h，抽滤，取固体于35℃下真空干燥，获得目标产物大麻二酚纯品。
实施例2
本实施例提供了一种大麻二酚的提取工艺，包括如下步骤：
(1)浸提步骤：取新鲜工业大麻花叶1kg(大麻二酚的含量为1％)，加入15倍质量水，加热至95℃提取1h，过滤，残渣再加入8倍倍质量水在温度为95℃下提取2h，过滤，残渣加入8倍质量90％乙醇水溶液在温度为70℃下提取2次，每次1h，合并提取液，在温度为55℃下减压浓缩至溶液体积2L，得提取物A；
(2)吸附脱色步骤：取步骤(1)得到的提取物加水稀释至4L，加入占新鲜工业大麻花叶质量8％的活性炭(即1kg原料量对应添加80g活性炭)，搅拌10分钟混合均匀，加热至60℃脱色30min，脱色结束后混合液通过钛棒过滤器过滤，收集脱色液；
(3)大孔树脂层析柱步骤：将脱色液过D101层析柱(大孔树脂吸附柱)，上样流速2BV/h，分别以30％、80％、95％乙醇洗脱，每个梯度3BV，收集80％洗脱部位，50～55℃浓缩至无醇味，得到洗脱液；
(4)反向柱层析步骤：将洗脱液过C18柱，50％、70％，85％，95％乙醇洗脱，每个梯度3BV，收集85％洗脱部位，浓缩至浸膏，冷却至室温后静置，获得析出固体即为粗品；
(5)重结晶步骤，取粗品用4倍质量的99％乙醇水溶液加热至70℃溶解 20min，趁热过滤，取滤液在搅拌下加入3倍质量的含0.5wt％氢氧化钠的水溶液，平均分7次加入，然后在温度为4℃的条件下转速为20rpm的条件下放冷析晶20h，晶体抽滤，35℃真空干燥，获得目标产物大麻二酚纯品。
实施例3
本实施例提供了一种大麻二酚的提取工艺，包括如下步骤：
(1)浸提步骤：取新鲜工业大麻花叶1kg(大麻二酚的含量为1％)剪碎， 120℃高温烘干3h，加入12倍量95％乙醇65℃提取1次，提取时间为3h，收集乙醇提取液(大麻二酚的含量为15.24％)，55℃减压浓缩至溶液体积2L，即得提取物；
(2)吸附脱色步骤：取提取物加水稀释至3.5L，加入占新鲜工业大麻花叶质量10％的活性炭(即1kg原料量对应添加100g活性炭)，混合均匀(搅拌10分钟)，加热至60℃脱色30min，脱色结束，混合液通过钛棒过滤器过滤，收集脱色液；
(3)大孔树脂层析柱步骤：取脱色液过AB-8层析柱，上样流速2BV/h，分别以纯水、50％、95％乙醇洗脱，每个梯度3BV，收集95％洗脱部位，50～55℃浓缩至无醇味，得到洗脱液；
(4)反向柱层析步骤：取洗脱液过C18柱，50％、70％，85％，95％乙醇洗脱，每个梯度3BV，收集85％洗脱部位，浓缩至浸膏，冷却至室温后静置，获得析出固体即为粗品；
(5)重结晶步骤：取粗品用5倍量70％乙醇加热至85℃溶解10min，趁热过滤，收集滤液再次加热至55℃溶解，趁热过滤，收集滤液边搅拌，取滤液在搅拌下加入0.12倍质量的含0.5wt％氢氧化钠的水溶液，平均分3次加入，在温度为-20℃和转速为100rpm的条件下放冷析晶28h，晶体抽滤，35℃真空干燥，获得目标产物大麻二酚纯品。
实施例4
本实施例提供了一种大麻二酚的提取工艺，与实施例1的区别仅在于重结晶步骤，本实施例的重结晶步骤为：
将粗品用2倍质量的95vt％的乙醇水溶液加热至60℃溶解15min，趁热过滤，取滤液在0℃下静置放冷析晶24h，抽滤，取固体于35℃下真空干燥，获得目标产物大麻二酚纯品。
实施例5
本实施例提供了一种大麻二酚的提取工艺，与实施例4的区别仅在于重结晶步骤，本实施例的重结晶步骤为：
将粗品用2倍质量的95vt％的乙醇水溶液加热至60℃溶解15min，趁热过滤，取滤液加入0.25倍质量的纯水进行稀释，然后将混合液在温度为0℃下静置放冷析晶24h，抽滤，取固体于35℃下真空干燥，获得目标产物大麻二酚纯品。
实施例6
