RU2309741C2 - Способы активации клеток-предшественников/стволовых клеток - Google Patents

Способы активации клеток-предшественников/стволовых клеток Download PDF

Info

Publication number
RU2309741C2
RU2309741C2 RU2004105961/15A RU2004105961A RU2309741C2 RU 2309741 C2 RU2309741 C2 RU 2309741C2 RU 2004105961/15 A RU2004105961/15 A RU 2004105961/15A RU 2004105961 A RU2004105961 A RU 2004105961A RU 2309741 C2 RU2309741 C2 RU 2309741C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
bis
pyridinylmethyl
benzenedimethanamine
tetrahydro
methylene
Prior art date
Application number
RU2004105961/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004105961A (ru
Inventor
Гари Дж. БРИДЖЕР (US)
Гари Дж. БРИДЖЕР
Майкл Дж. ЭБРАМС (US)
Майкл Дж. ЭБРАМС
Джеффри В. ХЕНСОН (US)
Джеффри В. ХЕНСОН
Рональд Тревор МАКФАРЛЭНД (US)
Рональд Тревор МАКФАРЛЭНД
Гари Б. КАЛАНДРА (US)
Гари Б. КАЛАНДРА
Девид С. ДЕЙЛ (US)
Девид С. ДЕЙЛ
Хел Э. БРОКСМЕЙЕР (US)
Хел Э. БРОКСМЕЙЕР
Original Assignee
Анормед Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26976666&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2309741(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Анормед Инк. filed Critical Анормед Инк.
Publication of RU2004105961A publication Critical patent/RU2004105961A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2309741C2 publication Critical patent/RU2309741C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/28—Bone marrow; Haematopoietic stem cells; Mesenchymal stem cells of any origin, e.g. adipose-derived stem cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/195—Chemokines, e.g. RANTES
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
    • C12N5/0647—Haematopoietic stem cells; Uncommitted or multipotent progenitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K2035/124—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells the cells being hematopoietic, bone marrow derived or blood cells

Abstract

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается применения соединения формулы Z-линкер-Z' (1), являющегося антагонистом хемокининового рецептора CXCR4, для получения лекарственного средства для мобилизации и сбора клеток-предшественников и/или стволовых клеток у субъекта. Заявленное решение также описывает способы повышения количества клеток-предшественников и стволовых клеток у животных с использованием соединений, которые связывают хемокиновый рецептор CXCR4. Применение соединения формулы (1) позволяет повысить эффективность лечения ВИЧ, смягчить неблагоприятные воздействия на костный мозг при химиотерапии. 18 з.п. ф-лы, 12 табл., 1 ил.

