TWI818938B - Gpcr異聚體抑制劑及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於與癌症相關聯之CXC受體4 (CXCR4)-G蛋白偶聯受體(GPCR)異聚體(CXCR4-GPCR異聚體)之抑制劑,其中CXCR4與其他G蛋白偶聯受體(GPCRx)形成功能性異聚體。更特定言之,本發明係關於與CXCR4形成異聚體之GPCRx,其當經CXCR4促效劑及GPCRx促效劑共刺激時會引起CXCR4之增強的信號傳遞下游。本發明亦提供包括形成該CXCR4-GPCRx異聚體及CXCR4-GPCRx異聚體特異性抗體之抑制劑的該CXCR4-GPCRx異聚體或CXCR4-GPCRx異聚體特異性抑制劑之相互作用GPCR搭配物之抑制劑在診斷及/或治療癌症中之用途。
Description
本文所揭示之本發明大體上係關於新穎功能性GPCR異聚體之抑制劑,且更特定言之係關於CXC受體4 (CXCR4)-G蛋白偶聯受體(GPCR)異聚體之抑制劑,該等異聚體顯示由於功能性異聚體形成增強之CXCR4信號傳遞下游且與癌症及其他疾病相關聯。
G蛋白偶聯受體(GPCR)為偶聯至G蛋白之七個跨膜域細胞表面受體。GPCR藉由感知包括光、氣味劑、激素、神經傳遞素、趨化因子、小型脂質分子及核苷酸之刺激來介導不同感官及生理反應。人類基因組中存在大約800個GPCR基因,且超過二分之一之該等基因經預測以編碼感官受體,諸如嗅覺、視覺及味覺受體(Bjarnadottir等人, 2006)。剩餘350個GPCR在胚胎產生、行為、情感、認知、血壓調控、心跳速率及消化過程、免疫系統調控以及發炎、體內穩態維持及癌症之生長及轉移中具有生理學上的重要作用(Filmore 2004, Overington等人, 2006)。GPCR與多種疾病相關聯且為大約40%之所有處方藥之靶標(Filmore 2004)。
CXC受體4 (CXCR4)為趨化因子受體家族GPCR之成員。CXCR4表現於大部分之造血細胞類型、骨髓幹細胞、內皮祖細胞、血管內皮細胞、神經元及神經元幹細胞、微神經膠質細胞及星形膠質細胞上(Klein及Rubin 2004,Griffith等人, 2014)。CXCR4對其配位體C-X-C基元趨化因子配位體12 (CXCL12) (亦稱為基質細胞衍生之因子1 (SDF-1))起反應,且在造血、心臟血管及神經系統的胚胎產生中具有重要作用(Griffith等人, 2014)。CXCR4經發現為人類免疫不全病毒(HIV)之輔受體,且在將造血幹細胞(hematopoietic stem cells,HSC)復位至成人之骨髓、發炎、組織之免疫監視及組織再生中具有重要作用(Chatterjee等人. 2014)。CXCR4之C端之突變引起持續性CXCR4活化,導致特徵為嗜中性白血球減少症及B細胞淋巴球減少症之被稱作WHIM症候群(疣、低γ球蛋白血症、感染及先天性骨髓粒細胞缺乏症(Myelokathexis))之先天性免疫不足(Hernandez等人, 2003;Kawai, 2009)。CXCR4在成人之淋巴器官內之T及B淋巴球產生中及胸腺發育期間具有重要作用(Allen等人, 2004;Ara等人, 2003)。
CXCR4涉及多種免疫及自身免疫疾病,諸如HIV感染、局部缺血、創傷癒合、類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、間質肺炎、血管疾病、多發性硬化、肺纖維化及過敏性氣管疾病(Chu等人, 2017;Debnath等人, 2013;Domanska等人, 2013)。CXCR4涉及類風濕性關節炎係藉由CXCR4-陽性T細胞在關節炎關節中之累積增加及缺乏CXCR4小鼠中膠原蛋白誘發關節炎的減輕而證實(Buckley等人, 2000;Chung 等人, 2010)。另外,CXCR4拮抗劑、AMD3100明顯減輕小鼠模型中膠原蛋白誘發的關節炎(De Klerck等人, 2005)。CXCR4亦藉由在肺損傷期間募集循環成纖維細胞及骨髓衍生祖細胞來調節肺纖維化,且AMD3100在博萊黴素(bleomycin)誘發之小鼠肺纖維化中展現預防性作用(Song等人, 2010)。CXCR4/CXCL12軸亦涉及SLE之病原性。在狼瘡小鼠模型及患有SLE之患者中,諸如單核球、嗜中性白血球及B細胞之發炎性細胞顯示增加的CXCR4表現且顯著地朝向過度表現CXCL12之皮膚及肺遷移(Chong及Mohan, 2009;Wang等人, 2009;Wang等人, 2010)。CXCR4拮抗劑、CTCE-9908延長狼瘡小鼠模型之存活期且極大地改善疾病病況及腎炎(Wang等人, 2009)。另外,CXCR4亦涉及腦及心肌疾病,包括腦損傷、中風、心肌梗塞、動脈粥樣硬化及受傷誘發之血管再狹窄(Cheng等人, 2017;Domanska等人, 2013;Doring等人, 2014)。
當患有慢性淋巴球性白血病(B-CCL)之患者的B細胞在表面上表現較高水準之功能性CXCR4時,首先注意到CXCR4涉及癌症,進而展示在CXCL12暴露後鈣移動及肌動蛋白聚合增強及朝著分泌CXCL12之骨髓基質細胞的移動(Burger等人, 1999)。
CXCR4隨後經特徵化以負責乳癌轉移至表現較高水準之CXCL12的器官,諸如淋巴結、骨髓、肺及肝(Muller等人, 2001)。在初步發現後,愈來愈多的證據指示CXCR4與多種不同癌症相關聯且在惡性腫瘤中具有多種潛在性作用。CXCR4在超過23種人類癌症中過度表現,該等癌症包括乳癌、肺癌、腦癌、腎癌(或腎細胞癌瘤)、胰臟癌、卵巢癌、前列腺癌、黑素瘤、白血病、多發性骨髓瘤、腸胃癌及軟組織肉瘤,且經視為不良預後標記物(Domanska等人, 2013;Chatterjee等人, 2014;Furusato等人, 2010)。CXCR4為由大部分癌症類型表現之唯一趨化因子受體(Liang等人, 2015),且回應於由癌細胞及周圍癌症相關細胞分泌之CXCL12而刺激腫瘤細胞生長、存活期及侵襲性(Burger及Kipps, 2006;Chatterjee等人, 2014;Domanska等人, 2013)。
使用包括PubMed、EMBASE及Cochrane庫之資料庫之系統薈萃分析(systematic mata-analyses)指示多種癌症中CXCR4過度表現與較差的無進展存活期及總存活期之間的顯著關聯,該等癌症包括惡性血液病、乳癌、結腸直腸癌、食道癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、婦科癌、肝癌、前列腺癌及膽囊癌(Du等人, 2015;Hu等人, 2015;Li等人, 2017;Wang等人, 2016;Zhao等人, 2015)。
CXCR4/CXCL12軸在腫瘤生長、侵入、血管生成、血小管生成、轉移、抗藥性及癌細胞-腫瘤微環境相互作用中發揮主要作用(D'Alterio等人, 2012;Domanska等人, 2013;Guo等人, 2016)。
CXCR4在癌細胞增殖及腫瘤生長中之重要作用展現於多種活體外及活體內實驗模型中,諸如使用CXCR4拮抗劑之原位、皮下人類異種移植及基因轉殖小鼠模型中(Domanska等人, 2013)。Daoy神經管胚細胞瘤細胞及U87膠質母細胞瘤細胞顯示CXCR4表現且在活體外CXCL12梯度之增殖中展現劑量依賴型增大,且全身性投與AMD3100抑制顱內U87及Daoy細胞異種移植之生長(Rubin等人, 2003)。
CXCR4涉及癌細胞朝著CXCL12表現器官之轉移亦展現於胰腺、甲狀腺、黑素瘤、前列腺及結腸癌異種移植模型中(Bartolome等人, 2009;De Falco等人, 2007;Taichman等人, 2002;Wang等人, 2008;Zeelenberg等人, 2003)。
針對CXCR4之小分子或肽拮抗劑所描述之主要作用機制集中於其能夠使惡性細胞自BM移動,進而使其等對化療敏感。此等藥劑已展示關於較短半衰期之侷限性,使其在長時間段內之充分管理變得困難(Hendrix等人, 2000)。相比之下,治療性單株抗體具有以下優點:具有更延長之半衰期,且適用於較不頻繁給藥。另外,人類IgG抗體能夠在結合於癌細胞上之其目標蛋白質後經由與效應細胞上之Fc受體相互作用,包括抗體依賴性細胞介導之細胞毒性/噬菌作用(ADCC/ADCP)來誘發細胞死亡(Jiang等人, 2011)。此等細胞毒性作用機制對於小分子或肽而言非固有的,且已展現在數種治療性抗體之臨床活性中起重要作用(Wang等人, 2015)。
使用中和抗CXCR4抗體或CXCR4特異性拮抗劑靶向CXCR4抑制原發腫瘤生長以及在乳癌、結腸癌、肝細胞癌、骨肉瘤及黑素瘤中轉移至次級器官(De Falco等人, 2007;Hassan等人, 2011;Huang等人, 2009;Kim等人, 2008;Muller等人, 2001;Schimanski等人, 2006;Smith等人, 2004;Zeelenberg等人, 2003)。在轉基因乳癌小鼠模型中,藉由CTCE-9908抑制CXCR4不僅減小原發腫瘤之生長且亦減小血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及AKT磷酸化之表現(Hassan等人, 2011)。
癌症幹細胞(Cancer stem cells,CSC)為具有以下特性之癌細胞群,諸如無限自體更新、分化為多種癌症譜系之潛能、採用靜態狀態之能力及對化療及放射治療之固有高抗性。CSC視為標準抗增生性治療後之癌症復發及再發之主要原因。因此,靶向癌症幹細胞預期提供更有效的治療性干預以根除癌症且防止復發(Batlle及Clevers, 2017;Reya等人, 2001;Wurth, 2016)。引起關注地,CSC亦表現CXCR4,且CXCR4引導此等細胞遷移及轉移至有利於癌症幹細胞保存、存活及生長之富含CXCL12之微環境,諸如骨髓及大腦中之室下區。CXCR4拮抗劑已展示使CSC自此等保護性微環境移動,且使其等對習知化療及放射線療法及抗血管生成治療敏感(Burger及Kipps, 2006;Burger及Peled, 2009;Furusato等人, 2010;Redondo-Munoz等人, 2006;Walenkamp等人, 2017;Wurth, 2016)。
愈來愈多的證據顯示腫瘤塊含有除構成腫瘤微環境(tumor microenvironment,TME)或癌細胞生態棲位之癌細胞之外的多種細胞類型,諸如基質成纖維細胞、免疫細胞、內皮細胞、結締組織及胞外基質。CXCR4/CXCL12軸在支持腫瘤結構、生長、血管生成及避免造血及非造血系統兩者之多種癌症中之免疫監視之腫瘤細胞-微環境相互作用中起關鍵作用(Burger及Kipps, 2006;Burger及Peled, 2009;Walenkamp等人, 2017)。CXCL12可藉由將內皮細胞募集至TME直接地,或藉由將CXCR4陽性發炎性細胞吸引至腫瘤塊且使其分泌促血管生成因子間接地促進腫瘤血管生成(Owen及Mohamadzadeh, 2013;Walenkamp等人, 2017)。
愈來愈多的證據指示CXCR4/CXCL12軸有助於缺乏對血管生成抑制劑之腫瘤反應性。血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)視為癌症中之主要促血管生成因子,且經靶向以使用抗VEGF抗體貝伐單抗(bevacizumab) (Genentech)用於患有直腸癌瘤之患者之抗血管生成治療。出乎意料地,貝伐單抗增大癌細胞中CXCL12及CXCR4之表現,且此等患者體內之增大的CXCL12之血漿含量與快速疾病進程及轉移相關聯(Owen及Mohamadzadeh, 2013;Xu等人, 2009)。因此,評估使用貝伐單抗及普樂沙福(plerixafor)之組合療法對於復發性神經膠質瘤之療效(ClinicalTrials.gov標識符:NCT01339039)。然而,由於較低累積率而終止該研究(Walenkamp等人, 2017)。
CXCR4/CXCL12軸之抑制已展現藉由減小骨髓衍生的抑制細胞之穿透,藉由增大CD8+細胞毒性T細胞與Treg細胞之比率或消除腫瘤血管再形成以擾亂腫瘤微環境(TME)且使腫瘤細胞暴露於免疫攻擊(Burger等人, 2011;Domanska等人, 2013;Walenkamp等人, 2017)。投與CXCR4拮抗劑、AMD3100或T22與免疫檢查點抑制劑,諸如細胞毒性T淋巴球相關聯的抗原4 (CTLA-4)抗體、計劃性細胞死亡蛋白1 (PD-1)及計劃性細胞死亡配位體1 (PD-L1)抗體協同作用且極大地增強其在胰管腺癌、晚期肝細胞癌(HCC)及經CXCR4轉導之B16黑素瘤之模型中之抗腫瘤活性(Chen等人, 2015;Feig等人, 2013;Lee等人, 2006;Scala, 2015;Walenkamp等人, 2017)。此等結果指示靶向CXCR4/CXCL12軸為習知免疫檢查點抑制劑提供益處。
已研發出多種靶向CXCR4之藥物(Peled等人, 2012;Debnath等人, 2013;Walenkamp等人, 2017)。CXCR4抑制劑可劃分成5個類別:
(1) 非肽小分子拮抗劑,諸如AMD3100 (普樂沙福)、Mozobil™、Genzyme (MA, USA);(Cashen等人, 2007; Donzella等人, 1998)、AMD070 (AMD11070;Crawford及Alan Kaller, 2008;Stone等人, 2007)、AMD3465 (Genzyme Corp, Biochem Pharmacol. 2009年10月15日; 78(8):993-1000;Bodart等人, 2009;Ling等人, 2013)、GSK812397 (Jenkinson等人, 2010;Planesas等人, 2015)、KRH-3955 (Murakami等人, 2009;Nakasone等人, 2013)、KRH-1636 (Ichiyama等人, 2003)、D-[Lys3] GHRP-6 (Patel等人, 2012)、TG-0054 (Burixafor, TaiGen Biotechnology Co., Ltd.;de Nigris等人, 2012;Hsu等人, 2015)、WZ811 (Zhan等人, 2007)、MSX-122 (Metastatix, Inc.;Liang等人, 2012)及508MCl (化合物26;Zhu等人, 2010);
(2) 小型肽拮抗劑,諸如抗HIV肽T22 (Masuda等人, 1992)、T134及T140 (Tamamura等人, 1998)、BKT140 (又名BL-8040;TF14016;4F-苄醯基-TN14003, Biokine Therapeutics Ltd. (Rehovot, Israel);Fahham等人, 2012;Otani等人, 2012)、ALX40-4C (Canadian company Allelix Biopharmaceuticals (ON, Canada);Doranz等人, 2001)、GST-NT21MP (Yang等人, 2014)、FC131 (Tanaka等人, 2009;Tanaka等人, 2008)、FC122 (Inokuchi等人, 2011)、POL6326 (de Nigris等人, 2012)及LY2510924 (Lilly) (Peng等人, 2015);
(3) 針對CXCR4之抗體,諸如尤洛庫單抗(ulocuplumab) (MDX1338/BMS-936564;Kuhne等人, 2013)、PF-06747143 (Pfizer;Liu等人, 2017)、12G5 (Endres等人, 1996)、異抗體(AD-114、AD-114-6H、AD-114-Im7-FH及AD-114-PA600-6H;AdAlta; Griffiths等人, 2016;Griffiths等人, 2018)、奈米抗體(238D2及238D4;Jahnichen等人, 2010;Proc. Natl Acad. Sci. 2010, USA 107(47), 20565-20570)及ALX-0651 (Ablynx、雙互補位奈米抗體, ClinicalTrials.gov標識符: NCT01374503);
(4) 具有抑制活性之配位體(CXCL12)類似物,諸如CTCE-9908 (Chemokine Therapeutics(BC,Canada);Wong等人,2014);及
(5) 放射性標記CXCR4配位體,諸如[99mTc]O2-AMD3100 (Hartimath等人, 2013)、[68Ga]哌噻噸(pentixafor) (Demmer等人, 2011;Gourni等人, 2011)、[177Lu]哌噻噸及[90Y]哌噻噸(Herrmann等人, 2016)。
AMD3100 (JM 3100,普樂沙福,以莫唑比(Mozobil)出售)為抑制多種細胞類型中之CXCL12-介導的鈣移動及趨化性(Hatse, Princen等人 2002)且防止小鼠異種移植模型中之腫瘤生長(Rubin, Kung等人 2003,Cho, Yoon等人 2013,Liao, Fu等人 2015)的CXCR4-特定小分子拮抗劑。AMD3100最初研發用於HIV治療(作為特異性拮抗CXCR4之HIV進入阻斷劑,HIV進入共受體中之一種),但在2008年由美國食品和藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)審批通過僅用於患有淋巴瘤及多發性骨髓瘤之患者之幹細胞移動(Keating 2011)。在AMD3100用於HIV感染之初步臨床試驗期間,注意到此化合物致使造血幹細胞(HSC、CD34+
)自骨髓移動至外周血液(Broxmeyer等人, 2005;De Clercq, 2003;Liles等人, 2003)。
AMD3100用於HIV治療之研發由於明顯副作用而暫停,該等副作用包括長期抑制CXCR4/CXCL12軸之後的血小板減少、過早的心室收縮(premature ventricular contractions)及白血球增多(Hendrix等人, 2004; Peled等人, 2012)。儘管研究AMD3100用作抗癌藥物之可能性正在進行中,但需要克服不可口服性及伴隨長期使用之某些嚴重副作用(Peled等人, 2012)。替代地,皮下AMD3100經審批通過與G-CSF組合分別用於患有非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)或多發性骨髓瘤之US患者持續至多4個連續日,且用於患有多發性骨髓瘤或淋巴瘤之歐洲患者持續2-4個連續日且至多7個連續日之自體性幹細胞移動及移植(DiPersio等人, 2009a;DiPersio等人, 2009b;Keating, 2011)。迄今為止,AMD3100為由FDA審批通過之唯一CXCR4拮抗劑。
AMD3100已在表現CXCR4之多種癌細胞類型中展示抑制CXCL12介導的鈣移動及趨化性(Hatse等人, 2002),且已在多種小鼠異種移植模型中展現具有減小轉移及增加總存活期之明顯抗腫瘤活性(Burger等人, 2011;Chatterjee等人, 2014;Cho等人, 2013;Debnath等人, 2013;Domanska等人, 2013;Liao等人, 2015;Rubin等人, 2003;Walenkamp等人, 2017)。
然而,AMD3100展現對於活體外CXCR4之部分促效作用且增大瘤細胞之增殖(Kim等人, 2010;Zhang等人, 2002)。AMD3100亦充當CXCR7之正向異位調節劑、CXCL12之替代性趨化因子受體,且增加結合於CXCR7之CXCL12 (Kalatskaya等人, 2009)。類似於CXCR4,CXCR7亦由多種類型之癌症高度表現且與腫瘤轉移相關聯(Decaillot等人, 2011;Zabel等人, 2011)。由於AMD3100之複雜特性,因此需要謹慎地研究AMD3100對於癌症之準確作用。
AMD3100已經作為抗癌藥物結合以下藥物在血液惡性病中進行臨床評估:習知的細胞毒性藥物,諸如米托蒽醌(mitoxantrone)、依託泊苷(etoposide)、阿糖胞苷(cytrabine)、道諾黴素(daunorubicin)、阿紮胞苷(azacitidine)、來那度胺(lenalidomide)、地西他濱(decitabine)、氯法拉濱(clofarabine)、氟達拉賓(fludarabine)及/或艾達黴素(idarubicin);受體酪胺酸激酶抑制劑AC220及索拉非尼(sorafenib);HSP90抑制劑(Ganetespib);G-CSF;蛋白酶體抑制劑(硼替佐米(bortezomib));或單株抗體(利妥昔單抗(rituximab)),該等血液惡性病包括急性骨髓白血病(AML)、MM、骨髓發育不良症候群(MDS)、CLL及小型淋巴球性淋巴瘤(SLL) (ClinicalTrials.gov標識符:NCT00512252、NCT00694590、NCT00903968、NCT00990054、NCT01065129、NCT01373229、NCT01352650、NCT01236144、NCT01301963、NCT01160354、NCT01027923、NCT00943943及NCT01435343)。在患有復發性或難治性AML、ALL及MDS之患者中檢測AMD3100結合其他抗癌藥中斷淋巴腫瘤微環境連通(NCT01610999)及化學致敏作用(ClinicalTrials.gov標識符:NCT00906945及NCT01319864)。
在包括高級神經膠質瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、神經母細胞瘤、胰腺癌、卵巢癌及結腸直腸癌之實體腫瘤中已評估或亦正在評估單獨的或與血管生成抑制劑貝伐單抗(bevacizumab)組合之AMD3100 (ClinicalTrials.gov標識符:NCT01339039、NCT01977677、NCT01288573、NCT02179970及NCT03277209)。
在患有不同血液惡性病及疾病之患者中針對造血幹/祖細胞/前驅體細胞之移動已測試或當前正評估AMD3100,該等血液惡性病及疾病包括AML、MDS、嗜中性白血球減少症、β-地中海貧血症、鐮狀細胞疾病、WHIMS、范康尼氏貧血症(Fanconi anemia)、韋-奧氏症候群(Wiskott-Aldrich Syndrome)、全身性肥大細胞增多症((Domanska等人, 2013),NCT01058993、NCT01206075、NCT03226691、NCT00967785、NCT02678533、NCT03019809及NCT00001756)。在患有糖尿病、創傷、嚴重肢體缺血(critical limb ischemia)、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)、囊腫性纖維化、肺纖維化之患者中針對募集CD34+細胞、內皮祖細胞(EPC)及/或CD117+祖細胞已評估或當前正評估AMD3100 (ClinicalTrials.gov標識符:NCT02056210、NCT02790957、NCT01916577、NCT03182426)。
儘管研究AMD3100用作抗癌藥物之可能性正在進行中,但需要克服不可口服性及伴隨長期使用之某些嚴重副作用(Peled等人, 2012)。
口服CXCR4拮抗劑、AMD070 (在本文中亦被稱作AMD-070、AMD11070、AMD-11070或X4P-001;X4藥劑)已在不同腫瘤模型中展現抗腫瘤活性(Morimoto等人, 2016;O'Boyle等人, 2013;Parameswaran等人, 2011)且已在HIV感染個體中進行I/II階段臨床試驗研究(ClinicalTrials.gov標識符:NCT00089466), (Debnath等人, 2013)。AMD070現在單獨的或連同派立珠單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)或阿西替尼用於患有WHIM症候群、晚期黑素瘤及腎細胞癌瘤之患者之II/III階段臨床試驗中(ClinicalTrials.gov標識符:NCT03005327、NCT02823405、NCT02923531及NCT02667886)。
CXCR4、T140之小型肽拮抗劑及其類似物TN14003、TC14012及BKT140(在本文中亦被稱作BL-8040、TF14016、4F-苄醯基-TN14003、BioLineRx, Ltd.)對於阻斷CXCR4之功效已在多個臨床前研究中展現,包括幹細胞移動、小細胞肺癌(SCLC)、乳癌、黑素瘤、AML、慢性骨髓性白血病、MM、胰臟癌及類風濕性關節炎(Burger等人, 2011)。當前,BKT140正處於臨床研發多種造血性惡性病之造血幹及祖細胞移動之臨床研發中(ClinicalTrials.gov標識符:NCT02502968、NCT03154827、NCT02763384、NCT02639559及NCT02462252)。另外,BKT140在II階段臨床試驗中結合阿糖胞苷用於干擾患有AML之個體之腫瘤微環境相互作用(ClinicalTrials.gov標識符:NCT02502968)。亦在多種癌症,諸如AML、胃癌、非小細胞肺癌(NSCLC)及轉移性胰臟癌中研究BKT140以及免疫檢查點抑制劑,諸如派立珠單抗(Pembrolizumab)(Keytruda, Merck)及阿特珠單抗(Atezolizumab) (Tecentriq, Genentech/Roche) (ClinicalTrials.gov標識符:NCT03154827、NCT03281369、NCT03337698、NCT02907099、NCT03193190及NCT02826486)。
類似地,CTCE-9908 (Chemokine Therapeutics Corp., Canada)、CXCR4之肽抑制劑減小骨肉瘤及黑素瘤之小鼠模型中之癌轉移(Kim等人, 2008)。患有晚期實體癌之患者之I階段研究後,在2005年,CTCE-9908由FDA指定為治療骨肉瘤之孤兒藥(orphan drug)。2008年未完成I/II階段臨床試驗後之進一步研發(Debnath等人, 2013)。
在患有實體腫瘤之患者之臨床試驗後,已放棄MSX-122 (Altiris Therapeutics),一種小分子CXCR4拮抗劑(ClinicalTrials.gov標識符:NCT00591682)。2017年已報導在研發CXCR4拮抗劑作為抗癌藥領域中之兩個主要阻礙。Bristol-Myers Squibb (BMS) 停止尤洛庫單抗(BMS-936564 / MDX1338, (Kuhne等人, 2013),一種完全人類抗CXCR4抗體)在患有實體腫瘤之患者中不具有療效的I/II階段研究(https://seekingalpha.com/article/4057548-bristol-failure-makes-small-dent-cxcr4-blocking-approach?page=2)。同樣,在一系列實體腫瘤之臨床試驗後,Eli Lilly決定放棄幾個抗癌方案,該等方案包括LY2510924,其為CXCR4肽拮抗劑(http://www.fiercebiotech.com/biotech/lilly-puts-two-thirds-mid-phase-cancer-pipeline-up-for-sale-major-shake-up-r-d-priorities) (ClinicalTrials.gov 標識符:NCT02737072、NCT01391130及NCT01439568)。此等事件表明CXCR4拮抗劑作為抗癌藥(尤其用於實體腫瘤)之研發為一項持續的挑戰。
其他小分子拮抗劑當前處於臨床研究中,其包括:
USL311 (Upsher-Smith)在患有實體腫瘤及多形性膠質母細胞瘤(glioblastoma multiforme,GBM)之患者中分別處於I階段及II階段(ClinicalTrials.gov標識符:NCT02765165);GMI-1359 (Glycomimetics)處於I階段試驗(ClinicalTrials.gov標識符:NCT02931214)。
PF-06747143 (Pfizer) (一種人類化抗CXCR4抗體)單獨的或與化療組合處於患有AML之患者之I階段臨床試驗中(ClinicalTrials.gov標識符:NCT02954653, (Liu等人, 2017))。
AD-114 (異抗體, AdAlta;(Griffiths等人, 2018))為人類化鯊魚抗CXCR4抗體且接受2017年由美國FDA針對用於治療特發性肺部纖維化之候選藥物的孤兒藥命名(https://www.reuters.com/article/ idUSFWN1F70Y0)。AD-114研究主要專注於纖維化病狀,包括濕性年齡相關之黃斑變性及非酒精性脂肪肝病(https://lungdiseasenews.com/ 2017/08/23/adalta-present-research-on-investigative-therapy-ad-114-at-ipf-summit/)。
POL6326 (巴利沙福泰(balixafortide), Polyphor) (一種肽CXCR4拮抗劑)已在患有乳癌(ClinicalTrials.gov標識符:NCT01837095)、血液科惡性疾病(ClinicalTrials.gov標識符:NCT01413568)之個體中及患有急性心肌梗塞之患者之幹細胞移動及恢復(ClinicalTrials.gov標識符:NCT01905475)中處於臨床評估。
諸如[99mTc]O2-AMD3100及[68Ga]哌噻噸之放射性標記之CXCR4配位體已用於CXCR4表現之臨床前或臨床SPECT或PET成像(Demmer等人, 2011;Gourni等人, 2011;Hartimath等人, 2013;Walenkamp等人, 2017)。藉由[68Ga]哌噻噸之PET成像已不僅在血液科及實體腫瘤,諸如白血病、淋巴瘤、毫米、腎上腺皮質癌及SCLC中且亦在其他病理病況,諸如脾移植(splenosis)、中風、動脈粥樣硬化及心肌梗塞中展現增加的CXCR4表現(Walenkamp等人, 2017)。
由α-發射體或β-發射體([177Lu]哌噻噸及[90Y]哌噻噸)標記之肽CXCR4配位體已經在患有血液科惡性疾病之患者中以作為針對CXCR4之內放射療法連同標準化療之超過30種療法測試(Walenkamp等人,2017)。
儘管多種拮抗CXCR4之藥物或靶向CXCR4之抗體已單獨的或結合習知抗癌療法或免疫檢查點抑制劑經研發且正在研究中,但迄今為止成功係有限的(Peled等人, 2012,Debnath等人, 2013,Walenkamp等人, 2017)。由於CXCR4在B及T淋巴球產生及免疫監視中之關鍵作用,藉由CXCR4拮抗劑長期或持續性抑制CXCR4將潛在地誘發免疫系統及造血功能障礙且將癌症患者暴露於免疫抑制之風險下(Burger, 2009)。造血幹細胞(HSC)通常在骨髓生態棲位中受保護。若CXCR4拮抗劑與細胞毒性藥物或放射線療法一起投與,則移動至外圍中之HSC將暴露於細胞毒性治療之效應,其可加重血球減少症。在用AMD3100治療之患者中觀測到之心肌併發症亦提高長期使用CXCR4拮抗劑作為抗癌藥物之普遍擔憂。
為避免與習知CXCR4拮抗劑相關之潛在副作用且為研發靶向CXCR4之更高效抗癌藥,迫切需要用於設計CXCR4抑制劑之新範例。
最近,GPCR異聚體為研發更特異性的且限制疾病之療法提供新的可能性。傳統地,由於單體GPCR可藉由在配位體結合後誘導螺旋域之構象變化而活化G蛋白,因此將GPCR視為單體的(Pin等人, 2008;Okada等人, 2001)。然而,愈來愈多的證據表面GPCR可形成寡聚合物(均寡聚合物或異寡聚合物)且GPCR異聚體可展現將其與現有定義明確的單體清楚區分之特定特性,諸如信號傳遞路徑、配位體結合親和力、內化及再循環(De Falco等人, 2007;Ferre等人, 2010;Gomes 等人, 2016)。因此,GPCR寡聚合可提供藉由有限數目個基因增加GPCR實體之多樣性之方式(Park及Palczewski, 2005)。因此,新穎GPCR異聚體之鑑別將為理解GPCR異聚體在特定組織及特定疾病中之作用提供新的可能性,以及為研發具有更小副作用之更高效療法提供新的機會。(Milligan 2008;Rozenfeld及Devi 2010;Gomes等人, 2016;Farran 2017)。
CXCR4亦形成具有不同GPCR之異聚體。迄今為止,已知CXCR4與趨化因子受體家族中之GPCR (CCR2 (Rodriguez-Frade等人, 2004; Sohy等人, 2007; Sohy等人, 2009; Armando等人, 2014)、CCR5 (Agrawal等人, 2004; Rodriguez-Frade等人, 2004; Sohy等人, 2007, Sohy等人, 2009; Martinez-Munoz等人, 2014)、CXCR3 (Watts等人, 2013)及CXCR7 (Sierro等人, 2007; Levoye等人, 2009; Decaillot等人, 2011))、趨化素趨化因子樣受體1 (CMKLR1) (de Poorter等人, 2013)、δ類鴉片受體(OPRD) (Pello等人 2008; Burbassi等人, 2010)及腎上腺素激導性受體家族(ADRA1A (Tripathi等人, 2015)、ADRA1B (Tripathi等人, 2015)及ADRB2 (LaRocca等人 2010; Nakai等人, 2014))相互作用。
藉由研究HIV感染第一次注意到CXCR4-CCR2及CXCR4-CCR5異聚體之存在。Rodriguez-Frade等人展示CCR2-01 (一種CCR2特異性單株抗體)並未與CCL2競爭結合於CCR2或觸發CCR2信號傳遞,但藉由CCR2與CCR5或CXCR4之寡聚化而阻斷單嗜性(R5)及T-嗜性(X4) HIV病毒株之複製(Rodriguez-Frade等人, 2004)。Agrawal等人亦展示CCR5Δ32藉由與CCR5及CXCR4異聚化而特異性地抑制CCR5及CXCR4細胞表面表現,進而抑制CD4+細胞中之CCR5及CXCR4之HIV共同受體活性(Agrawal等人, 2004)。CCR5之共表現經展示以防止HIV-1 gp120結合於細胞表面且藉由誘導CCR5-CD4-CXCR4寡聚化及CD4及CXCR4之構象變化而減小X4 HIV-1感染力(Martinez-Munoz等人, 2014)。
Sohy等人報導在重組細胞株及原發白血球中,CXCR4-CCR2及CXCR4-CCR5異聚體之子單元之間存在負向結合協同性,亦即一種受體之配位體競爭以結合另一受體之特定示蹤劑(Sohy等人, 2007; Sohy等人, 2009)。其亦展現TAK-779、CCR2及CCR5拮抗劑在共表現CCR2及CXCR4或CCR5及CXCR4之細胞中防止由CXCR4促效劑CXCL12引發之鈣移動及趨化性(Sohy等人, 2007; Sohy等人, 2009)。Armando等人展示CXCR4及CCR2可形成均寡聚物及異寡聚物,且利用人類單核球趨化性蛋白質1 (MCP-1)及CXCL12之CCR2及CXCR4之共活化致使鈣移動之協同性增大(Armando等人, 2014)。
Watts等人識別出HEK293T細胞中之CXCR4-CXCR3異聚體且展示對於內源性促效劑及小型CXCR3促效劑VUF10661,但並非對於CXCR3拮抗劑VUF10085或CXCR4拮抗劑AMD3100之負向結合協同性(Watts等人, 2013)。
CXCR4亦與ACKR3 (亦稱為CXCR7,一種結合CXCL12及CXCL11之趨化因子家族GPCR)相互作用,但不能在促效劑結合時與G蛋白偶聯。Sierro等人在HEK293細胞中識別出CXCR4-ACKR3異聚體作為顯示增強CXCL12-引起鈣信號傳遞及改變ERK1/2信號傳遞之功能性異聚體(Sierro等人, 2007)。Lovoye等人報導相反結果,其展示CXCR4-ACKR3異聚體在CHO-K1細胞中暴露於CXCL12時展現減小Gαi及鈣反應(Levoye等人, 2009)。Decaillot等人注意到CXCR4及ACKR3之共表現在暴露於CXCL12時組成性地募集β-抑制蛋白至CXCR4/ACKR3異聚體且增強CXCL12介導之β-抑制蛋白依賴性下游傳信路徑(包括ERK1/2、p38 MAPK)且增強細胞遷移(Decaillot等人, 2011)。
CXCR4亦與趨化素趨化因子樣受體1 (CMKLR1,亦稱為ChemR23)相互作用(de Poorter等人, 2013)。儘管CXCR4-CMKLR1異聚體顯示類似於由Sohy等人報導之CXCR4-CCR2及CXCR4-CCR5異聚體之負向促效劑結合協同性(Sohy等人, 2007; Sohy等人, 2009),但AMD3100並未交叉抑制趨化素結合或抑制由CXCL12誘導之鈣移動(de Poorter等人, 2013)。
CXCR4及δ類鴉片受體(DOR)廣泛分佈於腦組織及免疫細胞中。Pello等人報導CXCR4及DOR可形成異聚體,且藉由兩種促效劑之同步刺激抑制Gαi信號傳遞之活化且防止朝向CXCL12之細胞遷移,但各別促效劑引發穩固的Gαi信號傳遞(Pello等人, 2008)。Burbassi等人亦注意到μ-類鴉片受體(MOR)-缺乏之小鼠之腦組織及培養神經膠質中CXCR4-DOR異聚體增加及CXCR4與G-蛋白之偶合減小(Burbassi等人, 2010)。CXCR4功能藉由DOR拮抗劑修復,其指示DOR涉及藉由形成CXCR4-DOR異聚體以抑制神經膠質中之CXCR4 (Burbassi等人, 2010)。
亦已知CXCR4與α-及β-腎上腺素激導性受體(α-AR及β-AR)相互作用。LaRocca等人報導藉由CXCL12刺激CXCR4負向地調節使用非選擇性β-AR促效劑、異丙基腎上腺素之成年大鼠心室肌細胞中之β-AR-誘導的cAMP累積及受磷蛋白之PKA-依賴性磷酸化(LaRocca等人, 2010)。其展示CXCR4及ADRB2 (β2-AR)於心肌細胞上之共表現,及使用共免疫沈澱及生物發光共振能量轉移之CXCR4與ADRB2之物理性締合,表明CXCR4-ADRB2異聚體作為新穎心肌調節劑。
Nakai等人研究ADRB2對於淋巴球之功能。藉由ADRB2-選擇性促效劑刺激淋巴球抑制淋巴球自淋巴結外溢且在小鼠中產生淋巴球減少症(Nakai等人, 2014)。ADRB2與CCR7及CXCR4在物理上相互作用,且ADRB2之活化經由CCR7-ADRB2及CXCR4-ADRB2異聚體強化滯留-促進信號,且隨後減小淋巴球自淋巴結外溢。
Tripathi等人揭示CXCR4-ADRA1A (α1A-AR)及CXCR4-ADRA1B (α1B-AR)異聚體存在於血管平滑肌細胞(VSMC)之表面上(Tripathi等人, 2015)。衍生自CXCR4之第二跨膜螺旋線之肽在α1-AR刺激時中斷ADRA1A/B與CXCR4之間的相互作用,抑制VSMC之鈣移動及收縮。藉由CXCL12活化CXCR4增強α1-AR促效劑對大鼠之血壓反應之效能,從而表明CXCR4-ADRA1A/B異聚體可為用於血壓調節之新穎藥理學目標。
CXCR4據報導與CNR2 (大麻素受體2, aka CB2)相互作用(Coke等人, 2016; Scarlett等人, 2018)。藉由兩種促效劑同時活化CXCR4及CB2導致ERK1/2活化、鈣移動及細胞趨化性減小。此等結果展示類大麻酚(cannabinoid)系統可不利地調節CXCR4功能及腫瘤進展。
如上文所描述,已在有限數目個GPCR家族,諸如趨化因子、腎上腺素及類鴉片受體家族內研究形成具有CXCR4之異聚體之GPCR。考慮到CXCR4在多種病理病況中之主要作用及增強表現,極大可能存在將特有特徵賦予至特定疾病之不同CXCR4-GPCRx異聚體。然而,由於建立高輸送量的基於接近性之篩檢技術及功能性分析中之大量GPCR基因(約800個)及困難,因此鑑別新的CXCR4-GPCRx異聚體已成為主要挑戰。
因此,此項技術中存在對識別功能性GPCR異聚體(諸如CXCR4-GPCRx)及研發其抑制劑用作具有較高療效及更低副作用之靶向GPCR異聚體之癌症療法的需求。本發明滿足此需求且提供相關優點。
藉由使用允許快速且高效地同步產生多種重組腺病毒之腺病毒高輸送量系統(AdHTS)(Choi等人, 2012)及基於腺病毒之雙分子螢光補充(BiFC)分析(專利;Song, 2014),本發明人針對GPCR與U-2 OS細胞中之CXCR4之關聯而對大量GPCR進行篩檢。
在一個態樣中,本文提供一種用於治療、減緩、預防或診斷具有CXCR4-GPCRx異聚體之個體之癌症的方法,該方法包含:向該個體投與治療有效量之CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑,其中:GPCRx與個體體內之CXCR4異聚化,GPCRx與CXCR4之異聚化伴隨著CXCR4之信號傳遞下游增強;且藉由CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑抑制CXCR4之信號傳遞下游之增強。
在另一態樣中,本文提供一種用於治療具有含有CXCR4-GPCRx異聚體之細胞之患者之癌症的方法,該方法包含:向該患者投與選自由以下組成之群之抑制劑或抑制劑之組合:CXCR4之抑制劑、GPCRx之抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑;其中:
i) CXCR4-GPCRx異聚體具有增強的下游信號傳遞;且
ii) 所投與抑制劑或抑制劑組合抑制癌症患者中該CXCR4-GPCRx異聚體之增強的下游信號傳遞。
在另一態樣中,本文提供一種抑制罹患癌症之患者之細胞中CXCR4-GPCRx異聚體之增強的下游信號傳遞之方法,該方法包含:向該患者投與選自由以下組成之群之抑制劑或抑制劑組合:CXCR4之抑制劑、GPCRx之抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑;其中:
i) CXCR4-GPCRx異聚體具有增強的下游信號傳遞;且
ii) 所投與抑制劑或抑制劑組合抑制癌症患者中該CXCR4-GPCRx異聚體之增強的下游信號傳遞。
在另一態樣中,本文提供一種用於治療具有含CXCR4-GPCRx異聚體之細胞之患者之癌症的醫藥套組,該醫藥套組包含:選自由以下組成之群之抑制劑或抑制劑組合:CXCR4之抑制劑、GPCRx之抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑;其中CXCR4-GPCRx異聚體具有增強的下游信號傳遞。
在另一態樣中,本文提供一種用於治療具有含CXCR4-GPCRx異聚體之細胞之患者之癌症的醫藥組合物,該醫藥組合物包含:
i) 選自由以下組成之群之抑制劑或抑制劑組合:CXCR4之抑制劑、GPCRx之抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑;及
ii) 醫藥學上可接受之載劑;
其中CXCR4-GPCRx異聚體具有增強的下游信號傳遞。
在另一態樣中,本文提供一種用於治療具有含CXCR4-GPCRx異聚體之癌細胞之患者的癌症的方法,其中CXCR4-GPCRx異聚體具有增強的下游信號傳遞,該方法包含:
1) 藉由以下判定患者是否具有含CXCR4-GPCRx異聚體之癌細胞,該CXCR4-GPCRx異聚體具有增強的下游信號傳遞:自患者獲得或已獲得生物樣本;且對生物樣本執行或已執行分析以判定:
i) 患者之癌細胞是否含有該CXCR4-GPCRx異聚體;或
ii) CXCR4-GPCRx異聚體選擇性試劑:是否改變患者衍生細胞中之該CXCR4-GPCRx異聚體之異聚體特異性特性或功能;是否改變含CXCR4-GPCRx異聚體之患者衍生細胞之異聚體特異性特性;或是否減小含CXCR4-GPCRx異聚體之患者衍生細胞之細胞增殖;且
2) 若患者具有含該CXCR4-GPCRx異聚體之癌細胞,則向該癌症患者內部性地投與選自由以下組成之群之抑制劑或抑制劑組合:CXCR4之抑制劑、GPCRx之抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑。
在另一態樣中,本文提供一種用於治療具有含CXCR4-GPCRx異聚體之癌細胞之患者之癌症的方法,該方法包含:
1) 藉由以下判定患者之癌細胞是否含有CXCR4-GPCRx異聚體;自患者獲得或已獲得生物樣本且對生物樣本執行或已執行分析以判定該CXCR4-GPCRx是否存在於患者之癌細胞中;其中:
a) CXCR4-GPCRx異聚體中之GPCRx選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、C5AR1、CALCR、CHRM1、EDNRB、HRH1、MLNR、NTSR1及TACR3;且
b) 對生物樣本執行之分析為或包含以下中之一或多者:共內化分析、共定位分析、原位雜交、免疫組織化學、免疫電子顯微法、基於接近性之分析、共免疫沈澱分析或螢光動物分析;且
2) 若患者之癌細胞含有該CXCR4-GPCRx異聚體,則向患者內部性地投與選自由以下組成之群之抑制劑或抑制劑組合:CXCR4之抑制劑、GPCRx之抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑。
在另一態樣中,本文提供一種用於治療具有含CXCR4-GPCRx異聚體之癌細胞之患者之癌症的方法,該CXCR4-GPCRx異聚體具有增強的下游信號傳遞,該方法包含:
1) 藉由以下判定患者是否具有含CXCR4-GPCRx異聚體之癌細胞,該CXCR4-GPCRx異聚體具有增強的下游信號傳遞:自患者獲得或已獲得生物樣本;且對生物樣本執行或已執行分析以判定:
i) 患者之癌細胞是否含有該CXCR4-GPCRx異聚體;或
ii) CXCR4-GPCRx異聚體選擇性試劑:是否改變患者衍生細胞中之該CXCR4-GPCRx異聚體之異聚體特異性特性或功能;是否改變含該CXCR4-GPCRx異聚體之患者衍生細胞之異聚體特異性特性;或是否減小含該CXCR4-GPCRx異聚體之患者衍生細胞之細胞增殖;且
2) 若患者具有含CXCR4-GPCRx異聚體之癌細胞,則向該癌症患者內部性地投與選自由以下組成之群之抑制劑組合:CXCR4之抑制劑、GPCRx之抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑;且
3) 若患者並不具有含該CXCR4-GPCRx異聚體之癌細胞,則向癌症患者內部性地投與CXCR4抑制劑或GPCRx抑制劑作為單一抑制劑。
在另一態樣中,本文提供一種用於治療具有含CXCR4-GPCRx異聚體之癌細胞之患者之癌症的方法,該方法包含:
1) 藉由以下判定患者之癌細胞是否含有CXCR4-GPCRx異聚體;自患者獲得或已獲得生物樣本且對生物樣本執行或已執行分析以判定該CXCR4-GPCRx是否存在於患者之癌細胞中;其中:
a) CXCR4-GPCRx異聚體中之GPCRx選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、C5AR1、CALCR、CHRM1、EDNRB、HRH1、MLNR、NTSR1及TACR3;且
b) 對生物樣本執行之分析為或包含以下中之一或多者:共內化分析、共定位分析、原位雜交、免疫組織化學、免疫電子顯微法、基於接近性之分析、共免疫沈澱分析、酶聯免疫吸附分析(ELISA)、流式細胞量測術、RNAseq、qRT-PCR、微陣列或螢光動物分析;且
2) 若患者之癌細胞含有該CXCR4-GPCRx異聚體,則向癌症患者內部性地投與選自由以下組成之群之抑制劑組合:CXCR4之抑制劑、GPCRx之抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑;且
