KR20040020075A - 선조/줄기 세포를 가동시키는 방법 - Google Patents

선조/줄기 세포를 가동시키는 방법 Download PDF

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KR20040020075A
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Abstract

동물 피검체에서 케모킨 수용체 CXCR4에 결합하는 화합물을 사용하여 선조 및 줄기 세포수를 증강시키는 방법이 기재되어 있다. 이들 화합물의 바람직한 양태는 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 1
Z-링커-Z'
상기식에서,
Z는 9 내지 32개의 환 원을 함유하는 사이클릭 폴리아민[여기서, 환 원의 2 내지 8개는 질소 원자이고, 상기 질소 원자는 2개 이상의 탄소 원자에 의해 서로 분리되어 있으며, 헤테로사이클은 임의로 질소 이외의 부가의 헤테로원자를 함유할 수 있고/거나 부가의 환계에 융합될 수 있다]이거나,
Z는 화학식[여기서, A는 하나 이상의 N을 함유하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 융합된 환계를 포함하고, B는 H 또는 1 내지 20개 원자의 유기 잔기이다]이고;
Z'는 상기 Z에 정의된 형태로 구체화되거나, 대안으로 화학식 -N(R)-(CR2)n-X[여기서, R은 각각 독립적으로 H 또는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬(1-6C)이고, n은 1 또는 2이며, X는 헤테로방향족 환을 포함하는 방향족 환이거나 머캅탄이다]일 수 있으며;
"링커"는 결합, 알킬렌(1-6C), 또는 아릴, 융합 아릴, 알킬렌 쇄에 함유된 산소 원자를 포함하거나, 케토 그룹 또는 질소 또는 황 원자를 함유할 수 있다.

Description

선조/줄기 세포를 가동시키는 방법{Methods to mobilize progenitor/stem cells}
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2001년 7월 31일 출원된 미국 가출원 제60/309,196호 및 2002년 5월 20일 출원된 미국 가출원 제60/382,155호에 대한 35 U.S.C. §119 (e)하에 우선권을 청구한다. 이들 특허의 내용을 본원에 참조로서 인용한다.
혈구는 사람을 포함하여 동물의 건강 및 생활력을 유지하는데 결정적 역할을 한다. 백혈구는 호중구, 대식세포, 호산구 및 호염기구/비만 세포 뿐만 아니라 면역계의 B 및 T 세포도 포함한다. 백혈구는 조혈 조직내 줄기 세포 및 선조 세포에 대한 콜로니 촉진 인자(CSF) 및 각종 사이토킨의 작용에 의해 조혈계를 통하여 연속적으로 대체된다. 다수의 이들 증식 인자를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 클로닝하여 서열화하였다. 아마도 이들중 가장 널리 공지된 것은 백혈구 및 선조 세포의 생성을 촉진시킴으로써(말초 혈액 줄기 세포 가동화) 화학요법의 부작용을 상쇄시키는 용도로 증명된 과립구 콜로니 촉진 인자(G-CSF)이다. 이 인자의 조혈 효과 논의는 예를 들어, 본원에 참조로서 인용된 미국 특허 제5,582,823호에서 발견할 수 있다.
수개의 다른 인자들은 사람 및 동물 피검체 모두에서 백혈구 및 선조 세포를 증가시키는 것으로 보고되어 있다. 이들 제제는 단일 제제로서 또는 배합물로서의 과립구-대식세포 콜로니 촉진 인자(GM-CSF), 인터루킨-1(IL-1), 인터루킨-3(IL-3), 인터루킨-8(IL-8), PLXY-321(GM-CSF/IL-3 융합 단백질), 대식세포 염증 단백질, 줄기 세포 인자, 트롬보포이에틴 및 증식 관련 종양유전자를 포함한다[참고문헌: Dale, D., et al., Am. J. of Hematol. (1998) 57:7-15; Rosenfeld, C., et al., Bone Marrow Transplantation (1997) 17:179-183; Pruijt, J., et al., Cur. Op. in Hematol. (1999) 6:152-158; Broxmeyer, H., et al., Exp. Hematol. (1995) 23:335-340; Broxmeyer, et al., Blood Cells, Molecules and Diseases (1998) 24:14-30; Glaspy, J., et al., Cancer Chemother. Pharmacol.(1996) 38 (suppl): S53-S57; Vadhan-Raj, S., et al., Ann. Intern. Med. (1997) 126:673-81; King, A., et al., Blood (2001) 97:1534-1542; Glaspy, J., et al., Blood (1997) 90:2939-2951].
내인성 증식 인자가 약리학적으로 효과적이지만, 단백질 및 펩타이드를 약제로서 사용하는 데 익히 공지된 단점으로는 소분자인 제제를 이러한 증식 인자의 레퍼토리에 부가할 필요가 있다는 점이다. 또다른 양태에서, 이러한 소분자는 대량 생산이 요구되는 경우 단백질 및 펩타이드 보다 유리하다.
다수의 사이클릭 폴리아민 항바이러스 제제는 지난 수년에 걸쳐 일련의 미국 특허 및 출원서에 기재되어 있다. 이들 특허, 미국 특허 제5,021,409호, 제6,001,826호, 제5,583,131호, 제5,698,546호 및 제5,817,807호는 참조로서 본원에 인용된다. 또한 1998년 7월 8일 출원된 출원서를 근거로 한 PCT 출원 제 WO 00/02870호 및 1999년 12월 17일 출원된 출원서를 근거로 한 PCT 제01/44229호가 참조로서 인용되고, 이는 부가의 화합물을 기재하고 있다. 이들 간행물은 사이클릭 폴리아민 항바이러스 제제의 구조적 특성을 기재하고 있다.
또한, 다수의 비(non)-사이클릭 아민 항바이러스 제제의 구조적 특성은 일련의 미국 특허에 기재되어 있고, 현재 PCT 출원으로서 공개되어 있다. 2000년 3월 24일 출원된 출원서를 근거로 한 제WO 00/56729호, 2000년 9월 15일 및 20일 출원된 출원서를 근거로 한 제WO 02/22600호, 2000년 9월 15일 및 20일 출원된 출원서를 근거로 한 제WO 02/22599호, 및 2002년 5월 2일 공개된 제WO 02/34745호는 전문으로 본원에 참조로서 인용된다.
또한, 사이클릭 폴리아민 화합물의 몇몇 개선된 제조 방법은 미국 특허 제5,612,478호, 제5,756,728호, 제5,801,281호 및 제5,606,053호, 그리고 2000년 9월 29일 출원된 출원서를 근거로 한 PCT 출원 제WO 02/26721호에 기재되어 있다. 또한 이들 미국 문서의 명세서는 전문으로 분원에 참조로서 인용된다.
본 발명자들은 상기 언급된 출원서에 기재된 몇몇 폴리아민 항바이러스 제제가 백혈구 수를 증가시키는 효과가 있음을 이전에 발견하였고, 2000년 2월 1일 출원된 출원서를 근거로 한 PCT 출원 제WO 02/58653호에 발표하였다. 본 발명에 이르러, 상기 언급된 출원서에 기재된 폴리아민 항바이러스 제제가 또한 선조 세포 및/또는 줄기 세포를 증가시키는 효과를 갖는다는 것이 발견되었다.
혈구의 발생 및 성숙은 복잡한 과정이다. 성숙 혈구는 골수를 포함하여 특이적 조혈 조직에 존재하는 조혈 전구(선조) 세포 및 줄기 세포로부터 유도된다. 이들 환경내에서 조혈 세포는 순환 진입에 앞서 증식하고 분화한다. 케모킨 수용체 CXCR4 및 이의 천연 리간드 간질 세포 유도 인자-1(SDF-1)은 이 과정에서 중요한 것으로 간주된다[참고문헌: Maekawa, T., et al., Internal Med. (2000) 39:90-100; Nagasawa, T., et al., Int. J. Hematol. (2000) 72:408-411]. 이는 CXCR4 또는 SDF-1 녹-아웃 마우스가 조혈 결손을 나타낸다는 보고서에 의해서 증명된다[참고문헌: Ma, Q., et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA (1998) 95:9448-9453; Tachibana, K., et al., Nature (1998) 393:591-594; Zou, Y-R., et al., Nature (1998) 393:595-599]. 또한, CD34+ 선조 세포가 CXCR4를 발현시키고, 화학친화력 및 생착에 있어서 골수 간질 세포에 의해 생성된 SDF-1를 필요로 한다는 것[참고문헌: Peled, A., et al., Science (1999) 283:845-848]과, 시험관내에서 SDF-1이 CD34+ 세포[참고문헌: Aiuti, A., et al., J. Exp. Med. (1997) 185:111-120; Viardot, A., et al., Ann. Hematol. (1998) 77:194-197] 및 선조/줄기 세포[참고문헌: Jo, D-Y., et al., J. Clin. Invest. (2000) 105:101-111] 모두에 있어서 화학주성이라는 것이 공지되어 있다. 또한, SDF-1은 CXCR4 수용체를 통하여 시그날링하면서, T-림프구 및 단핵구[참고문헌: Bleul, C., et al., J. Exp. Med. (1996) 184:1101-1109], 프로- 및 프리-B 림프구[참고문헌: Fedyk, E. R., et al., J. Leukoc. Biol. (1999) 66:667-673; Ma, Q., et al., Immunity (1999) 10:463-471] 및 거대핵세포[참고문헌: Hodohara, K., et al., Blood (2000) 95:769-775; Riviere, C., et al., Blood (1999) 95:1511-1523; Majka, M., et al., Blood (2000) 96:4142-4151; Gear, A., et al., Blood (2001) 97:937-945; Abi-Younes, S., et al., Circ. Res. (2000) 86:131-138]를 포함하여 수개의 다른 보다 수임된 선조 및 성숙 혈구에 대한 중요한 화학유도물질이다.
따라서, 요약하자면, SDF-1은 이들 세포가 줄기 세포(즉, CD34+인 세포) 및/또는 선조 세포(이는 특정 자극의 반응으로 지정된 형태의 콜로니 형성을 야기한다; CD34+ 또는 CD34-일 수 있다) 또는 다소 보다 더 분화된 세포 어느것이든 CXCR4 수용체를 함유하는 세포의 위치화 및 분화를 조절할 수 있는 것으로 간주된다.
최근에, 자가 줄기 세포 이식에 사용되는 말초 혈액 선조 세포의 풀에서 가동화된 CD34+ 세포수에 상당한 관심이 집중되고 있다. CD34+ 집단은 화학요법후 회복 시간을 증진시키는 데 주로 관여하는 것으로 간주되는 성분이고, 장기간 생착 및 조혈 회복에 관여하는 세포이다[참고문헌: Croop, J. M., et al., Bone Marrow Transplantation (2000) 26:1271-1279]. CD34+ 세포를 재-생착시키는 기작은 SDF-1이 CXCR4를 발현시키는 세포상에 미치는 화학주성 효과때문일 수 있다[참고문헌:Voermans, C. Blood, 2001, 97, 799-804; Ponomaryov, T., et al., J. Clin. Invest. (2000) 106:1331-1339]. 보다 최근에, 성체 조혈 줄기 세포는 마우스에서 손상된 심장 조직을 회복시킬 수 있는 것으로 나타났다[참고문헌: Jackson, K., et al., J. Clin. Invest. (2001) 107:1395-1402; Kocher, A., et al., Nature Med. (2001) 7:430-436].