Description

Перекрестная ссылка на «родственные» заявки на изобретение
Данная заявка подтверждает приоритетность параграфа 119(е) 35 U.S.C. в предварительной заявке США, имеющей порядковый № 60/309196, поданной 31 июля 2001, и предварительной заявки США, имеющей порядковый № 60/382155, поданной 20 мая 2002. Содержание названных заявок включено в описание цитированием.
Область техники
Изобретение относится к области клинической медицины и медицинской химии. Точнее, изобретение относится к созданию способов активации клеток-предшественников/стволовых клеток у субъекта путем введения определенных полиаминов.
Предпосылки к созданию изобретения
Клетки крови играют решающую роль в поддержании здоровья и жизнеспособности животных, включая человека. Белые клетки крови включают в себя нейтрофилы, макрофаги, эозинофилы и базофилы/тучные клетки, а также В- и Т-клетки иммунной системы. Белые клетки крови постоянно заменяются кроветворной системой в результате действия колониестимулирующих факторов (CSF) и различных цитокинов на стволовые клетки и клетки-предшественники в кроветворных тканях. Нуклеотидные последовательности, кодирующие ряд названных факторов роста, были клонированы и секвенированы. Возможно, наиболее широко известным из них является гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), который одобрен для применения для нейтрализации негативных эффектов химиотерапии посредством стимуляции образования белых клеток крови и клеток-предшественников (активация периферических стволовых клеток крови). Обсуждение гемопоэтических эффектов упомянутого фактора можно обнаружить, например, в патенте США № 5582823, включенном в описание цитированием.
Описано, что некоторые другие факторы увеличивают количество белых клеток крови и клеток-предшественников как у человека, так и у животных. Названные агенты включают в себя гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), Интерлейкин-1 (IL-1), Интерлейкин-3 (IL-3), Интерлейкин-8 (IL-8), PIXY-321 (слитый белок GM-CSF/IL-3), макрофагальный белок воспаления, фактор стволовых клеток, тромбопоэтин и связанный с ростом онкоген в виде индивидуальных агентов или в комбинации (Dale, D. et al. Am. J. of Hematol. (1998) 57:7-15; Rosenfeld, C., et al. Bone Marrow Transplantation (1997) 17:179-183; Pruijt, J. et al. Cur. Op. in Hematol. (1999) 6:152-158; Broxmeyer, H. et al. Exp. Hematol. (1995) 23:335-340; Broxmeyer et al. Blood Cells, Molecules and Diseases (1998) 24:14-30; Glaspy, J. et al. Cancer Chemother. Pharmacol. (1996) 38 (suppl): S53-S57; Vadhan-Raj, S. et al. Ann. Intern. Med. (1997) 126:673-81; King, A. et al. Blood (2001) 97:1534-1542; Glaspy, J. et al. Blood (1997) 90:2939-2951).
В то время как эндогенные факторы роста оказывают фармакологические эффекты, хорошо известные недостатки применения белков и пептидов в качестве фармакологических препаратов подчеркивают необходимость дополнять набор таких факторов роста агентами, которые являются небольшими молекулами. В другом аспекте такие небольшие молекулы оказываются благоприятными по сравнению с белками и пептидами там, где требуется продукция в больших количествах.
В течение последних лет ряд циклических полиаминных противовирусных агентов был описан в серии патентов и заявок США. Упомянутые патенты, патенты США № 5021409; 6001826; 5583131; 5698546 и 5817807 введены в описание цитированием. Также цитируются публикация РСТ WO 00/02870, основанная на заявке, поданной 8 июля 1998, и публикация WO 01/44229, основанная на заявке, поданной 17 декабря 1999, в которых описаны дополнительные соединения. В названных публикациях описаны структурные особенности циклических полиаминных противовирусных агентов.
Структурные характеристики ряда нециклических аминных противовирусных агентов также описаны в серии заявок США, в настоящее время опубликованных в виде публикаций РСТ. Названные публикации - WO 00/56729, основанная на заявке, поданной 24 марта 2000; WO 02/22600, основанная на заявке, поданной 15 и 20 сентября 2000; WO 02/22599, основанная на заявке, поданной 15 и 22 сентября 2000, а также WO 02/34745, опубликованная 2 мая 2002, введены в описание цитированием в их полном объеме.
Кроме того, улучшенные способы получения некоторых циклических полиаминных соединений описаны в патентах США № 5612478; 5756728; 5801281 и 5606053 и публикации РСТ WO 02/26721, основанной на заявке, поданной 29 сентября 2000. Описания этих документов США также включены в описание цитированием в их полном объеме.
Ранее было установлено и описано в публикации РСТ WO 02/58653, основанной на заявке, поданной 1 февраля 2000, что некоторые из полиаминных противовирусных агентов, рассматриваемых в вышеупомянутых публикациях, вызывают увеличение количества белых клеток крови. В настоящее время обнаружено, что полиаминные противовирусные агенты, описанные в вышеупомянутых публикациях, также вызывают увеличение количества клеток-предшественников и/или стволовых клеток.
Развитие и созревание клеток крови представляет собой сложный процесс. Зрелые клетки крови происходят из кроветворных клеток-предшественников (прародительских клеток) и стволовых клеток, присутствующих в специфических кроветворных тканях, включая костный мозг. В этой окружающей их среде кроветворные клетки пролиферируют и подвергаются дифференцировке до поступления в кровообращение. Оказалось, что рецептор хемокина СХСR4 и его природный лиганд, фактор-1 стромальных клеток (SDF-1), являются важными факторами в упомянутом процессе (для ознакомления см. Maekawa, T. et al. Internal Med. (2000) 39:90-100; Nagasawa, T. et al. Int. J. Hematol. (2000) 72:408-411). Показано, что мыши, нокаутированные CXCR4 или SDF-1, проявляют дефекты кроветворения (Ma, Q. et al. Proc. Natl. Acad. Sci USA (1998) 95:9448-9453; Tachibana, K. et al. Nature (1998) 393:591-594; Zou, Y-R. et al. Nature (1998) 393:595-599). Также известно, что клетки-предшественники CD34+ экспрессируют CXCR4 и требуют SDF-1, продуцируемый стромальными клетками костного мозга, для хемоаттракции и приживления трансплантата (Peled, A. et al. Science (1999) 283:845-848) и что in vitro SDF-1 является хемотаксическим агентом как для CD34+-клеток (Aiuti, A. et al. J. Exp. Med. (1997) 185:111-120; Viardot, A. et al. Ann. Hematol. (1998) 77:194-197), так и для клеток-предшественников/стволовых клеток (Jo, D-Y. et al. J. Clin. Invest. (2000) 105:101-111). SDF-1 также является важным хемоаттрактантом, передающим сигнал через рецептор CXCR4, для некоторых других более коммитированных предшественников и зрелых клеток крови, включая Т-лимфоциты и моноциты (Bleul, C. et al. J. Exp. Med. (1996) 184:1101-1109), про- и пре-В-лимфоциты (Fedyk, E.R. et al. J. Leukoc. Biol. (1999) 66:667-673; Ma, Q. et al. Immunity (1999) 10:463-471) и мегакариоциты (Hodohara, K. et al. Blood (2000) 95:769-775; Riviere, C. et al. Blood (1999) 95:1511-1523; Majka, M. et al. Blood (2000) 96:4142-4151; Gear, A. et al. Blood (2001) 97:937-945; Abi-Younes, S. et al. Circ. Res. (2000) 86:131-138).
Таким образом, в заключение, оказалось, что SDF-1 способен контролировать местонахождение и дифференцировку клеток, несущих рецепторы CXCR4, являются ли эти клетки стволовыми клетками (то есть клетками, которые являются CD34+) и/или клетками-предшественниками (которые приводят к образованию точно установленных типов колоний в ответ на определенный стимул; которые могут быть CD34+ или CD34-) или клетками, которые являются сравнительно более дифференцированными.
В последнее время значительное внимание было сконцентрировано на ряде CD34+-клеток, активированных в пуле клеток-предшественников периферической крови, используемых для трансплантации аутогенных стволовых клеток. Популяция CD34+ представляет собой компонент, который, как полагают, прежде всего отвечает за улучшенное время восстановления после химиотерапии, и клетки, которые, наиболее вероятно, ответственны за долговременное приживление трансплантата и восстановление кроветворения (Croop, J.M. et al. Bone Marrow Transplantation (2000) 26:1271-1279). Механизм, посредством которого приживляются CD34+-клетки, может быть обусловлен хемотаксическим действием SDF-1 на клетки, экспрессирующие CXCR4 (Voermans, C. Blood, 2001, 97, 799-804; Ponomaryov, T. et al. J. Clin. Invest. (2000) 106:1331-1339). Позднее было показано, что зрелые кроветворные стволовые клетки способны восстанавливать поврежденную сердечную ткань у мышей (Jackson, K. et al. J. Clin. Invest. (2001) 107:1395-1402; Kocher, A. et al. Nature Med. (2001) 7:430-436).
Таким образом, роль рецептора CXCR4 в позиционировании клеток и их дифференцировке приобретает большое значение.
Цитирование вышеупомянутых документов не рассматривается как признание того, что любой из приведенных соответствует предшествующему уровню техники. Все утверждения, относящиеся ко времени или представлению содержания приведенных документов, основаны на информации, доступной заявителям, и не допускают уточнения дат или содержания упомянутых документов. Кроме того, все документы, цитируемые в заявке, введены в описание цитированием в их полном объеме.
Изложение изобретения
Изобретение направлено на способы лечения животных, в частности ветеринарных субъектов и человека, для увеличения количества ряда клеток-предшественников и/или стволовых клеток. Клетки-предшественники и/или стволовые клетки можно собирать и использовать для трансплантации клеток. В способах согласно изобретению применяют полиамины, включая полиамины, описанные в патентах и публикациях, включенных выше в описание путем цитирования.
Поэтому в одном аспекте изобретение имеет отношение к способу повышения количества клеток-предшественников и/или стволовых клеток у субъекта, способу, который включает в себя введение названному субъекту количества соединения формулы (1) или его фармацевтической композиции, достаточного для повышения уровней клеток-предшественников и/или стволовых клеток. В другом аспекте клетки-предшественники и/или стволовые клетки костного мозга активируют для репарации миокарда.
Способы согласно изобретению также включают в себя обработку клеточных популяций ex vivo соединениями формулы (1) и введение обработанных популяций совместимому субъекту. Соединения формулы (1) можно использовать самостоятельно или в комбинации с другими соединениями и композициями для увеличения популяции стволовых клеток и/или клеток-предшественников в периферической крови. Также можно получить повышенное продуцирование белых клеток крови в костном мозге.
В дополнительных аспектах изобретение направлено на создание фармацевтических композиций, содержащих соединение формулы (1) для применения в целях увеличения количества клеток-предшественников и/или стволовых клеток у субъектов.
Соединения формулы (1) имеют формулу:
Z-линкер-Z' (1),
в которой Z означает циклический полиамин, содержащий 9-32 элементов кольца, 2-8 из которых являются атомами азота, причем указанные атомы азота отделены друг от друга по меньшей мере 2 атомами углерода, и в которой указанный гетероцикл может содержать дополнительные гетероатомы, помимо азота, и/или может быть слит с дополнительной кольцевой системой;
Figure 00000002
,
в которой А заключает в себе моноциклическую или бициклическую слитую систему колец, содержащую по меньшей мере один N, а В означает Н или органический фрагмент из 1-20 атомов;
Z' может быть изображен структурой, которая обозначена выше посредством Z, или, альтернативно, может иметь формулу
-N(R)-(CR 2 ) n -X,
в которой каждый R независимо означает Н или алкил с прямой разветвленной цепью или циклический алкил (1-6С),
n означает 1 или 2, и
Х означает ароматическое кольцо, включающее в себя гетероароматические кольца, или означает меркаптан;
«линкер» представляет собой связь, алкилен (1-6С) или может включать в себя арил, слитый арил, атомы кислорода, содержащиеся в цепи алкилена, или может содержать кетогруппы или атомы азота или серы.
Ниже обсуждаются предпочтительные формы соединений изобретения.
Краткое описание рисунков
На фиг.1 представлен график получения миелоидных предшественников в ответ на лечение 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканом (AMD3100) в комбинации с макрофагальным белком воспаления после введения G-CSF.
Способы осуществления изобретения
Соединения, используемые в изобретении, имеют общую формулу, описанную как формула (1) выше. Определенные аспекты являются предпочтительными; в их число включены соединения, описанные в вышеприведенных патентах США и других патентных документах.
Циклические полиаминные и нециклические аминные противовирусные агенты, описанные в вышеупомянутых документах, ингибируют репликацию HIV (ВИЧ) через ингибирование CXCR4, ко-рецептора, необходимого для слияния и проникновения Т-тропных штаммов ВИЧ, а также ингибируют связывание и передачу сигналов, индуцированных природным лигандом, хемокином SDF-1. Без ограничений, связанных с какой-либо теорией, соединения формулы (1), которые ингибируют связывание SDF-1 с CXCR4, вызывают увеличение количества стволовых клеток и/или клеток-предшественников благодаря такому ингибированию. Увеличение числа стволовых клеток и/или клеток-предшественников в крови облегчает лечение, смягчая воздействия, которые неблагоприятно действуют на костный мозг, такие, например, которые приводят к лейкопении. Эти воздействия являются известными побочными эффектами химиотерапии и лучевой терапии. Соединения формулы (1) также повышают успех трансплантации костного мозга, улучшают заживление ран и лечение ожогов и способствуют восстановлению поврежденной ткани органа. Они также противодействуют бактериальным инфекциям, которые широко распространены при лейкозе. Соединения формулы (1) используют, чтобы активировать и собрать клетки CD34+ путем афереза, в комбинациях с другими активирующими факторами или без них. Собранные клетки применяют при лечении, требующем трансплантации стволовых клеток.
Используемый в описании термин "клетки-предшественники" относится к клеткам, которые в ответ на стимул могут образовывать дифференцированные гемопоэтические или миелоидные клетки. Присутствие клеток-предшественников можно определять в образце по способности клеток образовывать колониеобразующие единицы различных типов, например CFU-GM (колониеобразующие единицы гранулоцита-макрофага); CFU-GEMM (колониеобразующие единицы гранулоцитов-эритроцитов-макрофагов-мегакариоцитов, полипотентные (КОЕГЭММ)); BFU-E (эритроидный предшественник, образующий «взрывообразные» колонии); HPP-CFC (высокопролиферативные потенциирующие колониеобразующие клетки) или другие типы дифференцированных колоний, которые можно получать в культуре, используя известные протоколы.
Используемый в описании термин «стволовые» клетки относится к менее дифференцированным формам клеток-предшественников. Обычно такие клетки часто оказываются позитивными в отношении CD34. Однако некоторые стволовые клетки не содержат упомянутый маркер. Названные клетки CD34+ можно исследовать, используя флуоресцентную сортировку активированных клеток (FACS), и, таким образом, их присутствие в образце можно оценивать, используя названный метод.
Вообще клетки CD34+ присутствуют в крови только в малом количестве, но в больших количествах содержатся в костном мозге. Хотя другие типы клеток, такие как эндотелиальные клетки и тучные клетки, также могут экспонировать названный маркер, CD34 рассматривают как показатель присутствия стволовых клеток.
Вообще в соединениях формулы (1) предпочтительными воплощениями Z и Z' являются циклические полиаминные фрагменты, состоящие из 9-24С, которые включают в себя 3-5 атомов азота. Особенно предпочтительными являются 1,5,9,13-тетраазациклогексадекан; 1,5,8,11,14-пентаазациклогексадекан; 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан; 1,5,9-триазациклододекан; 1,4,7,10-тетраазациклододекан и тому подобные, включающие в себя такие циклические полиамины, которые сливаются в дополнительные ароматические или гетероароматические кольца, и/или содержащие гетероатом, помимо азота, включенного в кольцо. Структуры, в которых циклический полиамин содержит слитую дополнительную циклическую систему или один или более дополнительных гетероатомов, описаны в патенте США № 5698546 и WO 01/44229, приведенных выше в описании путем цитирования. Также предпочтительными являются
3,7,11,17-тетраазабицикло(13.3.1)гептадека-1(17),13,15-триен;
4,7,10,17-тетраазабицикло(13.3.1)гептадека-1(17),13,15-триен; 1,4,7,10-тетраазациклотетрадекан;
1,4,7-триазациклотетрадекан и
4,7,10-триазабицикло(13.3.1)гептадека-1(17),13,15-триен.
Если Z' не означает циклический полиамин, который обозначен Z, его структуры описаны в патенте США № 5817807, также включенном в описание путем цитирования.
Предпочтительные формы, в которых Z означает формулу
Figure 00000003
в которой А заключает в себе моноциклическую или бициклическую слитую систему колец, содержащую по меньшей мере один N, а В означает Н или органический фрагмент из 1-20 атомов, описаны в WO 00/56729; WO 02/22600; WO 02/34745 и WO 02/22599, цитируемых выше и включенных в описание посредством ссылок.
Предпочтительные формы линкерного фрагмента включают в себя формы, в которых линкер означает связь или в которых линкер заключает в себе ароматический фрагмент, фланкированный алкиленом, предпочтительно фрагментами метилена. Предпочтительные связующие группы включают в себя метилен, ограниченный структурами 1,3-фенилена, 2,6-пиридина, 3,5-пиридина, 2,5-тиофена, 4,4'-(2,2'-бипиримидина); 2,9-(1,10-фенантролина) и тому подобным. Особенно предпочтительным линкером является 1,4-фенилен-бис-(метилен).