3) 若患者之癌細胞並不含有該CXCR4-GPCRx異聚體,則向癌症患者內部性地投與CXCR4抑制劑或GPCRx抑制劑作為單一抑制劑。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,藉由基於接近性之分析評估CXCR4與GPCRx之異聚化。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,基於接近性之分析選自由以下組成之群:雙分子螢光互補(BiFC)、鄰位連接分析(proximity ligation assay,PLA)、螢光共振能量轉移(fluorescence resonance energy transfer,FRET)、生物發光共振能量轉移(bioluminescence resonance energy transfer,BRET)、半胱胺酸交聯、共免疫沈澱及TR-FRET及SNAP標籤的組合(Comps-Agrar等人, 2011)。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,藉由共內化分析評估CXCR4與GPCRx之異聚化。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,藉由胞內Ca2+分析評估CXCR4之細胞信號傳遞下游之增強。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、APLNR、C5AR1、CALCR、CCR5、CHRM1、GALR1、EDNRB、HRH1、MLNR、NTSR1、PTGER2、PTGER3、SSTR2及TACR3。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、C5AR1、CALCR、CHRM1、EDNRB、HRH1、MLNR、NTSR1、PTGER2及TACR3。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、C5AR1、CALCR、CHRM1、EDNRB、HRH1、MLNR、NTSR1及TACR3。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、C5AR1、CHRM1、EDNRB、HRH1、MLNR、NTSR1及TACR3。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、CHRM1、EDNRB、HRH1、MLNR、NTSR1及TACR3。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、CHRM1、EDNRB、HRH1、NTSR1及TACR3。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、CHRM1、HRH1、NTSR1及TACR3。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx選自由以下組成之群:ADORA2B、ADORA3、ADRB2、CHRM1、EDNRB、HRH1、NTSR1及TACR3。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx選自由以下組成之群:ADRB2、CHRM1、EDNRB、HRH1、NTSR1及TACR3。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx選自由以下組成之群:ADRB2、CHRM1、EDNRB、HRH1及TACR3。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx選自由以下組成之群:ADRB2、CHRM1、HRH1及TACR3。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx選自由以下組成之群:ADRB2、EDNRB、HRH1及TACR3。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx選自由以下組成之群:ADRB2、EDNRB及HRH1。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx選自由以下組成之群:ADRB2、CHRM1及HRH1。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx選自由以下組成之群:ADRB2、HRH1及TACR3。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx選自由以下組成之群:ADRB2及HRH1。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑為或包含CXCR4之抑制劑。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,CXCR4之抑制劑選自由以下組成之群:AD-114、AD-114-6H、AD-114-Im7-FH、AD-114-PA600-6H、ALX-0651、ALX40-4C、AMD070 (AMD11070、X4P-001)、AMD3100 (普樂沙福)、AMD3465、ATI 2341、BKT140 (BL-8040;TF14016;4F-苄醯基-TN14003)、CTCE-9908、CX549,,D-[Lys3] GHRP-6、FC122、FC131、GMI-1359、GSK812397、GST-NT21MP、異硫脲-1a、異硫脲-1t (IT1t)、KRH-1636、KRH-3955、LY2510924、LY2624587、MSX-122、N-[11
C]甲基-AMD3465、PF-06747143、POL6326、SDF-1 1-9[P2G]二聚體、SDF1 P2G、T134、T140、T22、TC 14012、TG-0054 (布利沙福(Burixafor))、USL311、尤洛庫單抗(MDX1338/BMS-936564)、病毒巨噬細胞發炎性蛋白質-II (vMIP-II)、WZ811、12G5、238D2、238D4、[64
Cu]-AMD3100、[64
Cu]-AMD3465、[68
Ga]哌噻噸、[90
Y]哌噻噸、[99m
Tc]O2
-AMD3100、[177
Lu]哌噻噸及508MCl (化合物26)。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑為或包含CXCR4之拮抗劑。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,CXCR4之拮抗劑選自由以下組成之群:ALX40-4C、AMD070 (AMD11070、X4P-001)、AMD3100 (普樂沙福)、AMD3465、ATI 2341、BKT140 (BL-8040;TF14016;4F-苄醯基-TN14003)、CTCE-9908、CX549、D-[Lys3] GHRP-6、FC122、FC131、GMI-1359、GSK812397、GST-NT21MP、異硫脲-1a、異硫脲-1t (IT1t)、KRH-1636、KRH-3955、LY2510924、MSX-122、N-[11C]甲基-AMD3465、POL6326、SDF-1 1-9[P2G]二聚體、SDF1 P2G、T134、T140、T22、TC 14012、TG-0054 (布利沙福)、USL311、病毒巨噬細胞發炎性蛋白質-II (vMIP-II)、WZ811、[64Cu]-AMD3100、[64Cu]-AMD3465、[68Ga]哌噻噸、[90Y]哌噻噸、[99mTc]O2-AMD3100、[177Lu]哌噻噸及508MCl (化合物26)。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑為或包含CXCR4之抗體。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,CXCR4之抗體選自由以下組成之群:AD-114、AD-114-6H、AD-114-Im7-FH、AD-114-PA600-6H、ALX-0651、LY2624587、PF-06747143、尤洛庫單抗(MDX1338/BMS-936564)、12G5、238D2及238D4。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑為或進一步包含GPCRx之抑制劑。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx之抑制劑與CXCR4之抑制劑並行地或依序投與。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑為或包含GPCRx之拮抗劑、反向促效劑、立體異位調節劑、抗體或其結合部分、配位體或任何組合。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx之抑制劑為選自由以下組成之群之分子的抑制劑:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、C5AR1、CALCR、CHRM1、EDNRB、HRH1、MLNR、NTSR1、PTGER2及TACR3。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx之抑制劑為選自由以下組成之群之分子的抑制劑:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、C5AR1、CALCR、CHRM1、EDNRB、HRH1、MLNR、NTSR1及TACR3。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx之抑制劑為選自由以下組成之群之分子的抑制劑:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、C5AR1、CHRM1、EDNRB、HRH1、MLNR、NTSR1及TACR3。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx之抑制劑為選自由以下組成之群之分子的抑制劑:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、CHRM1、EDNRB、HRH1、MLNR、NTSR1及TACR3。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx之抑制劑為選自由以下組成之群之分子的抑制劑:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、CHRM1、EDNRB、HRH1、NTSR1及TACR3。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx之抑制劑為選自由以下組成之群之分子的抑制劑:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、CHRM1、HRH1、NTSR1及TACR3。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx之抑制劑為選自由以下組成之群之分子之抑制劑:ADORA2B、ADORA3、ADRB2、CHRM1、EDNRB、HRH1、NTSR1及TACR3。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx之抑制劑為選自由以下組成之群之分子的抑制劑:ADRB2、CHRM1、EDNRB、HRH1、NTSR1及TACR3。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx之抑制劑為選自由以下組成之群之分子的抑制劑:ADRB2、CHRM1、EDNRB、HRH1及TACR3。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx之抑制劑為選自由以下組成之群之分子的抑制劑:ADRB2、CHRM1、HRH1及TACR3。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx之抑制劑為選自由以下組成之群之分子的抑制劑:ADRB2、EDNRB、HRH1及TACR3。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx之抑制劑為選自由以下組成之群之分子的抑制劑:ADRB2、EDNRB及HRH1。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx之抑制劑為選自由以下組成之群之分子的抑制劑:ADRB2、CHRM1及HRH1。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx之抑制劑為選自由以下組成之群之分子的抑制劑:ADRB2、HRH1及TACR3。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx之抑制劑為選自由以下組成之群之分子的抑制劑:ADRB2及HRH1。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx之抑制劑為選自由以下組成之群之ADCYAP1R1的抑制劑:M65、Max.d.4、MK-0893、N-十八烷醯-[Nle17
]神經調壓素-(6-11)/VIP-(7-28)、PACAP-(6-38)及PG 97-269。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx之抑制劑為選自由以下組成之群之ADORA2B的抑制劑:3-異丁基-8-吡咯黃嘌呤、咯嗪(alloxazine)、AS16、AS70、AS74、AS94、AS95、AS96、AS99、AS100、AS101、ATL802、BW-A1433、咖啡鹼、CGS 15943、CPX、CSC、CVT-6883、DAX、DEPX、德雷諾菲林(derenofylline)、DPCPX、FK-453、I-ABOPX、伊曲茶鹼(istradefylline)、KF26777、LAS38096、LUF5981、MRE 2029F20、MRE 3008F20、MRS1191、MRS1220、MRS1523、MRS1706、MRS1754、MSX-2、OSIP339391、配妥西菲林(pentoxifylline)、普雷迪南(preladenant)、PSB-10、PSB-11、PSB36、PSB603、PSB-0788、PSB1115、羅咯茶鹼(rolofylline)、SCH 58261、SCH442416、ST-1535、茶鹼(theophylline)、托洛菲林(tonapofylline)、韋帕迪蘭(vipadenant)、黃嘌呤胺同類物、XCC及ZM-241385。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx之抑制劑為選自由以下組成之群之ADORA3的抑制劑:ATL802、BW-A1433、咖啡鹼、CGS 15943、CSC、CVT-6883、德雷諾菲林、右尼古地平(dexniguldipine)、DPCPX、FK-453、黃烷酮、黃酮、高良薑素(galangin)、I-ABOPX、伊曲茶鹼、KF26777、LAS38096、LUF5981、MRE 2029F20、MRE 3008F20、MRE 3010F20、MRS1041、MRS1042、MRS1067、MRS1088、MRS1093、MRS1097、MRS1177、MRS1186、MRS1191、MRS1191、MRS1220、MRS1476、MRS1486、MRS1505、MRS1523、MRS1754、MRS928、MSX-2、尼卡地平(nicardipine)、普雷迪南、PSB-10、PSB-11、PSB36、PSB603、PSB1115、羅咯茶鹼、野櫻素(sakuranetin)、SCH 58261、SCH442416、ST-1535、茶鹼、托洛菲林、韋帕迪蘭、阿密茴素(visnagin)、VUF5574、VUF8504、VUF8507、黃嘌呤胺同類物及ZM-241385。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx之抑制劑為選自由以下組成之群之ADRB2的抑制劑:阿普洛爾(Alprenolol)、阿替洛爾(atenolol)、倍他洛爾(betaxolol)、布拉洛爾(bupranolol)、布托沙明(butoxamine)、卡拉洛爾(carazolol)、卡維地洛(carvedilol)、CGP 12177、西洛洛爾(cicloprolol)、ICI 118551、ICYP、拉貝洛爾(labetalol)、左倍他洛爾(levobetaxolol)、左布諾洛爾(levobunolol)、LK 204-545、美托洛爾(metoprolol)、納多洛爾(nadolol)、NIHP、NIP、普羅帕酮(propafenone)、普萘洛爾(propranolol)、索他洛爾(sotalol)、SR59230A及噻嗎洛爾(timolol)。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,ADRB2之抑制劑為卡維地洛(Carvedilol)。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx之抑制劑為選自由以下組成之群之C5AR1抑制劑:A8Δ71-73
、AcPhe-Orn-Pro-D-Cha-Trp-Arg、阿瓦科潘(avacopan)、C089、CHIPS、DF2593A、JPE1375、L-156,602、NDT9520492、N
-甲基-Phe-Lys-Pro-D-Cha-Trp-D-Arg-CO2
H、PMX205、PMX53、RPR121154及W54011。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx之抑制劑為選自由以下組成之群之CALCR的抑制劑:α-CGRP-(8-37) (人類)、AC187、CT-(8-32) (鮭魚)及奧切戈潘特(olcegepant)。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,CALCR之抑制劑為AC187。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx之抑制劑為選自由以下組成之群之CHRM1的抑制劑:二苯乙醇酸3-奎寧環酯(QNB)、4-DAMP、阿地銨(aclidinium)、AE9C90CB、AFDX384、阿米曲替林(amitriptyline)、AQ-RA 741、阿托品(atropine)、苯紮托品(benzatropine)、比哌立登(biperiden)、達非那新(darifenacin)、雙環維林(dicyclomine)、度硫平(dosulepin)、普羅吩胺(ethopropazine)、格隆溴銨(glycopyrrolate)、脒基哌侖西平(guanylpirenzepine)、六氫地芬尼多(hexahydrodifenidol)、六氫希拉地芬尼多(hexahydrosiladifenidol)、己環銨(hexocyclium)、喜巴辛(himbacine)、異丙托銨(ipratropium)、石膽醯基膽鹼(lithocholylcholine)、美索曲明(methoctramine)、ML381、蕈毒鹼毒素1、蕈毒鹼毒素2、蕈毒鹼毒素3、N-甲基莨菪鹼、奧騰折帕(otenzepad)、氧基羥丁寧(oxybutynin)、對-F-HHSiD、哌侖西平(pirenzepine)、普魯本辛(propantheline)、(R,R)-奎寧環基-4-氟甲基-二苯乙醇酸酯、莨菪鹼(scopolamine)、希拉己環銨(silahexocyclium)、索非那新(solifenacin)、替侖西平(telenzepine)、噻托銨(tiotropium)、托特羅定(tolterodine)、三己苯尼迪(trihexyphenidyl)、三吡胺(tripitramine)、UH-AH 37、蕪地溴銨(umeclidinium)及VU0255035。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,CHRM1之抑制劑為氧基羥丁寧(Oxybutynin)、蕪地溴銨及VU0255035。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx之抑制劑為選自由以下組成之群之EDNRB的抑制劑:A192621、安立生坦(ambrisentan)、阿曲生坦(atrasentan)、波生坦(bosentan) (RO 470203、Tracleer)、BQ788、IRL 2500、K-8794、馬西替坦(macitentan)、RES7011、Ro 46-8443、SB209670、SB217242 (恩拉生坦(enrasentan))、TAK 044及替唑生坦(tezosentan) (RO610612)。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,EDNRB之抑制劑為波生坦。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx之抑制劑為選自由以下組成之群之HRH1的抑制劑:(-)-氯芬尼拉明、(+)-氯芬尼拉明、(-)-反-H2
-PAT、(+)-順-H2
-PAT、(+)-反-H2
-PAT、(±)-順-H2
-PAT、(±)-反-H2
-PAT、(R)-西替利嗪、(S)-西替利嗪、9-OH-利培酮(9-OH-risperidone)、A-317920、A-349821、ABT-239、阿利馬嗪(alimemazine)、阿米曲替林(amitriptyline)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿普米定(arpromidine)、阿塞那平(asenapine)、阿司咪唑(astemizole)、AZD3778、氮拉斯汀(azelastine)、BU-E 47、西替利嗪、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、環丙沙芬(ciproxifan)、氯馬斯汀(clemastine)、氯苯普利(clobenpropit)、氯氮平(clozapine)、錐絲鹼(conessine)、賽克利嗪(cyclizine)、塞庚啶(cyproheptadine)、地氯雷他定(desloratadine)、苯海拉明(diphenhydramine)、度硫平(dosulepin)、多塞平(doxepin)、依匹斯汀(epinastine)、菲索芬那定(fexofenadine)、氟非那嗪(fluphenazine)、氟斯必靈(fluspirilene)、氟哌啶醇(haloperidol)、羥嗪(hydroxyzine)、英普嘧啶(impromidine)、INCB-38579、JNJ-39758979、酮替芬(ketotifen)、洛拉他定(loratadine)、洛沙平(loxapine)、MK-0249、嗎茚酮(molindone)、奧氮平(olanzapine)、佩吩嗪(perphenazine)、哌迷清(pimozide)、匹泮哌隆(pipamperone)、必托里賽(pitolisant)、普魯米近(promethazine)、吡拉明(pyrilamine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、舍吲哚(sertindole)、特非那定(terfenadine)、硫利達嗪(thioridazine)、胺碸噻噸(thiothixene)、三氟吡啦嗪(trifluoperazine)、曲吡那明(tripelennamine)、曲普利啶(triprolidine)、齊拉西酮(ziprasidone)及佐替平(zotepine)。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,HRH1之抑制劑為西替利嗪、吡拉明、羥嗪或洛拉他定。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx之抑制劑為選自由以下組成之群之MLNR的抑制劑:GM-109、MA-2029及OHM-11526。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,MLNR之抑制劑為MA-2029。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx之抑制劑為選自由以下組成之群之NTSR1的抑制劑:梅克林特(Merclinertant)、SR48527、SR48692及SR142948A。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,NTSR1之抑制劑為梅克林特。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx之抑制劑為選自由以下組成之群之TACR3的抑制劑:[Trp7
, β-Ala8
]神經激肽A-(4-10)、AZD2624、FK 224、GR138676、GSK 172981、GSK 256471、N',2-二苯基喹啉-4-碳醯肼 8m、N',2-二苯基喹啉-4-碳醯肼、奧沙奈坦(osanetant)、PD 154740、PD 161182、PD157672、沙瑞度坦(saredutant)、SB 218795、SB 222200、SB 235375、SCH 206272、SSR 146977及他奈坦(talnetant)。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,TACR3之抑制劑為SSR146977。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑為蛋白質-蛋白質相互作用(PPI)抑制劑。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,癌症選自由以下組成之群:乳癌、肺癌、腦癌、腎癌、胰臟癌、卵巢癌、前列腺癌、黑素瘤、多發性骨髓瘤、腸胃癌、腎細胞癌瘤、軟組織肉瘤、肝細胞癌、胃癌、結腸直腸癌、食道癌及白血病。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,以醫藥組合物形式向個體投與CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑。
本文進一步揭示一種用於評定具有CXCR4-GPCRx異聚體之個體對於癌症之治療、減輕或預防之反應或潛在反應的方法,該方法包含:自個體獲得樣本;偵測樣品中之CXCR4及GPCRx之異聚化;及至少部分地基於偵測CXCR4與GPCRx之異聚化而評定個體對於癌症之治療、減輕或預防之反應或潛在反應。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,CXCR4與GPCRx之異聚化伴隨著CXCR4之信號傳遞下游之增強。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,藉由胞內Ca2+分析評估CXCR4之細胞信號傳遞下游之增強。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,藉由基於接近性之分析評估CXCR4與GPCRx之異聚化。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,基於接近性之分析選自由以下組成之群:雙分子螢光互補(BiFC)、鄰位連接分析(PLA)、螢光共振能量轉移(FRET)、生物發光共振能量轉移(BRET)、半胱胺酸交聯及共免疫沈澱。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,藉由共內化分析評估CXCR4與GPCRx之異聚化。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑具有、致使或產生增強的下游信號傳遞。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,增強的下游信號傳遞由CXCR4-GPCRx異聚體產生,諸如由CXCR4-GPCRx異聚體之促效作用產生、由CXCR4-GPCRx異聚體之CXCR4促效作用產生,或由CXCR4-GPCRx異聚體之GPCRx促效作用產生。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,增強的下游信號傳遞為CXCR4、各別GPCRx或CXCR4-GPCRx異聚體之下游。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,抑制劑或抑制劑組合抑制癌症患者中之該CXCR4-GPCRx異聚體之增強的下游信號傳遞,諸如抑制患者之癌細胞中之該CXCR4-GPCRx異聚體之增強的下游信號傳遞。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,藉由胞內Ca2+分析判定CXCR4-GPCRx異聚體之增強的下游信號傳遞。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,增強的下游信號傳遞為增加的鈣移動量。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,增加之鈣移動量為協同的鈣移動量。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,CXCR4-GPCRx異聚體具有以下特徵中之兩者或更多者:
1) 細胞中之CXCR4-GPCRx異聚體組分直接地或經由充當變構作用(allosterism)之導管之中間蛋白質來共定位且在物理上相互作用,如經由以下中之一或多者所判定:共內化分析、共定位分析、原位雜交、免疫組織化學、免疫電子顯微法、基於接近性之分析、共免疫沈澱分析或螢光動物分析;
2) 增加之鈣移動量,使得:a)細胞中之單獨原聚體背景中之CXCR4或各別GPCRx在經CXCL12及各別選擇性GPCRx促效劑共刺激後產生等於或低於由藉由CXCL12或各別選擇性GPCRx促效劑之單一促效劑刺激引起之鈣移動量之總和的鈣移動量;且b)相對於由藉由CXCL12或各別選擇性GPCRx促效劑之單一促效劑刺激引起的鈣移動量之總和,CXCR4-GPCRx異聚體在經CXCL12及各別選擇性GPCRx促效劑共刺激後展現增強的鈣移動;如經由鈣移動分析所判定;或
3) CXCR4-GPCRx異聚體選擇性試劑:i)改變患者衍生細胞中之CXCR4-GPCRx異聚體之異聚體特異性特性,ii)改變患者衍生細胞中之CXCR4-GPCRx異聚體之異聚體特異性功能;iii)改變含有CXCR4-GPCRx異聚體之患者衍生細胞之異聚體特異性特性;或iv)減小含有CXCR4-GPCRx異聚體之患者衍生細胞之細胞增殖。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,細胞中之CXCR4-GPCRx異聚體組分直接地或經由充當變構作用之導管之中間蛋白共定位且在物理上相互作用,如經由以下中之一或多者所判定:共內化分析、共定位分析、原位雜交、免疫組織化學、免疫電子顯微法、基於接近性之分析、共免疫沈澱分析或螢光動物分析。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,基於接近性之分析為或包含共振能量轉移(RET)、生物發光RET (BRET)、螢光RET (FRET)、時間解析螢光RET (TR-FRET)、抗體輔助FRET、配位體輔助FRET、雙分子螢光互補(BiFC)或鄰位連接分析(PLA)。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,CXCR4-GPCRx異聚體展現增加之鈣移動量,使得:
a) 細胞中之單獨原聚體背景中之CXCR4或各別GPCRx在經CXCL12及各別選擇性GPCRx促效劑共刺激時產生等於或低於由藉由CXCL12或各別選擇性GPCRx促效劑之單一促效劑刺激引起的鈣移動量之總和的鈣移動量;且
b) 相對於由藉由CXCL12或各別選擇性GPCRx促效劑之單一促效劑刺激引起的鈣移動量之總和,CXCR4-GPCRx異聚體在經CXCL12及各別選擇性GPCRx促效劑共刺激後展現增強的鈣移動;
如經由鈣移動分析所判定。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,CXCR4-GPCRx異聚體選擇性試劑:i)改變患者衍生細胞中之CXCR4-GPCRx異聚體之異聚體特異性特性;ii)改變患者衍生細胞中之CXCR4-GPCRx異聚體之異聚體特異性功能;iii)改變含有CXCR4-GPCRx異聚體之患者衍生細胞之異聚體特異性特性;或iv)減小含有CXCR4-GPCRx異聚體之患者衍生細胞之細胞增殖。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,CXCR4-GPCRx異聚體選擇性試劑為CXCR4抑制劑、GPCRx抑制劑或CXCR4-GPCRx異聚體抑制劑。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,CXCR4-GPCRx異聚體選擇性試劑為CXCR4拮抗劑、GPCRx拮抗劑或CXCR4-GPCRx異聚體拮抗劑。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,該方法投與選自由以下組成之群之抑制劑:CXCR4抑制劑、GPCRx抑制劑或CXCR4-GPCRx異聚體抑制劑。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,抑制劑以醫藥組合物形式投與。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,所投與抑制劑為CXCR4抑制劑。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,所投與抑制劑為GPCRx抑制劑。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,所投與抑制劑為CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,該方法投與選自由以下組成之群之抑制劑組合:CXCR4抑制劑、GPCRx抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,抑制劑組合經依序地、並行地或同時投與。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,CXCR4抑制劑為CXCR4之拮抗劑、CXCR4之反向促效劑、CXCR4之部分拮抗劑、CXCR4之立體異位調節劑、CXCR4之抗體、CXCR4之抗體片段、CXCR4之配位體或CXCR4之抗體-藥物共軛物。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,GPCRx抑制劑為GPCRx之拮抗劑、GPCRx之反向促效劑、GPCRx之部分拮抗劑、GPCRx之立體異位調節劑、GPCRx之抗體、GPCRx之抗體片段、GPCRx之配位體或GPCRx之抗體-藥物共軛物。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑為CXCR4-GPCRx異聚體之拮抗劑、CXCR4-GPCRx異聚體之反向促效劑、CXCR4-GPCRx異聚體之部分拮抗劑、CXCR4-GPCRx異聚體之立體異位調節劑、CXCR4-GPCRx異聚體之抗體、CXCR4-GPCRx異聚體之抗體片段、CXCR4-GPCRx異聚體之配位體、CXCR4-GPCRx異聚體之蛋白質-蛋白質相互作用(PPI)抑制劑或CXCR4-GPCRx異聚體之抗體-藥物共軛物。
在本文中所揭示之治療方法或抑制方法之某些實施例中,該方法進一步包含偵測癌症患者中之CXCR4-GPCRx異聚體。
在本文中所揭示之治療方法或抑制方法之某些實施例中,該方法進一步包含識別癌症患者中之CXCR4-GPCRx異聚體。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,該方法進一步包含:
i) 自癌症患者獲得或已獲得生物樣本;
ii) 在自癌症患者獲得之生物樣本中進行或已進行診斷分析以判定CXCR4-GPCRx異聚體之存在、屬性(identity)或存在及屬性;且
iii) 選擇抑制劑或抑制劑組合以抑制CXCR4-GPCRx異聚體之增強的下游信號傳遞。
在本文中所揭示之治療方法或抑制方法之某些實施例中,患者之生物樣本為生物流體樣本或生物組織樣本。
在本文中所揭示之治療方法或抑制方法之某些實施例中,對生物液體樣本或生物組織樣本執行液體活檢。
在某些實施例中,生物流體樣本包括來自體液之循環腫瘤細胞(CTC)、腫瘤衍生之不含DNA細胞(cfDNA)、循環小型RNA及包括胞外體之細胞外囊泡,如(例如) Campos CDM等人,「Molecular Profiling of Liquid Biopsy Samples for Precision Medicine」, Cancer J. 2018年3月/4月;24(2):93-103中所揭示,該文獻以全文併入本文中。
在本文中所揭示之治療方法或抑制方法之某些實施例中,生物流體樣本為血液樣本、血漿樣本、唾液樣本、大腦流體樣品、眼液樣本或尿液樣本。
在本文中所揭示之治療方法或抑制方法之某些實施例中,生物組織樣本為器官組織樣本、骨骼組織樣本或腫瘤組織樣本。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,癌細胞含有CXCR4-GPCRx異聚體。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,正常非癌細胞不含有CXCR4-GPCRx異聚體。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,相對於向該患者投與呈單一抑制劑形式之CXCR4抑制劑或GPCRx抑制劑,在投與抑制劑組合後,具有含CXCR4-GPCRx異聚體之該癌細胞的患者之癌症進展在5-100%更大之範圍中減小。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,相對於CXCR4抑制劑以單一抑制劑形式投與時之療效,CXCR4抑制劑當與GPCRx抑制劑組合投與至具有含CXCR4-GPCRx異聚體之該癌細胞之患者時之療效在5-2000%之範圍內增大。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,相對於GPCRx抑制劑以單一抑制劑形式投與時之療效,GPCRx抑制劑當與CXCR4抑制劑組合投與至具有含CXCR4-GPCRx異聚體之該癌細胞之患者時之療效增大5-2000%之範圍。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,相對於向該患者投與呈單一抑制劑形式之CXCR4抑制劑或GPCRx抑制劑,在投與抑制劑組合時,具有含CXCR4-GPCRx異聚體之該癌細胞的患者之癌症進展在5-100%更大之範圍內減小。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,相對於CXCR4抑制劑以單一抑制劑形式投與時之療效,CXCR4抑制劑當與GPCRx抑制劑組合投與至具有含CXCR4-GPCRx異聚體之該癌細胞之患者時之療效在5-2000%之範圍內增大。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,相對於GPCRx抑制劑以單一抑制劑形式投與時之療效,GPCRx抑制劑當與CXCR4抑制劑組合投與至具有含CXCR4-GPCRx異聚體之該癌細胞之患者時之療效在5-2000%之範圍內增大。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,該方法投與選自由以下組成之群之抑制劑組合:CXCR4之抑制劑、GPCRx之抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,該方法投與CXCR4抑制劑及GPCRx抑制劑之組合。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,該方法投與CXCR4-GPCRx異聚體抑制劑。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,相對於單一抑制劑投與,抑制劑組合之投與在5-2000倍之間的範圍內抑制癌症患者中該CXCR4-GPCRx異聚體之增強的下游信號傳遞。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,相對於單一抑制劑投與,抑制劑組合之投與在5-1500倍之間的範圍內抑制癌症患者中該CXCR4-GPCRx異聚體之增強的下游信號傳遞。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,相對於單一抑制劑投與,抑制劑組合之投與在500-1500倍之間的範圍內抑制癌症患者中該CXCR4-GPCRx異聚體之增強的下游信號傳遞。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,相對於CXCR4原聚體或GPCRx原聚體在其各別單個原聚體背景中之下游信號傳遞之抑制,抑制劑或抑制劑組合之投與在5-2000倍之間的範圍內抑制癌症患者中該CXCR4-GPCRx異聚體之增強的下游信號傳遞。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,相對於CXCR4原聚體或GPCRx原聚體在其各別單獨原聚體背景中之下游信號傳遞之抑制,抑制劑或抑制劑組合之投與在5-1500倍之間的範圍內抑制癌症患者中該CXCR4-GPCRx異聚體之增強的下游信號傳遞。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,相對於CXCR4原聚體或GPCRx原聚體在其各別單個原聚體背景中之下游信號傳遞之抑制,抑制劑或抑制劑組合之投與在500-1500倍之間的範圍內抑制癌症患者中該CXCR4-GPCRx異聚體之增強的下游信號傳遞。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,患者之癌細胞含有比該患者之正常非癌細胞更大濃度的CXCR4-GPCRx異聚體。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,患者之癌細胞中之CXCR4-GPCRx異聚體之存在鑑別出CXCR4介導之癌症患者之亞群。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,患者之癌細胞中之CXCR4-GPCRx異聚體之存在為CXCR4介導之癌症患者之亞群的生物標記物。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,CXCR4介導之癌症患者之亞群的生物標記物允許用於精確醫學、患者分層或患者分類。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,CXCR4介導之癌症患者之亞群之生物標記物允許用於基於GPCR之精確癌症療法。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,抑制劑為抗體。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,CXCR4-GPCRx異聚體選擇性試劑為抗體。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,抗體為CXCR4-GPCRx異聚體之雙特異性抗體。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,抗體為CXCR4-GPCRx異聚體之異聚體特異性抗體。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,抑制劑為CXCR4-GPCRx異聚體之雙特異性配位體。
在本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組之某些實施例中,抗體為抗體-藥物共軛物(ADC),如(例如)Beck a等人, 「Strategies and challenges for the next generation of antibody-drug conjugates」, Nature Reviews Drug Discovery, 16:315-337, (2017)及Lambert等人, 「Antibody-Drug Conjugates for Cancer Treatment」, Annual Review of Medicine, 69:191-207 (2018)中所揭示,其中之每一者以全文併入本文中。
交叉參考
本申請案主張2017年12月19日申請之美國臨時申請案第62/607,876號之優先權,且進一步主張2018年6月1日申請之美國臨時申請案第62/679,598號之優先權,且進一步主張2018年9月18日申請之美國臨時申請案第62/732,946號之優先權。前述相關申請案中之每一者以全文引用之方式併入本文中。
另外,本文中識別之參考文獻中之每一者以全文引用之方式併入本文中。縮寫
除非另外指明,否則以下包括本文中所揭示之術語之縮寫:急性骨髓白血病(AML)、腺苷A3受體(ADORA3)、腺苷受體A2b (ADORA2B)、腺病毒高輸送量系統(AdHTS)、腺苷酸環化酶激活多肽1 (垂體)受體I型(ADCYAP1R1)、腎上腺素受體α 1A (ADRA1A)、腎上腺素受體β 2 (ADRB2)、愛帕琳受體(Apelin Receptor,APLNR)、非常型趨化因子受體3 (ACKR3)、雙分子螢光互補(BiFC)、生物發光共振能量轉移(BRET)、牛血清白蛋白(BSA)、降鈣素受體(CALCR)、癌症幹細胞(CSC)、C-C趨化因子受體2型(CCR2)、趨化素趨化因子樣受體1 (CMKLR1)、膽鹼激導性受體蕈毒鹼1 (Cholinergic Receptor Muscarinic 1,CHRM1)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性阻塞性肺病(COPD)、補體C5a受體1 (C5AR1)、Venus之C端片段(VC)、C-X-C基元趨化因子配位體12 (CXCL12)、CXC受體4 (CXCR4)、細胞毒性T淋巴球相關聯抗原4 (CTLA-4)、δ-類鴉片受體(OPRD)、內皮素受體B型(EDNRB)、酶聯免疫吸附分析(ELISA)、福馬林固定石蠟包埋(formalin-fixed paraffin-embedded,FFPE)、螢光共振能量轉移(FRET)、G蛋白偶聯受體(GPCR)、甘丙胺素受體1 (GALR1)、多形性膠質母細胞瘤(GBM)、升糖素受體(GCGR)、GPCR異聚體識別技術(GPCR-HIT)、顆粒球群落刺激因子(Granulocyte-colony stimulating factor,G-CSF)、造血幹細胞(HSC)、肝細胞癌(HCC)、組胺受體H1 (HRH1)、人類免疫不全病毒(HIV)、國際受體命名法及藥物分類法之基礎及臨床藥理學委員會(International Union of Basic and Clinical Pharmacology Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification,NC-IUPHAR)、μ-類鴉片受體(MOR)、蠕動素受體(Motilin Receptor,MLNR)、多發性骨髓瘤(MM)、感染倍率(MOI)、骨髓發育不良症候群(MDS)、神經調壓素受體1 (NTSR1)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)、非小細胞肺癌(NSCLC)、Venus之N端片段(VN)、患者衍生細胞(PDC)、患者衍生異種移植(PDX)、正電子發射斷層攝影術(PET)、電腦斷層掃描(CT)、計劃性細胞死亡配位體1 (PD-L1)、計劃性細胞死亡蛋白質1 (PD-1)、前列腺素E受體2 (PTGER2)、前列腺素E 受體3 (PTGER3)、鄰位連接分析(PLA)、反轉錄定量聚合酶鏈反應(RT-qPCR)、單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)、小型淋巴球性淋巴瘤(SLL)、小細胞肺癌(SCLC)、生長抑素受體2 (SSTR2)、基質細胞衍生因子1 (SDF-1)、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、速激肽受體3 (Tachykinin Receptor 3,TACR3)、臨限值循環(Ct)、時間解析FRET (TR-FRET)、腫瘤微環境(TME)、血管內皮生長因子(VEGF)、血管平滑肌細胞(VSMC)、WHIM症候群(疣、低γ球蛋白血症、感染及先天性骨髓粒細胞缺乏症)、綠色螢光蛋白質(GFP)及黃色螢光蛋白質(YFP)。