따라서, 세포 위치화 및 분화를 조종하는 데 CXCR4 수용체의 역할이 상당히 중요한 것으로 추정되었다.
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본 발명은 치료적 및 의약적 화학 분야이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 특정 폴리아민을 투여함으로써 피검체에서 선조/줄기 세포를 가동시키는 방법에 관한 것이다.
도 1은 G-CSF 투여후 1,1'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸(AMD3100)을 대식세포 염증 단백질과 배합하여 사용한 치료에 반응하는 골수 선조세포를 수득하는 그래프를 나타낸다.
본 발명을 수행하는 방법
본 발명에 유용한 화합물은 상기 화학식 1에 제시된 화학식의 화합물이다. 특정 양태들이 바람직하다; 이들 중에는 상기-인용된 미국 특허 및 다른 특허 문서에 제시된 화합물을 포함한다.
상기-언급된 문서에 기재된 사이클릭 폴리아민 및 비(non)-사이클릭 아민 항바이러스 제제는, T-지향성 HIV 균주의 융합 및 진입을 위해 필요한 보조-수용체인 CXCR4의 억제를 통하여 HIV 증식을 억제하고, 또한 천연 리간드인 케모킨 SDF-1에 의해 유도된 결합 및 시그날링을 억제한다. 어떠한 이론에도 얽매이고자 함은 아니지만, SDF-1과 CXCR4의 결합을 억제하는 화학식 1의 화합물은 이러한 억제에 의하여 줄기 및/또는 선조 세포 증가에 영향을 미친다. 혈액에서 줄기 및/또는 선조 세포를 증강시키는 것은, 골수에 역으로 작용하여 백혈구감소증을 야기하는 것과 같은 프로토콜의 효과를 완화시키는 치료에 이롭다. 이들은 화학요법 및 방사선 요법의 공지된 부작용들이다. 또한, 화학식 1의 화합물은 골수 이식 성공을 높이고, 상처 치유 및 화상 치료를 증강시키며 손상된 기관 조직의 회복에 도움을 준다. 또한, 이들은 백혈병에 만연한 세균 감염과 싸운다. 화학식 1의 화합물은 다른 가동화 인자와의 배합 및 배합없이 아페레시스(apheresis)를 통해 CD34+ 세포를 가동화하고 수거하는 데 사용된다. 수거된 세포는 줄기 세포 이식을 필요로 하는 치료에 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "선조 세포"는 특정 자극에 대응하여 분화된 조혈 또는 골수 세포를 형성할 수 있는 세포를 나타낸다. 선조 세포의 존재는 샘플내 각종 형태의 콜로니-형성 단위, 예를 들어 CFU-GM(콜로니-형성 단위, 과립구-대식세포); CFU-GEMM(콜로니-형성 단위, 다기능); BFU-E (대집락-형성 단위, 적혈구); HPP-CFC(고도의 증식 기능 콜로니-형성 세포); 또는 공지된 프로토콜을 사용하여 배양물에서 수득될 수 있는 다른 형태의 분화된 콜로니를 형성하는 세포의 능력에 의해 평가될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "줄기" 세포는 선조 세포의 덜 분화된 형태이다. 전형적으로, 이러한 세포는 종종 CD34에 있어서 양성이다. 그러나, 몇몇 줄기 세포는 이 마커를 함유하지 않는다. 이들 CD34+ 세포는 형광 활성 세포 분류(FACS)를 사용하여 분석될 수 있고, 따라서 이들의 존재는 이 기술을 사용하여 샘플에서 평가될 수 있다.
일반적으로, CD34+ 세포는 혈액에서 낮은 수준으로만 존재하지만, 골수에서는 다수 존재한다. 내피 세포 및 비만 세포와 같은 다른 형태의 세포도 또한 이 마커를 나타낼 수 있지만, CD34는 줄기 세포 존재의 지표로 간주된다.
일반적으로, 화학식 1의 화합물에서 Z 및 Z'의 바람직한 양태는 3 내지 5개 질소 원자를 포함하는 9 내지 24C의 사이클릭 폴리아민 잔기이다. 특히 바람직하게는 부가의 방향족 또는 헤테로방향족 환에 융합되고/거나 환에 혼입된 질소 이외에 헤테로원자를 함유하는 사이클릭 폴리아민을 포함하는, 1,5,9,13-테트라아자사이클로헥사데칸; 1,5,8,11,14-펜타아자사이클로헥사데칸; 1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸; 1,5,9-트리아자사이클로도데칸; 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸 등이다. 사이클릭 폴리아민이 융합된 부가의 사이클릭 시스템 또는 하나 이상의 부가의 헤테로원자를 함유하는 양태는 본원에 참조로서 인용된 미국 특허 제5,698,546호 및 제WO 01/44229호에 기재되어 있다. 또한, 바람직하게는,
3,7,11,17-테트라아자비사이클로(13.3.1)헵타데카-1(17),13,15-트리엔;
4,7,10,17-테트라아자비사이클로(13.3.1)헵타데카-1(17),13,15-트리엔;
1,4,7,10-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,4,7-트리아자사이클로테트라데칸;
및 4,7,10-트리아자비사이클로(13.3.1)헵타데카-1(17),13,15-트리엔이다.
Z'가 Z에 정의된 사이클릭 폴리아민 이외인 경우, 이의 바람직한 양태는 또한 본원에 참조로서 인용된 미국 특허 제5,817,807호에 제시되어 있다.
Z가 화학식의 화합물[여기서, A는 하나 이상의 N을 함유하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 융합된 환계를 포함하고, B는 H 또는 1 내지 20개 원자의 유기 잔기이다]인 경우의 바람직한 형태는 상기 인용된 제WO 00/56729호; 제WO 02/22600호; 제WO 02/34745호; 및 제WO 02/22599호에 기재되어 있고, 모두 본원에 참조로서 인용된다.
링커 잔기의 바람직한 형태는 링커가 결합인 것, 또는 링커가 알킬렌이 측면에 위치한 방향족 잔기, 바람직하게는 메틸렌 잔기를 포함하는 형태를 포함한다. 바람직한 링커 그룹은 1,3-페닐렌, 2,6-피리딘, 3,5-피리딘, 2,5-티오펜, 4,4'-(2,2'-비피리미딘); 2,9-(1,10-페난트롤린) 등의 메틸렌으로 묶인(bracketed) 형태를 포함한다. 특히 바람직한 링커는 1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)이다.
화학식 1의 화합물의 특히 바람직한 양태는 2,2'-비사이클람; 6,6'-비사이클람; 미국 특허 제5,021,409호 및 제6,001,826호에 제시된 양태, 및 특히, 미국 특허 제5,583,131호에 제시되고 본원에 AMD3100으로 명명된 1,1'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸을 포함한다.
기타 바람직한 양태는,
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-아미노메틸)피리딘;
7,7'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스-4,7,10,17-테트라아자비사이클로-[13.3.1] 헵타데카-1(17),13,15-트리엔;
7,7'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스-3,7,11,17-테트라아자비사이클로[13.3.1] 헵타데카-1(17),13,15-트리엔;
1,1'-[1,3-페닐렌비스(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라-아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라-아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,7,10-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[1,3-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,7,10-테트라아자사이클로테트라데칸;
11,11'-(1,2-프로판디일)비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
N-[4-(1,4,7-트리아자사이클로테트라-데칸)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[7-(4,7,10-트리아자비사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[7-(4,7,10,17-테트라아자비사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[4-[4,7,10,17-테트라아자비사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔]-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
3,3'-(비스-1,5,9,13-테트라아자사이클로헥사데칸);
3,3'-(비스-1,5,8,11,14-펜타아자사이클로헥사데칸), 메틸렌(또는 폴리메틸렌) 디-1-N-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
3,3'-비스-1,5,9,13,-테트라아자사이클로헥사데칸;
3,3'-비스-1,5,8,11,14-펜타아자사이클로헥사데칸;
5,5'-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
2,5'-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
2,6'-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
11,11'-(1,2-에탄디일)비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
11,11'-(1,2-프로판디일)비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
11,11'-(1,2-부탄디일)비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
11,11'-(1,2-펜탄디일)비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
11,11'-(1,2-헥산디일)비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
3,3'-비스-1,5,9,13-테트라아자사이클로헥사데칸;
3,3'-비스-1,5,8,11,14-펜타아자사이클로헥사데칸;
5,5'-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
2,5'-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
2,6'-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
11,11'-(1,2-에탄디일)비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
11,11'-(1,2-프로판디일)비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
11,11'-(1,2-부탄디일)비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
11,11'-(1,2-펜탄디일)비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
11,11'-(1,2-헥산디일)비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[1,3-페닐렌비스(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라-아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라-아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[3,3'-비페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
11,11'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,7,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,11'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[2,6-피리딘-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1-[3,5-피리딘-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[2,5-티오펜-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[4,4'-(2,2'-비피리딘)-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[2,9-(1,10-페난트롤린)-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[1,3-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,7,10-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-비스-1,4,7,10-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[5-니트로-1,3-페닐렌비스(메틸렌)]비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[2,4,5,6-테트라클로로-1,3-페닐렌비스(메틸렌)]비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[2,3,5,6-테트라플루오로-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[1,4-나프틸렌-비스-(메틸렌)]비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[1,3-페닐렌비스-(메틸렌)]비스-1,5,9-트리아자사이클로도데칸;
1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)]-1,5,9-트리아자사이클로도데칸;
1,1'-[2,5-디메틸-1,4-페닐렌비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[2,5-디클로로-1,4-페닐렌비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[2-브로모-1,4-페닐렌비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
1,1'-[6-페닐-2,4-피리딘비스-(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸;
7,7'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-3,7,11,17-테트라아자비사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔;
7,7'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스[15-클로로-3,7,11,17-테트라아자비사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔];
7,7'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스[15-메톡시-3,7,11,17-테트라아자비사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔];
7,7'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-3,7,11,17-테트라아자비사이클로[13.3.1]-헵타데카-13,16-트리엔-15-온;
7,7'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-4,7,10,17-테트라아자비사이클로[13.3.1]-헵타데카-1(17),13,15-트리엔;
8,8'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-4,8,12,19-테트라아자비사이클로[15.3.1]노나데카-1(19),15,17-트리엔;
6,6'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-3,6,9,15-테트라아자비사이클로[11.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리엔;
6,6'-[1,3-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-3,6,9,15-테트라아자비사이클로[11.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리엔;
17,17'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]비스-3,6,14,17,23,24-헥사아자트리사이클로[17.3.1.18,12]테트라코사-1(23),8,10,12(24),19,21-헥사엔;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노-메틸)피리딘;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-N-메틸-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-4-)아미노-메틸)피리딘;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-3-(아미노-메틸)피리딘;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-(2-아미노-메틸-5-메틸)피라진;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노-에틸)피리딘;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노-메틸)티오펜;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노-에틸)머캅탄;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-아미노-벤질아민;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-4-아미노-벤질아민;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-4-(아미노-에틸)이미다졸;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-벤질아민;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-푸린;
N-[1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-4-페닐피페라진;