Особо предпочтительные воплощения соединения формулы (1) включают в себя 2,2'-бициклам; 6,6'-бициклам; структуры описаны в патентах США № 5021409 и 6001826 и, в частности, 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан рассмотрен в патенте США № 5583131 и обозначен в описании AMD3100.
Другие предпочтительные структуры включают в себя
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;
7,7'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-4,7,10,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триен;
7,7'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-3,7,11,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триен;
1,1'-[1,3-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;
1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;
1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,7,10-тетраазациклотетрадекан;
1,1'-[1,3-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,7,10-тетраазациклотетрадекан;
11,11'-(1,2-пропандиил)-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;
N-[4-(1,4,7-триазациклотетрадекан)-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;
N-[7-(4,7,10-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триен)-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;
N-[7-(4,7,10,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триен]-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;
N-[4-[4,7,10,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триен)-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;
3,3'-(бис-1,5,9,13-тетраазациклогексадекан);
3,3'-(бис-1,5,8,11,14-пентаазациклогексадекан)-метилен(или полиметилен)-ди-1-N-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;
3,3'-бис-1,5,9,13-тетраазациклогексадекан;
3,3'-бис-1,5,8,11,14-пентаазациклогексадекан;
5,5'-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;
2,5'-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;
2,6'-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;
11,11'-(1,2-этандиил)-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;
11,11'-(1,2-пропандиил)-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;
11,11'-(1,2-бутандиил)-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;
11,11'-(1,2-пентандиил)-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;
11,11'-(1,2-гександиил)-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;
3,3'-бис-1,5,9,13-тетраазациклогексадекан;
3,3'-бис-1,5,8,11,14-пентаазациклогексадекан;
5,5'-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;
2,5'-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;
2,6'-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;
11,11'-(1,2-этандиил)-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;
11,11'-(1,2-пропандиил)-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;
11,11'-(1,2-бутандиил)-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;
11,11'-(1,2-пентандиил)-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;
11,11'-(1,2-гександиил)-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;
1,1'-[1,3-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;
1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;
1,1'-[3,3'-бифенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;
11,11'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,7,11-тетраазациклотетрадекан;
1,11'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;
1,1'-[2,6-пиридин-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;
1,1'-[3,5-пиридин-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;
1,1'-[2,5-тиофен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;
1,1'-[4,4'-(2,2'-бипиридин)-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;
1,1'-[2,9-(1,10-фенантролин)-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;
1,1'-[1,3-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,7,10-тетраазациклотетрадекан;
1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,7,10-тетраазациклотетрадекан;
1,1'-[5-нитро-1,3-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;
1,1'-[2,4,5,6-тетрахлор-1,3-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;
1,1'-[2,3,5,6-тетрафтор-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;
1,1'-[1,4-нафтилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;
1,1'-[1,3-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,5,9-триазациклододекан;
1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-1,5,9-триазациклододекан;
1,1'-[2,5-диметил-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;
1,1'-[2,5-дихлор-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;
1,1'-[2-бром-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;
1,1'-[6-фенил-2,4-пиридин-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан;
7,7'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-3,7,11,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триен;
7,7'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-[15-хлор-3,7,11,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триен];
7,7'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-[15-метокси-3,7,11,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триен];
7,7'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-3,7,11,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-13,16-триен-15-он;
7,7'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-4,7,10,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триен;
8,8'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-4,8,12,19-тетраазабицикло[15.3.1]нонадека-1(19),15,17-триен;
6,6'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-3,6,9,15-тетраазабицикло[11.3.1]пентадека-1(15),11,13-триен;
6,6'-[1,3-фенилен-бис-(метилен)]-бис-3,6,9,15-тетраазабицикло[11.3.1]пентадека-1(15),11,13-триен;
17,17'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-3,6,14,17,23,24-гексаазатрицикло[17.3.1.18,12]тетракоса-1(23),8,10,12(24),19,21-гексаен;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-N-метил-2-(аминометил)пиридин;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-4-(аминометил)пиридин;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-3-(аминометил)пиридин;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-(2-аминометил-5-метил))пиразин;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-(аминоэтил)пиридин;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-(аминометил)тиофен;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-(аминоэтил)меркаптан;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-аминобензиламин;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-4-аминобензиламин;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-4-(аминоэтил)имидазол;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фенилен-бис-(метилен)]бензиламин;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фенилен-бис-(метилен)]пурин;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-4-фенилпиперазин;
N-[4-(1,4,7-триазациклотетрадеканил-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;
N-[7-(4,7,10,17-тетразабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;
N-[7-(4,7,10-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;
N-[4-(4,7,10-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;
N-[1-(1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;
N-[4-(4,7,10,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил]-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;
N-[3-(3,6,17-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил]-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;
N-[3-(3,6,17-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил]-1,3-фенилен-бис-(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;
N-[4-(4,7,17-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил]-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;
N-[7-(4,7,17-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил]-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;
N-[6-(3,6,9-триазабицикло[11.3.1]пентадека-1(15),11,13-триенил]-1,3-фенилен-бис-(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;
N-[7-(4,10,17-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил]-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;
N-[4-(1,7-диазациклотетрадеканил)-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;
N-[7-(4,10-диазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;
N-[4-(11-фтор-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;
N-[4-(11,11-дифтор-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;
N-[4-(1,4,7-триазациклотетрадекан-2-он)-ил-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;
N-[12-(5-окса-1,9-диазациклотетрадеканил)-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;
N-[4-(11-окса-1,7-диазациклотетрадеканил)-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;
N-[4-(11-тиа-1,7-диазациклотетрадеканил)-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;
N-[4-(11-сульфоксо-1,7-диазациклотетрадеканил)-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;
N-[4-(11-сульфоно-1,7-диазациклотетрадеканил)-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;
N-[4-(1,4,7-триазациклотетрадекан-3-он)ил))-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-(аминометил)пиридин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-9-ил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-(6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-7-ил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-(1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-(1-нафталенил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-(8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-[2-[(2-пиридинилметил)амино]этил]-N'-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-[2-[(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-этил]-N'-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-(1,2,3,4-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-[2-[(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-этил]-N'-(1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-N'-бис-(2-пиридинилметил)-N'-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-5-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-(1Н-имидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-5-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-(1Н-имидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-[(2-амино-3-фенил)пропил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-(1Н-имидазол-4-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-(2-хинолинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-(2-(2-нафтоил)аминоэтил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-[(S)-(2-ацетиламино-3-фенил)пропил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-[(S)-(2-ацетиламино-3-фенил)пропил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-[3-((2-нафталенилметил)амино)пропил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-[2-(S)-пирролидинилметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-[2-(R)-пирролидинилметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-[3-пиразолилметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-[2-пирролилметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-[2-тиофенилметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-[2-тиазолилметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-[2-фуранилметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-[2-[(фенилметил)амино]этил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-(2-аминоэтил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-3-пирролидинил-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-4-пиперидинил-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-[2-[(фенил)амино]этил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафталенил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-(6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафталенил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафталенил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-(7-метокси-3,4-дигидронафталенил)-1-(аминометил)-4-бензамид;
N-(2-пиридинилметил)-N'-(6-метокси-3,4-дигидронафталенил)-1-(аминометил)-4-бензамид;
N-(2-пиридинилметил)-N'-(1Н-имидазол-2-илметил)-N'-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафталенил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-(8-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафталенил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-(1Н-имидазол-2-илметил)-N'-(8-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафталенил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-(8-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафталенил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-(1Н-имидазол-2-илметил)-N'-(8-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафталенил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-7-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-(1Н-имидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-7-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-[2-[(2-нафталенилметил)амино]этил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-[2-(изобутиламино)этил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-[2-[(2-пиридинилметил)амино]этил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-[2-[(2-фуранилметил)амино]этил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-(2-гуанидиноэтил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-[2-[бис-[(2-метокси)фенилметил)амино]этил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-[2-[(1Н-имидазол-4-илметил)амино]-этил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-[2-[(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-этил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-[2-(фенилуреидо)этил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-[[N"-(н-бутил)карбоксамидо]метил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-(карбоксамидометил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-[(N"-фенил)карбоксамидометил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-(карбоксиметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-(фенилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6-диметил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин(гидробромид);
N-(2-пиридинилметил)-N'-(5-нитро-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-[(1H)-5-азабензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N-(4-фенил-1Н-имидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-[2-(2-пиридинил)этил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-(2-бензоксазолил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-(транс-2-аминоциклогексил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-(2-фенилэтил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-(3-фенилпропил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N'-(транс-2-аминоциклопентил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[[4-[[(2-пиридинилметил)амино]метил]фенил]метил]-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)глицинамид;
N-[[4-[[(2-пиридинилметил)амино]метил]фенил]метил]-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-(L)-аланинамид;
N-[[4-[[(2-пиридинилметил)амино]метил]фенил]метил]-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-(L)-аспартамид;
N-[[4-[[(2-пиридинилметил)амино]метил]фенил]метил]-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)пиразинамид;
N-[[4-[[(2-пиридинилметил)амино]метил]фенил]метил]-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-(L)-пролинамид;
N-[[4-[[(2-пиридинилметил)амино]метил]фенил]метил]-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-(L)-лизинамид;
N-[[4-[[(2-пиридинилметил)амино]метил]фенил]метил]-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)бензамид;
N-[[4-[[(2-пиридинилметил)амино]метил]фенил]метил]-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)пиколинамид;
N'-Бензил-N-[[4-[[(2-пиридинилметил)амино]метил]фенил]- метил]-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)мочевина;
N'-Фенил-N-[[4-[[(2-пиридинилметил)амино]метил]фенил]- метил]-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)мочевина;
N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[бактериапиридин-9-ил)-4-[[(2-пиридинилметил)амино]метил]бензамид;
N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-4-[[(2-пиридинилметил)амино]метил]бензамид;
N,N'-бис(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N,N'-бис(2-пиридинилметил)-N'-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[бактериапиридин-9-ил)]-1,4-бензолдиметанамин;
N,N'-бис(2-пиридинилметил)-N'-(6,7-дигидро-5Н-циклопента[бактериапиридин-7-ил)]-1,4-бензолдиметанамин;
N,N'-бис(2-пиридинилметил)-N'-(1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенил)-1,4-бензолдиметанамин;
N,N'-бис(2-пиридинилметил)-N'-[(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)метил]-1,4-бензолдиметанамин;
N,N'-бис(2-пиридинилметил)-N'-[(6,7-дигидро-5Н-циклопента[бактериапиридин-7-ил)метил]-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N-(2-метоксиэтил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-пиридинилметил)-N-[2-(4-метоксифенил)этил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N,N'-бис(2-пиридинилметил)-1,4-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)бензолдиметанамин;