本实施例提供了一种大麻二酚的提取工艺，与实施例4的区别仅在于重结晶步骤，本实施例的重结晶步骤为：
将粗品用2倍质量的95vt％的乙醇水溶液加热至60℃溶解15min，趁热过滤，取滤液加入0.25倍质量的含0.1wt％的氢氧化钠的水溶液进行稀释，然后将混合液在温度为0℃下静置放冷析晶24h，抽滤，取固体于35℃下真空干燥，获得目标产物大麻二酚纯品。
实施例7
本实施例提供了一种大麻二酚的提取工艺，与实施例4的区别仅在于重结晶步骤，本实施例的重结晶步骤为：
将粗品用2倍质量的95vt％的乙醇水溶液加热至60℃溶解15min，趁热过滤，取滤液在温度为0℃转速为50rpm的条下放冷析晶24h，抽滤，取固体于35℃下真空干燥，获得目标产物大麻二酚纯品。
对比例1
本对比例提供了一种大麻二酚的提取工艺，与实施例4的区别仅在于重结晶步骤，本对比例的重结晶步骤为：
取粗品用10ml正己烷25℃溶解。溶解完成后，降温至-40℃，保温48h，离心，35℃下真空干燥得到目标产物大麻二酚纯品。
对比例2
本对比例提供了一种大麻二酚的提取工艺，与实施例4的区别仅在于重结晶步骤，本对比例的重结晶步骤为：
将粗品用2倍质量的50vt％的乙醇水溶液加热至60℃溶解15min，趁热过滤，取滤液在0℃下静置放冷析晶24h，抽滤，取固体于35℃下真空干燥，获得目标产物大麻二酚纯品。
对比例3
本对比例提供了一种大麻二酚的提取工艺，与实施例4的区别仅在于重结晶步骤，本对比例的重结晶步骤为：
将粗品用1倍质量的95vt％的乙醇水溶液加热至60℃溶解15min，趁热过滤，取滤液在0℃下静置放冷析晶24h，抽滤，取固体于35℃下真空干燥，获得目标产物大麻二酚纯品。
对比例4
本对比例提供了一种大麻二酚的提取工艺，与实施例4的区别仅在于重结晶步骤，本对比例的重结晶步骤为：
将粗品用2倍质量的95vt％的乙醇水溶液加热至60℃溶解15min，放置室温后过滤，取滤液在0℃下静置放冷析晶24h，抽滤，取固体于35℃下真空干燥，获得目标产物大麻二酚纯品。
实验例1
1、实验方法
采用高效液相色谱法分别测定大麻二酚纯品的纯度和收率以及工业大麻花叶和大麻提取物中大麻二酚的含量，具体方法如下：
(1)标准品溶液的配制
精密称取大麻二酚对照品3.75mg，加入25ml甲醇溶解，制成含150μg/ml 大麻二酚对照品的标准品溶液。
精密称取四氢大麻酚对照品2.5mg，加入50ml甲醇溶解，制成含50μg/ml 四氢大麻酚对照品的标准品溶液。
(2)供试品溶液的制备
大麻二酚纯品的待测样品溶液的配制：取下述各实施例或者对比例制备得到的大麻二酚纯品，精密称定7.57mg，置50mL容量瓶中，加入甲醇溶解定容至刻度，摇匀，用0.45μm有机滤膜过滤，取续滤液，即得大麻二酚纯品的待测样品溶液。
工业大麻花叶的待测样品溶液的配制：取工业大麻花叶粉碎后称取0.75g，加入50ml甲醇超声提取1h，提取液12000rpm离心10min，取上清加入甲醇定容至50ml，精密移取1ml置10mL容量瓶中(稀释倍数10倍)，加入甲醇定容至刻度，摇匀，用0.45μm有机滤膜过滤，取续滤液，即得工业大麻花叶的待测样品溶液。
工业大麻花叶提取液的待测样品溶液的配制：工业大麻花叶提取液称量记录总重，精密移取3ml，置100mL容量瓶中(稀释倍数100/3倍)，加入甲醇定容至刻度，摇匀，用0.45μm有机滤膜过滤，取续滤液，即得工业大麻花叶提取液的样品溶液。
(3)色谱条件与系统适用性试验
仪器Agilent1260DAD，色谱柱XDB-C18(250mm，4.6mm,5μm)，流动相- 乙腈-0.1vt％氨水溶液(含0.1vt％氨水的水溶液)采用如下梯度洗脱程序测试样品的峰面积，检测波长220nm，柱温35℃，流速1ml/min，进样量10μl。