N-[4-(1,4,7-트리아자사이클로테트라-데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[7-(4,7,10,17-테트라아자비사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[7-(4,7,10-트리아자비사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[4-[4,7,10-트리아자비사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐]-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[1-(1,4,7-트리아자사이클로테트라-데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[4-[4,7,10,17-테트라아자비사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐]-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[3-(3,6,17-트리아자비사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[3-(3,6,17-트리아자비사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,3-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[4-(4,7,17-트리아자비사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[7-(4,7,17-트리아자비사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[6-(3,6,9-트리아자비사이클로[11.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리에닐)-1,3-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[7-(4,10,17-트리아자비사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[4-(1,7-디아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[7-(4,10-디아자비사이클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[4-(11-플루오로-1,4,7-트리아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[4-(11,11-디플루오로-1,4,7-트리아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[4-(1,4,7-트리아자사이클로테트라데칸-2-온)-일))-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[12-(5-옥사-1,9-디아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[4-(11-옥사-1,7-디아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[4-(11-티아-1,7-디아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[4-(11-설폭소-1,7-디아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[4-(11-설포노-1,7-디아자사이클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-[4-(1,4,7-트리아자사이클로테트라데칸-3-온)-일))-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-9-일)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-(6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈레닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-(1-나프탈레닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-(8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-[2-[(2-피리디닐메틸)아미노]에틸]-N'-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠 디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-[2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]에틸]-N'-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠 디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-(1,2,3,4-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-[2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]에틸]-N'-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈레닐)-1,4-벤젠 디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-(2-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N,N'-비스(2-피리디닐메틸)-N'-(2-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-5-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-(1H-이미다졸-2-일메틸)-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-5-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-(1H-이미다졸-2-일메틸)-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-[(2-아미노-3-페닐)프로필]-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-(1H-이미다졸-4-일메틸)-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-(2-퀴놀리닐메틸)-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-(2-(2-나프토일)아미노에틸)-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-[(S)-(2-아세틸아미노-3-페닐)프로필]-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-[(S)-(2-아세틸아미노-3-페닐)프로필]-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-[3-((2-나프탈레닐메틸)아미노)프로필]-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-[2-(S)-피롤리디닐메틸]-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-[2-(R)-피롤리디닐메틸]-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-[3-피라졸릴메틸]-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-[2-피롤릴메틸]-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-[2-티오페닐메틸]-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-[2-티아졸릴메틸]-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-[2-푸라닐메틸]-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-[2-[(페닐메틸)아미노]에틸]-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-(2-아미노에틸)-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-3-피롤리디닐-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-4-피페리디닐-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-[2-[(페닐)아미노]에틸]-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈레닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈레닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈레닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-(7-메톡시-3,4-디하이드로나프탈레닐)-1-(아미노메틸)-4-벤즈아미드;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-(6-메톡시-3,4-디하이드로나프탈레닐)-1-(아미노메틸)-4-벤즈아미드;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-(1H-이미다졸-2-일메틸)-N'-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈레닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-(8-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈레닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-(1H-이미다졸-2-일메틸)-N'-(8-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈레닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-(8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈레닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-(1H-이미다졸-2-일메틸)-N'-(8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈레닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-7-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-(1H-이미다졸-2-일메틸)-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-7-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-[2-[(2-나프탈레닐메틸)아미노]에틸]-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-[2-(이소부틸아미노)에틸]-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-[2-[(2-피리디닐메틸) 아미노]에틸]-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-[2-[(2-푸라닐메틸)아미노]에틸]-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-(2-구아니디노에틸)-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-[2-[비스-[(2-메톡시)페닐메틸]아미노]에틸]-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠 디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-[2-[(1H-이미다졸-4-일메틸)아미노]에틸]-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠 디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-[2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]에틸]-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-[2-(페닐우레이도)에틸]-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-[[N″-(n-부틸)카복사미도]메틸]-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-(카복사미도메틸)-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-[(N″-페닐)카복사미도메틸]-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-(카복시메틸)-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-(페닐메틸)-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민 (하이드로브로마이드 염);
N-(2-피리디닐메틸)-N'-(5-니트로-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-[(1H)-5-아자벤즈이미다졸-2-일메틸]-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일메틸)-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-[2-(2-피리디닐)에틸]-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-(2-벤족사졸릴)-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-(트랜스-2-아미노사이클로헥실)-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-(2-페닐에틸)-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-(3-페닐프로필)-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N'-(트랜스-2-아미노사이클로펜틸)-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[[4-[[(2-피리디닐메틸)아미노]메틸]페닐]메틸]-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-글리신아미드;
N-[[4-[[(2-피리디닐메틸)아미노]메틸]페닐]메틸]-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-(L)-알라닌아미드;
N-[[4-[[(2-피리디닐메틸)아미노]메틸]페닐]메틸]-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-(L)-아스파르트아미드;
N-[[4-[[(2-피리디닐메틸)아미노]메틸]페닐]메틸]-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-피라진아미드;
N-[[4-[[(2-피리디닐메틸)아미노]메틸]페닐]메틸]-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-(L)-프롤린아미드;
N-[[4-[[(2-피리디닐메틸)아미노]메틸]페닐]메틸]-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-(L)-라이신아미드;
N-[[4-[[(2-피리디닐메틸)아미노]메틸]페닐]메틸]-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-벤즈아미드;
N-[[4-[[(2-피리디닐메틸)아미노]메틸]페닐]메틸]-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-피콜린아미드;
N'-벤질-N-[[4-[[(2-피리디닐메틸)아미노]메틸]페닐]메틸]-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-우레아;
N'-페닐-N-[[4-[[(2-피리디닐메틸)아미노]메틸]페닐]메틸]-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-우레아;
N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[박테리아피리딘-9-일)-4-[[(2-피리디닐메틸)아미노]메틸]벤즈아미드;
N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-4-[[(2-피리디닐메틸)아미노]메틸]벤즈아미드;
N,N'-비스(2-피리디닐메틸)-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N,N'-비스(2-피리디닐메틸)-N'-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[박테리아피리딘-9-일)-1,4-벤젠디메탄아민;
N,N'-비스(2-피리디닐메틸)-N'-(6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[박테리아피리딘-7-일)-1,4-벤젠디메탄아민;
N,N'-비스(2-피리디닐메틸)-N'-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈레닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N,N'-비스(2-피리디닐메틸)-N'-[(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)메틸]-1,4-벤젠디메탄아민;
N,N'-비스(2-피리디닐메틸)-N'-(6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[박테리아피리딘-7-일)메틸]-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N-(2-메톡시에틸)-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-피리디닐메틸)-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-N'-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N,N'-비스(2-피리디닐메틸)-1,4-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)벤젠디메탄아민;
N-[(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N,N'-비스(2-피리디닐메틸)-N-[1-(N″-페닐-N″-메틸우레이도)-4-피페리디닐]-1,3-벤젠디메탄아민;
N,N'-비스(2-피리디닐메틸)-N-[N″-p-톨루엔설포닐페닐알라닐)-4-피페리디닐]-1,3-벤젠디메탄아민;
N,N'-비스(2-피리디닐메틸)-N-[1-[3-(2-클로로페닐)-5-메틸-이속사졸-4-오일]-4-피페리디닐]-1,3-벤젠디메탄아민;
N-[(2-하이드록시페닐)메틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[박테리아피리딘-9-일)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[(4-시아노페닐)메틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[박테리아피리딘-9-일)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[(4-시아노페닐)메틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[(4-아세트아미도페닐)메틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[(4-페녹시페닐)메틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[박테리아피리딘-9-일)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[(1-메틸-2-카복사미도)에틸]-N,N'-비스(2-피리디닐메틸)-1,3-벤젠디메탄아민;
N-[(4-벤질옥시페닐)메틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[박테리아피리딘-9-일)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[(티오펜-2-일)메틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[박테리아피리딘-9-일)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[1-(벤질)-3-피롤리디닐]-N,N'-비스(2-피리디닐메틸)-1,3-벤젠디메탄아민;
N-[[1-메틸-3-(피라졸-3-일)]프로필]-N,N'-비스(2-피리디닐메틸)-1,3-벤젠디메탄아민;
N-[1-(페닐)에틸]-N,N'-비스(2-피리디닐메틸)-1,3-벤젠디메탄아민;
N-[(3,4-메틸렌디옥시페닐)메틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-9-일)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[1-벤질-3-카복시메틸-4-피페리디닐]-N,N'-비스(2-피리디닐메틸)-1,3-벤젠디메탄아민;