N-[(2,3-диметоксифенил)метил]-N'-(2-пиридинилметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N,N'-бис(2-пиридинилметил)-N-[1-(N"-фенил-N"-метилуреидо)-4-пиперидинил]-1,3-бензолдиметанамин;
N,N'-бис(2-пиридинилметил)-N-[N"-п-толуолсульфонилфенилаланил)-4-пиперидинил]-1,3-бензолдиметанамин;
N,N'-бис(2-пиридинилметил)-N-[1-[3-(2-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-оил]-4-пиперидинил]-1,3-бензолдиметанамин;
N-[(2-гидроксифенил)метил]-N'-(2-пиридинилметил)-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[бактериапиридин-9-ил)]-1,4-бензолдиметанамин;
N-[(4-цианофенил)метил]-N'-(2-пиридинилметил)-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[бактериапиридин-9-ил)]-1,4-бензолдиметанамин;
N-[(4-цианофенил)метил]-N'-(2-пиридинилметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[(4-ацетамидофенил)метил]-N'-(2-пиридинилметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[(4-феноксифенил)метил]-N'-(2-пиридинилметил)-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[бактериапиридин-9-ил])-1,4-бензолдиметанамин;
N-[(1-метил-2-карбоксамидо)этил]-N,N'-бис-(2-пиридинилметил)-1,3-бензолдиметанамин;
N-[(4-бензилоксифенил)метил]-N'-(2-пиридинилметил)-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[бактериапиридин-9-ил])-1,4-бензолдиметанамин;
N-[(тиофен-2-ил)метил]-N'-(2-пиридинилметил)-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[бактериапиридин-9-ил)]-1,4-бензолдиметанамин;
N-[1-(бензил)-3-пирролидинил]-N,N'-бис(2-пиридинилметил)-1,3-бензолдиметанамин;
N-[[1-метил-3-(пиразол-3-ил)]пропил]-N,N'-бис(2-пиридинилметил)-1,3-бензолдиметанамин;
N-[1-(фенил)этил]-N,N'-бис(2-пиридинилметил)-1,3-бензолдиметанамин;
N-[(3,4-метилендиоксифенил)метил]-N'-(2-пиридинилметил)-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-9-ил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[1-бензил-3-карбоксиметил-4-пиперидинил]-N,N'-бис(2-пиридинилметил)-1,3-бензолдиметанамин;
N-[(3,4-метилендиоксифенил)метил]-N'-(2-пиридинилметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(3-пиридинилметил)-N'-(2-пиридинилметил)-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-9-ил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[[1-метил-2-(2-толил)карбоксамидо]этил]-N,N'-бис(2-пиридинилметил)-1,3-бензолдиметанамин;
N-[(1,5-диметил-2-фенил-3-пиразолинон-4-ил)метил]-N'-(2-пиридинилметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[(4-пропоксифенил)метил]-N'-(2-пиридинилметил)-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-9-ил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[(1-фенил-3,5-диметилпиразолин-4-илметил)]-N'-(2-пиридинилметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[1Н-имидазол-4-илметил]-N,N'-бис(2-пиридинилметил)-1,3-бензолдиметанамин;
N-[(3-метокси-4,5-метилендиоксифенил)метил]-N'-(2-пиридинилметил)-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-9-ил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[(3-цианофенил)метил]-N'-(2-пиридинилметил)-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-9-ил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[(3-цианофенил)метил]-N'-(2-пиридинилметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(5-этилтиофен-2-илметил)-N'-(2-пиридинилметил)-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-9-ил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(5-этилтиофен-2-илметил)-N'-(2-пиридинилметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[(2,6-дифторфенил)метил]-N'-(2-пиридинилметил)-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-9-ил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[(2,6-дифторфенил)метил]-N'-(2-пиридинилметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[(2-дифторметоксифенил)метил]-N'-(2-пиридинилметил)-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-9-ил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-дифторметоксифенилметил)-N'-(2-пиридинилметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(1,4-бензодиоксан-6-илметил)-N'-(2-пиридинилметил)-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-9-ил)-1,4-бензолдиметанамин;
N,N'-бис(2-пиридинилметил)-N-[1-(N"-фенил-N"-метилуреидо)-4-пиперидинил]-1,4-бензолдиметанамин;
N,N'-бис(2-пиридинилметил)-N-[N"-п-толуолсульфонилфенилаланил)-4-пиперидинил]-1,4-бензолдиметанамин;
N-[1-(3-пиридинкарбоксамидо)-4-пиперидинил]-N,N'-бис(2-пиридинилметил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[1-(циклопропилкарбоксамидо)-4-пиперидинил]-N,N'-бис(2-пиридинилметил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[1-(1-фенилциклопропилкарбоксамидо)-4-пиперидинил]-N,N'-бис(2-пиридинилметил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(1,4-бензодиоксан-6-илметил)-N'-(2-пиридинилметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[1-[3-(2-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксамидо]-4-пиперидинил]-N,N'-бис(2-пиридинилметил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[1-(2-тиометилпиридин-3-карбоксамидо]-4-пиперидинил]-N,N'-бис(2-пиридинилметил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[(2,4-дифторфенил)метил]-N'-(2-пиридинилметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(1-метилпиррол-2-илметил)-N'-(2-пиридинилметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[(2-гидроксифенил)метил]-N'-(2-пиридинилметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[(3-метокси-4,5-метилендиоксифенил)метил]-N'-(2-пиридинилметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(3-пиридинилметил)-N'-(2-пиридинилметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[2-(N"-морфолинометил)-1-циклопентил]-N,N'-бис(2-пиридинилметил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[(1-метил-3-пиперидинил)пропил]-N,N'-бис(2-пиридинилметил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(1-метилбензимидазол-2-илметил)-N'-(2-пиридинилметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[1-(бензил)-3-пирролидинил]-N,N'-бис(2-пиридинилметил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[[(1-фенил-3-(N''-морфолино)]пропил]-N,N'-бис(2-пиридинилметил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[1-(изопропил)-4-пиперидинил]-N,N'-бис(2-пиридинилметил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[1-(этоксикарбонил)-4-пиперидинил]-N'-(2-пиридинилметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[(1-метил-3-пиразолил)пропил]-N'-(2-пиридинилметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[1-метил-2-(N",N"-диэтилкарбоксамидо)этил]-N,N'-бис(2-пиридинилметил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[(1-метил-2-фенилсульфонил)этил]-N'-(2-пиридинилметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[(2-хлор-4,5-метилендиоксифенил)метил]-N'-(2-пиридинилметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[1-метил-2-[N"-(4-хлорфенил)карбоксамидо]этил]-N'-(2-пиридинилметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(1-ацетоксииндол-3-илметил)-N'-(2-пиридинилметил)-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-9-ил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[(3-бензилокси-4-метоксифенил)метил]-N'-(2-пиридинилметил)-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-9-ил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(3-хинолинилметил)-N'-(2-пиридинилметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[(8-гидрокси)-2-хинолинилметил]-N'-(2-пиридинилметил)-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-9-ил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-хинолинилметил)-N'-(2-пиридинилметил)-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-9-ил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[(4-ацетамидофенил)метил]-N'-(2-пиридинилметил)-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-9-ил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[1Н-имидазол-2-илметил]-N,N'-бис(2-пиридинилметил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(3-хинолинилметил)-N'-(2-пиридинилметил)-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-9-ил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(2-тиазолилметил)-N'-(2-пиридинилметил)-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-9-ил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(4-пиридинилметил)-N'-(2-пиридинилметил)-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-9-ил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[(5-бензилокси)бензо[b]пиррол-3-илметил]-N,N'-бис(2-пиридинилметил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(1-метилпиразол-2-илметил)-N'-(2-пиридинилметил)-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-9-ил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[(4-метил)-1Н-имидазол-5-илметил]-N,N'-бис(2-пиридинилметил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[[(4-диметиламино)-1-нафталенил]метил]-N,N'-бис(2-пиридинилметил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[1,5-диметил-2-фенил-3-пиразолинон-4-илметил]-N,N'-бис(2-пиридинилметил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[1-[(1-ацетил-2-(R)пролинил]-4-пиперидинил]-N-[2-(2-пиридинил)этил]-N'-(2-пиридинилметил)-1,3-бензолдиметанамин;
N-[1-[2-ацетамидобензоил-4-пиперидинил]-4-пиперидинил]-N-[2-(2-пиридинил)этил]-N'-(2-пиридинилметил)-1,3-бензолдиметанамин;
N-[(2-циано-2-фенил)этил]-N'-(2-пиридинилметил)-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-9-ил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[(N"-ацетилтриптофанил)-4-пиперидинил]-N-[2-(2-пиридинил)этил]-N'-(2-пиридинилметил)-1,3-бензолдиметанамин;
N-[(N"-бензоилвалинил)-4-пиперидинил]-N-[2-(2-пиридинил)этил]-N'-(2-пиридинилметил)-1,3-бензолдиметанамин;
N-[(4-диметиламинофенил)метил]-N'-(2-пиридинилметил)-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-9-ил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(4-пиридинилметил)-N'-(2-пиридинилметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(1-метилбензимидазол-2-илметил)-N'-(2-пиридинилметил)-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-9-ил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[1-бутил-4-пиперидинил]-N-[2-(2-пиридинил)этил]-N'-(2-пиридинилметил)-1,3-бензолдиметанамин;
N-[1-бензоил-4-пиперидинил]-N-[2-(2-пиридинил)этил]-N'-(2-пиридинилметил)-1,3-бензолдиметанамин;
N-[1-(бензил)-3-пирролидинил]-N-[2-(2-пиридинил)этил]-N'-(2-пиридинилметил)-1,3-бензолдиметанамин;
N-[(1-метил)бензо[b]пиррол-3-илметил]-N-[2-(2-пиридинил)этил]-N'-(2-пиридинилметил)-1,3-бензолдиметанамин;
N-[1Н-имидазол-4-илметил]-N-[2-(2-пиридинил)этил]-N'-(2-пиридинилметил)-1,3-бензолдиметанамин;
N-[1-(бензил)-4-пиперидинил]-N-[2-(2-пиридинил)этил]-N'-(2-пиридинилметил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[1-метилбензимидазол-2-илметил]-N-[2-(2-пиридинил)этил]-N'-(2-пиридинилметил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[(2-фенил)бензо[b]пиррол-3-илметил]-N-[2-(2-пиридинил)этил]-N'-(2-пиридинилметил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-[(6-метилпиридин-2-ил)метил]-N'-(2-пиридинилметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(3-метил-1Н-пиразол-5-илметил)-N'-(2-пиридинилметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,3-бензолдиметанамин;
N-[(2-метоксифенил)метил]-N'-(2-пиридинилметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,3-бензолдиметанамин;
N-[(2-этоксифенил)метил]-N'-(2-пиридинилметил)-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-9-ил)-1,4-бензолдиметанамин;
N-(бензилоксиэтил)-N'-(2-пиридинилметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,3-бензолдиметанамин;
N-[(2-этокси-1-нафталенил)метил]-N'-(2-пиридинилметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,3-бензолдиметанамин;
N-[(6-метилпиридин-2-ил)метил]-N'-(2-пиридинилметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,3-бензолдиметанамин;
1-[[4-[[(2-пиридинилметил)амино]метил]фенил]метил]гуанидин;
N-(2-пиридинилметил)-N-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1,4-бензолдиметанамин;
1-[[4-[[(2-пиридинилметил)амино]метил]фенил]метил]-гомопиперазин;
1-[[3-[[(2-пиридинилметил)амино]метил]фенил]метил]-гомопиперазин;
транс и цис-1-[[4-[[(2-пиридинилметил)амино]метил]фенил]-метил]-3,5-пиперидиндиамин;
N,N'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-4-(2-пиримидил)пиперазин;
1-[[4-[[(2-пиридинилметил)амино]метил]фенил]метил]-1-(2-пиридинил)метиламин;
2-(2-пиридинил)-5-[[(2-пиридинилметил)амино]метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
1-[[4-[[(2-пиридинилметил)амино]метил]фенил]метил]-3,4-диаминопирролидин;
1-[[4-[[(2-пиридинилметил)амино]метил]фенил]метил]-3,4-диацетиламинопирролидин;
8-[[4-[[(2-пиридинилметил)амино]метил]фенил]метил]-2,5,8-триаза-3-оксабицикло[4.3.0]нонан; и
8-[[4-[[(2-пиридинилметил)амино]метил]фенил]метил]-2,5,8-триазабицикло[4.3.0]нонан.
Способы синтеза соединений, полезные для способа согласно изобретению, изложены в патентах США и заявках, включенных выше в описание путем цитирования.
Как представлено выше, AMD3100 является антагонистом хемокинового рецептора CXCR4 (Gerlach et al. J.Biol. Chem. (2001) 276:14153-14160). Названное соединение препятствует связыванию SDF-1 стромальных клеток костного мозга с CXCR4 на стволовых клетках, что приводит к высвобождению кроветворных стволовых клеток из костного мозга в кровообращение (Broxmeyer et al. Blood (2001) 98:811a (Abstract). В фазе 1 исследования в Университете в Вашингтоне, Сиэттл, однократная доза AMD3100 80 мкг/кг приводила к увеличению количества WBC до 17000/мкл и 6-кратному увеличению пика CD34+-клеток-предшественников/CD34+- стволовых клеток в кровотоке в пределах 6-часового интервала (Liles et al. Blood 2001 98:737a (Abstract). В другом недавнем исследовании мышам вводили rhG-CSF и рекомбинантный фактор стволовых клеток крысы (rrSCF) с тем, чтобы активировать большое количество стволовых клеток костного мозга в циркуляции, а затем индуцировали сердечный приступ. Комбинация rrSCF и rhG-CSF обеспечивала пик количества циркулирующих стволовых клеток после инъекций в течение 5 суток. На 27 день после оперативного вмешательства было отмечено 68%-ое улучшение выживаемости в леченой группе по сравнению с контролями. В то же время мертвая ткань замещалась регенерирующим миокардом, а все тестируемые функциональные параметры оказались улучшенными по сравнению с контролями (Orlic et al. PNAS (2001) 98:10344-10349).
Соединения согласно изобретению можно получать в виде пролекарств, то есть в защищенных формах, из которых соединения согласно изобретению высвобождаются после введения субъекту. Обычно защитные группы гидролизуются в биологических жидкостях, таких как кровь, таким образом высвобождая активное соединение, или окисляются или восстанавливаются in vivo с высвобождением активного соединения. Пролекарства обсуждаются Smith and Williams Introduction to the Principles of Drug Design, Smith, H. J.: Wright, 2nd ed., London (1988).
Соединения согласно изобретению, так как они являются полиаминами, можно вводить в виде их аддитивных солей кислот или их комплексов с металлами. Подходящие аддитивные соли кислот включают в себя соли неорганических кислот, которые являются биосовместимыми, включая HCl, HBr, серную, фосфорную кислоту и тому подобное, а также органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, масляная и тому подобные кислоты, а также кислот, содержащих более одной карбоксильной группы, таких как щавелевая, глутаровая, адипиновая кислота и тому подобное. Обычно при физиологическом значении рН соединения согласно изобретению находятся в формах аддитивных солей кислот. Особо предпочтительными являются хлоргидраты. Кроме того, при получении в виде очищенных форм соединения также можно кристаллизовать как гидраты.
Соединения согласно изобретению можно вводить как отдельные активные ингредиенты, в виде смесей различных соединений формулы (1) и/или в смеси с дополнительными активными ингредиентами, используемыми в терапевтических или питательных целях, такими как антибиотики, витамины, травяные экстракты, противовоспалительные средства, глюкоза, жаропонижающие средства, анальгетики, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), Интерлейкин-1 (IL-1), Интерлейкин-3 (IL-3), Интерлейкин-8 (IL-8), PIXY-321 (слитый белок GM-CSF/IL-3), макрофагальный белок воспаления, фактор стволовых клеток, тромбопоэтин, связанный с ростом онкоген, или химиотерапевтические средства и т.п.
Соединения согласно изобретению могут быть получены для введения животным с использованием общепринятых способов получения, хорошо известных в данной области. Препараты, которые подходят для определенных способов введения и для соединений типа соединений формулы (1), можно обнаружить в последнем издании Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA.
Предпочтительно, соединения вводят посредством инъекции, наиболее предпочтительно - внутривенной инъекции, а также посредством подкожной или внутрибрюшинной инъекции и т.п. Дополнительные парентеральные способы введения включают в себя внутримышечную и внутрисуставную инъекции. Для внутривенного или парентерального введения соединения готовят в подходящей жидкой форме с необходимыми наполнителями. Композиции могут содержать липосомы или другие подходящие носители. Для внутривенной инъекции готовят изотонические растворы, используя стандартные препараты, такие как раствор Хэнкса.