表1梯度洗脱表
Figure RE-GDA0002969637720000141
(4)测定法
分别精密吸取对照品溶液与待测样品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，计算，即得。
(5)采用外标一点法按照如下公式计算
各组待测样品中大麻二酚的浓度＝标准品配制浓度×(待测样品的峰面积/ 标准品的峰面积)；
待测样品中大麻二酚纯度(％)＝(待测样品中大麻二酚的浓度×样品体积×稀释倍数)/称样量×100％；
总收率(％)＝大麻二酚纯品中大麻二酚的质量/工业大麻花叶中所含大麻二酚的质量×100％。
2、实验结果
表2纯度与收率结果表
Figure RE-GDA0002969637720000142
Figure RE-GDA0002969637720000151
从上表可以看出，相比于对比例1-5来说，本申请实施例1-7制得的大麻二酚产品的收率具有明显提升，且纯度均在98.5％以上，在保证高纯度的基础上，大幅度提升了收率。
实验例2
1、实验动物
雄性健康SD(Sprague-Dawley)大鼠，SPF级，6-8周龄，体重200g±20g。
2、试剂与药品
受试样品：按照实施例1的工艺制备的提取物A，按照实施例2的工艺制备的大麻二酚纯品；
丙酸睾酮：购自阿拉丁公司，规格：5g/瓶；
阳性药物：非那雄胺(规格：5mg/片，批号：294051，杭州默沙东制药有限公司)。
3、实验内容
SD大鼠，适应性饲养5天，随机取6只作假手术处理为空白组，其余大鼠在无菌条件下，用异氟烷呼吸麻醉，经阴囊摘除双侧睾丸，术口开放，碘伏消毒。自由饮食，单笼饲养，恢复一周。去势第8天，将去势大鼠按体重随机分成6组，每组6只，分别为模型组、阳性对照组以及给药组1-4，分组及给药情况见下表1，从去势第9天上午灌胃给药1次，给药周期为21天；给药期间模型组和给药物1-4同时皮下注射造模剂丙酸睾酮，注射剂量为2.0mg/kg/天，溶媒为市售橄榄油，注射体积为1mL/kg，造模周期为21天。
表1分组及给药情况
Figure RE-GDA0002969637720000161
于末次给药24h后，断颈处死大鼠，迅速取出前列腺各叶组织(腹叶和背侧叶)，用滤纸吸除表面液体，剥离脂肪组织，电子天平称其湿重，按照下述公式计算大鼠前列腺指数，前列腺指数＝前列腺各叶质量(g)/体重(g)。后将其放入含有生理盐水的计量管测量体积。取同质量同部位组织用组织匀浆机做出组织匀浆，采用南京生物建成公司的MDA试剂盒和SOD试剂盒分别按照试剂盒说明书操作测定组织中MDA和SOD的含量。
取空白组、模型组、给药组1和给药组4大鼠的前列腺腹叶固定于10％福尔马林液中作常规石蜡切片，HE染色，光镜下观察大鼠前列腺组织病理学切片。石蜡切片具体步骤如下：(1)前列腺腹叶采取，将前列腺腹叶放入固定液(10％福尔马林)中，固定24h以上，从固定液中取出组织块，置于干净滤纸上，吸净表明液体；(2)组织块乙醇脱水：依次浸于75％酒精(5h)、85％酒精(2h)、95％酒精(2h)、100％酒精I(40min)、100％酒精II(35min)；(3)组织块透明固定：依次浸于二甲苯I(2-10min，要随时观察组织，边缘透明即可，防止透过)、二甲苯II(10min)；(4)组织块依次浸于石蜡I(60min)、石蜡II (60min)；(5)包埋(包括埋蜡应与最后浸蜡的蜡相同)。
4、数据统计和分析
采用Excel对数据进行录入和统计分析。实验结果中计量资料采用均数±标准差(mean±SD)表示。软件对组间采用SPASS13.0比较进行单因素方差分析， P＜0.05为组间比较差异具有统计学意义。
5、实验结果