N-[(3,4-메틸렌디옥시페닐)메틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(3-피리디닐메틸)-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-9-일)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[[1-메틸-2-(2-톨릴)카복사미도]에틸]-N,N'-비스(2-피리디닐메틸)-1,3-벤젠디메탄아민;
N-[(1,5-디메틸-2-페닐-3-피라졸리논-4-일)메틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[(4-프로폭시페닐)메틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-9-일)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(1-페닐-3,5-디메틸피라졸린-4-일메틸)-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[1H-이미다졸-4-일메틸]-N,N'-비스(2-피리디닐메틸)-1,3-벤젠디메탄아민;
N-[(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)메틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-9-일)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[(3-시아노페닐)메틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-9-일)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[(3-시아노페닐)메틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(5-에틸티오펜-2-일메틸)-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-9-일)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(5-에틸티오펜-2-일메틸)-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-9-일)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[(2-디플루오로메톡시페닐)메틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-9-일)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-디플루오로메톡시페닐메틸)-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(1,4-벤조디옥산-6-일메틸)-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-9-일)-1,4-벤젠디메탄아민;
N, N'-비스(2-피리디닐메틸)-N-[1-(N'-페닐-N″-메틸우레이도)-4-피페리디닐]-1,4-벤젠디메탄아민;
N, N'-비스(2-피리디닐메틸)-N-[N″-p-톨루엔설포닐페닐알라닐)-4-피페리디닐]-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[1-(3-피리딘카복사미도)-4-피페리디닐]-N,N'-비스(2-피리디닐메틸)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[1-(사이클로프로필카복사미도)-4-피페리디닐]-N,N'-비스(2-피리디닐메틸)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[1-(1-페닐사이클로프로필카복사미도)-4-피페리디닐]-N,N'-비스(2-피리디닐메틸)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(1,4-벤조디옥산-6-일메틸)-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[1-[3-(2-클로로페닐)-5-메틸-이속사졸-4-카복사미도]-4-피페리디닐]-N,N'-비스(2-피리디닐메틸)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[1-(2-티오메틸피리딘-3-카복사미도)-4-피페리디닐]-N,N'-비스(2-피리디닐메틸)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(1-메틸피롤-2-일메틸)-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[(2-하이드록시페닐)메틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)메틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(3-피리디닐메틸)-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[2-(N″-몰폴리노메틸)-1-사이클로펜틸]-N,N'-비스(2-피리디닐메틸)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[(1-메틸-3-피페리디닐)프로필]-N,N'-비스(2-피리디닐메틸)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일메틸)-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[1-(벤질)-3-피롤리디닐]-N,N'-비스(2-피리디닐메틸)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[[(1-페닐-3-(N″-몰폴리노)]프로필]-N,N'-비스(2-피리디닐메틸)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[1-(이소-프로필)-4-피페리디닐]-N,N'-비스(2-피리디닐메틸)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[1-(에톡시카보닐)-4-피페리디닐]-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[(1-메틸-3-피라졸릴)프로필]-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[1-메틸-2-(N',N″-디에틸카복사미도)에틸]-N,N'-비스(2-피리디닐메틸)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[(1-메틸-2-페닐설포닐)에틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[(2-클로로-4,5-메틸렌디옥시페닐)메틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[1-메틸-2-[N″-(4-클로로페닐)카복사미도]에틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(1-아세톡시인돌-3-일메틸)-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-9-일)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)메틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-9-일)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(3-퀴놀릴메틸)-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[(8-하이드록시)-2-퀴놀릴메틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-9-일)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-퀴놀릴메틸)-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-9-일)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[(4-아세트아미도페닐)메틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-9-일)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[1H-이미다졸-2-일메틸]-N,N'-비스(2-피리디닐메틸)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(3-퀴놀릴메틸)-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-9-일)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(2-티아졸릴메틸)-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-9-일)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(4-피리디닐메틸)-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-9-일)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[(5-벤질옥시)벤조[b]피롤-3-일메틸]-N,N'-비스(2-피리디닐메틸)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(1-메틸피라졸-2-일메틸)-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-9-일)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[(4-메틸)-1H-이미다졸-5-일메틸]-N,N'-비스(2-피리디닐메틸)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[[(4-디메틸아미노)-1-나프탈레닐]메틸]-N,N'-비스(2-피리디닐메틸)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[1,5-디메틸-2-페닐-3-피라졸리논-4-일메틸]-N,N'-비스(2-피리디닐메틸)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[1-[(1-아세틸-2-(R)-프롤리닐]-4-피페리디닐]-N-[2-(2-피리디닐)에틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-1,3-벤젠디메탄아민;
N-[1-[2-아세트아미도벤조일-4-피페리디닐]-4-피페리디닐]-N-[2-(2-피리디닐)에틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-1,3-벤젠디메탄아민;
N-[(2-시아노-2-페닐)에틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-9-일)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[(N″-아세틸트립토파닐)-4-피페리디닐]-N-[2-(2-피리디닐)에틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-1,3-벤젠디메탄아민;
N-[(N″-벤조일발리닐)-4-피페리디닐]-N-[2-(2-피리디닐)에틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-1,3-벤젠디메탄아민;
N-[(4-디메틸아미노페닐)메틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-9-일)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(4-피리디닐메틸)-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일메틸)-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-9-일)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[1-부틸-4-피페리디닐]-N-[2-(2-피리디닐)에틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-1,3-벤젠디메탄아민;
N-[1-벤조일-4-피페리디닐]-N-[2-(2-피리디닐)에틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-1,3-벤젠디메탄아민;
N-[1-(벤질)-3-피롤리디닐]-N-[2-(2-피리디닐)에틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-1,3-벤젠디메탄아민;
N-[(1-메틸)벤조[b]피롤-3-일메틸]-N-[2-(2-피리디닐)에틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-1,3-벤젠디메탄아민;
N-[1H-이미다졸-4-일메틸]-N-[2-(2-피리디닐)에틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-1,3-벤젠디메탄아민;
N-[1-(벤질)-4-피페리디닐]-N-[2-(2-피리디닐)에틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[1-메틸벤즈이미다졸-2-일메틸]-N-[2-(2-피리디닐)에틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[(2-페닐)벤조[b]피롤-3-일메틸]-N-[2-(2-피리디닐)에틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,4-벤젠디메탄아민;
N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일메틸)-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,3-벤젠디메탄아민;
N-[(2-메톡시페닐)메틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,3-벤젠디메탄아민;
N-[(2-에톡시페닐)메틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-9-일)-1,3-벤젠디메탄아민;
N-(벤질옥시에틸)-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,3-벤젠디메탄아민;
N-[(2-에톡시-1-나프탈레닐)메틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,3-벤젠디메탄아민;
N-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-N'-(2-피리디닐메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1,3-벤젠디메탄아민;
1-[[4-[[(2-피리디닐메틸)아미노]메틸] 페닐]메틸]구아니딘;
N-(2-피리디닐메틸)-N-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,4-벤젠디메탄아민;
1-[[4-[[(2-피리디닐메틸)아미노]메틸]페닐]메틸]호모피페라진;
1-[[3-[[(2-피리디닐메틸)아미노]메틸]페닐]메틸]호모피페라진;
트랜스 및 시스-1-[[4-[[(2-피리디닐메틸)아미노]메틸]페닐]메틸]-3,5-피페리딘디아민;
N,N'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스-4-(2-피리미딜)피페라진;
1-[[4-[[(2-피리디닐메틸)아미노]메틸]페닐]메틸]-1-(2-피리디닐)메틸아민;
2-(2-피리디닐)-5-[[(2-피리디닐메틸)아미노]메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
1-[[4-[[(2-피리디닐메틸)아미노]메틸]페닐]메틸]-3,4-디아미노피롤리딘;
1-[[4-[[(2-피리디닐메틸)아미노]메틸]페닐]메틸]-3,4-디아세틸아미노피롤리딘;
8-[[4-[[(2-피리디닐메틸)아미노]메틸]페닐]메틸]-2,5,8-트리아자-3-옥사비사이클로[4.3.0]노난; 및
8-[[4-[[(2-피리디닐메틸)아미노]메틸]페닐]메틸]-2,5,8-트리아자비사이클로[4.3.0]노난을 포함한다.
본 발명의 방법에 유용한 화합물을 합성하는 방법은 상기 본원에 참조로서 인용된 미국 특허 및 특허원에 제시되어 있다.
상기 제공된 바와 같이, AMD3100은 CXCR4 케모킨 수용체의 길항제이다[참고문헌: Gerlach et al., J. Biol. Chem. (2001) 276:14153-14160]. 이 화합물은 골수 간질 세포 유도된 SDF-1과 골수로부터 순환내로의 조혈 줄기 세포 방출을 야기하는 줄기 세포상의 CXCR4와의 결합을 방해한다[참고문헌: Broxmeyer et al., Blood (2001) 98:811a (Abstract)]. 시애틀, 워싱턴 대학의 제1상 연구에서, 단일 투여량 80㎍/kg의 AMD-3100은 6시간 지점에서 17,000WBC수/㎕ 및 순환성 CD34+ 선조/줄기 세포를 피크 6-배 증가시켰다[참고문헌: Liles et al., Blood 2001 98:737a (Abstract)]. 또다른 최근의 연구에서, 대량의 골수 줄기 세포를 순환계내로 가동시키기 위해서 마우스에게 rhG-CSF 및 재조합 랫트 줄기 세포 인자(rrSCF)를 주사한 후, 심장마비를 유발시켰다. rrSCF 및 rhG-CSF의 배합은 주사 5일 후 순환하는 줄기 세포수의 피크 값을 제공한다. 수술 27일후, 대조구에 비해 처리된 그룹에서 생존률이 68% 향상되었다. 이때, 죽은 조직은 재생성 심장근육으로 대체되었고, 시험된 모든 작용성 변수는 대조구와 비교하여 향상되었다[참고문헌: Orlic et al., PNAS (2001) 98:10344-10349].
본 발명의 화합물은 프로드럭 형태, 즉 피검체에게 투여후 본 발명의 화합물을 방출하는 보호 형태로 제조될 수 있다. 전형적으로, 보호 그룹은 체액, 예를 들어 혈류에서 가수분해되어 활성 화합물을 방출하거나, 생체내 산화 또는 환원되어 활성 화합물을 방출한다. 프로드럭의 논의는 문헌[참고문헌: Smith and Williams Introduction to the Principles of Drug Design, Smith, H.J.; Wright, 2nded., London (1988)]에서 발견된다.
본 발명의 화합물인 폴리아민은 이의 산 부가염 또는 금속 착물 형태로 제조되어 투여될 수 있다. 적절한 산 부가 염은 HCl, HBr, 황산, 인산 등을 포함하는 생체친화성인 무기산 염, 및 아세트산, 프로피온산, 부티르산 등과 같은 유기산 염 뿐만 아니라 옥살산, 글루타르산, 아디프산 등과 같은 하나 이상의 카복실 그룹을 함유하는 산을 포함한다. 전형적으로, 생리학적 pH에서 본 발명의 화합물은 산 부가염 형태일 것이다. 특히 바람직하게는 하이드로클로라이드이다. 또한, 정제된 형태로서 제조된 경우, 본 화합물은 또한 수화물로서 결정화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단일 활성 성분으로서, 화학식 1의 각종 화합물의 혼합물로서, 및/또는 치료적 또는 영양적으로 유용한 부가의 활성 성분, 예를 들어 항생제, 비타민, 약초 추출물, 소염제, 글루코스, 해열제, 진통제, 과립구-대식세포 콜로니 촉진 인자(GM-CSF), 인터루킨-1(IL-1), 인터루킨-3(IL-3), 인터루킨-8(IL-8), PLXY-321(GM-CSF/IL-3 융합 단백질), 대식세포 염증 단백질, 줄기 세포 인자, 트롬보포이에틴, 증식 관련 종양유전자 또는 화학요법 등과 혼합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 선행 기술분야에서 익히 공지된 통상적으로 이해되는 제형화 기술을 사용하여 동물 피검체 투여용으로 제형화될 수 있다. 특정 방법의 투여 및 화학식 1에 제시된 화합물 유형에 적절한 제형은 문헌[참고문헌: Remington's Pharmaceutical Sciences, latest edition, Mack Publishing Company, Easton, PA]에서 발견할 수 있다.
바람직하게는, 본 화합물은 주사, 가장 바람직하게는 정맥 주사, 뿐만 아니라 피하 또는 복막내 주사 등으로 투여된다. 부가의 비경구 투여 경로로는 근육내 및 관절내 주사를 포함한다. 정맥 또는 비경구 투여에 있어서, 당해 화합물은 필요한 경우 부형제와 함께 적절한 액체 형태로 제형화된다. 본 조성물은 리포좀 또는 다른 적절한 담체를 함유할 수 있다. 정맥 주사에 있어서, 용액은 Hank 용액과 같은 표준 제제를 사용하여 등장으로 제조된다.