Кроме инъекции, также можно применять и другие способы введения. Соединения могут быть составлены в таблетки, капсулы, сиропы, порошки или другие подходящие формы для перорального введения. При применении соответствующих наполнителей названные соединения также можно вводить через слизистые оболочки, используя суппозитории или интраназальные спреи. Также может оказаться эффективным чрескожное введение при использовании подходящих смачивающих веществ и контроля скорости высвобождения.
Выбранный препарат и способ введения специально приспосабливают для индивидуального субъекта в соответствии с природой состояния, которое лечат у субъекта, и назначением лечащего врача.
Соответствующие диапазоны доз для соединений формулы (1) изменяют в соответствии с приведенными соображениями, но в основном соединения вводят в диапазоне приблизительно 0,1 - 5 мг/кг массы тела; предпочтительно приблизительно 1 - 300 мкг/кг массы тела; наиболее предпочтительно - около 10 - 100 мкг/кг массы тела. Таким образом, для человека с массой 70 кг диапазон доз составляет приблизительно от 0,7 мкг до 350 мг; предпочтительно - примерно от 700 мкг до 21 мг; наиболее предпочтительно - примерно от 700 мкг до 7 мг. Если соединения вводят перорально или чрескожно, дозировки могут быть более высокими по сравнению, например, с внутривенным введением.
Соединения можно вводить в виде однократной болюсной дозы, сверхурочной дозы при внутривенном или чрескожном введении или в виде многократных доз.
Кроме непосредственного введения субъекту, соединения формулы (1) можно применять в соответствии с методами обработки ex vivo, чтобы получить клеточные культуры, которые затем используются для пополнения клеток крови субъекта. Обработка ex vivo может быть проведена на аутогенных клетках, собранных из периферической крови или костного мозга, или из аллотрансплантата от подобранных доноров. Концентрация соединения или соединений формулы (1), отдельно или в комбинации с другими агентами, такими как макрофагальный белок воспаления, подбирается в обычном режиме.
Субъектами, положительно реагирующими на способ согласно изобретению, являются, в частности, медицинские и ветеринарные пациенты, включая человека. К другим пациентам, для которых способы согласно изобретению оказываются полезными, относятся кошки, собаки, крупные животные, птицы, такие как цыплята, и т.п. Вообще любой субъект, которому показано повышение количества клеток-предшественников и/или стволовых клеток, или же клетки-предшественники и/или стволовые клетки которого подходят для трансплантации стволовых клеток, соответствует для назначения способа согласно изобретению.
Типичные состояния, которые могут быть улучшены или на которые можно оказать благоприятное воздействие, применяя способ согласно изобретению, включают в себя нарушения кроветворения, такие как апластическая анемия, лейкозы, индуцированные лекарствами анемии и нарушения кроветворения после химиотерапии или лучевой терапии. Способ согласно изобретению также используют для повышения успешности трансплантации во время или после иммуносупрессивных терапий, а также для достижения более эффективного заживления ран и лечения бактериального воспаления. Кроме того, способ согласно изобретению используют для лечения субъектов с ослабленным иммунитетом или же индивидов, иммунная система которых нарушена. Пациенты с типичными состояниями, интенсивность симптомов которых снижается или на которые оказывает благоприятное воздействие способ согласно изобретению, включают в себя субъектов, которые инфицированы ретровирусами, а точнее тех, которые инфицированы вирусом иммунодефицита человека (HIV; ВИЧ). Таким образом, способ согласно изобретению направлен на широкий спектр состояний, при которых показано повышение количества клеток-предшественников и/или стволовых клеток у субъекта или при которых сбор клеток-предшественников и/или стволовых клеток для последующей трансплантации стволовых клеток будет целесообразным.
Соединения согласно изобретению также вводят, чтобы вызвать регенерацию миокарда путем активации стволовых клеток костного мозга.
Теперь, когда изобретение в основном описано, некоторые аспекты будет легче понять с помощью следующих примеров, которые представлены в качестве иллюстрации и, если не указано особо, не предназначены для ограничения данного изобретения.
Пример 1
Повышение уровней клеток-предшественников у мышей
Оценивали влияние подкожного (s.c.) введения 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана (AMD3100) мышам С3Н/Н3 J на количество гранулоцитарно-макрофагальных (CFU-GM), эритроидных (BFU-E) и полипотентных (КОЕГЭММ) клеток-предшественников в 1 мл крови. Для образования колоний in vitro предшественники стимулировали комбинацией 1 Ед/мл rhu Epo, 50 нг/мл SLE, кондиционированной средой мышиных клеток селезенки, содержащей 5% об./об. митогена лаконоса (PWMSCM), и 0,1 мМ гемина. Планшеты считали после 7 дней инкубации.
Наблюдали количество клеток-предшественников мобилизированных AMD3100 в зависимости от времени при однократной подкожной инъекции 5 мг/кг и результаты представлены в Таблице 1.
Таблица 1
  Абсолютное число клеток-предшественников
в 1 мл крови
Метилцеллюлозная культура
CFU-GM BFU-E CFU-GEMM
Контроль 289,8 49,4 25,8
AMD3100:15'' 791,6 134,5 90,4
AMD3100:33'' 1805,5 209,3 113,5
AMD3100:120'' 828,7 102,3 47,6
Чтобы оценить дозозависимые эффекты, AMD3100 вводили в концентрации 1, 2,5, 5 и 10 мг/кг путем однократной подкожной инъекции и определяли количество предшественников в 1 мл крови за 1 час после введения, результаты представлены в Таблице 2.
Таблица 2
  Абсолютное число клеток-предшественников
в 1 мл крови
Метилцеллюлозная культура
CFU-GM BFU-E CFU-GEMM
Контроль 188,1 16 19
AMD3100:10 мг/кг 825,6 120,5 79,8
AMD3100:5 мг/кг 608,4 92,8 69,5
AMD3100:2,5 мг/кг 687,6 98,9 70,6
AMD3100:1 мг/кг 424 62 27,1
Суммированное изменение по сравнению с 0 временем
  Предшественники
Метилцеллюлозная культура
Время GM BFU-E CFU-GEMM
15'' 2,73 2,72 3,51
30'' 6,23 4,24 4,41
2' 2,86 2,07 1,85
Максимальной мобилизации клеток-предшественников достигали при использовании дозы 2,5-10 мг/кг AMD3100 приблизительно через 0,5-1 час после инъекции, что показано в Таблице 3.
Пример 2
Мобилизация клеток-предшественников мыши при комбинировании с MIP-1α и G-CSF
Исследовали способность AMD3100 в комбинации с макрофагальным белком воспаления мыши (mu) (MIP-1α) мобилизировать клетки-предшественники путем предварительного введения rhu G-CSF или без него. Ранее было показано, что MIP-1α способствует мобилизации клеток-предшественников у мышей и человека (Broxmeyer, H.E. et al. Blood Cells, Molecules and Diseases (1998) 24(2):14-30).
Группы мышей рандомизировали для введения с помощью подкожной инъекции контрольного разбавителя (физиологический раствор) или G-CSF в дозе 2,5 мкг на мышь дважды в день в течение двух дней. Через одиннадцать часов после последней инъекции физиологического раствора или G-CSF мышей делили на группы, которые получали MIP-1α, вводимый внутривенно в общей дозе 5 мкг, AMD3100, вводимый подкожно в дозе 5 мг/кг, или комбинацию MIP-1α и AMD3100 в тех же дозах. Через один час мышей умерщвляли, и определяли количество клеток-предшественников в 1 мл крови. Полученные результаты суммированы на чертеже.
В мобилизации клеток-предшественников AMD3100 действовал более эффективно, чем аддитивный способ, если его применяли в комбинации с макрофагальным белком воспаления мыши (mu) (MIP)-1α, при этом каждый вводили через 11 часов после введения rhu G-CSF или контрольного разбавителя (физиологического раствора) и за 1 час до взятия крови.
Пример 3
Клиническое повышение уровней клеток-предшественников
Исследование проводили на пяти здоровых волонтерах, имеющих исходное количество белых клеток крови от 4500 до 7500 клеток/мм3. Каждый пациент получал однократную подкожную (s.c.) инъекцию 80 мкг/кг AMD3100 (то есть 1,1'-[1,4-фенилен-бис-метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан) в 0,9% физиологическом растворе из исходного раствора 10 мг/мл AMD3100 в физиологическом растворе в стерильных условиях. Образцы крови отбирали с помощью катетера до введения дозы и через различные периоды времени вплоть до 24 часов после введения препарата.
Образцы крови оценивали относительно общего количества белых клеток крови, CD34-позитивных клеток-предшественников (с помощью анализа FACS) как процент общего количества белых клеток крови, а также абсолютного количества в 1 мл и статуса в кровообращении гранулоцитарно-макрофагальных (CFU-GM), эритроидных (BFU-E) и полипотентных (КОЕГЭММ) клеток-предшественников.
Как видно из таблиц 3 и 4, введение AMD3100 вызывало повышение количества белых клеток крови и CD34-позитивных клеток-предшественников у волонтеров, которое оказывалось максимальным через 6 часов после введения.
Таблица 3
AMD3100-индуцированная мобилизация белых клеток крови у разных волонтеров (х 10 3 WBC)
ID Тестирование Исходные данные Лечение
30
мин 		1
час 		2
часа 		4
часа 		6
час 		9
час 		2
дня
Р1 7,4 6,41 8,02 14,8 21,4 23,2 26,2 22,3 7,07
Р2 6,04 5,45 6,53 8,93 13,5 18,0 19,2 19,6 8,03
Р3 4,38 5,8 7,14 9,28 Не определено 18,10 17,9 18,4 4,98
Р4 5,08 5,31 4,37 7,38 12,4 14,6 15,8 13,9 4,98
Р5 4,53 5,02 6,08 8,43 Не определено 16,90 19,3 19,00 4,57
Таблица 4
AMD3100-индуцированная мобилизация CD34-позитивных клеток, выраженная как процент от общего количества WBC у разных волонтеров
ID Исходные данные Лечение
1 час 3 часа 6 часов 9 часов 2 дня
Р1 ,07 ,04 ,07 ,11 ,11 ,08
Р2 ,08 ,06 ,08 ,13 ,11 ,12
Р3 ,07 ,16 ,06 Не определено ,11 ,07
Р4 ,05 ,07 ,09 ,09 ,1 ,1
Р5 ,12 ,12 ,13 ,2 ,2 ,16
В крови также исследовали упомянутые предшественники, активированные AMD3100.
Определяли абсолютное число неразделенных нуклеарных клеток и нуклеарных клеток низкой плотности в 1 мл крови (разделение в Fico-hypaque), а также абсолютное число в 1 мл и статус в круге кровообращения гранулоцитарно-макрофагальных (CFU-GM), эритроидных (BFU-E) и полипотентных (КОЕГЭММ) клеток-предшественников у нормальных доноров, которым подкожно вводили AMD3100. Вышеуказанные показатели оценивали перед введением и через 1, 3, 6, 9 и 24 часа после введения AMD3100. Все результаты относительно клеток-предшественников представлены на основании оценки 3 культуральных планшетов на анализ на точку.
Количество клеток-предшественников и статус в круге кровообращения, количества CFU-GM, BFU-E и КОЕГЭММ исследовали в метилцеллюлозных культурах при стимуляции клеток 1 Ед/мл рекомбинантного человеческого (rhu) эритропоэтина, 100 Ед/мл rhu гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), 100 Ед/мл rhu Интерлейкина-3 (IL-3) и 50 нг/мл rhu steel-фактора (SLF=фактор стволовых клеток (SCF)). CFU-GM также оценивали в агаровых культурах после стимуляции 100 Ед/мл rhu GM-CSF и 50 нг/мл rhu SLE. В обоих типах исследований колонии оценивали после 14 часов инкубации в увлажненной атмосфере с 5% СО2 и пониженном (5%) давлении О2. Статус клеток-предшественников в круге кровообращения определяли, используя высокоспецифичный цитолитический способ, по активности [3Н]-тимидина, как описано ранее (Broxmeyer, H.E. et al. Exp. Hematol. (1989) 17:455-459.
Результаты представляли сначала как среднее суммарное изменение в абсолютном количестве нуклеарных клеток и предшественников за 1, 3, 6, 9 и 24 часа по сравнению с их количеством до инъекции (=Время (Т)0) для всех пяти доноров, что представлено в таблицах 5-7.
В таблицах ниже
STD - Стандартное отклонение
STE - Стандартная ошибка
PBL-US - периферическая кровь - неразделенная
PBL-LD - периферическая кровь - низкая плотность (разделение в Ficoll)
Р - Значимость с использованием 2-параметрического t-теста
Таблица 5
Суммарное изменение, сравниваемое с периодом временем=0 (Средняя величина из 5 клонов)
  Содержание нуклеарных клеток
PBL-US PBL-LD
Сред-
нее 		STD STE %CHG P Сред-
нее 		STD STE %CHG P
T=0 1,00 0,00 0,00 0,0   1,00 0,00 0,00 0,0  
T=1 1,69 0,00 0,00 68,6 0,017 1,86 0,00 0,00 86,2 0,000
T=3 2,80 0,51 0,23 180,2 0,000 2,86 0,28 0,12 185,6 0,000
T=6 3,26 0,61 0,27 225,8 0,000 3,66 0,43 0,19 266,3 0,001
T=9 3,09 0,69 0,31 209,4 0,000 3,64 1,18 0,53 264,3 0,001
T=24 1,07 0,65 0,29 7,0 0,553 1,05 1,19 0,53 4,6 0,815
Таблица 6
Метилцеллюлозная культура
  CFU-GM BFU-E CFU-GEMM
Сред-ний STD STE %CHG P Сред-ний STD STE %CHG P Сред-
ний 		STD STE %CHG P
T=0 1,00 0,00 0,00 0,0   1,00 0,00 0,00 0,0   1,00 0,00 0,00 0,0  
T=1 4,77 0,00 0,00 376,7 0,001 1,99 0,00 0,00 98,9 0,002 2,32 0,00 0,00 131,8 0,000
T=3 13,66 1,56 0,70 1266,5 0,001 3,21 0,50 0,22 221,3 0,004 4,33 0,44 0,20 332,5 0,000
T=6 21,71 5,78 2,58 2070,6 0,000 6,01 1,25 0,56 500,5 0,006 10,07 0,59 0,27 907,2 0,002
T=9 10,47 5,09 2,28 947,3 0,000 4,34 2,99 1,34 334,4 0,000 5,25 4,54 2,03 425,4 0,014
T=24 1,56 3,01 1,34 55,5 0,005 1,26 1,02 0,45 26,3 0,194 1,53 3,04 1,36 53,2 0,199
Таблица 7
Агаровая культура
CFU-GM
  Среднее STD STE %CHG P
T=0 1,00 0,00 0,00 0,0  
T=1 2,81 0,00 0,00 180,8 0,001
T=3 8,54 0,75 0,34 754,1 0,000
T=6 17,93 1,62 0,72 1692,8 0,000
T=9 10,25 4,57 2,04 924,9 0,000
T=24 2,08 2,06 1,03 108,3 0,073
В таком случае результаты представлены как суммарное изменение от уровней Т=0 для каждого индивидуального донора, как показано в таблицах 8-10.
Таблица 8
Суммарное изменение, сравниваемое с периодом временем=0 для каждого индивидуального пациента (Р)
  Содержание нуклеарных клеток
PBL-US PBL-LD
Р1 Р2 Р3 Р4 Р5 Р1 Р2 Р3 Р4 Р5
T=0 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00
T=1 2,54 1,38 1,38 1,36 1,76 2,07 1,99 1,48 1,66 2,10
T=3 3,55 2,74 2,02 2,46 3,23 2,83 3,25 2,17 2,82 3,20
T=6 3,97 2,94 2,74 2,60 4,04 4,07 3,90 2,27 2,78 5,30
T=9 3,27 3,30 2,69 2,24 3,96 3,65 4,43 2,47 2,48 5,17
T=24 1,21 1,43 0,96 0,77 0,99 1,01 1,71 0,79 0,60 1,12
Таблица 9
Предшественники
Метилцеллюлозная культура
  CFU-GM BFU-E CFU-GEMM
P1 P2 P3 P4 P5 P1 P2 P3 P4 P5 P1 P2 P3 P4 P5
Т=0 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00
Т=1 5,09 5,33 3,70 6,87 2,84 2,58 1,46 2,30 1,46 2,13 2,07 2,26 2,22 1,96 3,07
T=3 7,12 17,02 15,07 20,72 8,40 5,13 1,98 2,61 2,60 3,75 4,25 3,47 4,34 5,14 4,43
T=6 14,66 23,96 20,99 28,54 20,39 9,14 3,67 4,54 3,34 9,35 7,47 9,35 6,52 9,10 17,92
T=9 6,26 12,51 9,42 14,08 10,09 5,43 4,61 3,71 2,93 5,05 2,64 7,09 2,47 4,52 9,55
T=24 1,10 1,91 1,43 1,51 1,83 1,06 1,88 1,14 0,79 1,44 1,12 2,62 0,69 0,98 2,25
Таблица 10
  Агаровая культура CFU-GM
Р1 Р2 Р3 Р4 Р5
Т=0 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00
T=1 3,05 3,74 1,67 2,71 2,87
T=3 8,88 9,49 7,47 10,46 6,40
T=6 17,77 24,01 14,04 13,07 20,75
T=9   10,28 7,72 10,22 12,78
T=24   3,69 1,13 1,30 2,20
Точное количество нуклеарных клеток и клеток-предшественников в 1 мл крови и статус в кругу кровообращения (=% предшественников в фазе (S) синтеза ДНК клеточного цикла) предшественников для каждого из пяти доноров (#'s Р1, Р2, Р3, Р4 и Р5) представлено в таблицах 11 и 12.
Figure 00000004
Figure 00000005
Результаты для всех доноров хорошо согласуются с максимальным суммарным увеличением циркулирующих количеств клеток-предшественников, обнаруженных через 6 часов после введения AMD3100 донору-человеку. Предшественники демонстрировали низкую циркулируемость или отсутствие циркулируемости до введения и через 1, 3, 6, 9 и 24 часа после введения AMD3100.
Пример 4
Мобилизированные стволовые клетки костного мозга для восстановления миокарда
Взрослых крыс анестезировали и проводили торакотомию. Лигировали нисходящую ветвь левой коронарной артерии и повторно не перфузировали. В течение 4-6 часов после лигирования животным вводили предельное разведение AMD3100 или AMD-3100 плюс rhG-CSF. Контрольных крыс не лечили названными средствами. Животных проверяли с интервалами в одну неделю с помощью эхокардиографии и MRI. Эксперимент заканчивали через 2, 6-12 недель после оперативного вмешательства. В день умерщвления исследовали гемодинамические функции относительно терминального диастолического давления левого желудочка, развивающегося давления левого желудочка и скорости повышения и снижения давления левого желудочка. Затем сердце останавливали в диастоле и перфузировали через брюшную аорту, чтобы отмыть сохранившуюся кровь из сосудистой сети миокарда. За этим следовала перфузия сердца 10%-ным формалином. Брали несколько кусочков ткани из всего фиксированного сердца и кусочки ткани пропитывали парафином и делали срезы. Срезы окрашивали и исследовали методом световой микроскопии, чтобы установить размер инфаркта у леченых и контрольных животных. Тканевые срезы сердца, взятые через 2 недели после оперативного вмешательства, окрашивали антителами, специфичными в отношении незрелых развивающихся миоцитов и белков кровеносных сосудов, и исследовали методом конфокальной микроскопии. Иммуногистохимический анализ включал идентификацию факторов транскрипции и поверхностных маркеров, экспрессирующихся на ранних стадиях развития миоцитов. Результаты описанного эксперимента показывают, что если реагент AMD3100 вводить в течение часов после индукции ишемии сердца вместе с rhG-CSF или без него, реагент будет быстро мобилизировать стволовые клетки костного мозга и приводить к блокаде ремоделирования сердца и образования рубца и будет приводить к регенерации мертвого миокарда.