(1)药物对丙酸睾酮所致前列腺增生大鼠前列腺体积和前列腺指数的影响
表2药物对前列腺增生大鼠前列腺指数及前列腺体积的影响(n＝6，平均值±SD)
Figure RE-GDA0002969637720000171
注：*表示与模型对照组相比，P<0.05(t-test检验)；**表示与模型对照组相比，P<0.01(t-test 检验)；***表示与模型对照组相比，P<0.001(t-test检验)；#表示模型组与空白组相比， P<0.001(t-test检验)
由上表可知：造模21天后，与空白组相比，去势模型组的前列腺体积及前列腺指数均显著增加(p<0.001)，表明造模成功。
在前列腺体积测定中，与模型组相比，给药组1，3，4对由丙酸睾酮所致大鼠前列腺体积增加均有抑制作用，具有统计学差异(P<0.05)；给药组2对由丙酸睾酮所致大鼠前列腺体积增加有一定抑制作用，但无统计学意义，说明本发明药物对由丙酸睾酮所致大鼠前列腺体积增加的抑制作用，且呈一定剂量依赖性。
在前列腺指数测定中，与模型组相比，阳性药组及各给药组对前列腺各叶的指数均有降低作用，尤其可显著减少前列腺腹叶的指数；其中给药组1，3， 4对前列腺腹叶指数显著降低(P<0.01)，给药组2(低剂量大麻二酚组)对前列腺腹叶指数显著降低(P<0.05)，从前列腺指数和腹叶指数上均可以看出，本发明药物对大鼠前列腺增生有抑制作用，且呈一定剂量依赖性。
(2)药物对前列腺组织中MDA及SOD含量测试的影响
表3药物对前列腺组织中MDA及SOD含量测试的影响(n＝6，平均值±SD)
Figure RE-GDA0002969637720000181
注：*表示与模型对照组相比，P<0.05(t-test检验)；**表示与模型对照组相比，P<0.01(t-test 检验)；***表示与模型对照组相比，P<0.001(t-test检验)；#表示模型组与空白组相比， P<0.001(t-test检验)
由表3可知：丙酸睾酮处理后的前列腺增生小鼠(模型组)前列腺组织中的SOD活性显著降低(p<0.001)、MDA含量显著增加(p<0.001)，表明造模成功。给药后小鼠前列腺组织中的SOD活性提高、MDA含量得到降低，表明本发明药物可有效的提高由丙酸睾酮诱导的前列腺增生引起的SOD活性的降低及MDA含量的升高。
(3)药物对丙酸睾酮所致前列腺增生大鼠前列腺腹叶组织病理学切片
如图1所示，空白组可见前列腺大多腺体形态规整，腺上皮细胞呈单层状，排列正常，少部分有较小乳头状内皮，腺腔内含少量分泌物，腺腔无扩张，间质无纤维组织增生。
如图2所示，模型组可见大鼠前列腺腺体数量增多而密集，新腺体增生，部分腺体扩张，上皮呈高柱状，有的形成假复层结构，较多乳头状突向腔内，间质有渗出液聚集，大量纤维组织增生。
如图3所示，给药组1(大麻提取物组)部分腺腔变大，腺体较模型组少，腺体增生数量减少，小部分呈乳头状突向腔内，较模型组减少，前列腺腺腔半数形态规则，上皮细胞大多为立方柱状上皮，间质和部分腺腔有渗出液，间质有少量纤维组织增生。
如图4所示，给药组4(高剂量大麻二酚组)，腺体增生数量减少，乳头状内突明显减少，前列腺腺腔半数形态规则，上皮细胞大多为立方柱状上皮，间质和部分腺腔有渗出液，但腺体大小不一，有的较大但相比模型组有较大改善。
以上表明，本发明的大麻二酚或者大麻提取物有较好的抑制前列腺增生的效果。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种大麻二酚的提取工艺，其特征在于，包括重结晶步骤，所述重结晶步骤包括：取工业大麻花叶经过浸提步骤、吸附脱色步骤、大孔树脂层析柱步骤和反向柱层析步骤处理后得到的粗品与70-99vt％的醇水溶液混合，加热溶解，趁热过滤，取滤液冷却结晶，固液分离，干燥，得到大麻二酚纯品；