주사 이외에 투여의 다른 경로도 또한 사용될 수 있다. 화합물은 정제, 캡슐제, 시럽제, 산제 또는 경구 투여를 위한 적절한 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 부형제를 사용함으로써, 이들 화합물은 또한 좌제 또는 비강내 스프레이를 사용하여 점막을 통해 투여될 수도 있다. 또한, 경피 투여는 적절한 침투제를 사용하고, 방출 속도를 조절함으로써 효과적일 수 있다.
선택된 제형 및 투여 경로는 피검체에서 치료되는 상태의 특성 및 일반적으로 담당 전문의의 판단에 따라 각각의 피검체에게 맞춰질 것이다.
화학식 1의 화합물에 있어서 적절한 투여량 범위는 이들 고려상황에 따라 달라지지만, 일반적으로 당해 화합물은 약 0.1㎍/체중kg 내지 5mg/체중kg; 바람직하게는 약 1㎍/체중kg 내지 300㎍/체중kg; 보다 바람직하게는 약 10㎍/체중kg 내지 100㎍/체중kg의 범위로 투여된다. 따라서, 70kg의 전형적인 사람 피검체에 있어서, 투여량 범위는 약 0.7㎍ 내지 350mg; 바람직하게는 약 700㎍ 내지 21mg; 가장 바람직하게는 약 700㎍ 내지 7mg이다. 화합물이 예를 들어 정맥내 투여와 비교하여 경구 또는 경피로 투여될 경우 투여량은 보다 더 많을 수 있다.
당해 화합물은 정맥내 또는 경피 투여와 같이 시간에 걸친 단일 일시 투여로서, 또는 다회 투여량으로 투여될 수 있다.
피검체에게 직접 투여하는 것 이외에, 화학식 1의 화합물은 세포 배양물을 제조하기 위한 생체외 치료 프로토콜에서 사용되어 피검체의 혈구를 공급하는데 사용될 수 있다. 생체외 치료는 말초 혈액 또는 골수로부터, 또는 매치된 공여자로부터의 동종이식편으로부터 수거된 자가 세포상에서 수행될 수 있다. 당해 화합물, 또는 단독 또는 대식세포 염증 단백질과 같은 다른 제제와 배합된 화학식 1의 화합물의 농도가 통상적인 최적화의 문제이다.
본 발명의 방법에 유리하게 반응하는 피검체는 일반적으로 사람 환자를 포함하여 의학 및 수의학 피검체를 포함한다. 특히 본 발명의 방법이 유용한 피검체는 고양이, 개, 큰 동물, 닭과 같은 조류 등이다. 일반적으로, 선조 세포 및/또는 줄기 세포의 증가가 이익인 피검체, 또는 선조 세포 및/또는 줄기 세포가 줄기 세포 이식에 바람직한 임의의 피검체가 본 방법의 투여에 적합하다.
본 발명의 방법에 의해 경감되거나 그렇지 않으면 이로울 수 있는 전형적 상태는 조혈 장애, 예를 들어 재생불량빈혈, 백혈병, 약물-유도 빈혈, 및 화학요법 또는 방사선요법으로부터의 조혈 결핍을 포함한다. 또한, 본 발명의 방법은 면역억제 치료 동안 및 이후 이식 성공을 높이는 데 뿐만 아니라 상처 치유 및 세균성 염증 치료에 보다 효과적으로 영향을 미치는 데 유용하다. 추가로, 본 발명의 방법은 면역손상(immunocompromised)인 피검체 또는 면역계가 다른 방식으로 악화된 피검체를 치료하는 데 유용하다. 본 발명의 방법에 의해 경감되거나 그렇지 않으면 이로운 전형적인 상태는 레트로바이러스에 감염된 피검체 및 보다 구체적으로는 사람 면역결핍 바이러스(HIV)에 감염된 피검체를 포함한다. 따라서, 본 발명의 방법은 피검체에서 선조 세포 및/또는 줄기 세포의 증강이 이롭거나, 후속적 줄기 세포 이식을 위한 선조 세포 및/또는 줄기 세포의 수거가 이로운 경우의 광범위한 범위의 상태를 표적으로 한다.
또한, 본 발명의 화합물은 골수 줄기 세포를 가동화시킴으로써 심근을 재생시키기 위해 투여된다.
지금까지 본 발명을 일반적으로 기재하였고, 예시의 방법으로 제공된 하기 실시예를 참조로 보다 용이하게 이해될 것이고, 이는 달리 명시하지 않는 한 본 발명을 제한하고자함이 아니다.
본 발명은 동물 피검체, 특히 가축 및 사람 피검체에서 선조 세포 및/또는 줄기 세포수를 증강시키는 방법에 관한 것이다. 선조 및/또는 줄기 세포는 채취되어 세포 이식에서 사용될 수 있다. 본 발명의 방법은 상기 본원에 참조로서 인용된 출원 및 간행물에 기재된 것을 포함하여 폴리아민을 사용한다.
따라서, 하나의 양태에서 본 발명은 피검체에서 선조 세포 및/또는 줄기 세포를 증강시키는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 상기 피검체에게 선조 세포 및/또는 줄기 세포 수준을 향상시키는 데 효과적인 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다. 하나의 양태에서, 골수 선조 및/또는 줄기 세포는 심근 회복을 위해 가동화된다.
또한, 본 발명의 방법은 화학식 1의 화합물을 사용한 생체외 세포 집단의 처리 및 처리된 집단을 적합한 피검체내로 도입하는 것을 포함한다. 화학식 1의 화합물은 말초 혈액에서 줄기 세포 및/또는 선조 세포 집단을 증강시키기 위해 단독 또는 다른 화합물 및 조성물과 배합하여 사용될 수 있다. 또한 골수에서 증강된 백혈구의 생성이 야기될 수 있다.
부가적 양태에서, 본 발명은 동물 피검체에서 선조 세포 및/또는 줄기 세포의 증가에 영향을 미치는 용도에 있어서 화학식 1의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물은 하기와 같다:
Z-링커-Z'
상기식에서,
Z는 9 내지 32개의 환 원을 함유하는 사이클릭 폴리아민[여기서, 환 원의 2 내지 8개는 질소 원자이고, 상기 질소 원자는 2개 이상의 탄소 원자에 의해 서로 분리되어 있으며, 헤테로사이클은 임의로 질소 이외의 부가의 헤테로원자를 함유할 수 있고/거나 부가의 환계에 융합될 수 있다]이거나,
Z는 화학식[여기서, A는 하나 이상의 N을 함유하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 융합된 환계를 포함하고, B는 H 또는 1 내지 20개 원자의 유기 잔기이다]이고;
Z'는 상기 Z에 정의된 형태로 구체화되거나, 대안으로 화학식 -N(R)-(CR2)n-X[여기서, R은 각각 독립적으로 H 또는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬(1-6C)이고, n은 1 또는 2이며, X는 헤테로방향족 환을 포함하는 방향족 환이거나 머캅탄이다]일 수 있으며;
"링커"는 결합, 알킬렌(1-6C), 또는 아릴, 융합 아릴, 알킬렌 쇄에 함유된 산소 원자를 포함하거나, 케토 그룹 또는 질소 또는 황 원자를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 형태는 하기 논의된다.
실시예 1
마우스 선조 세포 수준의 향상
C3H/H3 J 마우스에게 1,1'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸(AMD3100)의 피하 투여가 혈액 mL당 과립구 대식세포(CFU-GM), 적혈구(BFU-E) 및 다기능(CFU-GEMM) 선조 세포수에 미치는 영향을 측정하였다. 선조세포들은 자극되어 1U/ml rhu Epo, 50ng/ml rhu SLF, 5%Vol/Vol억세풀분열제 마우스 비장 세포 조정 배지(PWMSCM) 및 0.1mM 헤민과 함께 시험관내에서 콜로니를 형성하였다. 배양 7일후 플레이트를 스코어링하였다.
5mg/Kg의 단일 피하 주사에 있어서, AMD3100으로 가동화된 선조세포의 수에 대한 시간 의존 영향을 표 1에 제시한다.
혈액 ML당 절대 선조세포메틸셀룰로스 배양물
CFU-GM BFU-E CFU-GEMM
대조구 289.8 49.4 25.8
AMD3100:15″ 791.6 134.5 90.4
AMD3100:30″ 1805.5 209.3 113.5
AMD3100:120″ 828.7 102.3 47.6
투여량-의존 영향을 측정하기 위해서, AMD3100을 단일 피하 투여를 통하여 1, 2.5, 5 및 10mg/Kg 투여하여 혈액 mL당 선조세포 수를 투여 1시간후 측정하였고, 그 결과를 표 2에 제시한다.
혈액 ML당 절대 선조세포 수메틸셀룰로스 배양물
CFU-GM BFU-E CFU-GEMM
식염수 188.1 16 19
AMD3100:10mg/kg 825.6 120.5 79.8
AMD3100:5mg/kg 608.4 92.8 69.5
AMD3100:2.5mg/kg 687.6 98.9 70.6
AMD3100:1mg/kg 424 62 27.1
0시간에 비교된 변화 배수
시간 선조세포메틸셀룰로스 배양물
GM BFU-E CFU-GEMM
15″ 2.73 2.72 3.51
30″ 6.23 4.24 4.41
2′ 2.86 2.07 1.85
마우스 선조세포의 최대 가동화는 상기 표 2에 제시된 바와 같이 2.5 내지 10mg/kg의 AMD3100 투여량에서 달성되었고, 주입후 0.25 내지 2시간에 관찰되었다.
실시예 2
MIP-1α와 G-CSF 배합으로 마우스 선조 세포의 가동화
마우스(mu) 대식세포 염증 단백질(MIP-1α)과 배합한 AMD3100의 선조 세포 가동화 용량을 rhu G-CSF의 이전 투여와 함께 또는 이전 투여 없이 시험하였다. MIP-1α는 마우스 및 사람에서 선조세포를 가동화시키는 것으로 종래 제시되어 있다[참고문헌: Broxmeyer, H. E., et al., Blood Cells, Molecules, and Diseases (1998) 24(2):14-30].
마우스 그룹들을 무작위화하여 피하 주사를 통하여 1일 2회로 2일 동안 마우스당 2.5㎍의 투여량으로 대조구 희석액(식염수) 또는 G-CSF를 제공하였다. 식염수 또는 G-CSF의 마지막 주사 11시간 후, MIP-1α를 5㎍의 총투여량으로 정맥내 투여한 그룹, AMD3100을 5mg/Kg의 투여량으로 피하 투여한 그룹, 또는 동일 투여량으로 MIP-1α와 AMD3100을 배합하여 투여된 그룹으로 나누었다. 1시간 후, 마우스를 희생시켜 혈액 mL당 선조 세포 수를 측정하였다. 이들 데이타를 도 1에 요약한다.