Claims (19)

1. Применение соединения, которое является антагонистом хемокининового рецептора CXCR4, для получения лекарственного средства для мобилизации и сбора клеток-предшественников и/или стволовых клеток у субъекта.
2. Применение по п.1, где указанное соединение имеет формулу
Figure 00000006
или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, где Z означает циклический полиамин, содержащий 9-32 кольцевых элемента, 2-8 из которых являются атомами азота, причем указанные атомы азота отделены друг от друга по меньшей мере 2 атомами углерода, и где указанный гетероцикл необязательно содержит дополнительные гетероатомы, помимо азота, и/или может быть слит с дополнительной системой колец;
или Z означает формулу
Figure 00000007
где А содержит моноциклическую или бициклическую слитую систему колец, содержащую по меньшей мере один N, а В означает Н или органический фрагмент из 1-20 атомов,
Z' может быть либо представлен в виде, определяемом для Z выше, либо может иметь формулу
-N(R)-(CR2)n-X
в которой каждый R независимо означает Н или прямой, разветвленный или циклический алкил (1-6С), n равно 1 или 2, а Х означает ароматическое кольцо, включая гетероароматические кольца, или означает меркаптан; и
"линкер" представляет собой связь, алкилен (1-6С) или может содержать арил, слитый арил и/или атомы кислорода, заключенные в цепь алкилена, и/или может содержать кето-группы и/или атомы азота или серы.
3. Применение по п.2, где и Z, и Z' означают циклические полиамины.
4. Применение по п.2, где Z и Z' идентичны.
5. Применение по п.2, где Z является циклическим полиамином, который содержит от 10 до 24 членов и содержит 4 атома азота.
6. Применение по п.5, где и Z, и Z' означают 1,4,8,11-тетраазоциклотетрадекан.
7. Применение по п.2, где линкер содержит ароматическое кольцо, ограниченное двумя метиленовыми фрагментами.
8. Применение по п.7, где линкер представляет собой 1,4-фенилен-бис-метилен.
9. Применение по п.8, где соединение формулы (1) представляет собой 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан.
10. Применение по п.2, где Z' представляет собой
-N(R)-(CR2)n-X
где каждый R, N и Х соответствуют тому, как определено в п.2.
11. Применение по п.10, где линкер представляет собой 1,4-фенилен-бис-(метилен).
12. Применение по п.11, где Z' представляет собой 2-аминометилпиридин.
13. Применение по п.10, где Z представляет собой циклический полиамин, который содержит от 10 до 24 членов и содержит 4 атома азота.
14. Применение по п.13, где соединение формулы (1) представляет собой N[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-аминометилпиридин.
15. Применение по п.2, где Z представляет собой формулу
Figure 00000007
в которой А содержит моноциклическую или бициклическую слитую систему колец, содержащую по меньшей мере один N, а В означает Н или органический фрагмент из 1-20 атомов.
16. Применение по п.15, где линкер представляет собой 1,4-фенилен-бис-(метилен).
17. Применение по п.16, где Z' представляет собой 2-аминометилпиридин.
18. Применение по любому из пп.1-17, где формула (1) представлена в виде ее аддитивной соли кислоты.
19. Применение по п.18, где аддитивная соль кислоты означает гидрохлорид.
RU2004105961/15A 2001-07-31 2002-07-30 Способы активации клеток-предшественников/стволовых клеток RU2309741C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30919601P 2001-07-31 2001-07-31
US60/309,196 2001-07-31
US38215502P 2002-05-20 2002-05-20
US60/382,155 2002-05-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004105961A RU2004105961A (ru) 2005-03-20
RU2309741C2 true RU2309741C2 (ru) 2007-11-10