CXCR4在腫瘤形成及進展中發揮重要作用,但研發CXCR4拮抗劑作為抗癌藥物尚未成功,此可能係由於副作用及在可接受之劑量範圍內不具有療效。近年來,報導多種具有獨特生理及藥理學特性之CXCR4-GPCR異聚體,但尚未清楚瞭解其對於研發靶向CXCR4-GPCR異聚體之抗癌療法之癌症生物學或可能性中之作用。
傳統地,GPCR被認為在配位體結合時充當與異三聚G蛋白相互作用之單體,且基於單體或同聚GPCR研發藥物(Milligan 2008)。GPCR可形成異聚體,且異聚化對於某些GPCR為必然的發現徹底地改變了此觀點。已知GPCR異聚化改變GPCR成熟及細胞表面傳遞、配位體結合親和力、信號傳遞強度及途徑、以及受體去敏及再循環(Terrillon及Bouvier 2004; Ferre等人, 2010; Rozenfeld及Devi 2010; Gomes等人, 2016; Farran 2017)。不同GPCR異聚體展示獨特的功能性及藥理學特性,且GPCR異聚化可依據細胞類型、組織及疾病或病理病況而變化(Terrillon及Bouvier 2004; Ferre等人, 2010; Rozenfeld及Devi 2010; Gomes等人, 2016; Farran 2017)。目前,GPCR異聚化經視為普遍現象,且解密GPCR異聚化開啟了理解受體在疾病及病理病況中之功能、生理機能、角色之新大道。因此,識別GPCR異聚體及其功能特性為研發新藥劑或發現具有更少副作用、更高療效及增強組織選擇性之舊藥物之新用途提供新機會(Ferre等人, 2010; Rozenfeld及Devi 2010; Farran 2017)。
識別真實(bona fide)的GPCR異聚體需要充分且決定性評估。區分GPCR異聚體與GPCR之簡單關聯,本領域中之研究人員及國際受體命名法及藥物分類法基礎及臨床藥理學委員會(NC-IUPHAR)已宣告GPCR異聚體為「由具有生物化學特性之至少兩種(功能性)受體單元[原聚體]構成之巨分子複合物,該等生物化學特性明確地與其單獨組分之生物化學特性不同」,且此等異聚體存在於天然組織中(Ferre等人, 2009; Gomes等人, 2016; Pin等人, 2007)。其提出三條準則以展現GPCR異聚體:(1)異聚體應展現適當的共定位及相互作用以使用共免疫沈澱、原位雜交、或包括鄰位連接分析之基於接近性之技術在表現兩種受體之細胞/組織中且不在缺乏受體中之一者之細胞/組織中實現變構作用;(2)異聚體應僅在表現兩種受體之細胞/組織中而不在缺乏受體中之一者之細胞/組織中展現獨特的特性,諸如信號傳遞、配位體結合及/或遷移中之變化;及(3)異聚體選擇性反應劑應改變異聚體特異性特性。異聚體選擇性反應劑包括異聚體選擇性抗體、膜可穿透肽及二價/雙功能配位體(Gomes等人, 2016; Pin等人, 2007)。儘管已使用異源細胞中表現之重組受體活體外識別多個GPCR異聚體,但僅幾個已展現新穎特性,且由於技術問題極少數已展示用於天然組織中之GPCR異聚化之證據(Gomes等人, 2016)。NC-IUPHAR宣佈吾人應提供滿足用於批准新GPCR異聚體之上述三條準則中之至少兩者的證據(Pin等人, 2007)。
如本文中所揭示,為確定在判定CXCR4-GPCRx異聚體之存在(presence/existence))中是否滿足1/3準則(涉及異聚體組分是否直接地或經由充當變構作用之導管之中間蛋白共定位且在物理上相互作用),可利用以下方法中之一或多者,包括(但不限於):共內化分析;共定位分析(判定細胞腔室內之受體原聚體之共定位),諸如原位雜交、免疫組織化學或免疫電子顯微法;基於接近性之分析,諸如基於接近性之生物物理學技術(包括共振能量轉移(RET)、生物發光RET (BRET)、螢光RET (FRET)、時間解析螢光RET (TR-FRET)、抗體輔助FRET、配位體輔助FRET、雙分子螢光互補(BiFC)及鄰位連接分析(PLA));共免疫沈澱分析;或螢光動物。舉例而言,BiFC、共內化分析或PLA用於估計CXCR4-GPCRx異聚體是否滿足1/3準則。
如本文中所揭示,為確定是否滿足準則2/3 (涉及異聚體是否展現不同於單個原聚體特性之特性),諸如產生增強的下游信號傳遞,例如增強鈣移動(諸如藉由鈣移動分析判定)之CXCR4-GPCRx異聚體,對滿足上文所論述之1/3準則之彼等CXCR4-GPCRx異聚體利用兩層方法(two-tiered approach):(1)判定增強的下游信號傳遞之存在/不存在,例如單獨原聚體背景中之增強的鈣移動(協同效應)-相對於(b)經CXCL12單獨或各別選擇性促效劑單獨刺激,在(a)經CXCL12及各別選擇性促效劑共刺激時,對共表現HA-VC及原聚體中之一者(CXCR4或GPCRx)之細胞中之鈣移動進行比較;及(2)判定增強的下游信號傳遞之存在/不存在,例如CXCR4-GPCRx異聚體背景中之增強的鈣移動(協同效應)-相對於(b)經CXCL12單獨或各別選擇性促效劑單獨刺激之總和,在(a)經CXCL12及各別選擇性促效劑共刺激時,對共表現CXCR4及GPCRx之細胞中之鈣移動進行比較。如本文中所揭示,為滿足2/3準則且視為產生增強的下游信號傳遞,例如增強的鈣移動之CXCR4-GPCRx異聚體,則此處必須為(1)在原聚體背景(亦即,CXCR4及HA-VC背景或GPCRx及HA-VC背景)中不存在增強的下游信號傳遞,例如增強的鈣移動,及(2)在CXCR4-GPCRx異聚體背景中存在增強的下游信號傳遞,例如增強的鈣移動。在原聚體背景及CXCR4-GPCRx異聚體背景兩者中,用於刺激細胞(以單一藥劑形式或結合各別選擇性GPCRx促效劑)之CXCL12之濃度及用於刺激細胞(以單一藥劑形式或結合CXCL12)之選擇性GPCRx促效劑(內源性促效劑或用於各別GPCRx之已知選擇性促效劑)之濃度獨立地為100 × EC50濃度或更低之濃度。舉例而言,用於刺激細胞(以單一藥劑形式或結合各別選擇性GPCRx促效劑)之CXCL12之濃度為15 nM濃度(其大約為相對於CXCR4之EC50濃度)。
如本文中所揭示,為確定在判定CXCR4-GPCRx異聚體之存在(presence/existence)中是否滿足3/3準則(涉及異聚體選擇性反應劑是否應改變異聚體特異性特性),已滿足1/3及2/3準則之患者衍生細胞在存在拮抗劑(CXCR4拮抗劑、GPCRx拮抗劑或CXCR4-GPCRx異聚體拮抗劑)的情況下受影響,諸如影響含有CXCR4-GPCRx異聚體之患者衍生細胞之細胞增殖。
在一些實施例中,如本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組包括或依賴於確定細胞中CXCR4與GPCRx之關聯滿足以下準則或特徵中之至少兩者以視為CXCR4-GPCRx異聚體,該等特徵包含:1)細胞中之CXCR4-GPCRx異聚體組分直接地或經由充當變構作用之導管的中間蛋白來共定位且在物理上相互作用,如經由以下中之一或多者所判定:共內化分析、共定位分析、原位雜交、免疫組織化學、免疫電子顯微法、基於接近性之分析、共免疫沈澱分析或螢光動物分析;2)增加之鈣移動量,使得:a)細胞中之單獨原聚體背景中之CXCR4或各別GPCRx在經CXCL12及各別選擇性GPCRx促效劑共刺激時產生等於或低於由藉由CXCL12或各別選擇性GPCRx促效劑之單一促效劑刺激引起之鈣移動量之總和的鈣移動量;及b)相對於由藉由CXCL12或各別選擇性GPCRx促效劑之單一促效劑刺激引起的鈣移動量之總和,CXCR4-GPCRx異聚體在經CXCL12及各別選擇性GPCRx促效劑共刺激時展現增強的鈣移動;如經由鈣移動分析所判定;或3) CXCR4-GPCRx異聚體選擇性試劑:i)改變患者衍生細胞中之CXCR4-GPCRx異聚體之異聚體特異性特性;ii)改變患者衍生細胞中之CXCR4-GPCRx異聚體之異聚體特異性功能;iii)改變含有CXCR4-GPCRx異聚體之患者衍生細胞之異聚體特異性特性;或iv)減小含有CXCR4-GPCRx異聚體之患者衍生細胞之細胞增殖。在一些實施例中,CXCR4-GPCRx異聚體選擇性試劑改變患者衍生細胞中之CXCR4-GPCRx異聚體之異聚體特異性特性,如藉由以下方法中之至少一者所判定:PLA、放射性配位體結合分析、[35S]GTP-γS結合分析、鈣分析、cAMP分析、GTP酶分析、PKA活化、ERK1/2及/或Akt/PKB磷酸化分析、Src及STAT3磷酸化分析、CRE-報導體分析、NFAT-RE-報導體分析、SRE-報導體分析、SRF-RE報導體分析、NF-kB-RE報導體分析、分泌性鹼性磷酸酶分析、肌醇1-磷酸酯製備分析、腺苷酸環化酶活性分析、藉由RT-PCR、RT-qPCR、RNAseq、次世代定序(NGS)或微陣列之靶基因表現分析。在一些實施例中,CXCR4-GPCRx異聚體選擇性試劑改變患者衍生細胞中之CXCR4-GPCRx異聚體之異聚體特異性功能,如藉由以下方法中之至少一者所判定:PLA、放射性配位體結合分析、[35S]GTP-γS結合分析、鈣分析、cAMP分析、GTP酶分析、PKA活化、ERK1/2及/或Akt/PKB磷酸化分析、Src及STAT3磷酸化分析、CRE-報導體分析、NFAT-RE-報導體分析、SRE-報導體分析、SRF-RE報導體分析、NF-kB-RE報導體分析、分泌性鹼性磷酸酶分析、肌醇1-磷酸酯製備分析、腺苷酸環化酶活性分析、藉由RT-PCR、RT-qPCR、RNAseq或微陣列之靶基因表現分析。在一些實施例中,CXCR4-GPCRx異聚體選擇性試劑改變含有CXCR4-GPCRx異聚體之患者衍生細胞之異聚體特異性特性,如藉由以下方法中之至少一者所判定:對於癌細胞之增殖、移動、侵入及抗藥性(存活期)之分析、調變免疫細胞功能、血管生成、血小管生成、轉移、抗藥性、組織微陣列(TMA)及癌細胞-腫瘤微環境(TME)相互作用。舉例而言,在一些實施例中,如本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組包括或依賴於確定細胞中之CXCR4與GPCRx之關聯滿足以下準則或特徵中之至少兩者以視為CXCR4-GPCRx異聚體,該等準則或特徵包含:1)細胞中之CXCR4-GPCRx異聚體直接地或經由充當變構作用之導管之中間蛋白共定位且在物理上相互作用,如經由以下中之一或多者所判定:共內化分析、雙分子螢光互補(BiFC)或鄰位連接分析(PLA);2)增加鈣移動量,使得:a)細胞中之單各原聚體背景中之CXCR4或各別GPCRx在經CXCL12及各別選擇性GPCRx促效劑共刺激時產生等於或低於由藉由CXCL12或各別選擇性GPCRx促效劑之單一促效劑刺激引起的鈣移動量之總和的鈣移動量;及b)相對於由藉由CXCL12或各別選擇性GPCRx促效劑之單一促效劑刺激引起的鈣移動量之總和,CXCR4-GPCRx異聚體在經CXCL12及各別選擇性GPCRx促效劑共刺激時展現增強的鈣移動;如經由鈣移動分析所判定;或3) CXCR4-GPCRx異聚體選擇性試劑:i)改變患者衍生細胞中之CXCR4-GPCRx異聚體之異聚體特異性特性;ii)改變患者衍生細胞中之CXCR4-GPCRx異聚體之異聚體特異性功能;iii)改變含有CXCR4-GPCRx異聚體之患者衍生細胞之異聚體特異性特性;或iv)減小含有CXCR4-GPCRx異聚體之患者衍生細胞之細胞增殖。在一些實施例中,如本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組包括或依賴於確定細胞中之CXCR4與GPCRx之關聯滿足準則1及2以視為CXCR4-GPCRx異聚體。在一些實施例中,如本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組包括或依賴於確定細胞中之CXCR4與GPCRx之關聯滿足準則1及3以視為CXCR4-GPCRx異聚體。在一些實施例中,如本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組包括或依賴於確定細胞中之CXCR4與GPCRx之關聯滿足準則2及3以視為CXCR4-GPCRx異聚體。在一些實施例中,如本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組包括或依賴於確定細胞中之CXCR4與GPCRx之關聯滿足準則1、2及3以視為CXCR4-GPCRx異聚體。
如本文中所揭示,滿足三條準則中之至少兩者之CXCR4-GPCRx異聚體可具有、致使或產生增強的下游信號傳遞。增強的下游信號傳遞可由CXCR4-GPCRx異聚體,諸如由CXCR4-GPCRx異聚體之促效作用、由CXCR4-GPCRx異聚體之CXCR4促效作用、由CXCR4-GPCRx異聚體之GPCRx促效作用及/或由CXCR4-GPCRx異聚體之CXCR4促效作用及GPCRx促效作用產生。在一些實施例中,增強的下游信號傳遞可為CXCR4、各別GPCRx或CXCR4-GPCRx異聚體之下游。在一些實施例中,相對於CXCR4原聚體或各別GPCRx原聚體在其各別單獨原聚體背景中之下游信號傳遞,增強的下游信號傳遞可來自CXCR4-GPCRx異聚體。在一些實施例中,相對於CXCR4原聚體在單獨原聚體背景中下游信號傳遞,增強的下游信號傳遞可來自CXCR4-GPCRx異聚體。在一些實施例中,相對於各別GPCRx原聚體在單獨原聚體背景中之下游信號傳遞,增強的下游信號傳遞可來自CXCR4-GPCRx異聚體。在一些實施例中,相對於CXCR4原聚體及各別GPCRx原聚體在其各別單獨原聚體背景中之下游信號傳遞,增強的下游信號傳遞可來自CXCR4-GPCRx異聚體。在一些實施例中,來自該CXCR4-GPCRx異聚體之增強的下游信號傳遞可在癌症患者中經抑制,諸如在患者之癌細胞中經抑制。在一些實施例中,來自該CXCR4-GPCRx異聚體之增強的下游信號傳遞可為增加的鈣移動量(或協同的鈣移動量),其可藉由胞內Ca2+分析,諸如鈣移動分析判定。
如本文中所揭示,滿足三條準則中之至少兩者之CXCR4-GPCRx異聚體可具有、致使或產生增強的下游信號傳遞,其中增強的下游信號傳遞為增加之鈣移動量。來自CXCR4-GPCRx異聚體之增加的鈣移動量可為在經CXCL12及各別選擇性GPCRx促效劑共刺激時比由該等細胞經CXCL12或各別選擇性GPCRx促效劑之單一促效劑刺激引起的鈣移動量之總和大至少10%的鈣移動量,如經由鈣移動分析所判定。在一些實施例中,來自CXCR4-GPCRx異聚體之增加的鈣移動量可為在經CXCL12及各別選擇性GPCRx促效劑共刺激時比由該等細胞經CXCL12或各別選擇性GPCRx促效劑之單一促效劑刺激引起的鈣移動量之總和大至少10%的協同鈣移動量,如經由鈣移動分析所判定。舉例而言,來自CXCR4-GPCRx異聚體之增加的鈣移動量(或協同鈣移動量)可為在經CXCL12及各別選擇性GPCRx促效劑共刺激時比由該等細胞經CXCL12或各別選擇性GPCRx促效劑之單一促效劑刺激引起的鈣移動量之總和大至少20%、大至少30%、大至少40%、大至少50%、大至少75%、大至少90%、大至少100%、大至少150%、或大至少200%之鈣移動量,如經由鈣移動分析所判定。在一些實施例中,來自CXCR4-GPCRx異聚體之增加之鈣移動量(或協同鈣移動量)可為在經CXCL12及各別選擇性GPCRx促效劑共刺激時可比由該等細胞經CXCL12或各別選擇性GPCRx促效劑之單一促效劑刺激引起的鈣移動量之總和大10%-100%之鈣移動量,如經由鈣移動分析所判定,例如可為在經CXCL12及各別選擇性GPCRx促效劑共刺激時可比由該等細胞經CXCL12或各別選擇性GPCRx促效劑之單一促效劑刺激引起的鈣移動量之總和大25-100%、大50-100%、大75-100%、或大100-200%之間的鈣移動量,如經由鈣移動分析所判定。
在一些實施例中,根據如本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,CXCR4-GPCRx異聚體滿足三條準則中之至少兩者,進而具有、致使或產生增強的下游信號傳遞,其中增強的下游信號傳遞為增加之鈣移動量,使得:a)細胞中之單獨原聚體背景中之CXCR4或各別GPCRx在經CXCL12及各別選擇性GPCRx促效劑共刺激時產生等於或低於由藉由CXCL12或各別選擇性GPCRx促效劑之單一促效劑刺激引起的鈣移動量之總和之鈣移動量;及b)相對於由藉由CXCL12或各別選擇性GPCRx促效劑之單一促效劑刺激引起的鈣移動量之總和,CXCR4-GPCRx異聚體在經CXCL12及各別選擇性GPCRx促效劑共刺激時展現增強的鈣移動,如經由鈣移動分析所判定。舉例而言,在一些實施例中,CXCR4-GPCRx異聚體之增強的下游信號傳遞為增加的鈣移動量,使得:i)細胞中之單獨原聚體背景中原聚體CXCR4或GPCRx之鈣移動為非協同的,如經由鈣移動分析所判定;及ii)細胞中之CXCR4-GPCRx異聚體之鈣移動為協同的,如經由鈣移動分析所判定。在一些實施例中,單獨原聚體背景可為:a)在不存在各別單獨原聚體GPCRx之情況下,細胞中之單獨原聚體CXCR4;或b)在不存在各別原聚體CXCR4之情況下,細胞中之各別單獨原聚體GPCRx;在經CXCL12及各別選擇性GPCRx促效劑共刺激時產生等於或低於由藉由CXCL12或各別選擇性GPCRx促效劑之單一促效劑刺激引起的鈣移動量之總和的鈣移動量,如經由鈣移動分析所判定。在一些實施例中,單獨原聚體背景可獨立地為:a)在不存在各別單獨原聚體GPCRx之情況下,細胞中之單獨原聚體CXCR4;及b)在不存在單獨原聚體CXCR4之情況下,細胞中之各別單獨原聚體GPCRx;在經CXCL12及各別選擇性GPCRx促效劑共刺激時產生等於或低於由藉由CXCL12或各別選擇性GPCRx促效劑之單一促效劑刺激引起的鈣移動量之總和之鈣移動量,如經由鈣移動分析所判定。舉例而言,在一些實施例中,CXCR4-GPCRx異聚體在經CXCL12及各別選擇性GPCRx促效劑共刺激時可產生大於由該等細胞經CXCL12或各別選擇性GPCRx促效劑之單一促效劑刺激引起的鈣移動量之總和的鈣移動量,如經由鈣移動分析所判定。
如本文中所使用,術語「CXCR4」係指C-X-C基元趨化因子受體4,亦藉由如表1中展示之特有資料庫標識符(ID)及替代名稱識別(Chatterjee等人, 2014; Debnath等人, 2013; Domanska等人, 2013; Guo等人, 2016; Peled等人, 2012; Roccaro等人, 2014; Walenkamp等人, 2017)。
如本文中所使用,術語「GPCRx」係指用於此研究以調查此等GPCRs是否與CXCR4相互作用且展示與單獨原聚體之特性不同的特性,其包括ADCYAP1R1 (ADCYAP受體I型)、ADORA2B (腺苷A2b受體)、ADORA3 (腺苷A3受體)、ADRB2 (腎上腺素受體β2)、APLNR (愛帕琳受體)、C5AR1 (補體C5a受體1)、CALCR (降鈣素受體)、CCR5 (趨化因子(C-C基元)受體5)、CHRM1 (膽鹼激導性受體蕈毒鹼1)、GALR1 (甘丙胺素受體1)、EDNRB (內皮素受體B型)、HRH1 (組胺受體H1)、MLNR (蠕動素受體)、NTSR1 (神經調壓素受體1)、PTGER2 (前列腺素E受體2)、PTGER3 (前列腺素E受體3)、SSTR2 (生長抑素受體2)及TACR3 (速激肽受體3),亦藉由如表1及表2中展示之特有資料庫標識符(ID)及替代名稱識別。
下文展示之表1提供與CXCR4形成異聚體且在經兩種促效劑共刺激時協同地增強Ca2+反應之GPCRx之命名法,且下文展示之表2提供與CXCR4形成異聚體但在經兩種促效劑共刺激時並不協同地增強Ca2+反應之GPCRx之命名法。表 1
*GCID:基因卡識別
HGNC:HUGO基因命名法委員會表 2
*GCID:基因卡識別
HGNC:HUGO基因命名法委員會
下文詳述關於本文中評估為具有CXCR4之異聚體之GPCR的其他資訊:
(1) ADCYAP1R1 --垂體腺苷酸環化酶活化多肽I型受體(亦稱為PAC1)為在人體內由ADCYAP1R1基因編碼之蛋白質。此受體結合垂體腺苷酸環化酶活化肽。ADCYAP1R1為膜相關蛋白且與G蛋白偶聯B類升糖素/腸泌素受體家族之成員共享明顯同源性。此受體介導腺苷酸環化酶活化多肽1之不同生物行為且正性地偶合至腺苷酸環化酶(Vaudry等人, 2000)。此為PACAP-27及PACAP-38之受體。此受體之活性由活化腺苷酸環化酶之G蛋白介導。ADCYAP1R1可調節促腎上腺皮質激素、促黃體素(luteinizing hormone)、生長激素、促乳素、腎上腺素及兒茶酚胺之釋放。ADCYAP1R1可在精子形成及精子蠕動中起作用。ADCYAP1R1在胃腸道中致使平滑肌鬆弛及分泌(Ogi等人, 1993)。
ADCYAP1R1表現於腎上腺髓質、胰腺泡、子宮、腸肌叢及大腦中(Reubi, 2000; Reubi等人, 2000)。其亦表現於三叉神經、耳部及上頸部神經節(連接前)及大腦動脈(連接後)中(Knutsson及Edvinsson, 2002)。與ADCYAP1R1相關聯之疾病包括創傷後應激障礙(Lowe等人, 2015)及焦慮症。其相關途徑中有G α信號傳遞事件及RET信號傳遞(Cooper等人, 2013)。
(2) ADORA2B -- 腺苷A2B受體(亦稱為ADORA2B)為G蛋白偶聯腺苷受體,且亦指示編碼其之人類腺苷A2b受體基因。腺苷經由活化四個獨立腺苷受體-ADORA1、ADORA2A、ADORA2B、及ADORA3 (亦分別稱作A1、A2A、A2B及A3)而充當信號傳遞分子。此整合膜蛋白質在存在腺苷之情況下刺激腺苷酸環化酶活性。此蛋白質亦與涉及軸突伸長之軸突引導因子-1相互作用。此等受體經廣泛地表現且已涉及數種生物功能,生理及病理兩者。ADORA2A及ADORA2B受體兩者在癌症免疫學中均係重要的。腫瘤微環境為低氧的,其藉由免疫細胞促進CD39及CD73之表現。CD39及CD73為將ATP轉化為腺苷之胞外核苷酸酶,其局部地升高腺苷之濃度。腺苷由於結合使抗腫瘤免疫反應沉默之淋巴球上之ADORA2A及ADORA2B受體而為癌症中之改變免疫功能之關鍵介體(Chen等人, 2013)。
ADORA2B在調節活體內CXCR4表現中且在保護避免形成血管損害中具有作用(Yang等人, 2008)且促進人類口腔癌之進展(Kasama等人, 2015)。識別藥理學上易控制之Fra-1/ADORA2B軸促進乳癌轉移(Desmet等人, 2013)。ADORA2B受體在盲腸、結腸及膀胱中顯示較高表現量,且在肺、血管及眼中具有較低量(Fagerberg等人, 2014)。
(3) ADORA3 --腺苷A3受體(亦稱為ADORA3)為腺苷受體,且亦指示編碼其之人類基因。ADORA3受體為偶合至Gi/Gq之G蛋白偶聯受體且涉及多種胞內信號傳遞途徑及生理功能。其在心肌缺血期間介導持久的心臟保護功能,其涉及在嗜中性白血球介導之組織損傷中抑制嗜中性白血球去顆粒,其已涉及神經保護性及神經變性作用兩者,且其亦可介導細胞增殖及細胞死亡兩者(Gao等人, 2008; Miwatashi等人, 2008)。
蛹蟲草菌素(Cordycepin)經由ADORA3受體之活化而在人類膀胱癌細胞中誘發細胞凋亡(Cao等人, 2017)。Jafari等人展示ADORA3受體促效劑經由GLI-1及ERK1/2路徑抑制乳癌幹細胞之存活期(Jafari等人, 2017)。ADORA3廣泛表現於腎上腺(RPKM 4.4)、小腸(RPKM 2.9)及含有大腦、膀胱、淋巴結及結腸之20種其他組織中(Fagerberg等人, 2014)。
(4) ADRB2 -- β-2腎上腺素激導性受體(β2腎上腺素受體) (亦稱為ADRB2)為與腎上腺素、激素及神經傳遞素(配位體同義詞,腎上腺素(adrenaline))相互作用之跨細胞膜β腎上腺素激導性受體,其經由下游L型鈣通道相互作用之信號傳遞介導生理反應,諸如平滑肌鬆弛及支氣管擴張(Gregorio等人, 2017)。ADRB2作用於肌肉系統中,諸如平滑肌鬆弛,運動神經末梢、肝糖分解且作用於循環系統中,諸如心肌肉收縮、心輸出量增大。在正常眼中,藉由沙丁胺醇(salbutamol)之β-2刺激經由網增大眼內壓。在消化系統中,ADRB2誘導肝之肝糖分解及葡糖新生及來自胰之胰島素分泌(Fitzpatrick, 2004)。
心肌肌細胞中之ADRB2信號傳遞藉由與CXCR4相互作用而調變(LaRocca等人, 2010)。去甲腎上腺素經由ADRB2減弱CXCR4表現及MDA-MB-231乳癌細胞之相應侵入(Wang等人, 2015a)。ADRB2表現於數種癌症中,諸如胰腺癌、前列腺癌(Braadland等人, 2014; Xu等人, 2017)、腎癌及乳癌(Choy等人, 2016)。
(5) C5AR1 --C5a受體(亦稱為補體成分5a受體1 (C5AR1)或CD88 (分化叢集88))為針對C5a之G蛋白偶聯受體。其充當補充受體。C5AR1調變發炎反應、肥胖、發育及癌症(Gerard及Gerard, 1994)。
C5AR1表現於粒細胞、單核球、樹突狀細胞、肝癌衍生之細胞株HepG2、星形膠質細胞、微神經膠質細胞上(Klos等人, 2013)。C5AR1與數種疾病相關,諸如發炎性腸病、類風濕性關節炎、牛皮癬、實驗性過敏腦脊髓炎、多發性硬化、腦膜炎及大腦創傷(Lee等人, 2008)。
(6) CALCR --降鈣素受體(CT)為結合肽激素降鈣素之G蛋白偶聯受體且涉及維持鈣體內穩定,特定言之關於骨骼形成及代謝(Dacquin等人, 2004; Davey等人, 2008)。CT藉由活化通常發現於破骨細胞、腎臟中之細胞及大腦中之多個區域中之細胞上的G蛋白Gs及Gq來起工作。其亦可影響女性之卵巢及男性之睪丸。此受體之活性由活化腺苷酸環化酶之G蛋白介導。降鈣素受體被認為偶合至對霍亂毒素敏感之異源三聚鳥苷三磷酸結合蛋白。CT之生理作用(諸如抑制破骨細胞介導之骨骼再吸收或增強腎臟之Ca2+分泌)由高親和力CT介導(Albrandt等人, 1995)。
CT中功能突變之缺失識別出具有較差結果之高度侵襲性膠質母細胞瘤(Pal等人, 2018)。已報導乳腺、軟骨、鼻及耳中之CTR之表現。多種上述組織中之CALCR基因表現之發展調節表明CTR在此等組織之形態發生中之作用(Pondel, 2000)。
(7) CHRM1 --蕈毒鹼膽鹼激導性受體屬於更大的G蛋白偶聯受體家族。此等受體之功能多樣性由乙醯膽鹼之結合限定且包括細胞反應,諸如腺苷酸環化酶抑制、磷酸肌醇退化及鉀通道介導。蕈毒鹼受體影響乙醯膽鹼在中央及周邊神經系統中之多種作用(Rang, 2003)。蕈毒鹼膽鹼激導性受體1涉及介導迷走神經(vagally)誘導之支氣管收縮且涉及胃腸道之酸分泌。其主要經發現結合至Gq類之G蛋白,該等G蛋白使用磷脂酶C之上調且因此,肌醇三磷酸酯及胞內鈣作為信號傳遞路徑(Qin等人, 2011)。
蕈毒鹼受體廣泛分佈在整個身體中且根據位置及亞型(CHRM1-CHRM5)控制獨立功能。其主要表現於副交感神經系統中,其中其發揮抑制及興奮作用兩者。此受體經發現在節後神經中之神經節處介導緩慢興奮突觸後可能,其常見於外分泌腺體及CNS中(Johnson, 2002)。與CHRM1相關聯之疾病包括哮喘及心臟阻塞、先天性及佩利措伊斯-梅茨巴赫疾病(Pelizaeus-Merzbacher disease)。CHRM1蕈毒鹼乙醯膽鹼受體(mAChR)之活化劑可為精神分裂症及阿茲海默氏病提供新穎治療(Marlo等人, 2009)。
(8) EDNRB --內皮素受體B型(ETB)受體在ETA受體(EDBRA)後不久經選殖。類似於EDNRA,其屬於具有外部胺基端及內部羧基端及內部針對受體之螺旋部分之結合位點的A類之G蛋白偶聯螺旋受體。類似於EDNRA,內源性促效劑ET-1具有針對EDNRB之高親和力。EDNRB受體之藥理學在某種程度上比EDNRA之藥理學更豐富,原因在於EDNRB之多種促效劑為公認的,包括角蝰毒素6c (sarafotoxin 6c) (S6c)及IRL1620。EDNRB之選擇性拮抗劑包括BQ788、A192621、RES7011及IRL2500。EDNRB已經定位至心臟血管組織、肺系統、神經元、骨骼、胰臟及腎臟(Watts, 2010)。
EDNRB為活化磷脂醯環己六醇-鈣第二信使系統之G蛋白偶聯受體。其配位體、內皮素由以下組成:三個強效血管活性肽家族:ET1、ET2及ET3。在黑色素細胞中,藉由小眼相關之轉錄因子調節EDNRB基因。每一種基因突變均與瓦登伯格式症候群(Waardenburg syndrome)相關(Sato-Jin等人, 2008)。多基因病症(巨結腸疾病2型)係由於EDNRB基因之突變(Tanaka等人, 1998)。與EDNRB相關聯之疾病包括瓦登伯格式症候群、4A型及Abcd症候群。在其相關途徑中有瓦登伯格式症候群之鈣信號傳遞路徑及前列腺素合成及調節(Sato-Jin等人, 2008)。
(9) HRH1 -- H1受體為屬於視紅紫質樣G蛋白偶聯受體家族之組胺受體。此受體藉由生源胺組胺活化。HRH1連接至活化磷脂酶C及肌醇三磷酸酯(IP3)信號傳遞路徑之胞內G蛋白(Gq)。作用於此受體之抗組織胺用作抗過敏症藥物。在基於結構之虛擬篩檢研究中,受體之晶體結構已經判定且用於發現新的HRH1配位體(de Graaf等人, 2011)。G蛋白之子單元隨後解離並影響胞內傳信,包括經由多種中間物,諸如環狀AMP、環狀GMP、鈣及核因子κ B實現之下游信號傳遞。其作用於免疫細胞趨化性、促發炎細胞介素產生、細胞黏附分子之表現及其他過敏及發炎病況中(Canonica及Blaiss, 2011)。
在外圍組織中,HRH1介導平滑肌收縮、增大因末端微靜脈之收縮所致之毛細管滲透性及由腎上腺髓質釋放之兒茶酚胺,以及介導中樞神經系統中之神經傳遞。其亦已知有助於過敏性疾病,諸如異位性皮膚炎、哮喘、全身性過敏反應及過敏性鼻炎之病理生理學(Xie及He, 2005)。其表現於平滑肌中、血管內皮細胞上、心臟中以及中樞神經系統中(de Graaf等人, 2011)。
(10) MLNR -- 蠕動素受體為結合蠕動素之G蛋白偶聯受體。蠕動素轉而為刺激腸平滑肌之收縮之腸肽。同樣,MLNR介導前胃動力(progastrokinetic)作用。MLNR為治療胃動力不足(hypomotility)病症之重要治療目標(Depoortere, 2001)。
在胃部之竇壁神經中發現其最高濃度且亦在上胃腸道之整個平滑肌中發現其明顯含量(Kitazawa等人, 1995)。與MLNR相關聯之疾病包括胃輕癱及糖尿病自主神經性病變(Kitazawa等人, 1997)。
(11) NTSR1 -- 神經調壓素受體1屬於較大之G蛋白偶聯受體超家族。神經調壓素為最初與下丘腦分離且稍後與牛腸分離之13-胺基酸肽。在大腦中,神經調壓素僅僅發現於神經細胞、纖維及末端中,然而大部分外圍神經調壓素發現於位於腸道中之內分泌N-細胞中。神經調壓素之中心或外圍注射產生完全不同的藥理效應,該等藥理效應指示肽並不跨越血腦屏障。NTSR1介導神經調壓素之多種功能,諸如低血壓、高血糖症、低溫症、抗傷痛刺激及腸道蠕動及分泌之調節(Vincent, 1995)。
信號傳遞經由G蛋白而受影響,該等G蛋白活化磷脂醯環己六醇-鈣第二信使系統。信號傳遞引起下游MAP激酶活化且保護細胞免於細胞凋亡(Heakal等人, 2011)。Swift等人展示神經調壓素受體之表現改變係與前列腺癌之分化狀態相關聯(Swift等人, 2010)。
(12) PTGER2 --前列腺素E2受體2 (亦稱為EP2)為針對由人類基因PTGER2編碼之前列腺素E2 (PGE2)之前列腺素受體。PTGER2基於其在活化時會使某些類型之平滑肌鬆弛的能力而經分類為前列腺素受體之弛緩劑類型。當最初結合至PGE2或其任何其他促效劑時,其使含有Gαs-Gβγ複合物之G蛋白發動。Gαs-Gβγ複合物解離成其Gαs及Gβγ子單元,該等子單元轉而調節細胞信號傳遞路徑。特定言之,Gαs刺激腺苷環化酶以提高cAMP之細胞含量進而活化PKA;PKA活化各種類型之信號傳遞分子,諸如依據細胞類型而引起不同類型之功能性反應的轉錄因子CREB (Markovic等人, 2017; Woodward等人, 2011)。PTGER2亦活化GSK-3路徑,其調節細胞遷移性反應及固有免疫反應,包括促發炎細胞介素及介白素產生;及β連環蛋白路徑,其不僅調節細胞-細胞黏附且亦活化Wnt信號傳遞路徑,該Wnt信號傳遞路徑轉而刺激負責調節細胞遷移及增殖之基因之轉錄(Woodward等人, 2011)。
PTGER2受體可充當腫瘤啟動子。PTGER2基因剔除小鼠在暴露於致癌物之後較少具有肺癌、乳癌、皮膚癌及結腸癌。具有結腸腺瘤息肉病突變之小鼠中此基因之剔除亦致使動物產生之癌前腸道息肉之大小及數目減小。此等效應通常歸因於缺失PTGER2介導之:血管內皮生長因子產生及由此腫瘤血管形成;調節內皮細胞蠕動及存活期;干擾轉變生長因子-β之抗細胞增殖活性;及近年來調節宿主抗腫瘤免疫反應(O'Callaghan及Houston, 2015)。
PTGER2廣泛分佈於人類體內。其蛋白質表現於人類小腸、肺、腎臟之動脈及小動脈之中層血管、胸腺、子宮、大腦皮質、大腦紋狀體、大腦海馬體、角膜上皮、角膜脈絡膜血管、子宮肌層細胞、嗜酸性細胞、眼之鞏膜、關節軟骨、陰莖之海綿體及氣管平滑肌細胞中;其mRNA表現於齒齦成纖維細胞、單核球衍生之樹突狀細胞、主動脈、陰莖之海綿體、關節軟骨、氣管平滑肌及氣管上皮細胞中。在大鼠中,受體蛋白及/或mRNA已發現於肺、脾、腸、皮膚、腎臟、肝、長骨中及在整個大腦及中樞神經系統之其他部分中相當充分(Yagami等人, 2016)。
臨床前研究表明PTGER2可為用於治療及/或預防特定人類病症之目標,該等病症涉及:過敏性疾病,諸如哮喘(特定阿司匹林及非類固醇發炎性藥物誘發之哮喘症候群)及鼻炎(Machado-Carvalho等人, 2014);青光眼(Doucette及Walter, 2017);神經系統之多種疾病(Yagami等人, 2016);骨折、骨質疏鬆及其他骨骼異常(Li等人, 2007);肺纖維化;某些惡性疾病形式,諸如結腸癌,包括源自結腸腺瘤息肉病突變之彼等形式(O'Callaghan及Houston, 2015);及鹽敏感形式之高血壓(Yang及Du, 2012);此受體亦已經推薦為避孕之標靶(Sugimoto等人, 2015)。
(13) TACR3 --速激肽受體3 (亦稱為TACR3)充當速激肽之受體。速激肽為包含物質P (SP)、神經激肽A (NKA)、神經激肽B (NKB)及包括人體內之內激肽B (EKB)之物種發散內激肽的肽家族。此等速激肽經編碼於三個不同基因上,編碼SP及NKA之前速激肽1 (TAC1)、編碼NKB之TAC3及編碼EKB之TAC4。已經識別出與此等速激肽:TACR1、TACR2及TACR3相互作用之三種速激肽受體,亦分別稱作NK1、NK2及NK3,從而SP及EKB展示針對TACR1之最大效能,NKA針對TACR2且NKB針對TACR3。藉由序列之5'端中之變體指定受體親和力。速激肽受體-3 (TACR3)為由速激肽之C端序列編碼之生物行為之介體,就其而言,神經激肽B為比神經激肽A或物質P更強效之促效劑(Page等人, 2003)。
報導具有嚴重先天性促性腺激素不足及青春期衰竭之四個人類譜系,其中所有受影響個體對於TAC3 (編碼神經激肽B)或其受體TACR3 (編碼NK3R)之功能損失型突變為同型的(Topaloglu等人, 2009)。已知NKB (物質P相關速激肽家族中之一員)高度表現於下丘腦神經元中,該下丘腦神經元亦表現吻素(Goodman等人, 2007),一種最近識別的促性腺激素釋放之激素分泌之調節子(Gianetti及Seminara, 2008)中。
(14) APLNR --愛帕琳(apelin)受體(亦稱為APJ受體)為結合愛帕琳及Apela/ELABELA/Toddler之G蛋白偶聯受體(Medhurst等人, 2003)。愛帕琳受體早期內源性配位體(APELA)及愛帕琳(APLN)激素之受體偶合至抑制腺苷酸環化酶活性之G蛋白。APLNR藉由充當APELA激素之受體而在早期發育,諸如原腸胚形成及心臟形態發生中起關鍵作用。APLNR亦藉由充當APLN激素之受體而在成人之各種程序,諸如調節血管形成、血壓、心臟收縮性及心臟衰竭中起作用。十年間之研究已展示愛帕琳系統(apelinergic system)具有大量生物功能,尤其在維持心臟血管系統及流體代謝之體內穩定中起重要作用。APLNR之活化致使廣泛範圍之生物化學變化,包括cAMP抑制、蛋白激酶B之磷酸化(Akt)、ERK1/25及p70S6K、鈣移動7及氧化氮合成酶(NOS)。然而,尚未判定此等生物化學活動與某一生物功能之特異性聯繫(Wang等人, 2015c)。
同樣,其作用於胚胎及腫瘤血管生成中(Wu等人, 2017)且充當人類免疫不全病毒(HIV-1)共同受體(Zhou等人, 2003)。APLNR及愛帕琳兩者表現於多種組織,包括心臟、肺、內皮、腎臟及大腦中(Wang等人, 2015c)。
(15) CCR5 --C-C趨化因子受體5型 (亦稱為CCR5或CD195)為白血球之表面上之蛋白質,該蛋白質在其充當趨化因子之受體時涉及免疫系統。此為將T細胞吸引至特定組織及器官目標所藉由之過程。多種形式之HIV (引起AIDS之病毒)最初使用CCR5以進入並感染宿主細胞。某些個體在CCR5基因中攜帶被稱為CCR5-Δ32之突變,該突變保護該等個體抵抗此等HIV病毒株。某些群體已遺傳Δ 32突變,該突變引起CCR5基因的一部分之遺傳缺失。此突變之同型載體對HIV-1感染之M-向性病毒株具有抵抗性(Hutter等人, 2009)。CCR5之同源配位體包括CCL3、CCL4 (亦分別稱為MIP 1α及1β)及CCL3L1。CCR5另外與CCL5相互作用(Struyf等人, 2001)。
有可能CCR5在對於感染之發炎反應中起作用,但不清楚其在正常免疫功能中之確切作用。此蛋白質之區域對於趨化因子配位體結合、受體之功能性反應及HIV共受體活性亦為關鍵的(Barmania及Pepper, 2013)。CCR5主要表現於T細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、嗜伊紅白血球、微神經膠質細胞及乳癌或前列腺癌細胞之亞群上(Sicoli等人, 2014; Velasco-Velazquez等人, 2012)。
(16) GALR1 --甘丙胺素受體1 (GAL1)為由GALR1基因編碼之G蛋白偶聯受體。廣泛神經肽甘丙胺素控制多個功能,諸如內分泌分泌物、腸道蠕動及行為活動。甘丙胺素之此等調節作用係經由與特定膜受體相互作用介導且涉及作為轉導元素之百日咳毒素(pertussis toxin)敏感性鳥嘌呤核苷酸結合蛋白Gi/Go (Habert-Ortoli等人, 1994)。
GALR1在口腔鱗狀細胞癌中具有抗增殖作用。GALR1蛋白質及mRNA表現及GAL分泌經偵測在永生化人類口腔角質細胞及人類口咽鱗狀細胞癌細胞株中呈可變含量。在GALR1之競爭性抑制時,增殖在永生化及惡性角質細胞中上調(Henson等人, 2005)。
Stevenson等人將幹細胞標記物及調節子、甘丙胺素及GALR1報導為抗藥性之關鍵決定因素及對抗抗藥性之可能治療性目標。在機理上,其識別GALR1-甘丙胺素受體-配位體軸作為表現抗細胞凋亡蛋白質FLIPL之重要上游調節子的新穎作用。臨床上,甘丙胺素mRNA經發現過度表現於結腸直腸腫瘤中,且值得注意地,較高甘丙胺素mRNA表現與初期疾病中之較差無病存活期相關(Stevenson等人, 2012)。GALR1廣泛表現於大腦及脊髓中,以及表現於外圍部位,諸如小腸及心臟中(Fagerberg等人, 2014)。
(17) PTGER3 --前列腺素EP3受體(53kDa) (亦稱為EP3)為由人類基因PTGER3編碼之前列腺素E2 (PGE2)之前列腺素受體;其為四個識別EP受體中之一者,其他受體為PTGER1、PTGER2及PTGER4(亦分別稱作EP1、EP2及EP4),其皆結合並介導PGE2以及某些其他前列腺素(但大體上具有更小親和力及反應性)之細胞反應。PTGER3活化促進小鼠之十二指腸分泌;此功能係由人體之PTGER3活化介導。EP受體功能可隨物種變化而變化且本文中所引用之大部分功能性研究並未將其動物及組織模型轉譯為人類(Moreno, 2017)。
PTGER3活化對於動物及組織模型中之癌症之直接作用研究得到矛盾結果,該等結果表明此受體在癌發生中並不起重要作用。然而,某些研究表明對於PTGER3之間接促癌功能:移植之路易肺癌瘤細胞(Lewis lung carcinoma cells) (一種小鼠肺癌細胞株)之生長及轉移在PTGER3缺乏小鼠中經抑制。此作用與腫瘤之基質中之血管內皮生長因子及基質金屬蛋白酶-9表現之含量的減小、促淋巴管生成(pro-lymphangiogenic)成長因子、VEGF-C及其受體VEGFR3之表現;及腫瘤相關血管生成及淋巴管生成相關聯(O'Callaghan及Houston, 2015)。
PTGER3廣泛分佈於人類體內。其蛋白質及/或mRNA表現於腎臟(亦即,腎小球、Tamm-Horsfall蛋白質負向後末端回旋小管、連接區段、皮質及髓收集導管、動脈及小動脈之介質及內皮細胞);胃部(血管平滑肌及胃底部黏膜細胞);丘腦(前部、腹內側、外背側、室旁及中心內側細胞核);腺管頂點處之腸道黏膜上皮;子宮肌層(基質細胞、內皮細胞及受孕、胎盤、絨毛膜及羊膜);口齒齦成纖維細胞;及眼(角膜內皮及角膜基質細胞、小樑細胞、睫上皮及結膜及虹膜基質細胞,及視網膜米勒細胞(Müller cells)中(Norel, 2016)。
(18) SSTR2 -- 生長抑素受體2型為由SSTR2基因編碼之人體內之蛋白質。生長抑素在多個部位處起作用以抑制多種激素及其他分泌蛋白之釋放。生長抑素之生物作用很可能由以組織特異性方式表現之G蛋白偶聯受體家族介導。SSTR2已經展示與shank2相互作用(Zitzer等人, 1999)。
SSTR2編碼可抑制實體腫瘤之細胞增殖之生長抑素受體。SSTR2啟動子高甲基化與男性之喉部鱗狀細胞癌之危險及進展相關聯(Shen等人, 2016)。大部分垂體腺瘤表現SSTR2,但亦發現其他生長抑素受體(Miller等人, 1995)。生長抑素類似物(亦即,奧曲肽(Octreotide)、蘭瑞肽(Lanreotide))用於刺激此受體,且因此抑制其他腫瘤增殖(Zatelli等人, 2007)。SSTR2以最高含量表現於大腦及腎臟中(Fagerberg等人, 2014)。
如本文中所使用,術語「抑制劑」係指抑制(inhibits/suppresses) CXCR4-GPCRx異聚體之增強功能的分子。可用於治療、減輕或預防癌症或相關症狀之本發明的抑制劑之非限制性實例包括GPCRx拮抗劑、GPCRx反向促效劑、GPCRx正向及負向立體異位調節劑、CXCR4-GPCRx異聚體特異性抗體或其抗原結合部分(包括單域抗體樣架構),具有由間隔臂接合至對GPCRx具有選擇性之藥效基團的對CXCR4具有選擇性之藥效基團的二價配位體、針對CXCR4及GPCRx之雙特異性抗體、與GPCRx配位體鍵聯之放射性標記CXCR4配位體及抑制異聚體選擇性信號傳遞之小分子配位體。針對與CXCR4形成異聚體且在經兩種促效劑共刺激時增強Ca2+反應之GPCRx的抑制劑之某些實例列出於表3中。
如本文中所使用,術語「拮抗劑」係指藉由結合於受體並阻斷受體來阻斷或抑制生物反應之受體配位體或藥物類型,亦被稱作阻斷劑。拮抗劑對於其同源受體具有親和力但無療效,且其結合干擾相互作用且抑制促效劑或反向促效劑在同源受體處之功能。針對與CXCR4形成異聚體且在經兩種促效劑共刺激時增強Ca2+反應之GPCRx的拮抗劑之某些實例列出於表3中。
表3.針對與CXCR4形成異聚體且在經兩種促效劑共刺激時增強Ca2+反應之GPCRx的抑制劑之實例。
在一些實施例中,如本文中所揭示之用於治療具有含CXCR4-GPCRx異聚體之細胞之患者之癌症的方法,或抑制罹患癌症之患者細胞中CXCR4-GPCRx異聚體之增強的下游信號傳遞之方法可包含投與,或醫藥套組或醫藥套組包含向該患者投與選自由以下組成之群的抑制劑或抑制劑組合:CXCR4之抑制劑、GPCRx之抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑;其中:i) CXCR4-GPCRx異聚體具有增強的下游信號傳遞;及ii)所投與抑制劑或抑制劑組合抑制癌症患者中該CXCR4-GPCRx異聚體之增強的下游信號傳遞。在一些實施例中,如本文中所揭示之用於治療具有含CXCR4-GPCRx異聚體之細胞之患者的癌症的醫藥套組或醫藥組合物可包含選自由以下組成之群的抑制劑或抑制劑組合:CXCR4之抑制劑、GPCRx之抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑;其中CXCR4-GPCRx異聚體具有增強的下游信號傳遞。舉例而言,CXCR4抑制劑為CXCR4之拮抗劑、CXCR4之反向促效劑、CXCR4之部分拮抗劑、CXCR4之立體異位調節劑、CXCR4之抗體、CXCR4之抗體片段、CXCR4之配位體或CXCR4之抗體-藥物共軛物。舉例而言,在一些實施例中,GPCRx抑制劑為GPCRx之拮抗劑、GPCRx之反向促效劑、GPCRx之部分拮抗劑、GPCRx之立體異位調節劑、GPCRx之抗體、GPCRx之抗體片段、GPCRx之配位體或GPCRx之抗體-藥物共軛物。舉例而言,在一些實施例中,CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑為CXCR4-GPCRx異聚體之拮抗劑、CXCR4-GPCRx異聚體之反向促效劑、CXCR4-GPCRx異聚體之部分拮抗劑、CXCR4-GPCRx異聚體之立體異位調節劑、CXCR4-GPCRx異聚體之抗體、CXCR4-GPCRx異聚體之抗體片段、CXCR4-GPCRx異聚體之配位體、CXCR4-GPCRx異聚體之蛋白質-蛋白質相互作用(PPI)抑制劑或CXCR4-GPCRx異聚體之抗體-藥物共軛物。
在一些實施例中,如本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥套組或醫藥組合物包括選自由以下組成之群之抑制劑組合:CXCR4抑制劑、GPCRx抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑,其中組合可針對每一各別抑制劑而呈單一醫藥組合物或複數個獨立醫藥組合物形式。在一些實施例中,抑制劑組合包含CXCR4抑制劑及GPCRx抑制劑。在一些實施例中,抑制劑組合包含CXCR4抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑。在一些實施例中,抑制劑組合包含GPCRx抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑。在一些實施例中,依序、並行地或同時投與抑制劑組合。在一些實施例中,抑制劑組合以進一步包含醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物形式經投與。在一些實施例中,抑制劑組合以獨立醫藥組合物形式經投與,其中獨立醫藥組合物獨立地進一步包含醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中,如本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥套組或醫藥組合物包含治療有效量或子治療有效量之CXCR4抑制劑,諸如向患者投與治療有效量之CXCR4抑制劑。在一些實施例中,如本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥套組或醫藥組合物包含治療有效量或子治療有效量之GPCRx抑制劑,諸如向患者投與治療有效量之GPCRx抑制劑。在一些實施例中,如本文中所揭示之治療方法、抑制方法、醫藥套組或醫藥組合物包含治療有效量或子治療有效量之CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑、諸如向患者投與治療有效量之CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑。