AMD3100은 선조 세포의 가동화에 있어서, rhu-CSF 또는 대조구 희석액(식염수)의 부가 11시간 후 및 혈액 평가 1시간 전에 각각 제공된 마우스(mu) 대식세포 염증 단백질(MIP)-1α와 배합하여 사용된 경우 부가적 방식 내지 부가적 방식 이상으로 크게 작용한다.
실시예 3
선조 세포 수준의 임상적 향상
mm3당 4,500 내지 7,500세포의 초기 백혈구 수를 갖는 5명의 건강한 사람 지원자를 연구에 사용하였다. 각각의 환자에게 멸균 조건하에 식염수중의 10mg/mL의 AMD3100 모액으로부터 0.9% 식염수중의 80㎍/kg의 AMD3100(즉, 1,1'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸)을 제공하였다. 투여전, 및 투여후 24시간까지 다양한 시간에 카테터를 통하여 혈액 샘플을 수득하였다.
총백혈구에 있어서 혈액 샘플을 총백혈구의 백분율로서의 CD34+ 선조 세포(FACS 분석을 통하여) 뿐만 아니라 mL당 절대수 및 과립구 대식세포(CFU-GM), 적혈구(BFU-E), 및 다기능(CFU-GEMM) 선조 세포의 순환 상태를 평가하였다.
표 3 및 4에 제시된 바와 같이, AMD3100의 투여는 사람 지원자에서 백혈구 수 및 CD34+ 선조 세포의 향상을 야기하였고, 이는 투여 6시간 후 최대였다.
각각의 지원자에서 AMD3100 유도된 백혈구의 가동화(×103WBC)
ID 스크린 기저선 처리
30분 1시간 2시간 4시간 6시간 9시간 2일
P1 7.4 6.41 8.02 14.8 21.4 23.2 26.2 22.3 7.07
P2 6.04 5.45 6.53 8.93 13.5 18.00 19.2 19.6 8.03
P3 4.38 5.8 7.14 9.28 ND 18.10 17.9 18.4 4.98
P4 5.08 5.31 4.37 7.38 12.4 14.6 15.8 13.9 4.98
P5 4.53 5.02 6.08 8.43 ND 16.90 19.3 19.00 4.57
각각의 지원자에서 총 WBC의 퍼센트로서 표현된, AMD3100 유도된 CD34+ 세포의 가동화
ID 기저선 처리
1시간 3시간 6시간 9시간 2일
P1 .07 .04 .07 .11 .11 .08
P2 .08 .06 .08 .13 .11 .12
P3 .07 .16 .06 ND .11 .07
P4 .05 .07 .09 .09 .1 .1
P5 .12 .12 .13 .2 .2 .16
또한, 혈액을 AMD3100 가동화된 이들 선조세포에 대해 분석하였다.
혈액 ml당 비분리되고 저밀도(Fico-hypaque 분리) 유핵 세포의 절대수 뿐만 아니라 ml당 절대수 및 과립구 대식세포(CFU-GM), 백혈구(BFU-E), 및 다기능(CFU-GEMM) 선조 세포의 순환 상태를 AMD3100이 피하 주사된 정상 공여자에서 측정하였다. 상기 지표를 AMD3100의 주사전 및 주사후 1, 3, 6, 9 및 24시간에 평가하였다. 모든 선조 세포 결과를 지점당 분석당 3개의 배양 플레이트의 스코어를 근거로 한다.
선조 세포 수 및 순환 상태에 있어서, 1단위(U)/ml의 재조합 사람(rhu) 에리트로포이에틴, 100U/ml의 rhu 과립구-대식세포 콜로니 촉진 인자(GM-CSF), 100U/ml의 rhu 인터루킨-3(IL-3) 및 50ng/ml의 rhu 스틸 인자(SLF=줄기 세포 인자(SCF))를 사용한 세포 자극에 의해 메틸셀룰로스 배양물중의 CFU-GM, BFU-E 및 CFU-GEMM의 수를 평가하였다. 또한, CFU-GM을 100U/ml의 rhu GM-CSF 및 50ng/ml의 rhu SLF로 자극된 한천 배양물에서 평가하였다. 둘 모두의 분석 유형에 있어서, 콜로니를 5%CO2및 낮춘(5%) O2농도의 습윤 대기에서 배양 14일 후 스코어링하였다. 선조세포의 세포 순환 상태를 상기 기재된 바와 같이 고도의 특이적 활성 삼중 티미딘 사멸 기술을 사용하여 측정하였다[참고문헌: Broxmeyer, H. E., et al., Exp. Hematol. (1989) 17:455-459].
그 결과를 먼저 표 5 내지 7에 제시된 바와 같이 모두 5명의 공여자에 있어서 주사전(=시간(T) 0)과 비교하여 1, 3, 6, 9 및 24시간에 유핵 세포 및 선조세포의 절대수에서의 평균 변화 배수로서 제공한다.
표에서 하기와 같다.
STD - 표준편차
STE - 표준오차
PBL-US - 비분리된 말초 혈액
PBL-LD - 저밀도 말초 혈액(Ficoll 분리)
P - 2-테일드 t 시험을 사용한 유의차
시간=0에 비교된 변화 배수(5명 공여자의 평균)
유핵 세포도
PBL-US PBL-LD
평균 STD STE %CHG P 평균 STD STE %CHG P
T=0 1.00 0.00 0.00 0.0% 1.00 0.00 0.00 0.0%
T=1 1.69 0.00 0.00 68.6% 0.017 1.86 0.00 0.00 86.2% 0.000
T=3 2.80 0.51 0.23 180.2% 0.000 2.86 0.28 0.12 185.6% 0.000
T=6 3.26 0.61 0.27 225.8% 0.000 3.66 0.43 0.19 266.3% 0.001
T=9 3.09 0.69 0.31 209.4% 0.000 3.64 1.18 0.53 264.3% 0.001
T=24 1.07 0.65 0.29 7.0% 0.553 1.05 1.19 0.53 4.6% 0.815
이어서, 표 8 내지 10에서는 그 결과를 각각의 공여자에 있어서, T=0으로부터의 변화 배수로서 제시한다.
각각의 5명의 공여자(P1, P2, P3, P4 및 P5)에 있어서 혈액 ml당 실제 유핵 세포 및 선조세포 수 및 선조 세포의 순환 상태(=세포 순환의 DNA 합성(S) 상에서 선조세포률 %)를 표 11 및 12에 제시한다.
CFU-GM BFU-E CFU-EMMP1 CFU-GM BFU-E CFU-GEMMP2
ML당 선조세포의 절대수 선조세포의 순환상태 ML당 선조세포의 절대수 선조세포의 순환상태 ML당 선조세포의 절대수 선조세포의 순환상태 ML당 선조세포의 절대수 선조세포의 순환상태 ML당 선조세포의 절대수 선조세포의 순환상태 ML당 선조세포의 절대수 선조세포의 순환상태
T=0 247 6% 261 0% 127 6% 273 0% 410 2% 120 0%
T=1 1259 1% 674 0% 264 0% 1455 0% 608 3% 272 6%
T=3 1760 1% 1340 13% 540 7% 4646 2% 809 0% 418 0%
T=6 3624 0% 2388 0% 949 0% 6540 0% 1502 0% 1126 0%
T=9 1547 2% 1418 11% 335 0% 3416 0% 1886 0% 854 4%
T=24 271 0% 278 0% 142 0% 521 3% 768 2% 316 0%
CFU-GM BFU-E CFU-EMMP3 CFU-GM BFU-E CFU-GEMMP4
ML당 선조세포의 절대수 선조세포의 순환상태 ML당 선조세포의 절대수 선조세포의 순환상태 ML당 선조세포의 절대수 선조세포의 순환상태 ML당 선조세포의 절대수 선조세포의 순환상태 ML당 선조세포의 절대수 선조세포의 순환상태 ML당 선조세포의 절대수 선조세포의 순환상태
T=0 281 0% 351 0% 140 0% 138 0% 460 0% 101 0%
T=1 1040 0% 806 0% 312 0% 947 0% 672 0% 199 0%
T=3 4233 1% 915 0% 610 0% 2857 5% 1195 9% 519 0%
T=6 5895 0% 1593 0% 916 0% 3936 0% 1533 0% 920 8%
T=9 2647 0% 1302 0% 347 0% 1942 0% 1348 0% 457 0%
T=24 402 0% 402 0% 97 0% 208 5% 362 3% 99 0%
CFU-GM BFU-E CFU-EMMP5
ML당 선조세포의 절대수 선조세포의 순환상태 ML당 선조세포의 절대수 선조세포의 순환상태 ML당 선조세포의 절대수 선조세포의 순환상태
T=0 169 0% 343 1% 55 0%
T=1 481 0% 730 0% 169 0%
T=3 1423 5% 1288 3% 244 0%
T=6 3454 0% 3208 1% 987 0%
T=9 1710 0% 1731 0% 526 0%
T=24 310 0% 495 0% 124 0%
한천 배양물CFU-GM 한천 배양물CFU-GM 한천 배양물CFU-GM 한천 배양물CFU-GM 한천 배양물CFU-GM
P1 P2 P3 P4 P5
ML당 선조세포의 절대수 선조세포의 순환상태 ML당 선조세포의 절대수 선조세포의 순환상태 ML당 선조세포의 절대수 선조세포의 순환상태 ML당 선조세포의 절대수 선조세포의 순환상태 ML당 선조세포의 절대수 선조세포의 순환상태
T=0 233 6% 100 0% 140 0% 124 0% 104 0%
T=1 710 0% 376 0% 234 0% 336 0% 298 3%
T=3 2070 0% 953 1% 1049 0% 1299 0% 664 0%
T=6 4142 0% 2409 3% 1972 3% 1623 0% 2153 1%
T=9 1032 0% 1085 0% 1268 0% 1326 0%
T=24 371 0% 159 0% 162 0% 229 0%
5명의 모든 공여자에 대한 결과는 사람 공여자 피검체내 AMD3100의 주사 6시간 후 보여진 선조세포의 순환 수준의 최대 배수 증가와 상당히 일치하였다. 선조세포는 AMD3100의 주사전 및 1, 3, 6, 9 및 24시간 후 느리거나 비-순환 상태였다.