Family

ID=26976666

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004105961/15A RU2309741C2 (ru) 2001-07-31 2002-07-30 Способы активации клеток-предшественников/стволовых клеток

Country Status (29)

Country Link
US (9) US6987102B2 (ru)
EP (3) EP1411918B1 (ru)
JP (2) JP5137288B2 (ru)
KR (2) KR100996378B1 (ru)
CN (2) CN102302493B (ru)
AT (1) ATE538785T1 (ru)
AU (1) AU2002318927B2 (ru)
BE (1) BE2019C544I2 (ru)
BR (1) BRPI0211570B8 (ru)
CA (1) CA2455559C (ru)
CY (4) CY1112633T1 (ru)
DK (2) DK1411918T3 (ru)
ES (2) ES2742730T3 (ru)
FR (2) FR12C0042I1 (ru)
HK (1) HK1063005A1 (ru)
HU (1) HUP0402360A2 (ru)
IL (2) IL159312A0 (ru)
LT (2) LT2371361T (ru)
LU (2) LU92033I2 (ru)
MX (1) MXPA04000982A (ru)
NL (2) NL300537I2 (ru)
NO (4) NO336989B1 (ru)
NZ (1) NZ530169A (ru)
PL (1) PL364673A1 (ru)
PT (2) PT1411918E (ru)
RU (1) RU2309741C2 (ru)
SI (2) SI1411918T1 (ru)
WO (1) WO2003011277A2 (ru)
ZA (1) ZA200400658B (ru)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100996378B1 (ko) 2001-07-31 2010-11-25 아노르메드 인코포레이티드 선조/줄기 세포를 이동시킴으로써 이식에 사용하기 위한 약제학적 조성물
US7169750B2 (en) * 2001-07-31 2007-01-30 Anormed, Inc. Methods to mobilize progenitor/stem cells
US7354932B2 (en) * 2001-12-21 2008-04-08 Anormed, Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy
IL161784A0 (en) 2001-12-21 2005-11-20 Anormed Inc Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy
KR101160698B1 (ko) * 2003-06-27 2012-06-28 아사히 가세이 가부시키가이샤 세포 분화 억제제, 이것을 이용하는 세포 배양 방법, 배양 배지 및 배양된 세포주
WO2005002522A2 (en) * 2003-06-30 2005-01-13 Caritas St. Elizabeth's Medical Center Of Boston, Inc. Compositions and methods for treating tissue ischemia
US20050069553A1 (en) 2003-08-13 2005-03-31 Yi Zheng Chimeric peptides for the regulation of GTPases
EP1656156A2 (en) 2003-08-13 2006-05-17 Children's Hospital Medical Center Mobilization of hematopoietic cells
IL158868A0 (en) * 2003-11-13 2004-05-12 Yeda Res & Dev Methods of generating and using stem cells enriched with immature primitive progenitor
WO2005103721A1 (en) * 2004-04-20 2005-11-03 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with cxc chemokine receptor 4 (cxcr4)
EP1796716A4 (en) * 2004-08-13 2010-09-08 Anormed Inc COMBINATIONS OF CHEMOKINES FOR MOBILIZING PROGENITOR / STEM CELLS
US8182806B2 (en) * 2004-09-07 2012-05-22 Johnson Lanny L Synovial villi for use with tissue engineering
US7785582B2 (en) * 2004-09-07 2010-08-31 Johnson Lanny L Use of synovium and omentum for tissue engineering
JP2008519052A (ja) 2004-11-05 2008-06-05 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 薬剤によるヒト遊走性細胞の合目的的挙動
ES2421447T3 (es) 2005-06-13 2013-09-02 Cleveland Biolabs Inc Métodos para proteger frente a apoptosis usando lipopéptidos
CN101365336B (zh) * 2005-08-19 2013-05-29 健赞股份有限公司 增强化疗的方法
EP2267030A1 (en) * 2005-08-25 2010-12-29 Repair Technologies, Inc. Devices, compositions and methods for the protection and repair of cells and tissues
US7927630B2 (en) * 2005-09-12 2011-04-19 Johnson Lanny L Use of autologous sediment from fluid aspirates as vehicles for drug delivery
US8518349B2 (en) 2005-09-12 2013-08-27 Lanny Johnson Use of autologous sediment from fluid aspirates as vehicles for drug delivery
US20070116680A1 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 Rensselaer Polytechnic Institute Stem cells within gel microenvironments
CN101389329A (zh) * 2006-02-24 2009-03-18 健赞股份有限公司 增加血流和/或促进组织再生的方法
WO2007108689A2 (en) * 2006-03-21 2007-09-27 Stichting Skeletal Tissue Engineering Method for induction of differentiation of stem and progenitor cells
EP2056853A1 (en) * 2006-08-07 2009-05-13 Genzyme Corporation Combination therapy
US7883698B2 (en) * 2007-01-17 2011-02-08 Maria Michejda Isolation and preservation of fetal hematopoietic and mesencymal system cells from non-controversial materials and/or tissues resulting from miscarriages and methods of therapeutic use
WO2010025416A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Genzyme Corporation Cxcr4 antagonists for kidney injury
EP2493295A4 (en) * 2009-10-28 2013-05-08 Ford Henry Health System METHOD FOR MINIMIZING LESIONS DUE TO RADIATION EXPOSURE
CN101716167B (zh) * 2009-12-08 2011-12-28 中国人民解放军军事医学科学院野战输血研究所 一类饱和胺类化合物在制备外周血造血干细胞动员药物中的应用
US8822663B2 (en) 2010-08-06 2014-09-02 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
US20150030561A1 (en) 2011-05-16 2015-01-29 Genzyme Corp. Use of CXCR4 Antagonists
WO2014152629A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Miller Leonard B Combination therapy to improve soft tissue healing, fat graft healing, endochondral bone healing and osteointegration
US9988973B2 (en) 2015-01-06 2018-06-05 Hamilton Sundstrand Corporation Water injector for aviation cooling system
CN108348606A (zh) 2015-09-18 2018-07-31 综合医院公司以麻省总医院名义经营 用于治疗癌症的抗趋除剂的局部递送
US11357742B2 (en) 2015-12-14 2022-06-14 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
EP3389634B1 (en) 2015-12-14 2021-10-06 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
WO2017106630A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 The General Hospital Corporation Polyacetal polymers, conjugates, particles and uses thereof
WO2017112894A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating immunodeficiency disease
CA3019394A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
WO2017216373A1 (en) * 2016-06-16 2017-12-21 Centre National De La Recherche Scientifique Cxcr4 receptor-binding compounds useful for increasing interferon level
WO2017223229A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
CN109641838A (zh) 2016-06-21 2019-04-16 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
EP3808748A1 (en) 2016-06-21 2021-04-21 X4 Pharmaceuticals, Inc. Substituted piperidines as cxcr4-inhibitors
WO2018049118A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 The General Hospital Corporation Hsp fusion protein with anti-chemorepellant agent for treatment of cancer
US11453706B2 (en) 2016-09-09 2022-09-27 The General Hospital Corporation HSP fusion protein with anti-chemorepellant agent for treatment of infectious disease
WO2018049120A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 The General Hospital Corporation Ex vivo antigen-presenting cells or activated cd-positive t cells for treatment of cancer
WO2018106738A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Massachusetts Institute Of Technology Brush-arm star polymers, conjugates and particles, and uses thereof
KR20200096942A (ko) * 2017-12-06 2020-08-14 마젠타 테라퓨틱스 인코포레이티드 조혈 줄기 및 자손 세포의 동원을 위한 투여 요법
US11260079B2 (en) 2017-12-06 2022-03-01 Magenta Therapeutics, Inc. Dosing regimens for the mobilization of hematopoietic stem and progenitor cells
US10058573B1 (en) 2017-12-06 2018-08-28 Magenta Therapeutics, Inc. Dosing regimens for the mobilization of hematopoietic stem cells
TWI818938B (zh) * 2017-12-19 2023-10-21 南韓商Ｇｐｃｒ醫療公司 Gpcr異聚體抑制劑及其用途
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
WO2021224633A1 (en) 2020-05-06 2021-11-11 Orchard Therapeutics (Europe) Limited Treatment for neurodegenerative diseases
WO2023056444A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Methods of increasing progenitor cell production