在一些實施例中,如本文中所揭示之用於治療具有含CXCR4-GPCRx異聚體之癌細胞之患者之癌症的方法可包含:1)藉由以下判定患者是否具有含CXCR4-GPCRx異聚體之癌細胞,該CXCR4-GPCRx異聚體具有增強的下游信號傳遞:自患者獲得或已獲得生物樣本;及對生物樣本執行或已執行分析來判定:i)患者之癌細胞是否含有該CXCR4-GPCRx異聚體;或ii) CXCR4-GPCRx異聚體選擇性試劑:是否改變患者衍生細胞中之該CXCR4-GPCRx異聚體之異聚體特異性特性或功能;是否改變含有CXCR4-GPCRx異聚體之患者衍生細胞之異聚體特異性特性;或是否減小含CXCR4-GPCRx異聚體之患者衍生細胞的細胞增殖;及2)若患者具有含該CXCR4-GPCRx異聚體之癌細胞,則向癌症患者內部性地投與選自由以下組成之群之抑制劑或抑制劑組合:CXCR4之抑制劑、GPCRx之抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑。在一些實施例中,如本文中所揭示之用於治療具有含CXCR4-GPCRx異聚體之癌細胞之患者癌症的方法可包含:1)藉由以下判定患者之癌細胞是否含有CXCR4-GPCRx異聚體:自患者獲得或已獲得生物樣本及對生物樣本執行或已執行分析來判定該CXCR4-GPCRx異聚體是否存在於患者之癌細胞中;其中:a) CXCR4-GPCRx異聚體之GPCRx選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、C5AR1、CALCR、CHRM1、EDNRB、HRH1、MLNR、NTSR1及TACR3;及b)對生物樣本執行之分析為或包含以下中之一或多者:共內化分析、共定位分析、原位雜交、免疫組織化學、免疫電子顯微法、基於接近性之分析、共免疫沈澱分析或螢光動物分析,諸如經由共內化分析、雙分子螢光互補(BiFC)或鄰位連接分析(PLA);及2)若患者之癌細胞含有該CXCR4-GPCRx異聚體,則向患者內部性地投與選自由以下組成之群之抑制劑或抑制劑組合:CXCR4之抑制劑、GPCRx之抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑。在一些實施例中,患者之生物樣本為生物流體樣本或生物組織樣本。在一些實施例中,對生物液體樣本執行或對生物組織樣本執行液體活檢。在一些實施例中,生物流體樣本為血液樣本、血漿樣本、唾液樣本、大腦流體樣本、眼流體樣本或尿液樣本。在某些實施例中,生物流體樣本包括來自體液之循環腫瘤細胞(CTC)、腫瘤衍生之不含DNA細胞(cfDNA)、循環小型RNA及包括胞外體之細胞外囊泡,如(例如)Campos CDM等人,「Molecular Profiling of Liquid Biopsy Samples for Precision Medicine」, Cancer J. 2018年3月/4月;24(2):93-103中所揭示,該文獻以全文併入本文中。在一些實施例中,生物組織樣本為器官組織樣本、骨骼組織樣本或腫瘤組織樣本。
如本文中所使用,術語「異聚體」係指由具有生物化學特性之至少兩個GPCR單元[原聚體]構成之巨分子複合物,該等生物化學特性明確地不同於其單獨組分之生物化學特性。異聚化可藉由原位雜交、免疫組織化學、RNAseq、反轉錄定量PCR (RT-qPCR、即時PCR)、微陣列、鄰位連接分析(PLA)、時間解析FRET (TR-FRET)、完整體單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)或正電子發射斷層攝影術/電腦斷層掃描(PET/CT)評估。
如本文中所使用,片語「有效量」係指足以實現有利或所要結果之量。有效量可以一或多次投與、施用或劑量形式來投與。此傳遞依賴於多種變量,包括待使用個體劑量單位之時間段、藥劑之生物可用性、投與途徑等等。
如本文中所使用,片語「治療有效量」係指足以減小、改善及/或預防癌症及/或其相關症狀之嚴重度及/或持續時間的治療劑(例如,抑制劑、拮抗劑或本文提供之任何其他治療劑)之量。治療劑之治療有效量可為用於減小、減輕或預防癌症之進展或進程,減小、減輕或預防癌症之復發、發展或發作,及/或改良或增強另一治療(例如,除投與抑制劑、拮抗劑或本文提供之任何其他治療劑外之治療)之防治性或治療效果所需要的量。
片語「治療劑」係指可用於治療、減輕、預防或管理癌症及/或其相關症狀之任何藥劑。在某些實施例中,治療劑係指本發明之CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑。治療劑可為熟知適用於、或已用於或當前正用於治療、減輕、預防或管理癌症及/或其相關症狀之藥劑。
如本文中所使用,片語「胞內Ca2+分析」、「鈣移動分析」或其變體係指基於細胞的分析以量測與GPCR活化或抑制相關聯之鈣通量。方法利用溶解於大部分細胞之細胞質中的鈣敏感螢光染料。染料結合自胞內儲存釋放之鈣且其螢光增大。螢光強度之變化與回應於所關注受體之配位體活化而釋放至細胞質中之胞內鈣量直接地相關。
如本文中所使用,片語「基於接近性之分析」係指能夠監視活體外(細胞裂解物中)及活細胞中兩個蛋白分子之接近度及/或結合的生物物理學及生物化學技術,包括生物發光共振能量轉移(BRET)、螢光共振能量轉移(FRET)、雙分子螢光互補(BiFC)、鄰位連接分析(PLA)、半胱胺酸交聯及共免疫沈澱(Ferre等人, 2009; Gomes等人, 2016)。
用於偵測異聚體形成之替代性方法包括(但不限於)免疫染色(Bushlin等人, 2012; Decaillot 等人, 2008);免疫電子顯微法(Fernandez-Duenas等人, 2015);BRET (Pfleger及Eidne, 2006);時間解析FRET分析(Fernandez-Duenas等人, 2015);原位雜交(He等人, 2011);FRET (Lohse等人, 2012);使用BRET、FRET、BiFC、雙分子螢光互補、酶碎片化分析及Tango Tango GPCR分析系統(Thermo Fisher Scientific) (Mustafa, 2010)之使用GPCR異聚體識別技術之β-抑制蛋白募集分析(GPCR-HIT, Dimerix Bioscience) (Mustafa及Pfleger, 2011);PRESTO-Tango系統(Kroeze等人, 2015);調節分泌/聚集技術(ARIAD Pharmaceuticals) (Hansen等人, 2009);受體選擇及放大技術(ACADIA Pharmaceuticals) (Hansen等人, 2009);二聚體篩查(DimerScreen) (Cara Therapeutics) (Mustafa, 2010);二聚體/相互作用蛋白質位移分析(Patobios) (Mustafa, 2010);共免疫沈澱(Abd Alla等人, 2009);使用表面酶聯免疫吸附分析(ELISA) (Decaillot等人, 2008)或流式細胞量測術(Law等人, 2005)之GPCR內化分析;全細胞磷酸化分析(Pfeiffer等人, 2002);及鄰位連接分析(PLA) (Frederick等人, 2015)。
用於偵測表現CXCR4及GPCRx兩者之細胞之藥理學特性、信號傳遞特性及/或遷移特性之變化的替代性方法包括(但不限於):放射性配位體結合分析(Bushlin等人, 2012; Pfeiffer等人, 2002);細胞表面生物素標記及免疫墨點(He等人, 2011);免疫染色(Bushlin等人, 2012; Decaillot等人, 2008);免疫電子顯微法(Fernandez-Duenas等人, 2015);[35S]GTPγS結合分析(Bushlin等人, 2012);使用諸如Fura 2-乙醯甲氧基酯(Molecular Probes)、Fluo-4 NW鈣染料(Thermo Fisher Scientific)或FLIPR5染料(Molecular Devices)之染料的鈣成像或分析;使用放射免疫分析套組(Amersham Biosciences)之cAMP分析;AlphaScreen (PerkinElmer Life Sciences);參數循環AMP分析(R&D Systems);超微型cAMP套組(Cisbio);cAMP直接免疫分析套組(Calbiochem)或GloSensor cAMP分析(Promega);GTPase分析(Pello等人, 2008);PKA活化(Stefan等人, 2007);ERK1/2及/或Akt/PKB磷酸化分析(Callen等人, 2012);Src及STAT3磷酸化分析(Rios等人, 2006);報導體分析,諸如cAMP反應元素(CRE);活化T細胞反應元素之核因子(NFAT-RE);血清反應元素(SRE);血清反應因子反應元素(SRF-RE)及NF-κB反應元素螢光素酶報導體分析;分泌性鹼性磷酸酶分析(Decaillot等人, 2011);使用TR-FRET或[3H]肌醇之肌醇1-磷酸酯產生之量測(Mustafa等人, 2012);用於量測下游靶基因表現之RT-qPCR (Mustafa等人, 2012);及腺苷酸環化酶活性(George等人, 2000);次世代定序(NGS);及可偵測因受體異二聚化所導致的受體功能變化的任何其他分析。
如本文中所使用,片語「蛋白質-蛋白質相互作用抑制劑」、「PPI抑制劑」或其變體係指可干擾蛋白質-蛋白質相互作用之任何分子。不同於涉及定義明確的結合袋之酶受質相互作用,蛋白質-蛋白質為相對較大面積內之蛋白之間的瞬時相互作用或關聯且通常由靜電相互作用、疏水相互作用、氫鍵及/或凡得瓦爾力(Van der Waals forces)驅動。 PPI抑制劑可包括(但不限於)稠合至肽序列之膜可穿透肽或脂質,該肽序列干擾GPCR異聚介面,例如GPCRx之跨膜螺旋線、胞內環管或C端尾部。舉例而言,CXCR4-GPCRx異聚體之PPI抑制劑可為與靶向CXCR4-GPCRx異聚介面之肽共軛之膜可穿透肽或細胞穿透肽(CPP),或可為靶向CXCR4-GPCRx異聚介面之細胞穿透脂化肽。
舉例而言,該膜可穿透肽或細胞穿透肽包括HIV-1 TAT肽,諸如TAT48-60
及TAT49-57
;穿透素(Penetratins),諸如pAntp(43-58);聚精胺酸(Rn,諸如R5至R12);Diatos肽載體1047 (DPV1047, Vectocell®);MPG (稠合至SV40較大T抗原之核局部化信號(NLS)之HIV gp41);Pep-1 (稠合至SV40較大T抗原之NLS之富含色胺酸叢集);pVEC肽(血管內皮鈣黏素);基於p14替代性讀框(ARF)蛋白質之ARF(1-22);未處理牛朊病毒蛋白質BPrPr(1-28)之N端;模型兩親媒性肽(MAP);Transportans;Azurin衍生之p28肽;兩親媒性β片肽,諸如VT5;富含脯胺酸之CPP,諸如Bac 7 (Bac1-24);疏水性CPP,諸如衍生自α1-抗胰蛋白酶之C105Y;衍生自合成C105Y之PFVYLI;Pep-7肽(CHL8肽噬菌體純系);及經修飾之疏水性CPP,諸如鉚合肽(stapled peptides)及異戊二烯基化肽(Guidotti等人, 2017; Kristensen等人, 2016)。膜可穿透肽或細胞穿透肽可進一步包括(例如) TAT衍生細胞穿透肽、基於信號序列(例如,NLS)之細胞穿透肽、疏水性膜易位序列(MTS)肽及富含精胺酸之分子輸送體。細胞穿透脂化肽包括(例如)肽素(pepducins),諸如ICL1/2/3、C尾較短十六醯基化肽(Covic等人, 2002; O'Callaghan等人, 2012)。
靶向CXCR4-GPCRx異聚介面之肽可為例如CXCR4之跨膜域、GPCRx之跨膜域、CXCR4之胞內環管、GPCRx之胞內環管、CXCR4之C端域、或GPCRx之C端域、CXCR4之胞外環管、GPCRx之胞外環管、CXCR4之N端區,或GPCRx之N端區。
在一些實施例中,本發明提供一種具有本發明之CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物(有時在本文中被稱作「醫藥調配物」)。可用於本發明之醫藥組合物之醫藥學上可接受之載劑包括此項技術中已知之標準醫藥學載劑中之任一者,諸如生理學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑,例如磷酸鹽緩衝鹽水溶液、水及乳液,諸如油及水乳液,及各種類型之潤濕劑。此等醫藥組合物可以足以將本發明的CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑傳遞至需要治療之個體之目標區域之液體單位劑型或任何其他給藥形式製備。舉例而言,醫藥組合物可適合於所選投與模式,例如血管內、肌肉內、皮下、皮內、鞘內等等之任何方式製備。其他視情況存在之組分,例如醫藥級穩定劑、緩衝劑、防腐劑、賦形劑及其類似物可藉由熟習此項技術者容易地選擇。關於pH、等滲性、穩定性、及其類似者,醫藥組合物之製備在此項技術之水平內。
本文提供之含有本發明的CXCR4-GPCRx異聚體之一或多種抑制劑的醫藥調配物可經製備用於藉由將具有所需純度之抑制劑與視情況存在之生理學上可接受載劑、賦形劑或穩定劑(Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) Mack Publishing Co., Easton, PA)混合以凍乾調配物或水溶液形式儲存。可接受載劑、賦形劑或穩定劑在所採用之劑量及濃度下對於接受者為無毒性的,且包括緩衝劑,諸如磷酸酯、檸檬酸酯及其他有機酸;抗氧化劑,包括抗壞血酸及甲硫胺酸;防腐劑,諸如氯化十八烷基二甲基苯甲基銨;氯化六羥季銨;氯化苯紮銨;氯化苄索銨;酚、丁基或苄醇;對羥苯甲酸烷基酯,諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯;兒茶酚;間苯二酚;環己醇;3-戊醇;及間甲酚;小於約10個殘基之低分子量多肽;蛋白質,諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白;親水性聚合物;諸如聚乙烯吡咯啶酮;胺基酸,諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸;單糖、雙糖及其他碳水化合物,包括葡萄糖、甘露糖或糊精;螯合劑,諸如EDTA;糖,諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇;成鹽相對離子,諸如鈉;金屬複合物,例如鋅蛋白複合物;及/或非離子界面活性劑,諸如TWEEN™、PLURONICS™或聚乙二醇(PEG)。
因此,在一些實施例中,本發明提供一種用於治療、減輕或預防有需要之個體之疾病之方法。本發明之方法可包括向個體投與治療有效量之本文提供之醫藥組合物。舉例而言,醫藥組合物可包括本文提供之CXCR4-GPCRx異聚體之一或多種抑制劑。可使用本發明之方法治療或預防之疾病包括癌症、腫瘤、癌轉移及/或血管生成。特定言之,本發明之方法適用於治療癌症或相關症狀,其中癌症、腫瘤及/或微環境之細胞表現CXCR4-GPCRx異聚體。可使用本發明之方法治療、減輕或預防之癌症或腫瘤之非限制性實例包括胃腸道之腫瘤,例如乳癌、肺癌、肺之小細胞癌瘤、肝細胞癌、腦癌、腎癌、胰臟癌或胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑素瘤、淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤、腎細胞癌瘤、軟組織肉瘤、胃腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、結腸直腸腺癌、膀胱腺癌、食道癌及胃、食道、喉及泌尿生殖器道之腺癌。
在一些實施例中,本發明提供一種治療具有含CXCR4-GPCRx異聚體之細胞之患者的癌症之方法,或提供一種抑制罹患癌症之患者之細胞中CXCR4-GPCRx異聚體之增強的下游信號傳遞之方法,該方法包含:向該患者投與選自由以下組成之群之抑制劑或抑制劑組合:CXCR4之抑制劑、GPCRx之抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑;其中:i) CXCR4-GPCRx異聚體具有增強的下游信號傳遞;及ii)所投與抑制劑或抑制劑組合抑制癌症患者中該CXCR4-GPCRx異聚體之增強的下游信號傳遞。
在一些實施例中,本發明提供一種用於治療具有含CXCR4-GPCRx異聚體之細胞的患者之癌症的醫藥套組,該醫藥套組包含:選自由以下組成之群的抑制劑或抑制劑組合:CXCR4之抑制劑、GPCRx之抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑;其中CXCR4-GPCRx異聚體具有增強的下游信號傳遞。在一些實施例中,本發明提供一種用於治療具有含CXCR4-GPCRx異聚體之細胞的患者之癌症的醫藥組合物,該醫藥組合物包含:i)選自由以下組成之群的抑制劑或抑制劑組合:CXCR4之抑制劑、GPCRx之抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑;及ii)醫藥學上可接受之載劑;其中CXCR4-GPCRx異聚體具有增強的下游信號傳遞。
在一些實施例中,根據本文提供之治療方法、抑制方法、醫藥套組或醫藥組合物,相對於向該患者投與呈單一抑制劑形式之CXCR4抑制劑或GPCRx抑制劑,具有含CXCR4-GPCRx異聚體之該癌細胞之患者的癌症進展在投與抑制劑組合時在5-100%更大之範圍中減小,諸如,相對於向該患者投與呈單一抑制劑形式之CXCR4抑制劑或GPCRx抑制劑,在投與抑制劑組合時在5-100%更大、10-100%更大、20-100%更大、30-100%更大、40-100%更大、50-100%更大、60-100%更大、75-100%更大、5-75%更大、5-50%更大或5-25%更大之範圍中減小。在一些實施例中,CXCR4-GPCRx異聚體之GPCRx選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、C5AR1、CALCR、CHRM1、EDNRB、HRH1、MLNR、NTSR1及TACR3;例如選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、C5AR1、CHRM1、EDNRB、HRH1、MLNR、NTSR1及TACR3;選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、CHRM1、EDNRB、HRH1、MLNR、NTSR1及TACR3;選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、CHRM1、EDNRB、HRH1、NTSR1及TACR3;選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、CHRM1、HRH1、NTSR1及TACR3;選自由以下組成之群:ADORA2B、ADORA3、ADRB2、CHRM1、EDNRB、HRH1、NTSR1,及TACR3;選自由以下組成之群:ADRB2、CHRM1、EDNRB、HRH1、NTSR1及TACR3;選自由以下組成之群:ADRB2、CHRM1、EDNRB、HRH1及TACR3;選自由以下組成之群:ADRB2、CHRM1、HRH1及TACR3;選自由以下組成之群:ADRB2、EDNRB、HRH1及TACR3;選自由以下組成之群:ADRB2、EDNRB及HRH1;選自由以下組成之群:ADRB2、CHRM1及HRH1;或選自由以下組成之群:ADRB2、HRH1及TACR3。在一些實施例中,GPCRx抑制劑選自由以下組成之群:ADCYAP1R1抑制劑、ADORA2B抑制劑、ADORA3抑制劑、ADRB2抑制劑、C5AR1抑制劑、CALCR抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑、MLNR抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;例如選自由以下組成之群:ADCYAP1R1抑制劑、ADORA2B抑制劑、ADORA3抑制劑、ADRB2抑制劑、C5AR1抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑、MLNR抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADCYAP1R1抑制劑、ADORA2B抑制劑、ADORA3抑制劑、ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑、MLNR抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADCYAP1R1抑制劑、ADORA2B抑制劑、ADORA3抑制劑、ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADCYAP1R1抑制劑、ADORA2B抑制劑、ADORA3抑制劑、ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、HRH1抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADORA2B抑制劑、ADORA3抑制劑、ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、HRH1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、EDNRB抑制劑及HRH1抑制劑;選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑及HRH1抑制劑;或選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、HRH1抑制劑及TACR3抑制劑。
在一些實施例中,根據本文提供之治療方法、抑制方法、醫藥套組或醫藥組合物,相對於CXCR4抑制劑呈單一抑制劑形式投與時之療效,CXCR4抑制劑在與GPCRx抑制劑組合投與至具有含CXCR4-GPCRx異聚體之該癌細胞的患者時之療效在5-2000%之範圍內增大,諸如相對於CXCR4抑制劑呈單一抑制劑形式投與時之療效,CXCR4抑制劑在與GPCRx抑制劑組合投與至具有含CXCR4-GPCRx異聚體之該癌細胞之患者時之療效在5-1750%、5-1500%、5-1250%、5-1000%、5-900%、5-800%、5-700%、5-500%、5-400%、5-250%、5-200%、5-100%、5-75%、5-50%、5-40%、5-30%、5-25%、100-2000%、200-2000%、300-2000%、500-2000%、750-2000%、1000-2000%、1250-2000%、1500-2000%、5-1500%、25-1500%、50-1500%、75-1500%、100-1500%、200-1500%、300-1500%、500-1500%、750-1500%、1000-1500%或1250-1500%之範圍內增大。在一些實施例中,CXCR4-GPCRx異聚體之GPCRx選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、C5AR1、CALCR、CHRM1、EDNRB、HRH1、MLNR、NTSR1及TACR3;例如選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、C5AR1、CHRM1、EDNRB、HRH1、MLNR、NTSR1及TACR3;選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、CHRM1、EDNRB、HRH1、MLNR、NTSR1及TACR3;選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、CHRM1、EDNRB、HRH1、NTSR1及TACR3;選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、CHRM1、HRH1、NTSR1及TACR3;選自由以下組成之群:ADORA2B、ADORA3、ADRB2、CHRM1、EDNRB、HRH1、NTSR1及TACR3;選自由以下組成之群:ADRB2、CHRM1、EDNRB、HRH1、NTSR1及TACR3;選自由以下組成之群:ADRB2、CHRM1、EDNRB、HRH1及TACR3;選自由以下組成之群:ADRB2、CHRM1、HRH1及TACR3;選自由以下組成之群:ADRB2、EDNRB、HRH1及TACR3;選自由以下組成之群:ADRB2、EDNRB及HRH1;選自由以下組成之群:ADRB2、CHRM1及HRH1;或選自由以下組成之群:ADRB2、HRH1及TACR3。在一些實施例中,GPCRx抑制劑選自由以下組成之群:ADCYAP1R1抑制劑、ADORA2B抑制劑、ADORA3抑制劑、ADRB2抑制劑、C5AR1抑制劑、CALCR抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑、MLNR抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;例如選自由以下組成之群:ADCYAP1R1抑制劑、ADORA2B抑制劑、ADORA3抑制劑、ADRB2抑制劑、C5AR1抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑、MLNR抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADCYAP1R1抑制劑、ADORA2B抑制劑、ADORA3抑制劑、ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑、MLNR抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADCYAP1R1抑制劑、ADORA2B抑制劑、ADORA3抑制劑、ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADCYAP1R1抑制劑、ADORA2B抑制劑、ADORA3抑制劑、ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、HRH1抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADORA2B抑制劑、ADORA3抑制劑、ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、HRH1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、EDNRB抑制劑及HRH1抑制劑;選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑及HRH1抑制劑;或選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、HRH1抑制劑及TACR3抑制劑。
在一些實施例中,根據本文提供之治療方法、抑制方法、醫藥套組或醫藥組合物,相對於GPCRx抑制劑呈單一抑制劑形式投與時之療效,GPCRx抑制劑在與CXCR4抑制劑組合投與至具有含CXCR4-GPCRx異聚體之該癌細胞的患者時之療效在5-2000%之範圍內增大,諸如相對於GPCRx抑制劑呈單一抑制劑形式投與時之療效,GPCRx抑制劑在與CXCR4抑制劑組合投與至具有含CXCR4-GPCRx異聚體之該癌細胞之患者時之療效在5-1750%、5-1500%、5-1250%、5-1000%、5-900%、5-800%、5-700%、5-500%、5-400%、5-250%、5-200%、5-100%、5-75%、5-50%、5-40%、5-30%、5-25%、100-2000%、200-2000%、300-2000%、500-2000%、750-2000%、1000-2000%、1250-2000%、1500-2000%、5-1500%、25-1500%、50-1500%、75-1500%、100-1500%、200-1500%、300-1500%、500-1500%、750-1500%、1000-1500%或1250-1500%之範圍內增大。在一些實施例中,CXCR4-GPCRx異聚體之GPCRx選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、C5AR1、CALCR、CHRM1、EDNRB、HRH1、MLNR、NTSR1及TACR3;例如,選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、C5AR1、CHRM1、EDNRB、HRH1、MLNR、NTSR1及TACR3;選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、CHRM1、EDNRB、HRH1、MLNR、NTSR1及TACR3;選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、CHRM1、EDNRB、HRH1、 NTSR1及TACR3;選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、CHRM1、HRH1、NTSR1及TACR3;選自由以下組成之群:ADORA2B、ADORA3、ADRB2、CHRM1、EDNRB、HRH1、NTSR1及TACR3;選自由以下組成之群:ADRB2、CHRM1、EDNRB、HRH1、NTSR1及TACR3;選自由以下組成之群:ADRB2、CHRM1、EDNRB、HRH1及TACR3;選自由以下組成之群:ADRB2、CHRM1、HRH1及TACR3;選自由以下組成之群:ADRB2、EDNRB、HRH1及TACR3;選自由以下組成之群:ADRB2、EDNRB及HRH1;選自由以下組成之群:ADRB2、CHRM1及HRH1;或選自由以下組成之群:ADRB2、HRH1及TACR3。在一些實施例中,GPCRx抑制劑選自由以下組成之群:ADCYAP1R1抑制劑、ADORA2B抑制劑、ADORA3抑制劑、ADRB2抑制劑、C5AR1抑制劑、CALCR抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑、MLNR抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;例如選自由以下組成之群:ADCYAP1R1抑制劑、ADORA2B抑制劑、ADORA3抑制劑、ADRB2抑制劑、C5AR1抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑、MLNR抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADCYAP1R1抑制劑、ADORA2B抑制劑、ADORA3抑制劑、ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑、MLNR抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADCYAP1R1抑制劑、ADORA2B抑制劑、ADORA3抑制劑、ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADCYAP1R1抑制劑、ADORA2B抑制劑、ADORA3抑制劑、ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、HRH1抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADORA2B抑制劑、ADORA3抑制劑、ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、HRH1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、EDNRB抑制劑及HRH1抑制劑;選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑及HRH1抑制劑;或選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、HRH1抑制劑及TACR3抑制劑。
在一些實施例中,根據本文提供之治療方法、抑制方法、醫藥套組或醫藥組合物,該方法投與選自由以下組成之群的抑制劑組合:CXCR4之抑制劑、GPCRx之抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑;或醫藥套組或醫藥組合物包含選自由以下組成之群的抑制劑組合:CXCR4之抑制劑、GPCRx之抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑。在一些實施例中,抑制劑組合為選自由以下組成之群的兩種抑制劑之組合:CXCR4之抑制劑、GPCRx之抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑。在一些實施例中,根據本文提供之治療方法、抑制方法、醫藥套組或醫藥組合物,該方法投與CXCR4抑制劑及GPCRx抑制劑之組合;或醫藥套組或醫藥組合物包含CXCR4抑制劑及GPCRx抑制劑之組合。在一些實施例中,根據本文提供之治療方法、抑制方法、醫藥套組或醫藥組合物,該方法投與CXCR4-GPCRx異聚體抑制劑;或醫藥套組或醫藥組合物包含CXCR4-GPCRx異聚體抑制劑。
在一些實施例中,根據本文提供之治療方法或抑制方法,或根據本文提供之醫藥套組或醫藥組合物之用途,相對於單一抑制劑投與,投與抑制劑組合在5-2000倍之間的範圍內抑制癌症患者中該CXCR4-GPCRx異聚體之增強的下游信號傳遞,諸如相對於單一抑制劑投與,而在5-1750倍、5-1500倍、5-1250倍、5-1000倍、5-900倍、5-800倍、5-700倍、5-500倍、5-400倍、5-250倍、5-200倍、5-100倍、5-75倍、5-50倍、5-40倍、5-30倍、5-25倍、100-2000倍、200-2000倍、300-2000倍、500-2000 倍、750-2000倍、1000-2000倍、1250-2000倍、1500-2000倍、5-1500倍、25-1500倍、50-1500倍、75-1500倍、100-1500倍、200-1500倍、300-1500倍、500-1500倍、750-1500倍、1000-1500倍或1250-1500倍之間的範圍內抑制癌症患者中該CXCR4-GPCRx異聚體之增強的下游信號傳遞。在一些實施例中,CXCR4-GPCRx異聚體之GPCRx選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、C5AR1、CALCR、CHRM1、EDNRB、HRH1、MLNR、NTSR1及TACR3;例如選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、C5AR1、CHRM1、EDNRB、HRH1、MLNR、NTSR1及TACR3;選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、CHRM1、EDNRB、HRH1、MLNR、NTSR1及TACR3;選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、CHRM1、EDNRB、HRH1、NTSR1及TACR3;選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2 、CHRM1、HRH1、NTSR1及TACR3;選自由以下組成之群:ADORA2B、ADORA3、ADRB2、CHRM1、EDNRB、HRH1、NTSR1及TACR3;選自由以下組成之群:ADRB2、CHRM1、EDNRB、HRH1、NTSR1及TACR3;選自由以下組成之群:ADRB2、CHRM1、EDNRB、HRH1及TACR3;選自由以下組成之群:ADRB2、CHRM1、HRH1及TACR3;選自由以下組成之群:ADRB2、EDNRB、HRH1及TACR3;選自由以下組成之群:ADRB2、EDNRB及HRH1;選自由以下組成之群:ADRB2、CHRM1及HRH1;或選自由以下組成之群:ADRB2、HRH1及TACR3。在一些實施例中,GPCRx抑制劑選自由以下組成之群:ADCYAP1R1抑制劑、ADORA2B抑制劑、ADORA3抑制劑、ADRB2抑制劑、C5AR1抑制劑、CALCR抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑、MLNR抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;例如選自由以下組成之群:ADCYAP1R1抑制劑、ADORA2B抑制劑、ADORA3抑制劑、ADRB2抑制劑、C5AR1抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑、MLNR抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADCYAP1R1抑制劑、ADORA2B抑制劑、ADORA3抑制劑、ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑、MLNR抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADCYAP1R1抑制劑、ADORA2B抑制劑、ADORA3抑制劑、ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADCYAP1R1抑制劑、ADORA2B抑制劑、ADORA3抑制劑、ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、HRH1抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADORA2B抑制劑、ADORA3抑制劑、ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、HRH1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、EDNRB抑制劑及HRH1抑制劑;選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑及HRH1抑制劑;或選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、HRH1抑制劑及TACR3抑制劑。
在一些實施例中,根據本文提供之治療方法或抑制方法,或根據本文提供之醫藥套組或醫藥組合物之用途,相對於CXCR4原聚體或GPCRx原聚體在其各別單獨原聚體背景中之下游信號傳遞之抑制,投與抑制劑或抑制劑組合在5-2000倍之間的範圍內抑制癌症患者中該CXCR4-GPCRx異聚體之增強的下游信號傳遞,諸如相對於CXCR4原聚體或GPCRx原聚體在其各別單獨原聚體背景中之下游信號傳遞之抑制,而在5-1750倍、5-1500倍、5-1250倍、5-1000倍、5-900倍、5-800倍、5-700倍、5-500倍、5-400倍、5-250倍、5-200倍、5-100倍、5-75倍、5-50倍、5-40倍、5-30倍、5-25倍、100-2000倍、200-2000倍、300-2000倍、500-2000倍、750-2000倍、1000-2000倍、1250-2000倍、1500-2000倍、5-1500倍、25-1500倍、50-1500倍、75-1500倍、100-1500倍、200-1500倍、300-1500倍、500-1500倍、750-1500倍、1000-1500倍或1250-1500倍之間的範圍內抑制癌症患者中該CXCR4-GPCRx異聚體之增強的下游信號傳遞。在一些實施例中,CXCR4-GPCRx異聚體之GPCRx選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、C5AR1、CALCR、CHRM1、EDNRB、HRH1、MLNR、NTSR1及TACR3;例如選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、C5AR1、CHRM1、EDNRB、HRH1、MLNR、NTSR1及TACR3;選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、CHRM1、EDNRB、HRH1、MLNR、NTSR1及TACR3;選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、CHRM1、EDNRB、HRH1、NTSR1及TACR3;選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、CHRM1、HRH1、NTSR1及TACR3;選自由以下組成之群:ADORA2B、ADORA3、ADRB2、CHRM1、EDNRB、HRH1、NTSR1及TACR3;選自由以下組成之群:ADRB2、CHRM1、EDNRB、HRH1、NTSR1及TACR3;選自由以下組成之群:ADRB2、CHRM1、EDNRB、HRH1及TACR3;選自由以下組成之群:ADRB2、CHRM1、HRH1及TACR3;選自由以下組成之群:ADRB2、EDNRB、HRH1及TACR3;選自由以下組成之群:ADRB2、EDNRB及HRH1;選自由以下組成之群:ADRB2、CHRM1及HRH1;或選自由以下組成之群:ADRB2、HRH1及TACR3。在一些實施例中,GPCRx抑制劑選自由以下組成之群:ADCYAP1R1抑制劑、ADORA2B抑制劑、ADORA3抑制劑、ADRB2抑制劑、C5AR1抑制劑、CALCR抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑、MLNR抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;例如選自由以下組成之群:ADCYAP1R1抑制劑、ADORA2B抑制劑、ADORA3抑制劑、ADRB2抑制劑、C5AR1抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑、MLNR抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADCYAP1R1抑制劑、ADORA2B抑制劑、ADORA3抑制劑、ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑、MLNR抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADCYAP1R1抑制劑、ADORA2B抑制劑、ADORA3抑制劑、ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADCYAP1R1抑制劑、ADORA2B抑制劑、ADORA3抑制劑、ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、HRH1抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADORA2B抑制劑、ADORA3抑制劑、ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、HRH1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、EDNRB抑制劑及HRH1抑制劑;選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑及HRH1抑制劑;或選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、HRH1抑制劑及TACR3抑制劑。
關於抑制劑或抑制劑組合在根據本文中所揭示之方法抑制CXCR4-GPCRx異聚體之增強的下游信號傳遞中,及/或在根據本文中所揭示之分析判定IC50值中是否有效或治療有效之初始測試及評估可利用在1-10 µM之間的範圍內之抑制劑濃度(或組合中之抑制劑中之每一者在1-10 µM之間的範圍內之濃度下),諸如在1、2、3、4、5、6、7、8、9或10 µM濃度下。若抑制劑對信號之抑制對於可確定量測而言不夠明顯,則可使用更大濃度之抑制劑以更佳的評估可確定量測,諸如IC50值。若抑制劑對信號之抑制極強,則可使用較低濃度之抑制劑以更佳的評估可確定量測,諸如IC50值。
應瞭解在本文所提供之本發明定義內亦提供實質上不影響本發明之各種實施例之活性的修飾。因此,以下實例意欲說明而並非限制本文中所揭示之本發明。實例 實例 1. 藉由 BiFC 分析評估 CXCR4-GPCRx 異聚體 形成
為識別新穎CXCR4-GPCRx異聚體,如Song等人中所描述,吾等將編碼與黃色螢光蛋白Venus之N端片段(VN)稠合之143 GPCR及與Venus之C端片段(VC)稠合之147 GPCR之腺病毒重組(Song等人, 2014; SNU專利; Song,畢業論文)。CXCR4-GPCR異聚體使用雙分子螢光互補(BiFC)分析來識別(圖1),其中Venus之兩個互補VN及VC片段僅在兩個片段經由與其稠合之兩個不同蛋白之間的相互作用而足夠接近時復原螢光信號(Hu等人, 2002)。
U-2 OS細胞經接種於96孔培養盤中,經30 MOI編碼CXCR4-VN及GPCRx-VC或CXCR4-VC及GPCRx-VN之每一腺病毒共轉導,且使其表現GPCR持續2天。在用Hoechst 33342將該等細胞染色後,使用IN細胞分析儀1000自三個欄位/孔獲得BiFC及核影像。藉由IN細胞顯影器ToolBox (GE Healthcare, Waukesha, WI)中之多目標分析軟體來分析來自各孔之約200個細胞之影像。基於Hoechst信號 標記細胞邊界,且量測每個細胞之螢光強度。具有高於背景水準之螢光強度的細胞考慮為BiFC陽性細胞。自細胞計數中排除展示極高強度之死亡細胞。判定陽性細胞,且陽性細胞計數比率(「BiFC得分」)經如下計算:(陽性細胞/總細胞)×100 (參見下文表4)。
當CXCR4-VN與HA-VC (圖2A)或GCGR-VC、編碼升糖素受體之GPCR (圖2C)共表現時,未觀測到黃色螢光蛋白質(YFP)信號(BiFC信號)。相比之下,當CXCR4-VN與CXCR4-VC共表現時(圖2B),在血漿膜中且在細胞質中觀測到BiFC信號。當CXCR4-VN與ADCYAP1R1-VC (圖2D)、ADORA3-VC (圖2F)、ADRB2-VC (圖2G)、APLNR-VC (圖2H)、C5AR1-VC (圖2I)、CALCR-VC (圖2J)、CCR5-VC (圖2K)、CHRM1-VC (圖2L)、GALR1-VC (圖2M)、EDNRB-VC (圖2N)、HRH1-VC (圖2O)、MLNR-VC (圖2P)、NTSR1-VC (圖2Q)、PTGER2-VC (圖2R)、SSTR2-VC (圖2T)及TACR3-VC (圖2U)共轉導時,在血漿膜中且在細胞質中觀測到較強的BiFC信號。當細胞經CXCR4-VC及ADORA2B-VN (圖2E)或PTGER3-VN (圖2S)共轉導時,亦觀測到穩固的BiFC信號。展示高於背景水準之BiFC螢光信號的細胞計數為BiFC陽性細胞,且計算BiFC得分。
蛋白質-蛋白質相互作用可藉由融合體標籤(諸如BiFC中之螢光蛋白質片段或BRET中之海腎螢光素酶)經由干擾配偶蛋白質之表現、摺疊或局部化而受影響。配偶蛋白質亦可損害融合體標籤之表現或摺疊,且影響基於接近性之分析結果。因此,特定組合中兩個蛋白之間缺失信號不一定暗示該等蛋白並未相互作用,但暗示附接供體及受體分子呈並不允許發生相互作用之特定構形(Eidne等人, 2002; Kerppola, 2006)。
因此,在CXCR4-VN及GPCRx-VC或CXCR4-VC及GPCRx-VN組合中產生BiFC信號的CXCR4及GPCRx考慮為相互作用蛋白質。CXCR4-VN及CXCR4-VC對(熟知同聚體)之BiFC得分為9.9。因此,產生等於或高於10之BiFC得分的CXCR4-GPCRx對經選擇為如表4中展示之CXCR-GPCRx異聚體之候選者。
表4. GPCR在與CXCR4共表現時展現等於或高於10之BiFC得分。
*使用CXCR4-VC及GPCRx-VN。
十六個GPCR:ADCYAP1R1、ADORA3、ADRB2、APLNR、C5AR1、CALCR、CCR5、CHRM1、GALR1、EDNRB、HRH1、MLNR、NTSR1、PTGER2、SSTR2及TACR3經識別為CXCR4-VN及GPCRx-VC組合中之與CXCR4相互作用之GPCR且兩個GPCR:ADORA2B及PTGER3在CXCR4-VC及GPCRx-VN組合中產生高於10之BiFC得分,如表4中展示。在彼等中,經報導ADRB2及CCR5與CXCR4形成異聚體(LaRocca 2010, Nakai 2014, (Agrawal等人, 2004; LaRocca等人, 2010; Rodriguez-Frade等人, 2004; Sohy等人, 2007; Sohy等人, 2009; Martinez-Munoz等人, 2014)),且發現剩餘16個GPCR為據吾等所知尚未報導之新穎CXCR4-GPCRx異聚體。