其中，所述粗品与70-99vt％的醇水溶液的质量比为1:2-5。
2.根据权利要求1所述的大麻二酚的提取工艺，其特征在于，当所述粗品与95-99％vt％的醇水溶液混合时，在冷却结晶之前，还包括采用水溶液对滤液进行稀释的步骤；所述粗品与水溶液的质量比为1:0.1-3。
3.根据权利要求2所述的大麻二酚的提取工艺，其特征在于，所述水溶液选自纯水、蒸馏水、注射用水或者碱性溶液；优选地，所述碱性溶液为含0.1-0.5wt％氢氧化钠的水溶液。
4.根据权利要求1-3中任一所述的大麻二酚的提取工艺，其特征在于，在重结晶步骤中，加热溶解的温度为50-85℃，时间为10-20min。
5.根据权利要求1-4中任一所述的大麻二酚的提取工艺，其特征在于，在重结晶步骤中，在搅拌下进行冷却析晶，温度为-20～4℃，转速为20-100rpm，时间为20-28h。
6.根据权利要求1-5中任一所述的大麻二酚的提取工艺，其特征在于，所述浸提步骤包括，取烘干后的工业大麻花叶采用80-95vt％的醇水溶液在70-95℃下提取1-3次，合并提取液，浓缩，即得提取物；或者，所述浸提步骤包括，取工业大麻花叶在90-95℃下加水提取1-3次，然后加入80-95vt％的醇水溶液在55-75℃下提取1-3次，合并提取液，浓缩，即得提取物；
所述吸附脱色步骤包括，取浸提步骤得到的提取物加水稀释，加入质量占工业大麻花叶质量5-10wt％的活性炭混匀，在50-65℃下脱色0.5-1h，过滤，收集脱色液；
所述大孔树脂层析柱步骤包括，取吸附脱色步骤处理后的脱色液，以2-4BV的水或者30-50vt％醇水溶液洗杂，然后以3-4BV的70-95％醇水溶液解析，收集解析液，浓缩；
所述反向柱层析步骤包括，取大孔树脂层析柱步骤得到的解析液，以2-4BV的50-70vt％醇水溶液洗杂，然后以2-4BV的85-95vt％醇水溶液解析，收集解析液，浓缩至浸膏，静置析出，收集固体，即得粗品。
7.大麻二酚和/或大麻提取物在制备预防或者治疗前列腺增生的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述大麻提取物的制备方法包括如下步骤：取烘干后的工业大麻花叶采用80-95vt％的醇水溶液在70-95℃下提取1-3次，合并提取液，浓缩，即得提取物；
或者，包括如下步骤：取工业大麻花叶在90-95℃下加水提取1-3次，然后加入80-95vt％的醇水溶液在55-75℃下提取1-3次，合并提取液，浓缩，即得提取物。
9.根据权利要求7或8所述的应用，其特征在于，所述药物以大麻二酚和/或大麻提取物为活性成分，还包括药学上可接受的载体。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述药物为凝胶剂、乳霜剂、片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、糖浆剂、煎膏剂、栓剂、气雾剂、贴膏剂、软膏剂、注射剂、喷剂、搽剂、酊剂、湿敷剂、糊剂、洗剂或者缓控释制剂；
所述药学上可接受的载体选自药学上可接受的溶剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗粘合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂、反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂、高分子骨架材料和成膜材料中的至少一种。
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