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US562476A (en) * 1896-06-23 Combined fence-wire reel and straightener
US4111199A (en) * 1977-03-31 1978-09-05 Isaac Djerassi Method of collecting transfusable granulocytes by gravity leukopheresis
US4810643A (en) 1985-08-23 1989-03-07 Kirin- Amgen Inc. Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor
US4994560A (en) 1987-06-24 1991-02-19 The Dow Chemical Company Functionalized polyamine chelants and radioactive rhodium complexes thereof for conjugation to antibodies
DE3728525A1 (de) 1987-08-24 1989-03-16 Schering Ag Mehrkernige substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
FR2644453A1 (fr) 1989-03-20 1990-09-21 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de tetramines cycliques monofonctionnalisees
EP0497926B1 (en) 1989-10-23 1998-06-03 Nycomed Salutar, Inc. Multi-site metal chelating agents
US6001826A (en) 1989-12-21 1999-12-14 Anormed, Inc. Chemical compounds
US5021409A (en) 1989-12-21 1991-06-04 Johnson Matthey Plc Antiviral cyclic polyamines
FR2672051B1 (fr) 1991-01-24 1993-05-21 Guerbet Sa Nouveaux ligands macrocycliques azotes, procede de preparation, complexes polymetalliques, composition de diagnostic et therapeutique.
GB9105489D0 (en) 1991-03-15 1991-05-01 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
GB9126677D0 (en) * 1991-12-16 1992-02-12 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
EP0670735B1 (en) 1992-11-13 1997-04-02 Board Of Regents Of The University Of Washington Peripheralization of hematopoietic stem cells
GB9400411D0 (en) * 1994-01-11 1994-03-09 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
JPH08127539A (ja) * 1994-10-31 1996-05-21 Ajinomoto Co Inc ヒトｉｌ−１１を含有する末梢血幹細胞増加剤
US5612478A (en) 1995-03-30 1997-03-18 Johnson Matthey Plc Process for preparing 1,1'-[1,4-phenylenebis-(methylene)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane
US5606053A (en) 1995-05-02 1997-02-25 Johnson Matthey Plc Process for preparing 1,1'-[1,4-phenylenebis-(methylene)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane
JPH0952824A (ja) * 1995-06-05 1997-02-25 Nippon Kayaku Co Ltd 末梢血液中の造血幹細胞数を増加するための薬剤
US6506770B1 (en) 1996-06-06 2003-01-14 Anormed, Inc. Antiviral compounds
GB9511357D0 (en) 1995-06-06 1995-08-02 Johnson Matthey Plc Improved antiviral compounds
US5811544A (en) * 1995-08-28 1998-09-22 Johnson Matthey Plc Process for preparing 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane
CA2305787A1 (en) * 2000-05-09 2001-11-09 The University Of British Columbia Cxcr4 antagonist treatment of hematopoietic cells
DK1068357T3 (da) * 1998-03-30 2011-12-12 Northwest Biotherapeutics Inc Terapeutiske og diagnostiske anvendelser baseret på CXCR-4-genets rolle i tumorgenese
AU4696899A (en) 1998-06-19 2000-01-05 General Hospital Corporation, The Modulating platelet function
CA2244554A1 (en) * 1998-07-30 2000-01-30 Vasogen Inc. Inhibition of graft versus host disease
IL142094A0 (en) * 1998-09-29 2002-03-10 Gamida Cell Ltd Methods of controlling proliferation and differentiation of stem and progenitor cells
ATE315390T1 (de) * 1998-11-17 2006-02-15 Smithkline Beecham Corp Zyklische polyamine zur behandlung der thrombozytopenie
EP1016413A1 (en) * 1998-12-30 2000-07-05 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Human growth hormone to stimulate mobilization of pluripotent hematopoietic stem cells
US6365583B1 (en) * 1999-02-02 2002-04-02 Anormed, Inc. Methods to enhance white blood cell count
AU775123B2 (en) 1999-03-24 2004-07-15 Anormed Inc. Chemokine recpetor binding heterocyclic compounds
WO2000066112A1 (en) * 1999-05-03 2000-11-09 Smithkline Beecham Corporation Cxcr-4 receptor antagonists - thrombopoietin mimetics
WO2001044229A1 (en) 1999-12-17 2001-06-21 Anormed Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
AU5811001A (en) 2000-05-09 2001-11-20 Univ British Columbia Cxcr4 antagonist treatment of hematopoietic cells
WO2001094420A1 (en) * 2000-06-05 2001-12-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Identification and use of human bone marrow-derived endothelial progenitor cells to improve myocardial function after ischemic injury
MXPA03002325A (es) 2000-09-15 2003-06-24 Anormed Inc Compuestos heterociclicos que se unen a receptor de quimiocina.
CA2419224A1 (en) 2000-09-15 2002-03-21 Anormed Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
PT1317451E (pt) 2000-09-15 2006-12-29 Anormed Inc Compostos heterocíclicos que se ligam a receptores de quimioquinas
PL359292A1 (en) 2000-09-29 2004-08-23 Anormed Inc. Process for preparation of n-1 protected n ring nitrogen containing cyclic polyamines and products thereof
CA2431611A1 (en) 2001-01-23 2002-08-01 P&G-Clairol, Inc. Primary intermediates for oxidative coloration of hair
KR100996378B1 (ko) 2001-07-31 2010-11-25 아노르메드 인코포레이티드 선조/줄기 세포를 이동시킴으로써 이식에 사용하기 위한 약제학적 조성물
US7169750B2 (en) * 2001-07-31 2007-01-30 Anormed, Inc. Methods to mobilize progenitor/stem cells
IL161784A0 (en) 2001-12-21 2005-11-20 Anormed Inc Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy
DE102014206089B4 (de) 2014-03-31 2018-01-18 BSH Hausgeräte GmbH Haushaltskältegerät mit einer Spendereinheit mit zwei Verschlusselementen an einem Ausführkanal

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
реф. Entrez-Pubmed: Lukacs NW et all, AMD3100, a CxCR4 antagonist, attenuates allergic lung inflammation and airway hyperreactivity. Am J. Pathol. 2002; 160(4):1353-60. *

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0211570B8 (pt) 2021-05-25
ZA200400658B (en) 2005-07-27
CY1112633T1 (el) 2015-08-05
FR19C1058I1 (ru) 2019-11-22
HK1063005A1 (en) 2004-12-10
NO20040407L (no) 2004-03-19
HUP0402360A2 (hu) 2005-02-28
IL159312A0 (en) 2004-06-01
DK2371361T3 (da) 2019-08-19
FR12C0042I1 (fr) 2012-08-10
NL301031I2 (nl) 2020-07-20
ES2380009T3 (es) 2012-05-07
PT2371361T (pt) 2019-09-10
CN1561208B (zh) 2010-11-10
JP2004538303A (ja) 2004-12-24
ES2742730T3 (es) 2020-02-17
US7897590B2 (en) 2011-03-01
LT2371361T (lt) 2019-09-10
US20060193826A1 (en) 2006-08-31
IL159312A (en) 2015-05-31
LTC2371361I2 (lt) 2021-09-27
JP5137288B2 (ja) 2013-02-06
BR0211570A (pt) 2004-07-13
BE2019C544I2 (ru) 2021-07-19
BRPI0211570B1 (pt) 2020-01-28
EP1411918A4 (en) 2007-11-14
DK1411918T3 (da) 2012-04-23
RU2004105961A (ru) 2005-03-20
US20110129448A1 (en) 2011-06-02
US20170049747A1 (en) 2017-02-23
PT1411918E (pt) 2012-03-06
US20080063624A1 (en) 2008-03-13
US20130273009A1 (en) 2013-10-17
LUC00139I2 (ru) 2021-02-10
CA2455559A1 (en) 2003-02-13
EP3632425A1 (en) 2020-04-08
CY2019038I2 (el) 2020-05-29
SI2371361T1 (sl) 2019-10-30
EP2371361B1 (en) 2019-08-07
CY2012017I2 (el) 2015-08-05
US7935692B2 (en) 2011-05-03
CY2019038I1 (el) 2020-05-29
LU92033I2 (fr) 2012-08-27
LU92033I9 (ru) 2019-01-03
KR100996378B1 (ko) 2010-11-25
US6987102B2 (en) 2006-01-17
WO2003011277A3 (en) 2003-05-22
KR20090130152A (ko) 2009-12-17
WO2003011277A2 (en) 2003-02-13
US20150246019A1 (en) 2015-09-03
NL300537I2 (ru) 2017-02-02
CY1122199T1 (el) 2020-05-29
LTPA2019018I1 (lt) 2019-12-10
US20060223180A1 (en) 2006-10-05
NL301031I1 (nl) 2020-02-05
FR19C1058I2 (fr) 2020-10-23
AU2002318927B2 (en) 2007-01-04
CA2455559C (en) 2012-01-10
ATE538785T1 (de) 2012-01-15
NO20150674A1 (no) 2015-05-27
SI1411918T1 (sl) 2012-04-30
CN102302493B (zh) 2015-08-12
JP2008195730A (ja) 2008-08-28
NO2020003I1 (no) 2020-03-05
NO2016011I1 (no) 2016-06-10
NO344632B1 (no) 2020-02-17
MXPA04000982A (es) 2004-04-20
KR20040020075A (ko) 2004-03-06
CN102302493A (zh) 2012-01-04
EP1411918B1 (en) 2011-12-28
US20030130250A1 (en) 2003-07-10
NZ530169A (en) 2007-04-27
CN1561208A (zh) 2005-01-05
US20190216773A1 (en) 2019-07-18
EP2371361A1 (en) 2011-10-05
LUC00139I1 (ru) 2019-11-27
EP1411918A2 (en) 2004-04-28
CY2012017I1 (el) 2015-08-05
PL364673A1 (en) 2004-12-13
NO336989B1 (no) 2015-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2309741C2 (ru) Способы активации клеток-предшественников/стволовых клеток
US7169750B2 (en) Methods to mobilize progenitor/stem cells
AU2002318927A1 (en) Methods to mobilize progenitor/stem cells
JP2010507567A (ja) 併用療法
JP2008509928A (ja) 前駆／幹細胞を動員するためのケモカインの組み合わせ
JP2009545620A (ja) 併用療法
EP1991221B1 (en) Methods for increasing blood flow and/or promoting tissue regeneration

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20140714

ND4A Extension of patent duration

Free format text: CLAIMS: 1-9

Extension date: 20270730