在已知與CXCR4相互作用之GPCR中,ADRA1A及CXCR3亦包括於吾等之BiFC分析中。此等GPCR經排除在其他研究外,此係因為其與CXCR4產生小於10之BiFC信號:ADRA1A (CXCR4-VN-ADRA1A-VC: BiFC得分7.85)及CXCR3 (BiFC得分1.16)。
大麻素受體2 (CB2,有時被稱作CNR2)在如圖3A至3B及圖4A至4Q中所描述之吾等BiFC分析(CNR2-VN-CXCR4-VC組態:BiFC得分4.25;CNR2-VC-CXCR4-VN組態:BiFC得分38.1)及共內化分析中經識別為與CXCR4相互作用之GPCR。但CNR2未選擇為最終候選者,由於其在鈣移動分析中未能展現增強的下游信號傳遞(參見下文實例3)。實例 2. 藉由共內化分析評估 CXCR4-GPCRx 異聚體 形成
已知GPCR異聚體中之一些因異聚化而展現改變的遷移特性,諸如配偶體GPCR (GABA(B)受體)之成熟(White, 1998),促效劑介導的配偶體GPCR自細胞表面之內化(DOR-GRPR、A2A-D2R) (Hillion等人, 2002; Liu等人, 2011; Torvinen等人, 2005)及配偶體GPCR自胞內腔室至細胞表面之定位變化(DOR-CB1) (Rozenfeld等人, 2012)。
共表現GPCR對回應於對該對中之僅一者具有選擇性之促效劑的共內化已用於證實GPCR異聚化(Milligan, 2008)。為檢查GPCRx在共表現時是否調變CXCR4之運輸且形成CXCR4-GPCRx異聚體以及為證實使用BiFC分析識別之CXCR4與GPCRx之間的物理相互作用,細胞經編碼CXCR4-GFP及GPCRx之腺病毒共轉導且在藉由GPCRx促效劑刺激前及刺激後30分鐘獲得GFP影像。細胞表面或細胞內部之GFP顆粒之外觀上之GFP表現之缺失考慮為藉由GPCRx之CXCR4-GFP共內化(圖3A至3B)。
在圖4A至4Q中,細胞經對CXCR4 (圖4A)、ADCYAP1R1 (圖4B)、ADORA2B (圖4C)、ADORA3 (圖4D)、ADRB2 (圖4E)、APLNR (圖4F)、C5AR1 (圖4G)、CCR5 (圖4H)、CHRM1 (圖4I)、GALR1 (圖4J)、EDNRB (圖4K)、HRH1 (圖4L)、MLNR (圖4M)、NTSR1 (圖4N)、PTGER3 (圖4O)、SSTR2 (圖4P)及TACR3 (圖4Q)具有特異性之GPCRx促效劑刺激,該等促效劑分別如下:10 nM CXCL12 (圖4A)、1 μM 血管活性腸道肽(VIP) (圖4B)、1 μM BAY 60-6583 (圖4C)、1 μM CGS21680 (圖4D)、100 nM福莫特羅(formoterol) (圖4E)、1 μM愛帕琳-13 (圖4F)、100 nM C5a (圖4G)、100 nM CCL2 (圖4H)、1 μM乙醯膽鹼(圖4I)、100 nM甘丙胺素(圖4J)、1 μM內皮素1 (圖4K)、1 μM組胺(圖4L)、100 nM蠕動素(圖4M)、1 μM神經調壓素(圖4N)、1 μM PGE2 (圖4O)、1 μM SRIF-14 (圖4P)及1 μM施立泰(senktide) (圖4Q)。影像在促效劑刺激前及在促效劑刺激後30分鐘獲得,且使用IN細胞分析儀2000來分析。此等GPCRx促效劑之濃度之選擇最初設定為各別特定GPCRx之EC50濃度(或替代地,Ki或Kd濃度),且若所得信號過於劇烈,則濃度降低低於EC50,且若所得信號過弱,則濃度增大以不超過10,000× EC50濃度。
藉由CXCL12刺激表現CXCR4-GFP之細胞導致GFP自血漿膜重新定位至獨立胞內顆粒,進而展示表面CXCR4-GFP內化至細胞質中(圖4A)。在藉由BiFC分析識別之18個CXCR4-GPCRx異聚體中,如藉由共表現CXCR4-GFP及GPCRx之細胞中血漿膜中之增加的胞內GFP顆粒及減小的GFP信號顯示,16個含有以下GPCRx之異聚體誘導CXCR4內化,從而證實異聚體共內化:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、APLNR、C5AR1、CCR5、CHRM1、GALR1、EDNRB、HRH1、MLNR、NTSR1、PTGER3、SSTR2及TACR3 (圖4B-Q)。在另一方面,含有CALCR及PTGER2之CXCR4-GPCRx異聚體在GPCRx促效劑處理時並未展示異聚體之共內化。此等結果展現BiFC分析中識別之某些GPCRx搭配物在共表現兩個GPCR之細胞中的確形成CXCR4-GPCRx異聚體,如藉由該異聚體之改變的細胞遷移特性所證明。實例 3. 藉由 Ca2+ 移動分析評估在 CXCR4-GPCRx 異聚體 形成時之增強的 CXCR4 下游信號傳遞及增強的信號傳遞之抑制。
為進一步檢查此等CXCR4-GPCRx異聚體是否展現與單獨原聚體(在缺少受體中之一者之細胞中)之特性不同的特性,吾等在任一種或兩種促效劑存在於表現任一GPCR或兩種GPCR之細胞中的情況下研究鈣信號傳遞。在此實例中,如實例2中所述,此等GPCRx促效劑之濃度之選擇最初設定為各別特定GPCRx之EC50濃度(或替代地,Ki或Kd濃度),且若所得Ca2+信號過於強烈,則濃度降低低於EC50,且若所得Ca2+信號過於弱,則濃度增加以不超過100× EC50濃度。
當MDA-MB-231人類乳癌細胞經編碼CXCR4之腺病毒轉導時,CXCL12之治療引發胞內鈣移動(圖5A)。藉由沙美特羅(一種ADRB2選擇性促效劑)刺激細胞並未誘發鈣反應,進而表明由CXCL12引發之鈣反應係由CXCR4介導。相較於,細胞藉由CXCL12及沙美特羅之共治療誘發與藉由CXCL12單獨誘發之鈣反應相比類似的鈣反應。在僅過度表現ADRB2之細胞中,CXCL12並未誘發鈣反應而沙美特羅誘發鈣反應,進而展示沙美特羅經由ADRB2誘發鈣反應(圖5B)。兩種促效劑之共治療誘發與藉由沙美特羅單獨刺激之反應類似的鈣反應。
在過度表現CXCR4及ADRB2兩者之細胞中,藉由每一種促效劑之刺激誘發類似於表現單獨的CXCR4或ADRB2之細胞中所展示之鈣反應的鈣反應(圖5C對比圖5A及圖5B)。相比之下,相較於藉由單獨促效劑引發之鈣反應,兩種促效劑一起之共治療明顯增強鈣反應(圖5C及圖5D)。增強的鈣信號傳遞僅在表現CXCR4及ADRB2兩者之細胞中觀測到,而未在表現單獨CXCR4或ADRB2之細胞中觀測到。此等結果清晰地證實CXCR4-ADRB2異聚體呈現與單獨GPCR之特性不同的特性。
為檢查在BiFC及共內化分析中經識別與CXCR4相互作用之其他GPCR是否亦在鈣信號傳遞中展示不同的特性,對於其他所識別之GPCRx搭配物執行圖5A至5D中所展示之實驗。在共表現CXCR4及ADCYAP1R1 (圖6A)、ADORA2B (圖6B)、ADORA3 (圖6C)、C5AR1 (圖6D)、CALCR (圖6E)、CHRM1 (圖6F)、EDNRB (圖6G)、HRH1 (圖6H)、MLNR (圖6I)、NTSR1 (圖6J)、PTGER2 (圖6K)或TACR3 (圖6L)之細胞中,相較於由如圖5C及5D中展示及如圖6A至6L中展示之單獨促效劑誘導的鈣反應之總和,CXCL12及各別GPCRx促效劑之共治療明顯增強鈣反應。相對於由藉由CXCL12或各別選擇性GPCRx促效劑之單一促效劑刺激引起之鈣移動量之總和,共表現CXCR4及GPCRx (ADCYAP1R1 (圖6A)、ADORA2B (圖6B)、ADORA3 (圖6C)、C5AR1 (圖6D)、CALCR (圖6E)、CHRM1 (圖6F)、EDNRB (圖6G)、HRH1 (圖6H)、MLNR (圖6I)、NTSR1 (圖6J)、PTGER2 (圖6K)或TACR3 (圖6L))之細胞在藉由CXCL12及各別選擇性GPCRx促效劑共刺激(或共治療)時展現增強的鈣移動,如藉由鈣移動分析所判定。值得注意地,在共表現CXCR4及CNR2之細胞中,相較於在表現單獨CXCR4之細胞中觀測的CXCL12介導之鈣反應(資料未展示),CXCL12誘發之鈣反應在添加單獨的CXCL12或連同JWH-133 (一種選擇性CNR2促效劑)時明顯減小,而非增強。
在上述共表現系統組內,亦注意到,在經CXCL12及各別選擇性GPCRx促效劑共刺激時,在涉及CXCR4及PTGER2 (圖6K)之細胞之單獨原聚體背景中觀測到增加的鈣移動量(單獨原聚體背景,例如在不存在各別GPCRx之情況下表現的CXCR4,或在不存在CXCR4之情況下表現的各別GPCRx)。特定言之,針對PTGER2 (圖6K)觀測到增加的鈣移動量,在單獨原聚體背景下,在其中CXCR4在不存在各別GPCRx之情況下表現及其中各別GPCRx (PTGER2)在不存在CXCR4之情況下表現的兩種情況中,在經CXCL12及各別選擇性GPCRx促效劑(5 μM PGE2)共刺激時,由單獨原聚體背景系統引起之鈣移動量大於由藉由CXCL12或各別選擇性GPCRx促效劑(5 μM PGE2)之單一促效劑刺激引起的鈣移動量之總和。
因此,根據此等觀察結果,共表現CXCR4及選自由ADCYAP1R1 (圖6A)、ADORA2B (圖6B)、ADORA3 (圖6C)、C5AR1 (圖6D)、CALCR (圖6E)、CHRM1 (圖6F)、EDNRB (圖6G)、HRH1 (圖6H)、MLNR (圖6I)、NTSR1 (圖6J)及TACR3 (圖6L)組成之群之GPCRx的彼等系統經考慮:(i)相對於由藉由CXCL12或各別選擇性GPCRx促效劑之單一促效劑刺激引起的鈣移動量之總和,在經CXCL12及各別選擇性GPCRx促效劑共刺激(或共治療)時展現增強的鈣移動,如藉由鈣移動分析所判定;(ii)展現等於或低於由藉由CXCL12或各別選擇性GPCRx促效劑在單獨原聚體背景中之單一促效劑刺激引起的鈣移動量之總和的鈣移動量;且由此(iii)構成展現與單獨GPCR之特性不同的特性的CXCR4-GPCRx異聚體。在表現單獨GPCR之細胞中未觀測到增強的鈣反應,進而證實此等CXCR4-GPCRx異聚體展現與單獨GPCR之特性不同的特性。
由少量單獨促效劑一起誘導之增強的鈣信號傳遞清晰地指示CXCR4-GPCRx異聚體在活體內之限制配位體濃度下將增大此等受體之敏感性及動態範圍,且可與不良預後相關聯。藉由CXCR4-GPCRx異聚體之增強的鈣信號傳遞亦指示基於單獨的CXCR4表現量之當前診斷需要改變以考慮CXCR4及GPCRx之表現量。
相比之下,當表現兩種受體之細胞經兩種促效劑共經治療時,諸如APLNR (圖7A)、CCR5 (圖7B)、GALR1 (圖7C)、PTGER3 (圖7D)及SSTR2 (圖7E)之GPCR並未展示增強的鈣反應,但此等GPCR在BiFC (表5)及CXCR4-GFP共內化分析中經展示與CXCR4相互作用。此等結果清晰地證實圖5A至5D及圖6A至6L中所展示的鈣反應之協同性增大為CXCR4-GPCRx異聚體之特有特徵,其不與其他CXCR4-GPCRx異聚體,諸如CXCR4-APLNR、CXCR4-CCR5、CXCR4-GALR1、CXCR4-PTGER3及CXCR4-SSTR2共用。
表5.GPCR在與CXCR4共表現時展現等於或高於10之BiFC得分,但在兩種促效劑之共治療時並未展示增強的Ca2+信號傳遞。
*使用CXCR4-VC及GPCRx-VN。
進一步檢測共表現CXCR4及GPCRx之細胞在經CXCL12及GPCRx配位體共刺激時之增強的鈣反應是否經GPCRx拮抗劑抑制。在共表現CXCR4及ADRB2 (圖8A)、CHRM1 (圖8B及圖8C)、HRH1 (圖8F至8I)、MLNR (圖8J)或NTSR1 (圖8K)之細胞中,10 μM ADRB2拮抗劑卡維地洛(圖8A)、1 μM CHRM1選擇性拮抗劑VU0255035 (圖8B)、10 μM CHRM1拮抗劑氧基羥丁寧(圖8C)、1 μM HRH1選擇性拮抗劑西替利嗪(圖8F)、1 μM HRH1選擇性拮抗劑吡拉明(圖8G)、10 μM HRH1拮抗劑羥嗪(圖8H)、10 μM HRH1選擇性拮抗劑洛拉他定(圖8I)、1 μM MLNR選擇性拮抗劑MA-2029 (FIG. 8J)及1 μM NTSR1選擇性拮抗劑梅克林特(圖8K)之治療分別明顯地抑制增強的鈣信號傳遞。且兩種拮抗劑一起之共治療引起更完全的抑制(圖8A至8C,及圖8F至8K)。此等結果證實GPCRx拮抗劑可用作抗CXCR4-GPCRx異聚體之高效療法,其中GPCRx表示ADRB2、CHRM1、HRH1、MLNR及NTSR1。
在共表現CXCR4及CHRM1之細胞中,10 μM蕈毒鹼乙醯膽鹼受體拮抗劑蕪地溴銨減小增強的鈣信號傳遞,但並非統計顯著的(圖8D)。在此等細胞中,AMD3100及蕪地溴銨之共治療幾乎完全地抑制由同時添加CXCL12及胺甲醯甲膽鹼(bethanechol)所誘導之鈣反應。
在共表現CXCR4及EDNRB (圖8E)或TACR3 (圖8L)之細胞中,1 μM AMD3100單獨(圖8E及圖8L)或1 μM內皮素受體拮抗劑波生坦(圖8E)或1 μM TACR3選擇性拮抗劑SSR 146977單獨(圖8L)之治療未能明顯地抑制增強的鈣反應。但當細胞經AMD3100及波生坦(圖8E)或AMD3100及SSR 146977一起(圖8L)共治療時,明顯地抑制增強的鈣反應。
在共表現CXCR4及CHRM1 (圖8B)、EDNRB (圖8E)、HRH1 (圖8F及8G)或MLNR (圖8J)之細胞中,儘管1 μM單獨的AMD3100未能抑制增強的鈣信號傳遞,但1 μM兩種拮抗劑一起之共治療明顯地抑制增強的鈣信號傳遞。
此等結果清晰地證實靶向每一種原聚體的小劑量之拮抗劑之共治療為高效地抑制CXCR4-GPCRx異聚體反應同時避免與較高劑量之單獨拮抗劑相關聯的副作用提供新穎的治療性工具。實例 4. 藉由 GPCRx 拮抗劑抑制內化
為進一步研究CXCR4異二聚體之共內化是否經搭配物GPCRx拮抗劑阻斷,執行內化抑制分析。如圖4B至4Q中展示,當CXCR4及GPCRx經同時轉導至細胞時,表現CXCR4-GFP之U-2 OS細胞經搭配物GPCRx特異性促效劑共內化(對照:CXCR4-GFP (圖4A))。若CXCR4與GPCRx形成異二聚體且經搭配物GPCRx共內化,則其可經GPCRx特異性拮抗劑阻斷。
穩定表現CXCR4-GFP之U-2 OS細胞經編碼GPCRx (ADRB2、CHRM1、HRH1)之腺病毒轉導。2天後,在藉由CXCR4特異性促效劑、CXCL12 (SDF-1) (20 nM)及/或GPCRx特異性拮抗劑(10 µM)刺激細胞前及後20分鐘獲得影像。使用IN細胞分析儀2500觀測到CXCR4-GFP內化為GFP顆粒。細胞表面或細胞內部之GFP顆粒外觀上之GFP表現之缺失經視為CXCR4-GFP共內化。CXCR4促效劑(CXCL12)誘導CXCR4-GFP與GPCRx之內化(圖10A至C,第一行)。如下處理,GPCRx拮抗劑對異聚體之內化無影響(圖10A至C,第二行):卡維地洛(一種ADRB2拮抗劑) (圖10A);氧基羥丁寧及蕪地溴銨(CHRM1拮抗劑) (圖10B);異丙嗪、羥嗪及洛拉他定(HRH1拮抗劑) (圖10C)。經CXCL12刺激之CXCR4-GFP與GPCRx之內化經GPCRx特異性拮抗劑抑制(圖10A至C,第三行)。
此等資料證實CXCR4-GPCRx共內化為異聚體特異性事件且CXCR4及GPCRx形成異二聚體。此等資料進一步證實藉由抑制CXCR4異聚體之內化,CXCR4-GPCRx異聚體過度表現之細胞,諸如癌症中之異常的下游信號可出於治療目的經阻斷。實例 5. 藉由細胞增殖分析評估 CXCR4-GPCRx 異聚體 信號傳遞之抑制劑對於腫瘤生長之表現型作用
已研發出數種CXCR4拮抗劑,迄今為止無一者已經審批通過作為抗癌藥物。為克服CXCR4抑制劑之限制且為研發基於CXCR4異聚體之治療劑,吾等測試GPCRx拮抗劑對於細胞增殖之作用。
吾等製備來自患者之經切除且分離的膠質母細胞瘤組織之單細胞懸浮液(由Korea, Seoul之Samsung Seoul醫院提供)。此等細胞在對於正常神經元幹細胞之傳播及非分化最佳之條件下培養。培養基由補充有鹼性FGF及EGF之無血清神經基質培養基組成。
GPCRx拮抗劑對於患者衍生細胞(PDC)之存活期之作用使用ATPlite (PerkinElmer,目錄號6016739)試劑來評估。ATPlite為基於螢火蟲螢光素酶之腺苷三磷酸酯監測系統。此螢光分析為用於所培養哺乳動物細胞之增殖及細胞毒性之定量評估的色度、螢光及放射性同位素分析的替代方案。將細胞以500個細胞/孔接種於40 µl培養基中之384孔培養盤中。隔夜生長後,將細胞在存在數種劑量之GPCRx拮抗劑或僅DMSO的情況下培養7天。在7天培育後,將15 µl ATPlite添加至各孔中且將培養盤在定軌振盪器中以700 rpm振盪5分鐘。在PerkinElmer TopCount偵測儀器處在30分鐘內偵測發光信號。細胞存活率使用以下等式來計算:細胞存活率(%) = (拮抗劑治療之OD/僅DMSO治療之OD) × 100%。
如圖11A至C中展示,當卡維地洛(ADRB2特異性拮抗劑)在表現CXCR4及ADRB2之PDC中治療時,明顯地抑制細胞之生長。(IC50=11.69 µM, 圖11A)。氧基羥丁寧及蕪地溴銨(CHRM1拮抗劑)亦抑制PDc之存活期。氧基羥丁寧及蕪地溴銨分別在IC50=3.04 µM及4.03 µM下各自展示明顯減小的細胞存活期。(圖11B)。作為HRH1拮抗劑之普魯米近、羥嗪及/或洛拉他定分別在IC50=18.39 uM、12.79 µM或5.29 µM下各自展示減小的PDc存活期。(圖11C)。
此等結果證實在表現CXCR4-GPCRx異聚體之細胞中CXCR4異聚體誘導之異常細胞增殖可經搭配物GPCRx特異性拮抗劑阻斷,進而指示在攜帶CXCR4-GPCRx異聚體之患者中使用搭配物GPCRx拮抗劑抑制癌細胞生長可克服CXCR4抑制劑單獨作為癌症治療之侷限性。實例 6. 使用接近度連接分析 (PLA) 評估患者衍生細胞 (PDC) 中之 CXCR4-GPCRx 異聚體 形成。
為調查天然組織中GPCR複合物之存在,已使用多種方法,諸如原子力顯微法(Fotiadis等人, 2006)、共免疫沈澱(Gomes等人, 2004)及結合或功能性分析(Wreggett及Wells, 1995)。監測相互作用之最適宜方法係基於藉由標記蛋白執行之共振能量轉移。標記可藉由選擇性探針,諸如抗體或螢光配位體來執行(Roess等人, 2000; Patel等人, 2002)。
Bazin等人採用基於時間解析螢光共振能量轉移(TR-FRET)之方法,該方法提供高得多信噪比(Bazin等人,2002)。FRET係基於兩個螢光團(供體與受體)在極接近時之間的能量轉移。可藉由使各搭配物與螢光標記偶合及藉由偵測能量轉移量來評估生物分子之間的分子相互作用。在系統激勵與螢光量測之間引入大約50至150微秒之時間延遲允許信號經清除所有非特定的短壽命發射。
鄰位連接分析(PLA)為擴展傳統免疫分析之能力以包括以較高特異性及敏感性直接偵測蛋白、蛋白質相互作用及修飾之技術(Gullberg等人, 2004)。不同物種產生之兩個初級抗體識別所關注蛋白上之目標抗原。針對不同初級抗體之恆定區之二次抗體(被稱作PLA探針)結合至初級抗體。PLA探針中之每一者具有附接至其之特有較短DNA鏈。若PLA探針極接近(即,若所關注的兩個原始蛋白極接近,或蛋白質複合物之部分,如諸圖中所展示),則在添加適當的基質及酶時,DNA鏈可參與滾環式DNA合成。DNA合成反應引起DNA環之數百倍擴增。接著,添加經螢光標記之互補寡核苷酸探針,且其結合至擴增的DNA。當藉由螢光顯微鏡查看時,可容易看見呈獨立亮點形式之所得高濃度之螢光(Gustafsdottir等人, 2005)。
過度表現CXCR4之細胞株(U2OS-CXCR4)經表現ADRB2之腺病毒(Ad-ADRB2)以0、2.5、10、40 MOI之劑量感染2天。如先前所描述執行PLA (Brueggemann等人, 2014; Tripathi等人, 2014)。為執行PLA,經感染細胞用4%三聚甲醛(PFA)固定於十六孔組織培養載片上。載片經由Duolink提供之阻斷溶液阻斷且在加濕腔室中在37℃下與小鼠抗CXCR4 (1:200, Santacruz, Sc-53534)、家兔抗ADRB2 (1:200, Thermoscientific, PA5-33333)、家兔抗CHRM1 (1:200, Ls bio, Ls-C313301)一起培育1小時。載片隨後經洗滌且與共軛有正及負Duolink II PLA探針之次級抗家兔及抗小鼠抗體培育(在37℃下1小時)。載片經再次洗滌,且隨後與連接接合酶溶液一起培育(在37℃下30分鐘),繼之與擴增聚合酶溶液一起培育(在37℃下2小時)。載片隨後藉由具有4',6-二甲脒基-2苯基吲哚(DAPI)之最小體積之Duolink II封固劑封固15-30分鐘,且PLA信號[Duolink原位偵測反應劑綠色(λ激勵/發射495/527 nm)或紅色(λ激勵/發射575/623 nm)]在IN細胞分析儀2500下識別為螢光點。
如圖12A至12B中展示,PLA信號隨著ADRB2之表現量以劑量依賴型方式增大。圖12A:表現CXCR4-ADRB2異聚體之U2OS細胞的PLA信號在一系列MOI (感染倍率)內之影像。圖12B:紅色信號點經計數且藉由針對陰性對照進行標準化來計算。PLA信號以劑量依賴型方式與ADRB2之表現量成比例增強。圖12C:為研究內源性ADRB2表現,藉由ADRB2特異性引子執行qRT-PCR。如結果展示,U2OS細胞之內源性ADRB2表現量非常高,進而指示甚至在無病毒感染(在ADRB2之0 MOI下)之區段中偵測到PLA信號。
傳統地膠質母細胞瘤(GBM)為最常見且致死性原發腦瘤。臨床前癌症生物學在很大程度上依賴於活體外人類癌細胞株之用途及建立此等細胞株之異種移植方法。然而,建立習知細胞株之方法引起重要生物特性之不可逆缺失,且因此異種移植腫瘤模型並未維持原始腫瘤中所存在之基因組及表現型特徵。
直接衍生自膠質母細胞瘤之患者衍生細胞(PDC)具有與正常神經幹細胞廣泛的類似性且複製人類神經膠母細胞瘤之基因型、基因表現譜及活體內生物學。
為藉由PDC樣本進行PLA,患者衍生細胞用4% PFA經接種且固定於十六孔組織培養載片上。載片經由Duolink提供之阻斷溶液阻斷且在加濕腔室中在37℃下與小鼠抗CXCR4 (1:200, Santa Cruz, Sc-53534)、家兔抗ADRB2 (1:200, Thermo Scientific, PA5-33333)、家兔抗CHRM1 (1:200, Lsbio, Ls-C313301)一起培育1小時。載片隨後經洗滌且與共軛有正及負Duolink II PLA探針之次級抗家兔及抗小鼠抗體一起培育(在37℃下1小時)。載片經再次洗滌,且隨後與連接接合酶溶液一起培育(在37℃下30分鐘),繼之與擴增聚合酶溶液一起培育(在37℃下2小時)。載片隨後藉由具有4',6-二甲脒基-2苯基吲哚(DAPI)之最小體積之Duolink II封固劑封固15-30分鐘,且PLA信號[Duolink原位偵測反應劑綠色(λ激勵/發射495/527 nm)或紅色(λ激勵/發射575/623 nm)]在IN細胞分析儀2500下識別為螢光點。
如圖13A至13B及圖14A至14B中展示,PLA比率係關於CXCR4 GPCRx異聚體。且異聚體形成之頻率根據患者而改變。如下計算PLA比率:PDC樣本中之螢光點數目/陰性對照中之螢光點數目。陰性對照(NC)表示背景螢光信號,其藉由在PLA處理中在無初級抗體(小鼠抗CXCR4、家兔抗ADRB2、家兔抗CHRM1)處理之情況下,僅處理共軛有正及負Duolink PLA探針之次級抗體時的光點數目指示指示。此等資料展現癌症患者樣本中CXCR4-ADRB2異二聚體之定量分析。實例 7. 使用 PDX 模型評估活體內 CXCR4-GPCRx 異聚體 形成。
為藉由PDX樣本執行PLA,使用膠質母細胞瘤患者衍生之FFPE樣本(由Seoul, Korea之Samsung Seoul醫院提供)。在FFPE樣本經脫蠟後且在100℃下執行熱量誘導之抗原修復15分鐘。載片經由Duolink提供之阻斷溶液阻斷且在加濕腔室中在37℃下與家兔抗CXCR4 (1:200, Thermoscientific, PA3305)、小鼠抗ADRB2 (1:200, Santacruz, Sc-271322)一起培育1小時。其他方法與上文所描述相同(藉由PDC之PLA)。
在圖15A中,藉由DAPI染色觀測到細胞核,且CXCR4-ADRB4異聚體經PLA染色為小點。如圖15B中所展示,PLA比率根據患者且基於此結果為不同,進而指示有可能藉由配套診斷學執行個體化用藥。實例 8. 藉由 Ca2+ 移動分析評估 CXCR4-GPCRx 異聚體 形成時之增強的 CXCR4 下游信號傳遞。
在過度表現CXCR4及ADRB2兩者之細胞中,藉由沙美特羅單獨之刺激並未以劑量依賴性方式引發鈣移動(圖16A)。但當細胞在存在CXCL12之情況下經沙美特羅共經刺激時,鈣信號傳遞在大範圍沙美特羅濃度,諸如10 nM與300 nM之間的濃度範圍下極大地增強。
類似地,藉由組胺及CXCL12之共治療亦在大範圍組胺濃度(0.3 nM至300 nM)內,甚至在單獨治療時並未引起任何鈣反應的組胺濃度(0.3 nM及1 nM)下明顯地增強過度表現CXCR4及HRH1兩者之細胞中之鈣反應(圖16B)。考慮到人類血漿及腎小球中之組胺濃度分別低於10 nM及2 μM (Sedor及Abboud, 1984),此結果指示藉由CXCR4-HRH1異聚體之增強的鈣信號傳遞可在活體內組胺濃度之生理含量下發生。
在表現CXCR4-APLNR (圖17A)、CXCR4-PTGER3 (圖17B)或CXCR4-SSTR2 (圖17C)之細胞中,藉由GPCRx促效劑(愛帕琳-13、PGE2或奧曲肽分別)單獨之刺激以劑量依賴性方式增強鈣信號。然而,不同於表現CXCR4-ADRB2或CXCR4-HRH1之細胞,鈣信號在表現CXCR4-APLNR、CXCR4-PTGER3或CXCR4-SSTR2之細胞中在經所測試之任何劑量範圍內的兩種促效劑(CXCL12及GPCRx促效劑)共刺激時並未更進一步增強。此等結果與圖7A、圖7D、圖7E中分別展示之結果一致,且展示在共刺激時表現CXCR4-APLNR或CXCR4-SSTR2之細胞中缺少信號增強並非因使用特定劑量之GPCRx促效劑所致,而係因為等異聚體之固有本質所致。此等結果亦清晰證實圖6A至6L及圖16A至16B中展示之增強的鈣反應為CXCR4-GPCRx異聚體,諸如圖5C至5D及圖6H中分別描述之CXCR4-ADRB2或CXCR4-HRH1之特有特徵。實例 9. 在 MDA-MB-231 細胞中之 內源性 CXCR4-HRH1 異聚體 之共刺激時評估增強的 Ca2+ 移動。
使用RT-qPCR量測MDA-MB-231細胞中之CXCR4及HRH1之內源性表現量。當分析12.5 ng 總RNA時,CXCR4及HRH1之臨限值循環(Ct)分別為28.5及27.7。藉由CXCL12 (100 nM)或組胺(10 nM)單獨刺激MDA-MB-231細胞引發較弱的鈣反應(圖18A)。但當細胞經CXCL12及組胺一起共刺激時,觀測到類似於過度表現CXCR4及HRH1之細胞中所觀測的增強的極大增強的鈣反應(圖18A及18B,相較於圖16B)。結果清晰指示在藉由兩種促效劑共刺激時之增強的鈣反應可發生在表現CXCR4及HRH1兩者一起之天然細胞中。實例 10. 評估在經兩種配位體共刺激時藉由 CXCR4-HRH1 異聚體 增強 之 癌細胞遷移。
由於當藉由RT-qPCR量測時,MDA-MB-231細胞表現與CXCR4 mRNA相比約兩倍更多的HRH1 mRNA,因此MDA-MB-231細胞經編碼CXCR4 (1 MOI)之少量慢病毒轉導且量測細胞朝向CXCL12及HRH1之趨化性遷移(圖19A及19B)。足以產生如圖27A中所展示之鈣信號傳遞(參見下文)之單獨組胺(50 nM)並未誘發細胞遷移。在另一方面,當連同CXCL12治療時,組胺明顯地增強MDA-MB-231細胞朝向CXCL12之遷移。然而,在存在吡拉明(一種HRH1選擇性反向促效劑)之情況下,細胞經CXCL12及組胺之共刺激未能增強由CXCL12引發之細胞遷移。結果清晰地證實所觀測癌細胞遷移之增強係由HRH1,而非由其他組胺受體亞型特異性地誘導。實例 11. 藉由 Ca2+ 移動分析評估在 CXCR4-GPCRx 異聚體 形成時之增強的 CXCR4 下游信號傳遞及增強的信號傳遞之抑制。
在過度表現CXCR4及ADRB2兩者之細胞中,相較於由單獨促效劑引發之鈣反應,促效劑CXCL12 (一種CXCR4促效劑)及沙美特羅(一種ADRB2選擇性促效劑)兩者之共治療明顯地增強鈣反應(圖20)。此等結果清晰地證實CXCR4-ADRB2異聚體呈現與單獨GPCR之特性不同的特性。
檢測在經CXCL12及ADRB2配位體共刺激時共表現CXCR4及ADRB2之細胞中之增強的鈣反應是否由作為CXCR4拮抗劑之抗CXCR4抗體抑制。在共表現CXCR4及ADRB2之細胞中,2 μg抗CXCR4抗體12G5之治療抑制如圖20中所展示之增強的鈣信號傳遞。且兩種拮抗劑(卡維地洛(ADRB2拮抗劑)及12G5 (CXCR4拮抗劑)一起)之共治療引起更明顯的抑制。此等結果證實抗CXCR4抗體及ADRB2拮抗劑可用作針對CXCR4-ADRB2異聚體之高效治療法。
利用鈣移動分析,將MDA-MB-231人類乳癌細胞以20,000個細胞/孔接種於黑色透明底部96孔盤(Corning Costar, #3340)中補充有10% FBS之100 μL RPMI 1640中。次日,細胞經10 MOI之CXCR4及30 MOI之GPCRx共轉導。2天後,細胞經具有指定量之ADRB2拮抗劑、卡維地洛(Tocris)、抗CXCR4抗體、12G5 (Thermo Scientific, 35-8800)治療且與Cal 6 (Molecular Devices之FLIPR® Calcium 6分析套組,目錄號R8191)一起培育2小時。且隨後,細胞經指定量之CXCL12、ADRB2促效劑或CXCL12及ADRB2促效劑刺激。使用FlexStation 3多模微板讀取器量測鈣移動。針對基線活性將結果標準化。藉由計算每一曲線之曲線下面積(AUC)來量化鈣移動。資料經標準化為表現單獨CXCR4之細胞中之經CXCL12刺激的鈣反應。資料表示三個獨立實驗(平均值±SEM)。*P<0.05;史都登式t測試。實例 12. 使用 PLA 評估表現 CXCR4-GPCRx 之 細胞中之 CXCR4-GPCRx 異聚體 形成。
用於篩檢CXCR4-GPCRx異聚體之方法對靶向CXCR4-GPCRx之抗癌藥物之治療為至關重要的。首先,為定量偵測CXCR4及GPCRx異聚體,在表現CXCR4-GPCRx之細胞中執行PLA。過度表現CXCR4之細胞株(U2OS-CXCR4)經表現GPCRx之腺病毒(Ad-GPCRx)以0、2.5、10、40 MOI之劑量感染2天。且隨後,經轉導的細胞用4%三聚甲醛固定且執行經執行的PLA。PLA信號之數目意謂定量地展現CXCR4-GPCRx異聚化之形成。
如圖21A至21B中展示,PLA信號以劑量依賴型方式與CHRM1 (圖21A)及HRH1 (圖21B)之表現量成比例增強。此等結果展現癌症患者樣本中不同類型之CXCR-GPCRx異聚體之偵測及CXCR4-GPCRx異聚體之定量分析。
在細胞中利用PLA,過度表現CXCR4之細胞株(U2OS-CXCR4)經表現GPCRx之腺病毒(Ad-GPCRx)以0、2.5、10、 40 MOI之劑量感染2天。如先前所描述執行PLA (Brueggemann等人, 2014; Tripathi等人, 2014)。為執行PLA,藉由4% PFA將感染細胞固定於十六孔組織培養載片上。載片經由Duolink提供之阻斷溶液阻斷且在加濕腔室中在37℃下與小鼠抗CXCR4 (Santacruz, Sc-53534)、家兔抗CHRM1 (LS Bio, LS-C313301)或家兔抗HRH1 (Thermoscientific, PA5-27817)一起培育1小時。載片隨後經洗滌且與共軛有正及負Duolink II PLA探針之次級抗家兔及抗小鼠抗體一起培育(在37℃下1小時)。載片經再次洗滌,且隨後與連接接合酶溶液一起培育(在37℃下30分鐘),繼之與擴增聚合酶溶液一起培育(在37℃下2小時)。載片隨後藉由具有4',6-二甲脒基-2苯基吲哚(DAPI)之最小體積之Duolink II封固劑封固15-30分鐘,且PLA信號[Duolink原位偵測反應劑綠色(λ激勵/發射495/527 nm)或紅色(λ激勵/發射575/623 nm)]在IN細胞分析儀2500下識別為螢光點。實例 13.CXCR4-GPCRx 異聚體 形成時之增強的 CXCR4 下游信號傳遞之 Ca2+ 移動抑制 - 比較單一抑制劑治療與組合抑制劑治療。
上述展示資料(參見實例3,圖8A)證實因CXCR4-ADRB2異聚體形成所致之增強的Ca2+信號在同時經CXCR4抑制劑及ADRB2抑制劑治療時經明顯地減小。針對一系列CXCR4抑制劑比較抑製程度(量測為Ca2+
反應之IC50值),評估為表現單獨CXCR4(單獨原聚體背景)之細胞中之單一治療,為表現CXCR4-ADRB2異聚體之細胞中之單一治療,及為表現CXCR4-ADRB2異聚體之細胞中與ADRB2抑制劑(卡維地洛;10 µM)之共治療。
MDA-MB-231細胞經編碼單獨CXCR4,或CXCR4及ADRB之腺病毒轉導。細胞經培養2天且經CXCR4抑制劑單獨治療或經CXCR4抑制劑及ADRB2抑制劑(卡維地洛;10 uM)共治療。細胞隨後經Cal-6染色2小時且經CXCR4促效劑(CXCL12;20 nM)及ADRB2促效劑(沙美特羅;1 µM)刺激。使用FlexStation3量測鈣移動,其結果展示於表6中,其展示以下中之Ca2+
反應之IC50:(1)表現單獨CXCR4(單獨原聚體背景)、僅經CXCR4抑制劑治療之MDA-MB-231細胞(第2行);(2)表現CXCR4-ADRB2異聚體,經CXCR4抑制劑及ADRB2抑制劑卡維地洛同時治療之MDA-MB-231細胞(第3行);及(3)表現CXCR4-ADRB2異聚體,僅經CXCR4抑制劑治療之MDA-MB-231細胞(第4行)。表 6
:
如表6中展示,Ca2+
反應之IC50值在表現單獨CXCR4之MDA-MB-231細胞之單一治療的情況下,及在表現CXCR4-ADRB2異聚體之MDA-MB-231細胞之單一治療情況及與ADRB2抑制劑之共治療情況下為CXCR4抑制劑依賴性的。取決於CXCR4抑制劑之屬性,相對於經單獨CXCR4抑制劑之單一治療(第4行),CXCR4-ADRB2異聚體背景中之Ca2+
反應之IC50值在結合ADRB2抑制劑治療(第3行)時減小1400倍或更大。舉例而言,相對於分別藉由AMD3100、尤洛庫單抗或TZ14011之單一治療,在卡維地洛與AMD3100、尤洛庫單抗或TZ14011之共治療時,CXCR4-ADRB2異聚體背景中之Ca2+
反應之IC50值減小約540倍(自28.65 nM至0.053 nM)、約1400倍(自1.12 nM 至0.0008 nM)或約890倍(自17.78 nM至0.02 nM)。此等結果表明在表現CXCR4-ADRB2異聚體之細胞中,相較於藉由單獨CXCR4抑制劑之單一治療,藉由CXCR4抑制劑及ADRB2抑制劑之共治療更有效地抑制增強的Ca2+
反應。
為判定CXCR4-ADRB2異聚體形成誘導構形變化及/或改變對於CXCR4抑制劑之結合親和力的可能性,在藉由表現單獨CXCR4之細胞及表現CXCR4-ADRB2異聚體之細胞之CXCR4抑制劑的單一治療之間比較Ca2+
反應之IC50值。結果顯示相對於表現單獨CXCR4之細胞(第2行),藉由CXCR4抑制劑之單一治療改變表現CXCR4-ADRB2異聚體之細胞(第4行)之IC50值僅約0.4-5倍。此等結果表明相較於藉由CXCR4抑制劑之單一治療,藉由CXCR4抑制劑及ADRB2抑制劑之共治療對於某些CXCR4抑制劑、對表現CXCR4-ADRB2異聚體之患者及/或患者細胞/組織之治療功效可增大至顯著範圍。實例 14.CXCR4-ADRB2 異聚體 對於腫瘤生長之作用。
為研究CXCR4-ADRB2異聚體對於腫瘤生長之作用,在A549肺癌細胞中製備穩定地過度表現單獨CXCR4或CXCR4-ADRB2異聚體之細胞株,且相同量之細胞(1 × 107
個細胞/頭部)經皮下注射於裸鼠中以比較腫瘤生長速率。如圖22A至22B中展示,移植後28天時之腫瘤大小針對A549為351.4±214.7 mm3
,針對A549-CXCR4為726.9±259.6 mm3
及針對A549-CXCR4-ADRB2為1012.2±556.1 mm3
。移植有過度表現CXCR4之A549-CXCR4的小鼠之腫瘤生長率快於僅攜帶親本A549之小鼠之腫瘤生長率,且在移植有過度表現CXCR4-ADRB2異聚體之細胞的小鼠中觀測到最快腫瘤生長。此等結果表明CXCR4-ADRB2異聚體之形成協同地增大Ca2+
反應且因此促進腫瘤生長。
移植有親本細胞A549、穩定地過度表現CXCR4之A549-CXCR4或穩定地過度表現CXCR4-ADRB2異聚體之A549-CXCR4-ADRB2的三隻小鼠在移植後28天之影像展示於圖22A中。此等影像顯示其中攜帶表現CXCR4-ADRB2異聚體之細胞的小鼠之腫瘤大小最大(加速最快)。此等三隻不同小鼠隨時間之腫瘤生長速率以圖形方式說明於圖22B中。每三天或每四天藉由量測腫瘤之長度(L)及寬度(W)且基於下式:體積=0.5 LW2
計算腫瘤體積來監測腫瘤生長。相較於攜帶親本細胞A549之小鼠,攜帶表現CXCR4之細胞的小鼠展示相對快速的腫瘤生長,且腫瘤生長在移植有過度表現CXCR4-ADRB2異聚體之細胞的小鼠中最快。實例 15. 藉由 Ca2+ 移動分析評估在藉由內源性配位體共刺激 CXCR4-GPCRx 異聚體 時之增強的 CXCR4 下游信號傳遞。
在經CXCL12及GPCRx之內源性配體共刺激時,共表現CXCR4及GPCRx之MDA-MB-231細胞中鈣反應之增強展示於圖23A至23G中。MDA-MB-231細胞經編碼CXCR4及HA-VC、GPCRx及HA-VC或CXCR4及GPCRx之腺病毒轉導,其中GPCRx表示ADCYAP1R1 (圖23A)、ADORA2B (圖23B)、ADORA3 (圖23C)、CHRM1 (圖23D)、EDNRB (圖23E)、MLNR (圖23F)及TACR3 (圖23G)。細胞經CXCL12單獨、GPCRx內源性配體單獨或CXCL12及GPCRx配位體一起治療。如圖5D中所描述計算鈣移動。總和(具有點之方形)與共治療(實心方形)之間的統計顯著差值藉由史都登式t
測試判定。*P < 0.05;**P < 0.01;***P < 0.001;平均值± SEM (n = 3)。
在圖6A中,在經CXCL12及VIP (一種非選擇性內源性ADCYAP1R1配位體)共治療時,增強的Ca2+
信號傳遞在表現CXCR4及ADCYAP1R1之細胞中觀測到,但未在表現單獨GPCR之細胞中觀測到。當細胞經CXCL12及PACAP-38 (一種ADCYAP1R1選擇性內源性配位體)共治療時,亦觀測到增強的Ca2+
信號傳遞(圖23A)。結果證實在經CXCL12共刺激時之CXCR4-ADCYAP1R1異聚體之增強的信號傳遞不僅限於VIP,且亦限於選擇性ADCYAP1R1天然配位體。其進一步表明此增強可活體內發生在表現CXCR4及ADCYAP1R1連同其天然配位體之細胞中。
在分別經CXCL12及BAY 60-6583 (ADORA2B選擇性促效劑)或CXCL12及Cl-IB-MECA (ADORA3選擇性促效劑)共治療時,增強的Ca2+
信號傳遞在表現CXCR4及ADORA2B (圖6B)或CXCR4及ADORA3(圖6C)之細胞中觀測到,但未在表現單獨GPCR之細胞中觀測到。當此等細胞經CXCL12及腺苷(針對所有腺苷受體之內源性配位體)共治療時,亦觀測到增強的Ca2+
信號傳遞(圖23B及23C)。結果證實在經CXCL12共刺激時,不僅合成促效劑,天然內源性配位體亦增強CXCR4-ADORA2B及CXCR4-ADORA3雜聚體之下游信號傳遞。其進一步表明下游信號傳遞之協同性增強可活體內發生在表現CXCR4及ADORA2B或CXCR4及ADORA3連同其天然配位體之細胞中。
在圖6F中,在經CXCL12及胺甲醯甲膽鹼(一種合成CHRM1促效劑)共治療時,增強的Ca2+
信號傳遞在表現CXCR4及CHRM1一起之細胞中觀測到,但未在表現單獨GPCR之細胞中觀測到。當細胞經CXCL12及乙醯膽鹼(針對所有乙醯膽鹼受體之內源性配位體)共治療時,亦觀測到增強的Ca2+
信號傳遞(圖23D)。結果證實在經CXCL12共刺激時,不僅合成促效劑,天然內源性配位體亦增強CXCR4-CHRM1異聚體之信號傳遞。其進一步表明下游信號傳遞之協同性增強可活體內發生在表現CXCR4及CHRM1連同其天然配位體之細胞中。
在圖6G中,在經CXCL12及BQ3020 (一種EDNRB選擇性促效劑)治療時,增強的Ca2+
信號傳遞在表現CXCR4及EDNRB之細胞中觀測到,但未在表現單獨GPCR之細胞中觀測到。當細胞經CXCL12及內皮素-1 (內皮素受體之內源性配位體)共治療時,亦觀測到增強的Ca2+
信號傳遞(圖23E)。結果證實在經CXCL12共刺激時,不僅合成促效劑,天然內源性配位體亦增強CXCR4-EDNRB異聚體之信號傳遞。其進一步表明下游信號傳遞之協同性增強可活體內發生在表現CXCR4及EDNRB連同其天然配位體之細胞中。
在圖6I中,在經CXCL12及羅紅黴素(roxithromycin)(一種抗生素以及完整MLNR促效劑)共治療時,增強的Ca2+
信號傳遞在表現CXCR4及MLNR之細胞中觀測到,但未在表現單獨GPCR之細胞中觀測到。當細胞經CXCL12及蠕動素(MLNR之選擇性內源性配位體)共治療時,亦觀測到增強的Ca2+
信號傳遞(圖23F)。結果證實在經CXCL12共刺激時,不僅合成促效劑,天然內源性配位體亦增強CXCR4-MLNR異聚體之信號傳遞。其進一步表明下游信號傳遞之協同性增強可活體內發生在表現CXCR4及MLNR連同其天然配位體之細胞中。
在圖6L中,在經CXCL12及施立泰(一種TACR3選擇性促效劑)共治療時,增強的Ca2+
信號傳遞在表現CXCR4及TACR3之細胞中觀測到,但未在表現單獨GPCR之細胞中觀測到。當細胞經CXCL12及神經激肽B (TACR3之選擇性內源性配位體)共治療時,亦觀測到增強的Ca2+
信號傳遞(圖23G)。結果證實在經CXCL12共刺激時,不僅合成促效劑,天然內源性配位體亦增強CXCR4-TACR3異聚體之信號傳遞。其進一步表明下游信號傳遞之協同性增強可活體內發生在表現CXCR4及EDNRB連同其天然配位體之細胞中。實例 16. 藉由 Ca2+ 移動分析評估 CXCR4-GPCRx 異聚體 共刺激時之增強的 CXCR4 下游信號傳遞。
在共表現CXCR4及ADCYAP1R1之MDA-MB-231細胞中,分別藉由選擇性內源性配位體CXCL12單獨或PACAP38單獨之刺激以劑量依賴性方式產生鈣信號傳遞(圖24A-24B)。MDA-MB-231細胞經編碼CXCR4及ADCYAP1R1之腺病毒轉導。如圖24A中所展示,相較於藉由將由指定劑量之單獨PACAP38及單獨CXCL12獲得之反應相加而計算的總和值,添加少量ADCYAP1R1選擇性內源性配位體(PACAP38;1 nM)在大範圍CXCL12濃度中明顯地增強鈣反應(圖24A)。由單獨CXCL12引發之最大Ca2+
反應經視為100%。總和表示由1 nM PACAP38及指定劑量下之單獨CXCL12引發之反應之經計算相加值。類似地,如圖24B中所展示,相較於藉由將由指定劑量之單獨CXCL12及單獨PACAP38獲得之反應相加而計算之總和值,添加CXCR4選擇性內源性配位體(CXCL12;15 nM)在大範圍PACAP38濃度中明顯地增強下游反應,甚至在單獨治療時並未引起任何反應之濃度(0.03至0.3 nM)下(圖24B)。由單獨PACAP38引發之最大Ca2+
反應經視為100%。總和表示由15 nM單獨CXCL12及指定劑量之單獨PACAP38引發之反應之經計算相加值。每一點處總和與共治療之間的統計顯著差值藉由史都登式t
測試判定。 *P < 0.05;**P < 0.01;***P < 0.001;平均值± SD (n = 3)。此等結果表明在存在少量CXCL12及ADCYAP1R1配位體之情況下活體內共表現CXCR4及ADCYAP1R1之細胞中之增強的反應。
共表現CXCR4及TACR3之細胞中之大範圍配位體濃度的鈣反應之增強展示於圖25A至25B中。MDA-MB-231細胞經編碼CXCR4及TACR3之腺病毒轉導。分別藉由單獨CXCL12或單獨神經激肽B刺激細胞以劑量依賴性方式產生鈣信號傳遞(圖25A至25B)。如圖25A中所展示,相較於藉由將由指定劑量之單獨神經激肽B及單獨CXCL12獲得之反應相加而計算的總和值,添加少量神經激肽B (0.4 nM,TACR3選擇性內源性配位體)在大範圍CXCL12濃度中明顯地增強鈣反應。由單獨CXCL12引發之最大鈣反應經視為100%。總和表示由0.4 nM單獨神經激肽B及指定劑量之單獨CXCL12引發之反應之經計算相加值。類似地,如圖25B中所展示,相較於藉由將由指定劑量之單獨CXCL12及單獨神經激肽B獲得之反應相加而計算的總和值,添加CXCL12在大範圍神經激肽B濃度中明顯地增強下游反應。由單獨神經激肽B引發之最大反應經視為100%。總和表示由30 nM單獨CXCL12及指定劑量之單獨神經激肽B引發之反應之經計算相加值。每一點處總和與共治療之間的統計顯著差值藉由史都登式t測試判定。*P < 0.05;**P < 0.01;平均值 ± SD (n = 3)。此等結果表明在存在少量CXCL12及神經激肽B之情況下活體內共表現CXCR4及TACR3之細胞中之增強的反應。實例 17. 證實在缺失原聚體中之一者時缺失異聚體特異性特性。
在圖8F及8G中,在經CXCL12及組胺共治療時,在過度表現單獨CXCR4之MDA-MB-231細胞中觀測到增強的鈣信號傳遞。使用RT-qPCR,先前展示MDA-MB-231細胞表現HRH1以及低含量之CXCR4 mRNA,其中相較於CXCR4 mRNA,表現約兩倍多的HRH1 mRNA(實例9)。為證實圖8F及8G中展示之增強的鈣信號傳遞是否係因存在內源性HRH1表現,而非存在其他組胺受體所致,使用CRISPR/Cas9系統刪除MDACXCR4+
細胞中之HRH1基因。穩定地表現CXCR4之MDA-MB-231細胞(MDACXCR4+
)經編碼Cas9及靶向HRH1之嚮導RNA之慢病毒轉導。藉由在暴露於組胺時量測鈣反應來偵測功能性HRH1之存在。雖然MDACXCR4+
細胞在暴露於組胺時展示鈣信號傳遞之劑量依賴型增大,但MDACXCR4+,HRH1-
細胞即使在1 μM組胺下,仍未展示任何鈣反應(圖26A)。結果暗示在MDACXCR4+,HRH1-
細胞中幾乎完全不存在功能性HRH1。
當穩定地過度表現CXCR4之MDA-MB-231細胞(MDACXCR4+
細胞)經組胺治療時,觀測到鈣信號傳遞劑量依賴型增大(圖27A)。當細胞在存在CXCL12 (50 nM)之情況下經組胺治療時,在大範圍組胺濃度中獲得明顯增強的鈣反應,引起如由EC50
及Emax
值改變所證明之增強的效能及療效。然而,在使用CRISPR/Cas9系統耗盡HRH1之MDACXCR4+
細胞(MDACXCR4+,HRH1-
細胞)中,在缺失或存在CXCL12 (50 nM)之情況未獲得組胺介導之反應,再次證實此等細胞中不存在功能性HRH1。MDACXCR4+
細胞中由單獨組胺引發之最大鈣反應視為100%。總和表示由50 nM單獨CXCL12及指定劑量之單獨組胺引發之反應之經計算相加值。
在MDACXCR4+
細胞中,藉由CXCL12之刺激以劑量依賴性方式產生鈣反應(圖27B)。添加非信號傳遞濃度之組胺(15 nM)在大範圍CXCL12濃度中明顯地增強鈣反應,引起如由EC50
及Emax
值之改變所證明之極大增強的效能及療效。MDACXCR4+,HRH1-
細胞中之CXCL12介導的鈣反應類似於MDACXCR4+
細胞中觀測到的反應。然而,添加組胺未能增大MDACXCR4+,HRH1-
細胞中之CXCL12介導的鈣反應,進而證實在缺失HRH1時缺失異聚體特異性特性。MDACXCR4+
細胞中由單獨CXCL12引發之最大反應視為100%。總和表示由15 nM單獨組胺及指定劑量之單獨CXCL12引發之反應之經計算相加值。每一點處總和與共治療之間的統計顯著差值藉由史都登式t測試判定。*P < 0.05;**P < 0.01;***P < 0.001;平均值± SD (n = 3)。EC50
及Emax
值使用GraphPad Prism軟體來計算。