실시예 4
심근 복구에 있어서 가동화된 골수 줄기 세포
성체 랫트를 마취시키고, 가슴절개를 수행한다. 좌심장동맥의 하향 가지를 잡아매고 재관류시킨다. 연결후 4 내지 6시간내, 동물을 제한 희석의 AMD-3100 또는 AMD-3100과 rhG-CSF를 함께 주사한다. 대조구 랫트는 약제로 처리하지 않는다. 동물을 초음파심장검진 및 MRI로 1주 간격으로 모니터링한다. 실험을 수술후 2, 6 내지 12주에 종결한다. 희생시킨 날, 좌심실-말단 이완압, 좌심실-전개압 및 좌심실 압의 상승률과 하강률에 있어 혈류역학 작용을 분석한다. 이어서, 심장을 이완기에서 정지시키고, 심근의 혈관 네트워크로부터 잔류 혈액이 나오도록 복부 대동맥을 통하여 관류시킨다. 그다음 10% 포르말린으로 심장을 관류시킨다. 고정시킨 심장을 통하여 수개의 슬라이스를 만들고, 이들을 파라핀 및 절편으로 봉입한다. 상기 절편을 착색시키고, 처리된 동물과 대조구 동물의 경색 크기를 측정하기 위해 광학현미경으로 분석한다. 수술 2주후 수득된 심장으로부터의 조직 절편을 미숙한 발생성 근육세포 및 혈관 단백질에 대해 특이적인 항체로 착색시키고, 등초점 현미경으로 분석한다. 면역조직화학적 분석은 근육세포 발생 초기 단계에서 발현된 전사 인자 및 표면 마커의 동정을 포함한다. 이 실험 결과는 제제 AMD-3100이 rhG-CSF와 함께 또는 rhG-CSF 없이 심장 허혈의 유도후 수시간내 투여된 경우, 이 제제가 골수 줄기 세포를 빠르게 가동화하여 심장 재구축 및 경색 형성을 차단하는 결과를 가져오고, 죽은 심근의 재생을 유도할 것임을 나타낼 것이다.

Claims (29)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 형태를 피검체에서 선조 및/또는 줄기 세포 집단을 향상시키는 유효량으로 피검체에게 투여함을 포함하는, 선조 및/또는 줄기 세포 집단을 증강시키는 방법.
    화학식 1
    Z-링커-Z'
    상기식에서,
    Z는 9 내지 32개의 환 원을 함유하는 사이클릭 폴리아민[여기서, 환 원의 2 내지 8개는 질소 원자이고, 상기 질소 원자는 2개 이상의 탄소 원자에 의해 서로 분리되어 있으며, 헤테로사이클은 임의로 질소 이외의 부가의 헤테로원자를 함유할 수 있고/거나 부가의 환계에 융합될 수 있다]이거나,
    Z는 화학식[여기서, A는 하나 이상의 N을 함유하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 융합된 환계를 포함하고, B는 H 또는 1 내지 20개 원자의 유기 잔기이다]이고;
    Z'는 상기 Z에 정의된 형태로 구체화되거나, 대안으로 화학식 -N(R)-(CR2)n-X[여기서, R은 각각 독립적으로 H 또는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬(1-6C)이고, n은 1 또는 2이며, X는 헤테로방향족 환을 포함하는 방향족 환이거나 머캅탄이다]일 수 있으며;
    "링커"는 결합, 알킬렌(1-6C), 또는 아릴, 융합 아릴, 알킬렌 쇄에 함유된 산소 원자를 포함하거나, 케토 그룹 또는 질소 또는 황 원자를 함유할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, Z 및 Z' 둘다 사이클릭 폴리아민인 방법.
  3. 제1항에 있어서, Z 및 Z'가 동일한 방법.
  4. 제1항에 있어서, Z가 10 내지 24개의 원을 함유하고, 4개의 질소 원자를 함유하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, Z 및 Z' 둘다 1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 링커가 2개의 메틸렌 잔기에 의해 묶인 방향족 환을 포함하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 링커가 1,4-페닐렌-비스-메틸렌인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 1,1'-[1,4-페닐렌-비스-(메틸렌)-비스-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸인방법.
  9. 제1항에 있어서, Z가 화학식[여기서, A는 하나 이상의 N을 함유하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 융합 환계를 포함하고, B는 H 또는 1 내지 20개 원자의 유기 잔기이다]인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 1이 이의 산 부가염 형태인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 산 부가염이 하이드로클로라이드인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 피검체가 화학요법 또는 방사선 요법으로부터 조혈 결핍을 나타내는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 피검체가 재생불량 빈혈, 백혈병 및 약물-유도 빈혈로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태를 나타내는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 피검체가 이식 수혜자인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 피검체가 건강한 줄기 세포 공여자인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 선조 및/또는 줄기 세포가 상처 치유를 증강시키는 방법.
  17. 제1항에 있어서, 선조 및/또는 줄기 세포가 세균성 염증을 경감시키는 방법.
  18. 제1항에 있어서, 선조 및/또는 줄기 세포가 손상된 기관 조직을 복구시키는 방법.
  19. 제1항에 있어서, 화합물이 정맥내 또는 피하 경로로 피검체에게 투여되는 방법.
  20. 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 약 0.1㎍/체중kg 내지 5mg/체중kg의 투여량 범위로 피검체에게 투여되는 방법.
  21. 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 형태를 말초 혈액 또는 골수내 선조 및/또는 줄기 세포 집단을 향상시키는 유효량으로 말초 혈액 또는 골수를 처리함을 포함하는, 말초 혈액 또는 골수에서 선조 및/또는 줄기 세포 집단을 증강시키는 방법.
    화학식 1
    Z-링커-Z'
    상기식에서,
    Z는 9 내지 32개의 환 원을 함유하는 사이클릭 폴리아민[여기서, 환 원의 2 내지 8개는 질소 원자이고, 상기 질소 원자는 2개 이상의 탄소 원자에 의해 서로 분리되어 있으며, 헤테로사이클은 임의로 질소 이외의 부가의 헤테로원자를 함유할 수 있고/거나 부가의 환계에 융합될 수 있다]이거나,
    Z는 화학식[여기서, A는 하나 이상의 N을 함유하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 융합된 환계를 포함하고, B는 H 또는 1 내지 20개 원자의 유기 잔기이다]이고;
    Z'는 상기 Z에 정의된 형태로 구체화되거나, 대안으로 화학식 -N(R)-(CR2)n-X[여기서, R은 각각 독립적으로 H 또는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬(1-6C)이고, n은 1 또는 2이며, X는 헤테로방향족 환을 포함하는 방향족 환이거나 머캅탄이다]일 수 있으며;
    "링커"는 결합, 알킬렌(1-6C), 또는 아릴, 융합 아릴, 알킬렌 쇄에 함유된 산소 원자를 포함하거나, 케토 그룹 또는 질소 또는 황 원자를 함유할 수 있다.
  22. 제21항에 있어서, 대식세포 염증 단백질을 사용하여 말초 혈액 또는 골수를 처리함을 추가로 포함하는 방법.
  23. 제21항에 있어서, 처리가 생체외에서 수행되는 방법.
  24. 제21항에 있어서, 말초 혈액 또는 골수가 G-CSF로 처리된 피검체로부터 유도되는 방법.
  25. 피검체에서 선조 및/또는 줄기 세포를 향상시키기 위해 단위 투여량 형태로 제1항에 따른 화학식 1의 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
  26. 과립구-대식세포 콜로니 촉진 인자(GM-CSF), 인터루킨-1(IL-1), 인터루킨-3(IL-3), 인터루킨-8(IL-8), PLXY-321(GM-CSF/IL-3 융합 단백질), 대식세포 염증 단백질, 줄기 세포 인자, 트롬보포이에틴 및/또는 증식 관련 종양유전자와 다중 배합되거나 단독으로 사용되는, 피검체에서 선조 및/또는 줄기 세포 집단을 향상시키기 위해 단위 투여량 형태로 제1항에 따른 화학식 1의 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
  27. 케모킨 수용체 CXCR4에 결합하는 화합물을 선조 및/또는 줄기 세포 집단을 향상시키기에 충분한 양으로 피검체에게 투여함을 포함하는, 피검체에서 선조 및/또는 줄기 세포 집단을 향상시키는 방법.
  28. 케모킨 수용체 CXCR4에 결합하는 화합물을 말초 혈액 또는 골수에서 선조 및/또는 줄기 세포 집단을 향상시키기에 충분한 양으로 말초 혈액 또는 골수를 처리함을 포함하는, 말초 혈액 또는 골수에서 선조 및/또는 줄기 세포 집단을 향상시키는 방법.
  29. 케모킨 수용체 CXCR4에 결합하는 화합물을 심장 조직을 재생시키기에 충분한 양으로 이러한 재생을 필요로 하는 피검체에게 투여함을 포함하는, 피검체에게 심장 조직의 재생에 영향을 미치는 방법.
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Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1411918T1 (sl) * 2001-07-31 2012-04-30 Genzyme Global S A R L Postopki za mobilizacijo progenitorskih/matičnih celic
US7169750B2 (en) * 2001-07-31 2007-01-30 Anormed, Inc. Methods to mobilize progenitor/stem cells
MXPA04006136A (es) 2001-12-21 2004-11-01 Anormed Inc Compuestos heterociclicos que se unen a receptor de quimiocina con eficacia incrementada.