在圖18A至18B中,在存在CXCL12及組胺之情況下亦在野生型MDA-MB-231細胞中觀測到鈣信號傳遞之明顯增強,但單獨配位體僅產生微弱信號。為證實增強的反應是否係因CXCR4之內源性表現所致,使用CRISPR/Cas9系統靶向CXCR4基因,且使用免疫墨點偵測到CXCR4之表現。相較於經對照非靶向嚮導RNA治療之細胞中之表現,經靶向CXCR4之嚮導RNA治療之MDA-MB-231細胞中的CXCR4之表現明顯減小(圖26B)。
MDA-MB-231細胞在經CXCL12及組胺共治療時之增強的鈣反應在不存在CXCR4之情況下經消除。如圖28A中所展示,在MDA-MB-231細胞(MDA-MB-231細胞(MDAWT
),而非在使用CRISPR/Cas9系統耗盡CXCR4之MDAWT
細胞(MDACXCR4-
))中,在存在少量組胺(15 nM)的情況下之增強的信號傳遞在大範圍CXCL12濃度下顯而易見,但由於CXCR之低表現量,未觀測到CXCL12-介導的鈣反應之劑量依賴型增大。MDAWT
細胞中由單獨CXCL12引發之最大鈣反應視為100%。總和表示由15 nM單獨組胺及指定劑量之單獨CXCL12引發之反應之經計算相加值。在存在組胺的情況下,CXCR4之缺失完全地消除增強的信號傳遞,進而證實在缺失CXCR4時缺失異聚體特異性特性。
類似地,如圖28B中所展示,相較於藉由將由指定劑量下之單獨CXCL12及單獨組胺獲得之反應相加而計算的總和值,在MDA-MB-231細胞中,添加CXCL12在大範圍組胺濃度下增強組胺介導的反應。在MDACXCR4-
細胞中未觀測到MDA-MB-231細胞中所展示之增強的信號傳遞,但MDACXCR4-
細胞保持組胺反應。MDAWT
細胞中由單獨組胺引發之最大反應視為100%。總和表示由100 nM單獨CXCL12及指定劑量之單獨組胺引發之反應之經計算相加值。每一點處總和與共治療之間的統計顯著差值藉由史都登式t測試判定。**P < 0.01;***P < 0.001;平均值 ± SD (n = 3)。EC50
及Emax
值使用GraphPad Prism軟體來計算。綜合而言,此等結果證實在野生型MDA-MB-231細胞中,CXCR4-HRH1異聚體負責經CXCL12及組胺共治療時之增強的信號傳遞。實例 18.CXCR4-GPCRx 異聚體 形成時之增強的 CXCR4 下游信號傳遞之 Ca2+ 移動抑制 - 比較單一抑制劑治療與組合抑制劑治療。
概述:如所下文所說明(參見表7至14),相較於藉由單獨CXCR4抑制劑之單一治療,在一系列表現CXCR4-GPCRx異聚體之細胞中藉由CXCR4抑制劑及GPCRx抑制劑之多種組合之共治療引起明顯減小的鈣反應。表7至14中評估之CXCR4-GPCRx異聚體系列之GPCRx原聚體分別為:ADRB2、HRH1、ADCYAP1R1、C5AR1、CALCR、EDNRB、MLNR及TACR3。MDA-MB-231細胞經僅編碼CXCR4、或CXCR4及指定GPCRx之腺病毒轉導。細胞經培養2天且經CXCR4拮抗劑單獨治療或經CXCR4拮抗劑及指定GPCRx拮抗劑共治療。且隨後,細胞經Cal-6染色2小時且經CXCL12 (20 nM)及指定GPCRx促效劑刺激。鈣移動係使用FlexStation3來量測。標記「無」之欄中之值為僅經CXCR4抑制劑(在不存在指定GPCRx拮抗劑之情況下)治療之指定表現CXCR4-GPCRx異聚體之MDA-MB-231中的Ca2+反應之IC50。其餘欄中之值為同時經CXCR4拮抗劑及指定GPCRx拮抗劑治療之指定表現CXCR4-GPCRx異聚體之MDA-MB-231中的Ca2+反應之IC50。
在不存在或存在代表性ADRB2抑制劑卡拉洛爾(Carazolol)或普萘洛爾之情況下量測CXCR4抑制劑抑制CXCR4-ADRB2異聚體之增強的信號傳遞之效率(表 7
)。MDA-MB-231細胞經編碼CXCR4及ADRB2之腺病毒共轉導,且在藉由CXCL12 (20 nM)及沙美特羅(1 µM)共刺激細胞時量測Ca2+信號傳遞。在促效劑刺激前30分鐘用抑制劑治療。如圖 5
中所描述量測Ca2+移動,且IC50
值使用GraphPad Prism軟體來計算。表 7
:
如相較於在不存在ADRB2抑制劑的情況下之CXCR4抑制劑之IC50
值的減小之IC50
值所展示,CXCR4抑制劑AMD-3100、尤洛庫單抗及BKT140在存在10 μM卡拉洛爾或普萘洛爾的情況下更高效地(更大效能)抑制CXCR4-ADRB2信號傳遞。取決於CXCR4抑制劑之屬性,相對於藉由單獨CXCR4抑制劑之單一治療(「無」欄),當結合ADRB2抑制劑(卡拉洛爾或普萘洛爾)治療時,CXCR4-ADRB2異聚體背景中之Ca反應之IC50值減小至多約25倍或更大。此等結果表明在表現CXCR4-ADRB2異聚體之細胞中,相較於藉由單獨CXCR4抑制劑之單一治療,藉由CXCR4抑制劑及ADRB2抑制劑之共治療更有效地抑制增強的Ca反應。
在不存在或存在代表性HRH1抑制劑羥嗪、異丙嗪或塞庚啶之情況下量測CXCR4抑制劑抑制CXCR4-HRH1異聚體之增強的信號傳遞之效率(表 8
)。MDA-MB-231細胞經編碼CXCR4及HRH1之腺病毒共轉導,且在藉由CXCL12 (20 nM)及組胺(1 nM)共刺激細胞時量測Ca2+信號傳遞。在促效劑刺激前30分鐘用抑制劑治療。如圖5中所描述量測Ca2+移動,且IC50
值使用GraphPad Prism軟體來計算。表 8
:
如相較於在不存在HRH1抑制劑的情況下之CXCR4抑制劑之IC50
值減小的IC50
值所展示,CXCR4抑制劑AMD-3100、尤洛庫單抗及BKT140在存在10 μM羥嗪、異丙嗪或塞庚啶的情況下更高效地(更大效能)抑制CXCR4-HRH1信號傳遞。取決於CXCR4抑制劑之屬性,相對於藉由單獨CXCR4抑制劑之單一治療(「無」欄),當結合HRH1抑制劑(羥嗪、異丙嗪或塞庚啶)治療時,CXCR4-HRH1異聚體背景中的Ca反應之IC50減小至多約5,100倍或更大。此等結果表明在表現CXCR4-HRH1異聚體之細胞中,相較於藉由單獨CXCR4抑制劑之單一治療,藉由CXCR4抑制劑及HRH1抑制劑之共治療更有效地抑制增強的Ca反應。
在不存在或存在代表性ADCYAP1R1抑制劑M65或PACAP-(6-38)之情況下量測CXCR4抑制劑抑制CXCR4-ADCYAP1R1異聚體之增強的信號傳遞之效率(表 9
)。MDA-MB-231細胞經編碼CXCR4及ADCYAP1R1之腺病毒共轉導,且在藉由CXCL12 (20 nM)及PACAP-38 (1 nM)共刺激細胞時量測Ca2+信號傳遞。在促效劑刺激前30分鐘用抑制劑治療。如圖5中所描述量測Ca2+移動,且IC50
值使用GraphPad Prism軟體來計算。表 9
:
如相較於在不存在ADCYAP1R1抑制劑的情況下之CXCR4抑制劑之IC50
值減小的IC50
值所展示,CXCR4抑制劑AMD-3100及BKT140在存在1 μM M65或1 μM PACAP-(6-38)的情況下更高效地(更大效能)抑制CXCR4-ADCYAP1R1信號傳遞。取決於CXCR4抑制劑之屬性,相對於藉由單獨CXCR4抑制劑之單一治療(「無」欄),當結合ADCYAP1R1抑制劑(M65或PACAP-(6-38))治療時,CXCR4-ADCYAP1R1異聚體背景中的Ca反應之IC50值減小至多約225倍或更大。此等結果表明在表現CXCR4-ADCYAP1R1異聚體之細胞中,相較於藉由單獨CXCR4抑制劑之單一治療,藉由CXCR4抑制劑及ADCYAP1R1抑制劑之共治療更有效地抑制增強的Ca反應。
在不存在或存在代表性C5AR1抑制劑W54011之情況下量測CXCR4抑制劑抑制CXCR4-C5AR1異聚體之增強的信號傳遞之效率(表 10
)。MDA-MB-231細胞經編碼CXCR4及C5AR1之腺病毒共轉導,且在藉由CXCL12 (20 nM)及C5a(0.03 nM)共刺激細胞時量測Ca2+信號傳遞。在促效劑刺激前30分鐘用抑制劑治療。如圖5中所描述量測Ca2+移動,且IC50
值使用GraphPad Prism軟體來計算。表 10
:
如相較於在不存在C5AR1抑制劑的情況下之CXCR4抑制劑之IC50
值減小的IC50
值所展示,CXCR4抑制劑AMD-3100、BKT140及尤洛庫單抗在存在10 μM W54011的情況下更高效地(更大效能)抑制CXCR4-C5AR1信號傳遞。取決於CXCR4抑制劑之屬性,相對於藉由單獨CXCR4抑制劑之單一治療(「無」欄),當結合C5AR1抑制劑(W54011)治療時,CXCR4-C5AR1異聚體背景中的Ca反應之IC50值減小至多約12倍或更大。此等結果表明在表現CXCR4-C5AR1異聚體之細胞中,相較於藉由單獨CXCR4抑制劑之單一治療,藉由CXCR4抑制劑及C5AR1抑制劑之共治療更有效地抑制增強的Ca反應。
在不存在或存在代表性CALCR抑制劑CT-(8-32)之情況下量測CXCR4抑制劑抑制CXCR4-CALCR異聚體之增強的信號傳遞之效率(表 11
)。MDA-MB-231細胞經編碼CXCR4及CALCR之腺病毒共轉導,且在藉由CXCL12 (20 nM)及降鈣素(100 nM)共刺激細胞時量測Ca2+信號傳遞。在促效劑刺激前30分鐘用抑制劑治療。如圖5中所描述量測Ca2+移動,且IC50
值使用GraphPad Prism軟體來計算。表 11
:
如相較於在不存在CALCR抑制劑的情況下之CXCR4抑制劑之IC50
值減小的IC50
值所展示,CXCR4抑制劑AMD-3100及BKT140在存在10 μM CT-(8-32)的情況下更高效地(更大效能)抑制CXCR4-CALCR信號傳遞。取決於CXCR4抑制劑之屬性,相對於藉由單獨CXCR4抑制劑之單一治療(「無」欄),當結合CALCR抑制劑(CT-(8-32))治療時,CXCR4-CALCR異聚體背景中的Ca反應之IC50減小至多約210倍或更大。此等結果表明在表現CXCR4-CALCR異聚體之細胞中,相較於藉由單獨CXCR4抑制劑之單一治療,藉由CXCR4抑制劑及CALCR抑制劑之共治療更有效地抑制增強的Ca反應。
在不存在或存在代表性EDNRB抑制劑安立生坦或波生坦之情況下量測CXCR4抑制劑抑制CXCR4-EDNRB異聚體之增強的信號傳遞之效率(表 12
)。MDA-MB-231細胞經編碼CXCR4及EDNRB之腺病毒共轉導,且在藉由CXCL12 (20 nM)及BQ3020 (0.5 nM)共刺激細胞時量測Ca2+信號傳遞。在促效劑刺激前30分鐘用抑制劑治療。如圖5中所描述量測Ca2+移動,且IC50
值使用GraphPad Prism軟體來計算。表 12
:
如相較於在不存在EDNRB抑制劑的情況下之CXCR4抑制劑之IC50
值減小的IC50
值所展示,CXCR4抑制劑AMD-3100、BKT140及尤洛庫單抗在存在10 μM安立生坦或10 μM波生坦的情況下更高效地(更大效能)抑制CXCR4-EDNRB信號傳遞。取決於CXCR4抑制劑之屬性,相對於藉由單獨CXCR4抑制劑之單一治療(「無」欄),當結合EDNRB抑制劑(安立生坦或波生坦)治療時,CXCR4-EDNRB異聚體背景中的Ca反應之IC50值減小至多約315倍或更大。此等結果表明在表現CXCR4-EDNRB異聚體之細胞中,相較於藉由單獨CXCR4抑制劑之單一治療,藉由CXCR4抑制劑及EDNRB抑制劑之共治療更有效地抑制增強的Ca反應。
在不存在或存在代表性MLNR抑制劑MA-2029之情況下量測CXCR4抑制劑抑制CXCR4-MLNR異聚體之增強的信號傳遞之效率(表 13
)。MDA-MB-231細胞經編碼CXCR4及MLNR之腺病毒共轉導,且在藉由CXCL12 (20 nM)及蠕動素(0.2 nM)共刺激細胞時量測Ca2+信號傳遞。在促效劑刺激前30分鐘用抑制劑治療。如圖5中所描述量測Ca2+移動,且IC50
值使用GraphPad Prism軟體來計算。表 13
:
如相較於在不存在MLNR抑制劑的情況下之CXCR4抑制劑之IC50
值減小的IC50
值所展示,CXCR4抑制劑AMD-3100、BKT140及尤洛庫單抗在存在10 μM MA-2029的情況下更高效地(更大效能)抑制CXCR4-MLNR信號傳遞。取決於CXCR4抑制劑之屬性,相對於藉由單獨CXCR4抑制劑之單一治療(「無」欄),當結合MLNR抑制劑(MA-2029)治療時,CXCR4-MLNR異聚體背景中的Ca反應之IC50值減小至多約11倍或更大。此等結果表明在表現CXCR4-MLNR異聚體之細胞中,相較於藉由單獨CXCR4抑制劑之單一治療,藉由CXCR4抑制劑及MLNR抑制劑之共治療更有效地抑制增強的Ca反應。
在不存在或存在代表性TACR3抑制劑SB 222200、奧沙奈坦或他奈坦之情況下量測CXCR4抑制劑抑制CXCR4-TACR3異聚體之增強的信號傳遞之效率(表 14
)。MDA-MB-231細胞經編碼CXCR4及TACR3之腺病毒共轉導,且在藉由CXCL12 (20 nM)及神經激肽B (0.3 nM)共刺激細胞時量測Ca2+信號傳遞。在促效劑刺激前30分鐘用抑制劑治療。如圖5中所描述量測Ca2+移動,且IC50
值使用GraphPad Prism軟體來計算。表 14
:
如相較於在不存在TACR3抑制劑的情況下之CXCR4抑制劑之IC50
值減小的IC50
值所展示,CXCR4抑制劑AMD-3100、BKT140及尤洛庫單抗在存在10 μM SB-222200、10 μM奧沙奈坦或10 μM他奈坦的情況下更高效地(更大效能)抑制CXCR4-TACR3信號傳遞。取決於CXCR4抑制劑之屬性,相對於藉由單獨CXCR4抑制劑之單一治療(「無」欄),當結合TACR3抑制劑(SB-222200、奧沙奈坦或他奈坦)治療時,CXCR4-TACR3異聚體背景中的Ca反應之IC50值減小至多約16倍或更大。此等結果表明在表現CXCR4-TACR3異聚體之細胞中,相較於藉由單獨CXCR4抑制劑之單一治療,藉由CXCR4抑制劑及TACR3抑制劑之共治療更有效地抑制增強的Ca反應。實例 19.CXCR4-ADRB2 異聚體 抑制劑對於腫瘤生長之抗腫瘤作用。
在圖22中,吾等觀測到相較於攜帶A549母細胞之小鼠,攜帶過度表現CXCR4及ADRB2之細胞的小鼠展示顯著增大的腫瘤增殖。此表明CXCR4-ADRB2異聚體促進腫瘤增殖。
為研究CXCR4-ADRB2異聚體抑制劑對於腫瘤生長之抗腫瘤作用,將穩定地過度表現CXCR4-ADRB2異聚體之A549-CXCR4-ADRB2 (1 × 107
個細胞/頭部)皮下注射於裸鼠中。當腫瘤大小達至平均50-100 mm3
時,用CXCR4抑制劑、ADRB2抑制劑單獨或CXCR4及ADRB2抑制劑之組合進行治療。
圖29A為針對CXCR4抑制劑LY2510924 (3 mg/kg)、ADRB2抑制劑卡維地洛(30 mg/kg),或LY2510924 (3 mg/kg)及卡維地洛(30 mg/kg)之組合之活體內抗腫瘤作用將腫瘤生長速率進行比較的曲線圖。圖29B為將針對CXCR4抑制劑AMD070 (10 mg/kg)、ADRB2抑制劑卡維地洛(30 mg/kg),或AMD070 (10 mg/kg)及卡維地洛(30 mg/kg)之組合之活體內抗腫瘤作用將腫瘤生長速率進行比較的曲線圖。每三天或每四天藉由量測腫瘤之長度(L)及寬度(W)且基於下式:體積=0.5 LW2
計算腫瘤體積來監測腫瘤生長。
如圖29A
中所展示,相較於對照小鼠,過度表現CXCR4-ADRB2之小鼠藉由CXCR4抑制劑LY2510924或ADRB2抑制劑卡維地洛更多地抑制腫瘤生長。另外,LY2510924及卡維地洛之組合展現腫瘤生長抑制作用優於單一投與組。更特定言之,在相同時間段中,相較於LY2510924、卡維地洛或LY2510924及卡維地洛分別達至488.9±135.2 mm3
及432.0±206.4 mm3
、356.3±125.4 mm3
之平均腫瘤體積,在21天治療後,經作為對照之媒劑治療之攜帶過度表現CXCR4-ADRB2之A549的小鼠達至554.2±152.7mm3
之平均腫瘤體積。
在經AMD070 (CXCR4之另一抑制劑)治療之組中觀測到類似模式。
圖 29B
展示過度表現CXCR4-ADRB2異聚體之細胞株經移植於裸鼠中且當腫瘤大小達至50-100 mm3
時,CXCR4抑制劑AMD070或ADRB2抑制劑卡維地洛單獨的或以組合形式經口投與持續23天。如圖 29B
中所展示,在投與藥物後23天,對照組中之腫瘤大小為618.5±190.9 mm3
,分別經AMD070或卡維地洛治療之組中之腫瘤大小為543.2±260.4 mm3
或510.4±139.9 mm3
。藥物治療組之腫瘤大小展示小於對照組之腫瘤大小。此外,在AMD070及卡維地洛之組合中,腫瘤大小為418.0±238.4 mm3
,其指示抗腫瘤作用優於單一投與組。
此等結果表明CXCR4及ADRB2抑制劑之共治療可為表現CXCR4及ADRB2異聚體之患者提供更佳的治療效果。
本說明書中所提及之所有公開案及專利申請案均以引用之方式併入本文中,其引用之程度如各單獨的公開案或專利申請案經特定地及單獨地指示以引用之方式併入一般。
雖然本文中已經顯示及描述較佳實施例,但熟習此項技術者將顯而易知此等實施例僅藉助於實例提供。預期以下申請專利範圍界定本發明之範疇,且因此涵蓋此等申請專利範圍及其等效物之範疇內的方法及結構。 例示性實施例
在一實施例中,一種治療具有含CXCR4-GPCRx異聚體之細胞之個體的癌症之方法,該方法包含:向該個體投與治療有效量之選自由以下組成之群之抑制劑或抑制劑組合:CXCR4之抑制劑、GPCRx之抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑。
在一實施例中,一種治療具有CXCR4-GPCRx異聚體之個體之癌症的方法,該方法包含:向該個體投與治療有效量之選自由以下組成之群之抑制劑或抑制劑組合:CXCR4之抑制劑、GPCRx之抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑;其中含有CXCR4-GPCRx異聚體之細胞具有增強的下游信號傳遞。
在一實施例中,一種用於治療、減輕或預防具有CXCR4-GPCRx異聚體之個體之癌症的方法,該方法包含:向該個體投與治療有效量之CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑,其中GPCRx與個體體內之CXCR4異聚化,GPCRx與CXCR4之異聚化伴隨著CXCR4之下游信號傳遞增強;且藉由CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑抑制CXCR4之下游信號傳遞之增強。
在一實施例中,一種用於評定具有CXCR4-GPCRx異聚體之個體對於治療、減輕或預防癌症之反應或潛在反應的方法,該方法包含:自個體獲得樣本;偵測樣本中CXCR4與GPCRx之異聚化;且至少部分地基於CXCR4與GPCRx之異聚化之偵測而評定個體之對於治療、減輕或預防癌症之反應或潛在反應。
在一實施例中,一種治療具有含CXCR4-GPCRx異聚體之細胞之患者體內之癌症的方法,該方法包含:向該患者投與選自由以下組成之群之抑制劑或抑制劑組合:CXCR4之抑制劑、GPCRx之抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑;其中:
i) CXCR4-GPCRx異聚體具有增強的下游信號傳遞;且
ii) 所投與抑制劑或抑制劑組合抑制癌症患者中該CXCR4-GPCRx異聚體之增強的下游信號傳遞。
在一實施例中,一種抑制罹患癌症之患者細胞中CXCR4-GPCRx異聚體之增強的下游信號傳遞之方法,該方法包含:向該患者投與選自由以下組成之群之抑制劑或抑制劑組合:CXCR4之抑制劑、GPCRx之抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑;其中:
i) CXCR4-GPCRx異聚體具有增強的下游信號傳遞;且
ii) 所投與抑制劑或抑制劑組合抑制癌症患者中該CXCR4-GPCRx異聚體之增強的下游信號傳遞。
在一實施例中,一種用於治療具有含CXCR4-GPCRx異聚體之細胞之患者癌症的醫藥套組,該醫藥套組包含:選自由以下組成之群之抑制劑或抑制劑組合:CXCR4之抑制劑、GPCRx之抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑;其中CXCR4-GPCRx異聚體具有增強的下游信號傳遞。
在一實施例中,一種用於治療具有含CXCR4-GPCRx異聚體之細胞之患者體內之癌症的醫藥組合物,該醫藥組合物包含:
i) 選自由以下組成之群的抑制劑或抑制劑組合:CXCR4之抑制劑、GPCRx之抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑;及
ii) 醫藥學上可接受之載劑;
其中CXCR4-GPCRx異聚體具有增強的下游信號傳遞。
在一實施例中,一種用於治療具有含CXCR4-GPCRx異聚體之癌細胞之患者癌症的方法,其中該CXCR4-GPCRx異聚體具有增強的下游信號傳遞,該方法包含:
1) 藉由以下判定患者是否具有含CXCR4-GPCRx異聚體之癌細胞,該CXCR4-GPCRx異聚體具有增強的下游信號傳遞:自患者獲得或已獲得生物樣本;且對生物樣本執行或已執行分析以判定:
i) 患者之癌細胞是否含有該CXCR4-GPCRx異聚體;或
ii) CXCR4-GPCRx異聚體選擇試劑:是否改變患者衍生細胞中該CXCR4-GPCRx異聚體之異聚體特異性特性或功能;是否改變含CXCR4-GPCRx異聚體之患者衍生細胞之異聚體特異性特性;或是否減小含CXCR4-GPCRx異聚體之患者衍生細胞之細胞增殖;且
2) 若患者具有含該CXCR4-GPCRx異聚體之癌細胞,則向該癌症患者內部性地投與選自由以下組成之群的抑制劑或抑制劑組合:CXCR4之抑制劑、GPCRx之抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑。
在一實施例中,一種用於治療具有含CXCR4-GPCRx異聚體之癌細胞之患者癌症的方法,該方法包含:
1) 藉由以下判定患者之癌細胞是否含有CXCR4-GPCRx異聚體;自患者獲得或已獲得生物樣本且對生物樣本執行或已執行分析以判定該CXCR4-GPCRx異聚體是否存在於患者之癌細胞中;其中:
a) CXCR4-GPCRx異聚體之GPCRx選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、C5AR1、CALCR、CHRM1、EDNRB、HRH1、MLNR、NTSR1及TACR3;且
b) 對生物樣本執行之分析為或包含以下中之一或多者:共內化分析、共定位分析、原位雜交、免疫組織化學、免疫電子顯微法、基於接近性之分析、共免疫沈澱分析或螢光動物分析;且
2) 若患者之癌細胞含有該CXCR4-GPCRx異聚體,則向患者內部性地投與選自由以下組成之群的抑制劑或抑制劑組合:CXCR4之抑制劑、GPCRx之抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑。
在一實施例中,一種用於治療具有含CXCR4-GPCRx異聚體之癌細胞之患者癌症的方法,該CXCR4-GPCRx異聚體具有增強的下游信號傳遞,該方法包含:
1) 藉由以下判定患者是否具有含CXCR4-GPCRx異聚體之癌細胞,該CXCR4-GPCRx異聚體具有增強的下游信號傳遞:自患者獲得或已獲得生物樣本;且對生物樣本執行或已執行分析以判定:
i) 患者之癌細胞是否含有該CXCR4-GPCRx異聚體;或
ii) CXCR4-GPCRx異聚體選擇試劑:是否改變患者衍生細胞中之該CXCR4-GPCRx異聚體之異聚體特異性特性或功能;是否改變含該CXCR4-GPCRx異聚體之患者衍生細胞之異聚體特異性特性;或是否減小含該CXCR4-GPCRx異聚體之患者衍生細胞之細胞增殖;且
2) 若患者具有含該CXCR4-GPCRx異聚體之癌細胞,則向癌症患者內部性地投與選自由以下組成之群的抑制劑組合:CXCR4之抑制劑、GPCRx之抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑;且
3) 若患者並不具有含該CXCR4-GPCRx異聚體之癌細胞,則向癌症患者內部性地投與呈單一抑制劑形式之CXCR4抑制劑或GPCRx抑制劑。
在一實施例中,一種用於治療具有含CXCR4-GPCRx異聚體之癌細胞之患者癌症的方法,該CXCR4-GPCRx異聚體具有增強的下游信號傳遞,該方法包含:
1) 藉由以下判定患者是否具有含CXCR4-GPCRx異聚體之癌細胞,該CXCR4-GPCRx異聚體具有增強的下游信號傳遞:自患者獲得或已獲得生物樣本;且對生物樣本執行或已執行分析以判定:
i) 患者之癌細胞是否含有該CXCR4-GPCRx異聚體;或
ii) CXCR4-GPCRx異聚體選擇試劑:是否改變患者衍生細胞中之該CXCR4-GPCRx異聚體之異聚體特異性特性或功能;是否改變含該CXCR4-GPCRx異聚體之患者衍生細胞之異聚體特異性特性;或是否減小含該CXCR4-GPCRx異聚體之患者衍生細胞之細胞增殖;且
2) 若患者具有含該CXCR4-GPCRx異聚體之癌細胞,則向癌症患者內部性地投與選自由以下組成之群的抑制劑組合:CXCR4之抑制劑、GPCRx之抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑;且
3) 若患者並不具有含該CXCR4-GPCRx異聚體之癌細胞,則向癌症患者內部性地投與呈單一抑制劑形式之CXCR4抑制劑或GPCRx抑制劑;
其中:
a) 相對於向該患者投與呈單一抑制劑形式之CXCR4抑制劑或GPCRx抑制劑,在投與抑制劑組合時具有含CXCR4-GPCRx異聚體之該癌細胞之患者的癌症進展減小5-100%更大之範圍;
b) 相對於CXCR4抑制劑呈單一抑制劑形式投與時之療效,CXCR4抑制劑與GPCRx抑制劑組合投與至具有含CXCR4-GPCRx異聚體之該癌細胞之患者時之療效增大5-2000%之範圍;及/或
c) 相對於GPCRx抑制劑呈單一抑制劑形式投與時之之療效,GPCRx抑制劑與CXCR4抑制劑組合投與至具有含CXCR4-GPCRx異聚體之該癌細胞之患者時之療效增大5-2000%之範圍。
在一實施例中,一種用於治療具有含CXCR4-GPCRx異聚體之癌細胞之患者癌症的方法,該方法包含:
1) 藉由以下判定患者之癌細胞是否含有CXCR4-GPCRx異聚體;自患者獲得或已獲得生物樣本且對生物樣本執行或已執行分析以判定該CXCR4-GPCRx是否存在於患者之癌細胞中;其中:
a) CXCR4-GPCRx異聚體之GPCRx選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、C5AR1、CALCR、CHRM1、EDNRB、HRH1、MLNR、NTSR1及TACR3;且
b) 對生物樣本執行之分析為或包含以下中之一或多者:共內化分析、共定位分析、原位雜交、免疫組織化學、免疫電子顯微法、基於接近性之分析、共免疫沈澱分析、酶聯免疫吸附分析(ELISA)、流式細胞量測術、RNAseq、qRT-PCR、微陣列或螢光動物分析;且
2) 若患者之癌細胞具有該CXCR4-GPCRx異聚體,則向癌症患者內部性地投與選自由以下組成之群的抑制劑組合:CXCR4之抑制劑、GPCRx之抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑;且
3) 若患者之癌細胞不含有該CXCR4-GPCRx異聚體,則向癌症患者內部性地投與呈單一抑制劑形式之CXCR4抑制劑或GPCRx抑制劑。
在一實施例中,一種用於治療具有含CXCR4-GPCRx異聚體之癌細胞之患者癌症的方法,該方法包含:
1) 藉由以下判定患者之癌細胞是否含有CXCR4-GPCRx異聚體;自患者獲得或已獲得生物樣本且對生物樣本執行或已執行分析以判定該CXCR4-GPCRx是否存在於患者之癌細胞中;其中:
a) CXCR4-GPCRx異聚體之GPCRx選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、C5AR1、CALCR、CHRM1、EDNRB、HRH1、MLNR、NTSR1及TACR3;且
b) 對生物樣本執行之分析為或包含以下中之一或多者:共內化分析、共定位分析、原位雜交、免疫組織化學、免疫電子顯微法、基於接近性之分析、共免疫沈澱分析、酶聯免疫吸附分析(ELISA)、流式細胞量測術、RNAseq、qRT-PCR、微陣列或螢光動物分析;且
2) 若患者之癌細胞具有該CXCR4-GPCRx異聚體,則向癌症患者內部性地投與選自由以下組成之群的抑制劑組合:CXCR4之抑制劑、GPCRx之抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑;且
3) 若患者之癌細胞不含有該CXCR4-GPCRx異聚體,則向癌症患者內部性地投與呈單一抑制劑形式之CXCR4抑制劑或GPCRx抑制劑;
其中:
a) 相對於向該患者投與呈單一抑制劑形式之CXCR4抑制劑或GPCRx抑制劑,在投與抑制劑組合時具有含CXCR4-GPCRx異聚體之該癌細胞之患的癌症進展在5-100%更大之範圍內減小;
b) 相對於CXCR4抑制劑呈單一抑制劑形式投與時之療效,CXCR4抑制劑與GPCRx抑制劑組合投與至具有含CXCR4-GPCRx異聚體之該癌細胞之患者時之療效在5-2000%之範圍內增大;及/或
c) 相對於GPCRx抑制劑呈單一抑制劑形式投與時之療效,GPCRx抑制劑與CXCR4抑制劑組合投與至具有含CXCR4-GPCRx異聚體之該癌細胞之患者時之療效在5-2000%之範圍內增大。
在某些實施例中,以下其他實施例中之一者或多於一者(包括例如所有)可以包含其他實施例或其部分中之每一者。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中CXCR4-GPCRx異聚體具有、致使或產生增強的下游信號傳遞。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中增強的下游信號傳遞由CXCR4-GPCRx異聚體產生。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中增強的下游信號傳遞由CXCR4-GPCRx異聚體之促效作用產生。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中增強的下游信號傳遞由CXCR4-GPCRx異聚體之CXCR4促效作用產生。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中增強的下游信號傳遞由CXCR4-GPCRx異聚體之GPCRx促效作用產生。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中增強的下游信號傳遞由CXCR4-GPCRx異聚體之CXCR4促效作用及GPCRx促效作用產生。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中增強的下游信號傳遞為CXCR4、各別GPCRx或CXCR4-GPCRx異聚體之下游。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中增強的下游信號傳遞為CXCR4之下游。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中增強的下游信號傳遞為各別GPCRx之下游。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中增強的下游信號傳遞為CXCR4-GPCRx異聚體之下游。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中CXCR4-GPCRx異聚體之增強的下游信號傳遞係相對於CXCR4原聚體或各別GPCRx原聚體在其各別單獨原聚體背景中之下游信號傳遞。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中CXCR4-GPCRx異聚體之增強的下游信號傳遞係相對於CXCR4原聚體在單獨原聚體背景中之下游信號傳遞。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中CXCR4-GPCRx異聚體之增強的下游信號傳遞係相對於各別GPCRx原聚體在單獨原聚體背景中之下游信號傳遞。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中CXCR4-GPCRx異聚體之增強的下游信號傳遞係相對於CXCR4原聚體及各別GPCRx原聚在其各別單獨原聚體背景中之下游信號傳遞。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中抑制劑或抑制劑組合抑制癌症患者中該CXCR4-GPCRx異聚體之增強的下游信號傳遞。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中所投與抑制劑或抑制劑組合抑制患者之癌細胞中該CXCR4-GPCRx異聚體之增強的下游信號傳遞。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中該方法進一步包含判定或診斷CXCR4-GPCRx異聚體之存在。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中該方法進一步包含判定或診斷癌症患者體內CXCR4-GPCRx異聚體之存在。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中該方法進一步包含判定或診斷癌細胞或癌症組織中CXCR4-GPCRx異聚體之存在。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中該方法進一步包含判定或診斷自癌症患者獲得之癌細胞或癌症組織中CXCR4-GPCRx異聚體之存在。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中該方法進一步包含判定或診斷CXCR4-GPCRx異聚體之存在;且其中該判定或診斷包含:
1) 獲得或已獲得生物樣本(例如,細胞或組織,諸如來自癌症患者之細胞或組織);及
2) 對生物樣本執行或已執行分析,其中分析為或包含以下中之一或多者:共內化分析、共定位分析、原位雜交、免疫組織化學、免疫電子顯微法、基於接近性之分析、共免疫沈澱分析或螢光動物分析。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中CXCR4-GPCRx異聚體之增強的下游信號傳遞藉由胞內Ca2+分析來判定。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中增強的下游信號傳遞為增加的鈣移動量。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中CXCR4-GPCRx異聚體之增加的鈣移動量為在藉由CXCL12及各別選擇性GPCRx促效劑共刺激時比由該等細胞藉由CXCL12或各別選擇性GPCRx促效劑之單一促效劑刺激引起的鈣移動量之總和大至少10%、大至少20%、大至少30%、大至少40%、大至少50%、大至少75%或大至少90%之鈣移動量,如經由鈣移動分析所判定。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中CXCR4-GPCRx異聚體之增加的鈣移動量為在藉由CXCL12及各別選擇性GPCRx促效劑共刺激時比由該等細胞藉由CXCL12或各別選擇性GPCRx促效劑之單一促效劑刺激引起的鈣移動量之總和大10-100%之間的鈣移動量,如經由鈣移動分析所判定。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中CXCR4-GPCRx異聚體之增加的鈣移動量為在藉由CXCL12及各別選擇性GPCRx促效劑共刺激時比由該等細胞藉由CXCL12或各別選擇性GPCRx促效劑之單一促效劑刺激引起的鈣移動量之總和大25-100%之間的鈣移動量,如經由鈣移動分析所判定。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中增加的鈣移動量藉由胞內Ca2+分析來判定。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中胞內Ca2+分析為鈣移動分析。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中增加的鈣移動量為協同性鈣移動量。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中CXCR4-GPCRx異聚體之協同性鈣移動量為在藉由CXCL12及各別選擇性GPCRx促效劑共刺激時比由該等細胞藉由CXCL12或各別選擇性GPCRx促效劑之單一促效劑刺激引起的鈣移動量之總和大至少10%、大至少20%、大至少30%、大至少40%、大至少50%、大至少75%或大至少90%之鈣移動量,如經由鈣移動分析所判定。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及本文中其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中CXCR4-GPCRx異聚體具有以下特徵中之兩者或多於兩者:
1) 細胞中之CXCR4-GPCRx異聚體組分直接地或經由充當變構作用之導管之中間蛋白來共定位且在物理上相互作用,如經由以下中之一或多者判定:共內化分析、共定位分析、原位雜交、免疫組織化學、免疫電子顯微法、基於接近性之分析、共免疫沈澱分析或螢光動物分析;
2) 增加的鈣移動量,使得:
a) 細胞中之單獨原聚體背景中之CXCR4或各別GPCRx在藉由CXCL12及各別選擇性GPCRx促效劑共刺激時產生等於或低於由藉由CXCL12或各別選擇性GPCRx促效劑之單一促效劑刺激引起的鈣移動量之總和的鈣移動量;且
b) 相對於由藉由CXCL12或各別選擇性GPCRx促效劑之單一促效劑刺激引起的鈣移動量之總和,CXCR4-GPCRx異聚體在經CXCL12及各別選擇性GPCRx促效劑共刺激時展現增強的鈣移動;
如經由鈣移動分析所判定;或
3) CXCR4-GPCRx異聚體選擇性試劑:
i) 改變患者衍生細胞中之CXCR4-GPCRx異聚體之異聚體特異性特性;
ii) 改變患者衍生細胞中之CXCR4-GPCRx異聚體之異聚體特異性功能;
iii) 改變含有CXCR4-GPCRx異聚體之患者衍生細胞之異聚體特異性特性;或
iv) 減小含有CXCR4-GPCRx異聚體之患者衍生細胞之細胞增殖。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中CXCR4-GPCRx異聚體選擇性試劑改變患者衍生細胞中之CXCR4-GPCRx異聚體之異聚體特異性特性,如藉由以下方法中之至少一者所判定:PLA、放射性配位體結合分析、[35S]GTP-rS結合分析、鈣分析、cAMP分析、GTP酶分析、PKA活化、ERK1/2及/或Akt/PKB磷酸化分析、Src及STAT3磷酸化分析、CRE報導體分析、NFAT-RE報導體分析、SRE報導體分析、SRF-RE報導體分析、NF-kB-RE報導體分析、分泌性鹼性磷酸酶分析、肌醇1-磷酸酯產生分析、腺苷酸環化酶活性分析、藉由RT-PCR、RT-qPCR、RNAseq或微陣列之靶基因表現分析。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者,治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中CXCR4-GPCRx異聚體選擇性試劑改變患者衍生細胞中之CXCR4-GPCRx異聚體之異聚體特異性功能,如藉由以下方法中之至少一者所判定:PLA、放射性配位體結合分析、[35S]GTP-rS結合分析、鈣分析、cAMP分析、GTP酶分析、PKA活化、ERK1/2及/或Akt/PKB磷酸化分析、Src及STAT3磷酸化分析、CRE報導體分析、NFAT-RE報導體分析、SRE報導體分析、SRF-RE報導體分析、NF-kB-RE報導體分析、分泌性鹼性磷酸酶分析、肌醇1-磷酸酯產生分析、腺苷酸環化酶活性分析、藉由RT-PCR、RT-qPCR、RNAseq、次世代定序(NGS)或微陣列之靶基因表現分析。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中CXCR4-GPCRx異聚體選擇性試劑改變含有CXCR4-GPCRx異聚體之患者衍生細胞之異聚體特異性特性,如藉由以下方法中之至少一者所判定:關於癌細胞之增殖、遷移、侵入及抗藥性(存活期)之分析;免疫細胞功能、血管生成、血小管生成、癌轉移、抗藥性、組織微陣列(TMA)之調變及癌細胞腫瘤微環境(TME)相互作用。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中CXCR4-GPCRx異聚體組分包含單獨原聚體CXCR4及GPCRx。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中含單獨原聚體背景中之CXCR4或各別GPCRx之細胞獨立地包含:
i) 在不存在各別單獨原聚體GPCRx之情況下的單獨原聚體CXCR4;或
ii) 在不存在單獨原聚體CXCR4之情況下的各別單獨原聚體GPCRx;
分別地。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中含有單獨原聚體背景中之CXCR4之細胞在不存在各別單獨原聚體GPCRx之情況下包含該單獨原聚體CXCR4。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中含有單獨原聚體背景中之各別GPCRx之細胞在不存在單獨原聚體CXCR4之情況下包含該各別單獨原聚體GPCRx。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中細胞中之CXCR4-GPCRx異聚體組分直接地或經由充當變構作用之導管之中間蛋白來共定位且在物理上相互作用,如經由以下中之一或多者判定:共內化分析、共定位分析、原位雜交、免疫組織化學、免疫電子顯微法、基於接近性之分析、共免疫沈澱分析或螢光動物分析。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中基於接近性之分析為或包含共振能量轉移(RET)、生物發光RET (BRET)、螢光RET (FRET)、時間解析螢光RET (TR-FRET)、抗體輔助FRET、配位體輔助FRET、雙分子螢光互補(BiFC)或鄰位連接分析(PLA)。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中細胞中之CXCR4-GPCRx異聚體組分直接地或經由充當變構作用之導管之中間蛋白來共定位且在物理上相互作用,如經由以下中之一或多者判定:共內化分析、雙分子螢光互補(BiFC)或鄰位連接分析(PLA)。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中患者之癌細胞含有CXCR4-GPCRx異聚體。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中CXCR4-GPCRx異聚體展現增加的鈣移動量,使得:
a) 細胞中之單獨原聚體背景中之CXCR4或各別GPCRx在經CXCL12及各別選擇性GPCRx促效劑共刺激時產生等於或低於由藉由CXCL12或各別選擇性GPCRx促效劑之單一促效劑刺激引起的鈣移動量之總和的鈣移動量;且
b) 相對於由藉由CXCL12或各別選擇性GPCRx促效劑之單一促效劑刺激引起的鈣移動量之總和,CXCR4-GPCRx異聚體在經CXCL12及各別選擇性GPCRx促效劑共刺激時展現增強的鈣移動;
如經由鈣移動分析所判定。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中:
i) 細胞中之單獨原聚體背景中之原聚體CXCR4或GPCRx之鈣移動為非協同性的,如經由鈣移動分析所判定;且
ii) 細胞中之CXCR4-GPCRx異聚體之鈣移動為協同性的,如經由鈣移動分析所判定。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中在單獨原聚體背景中:
a) 在不存在各別單獨原聚體GPCRx之情況下的細胞中之單獨原聚體CXCR4;或
b) 在不存在單獨原聚體CXCR4之情況下的細胞中之各別單獨原聚體GPCRx;
在藉由CXCL12及各別選擇性GPCRx促效劑共刺激時產生等於或低於由藉由CXCL12或各別選擇性GPCRx促效劑之單一促效劑刺激引起的鈣移動量之總和的鈣移動量,如經由鈣移動分析所判定。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中在單獨原聚體背景中,獨立地:
a) 在不存在各別單獨原聚體GPCRx之情況下的細胞中之單獨原聚體CXCR4;及
b) 在不存在單獨原聚體CXCR4之情況下的細胞中之各別單獨原聚體GPCRx;
在藉由CXCL12及各別選擇性GPCRx促效劑共刺激時產生等於或低於由藉由CXCL12或各別選擇性GPCRx促效劑之單一促效劑刺激引起的鈣移動量之總和的鈣移動量,如經由鈣移動分析所判定。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中CXCR4-GPCRx異聚體在藉由CXCL12及各別選擇性GPCRx促效劑共刺激時產生大於由該等細胞藉由CXCL12或各別選擇性GPCRx促效劑之單一促效劑刺激引起的鈣移動量之總和的鈣移動量,如經由鈣移動分析所判定。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中相對於由該CXCR4-GPCRx異聚體之單一促效劑刺激引起的鈣移動之總和,由CXCR4-GPCRx異聚體之共刺激引起之鈣移動量為增加的鈣移動量。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中增加的鈣移動量比由藉由CXCL12或各別選擇性GPCRx促效劑之單一促效劑刺激引起的鈣移動之總和大至少10%、大至少20%、大至少30%、大至少40%、大至少50%、大至少75%或大至少90%,如經由鈣移動分析所判定。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中增加的鈣移動量為協同性鈣移動量。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中該方法投與CXCR4-GPCRx異聚體選擇性試劑。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中CXCR4-GPCRx異聚體選擇性試劑:
i) 改變患者衍生細胞中之CXCR4-GPCRx異聚體之異聚體特異性特性;
ii) 改變患者衍生細胞中之CXCR4-GPCRx異聚體之異聚體特異性功能;
iii) 改變含有CXCR4-GPCRx異聚體之患者衍生細胞之異聚體特異性特性;或
iv) 減小含有CXCR4-GPCRx異聚體之患者衍生細胞之細胞增殖。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中CXCR4-GPCRx異聚體選擇性試劑改變患者衍生細胞中之CXCR4-GPCRx異聚體之異聚體特異性特性。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中CXCR4-GPCRx異聚體選擇性試劑改變患者衍生細胞中之CXCR4-GPCRx異聚體之異聚體特異性功能。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中CXCR4-GPCRx異聚體選擇性試劑改變含有CXCR4-GPCRx異聚體之患者衍生細胞之異聚體特異性特性。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中CXCR4-GPCRx異聚體選擇性試劑減小含有CXCR4-GPCRx異聚體之患者衍生細胞之細胞增殖。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中CXCR4-GPCRx異聚體選擇性試劑為CXCR4抑制劑、GPCRx抑制劑或CXCR4-GPCRx異聚體抑制劑。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中CXCR4-GPCRx異聚體選擇性試劑為CXCR4拮抗劑、GPCRx拮抗劑或CXCR4-GPCRx異聚體拮抗劑。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中CXCR4-GPCRx異聚體選擇性試劑以醫藥組合物形式經投與。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中該方法投與選自由以下組成之群的抑制劑:CXCR4抑制劑、GPCRx抑制劑或CXCR4-GPCRx異聚體抑制劑。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中該抑制劑以醫藥組合物形式經投與。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中所投與抑制劑為CXCR4抑制劑。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中所投與抑制劑為GPCRx抑制劑。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及本文中其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中所投與抑制劑為CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中該方法投與選自由以下組成之群之抑制劑組合:CXCR4抑制劑、GPCRx抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中抑制劑組合以醫藥組合物形式經投與。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中抑制劑組合包含CXCR4抑制劑及GPCRx抑制劑。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中抑制劑組合包含CXCR4抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中抑制劑組合包含GPCRx抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中抑制劑組合依序、並行地或同時投與。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中抑制劑組合以進一步包含醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物形式經投與。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中抑制劑組合以獨立醫藥組合物形式經投與,其中該等獨立醫藥組合物獨立地進一步包含醫藥學上可接受之載劑。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中CXCR4抑制劑為CXCR4之拮抗劑、CXCR4之反向促效劑、CXCR4之部分拮抗劑、CXCR4之立體異位調節劑、CXCR4之抗體、CXCR4之抗體片段或CXCR4之配位體。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中該GPCRx抑制劑為GPCRx之拮抗劑、GPCRx之反向促效劑、GPCRx之部分拮抗劑、GPCRx之立體異位調節劑、GPCRx之抗體、GPCRx之抗體片段或GPCRx之配位體。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑為CXCR4-GPCRx異聚體之拮抗劑、CXCR4-GPCRx異聚體之反向促效劑、CXCR4-GPCRx異聚體之部分拮抗劑、CXCR4-GPCRx異聚體之立體異位調節劑、CXCR4-GPCRx異聚體之抗體、CXCR4-GPCRx異聚體之抗體片段、CXCR4-GPCRx異聚體之配位體或CXCR4-GPCRx異聚體之蛋白質-蛋白質相互作用(PPI)抑制劑。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中CXCR4抑制劑、GPCRx抑制劑或CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑為抗體-藥物共軛物。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中向患者投與治療有效量之CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中向患者投與子治療有效量之CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中向患者投與治療有效量之CXCR4抑制劑。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中向患者投與子治療有效量之CXCR4抑制劑。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中CXCR4抑制劑選自由以下組成之群:
AD-114、AD-114-6H、AD-114-Im7-FH、AD-114-PA600-6H、ALX-0651、ALX40-4C、AMD070 (AMD11070、X4P-001)、AMD3100 (普樂沙福)、AMD3465、ATI 2341、BKT140 (BL-8040;TF14016;4F-苄醯基-TN14003)、CTCE-9908、CX549,,D-[Lys3] GHRP-6、FC122、FC131、GMI-1359、GSK812397、GST-NT21MP、異硫脲-1a、異硫脲-1t (IT1t)、KRH-1636、KRH-3955、LY2510924、LY2624587、MSX-122、N-[11
C]甲基-AMD3465、PF-06747143、POL6326、SDF-1 1-9[P2G]二聚體、SDF1 P2G、T134、T140、T22、TC 14012、TG-0054 (布利沙福)、USL311、尤洛庫單抗(MDX1338/BMS-936564)、病毒巨噬細胞發炎性蛋白質-II (vMIP-II)、WZ811、12G5、238D2、238D4、[64
Cu]-AMD3100、[64
Cu]-AMD3465、[68
Ga]哌噻噸、[90
Y]哌噻噸、[99m
Tc]O2
-AMD3100、[177
Lu]哌噻噸及508MCl (化合物26)。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中向患者投與治療有效量之GPCRx抑制劑。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中向患者投與子治療有效量之GPCRx抑制劑。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中GPCRx選自由以下組成之群:
ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、C5AR1、CALCR、CHRM1、EDNRB、HRH1、MLNR、NTSR1及TACR3。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中GPCRx為ADRB2或HRH1。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中GPCRx為ADCYAP1R1。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中ADCYAP1R1抑制劑選自由以下組成之群:
M65、Max.d.4、MK-0893、N-十八烷醯-[Nle17
]神經調壓素-(6-11)/VIP-(7-28)、PACAP-(6-38)及PG 97-269。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中GPCRx為ADORA2B。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中ADORA2B抑制劑選自由以下組成之群:
3-異丁基-8-吡咯黃嘌呤、咯嗪、AS16、AS70、AS74、AS94、AS95、AS96、AS99、AS100、AS101、ATL802、BW-A1433、咖啡鹼、CGS 15943、CPX、CSC、CVT-6883、DAX、DEPX、德雷諾菲林、DPCPX、FK-453、I-ABOPX、伊曲茶鹼、KF26777、LAS38096、LUF5981、MRE 2029F20、MRE 3008F20、MRS1191、MRS1220、MRS1523、MRS1706、MRS1754、MSX-2、OSIP339391、配妥西菲林、普雷迪南、PSB-10、PSB-11、PSB36、PSB603、PSB-0788、PSB1115、羅咯茶鹼、SCH 58261、SCH442416、ST-1535、茶鹼、托洛菲林、韋帕迪蘭、黃嘌呤胺同類物、XCC及ZM-241385。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中GPCRx為ADORA3。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中ADORA3抑制劑選自由以下組成之群:
ATL802、BW-A1433、咖啡鹼、CGS 15943、CSC、CVT-6883、德雷諾菲林、右尼古地平、DPCPX、FK-453、黃烷酮、黃酮、高良薑素、I-ABOPX、伊曲茶鹼、KF26777、LAS38096、LUF5981、MRE 2029F20、MRE 3008F20、MRE 3010F20、MRS1041、MRS1042、MRS1067、MRS1088、MRS1093、MRS1097、MRS1177、MRS1186、MRS1191、MRS1191、MRS1220、MRS1476、MRS1486、MRS1505、MRS1523、MRS1754、MRS928、MSX-2、尼卡地平、普雷迪南、PSB-10、PSB-11、PSB36、PSB603、PSB1115、羅咯茶鹼、野櫻素、SCH 58261、SCH442416、ST-1535、茶鹼、托洛菲林、韋帕迪蘭、阿密茴素、VUF5574、VUF8504、VUF8507、黃嘌呤胺同類物及ZM-241385。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中GPCRx為ADRB2。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中ADRB2抑制劑選自由以下組成之群:
阿普洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、布拉洛爾、布托沙明、卡拉洛爾、卡維地洛、CGP 12177、西洛洛爾、ICI 118551、ICYP、拉貝洛爾、左倍他洛爾、左布諾洛爾、LK 204-545、美托洛爾、納多洛爾、NIHP、NIP、普羅帕酮、普萘洛爾、索他洛爾、SR59230A及噻嗎洛爾。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中GPCRx為C5AR1。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中C5AR1抑制劑選自由以下組成之群:
A8Δ71-73
、AcPhe-Orn-Pro-D-Cha-Trp-Arg、阿瓦科潘、C089、CHIPS、DF2593A、JPE1375、L-156,602、NDT9520492、N
-甲基-Phe-Lys-Pro-D-Cha-Trp-D-Arg-CO2
H、PMX205、PMX53、RPR121154及W54011。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中GPCRx為CALCR。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中CALCR抑制劑選自由以下組成之群:
α-CGRP-(8-37) (人類)、AC187、CT-(8-32) (鮭魚)及奧切戈潘特。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中GPCRx為CHRM1。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中CHRM1抑制劑選自由以下組成之群:
二苯乙醇酸3-奎寧環酯(QNB)、4-DAMP、阿地銨、AE9C90CB、AFDX384、阿米曲替林、AQ-RA 741、阿托品、苯紮托品、比哌立登、達非那新、雙環維林、度硫平、普羅吩胺、格隆溴銨、脒基哌侖西平、六氫地芬尼多、六氫希拉地芬尼多、己環銨、喜巴辛、異丙托銨、石膽醯基膽鹼、美索曲明、ML381、蕈毒鹼毒素1、蕈毒鹼毒素2、蕈毒鹼毒素3、N-甲基莨菪鹼、奧騰折帕、氧基羥丁寧、對-F-HHSiD、哌侖西平、普魯本辛、(R,R)-奎寧環基-4-氟甲基-二苯乙醇酸酯、莨菪鹼、希拉己環銨、索非那新、替侖西平、噻托銨、托特羅定、三己苯尼迪、三吡胺、UH-AH 37、蕪地溴銨及VU0255035。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中GPCRx為EDNRB。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中EDNRB抑制劑選自由以下組成之群:
A192621、安立生坦、阿曲生坦、波生坦(RO 470203、Tracleer)、BQ788、IRL 2500、K-8794、馬西替坦、RES7011、Ro 46-8443、SB209670、SB217242 (恩拉生坦)、TAK 044及替唑生坦(RO610612)。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中GPCRx為HRH1。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中HRH1抑制劑選自由以下組成之群:
(-)-氯芬尼拉明、(+)-氯芬尼拉明、(-)-反-H2
-PAT、(+)-順-H2
-PAT、(+)-反-H2
-PAT、(±)-順-H2
-PAT、(±)-反-H2
-PAT、(R)-西替利嗪、(S)-西替利嗪、9-OH-利培酮、A-317920、A-349821、ABT-239、阿利馬嗪、阿米曲替林、阿立哌唑、阿普米定、阿塞那平、阿司咪唑、AZD3778、氮拉斯汀、BU-E 47、西替利嗪、氯芬尼拉明、氯丙嗪、環丙沙芬、氯馬斯汀、氯苯普利、氯氮平、錐絲鹼、賽克利嗪、塞庚啶、地氯雷他定、苯海拉明、度硫平、多塞平、依匹斯汀、菲索芬那定、氟非那嗪、氟斯必靈、氟哌啶醇、羥嗪、英普嘧啶、INCB-38579、JNJ-39758979、酮替芬、洛拉他定、洛沙平、MK-0249、嗎茚酮、奧氮平、佩吩嗪、哌迷清、匹泮哌隆、必托里賽、普魯米近、吡拉明、喹硫平、利培酮、舍吲哚、特非那定、硫利達嗪、胺碸噻噸、三氟吡啦嗪、曲吡那明、曲普利啶、齊拉西酮及佐替平。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中GPCRx為MLNR。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中MLNR抑制劑選自由以下組成之群:
GM-109、MA-2029及OHM-11526。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中GPCRx為NTSR1。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中NTSR1抑制劑選自由以下組成之群:
梅克林特、SR48527、SR48692及SR142948A。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中GPCRx為TACR3。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中TACR3抑制劑選自由以下組成之群:
[Trp7
, β-Ala8
]神經激肽A-(4-10)、AZD2624、FK 224、GR138676、GSK 172981、GSK 256471、N',2-二苯基喹啉-4-碳醯肼 8m、N',2-二苯基喹啉-4-碳醯肼、奧沙奈坦、PD 154740、PD 161182、PD157672、沙瑞度坦、SB 218795、SB 222200、SB 235375、SCH 206272、SSR 146977及他奈坦。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中各別選擇性GPCRx促效劑為各別GPCRx之天然配位體。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中該方法進一步包含偵測癌症患者之CXCR4-GPCRx異聚體。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中該方法進一步包含識別癌症患者之CXCR4-GPCRx異聚體。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中該方法進一步包含:
i) 自癌症患者獲得或已獲得生物樣本;
ii) 在自癌症患者之獲得之生物樣本中進行或已進行診斷分析以判定CXCR4-GPCRx異聚體之存在、屬性或存在及屬性;且
iii) 選擇抑制劑或抑制劑組合以抑制CXCR4-GPCRx異聚體之增強的下游信號傳遞。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中癌症係選自由以下組成之群:乳癌、肺癌、腦癌、腎癌、胰臟癌、卵巢癌、前列腺癌、黑素瘤、多發性骨髓瘤、腸胃癌、腎細胞癌瘤、軟組織肉瘤、肝細胞癌、胃癌、結腸直腸癌、食道癌及白血病。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中患者之生物樣本為生物流體樣本。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中對生物流體樣本執行液體活檢。在一些實施例中,生物流體樣本包括來自體液之循環腫瘤細胞(CTC)、腫瘤衍生之不含DNA細胞(cfDNA)、循環小型RNA及包括胞外體之細胞外囊泡,如(例如)Campos CDM等人,「Molecular Profiling of Liquid Biopsy Samples for Precision Medicine,」 Cancer J. 2018年3月/4月;24(2):93-103中所揭示,該文獻以全文併入本文中。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中生物流體樣本為血液樣本、血漿樣本、唾液樣本、大腦液體樣本、眼流體樣本或尿液樣本。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中患者之生物樣本為生物組織樣本。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中對生物組織樣本執行液體活檢。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中生物組織樣本為器官組織樣本、骨骼組織樣本或腫瘤組織樣本。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中癌細胞含有CXCR4-GPCRx異聚體。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中正常非癌細胞不含有CXCR4-GPCRx異聚體。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中患者癌細胞以比患者之正常非癌細胞更大的濃度含有CXCR4-GPCRx異聚體,例比患者之正常非癌細胞大10%,諸如比來自該患者之正常非癌細胞大25%、大50%、大100%、大200%或大300%的濃度。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中患者之癌細胞中所含有之CXCR4-GPCRx異聚體呈比該患者之正常非癌細胞更大的濃度,例如比該患者之正常非癌細胞大10%,諸如比該患者之正常非癌細胞大25%、大50%、大100%、大200%或大300%的濃度;且其中患者之癌細胞中所含有之CXCR4-GPCRx異聚體之GPCRx選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、C5AR1、CALCR、CHRM1、EDNRB、HRH1、MLNR、NTSR1及TACR3。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中患者之癌細胞中CXCR4-GPCRx異聚體之存在識別CXCR4介導的癌症患者之亞群。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中患者之癌細胞中CXCR4-GPCRx異聚體之存在為CXCR4介導的癌症患者之亞群的生物標記物。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中CXCR4介導的癌症患者之亞群之生物標記物允許用於精確醫學、患者分層或患者分類。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中CXCR4介導的癌症患者之亞群之生物標記物允許用於基於GPCR之精確癌症治療法。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中患者之癌細胞中CXCR4-GPCRx異聚體之存在識別CXCR4介導的癌症患者之亞群;且其中存在於患者之癌細胞中之CXCR4-GPCRx異聚體之GPCRx選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、C5AR1、CALCR、CHRM1、EDNRB、HRH1、MLNR、NTSR1及TACR3。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中患者之癌細胞中CXCR4-GPCRx異聚體之存在為CXCR4介導的癌症患者之亞群之生物標記物;且其中存在於患者之癌細胞中之CXCR4-GPCRx異聚體之GPCRx選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、C5AR1、CALCR、CHRM1、EDNRB、HRH1、MLNR、NTSR1及TACR3。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中抑制劑為抗體。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中CXCR4-GPCRx異聚體選擇性試劑為抗體。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中抗體為CXCR4-GPCRx異聚體之雙特異性抗體。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及本文中其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中抗體為CXCR4-GPCRx異聚體之異聚體特異性抗體。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中抑制劑為CXCR4-GPCRx異聚體之雙特異性配位體。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中抗體為抗體-藥物共軛物(ADC),如例如Beck等人, 「Strategies and challenges for the next generation of antibody-drug conjugates」, Nature Reviews Drug Discovery, 16:315-337, (2017)及Lambert等人, 「Antibody-Drug Conjugates for Cancer Treatment」, Annual Review of Medicine, 69:191-207 (2018)中所揭示,其中之每一者在此以全文併入。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中該方法包含:向患者投與選自由以下組成之群的抑制劑或抑制劑組合:CXCR4之抑制劑、GPCRx之抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑;其中:i)CXCR4-GPCRx異聚體具有增強的下游信號傳遞;及ii)所投與抑制劑或抑制劑組合抑制癌症患者中該CXCR4-GPCRx異聚體之增加的下游信號傳遞。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中醫藥套組或醫藥組合物(諸如用於治療具有含CXCR4-GPCRx異聚體之細胞的患者之癌症)包含:選自由以下組成之群的抑制劑或抑制劑組合:CXCR4之抑制劑、GPCRx之抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑;其中CXCR4-GPCRx異聚體具有增強的下游信號傳遞。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中相對於向該患者投與呈單一抑制劑形式之CXCR4抑制劑或GPCRx抑制劑,具有含CXCR4-GPCRx異聚體之該癌細胞的患者之癌症進展在投與抑制劑組合時在5-100%更大、10-100%更大、20-100%更大、30-100%更大、40-100%更大、50-100%更大、60-100%更大、75-100%更大、5-75%更大、5-50%更大或5-25%更大範圍內減小。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中相對於CXCR4抑制劑呈單一抑制劑形式投與時之療效,CXCR4抑制劑與GPCRx抑制劑組合投與至具有含CXCR4-GPCRx異聚體之該癌細胞的患者時之療效在5-2000%、5-1750%、5-1500%、5-1250%、5-1000%、5-900%、5-800%、5-700%、5-500%、5-400%、5-250%、5-200%、5-100%、5-75%、5-50%、5-40%、5-30%、5-25%、100-2000%、200-2000%、300-2000%、500-2000%、750-2000%、1000-2000%、1250-2000%、1500-2000%、5-1500%、25-1500%、50-1500%、75-1500%、100-1500%、200-1500%、300-1500%、500-1500%、750-1500%、1000-1500%或1250-1500%之範圍內增大。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中相對於GPCRx抑制劑呈單一抑制劑形式投與時之療效,GPCRx抑制劑與CXCR4抑制劑組合投與至具有含CXCR4-GPCRx異聚體之該癌細胞的患者時之療效在5-2000%、5-1750%、5-1500%、5-1250%、5-1000%、5-900%、5-800%、5-700%、5-500%、5-400%、5-250%、5-200%、5-100%、5-75%、5-50%、5-40%、5-30%、5-25%、100-2000%、200-2000%、300-2000%、500-2000%、750-2000%、1000-2000%、1250-2000%、1500-2000%、5-1500%、25-1500%、50-1500%、75-1500%、100-1500%、200-1500%、300-1500%、500-1500%、750-1500%、1000-1500%或1250-1500%範圍內增大。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中該方法投與選自由以下組成之群的抑制劑組合:CXCR4之抑制劑、GPCRx之抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑;或醫藥套組或醫藥組合物包含選自由以下組成之群的抑制劑組合:CXCR4之抑制劑、GPCRx之抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中抑制劑組合為選自由以下組成之群的兩種抑制劑之組合:CXCR4之抑制劑、GPCRx之抑制劑及CXCR4-GPCRx異聚體之抑制劑。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中該方法投與CXCR4抑制劑及GPCRx抑制劑之組合;或醫藥套組或醫藥組合物包含CXCR4抑制劑及GPCRx抑制劑之組合。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中該方法投與CXCR4-GPCRx異聚體抑制劑;或醫藥套組或醫藥組合物包含CXCR4-GPCRx異聚體抑制劑。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中相對於單一抑制劑投與,抑制劑組合之投與在5-2000倍、5-1750倍、5-1500倍、5-1250倍、5-1000倍、5-900倍、5-800倍、5-700倍、5-500倍、5-400倍、5-250倍、5-200倍、5-100倍、5-75倍、5-50倍、5-40倍、5-30倍、5-25倍、100-2000倍、200-2000倍、300-2000倍、500-2000倍、750-2000倍、1000-2000倍、1250-2000倍、1500-2000倍、5-1500倍、25-1500倍、50-1500倍、75-1500倍、100-1500倍、200-1500倍、300-1500倍、500-1500倍、750-1500倍、1000-1500倍或1250-1500倍之間的範圍內抑制癌症患者中該CXCR4-GPCRx異聚體之增強的下游信號傳遞。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中相對於CXCR4原聚體或GPCRx原聚體在其各別單獨原聚體背景中之下游信號傳遞的抑制,抑制劑或抑制劑組合之投與在5-2000倍、5-1750倍、5-1500倍、5-1250倍、5-1000倍、5-900倍、5-800倍、5-700倍、5-500倍、5-400倍、5-250倍、5-200倍、5-100倍、5-75倍、5-50倍、5-40倍、5-30倍、5-25倍、100-2000倍、200-2000倍、300-2000倍、500-2000倍、750-2000倍、1000-2000倍、1250-2000倍、1500-2000倍、5-1500倍、25-1500倍、50-1500倍、75-1500倍、100-1500倍、200-1500倍、300-1500倍、500-1500倍、750-1500倍、1000-1500倍或1250-1500倍之間的範圍內抑制癌症患者中該CXCR4-GPCRx異聚體之增強的下游信號傳遞。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中CXCR4-GPCRx異聚體之GPCRx選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、C5AR1、CALCR、CHRM1、EDNRB、HRH1、MLNR、NTSR1及TACR3;例如選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、C5AR1、CHRM1、EDNRB、HRH1、MLNR、NTSR1及TACR3;選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、CHRM1、EDNRB、HRH1、MLNR、NTSR1及TACR3;選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、CHRM1、EDNRB、HRH1、NTSR1及TACR3;選自由以下組成之群:ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、ADRB2、CHRM1、HRH1、NTSR1及TACR3;選自由以下組成之群:ADORA2B、ADORA3、ADRB2、CHRM1、EDNRB、HRH1、NTSR1及TACR3;選自由以下組成之群:ADRB2、CHRM1、EDNRB、HRH1、NTSR1及TACR3;選自由以下組成之群:ADRB2、CHRM1、EDNRB、HRH1及TACR3;選自由以下組成之群:ADRB2、CHRM1、HRH1及TACR3;選自由以下組成之群:ADRB2、EDNRB、HRH1及TACR3;選自由以下組成之群:ADRB2、EDNRB及HRH1;選自由以下組成之群:ADRB2、CHRM1及HRH1;或選自由以下組成之群:ADRB2、HRH1及TACR3。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中GPCRx抑制劑選自由以下組成之群:ADCYAP1R1抑制劑、ADORA2B抑制劑、ADORA3抑制劑、ADRB2抑制劑、C5AR1抑制劑、CALCR抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑、MLNR抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;例如選自由以下組成之群:ADCYAP1R1抑制劑、ADORA2B抑制劑、ADORA3抑制劑、ADRB2抑制劑、C5AR1抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑、MLNR抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADCYAP1R1抑制劑、ADORA2B抑制劑、ADORA3抑制劑、ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑、MLNR抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADCYAP1R1抑制劑、ADORA2B抑制劑、ADORA3抑制劑、ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADCYAP1R1抑制劑、ADORA2B抑制劑、ADORA3抑制劑、ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、HRH1抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADORA2B抑制劑、ADORA3抑制劑、ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑、NTSR1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑、HRH1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、EDNRB抑制劑、HRH1抑制劑及TACR3抑制劑;選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、EDNRB抑制劑及HRH1抑制劑;選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、CHRM1抑制劑及HRH1抑制劑;或選自由以下組成之群:ADRB2抑制劑、HRH1抑制劑及TACR3抑制劑。
在另一實施例中,本文中以上實施例中之任一者及其他實施例中之任何一或多者之治療方法、抑制方法、醫藥組合物或醫藥套組,其中在測試及/或評估該抑制劑或抑制劑組合關於在抑制CXCR4-GPCRx異聚體之增強的下游信號傳遞中是否有效或治療上有效中,抑制劑之初始濃度在1-10 uM之間的範圍內(或抑制劑組合中之每一者在1-10 uM之間的範圍濃度下),諸如在1、2、3、4、5、6、7、8、9或10 uM濃度下。材料及方法 試劑
BAY 60-6583、CGS 21680、C5a、乙醯膽鹼、蠕動素、神經調壓素、施立泰、沙美特羅、Cl-IB-MECA、鮭魚降鈣素、BQ-3020、奧曲肽、VU0255035、西替利嗪、吡拉明、MA-2029、梅克林特及SSR 146977係購自Tocris Bioscience (Ellisville, MO, USA)。甘丙胺素、內皮素-1、組胺、前列腺素E2 (PGE2)、SRIF-14 (生長抑素)及胺甲醯甲膽鹼係購自Sigma-Aldrich (St Louis, Mo., USA)。CXCL12、血管活性腸道肽(VIP)及CCL2係購自R&D systems (Minneapolis, Minnesota, USA)。福莫特羅、卡維地洛、氧基羥丁寧、波生坦、羥嗪及洛拉他定係來自Prestwick Chemical(Illkirch, France)。愛帕琳-13、羅紅黴素、AMD3100、蕪地溴銨分別獲自Cayman Chemical Company (Ann Arbor, MI, USA)、Selleckchem (Huston, TX, USA)、Medchem express (Princeton, NJ, USA)及Santa Cruz Biotechnology (Santa Cruz, CA, USA)。構築含有 GPCR cDNA 之 腺病毒載體。
含有BiFC片段、pCS2+VNm10及pBiFC-VC155之載體分別獲自Chang-Deng Hu (Hu等人, 2002)及James Smith (Saka等人, 2007)。VNm10為含有L46F及L64F突變之Venus VN154變體。為構築pAdBiFC-VN及pAdBiFC-VC載體,含有VNm10及VC155之DNA藉由PCR擴增且選殖至pShuttle-CMV中。pAdBiFC-VN及pAdBiFC-VC載體係經由pAdEasy-1與pShuttle-CMV-VNm10或pShuttle-CMV-VC155之間的同源重組,使用AdEasy載體系統根據製造商說明書(Qbiogene, Carlsbad, CA)獲得。人類GPCR cDNA殖株獲自Missouri S&T cDNA Resource Center (Rolla, MO, USA)。GPCR cDNA係藉由PCR擴增且選殖至pDONR201載體中。編碼GPCR、GPCR-VN、GPCR-VC及GPCR-EGFP之腺病毒係經由含有GPCR之進入殖株與pAdHTS、pAdBiFC-VN、pAdBiFC-VC或pAdHTS-GFPC載體之間的活體外LR重組,且隨後使用如先前所描述之AdHTS系統轉染至293A細胞中來獲得(Choi等人, 2012; Song等人, 2014)。細胞培養
U-2 OS細胞及MDA-MB-231細胞係購自美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collection) (Manassas, VA, USA),且293A細胞來自Invitrogen (Carlsbad, CA, USA)。U-2 OS細胞、MDA-MB-231細胞及293A細胞分別生長於在存在10% 胎牛血清(FBS)、100個單位/毫升(units/ml)青黴素及100 μg/ml鏈黴素之情況下的McCoy之5A 培養基、RPMI 1640及Modified Eagle之培養基中。細胞係在37℃下在5% CO2下培養。BiFC 分析
將U-2 OS細胞以3000個細胞/孔之密度接種於補充有10% FBS之100 μl McCoy之5A培養基之黑色96孔透明底培養盤中。第二天,細胞經編碼GPCR-VN及GPCR-VC之30 MOI每一種腺病毒轉導。轉導後三天,細胞經2%甲醛固定且細胞核經Hoechst 33342 (Invitrogen, Carlsbad, CA)染色。影像係使用IN細胞分析儀1000獲得且藉由IN細胞顯影器ToolBox (GE Healthcare, Waukesha, WI)分析。BiFC及核影像係使用×20物鏡及360-nm (Hoechst)及480-nm激勵濾波器觀測,且分別經由具有61002三色鏡之460-nm及535-nm發射濾波器監測。共內化分析
將U-2 OS細胞以3000個細胞/孔之密度接種於補充有10% FBS之100 μl McCoy之5A培養基之黑色96孔透明底培養盤中。第二天,細胞經編碼CXCR4-EGFP (10 MOI)及GPCR-VC或GPCR-VN (30 MOI)之腺病毒共轉導。轉導後兩天,細胞經GPCRx促效劑刺激30分鐘且藉由2%甲醛固定。影像係使用IN細胞分析儀2000 (使用480 nm之激勵波長及535 nm之發射波長)來獲得。鈣移動分析
將MDA-MB-231人類乳癌細胞以20,000個細胞/孔接種於補充有10% FBS之100 μl RPMI 1640中之黑色透明底96孔培養盤(Corning Costar, #3340)中。次日,細胞經10 MOI CXCR4及30 MOI HA-VC、10 MOI HA-VC及30 MOI GPCRx,或10 MOI CXCR4及30 MOI GPCRx共轉導。編碼HA-VC之腺病毒用於調節經轉導腺病毒之總量。2天後,細胞經分析緩衝液(不含酚紅,補充有0.1% BSA及20 mM HEPES之漢克氏平衡鹽溶液(Hank's balanced salt solution), pH7.4)洗滌兩次,且藉由分析緩衝液中稀釋之5 μg/ml之Cal-520 AM (AAT Bioquest, Sunnyvale, CA, USA)染色2小時。細胞經分析緩衝液洗滌三次,且在37℃下再培育30分鐘。將培養盤裝載於FlexStation 3多模微板讀取器(Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA)上並添加GPCRx促效劑。在37℃下使用490 nm之激勵波長及525 nm之發射波長量測胞內Ca2+移動。在促效劑治療前30分鐘添加拮抗劑或媒劑。內化抑制分析
將CXCR4-GFP表現U-2 OS細胞以5000個細胞/孔之密度接種於補充有10% FBS之100 μl McCoy之5A培養基中之黑色96孔透明底培養盤中。第二天,細胞經編碼GPCRx (30 MOI)之腺病毒轉導。轉導後兩天,細胞經SDF-1及/或GPCRx促效劑刺激20分鐘並藉由4%三聚甲醛固定。影像係使用IN細胞分析儀2500 (使用480 nm之激勵波長及535 nm之發射波長)來獲得。增殖分析
將PDC以500個細胞/孔接種於384孔培養盤中之40 ul培養基中。隔夜生長後,將細胞在存在數種劑量之GPCRx拮抗劑或單獨DMSO的情況下培養7天。7天培育後,將15 ul ATPlite (PerkinElmer, 目錄號6016739)添加至各孔中且將培養盤在定軌振盪器中以700 rpm振盪5分鐘。在PerkinElmer TopCount偵測儀器處在30分鐘內偵測發光信號。細胞存活率使用以下等式來計算:細胞存活率(%) = (拮抗劑治療之OD/僅DMSO治療之OD) × 100%。細胞中之鄰位連接分析
過度表現CXCR4細胞株(U2OS-CXCR4)經表現ADRB2之之腺病毒(Ad-ADRB2)以0、2.5、10、40 MOI之劑量感染2天。如先前所描述執行鄰位連接分析(PLA) (Brueggemann等人, 2014; Tripathi等人, 2014)。為執行PLA,經感染細胞用4%三聚甲醛(PFA)固定於十六孔組織培養載片上。載片經由Duolink提供之阻斷溶液阻斷且在加濕腔室中在37℃下與小鼠抗CXCR4 (1:200, Santacruz, Sc-53534)、家兔抗ADRB2 (1:200, Thermoscientific, PA5-33333)一起培育1小時。載片隨後經洗滌且與共軛有正及負Duolink II PLA探針之次級抗家兔及抗小鼠抗體一起培育(在37℃下1小時)。載片經再次洗滌,且隨後與連接接合酶溶液一起培育(在37℃下30分鐘),繼之與擴增聚合酶溶液一起培育(在37℃下2小時)。載片隨後藉由具有4',6-二甲脒基-2苯基吲哚(DAPI)之最小體積之Duolink II封固劑封固15-30分鐘,且PLA信號[Duolink原位偵測反應劑綠色(λ激勵/發射495/527 nm)或紅色(λ激勵/發射575/623 nm)]在IN細胞分析儀2500下識別為螢光點。PDC 中之鄰位 連接分析
將PDC以100000個細胞/孔接種於96-腔室載玻片中之100 ul培養基中。為執行PLA,PDC經4%三聚甲醛(PFA)固定且經由Duolink提供之阻斷溶液阻斷且在加濕腔室中在37℃下與小鼠抗CXCR4 (1:200, Santacruz, Sc-53534)、家兔抗ADRB2 (1:200, Thermoscientific, PA5-33333)、家兔抗CHRM1 (1:200, Ls bio, Ls-C313301)一起培育1小時。載片隨後經洗滌且與共軛有正及負Duolink II PLA探針之次級抗家兔及抗小鼠抗體一起培育(在37℃下1小時)。載片經再次洗滌,且隨後與連接接合酶溶液一起培育(在37℃下30分鐘),繼之與擴增聚合酶溶液一起培育(在37℃下2小時)。載片隨後藉由具有4',6-二甲脒基-2苯基吲哚(DAPI)之最小體積之Duolink II封固劑封固15-30分鐘,且PLA信號[Duolink原位偵測反應劑綠色(λ激勵/發射495/527 nm)或紅色(λ激勵/發射575/623 nm)]在IN細胞分析儀2500下識別為螢光點。PDX 中之鄰位 連接分析
為藉由PDX樣本執行PLA,使用膠質母細胞瘤患者衍生之FFPE樣本(由Seoul, Korea之Samsung Seoul醫院提供)。在FFPE樣本經脫蠟後且在100℃下執行熱量誘導之抗原修復15分鐘。載片經由Duolink提供之阻斷溶液阻斷且在加濕腔室中在37℃下與家兔抗CXCR4 (1:200, Thermoscientific, PA3305)、小鼠抗ADRB2 (1:200, Santacruz, Sc-271322)一起培育1小時。其他方法與上文所描述相同(藉由PDC之PLA)。趨化性移動分析
在37℃下藉由50 μg/mL膠原蛋白塗佈傳斯維爾(Transwell)培養盤(8 μm孔徑聚碳酸酯膜,6.5 mm直徑)持續2小時(Corning Inc.)。使MDA-MB-231細胞無血清持續24小時且隨後接種於頂部腔室中之含有0.5% BSA之無血清培養基中(20,000個細胞/100微升)。在將細胞接種於傳斯維爾培養盤中前30分鐘將拮抗劑或反向促效劑添加至細胞中。將引誘劑添加於底部腔室中。拮抗劑或反向促效劑亦包括於底部腔室中。在37℃下3小時後,使用棉簽將頂部傳斯維爾膜上之細胞移除,固定並藉由0.1%結晶紫染色。藉由在10×物鏡下計數10欄位/腔室之膜之下表面上的遷移細胞來量化趨化性。反轉錄定量聚合酶鏈反應 (RT-qPCR)
總RNA係使用TRIzol (Invitrogen)萃取且cDNA由藉由DNase I (Sigma)處理之後的1 μg 總RNA合成。RT-qPCR係使用SensiFAST SYBR套組(Bioline)進行。引子序列如下:
ADRB2-F: 5'-CTCTTCCATCGTGTCCTTCTAC-3' (SEQ ID NO:1),
ADRB2-R: 5'-AATCTTCTGGAGCTGCCTTT-3' (SEQ ID NO:2);
HRH1-F: 5'- CCTCTGCTGGATCCCTTATTTC-3' (SEQ ID NO:3),
HRH1-R: 5'-GGTTCAGTGTGGAGTTGATGTA-3' (SEQ ID NO:4);
CXCR4-F: 5'- CCACCATCTACTCCATCATCTTC-3' (SEQ ID NO:5),
CXCR4-R: 5'-ACTTGTCCGTCATGCTTCTC-3' (SEQ ID NO:6);
β-actin-F: 5'-GGAAATCGTGCGTGACATTAAG-3' (SEQ ID NO:7),
β-actin-R: 5'-AGCTCGTAGCTCTTCTCCA-3' (SEQ ID NO:8);
GAPDH-F: 5'-ATGACATCAAGAAGGTGGTGAA-3' (SEQ ID NO:9),
GAPDH-R: 5'-GCTGTTGAAGTCAGAGGAGAC-3' (SEQ ID NO:10).