US7354932B2 (en) * 2001-12-21 2008-04-08 Anormed, Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy
KR101160698B1 (ko) * 2003-06-27 2012-06-28 아사히 가세이 가부시키가이샤 세포 분화 억제제, 이것을 이용하는 세포 배양 방법, 배양 배지 및 배양된 세포주
WO2005002522A2 (en) * 2003-06-30 2005-01-13 Caritas St. Elizabeth's Medical Center Of Boston, Inc. Compositions and methods for treating tissue ischemia
EP1656156A2 (en) * 2003-08-13 2006-05-17 Children's Hospital Medical Center Mobilization of hematopoietic cells
WO2005017161A2 (en) 2003-08-13 2005-02-24 Children's Hospital Medical Center Chimeric peptides for the regulation of gtpases
IL158868A0 (en) * 2003-11-13 2004-05-12 Yeda Res & Dev Methods of generating and using stem cells enriched with immature primitive progenitor
WO2005103721A1 (en) * 2004-04-20 2005-11-03 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with cxc chemokine receptor 4 (cxcr4)
WO2006020891A2 (en) * 2004-08-13 2006-02-23 Anormed Inc. Chemokine combinations to mobilize progenitor/stem cells
US7785582B2 (en) * 2004-09-07 2010-08-31 Johnson Lanny L Use of synovium and omentum for tissue engineering
US8182806B2 (en) * 2004-09-07 2012-05-22 Johnson Lanny L Synovial villi for use with tissue engineering
JP2008519052A (ja) * 2004-11-05 2008-06-05 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 薬剤によるヒト遊走性細胞の合目的的挙動
BRPI0611586A2 (pt) 2005-06-13 2010-09-21 Cleveland Biolabs Inc métodos de proteção contra apoptose mediante uso de lipopeptìdeos
BRPI0615180A2 (pt) * 2005-08-19 2011-05-03 Genzyme Corp método para intensificar a quimioterapia
EP2267030A1 (en) * 2005-08-25 2010-12-29 Repair Technologies, Inc. Devices, compositions and methods for the protection and repair of cells and tissues
US7927630B2 (en) * 2005-09-12 2011-04-19 Johnson Lanny L Use of autologous sediment from fluid aspirates as vehicles for drug delivery
US8518349B2 (en) 2005-09-12 2013-08-27 Lanny Johnson Use of autologous sediment from fluid aspirates as vehicles for drug delivery
US20070116680A1 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 Rensselaer Polytechnic Institute Stem cells within gel microenvironments
US20100035941A1 (en) * 2006-02-24 2010-02-11 Bridger Gary J Methods for increasing blood flow and/or promoting tissue regeneration
WO2007108689A2 (en) * 2006-03-21 2007-09-27 Stichting Skeletal Tissue Engineering Method for induction of differentiation of stem and progenitor cells
CA2659337A1 (en) * 2006-08-07 2008-02-14 Genzyme Corporation Combination therapy
US7883698B2 (en) * 2007-01-17 2011-02-08 Maria Michejda Isolation and preservation of fetal hematopoietic and mesencymal system cells from non-controversial materials and/or tissues resulting from miscarriages and methods of therapeutic use
WO2010025416A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Genzyme Corporation Cxcr4 antagonists for kidney injury
EP2493295A4 (en) * 2009-10-28 2013-05-08 Ford Henry Health System METHOD FOR MINIMIZING LESIONS DUE TO RADIATION EXPOSURE
CN101716167B (zh) * 2009-12-08 2011-12-28 中国人民解放军军事医学科学院野战输血研究所 一类饱和胺类化合物在制备外周血造血干细胞动员药物中的应用
EP3578205A1 (en) 2010-08-06 2019-12-11 ModernaTX, Inc. A pharmaceutical formulation comprising engineered nucleic acids and medical use thereof
RU2638802C2 (ru) 2011-05-16 2017-12-15 Джензим Корпорейшн Применение антагонистов cxcr4
EP2968563A4 (en) * 2013-03-15 2016-11-30 Leonard B Miller COMBINED TREATMENT TO IMPROVE MOU TISSUE HEALING, HEALING ADIPOSE TISSUE GRAFT, ENDOCHREST BONE SEWAGE AND OSTEOINTEGRATION
US9988973B2 (en) 2015-01-06 2018-06-05 Hamilton Sundstrand Corporation Water injector for aviation cooling system
US11890348B2 (en) 2015-09-18 2024-02-06 The General Hospital Corporation Localized delivery of anti-fugetactic agent for treatment of cancer
EP3389652B1 (en) 2015-12-14 2022-09-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
JP6864296B2 (ja) 2015-12-14 2021-04-28 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド がんを処置する方法
WO2017106630A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 The General Hospital Corporation Polyacetal polymers, conjugates, particles and uses thereof
ES2935834T3 (es) 2015-12-22 2023-03-10 X4 Pharmaceuticals Inc Métodos para tratar enfermedad de inmunodeficiencia
EP3440112A4 (en) 2016-04-08 2019-10-09 X4 Pharmaceuticals, Inc. METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER
WO2017216373A1 (en) * 2016-06-16 2017-12-21 Centre National De La Recherche Scientifique Cxcr4 receptor-binding compounds useful for increasing interferon level
US11332470B2 (en) 2016-06-21 2022-05-17 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 inhibitors and uses thereof
EP3471726A4 (en) 2016-06-21 2019-10-09 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 INHIBITORS AND USES THEREOF
JP7054529B2 (ja) 2016-06-21 2022-04-14 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃｘｃｒ４阻害剤およびその使用
WO2018049120A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 The General Hospital Corporation Ex vivo antigen-presenting cells or activated cd-positive t cells for treatment of cancer
WO2018049118A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 The General Hospital Corporation Hsp fusion protein with anti-chemorepellant agent for treatment of cancer
WO2018049124A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 The General Hospital Corporation Hsp fusion protein with anti-chemorepellant agent for treatment of infectious disease
WO2018106738A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Massachusetts Institute Of Technology Brush-arm star polymers, conjugates and particles, and uses thereof
US11260079B2 (en) 2017-12-06 2022-03-01 Magenta Therapeutics, Inc. Dosing regimens for the mobilization of hematopoietic stem and progenitor cells
MX2020005878A (es) * 2017-12-06 2020-10-07 Magenta Therapeutics Inc Pautas posológicas para la movilización de células madre y progenitoras hematopoyéticas.
US10058573B1 (en) 2017-12-06 2018-08-28 Magenta Therapeutics, Inc. Dosing regimens for the mobilization of hematopoietic stem cells
BR112020012075A2 (pt) * 2017-12-19 2020-12-01 Gpcr Therapeutics, Inc. inibidores de heterômero gpcr e usos dos mesmos
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
US12059437B2 (en) 2019-10-08 2024-08-13 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for hematopoietic stem cell mobilization
EP4146797A1 (en) 2020-05-06 2023-03-15 Orchard Therapeutics (Europe) Limited Treatment for neurodegenerative diseases
IL311797A (en) 2021-10-01 2024-05-01 Albert Einstein College Of Medicine Methods for increasing stem cell production

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US562476A (en) * 1896-06-23 Combined fence-wire reel and straightener
US4111199A (en) * 1977-03-31 1978-09-05 Isaac Djerassi Method of collecting transfusable granulocytes by gravity leukopheresis
US4810643A (en) 1985-08-23 1989-03-07 Kirin- Amgen Inc. Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor
US4994560A (en) 1987-06-24 1991-02-19 The Dow Chemical Company Functionalized polyamine chelants and radioactive rhodium complexes thereof for conjugation to antibodies
DE3728525A1 (de) 1987-08-24 1989-03-16 Schering Ag Mehrkernige substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
FR2644453A1 (fr) * 1989-03-20 1990-09-21 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de tetramines cycliques monofonctionnalisees
HUT62905A (en) 1989-10-23 1993-06-28 Salutar Inc Process for producing metql complexes comprising polydentate metal chelate forming compounds
US6001826A (en) 1989-12-21 1999-12-14 Anormed, Inc. Chemical compounds
US5021409A (en) 1989-12-21 1991-06-04 Johnson Matthey Plc Antiviral cyclic polyamines
FR2672051B1 (fr) * 1991-01-24 1993-05-21 Guerbet Sa Nouveaux ligands macrocycliques azotes, procede de preparation, complexes polymetalliques, composition de diagnostic et therapeutique.
GB9105489D0 (en) 1991-03-15 1991-05-01 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
GB9126677D0 (en) * 1991-12-16 1992-02-12 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
USRE40811E1 (en) 1992-11-13 2009-06-30 Board Of Regents Of The University Of Washington Peripheralization of hematopoietic stem cells
GB9400411D0 (en) * 1994-01-11 1994-03-09 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
JPH08127539A (ja) * 1994-10-31 1996-05-21 Ajinomoto Co Inc ヒトｉｌ−１１を含有する末梢血幹細胞増加剤
US5612478A (en) 1995-03-30 1997-03-18 Johnson Matthey Plc Process for preparing 1,1'-[1,4-phenylenebis-(methylene)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane
US5606053A (en) 1995-05-02 1997-02-25 Johnson Matthey Plc Process for preparing 1,1'-[1,4-phenylenebis-(methylene)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane
JPH0952824A (ja) * 1995-06-05 1997-02-25 Nippon Kayaku Co Ltd 末梢血液中の造血幹細胞数を増加するための薬剤
US6506770B1 (en) 1996-06-06 2003-01-14 Anormed, Inc. Antiviral compounds
GB9511357D0 (en) 1995-06-06 1995-08-02 Johnson Matthey Plc Improved antiviral compounds
US5811544A (en) * 1995-08-28 1998-09-22 Johnson Matthey Plc Process for preparing 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane
WO2000018885A1 (en) * 1998-09-29 2000-04-06 Gamida Cell Ltd. Methods of controlling proliferation and differentiation of stem and progenitor cells
CA2305787A1 (en) 2000-05-09 2001-11-09 The University Of British Columbia Cxcr4 antagonist treatment of hematopoietic cells
AU766675B2 (en) * 1998-03-30 2003-10-23 Northwest Biotherapeutics, Inc. Therapeutic and diagnostic applications based on the role of the CXCR-4 gene in tumorigenesis
WO1999065507A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 The General Hospital Corporation Modulating platelet function
CA2244554A1 (en) * 1998-07-30 2000-01-30 Vasogen Inc. Inhibition of graft versus host disease
AU1732900A (en) * 1998-11-17 2000-06-05 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating thrombocytopenia
EP1016413A1 (en) * 1998-12-30 2000-07-05 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Human growth hormone to stimulate mobilization of pluripotent hematopoietic stem cells
US6365583B1 (en) * 1999-02-02 2002-04-02 Anormed, Inc. Methods to enhance white blood cell count
ES2265923T3 (es) 1999-03-24 2007-03-01 Anormed Inc. Compuestos heterociclicos que se unen a receptores de quimiocinas.
JP2002543126A (ja) * 1999-05-03 2002-12-17 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｃｘｃｒ−４受容体アンタゴニスト−トロンボポエチン模倣物
EP1244648B1 (en) 1999-12-17 2009-04-15 Genzyme Corporation Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
JP2003532683A (ja) 2000-05-09 2003-11-05 ザ ユニバーシティ オブ ブリティッシュ コロンビア 造血細胞のｃｘｃｒ４アンタゴニスト治療
AU2001275339A1 (en) * 2000-06-05 2001-12-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Identification and use of human bone marrow-derived endothelial progenitor cells to improve myocardial function after ischemic injury
NZ524651A (en) 2000-09-15 2005-08-26 Anormed Inc Chemokine receptor binding heterocyclic compounds for the treatment of HIV or FIV
CA2419224A1 (en) 2000-09-15 2002-03-21 Anormed Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
NZ524421A (en) 2000-09-15 2005-02-25 Anormed Inc Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
PL359292A1 (en) 2000-09-29 2004-08-23 Anormed Inc. Process for preparation of n-1 protected n ring nitrogen containing cyclic polyamines and products thereof
CA2431611A1 (en) 2001-01-23 2002-08-01 P&G-Clairol, Inc. Primary intermediates for oxidative coloration of hair
SI1411918T1 (sl) 2001-07-31 2012-04-30 Genzyme Global S A R L Postopki za mobilizacijo progenitorskih/matičnih celic
US7169750B2 (en) 2001-07-31 2007-01-30 Anormed, Inc. Methods to mobilize progenitor/stem cells
MXPA04006136A (es) 2001-12-21 2004-11-01 Anormed Inc Compuestos heterociclicos que se unen a receptor de quimiocina con eficacia incrementada.
DE102014206089B4 (de) 2014-03-31 2018-01-18 BSH Hausgeräte GmbH Haushaltskältegerät mit einer Spendereinheit mit zwei Verschlusselementen an einem Ausführkanal

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HK1063005A1 (en) 2004-12-10
EP1411918A2 (en) 2004-04-28
US20190216773A1 (en) 2019-07-18
US20030130250A1 (en) 2003-07-10
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LU92033I2 (fr) 2012-08-27
LT2371361T (lt) 2019-09-10
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FR12C0042I1 (fr) 2012-08-10
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