臨限值循環(Ct)係藉由QuantStudio 3即時PCR系統(Thermo Fisher Scientific)來計算。慢病毒產生
pLenti CMV Hygro DEST (w117-1)為來自Eric Campeau & Paul Kaufman (Addgene質體# 17454)之禮物(Campeau等人, 2009)。使用LR重組將CXCR4 cDNA插入至慢病毒載體中。使用ViraPower慢病毒表現系統(Invirtogen)產生編碼CXCR4之慢病毒。構築表現單獨 CXCR4 或 CXCR4 及 ADRB2 異聚體之 穩定細胞株
為產生穩定的表現CXCR4之細胞株,藉由將ViraPower慢病毒封裝混合物(Invitrogen, K497500)及pLenti6-CXCR4表現構築體共轉染至293FT生產細胞株中來產生慢病毒儲備物(含有封裝之pLenti6-CXCR4表現構築體,其藉由CXCR4基因插入於pLenti-CMV Hygro DEST (Addgene #17454)中)。執行將此慢病毒儲備物轉導至A549細胞株中且繼之藉由潮黴素(hygromycin) (100 µg/mL)及殺稻瘟菌素(blasticitin) (5 µg/mL)來選擇。為產生穩定的表現CXCR4-ADRB2異聚體之細胞株,藉由將ViraPower慢病毒封裝混合物及pLenti6/V5-ADRB2表現構築體共轉染至293FT生產細胞株中來產生慢病毒儲備(含有封裝之pLenti6/V5-ADRB2表現構築體,其藉由ADRB2基因插入於pLenti6/V5-DEST GatewayTM
載體(Invitrogen, V49610)中)。執行將此慢病毒儲備轉導至A549-CXCR4細胞株中且繼之藉由潮黴素(100 µg/mL)及殺稻瘟菌素(5 µg/mL)來選擇。隨後選擇抗生素具有抵抗性之殖株並執行RT-qPCR及免疫螢光法以證實插入基因(CXCR4及ADRB2)之表現。小鼠異種移植模型
自Envigo (France)獲得五週齡雌性Balb/c-nu/nu小鼠並安置在無特異性病原體之動物設備中。關於動物使用及安樂死之所有協議由庫貝斯特生物(南韓)動物實驗倫理委員會(Qubest Bio (South Korea) Animal Experimental Ethics Committee)基於動物保護行為審批通過。使A549、A549-CXCR4或A549-CXCR4-ADRB2之1×107
個細胞懸浮於100 µL磷酸酯緩衝鹽水(PBS)中並經由皮下移植於小鼠之右側之鎖骨與胸壁之間的腋下區域中。每三天或每四天藉由利用電子測徑規量測腫瘤之長度(L)及寬度(W)且基於下式計算腫瘤體積:體積=0.5 LW2
來監測腫瘤生長。使用 CRISPR/Cas9 系統產生敲除 CXCR4 或 HRH1 之 細胞
lentiCRISPR v2載體中選殖之靶向CXCR4及HRH1之CRISPR引導RNA及非靶向引導RNA係購自GenScript (Piscataway, NJ) (Sanjana等人, 2014)。引導RNA序列如下:TGTTGGCTGCCTTACTACAT (CXCR4 gRNA #1;(SEQ ID NO:11)), CGATCAAGTCCGCCACCGAG (HRH gRNA #3;(SEQ ID NO:12)),及ACGGAGGCTAAGCGTCGCAA (非靶向gRNA;(SEQ ID NO:13))。慢病毒係使用ViraPower慢病毒表現系統(Invirtogen)來產生。過度表現CXCR4之MDA-MB-231細胞及MDA-MB-231細胞(MDACXCR4+
)經編碼非靶向gRNA、CXCR4 gRNA或HRH1 gRNA之慢病毒轉導。藉由嘌呤黴素(3 μM)選擇細胞持續2週且藉由免疫墨點及鈣反應分別估計CXCR4及HRH1之缺失。為偵測CXCR4,使用抗CXCR4家兔單株抗體(Abcam, #ab124824)。GPCRx 抑制劑源
尤洛庫單抗係購自Creative Biolabs (Shirley, NY, USA)。BKT140係購自Chem Scene (Monmouth Junction, NJ, USA)。卡拉洛爾係購自Santacruz Biotech (Dallas, TX, USA)。奧沙奈坦係購自Axon Medchem, (Groningen, Netherland)。M65及CT-(8-32) (鮭魚)來自Bachem (San Diego, CA, USA)。PACAP-(6-38)、W54011、PMX205、PMX53、AC187、SB 222200及他奈坦來自Tocris Bioscience (Ellisville, MO, USA)。普萘洛爾、異丙嗪、塞庚啶、羥嗪、安立生坦及馬西替坦分別來自Prestwick Chemical (Illkirch, France)及Selleckchem (Huston, TX, USA)。活體內研究
對於使用CXCR4及ADRB2抑制劑之抗腫瘤功效測試,過度表現含CXCR4及ADRB2之A549的A549-CXCR4-ADRB2細胞株(肺癌細胞株)經皮下投與(含1 × 107
個細胞之100 µL PBS/頭部)至BALB/c-nu。在腫瘤大小達至50-100 mm3
時,向多組十隻小鼠一日一次地投與媒劑(含1%二甲基纖維素之PBS)、CXCR4抑制劑(PBS中調配之3 mg/kg LY2510924、DMSO中調配之10 mg/kg AMD070)、ADRB2抑制劑(含1%二甲基纖維素之PBS中調配之30 mg/kg卡維地洛)或CXCR4及ADRB2抑制劑、AMD070及卡維地洛,或LY2510924及卡維地洛之組合持續21-23天。皮下注射LY2510924且經口投與AMD070或卡維地洛。每三天或每四天藉由量測腫瘤之長度(L)及寬度(W)監測腫瘤生長:體積=0.5 LW2
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以下參考中之每一者以全文引用之方式併入本文中:
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圖 1
:展示雙分子螢光互補(BiFC)分析之草圖。GPCR A與黃色螢光蛋白(YFP) Venus之N端片段(VN)稠合且GPCR B與Venus之C端片段(VC)稠合。當GPCR A及B形成異聚體時,互補VN及VC充分接近以形成功能性Venus。
圖2A
至2U
:展示使用BiFC分析鑑別CXCR4與GPCR相互作用。展示負向BiFC信號之代表性影像;CXCR4-VN及HA-VC (圖2A),及CXCR4-VN及GCGR-VC (圖2C)。展示正向BiFC信號之CXCR4及GPCRx之代表性影像;CXCR4-VN及CXCR4-VC (圖2B)、CXCR4-VN及ADCYAP1R1-VC (圖2D)、CXCR4-VC及ADORA2B-VN (圖2E)、CXCR4-VN及ADORA3-VC (圖2F)、CXCR4-VN及ADRB2-VC (圖2G)、CXCR4-VN及APLNR-VC (圖2H)、CXCR4-VN及C5AR1-VC (圖2I)、CXCR4-VN及CALCR-VC (圖2J)、CXCR4-VN及CCR5-VC (圖2K)、CXCR4-VN及CHRM1-VC (圖2L)、CXCR4-VN及GALR1-VC (圖2M)、CXCR4-VN及EDNRB-VC (圖2N)、CXCR4-VN及HRH1-VC (圖2O)、CXCR4-VN及MLNR-VC (圖2P)、CXCR4-VN及NTSR1-VC (圖2Q)、CXCR4-VN及PTGER2-VC (圖2R)、CXCR4-VC及PTGER3-VN (圖2S)、CXCR4-VN及SSTR2-VC (圖2T)及CXCR4-VN及TACR3-VC (圖2U)。
圖 3A 至 3B
:展示GPCR共內化研究之原理。共表現CXCR4-GFP及GPCRx之細胞經GPCRx特異性促效劑處理。(圖3A) CXCR4及GPCRx彼此並不在物理上相互作用。GPCRx促效劑誘發GPCRx,而非CXCR4-GFP之內化。(圖3B) CXCR4及GPCRx在物理上相互作用且形成異聚體。GPCRx促效劑誘發GPCRx之內化,且CXCR4-GFP與GPCRx共內化。
圖 4A 至 4Q
:展示在GPCRx經其對應促效劑刺激後的CXCR4-EGFP之共內化(對照:CXCR4-GFP (圖4A))。U-2 OS細胞經編碼CXCR-EGFP及GPCRx-VC之腺病毒共轉導,且以下GPCRx搭配物經檢測以與CXCR4-EGFP形成異聚體且以誘發CXCR4-EGFP之共內化:GPCRx表示ADCYAP1R1 (圖4B)、ADORA2B (圖4C)、ADORA3 (圖4D)、ADRB2 (圖4E)、APLNR (圖4F)、C5AR1 (圖4G)、CCR5 (圖4H)、CHRM1 (圖4I)、GALR1 (圖4J)、EDNRB (圖4K)、HRH1 (圖4L)、MLNR (圖4M)、NTSR1 (圖4N)、PTGER3 (圖4O)、SSTR2 (圖4P)及TACR3 (圖4Q)。
圖 5A 至 5D
:展示共表現CXCR4及ADRB2之細胞在經其各別選擇性促效劑共刺激後之鈣反應增強。MDA-MB-231人類乳癌細胞經編碼CXCR4及HA-VC (圖5A)、ADRB2及HA-VC (圖5B)或CXCR4及ADRB2 (圖5C)之腺病毒轉導。編碼HA-VC之腺病毒用於調節經轉導腺病毒之總量。使細胞表現GPCR持續2天,與Cal-520 AM一起培育2小時,且用15 nM CXCL12、100 nM沙美特羅(salmeterol) (ADRB2選擇性促效劑),或CXCL12及沙美特羅共同地處理。使用FlexStation 3多模微板讀取器(Multi-Mode Microplate Reader)量測鈣移動。結果針對基線活性經標準化。資料表示三個獨立實驗(平均值±SEM)。(圖5D)藉由計算A-C中之每一曲線圖之曲線下之面積(AUC)來量化鈣移動。資料經標準化為僅表現CXCR4之細胞中之經CXCL12刺激的鈣反應。總和表示在共表現CXCR4及ADRB2之細胞中之單獨地刺激CXCL12及沙美特羅之後所獲得之反應之經計算累加效應以允許觀測增強。***P<0.001;史都登式t測試(Student's t test)。
圖 6A 至 6L
:展示在藉由如圖5A至C中展示之其各別選擇性促效劑共刺激後,共表現CXCR4及GPCRx之細胞中之鈣反應增強。MDA-MB-231細胞經編碼CXCR4及HA-VC、GPCRx及HA-VC,或CXCR4及GPCRx之腺病毒轉導。GPCRx表示ADCYAP1R1 (圖6A)、ADORA2B (圖6B)、ADORA3 (圖6C)、C5AR1 (圖6D)、CALCR (圖6E)、CHRM1 (圖6F)、EDNRB (圖6G)、HRH1 (圖6H)、MLNR (圖6I)、NTSR1 (圖6J)、PTGER2 (圖6K)及TACR3 (圖6L)。細胞與Cal-520 AM一起培育,且經CXCL12、GPCRx促效劑、或CXCL12及GPCRx促效劑一起處理。如圖5中所描述量化鈣反應。資料表示三個獨立實驗(平均值±SEM)。*P < 0.05、**P < 0.01、***P < 0.001;史都登式t測試。
圖 7A 至 7E
:展示在存在針對兩個GPCR之促效劑的情況下未能在共表現CXCR4及GPCRx之細胞中展示增強鈣信號傳遞之CXCR4-GPCRx異聚體之實例。MDA-MB-231細胞經編碼CXCR4及HA-VC、GPCRx及HA-VC或CXCR4及GPCRx之腺病毒轉導。GPCRx表示APLNR (圖7A)、CCR5 (圖7B)、GALR1 (圖7C)、PTGER3 (圖7D)及SSTR2 (圖7E)。細胞與Cal-520 AM一起培育,且經CXCL12、GPCRx促效劑,或CXCL12及GPCRx促效劑一起處理。如圖5中所描述量化鈣移動。資料表示三個獨立實驗(平均值±SEM)。史都登式t測試。ns:不顯著。
圖 8A 至 8L
:展示當表現CXCR4-GPCRx異聚體之細胞經CXCL12及GPCRx促效劑同時刺激時,兩種拮抗劑高效地抑制增強鈣反應之共處理。MDA-MB-231細胞經編碼CXCR4及GPCRx之腺病毒共轉導。GPCRx表示ADRB2 (圖8A)、CHRM1 (圖8B至8D)、EDNRB (圖8E)、HRH1 (內源性) (圖8F及圖8G)、HRH1 (圖8H及圖8I)、MLNR (圖8J)、NTSR1 (圖8K)及TACR3 (圖8L)。在F及G中,細胞經編碼CXCR4之腺病毒轉導,且內源性HRH1反應經檢測具有50 nM組胺。細胞與Cal-520 AM一起培育2小時,與GPCR拮抗劑或媒劑一起培育30分鐘,且經指示量之CXCL12、GPCRx促效劑或CXCL12及GPCRx促效劑刺激。如圖5D中所描述量化鈣移動。資料表示三個獨立實驗(平均值±SEM)。*P < 0.05、**P < 0.01、***P < 0.001;史都登式t測試。
圖 9
:展示內化抑制研究之原理。共表現CXCR4-GFP及GPCRx之細胞經CXCL12 (SDF-1)及/或GPCRx特異性拮抗劑處理。(情形A) CXCR4及GPCRx形成異聚體。CXCR4促效劑CXCL12 (SDF-1)誘導CXCR4-GFP單獨的或CXCR4-GFP與GPCRx內化。(情形B) GPCRx拮抗劑並不誘導CXCR4-GFP之內化。(情形C)藉由GPCRx特異性拮抗劑抑制經CXCL12 (SDF-1)刺激之CXCR4-GFP之內化。
圖 10A 至圖 10C
:展示藉由用於異聚體之GPCRx拮抗劑抑制之內化。(圖10A) CXCR4-ADRB2;(圖10B) CXCR4-CHRM1;及(圖10C) CXCR4-HRH1。(圖10A) 表現CXCR4-GFP之U-2 OS細胞經編碼ADRB2之腺病毒轉導。藉由CXCL12 (SDF-1)(一種CXCR4促效劑)之處理誘導CXCR4-ADRB2內化。但卡維地洛(一種ADRB2拮抗劑)並未誘導內化。藉由CXCL12及卡維地洛之共處理部分地抑制CXCL12誘導之CXCR4-ADRB2內化。(圖10B)表現CXCR4-GFP之U-2 OS細胞經編碼CHRM1之腺病毒轉導。藉由CXCL12之處理誘導CXCR4-CHRM1內化。但氧基羥丁寧或蕪地溴銨(Umeclidinium) (CHRM1拮抗劑)並未誘導內化。藉由CXCL12及氧基羥丁寧或蕪地溴銨之共處理抑制CXCL12誘導之CXCR4-CHRM1內化。(圖10C)表現CXCR4-GFP之U-2 OS細胞經編碼HRH1之腺病毒轉導。藉由CXCL12之治療誘導CXCR4-HRH1內化。但異丙嗪(Prometazine)、羥嗪或洛拉他定(Loratadine) (HRH1拮抗劑)並未誘導內化。藉由CXCL12及異丙嗪、羥嗪或洛拉他定之共處理抑制CXCL12誘導之CXCR4-HRH1內化。
圖 11A 至 11C
:展示GPCRx拮抗劑對於癌症患者之患者衍生細胞(PDC)之存活期之影響。(圖11A) ADRB2拮抗劑(卡維地洛)對於PDC之存活期之影響。卡維地洛誘導明顯減小的細胞存活期。(IC50=11.69 µM) (圖11B) CHRM1拮抗劑(氧基羥丁寧、蕪地溴銨)對於PDC之存活期之影響。氧基羥丁寧及蕪地溴銨各自展示分別在IC50=3.04 µM及4.03 µM下之明顯減小的細胞存活期。(圖11C) HRH1拮抗劑(普魯米近(Promethazine)、羥嗪及洛拉他定)對於PDC之存活期之影響。普魯米近、羥嗪及洛拉他定各自展示分別在IC50=18.39 µM、12.79 µM及5.29 µM下之減小的PDC存活期。
圖 12A 至 12C
:展示在過度表現CXCR4及ADRB2之U-2 OS細胞中藉由PLA及qRT-PCR之CXCR4-ADRB2異質二聚體偵測。表現CXCR4-GFP之U-2 OS細胞在不同MOI下經編碼ADRB2之腺病毒轉導2天。隨後共表現CXCR4-ADRB2之U-2 OS細胞進行PLA。(圖12A)藉由PLA進行CXCR4-ADRB2異聚體偵測之影像。(圖12B) PLA信號以劑量依賴型方式與ADRB2之表現量成比例增強。(圖12C)來自qRT-PCR之資料展示U-2 OS細胞之內源性ADRB2表現量。
圖 13A 至 13B
:展示藉由PLA在PDC中之CXCR4-ADRB2異聚體偵測。將GBM發起PDC (樣本ID:986T、948T、783T、777T、352T1、352T2、578T、559T、464T、448T、096T)塗覆於腔室載玻片處且藉由具有CXCR4及ADRB2特異性抗體之PLA偵測CXCR4-ADRB2異聚體。(圖13A) CXCR4-ADRB2異聚體偵測之影像。細胞核係藉由DAPI染色觀測且CXCR4-ADRB2異聚體經繪示為小點。(圖13B) PDC中CXCR4-ADRB2異聚體之比率。
圖 14A 至 14B
:展示藉由PLA在PDC中之CXCR4-CHRM1異聚體偵測。將GBM發起PDC (樣本ID:986T、948T、783T、777T、352T1、352T2、578T、559T、464T、448T、096T)塗覆於腔室載玻片處且藉由具有CXCR4及CHRM1特異性抗體之PLA偵測CXCR4-CHRM1異聚體。(圖14A) CXCR4-CHRM1異聚體偵測之影像。細胞核係藉由DAPI染色觀測且CXCR4-ADRB2異聚體經繪示為小點。(圖14B) PDC中之CXCR4-CHRM1異聚體之比率。
圖 15A 至 15B :
展示PDX中CXCR4-GPCRx異聚體偵測之結果。
GBM發起PDX (樣本ID:777T、783T、948T、559T)係藉由具有CXCR4及ADRB2特異性抗體之PLA偵測CXCR4-ADRB2異聚體。(圖15A) CXCR4-ADRB2異聚體偵測之影像。細胞核係藉由DAPI染色觀測且CXCR4-ADRB2異聚體經繪示為小點。(圖15B) PDX中CXCR4-ADRB2異聚體之比率。
圖 16A 至 16B
:展示共表現CXCR4及GPCRx之細胞在經其各別選擇性促效劑共刺激時之鈣反應增強。MDA-MB-231細胞經編碼CXCR4及ADRB2 (圖16A)或CXCR4及HRH1 (圖16B)之腺病毒轉導。細胞經培養3天,用Cal-520 AM染色,且經CXCL12 (30 nM)單獨、逐漸增加劑量之組胺或沙美特羅單獨、或逐漸增加劑量之組胺或沙美特羅結合30 nM CXCL12處理。使用FlexStation 3量測鈣移動。總和表示由30 nM CXCL12單獨(空心方形)及指示劑量下之GPCRx配位體單獨(實心圓形)引發之反應的經計算相加值。總和曲線經描繪為具有倒置三角形之虛線。藉由史都登式t測試判定每一點處之總和(倒置三角形)與共處理(實心方形)之間的統計顯著差值。*P < 0.05; **P < 0.01;***P < 0.001;資料表示平均值 ± SD (n = 3)。
圖 17A 至 17C
:展示共表現CXCR4及GPCRx之細胞在經其各別選擇性促效劑共刺激時之鈣反應未增強。MDA-MB-231細胞經編碼CXCR4及APLNR (圖17A)、CXCR4及PTGER3 (圖17B)或CXCR4及SSTR2 (圖17C)之腺病毒轉導。細胞經培養3天,用Cal 6染料染色,且經CXCL12單獨(20 nM)、逐漸增加劑量之Apelin-13、PGE2或奧曲肽(octreotide)單獨,或逐漸增加劑量之Apelin-13、PGE2或奧曲肽結合20 nM CXCL12處理。使用FlexStation 3量測鈣移動。總和表示由20 nM CXCL12單獨(空心方形)及指示劑量下之GPCRx配位體單獨(實心圓形)引發之反應的經計算相加值。總和曲線圖經描繪為具有倒置三角形之虛線。藉由史都登式t測試判定每一點處之總和(倒置三角形)與共處理(實心方形)之間的統計顯著差值。未在任何點處觀測到統計學差值。資料表示平均值±SD (n=3)。
圖 18A 至 18B
:展示野生型MDA-MB-231細胞在經CXCL12及組胺共刺激時之鈣反應之增強。(圖18A) MDA-MB-231細胞經CXCL12 (100 nM)、組胺(10 nM)或CXCL12及組胺一起刺激,且量測由內源性CXCR4及HRH1引發之Ca2+反應。(圖18B)藉由計算每一曲線之曲線下之面積(AUC)量化鈣移動。總和表示由每一促效劑引發之反應之經計算相加值。資料表示重複三次完成之三個獨立實驗(平均值±SEM)。藉由史都登式t測試判定總和與共處理之間的統計顯著差值。*P<0.05。
圖 19A
至19B
:展示回應於藉由CXCL12 (30 nM)及組胺(50 nM)之共刺激之MDA-MB-231細胞的增強移動。MDA-MB-231細胞經編碼CXCR4之1 MOI慢病毒轉導,且評估細胞在存在或不存在吡拉明(pyrilamine) (1 μM)、HRH1選擇性反向促效劑之情況下朝向CXCL12、組胺、CXCL12及組胺一起之趨化性移動。藉由計數10欄/腔室之隔膜之下表面上的遷移細胞來量化趨化性。(圖19A)各組之代表性圖像。(圖19B)儘管組胺自身並未誘導MDA-MB-231細胞之移動,但其在經CXCL12共刺激時明顯增強細胞之移動。MDA-MB-231細胞之增強移動係由於內源性HRH1,此係因為添加吡拉明(1 μM)、HRH1選擇性反向促效劑完全地消除增強反應。資料表示平均值±SEM (n=3或5)。藉由史都登式t測試判定統計顯著差值。*P<0.05。
圖 20
:展示當表現CXCR4-ADRB2異聚體之細胞經CXCL12及ADRB2促效劑同時刺激時,藉由抗CXCR4抗體及ADRB2拮抗劑之共處理高效抑制增強鈣反應。MDA-MB-231細胞經編碼CXCR4及ADRB2之腺病毒共轉導。細胞經ADRB2拮抗劑(卡維地洛)、抗CXCR4抗體(12G5)或指示濃度之媒劑治療且與Cal 6一起培育2小時。細胞隨後經指示量之CXCL12、ADRB2促效劑(沙美特羅(Salmeterol))、或CXCL12及ADRB2促效劑刺激。
圖 21A 至 21B
:展示藉由PLA在過度表現CXCR4及GPCRx之U-2 OS細胞中偵測CXCR4-GPCR異聚體。表現CXCR4-GFP之U-2 OS細胞在不同MOI處經編碼CHRM1或HRH1之腺病毒轉導2天。隨後,使用CXCR4特異性抗體及GPCRx特異性抗體對共表現CXCR4-GPCRx之U-2 OS細胞執行PLA。PLA信號以劑量依賴型方式與CHRM1 (圖21A)及HRH1 (圖21B)之表現量成比例增強。
圖 22A 至 22B
:(圖22A)展示分別移植有親本細胞A549、穩定地過度表現CXCR4之A549-CXCR4及穩定地過度表現CXCR4-ADRB2異聚體之A549-CXCR4-ADRB2之三隻小鼠在移植後28天之影像;(圖22B)展示比較圖22A之經移植細胞之間的腫瘤生長之曲線圖;藉由量測腫瘤之長度(L
)及寬度(W
)且基於下式:體積=0.5LW2
計算腫瘤體積來每三天或每四天監測腫瘤生長。結果經呈現為3個個體之平均值±標準差。
圖 23A 至 23G
:展示共表現CXCR4及GPCRx之MDA-MB-231細胞在經CXCL12及用於GPCRx之內源性配位體共刺激時之鈣反應。MDA-MB-231細胞經編碼CXCR4及HA-VC、GPCRx及HA-VC、或CXCR4及GPCRx之腺病毒轉導,其中GPCRx表示ADCYAP1R1 (PAC1) (圖23A)、ADORA2B (圖23B)、ADORA3 (圖23C)、CHRM1 (圖23D)、EDNRB (圖23E)、MLNR (圖23F)及TACR3 (圖23G)。
圖 24A 至
24B
:展示共表現CXCR4及ADCYAP1R1之MDA-MB-231細胞在經其選擇性內源性配位體共刺激時之鈣反應。MDA-MB-231細胞經編碼CXCR4及ADCYAP1R1之腺病毒轉導。(圖24A)細胞經PACAP38 (1 nM, ADCYAP1R1選擇性內源性配位體)單獨、逐漸增加劑量之CXCL12單獨、或逐漸增加劑量之CXCL12結合1 nM PACAP38處理。(圖24B)細胞經CXCL12單獨、逐漸增加劑量之PACAP38單獨、或逐漸增加劑量之PACAP38結合15 nM CXCL12處理。
圖 25A 至 25B
:展示共表現CXCR4及TACR3之MDA-MB-231細胞在經其選擇性內源性配位體共刺激時之鈣反應。MDA-MB-231細胞經編碼CXCR4及TACR3之腺病毒轉導。(圖25A)細胞經神經激肽B (0.4 nM, TACR3選擇性內源性配位體)單獨、逐漸增加劑量之CXCL12單獨、或逐漸增加劑量之CXCL12結合0.4 nM神經激肽B處理。(圖25B)細胞經CXCL12單獨(30 nM)、逐漸增加劑量之神經激肽B單獨、或逐漸增加劑量之神經激肽B結合30 nM CXCL12處理。
圖 26A 至 26B
:展示MDA-MB-231細胞中之CRISPR/Cas9介導的CXCR4及HRH1基因編輯之驗證。(圖26A) MDACXCR4+, HRH-
細胞係藉由使穩定地表現CXCR4之MDA-MB-231細胞(MDACXCR4+
)之HRH1基因分裂,藉由轉導編碼Cas9之慢病毒及靶向HRH1之嚮導RNA產生。藉由在暴露於組胺時量測鈣反應來確認功能性HRH1之缺失。(圖26B)使用CRISPR/Cas-9系統在MDA-MB-231細胞中編輯CXCR4基因且使用免疫墨點偵測CXCR4之表現。
圖 27A 至 27B
:展示在不存在HRH1之情況下消除MDA-MB-231細胞在經CXCL12及組胺共處理時之增強鈣反應。(圖27A)穩定地過度表現CXCR4之MDA-MB-231細胞(MDACXCR4+
)或使用CRISPR/Cas9系統耗盡HRH1之MDACXCR4+
細胞(MDACXCR4+, HRH1-
)經CXCL12單獨(50 nM)、逐漸增加濃度之組胺、或組胺及CXCL12一起處理。(圖27B) MDACXCR4+
細胞或MDACXCR4+, HRH1-
細胞經組胺單獨(15 nM)、逐漸增加濃度之CXCL12、或CXCL12及組胺一起處理。
圖 28A 至 28B
:展示在不存在CXCR4之情況下消除MDA-MB-231細胞在經CXCL12及組胺共處理時之增強鈣反應。(圖28A)MDA-MB-231細胞(MDAWT
)或使用CRISPR/Cas9系統耗盡CXCR4之MDAWT
細胞(MDACXCR4-
)經組胺單獨(15 nM)、逐漸增加濃度之CXCL12、或組胺及CXCL12一起處理。(圖28B) MDA-MB-231細胞或MDACXCR4-
細胞經CXCL12單獨(100 nM)、逐漸增加濃度之組胺單獨、或CXCL12及組胺一起處理,且量測Ca2+反應。
圖 29A 至 29B
:展示CXCR4抑制劑、ADRB2抑制劑或CXCR4及ADRB2抑制劑在移植有穩定地過度表現CXCR4-ADRB2異聚體之A549-CXCR4-ADRB2細胞株之小鼠中之抗腫瘤作用。圖29A為針對CXCR4抑制劑LY2510924、ADRB2抑制劑卡維地洛或LY2510924及卡維地洛之組合之活體內抗腫瘤作用比較腫瘤生長速率的曲線圖。圖29B為針對CXCR4抑制劑AMD070、ADRB2抑制劑卡維地洛或AMD070及卡維地洛之組合之抗腫瘤作用比較腫瘤生長速率的曲線圖。藉由量測腫瘤之長度(L
)及寬度(W
)且基於下式:體積=0.5LW2
計算腫瘤體積來每三天或每四天監測腫瘤生長。結果經呈現為10個個體之平均值±標準差。
Claims (19)
- 一種CXCR4抑制劑的用途,其係用於製備治療具有CXCR4-GPCRx異聚體之癌症患者的藥物,其中該用途進一步包含投與GPCRx抑制劑;且其中:i)該CXCR4-GPCRx異聚體具有CXCR4之增強的下游信號傳遞;且ii)該CXCR4抑制劑及該GPCRx抑制劑抑制該癌症患者中來自該CXCR4-GPCRx異聚體之該CXCR4之增強的下游信號傳遞,其中該CXCR4抑制劑係選自由以下組成之群:AMD3100(普樂沙福,plerixafor)、尤洛庫單抗(ulocuplumab)(MDX1338/BMS-936564)、BKT140(BL-8040;TF14016;4F-苄醯基-TN14003)、AD-114、AD-114-6H、AD-114-Im7-FH、AD-114-PA600-6H、ALX-0651、ALX40-4C、AMD070(AMD11070,X4P-001)、AMD3465、ATI 2341、CTCE-9908、CX549、D-[Lys3]GHRP-6、FC122、FC131、GMI-1359、GSK812397、GST-NT21MP、異硫脲-1a、異硫脲-1t(IT1t)、KRH-1636、KRH-3955、LY2510924、LY2624587、MSX-122、N-[11C]甲基-AMD3465、PF-06747143、POL6326、SDF-1 1-9[P2G]二聚體、SDF1P2G、T134、T140、T22、TC 14012、TG-0054(布利沙福,Burixafor)、USL311、病毒巨噬細胞發炎性蛋白質-II(vMIP-II)、WZ811、12G5、238D2、238D4、[64Cu]-AMD3100、[64Cu]-AMD3465、[68Ga]哌噻噸(pentixafor)、[90Y]哌噻噸(pentixather)、[99mTc]O2-AMD3100、[177Lu]哌噻噸(pentixather)及508MCl(化合物26),且 其中該GPCRx抑制劑係選自由以下組成之群之分子的抑制劑:ADRB2、HRH1、TACR3、ADCYAP1R1、ADORA2B、ADORA3、C5AR1、CALCR、CHRM1、EDNRB、MLNR、NTSR1及PTGER2。
- 如請求項1之用途,其中該GPCRx抑制劑為:(i)選自以下組成之群之ADRB2抑制劑:阿普洛爾(Alprenolol)、阿替洛爾(atenolol)、倍他洛爾(betaxolol)、布拉洛爾(bupranolol)、布托沙明(butoxamine)、卡拉洛爾(carazolol)、卡維地洛(carvedilol)、CGP 12177、西洛洛爾(cicloprolol)、ICI 118551、ICYP、拉貝洛爾(labetalol)、左倍他洛爾(levobetaxolol)、左布諾洛爾(levobunolol)、LK 204-545、美托洛爾(metoprolol)、納多洛爾(nadolol)、NIHP、NIP、普羅帕酮(propafenone)、普萘洛爾(propranolol)、索他洛爾(sotalol)、SR59230A及噻嗎洛爾(timolol);或(ii)選自以下組成之群之HRH1抑制劑:(-)-氯芬尼拉明(chlorpheniramine)、(+)-氯芬尼拉明、(-)-反-H2-PAT、(+)-順-H2-PAT、(+)-反-H2-PAT、(±)-順-H2-PAT、(±)-反-H2-PAT、(R)-西替利嗪(cetirizine)、(S)-西替利嗪、9-OH-利培酮(9-OH-risperidone)、A-317920、A-349821、ABT-239、阿利馬嗪(alimemazine)、阿米曲替林(amitriptyline)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿普米定(arpromidine)、阿塞那平(asenapine)、阿司咪唑(astemizole)、AZD3778、氮拉斯汀(azelastine)、BU-E 47、西替利嗪、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、環丙沙芬(ciproxifan)、氯馬斯汀(clemastine)、氯苯普利(clobenpropit)、氯氮平(clozapine)、錐絲鹼(conessine)、賽克 利嗪(cyclizine)、塞庚啶(cyproheptadine)、地氯雷他定(desloratadine)、苯海拉明(diphenhydramine)、度硫平(dosulepin)、多塞平(doxepin)、依匹斯汀(epinastine)、菲索芬那定(fexofenadine)、氟非那嗪(fluphenazine)、氟斯必靈(fluspirilene)、氟哌啶醇(haloperidol)、羥嗪(hydroxyzine)、英普嘧啶(impromidine)、INCB-38579、JNJ-39758979、酮替芬(ketotifen)、洛拉他定(loratadine)、洛沙平(loxapine)、MK-0249、嗎茚酮(molindone)、奧氮平(olanzapine)、佩吩嗪(perphenazine)、哌迷清(pimozide)、匹泮哌隆(pipamperone)、必托里賽(pitolisant)、普魯米近(promethazine)、吡拉明(pyrilamine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、舍吲哚(sertindole)、特非那定(terfenadine)、硫利達嗪(thioridazine)、胺碸噻噸(thiothixene)、三氟吡啦嗪(trifluoperazine)、曲吡那明(tripelennamine)、曲普利啶(triprolidine)、齊拉西酮(ziprasidone)及佐替平(zotepine);或(iii)選自以下組成之群之TACR3抑制劑:[Trp 7,β-Ala 8]神經激肽A-(4-10)、AZD2624、FK 224、GR138676、GSK 172981、GSK 256471、N',2-二苯基喹啉-4-碳醯肼8m、N',2-二苯基喹啉-4-碳醯肼、奧沙奈坦(osanetant)、PD 154740、PD 161182、PD 157672、沙瑞度坦(saredutant)、SB 218795、SB 222200、SB 235375、SCH 206272、SSR 146977及他奈坦(talnetant);或(iv)選自以下組成之群之ADCYAP1R1抑制劑:M65、Max.d.4、MK-0893、N-十八烷醯-[Nle17]神經調壓素-(6-11)/VIP-(7-28)、PACAP-(6-38)及PG 97-269;或(v)選自以下組成之群之ADORA2B抑制劑:3-異丁基-8-吡咯黃嘌 呤、咯嗪(alloxazine)、AS16、AS70、AS74、AS94、AS95、AS96、AS99、AS100、AS101、ATL802、BW-A1433、咖啡鹼、CGS 15943、CPX、CSC、CVT-6883、DAX、DEPX、德雷諾菲林(derenofylline)、DPCPX、FK-453、I-ABOPX、伊曲茶鹼(istradefylline)、KF26777、LAS38096、LUF5981、MRE 2029F20、MRE 3008F20、MRS1191、MRS1220、MRS1523、MRS1706、MRS1754、MSX-2、OSIP339391、配妥西菲林(pentoxifylline)、普雷迪南(preladenant)、PSB-10、PSB-11、PSB36、PSB603、PSB-0788、PSB1115、羅咯茶鹼(rolofylline)、SCH 58261、SCH442416、ST-1535、茶鹼(theophylline)、托洛菲林(tonapofylline)、韋帕迪蘭(vipadenant)、黃嘌呤胺同類物、XCC及ZM-241385;或(vi)選自以下組成之群之ADORA3抑制劑:ATL802、BW-A1433、咖啡鹼、CGS 15943、CSC、CVT-6883、德雷諾菲林(derenofylline)、右尼古地平(dexniguldipine)、DPCPX、FK-453、黃烷酮(flavanone)、黃酮(flavone)、高良薑素(galangin)、I-ABOPX、伊曲茶鹼(istradefylline)、KF26777、LAS38096、LUF5981、MRE 2029F20、MRE 3008F20、MRE 3010F20、MRS1041、MRS1042、MRS1067、MRS1088、MRS1093、MRS1097、MRS1177、MRS1186、MRS1191、MRS1191、MRS1220、MRS1476、MRS1486、MRS1505、MRS1523、MRS1754、MRS928、MSX-2、尼卡地平(nicardipine)、普雷迪南(preladenant)、PSB-10、PSB-11、PSB36、PSB603、PSB1115、rolofylline、野櫻素(sakuranetin)、SCH 58261、SCH442416、ST-1535、茶鹼(theophylline)、托洛菲林(tonapofylline)、韋帕迪蘭 (vipadenant)、阿密茴素(visnagin)、VUF5574、VUF8504、VUF8507、黃嘌呤胺同類物及ZM-241385;或(vii)選自以下組成之群之CALCR抑制劑:α-CGRP-(8-37)(人類)、AC187、CT-(8-32)(鮭魚)及奧切戈潘特(olcegepant);或(viii)選自以下組成之群之CHRM1抑制劑:二苯乙醇酸3-奎寧環酯(QNB)、4-DAMP、阿地銨(aclidinium)、AE9C90CB、AFDX384、阿米曲替林(amitriptyline)、AQ-RA 741、阿托品(atropine)、苯紮托品(benzatropine)、比哌立登(biperiden)、達非那新(darifenacin)、雙環維林(dicyclomine)、度硫平(dosulepin)、普羅吩胺(ethopropazine)、格隆溴銨(glycopyrrolate)、脒基哌侖西平(guanylpirenzepine)、六氫地芬尼多(hexahydrodifenidol)、六氫希拉地芬尼多(hexahydrosiladifenidol)、己環銨(hexocyclium)、喜巴辛(himbacine)、異丙托銨(ipratropium)、石膽醯基膽鹼(lithocholylcholine)、美索曲明(methoctramine)、ML381、蕈毒鹼(muscarinic)毒素1、蕈毒鹼毒素2、蕈毒鹼毒素3、N-甲基莨菪鹼(scopolamine)、奧騰折帕(otenzepad)、氧基羥丁寧(oxybutynin)、對-F-HHSiD、哌侖西平(pirenzepine)、普魯本辛(propantheline)、(R,R)-奎寧環基-4-氟甲基-二苯乙醇酸酯、莨菪鹼(scopolamine)、希拉己環銨(silahexocyclium)、索非那新(solifenacin)、替侖西平(telenzepine)、噻托銨(tiotropium)、托特羅定(tolterodine)、三己苯尼迪(trihexyphenidyl)、三吡胺(tripitramine)、UH-AH 37、蕪地溴銨(umeclidinium)及VU0255035;或(ix)選自以下組成之群之EDNRB抑制劑:A192621、安立生坦(ambrisentan)、阿曲生坦(atrasentan)、波生坦(bosentan)(RO 470203、 Tracleer)、BQ788、IRL 2500、K-8794、馬西替坦(macitentan)、RES7011、Ro 46-8443、SB209670、SB217242(恩拉生坦(enrasentan))、TAK 044及替唑生坦(tezosentan)(RO610612);或(x)選自以下組成之群之MLNR抑制劑:GM-109、MA-2029及OHM-11526;或(xi)選自以下組成之群之NTSR1抑制劑:梅克林特(Meclinertant)、SR48527、SR48692及SR142948A。
- 如請求項2之用途,其中該ADRB2抑制劑為卡拉洛爾、卡維地洛或普萘洛爾。
- 如請求項3之用途,其中該ADRB2抑制劑為卡維地洛。
- 如請求項1至4中任一項之用途,其中癌症細胞中之該等CXCR4-GPCRx異聚體組分直接地或經由充當變構作用(allosterism)之導管之中間蛋白來共定位且在物理上相互作用,係經由以下中之一或多者判定:共內化分析、共定位分析、原位雜交、免疫組織化學、免疫電子顯微法、基於接近性之分析、共免疫沈澱分析、酶聯免疫吸附分析(ELISA)、流式細胞量測術、RNAseq、qRT-PCR、微陣列或螢光動物分析。
- 如請求項1至4中任一項之用途,其中該CXCR4-GPCRx異聚體具有增加的鈣移動量,使得:i)癌症細胞中之單獨原聚體(protomer)背景中之該CXCR4或該各別 GPCRx在藉由CXCL12及各別選擇性GPCRx促效劑共刺激時,產生等於或低於由藉由該CXCL12或該各別選擇性GPCRx促效劑之單一促效劑刺激引起的鈣移動量之總和的鈣移動量;且ii)相對於由藉由該CXCL12或該各別選擇性GPCRx促效劑之單一促效劑刺激引起的鈣移動量之總和,該CXCR4-GPCRx異聚體在經該CXCL12及該各別選擇性GPCRx促效劑共刺激時展現增強的鈣移動;係經由鈣移動分析所判定。
- 如請求項6之用途,其中該各別選擇性GPCRx促效劑為該各別GPCRx之天然配位體。
- 如請求項6之用途,其中該增加的鈣移動量為在經該CXCL12及該各別選擇性GPCRx促效劑共刺激時比由該等細胞藉由該CXCL12或該各別選擇性GPCRx促效劑之單一促效劑刺激引起的鈣移動量之總和大於至少10%、大於至少20%、大於至少30%、大於至少40%、大於至少50%、大於至少75%或大於至少90%之鈣移動量,係經由鈣移動分析所判定。
- 如請求項8之用途,其中該鈣移動分析為胞內Ca2+分析。
- 如請求項1至4中任一項之用途:其中:i)相對於投與呈該單一抑制劑之該CXCR4抑制劑或該GPCRx抑制劑,該癌症進展減小5-100%之範圍;ii)相對於該CXCR4抑制劑呈單一抑制劑投與時之療效,該CXCR4 抑制劑之療效增大5-2000%之範圍;iii)相對於該GPCRx抑制劑呈單一抑制劑投與時之療效,該GPCRx抑制劑之療效增大5-2000%之範圍;及/或iv)相對於該CXCR4抑制劑或該GPCRx抑制劑呈單一抑制劑投與,在5至2000倍之間的範圍內抑制來自該CXCR4-GPCRx異聚體之該增強的下游信號傳遞。
- 如請求項1至4中任一項之用途,其中該用途進一步包含:藉由以下一或多者判定自該癌症患者獲得之生物樣本中是否含存在該CXCR4-GPCRx異聚體:共內化分析、共定位分析、原位雜交、免疫組織化學、免疫電子顯微法、基於接近性之分析、共免疫沈澱分析、酶聯免疫吸附分析(ELISA)、流式細胞量測術、RNAseq、qRT-PCR、微陣列或螢光動物分析。
- 如請求項11之用途,其中該生物樣本為生物流體樣本;或其中該生物樣本為生物組織樣本。
- 如請求項12之用途,其中該生物樣本為血液樣本、血漿樣本、唾液樣本、大腦流體樣本、眼流體樣品或尿液樣本。
- 如請求項12之用途,其中該生物樣本為器官組織樣本、骨骼組織樣本或腫瘤組織樣本。
- 如請求項1至4中任一項之用途,其中該癌症係選自以下組成之群:乳癌、肺癌、肝細胞癌、腦癌、腎癌、胰臟癌或胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑素瘤、淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤、軟組織肉瘤、胃腸癌、胃癌、結腸直腸癌或結腸直腸腺癌、膀胱腺癌、食道癌及胃、食道、喉及泌尿生殖器道之腺癌。
- 一種包含CXCR4抑制劑及GPCRx抑制劑之套組,其用於治療具有CXCR4-GPCRx異聚體之癌症患者,其中:i)該CXCR4-GPCRx異聚體具有CXCR4之增強的下游信號傳遞;且ii)該CXCR4抑制劑及該GPCRx抑制劑抑制該癌症患者中來自該CXCR4-GPCRx異聚體之該增強的下游信號傳遞,其中該CXCR4抑制劑及該GPCRx抑制劑係如請求項1至4中所定義。
- 如請求項1至4中任一項之用途,其中該CXCR4抑制劑及該GPCRx抑制劑係依序、並行地或同時投與。
- 如請求項1至4中任一項之用途,其中該CXCR4抑制劑及該GPCRx抑制劑係以獨立(separate)醫藥組合物投與,且其中該獨立醫藥組合物獨立地進一步包含醫藥學上可接受之載劑。
- 如請求項1至4中任一項之用途,其中該CXCR4抑制劑及該GPCRx抑制劑係以一種醫藥組合物投與,該一種醫藥組合物進一步包含醫藥學上可接受之載劑。
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