JP2008195730A - 前駆/幹細胞を動員する方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】式Z−リンカー−Z’(1)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここでZは9環員〜32環員(そのうち3個〜8個は窒素原子である)を含む環状ポリアミンであり、これらの窒素原子は少なくとも2個の炭素原子により互いに分離されており、そしてこのヘテロシクリルは必要に応じて窒素原子の近くにさらなるヘテロ原子を含み得るか、そして/またはさらなる環系と縮合し得る化合物を投与する工程を含む方法。
【選択図】なし
Description
この出願は、米国特許法§119(e)に基いて、2001年7月31日に出願した米国特許仮出願番号60/309,196および2002年5月20日に出願した仮出願番号60/382,155について優先権を請求する。これらの出願の内容は、参考として本明細書中に援用される。
本発明は、治療法および医薬品化学の分野に属する。より詳細には、本発明は、特定のポリアミンの投与により、被験体において前駆/幹細胞を動員する方法に関する。
血液細胞は、ヒトを含む動物の健康および生存の維持において、重要な役割を担っている。白血球は、好中球、マクロファージ、好酸球および好塩基球/マスト細胞、さらに免疫系のB細胞やT細胞を含む。白血球細胞は、造血組織中の幹細胞および前駆細胞に対するコロニー刺激因子(CSF)および多様なサイトカインの作用により、造血系を介して、絶え間なく入れ換えられる。これらの成長因子の多くをコードしているヌクレオチド配列は、クローニングされ、配列決定されている。恐らく、これらの因子の中でもっとも広く知られているのは、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)であり、これは、白血球および前駆細胞の産生を刺激(末梢血液幹細胞の動員)することによって化学療法の負の効果を中和する際の使用が薦められる。この因子の造血効果の考察は、例えば、本明細書中で参考として援用される、米国特許第5,582,823号で見出され得る。
本発明は、動物の被験体、特に獣医学の被験体およびヒトの被験体を処置し、前駆細胞および/または幹細胞の数を増大させる方法に関する。前駆細胞および/または幹細胞が採集され得、細胞移植に用いられ得る。本発明の方法はポリアミンを用い、参考として本明細書中の上記で援用される特許および刊行物に記載されるポリアミンを含む。
Z−リンカー−Z’ (1)
の化合物であり:
ここで、Zは、2個〜8個が窒素原子である9員環〜32員環を含む環状ポリアミンであり、前記窒素原子は少なくとも2つの炭素原子により互いに分離され、そして、前記複素環は必要に応じて窒素の近くにさらなるヘテロ原子を含み得るおよび/またはさらなる環系と融合し得る;
または、Zは式
で、ここでAは、少なくとも1つのNを含む単環式のまたは二環式の融合環系を含み、そしてBは、Hまたは1個〜20個の原子の有機部分であり;
Z’は前述のZにより規定される形態で表わされ得るか、または代替的に、式
−N(R)−(CR2)n−X
であり得、
ここで各々のRは、独立してHまたは直鎖アルキル(1〜6C)、分枝アルキル(1〜6C)もしくは環状アルキル(1〜6C)であり、
nは1または2であり、そして
Xは、ヘテロ芳香族環をふくむ芳香族環であるか、またはメルカプタンである;
「リンカー」は結合、アルキレン(1〜6C)を表わすか、あるいはアリール、融合アリール、アルキレン鎖に含まれる酸素原子を含み得るか、あるいはケト基または窒素原子もしくは硫黄原子を含み得る。
上記に加えて、本発明は、以下を提供する:
(項目1)
被験体において、前駆細胞および/または幹細胞の集団を増強する方法であって、該方法は、
該被験体に、該被験体において、該前駆細胞および/または幹細胞の集団を増強する有効な量で、式
Z−リンカー−Z’(1)
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ形態を投与する工程を包含し、
ここでZは、9環員〜32環員を含む環状ポリアミンであって、そのうち2個〜8個が窒素原子であり、該窒素原子は少なくも2つの炭素原子により互いに分離され、該複素環は必要に応じて、窒素の近くにさらなるヘテロ原子を含み得るか、そして/またはさらなる環系と縮合し得るか;
あるいは、Zは式
であり、ここでAは、少なくとも1つのNを含む単環式または2環式の縮合環系を含み、そしてBは、Hまたは1原子〜20原子の有機部分であり、
Z’は上記のZにより規定される形態で具体化され得るか、あるいは、式
−N(R)−(CR 2 ) n −X
であり得、
ここで各々のRは、独立してHまたは直鎖アルキル(1〜6C)、分枝アルキル(1〜6C)もしくは環状アルキル(1〜6C)であり、nは1または2であり、そしてXはヘテロ芳香族環を含む芳香族環、またはメルカプタンであり;
「リンカー」は、結合、アルキレン(1〜6C)を表わすか、またはアリール、縮合アリール、アルキレン鎖に含まれる酸素原子を含み得、あるいはケト基または窒素原子もしくは硫黄原子を含み得る、方法。
(項目2)
項目1に記載される方法であって、ZおよびZ’が、両方とも環状ポリアミンである、方法。
(項目3)
項目1に記載の方法であって、ZおよびZ’が同一である、方法。
(項目4)
項目1に記載の方法であって、Zが10員〜24員を含み、かつ4個の窒素原子を含む、方法。
(項目5)
項目1に記載の方法であって、ZおよびZ’が両方とも1,4,8,11−テトラアゾシクロテトラデカンである、方法。
(項目6)
項目1に記載の方法であって、前記リンカーが、2つのメチレン部分により挟まれる芳香族環を含む、方法。
(項目7)
項目6に記載の方法であって、前記リンカーが1,4−フェニレン−ビス−メチレンである、方法。
(項目8)
項目7に記載の方法であって、前記式(1)の化合物が1,1’−[1,4−フェニレン−ビス−(メチレン)−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカンである、方法。
(項目9)
項目1に記載の方法であって、
Zが、式、
であり、
Aが少なくとも1つのNを含む単環式または2環式の縮合環系を含み、そしてBが、Hまたは1原子〜20原子の有機部分である、方法。
(項目10)
項目1に記載の方法であって、式(1)が、その酸付加塩の形態である、方法。
(項目11)
項目10に記載の方法であって、前記酸付加塩が塩酸塩である、方法。
(項目12)
項目1に記載の方法であって、前記被験体が、化学療法または放射線療法による造血の欠損を示す、方法。
(項目13)
項目1に記載の方法であって、前記被験体が、再生不良性貧血、白血病および薬物誘導性貧血からなる群から選択される状態を有する、方法。
(項目14)
項目1に記載の方法であって、前記被験体が移植レシピエントである、方法。
(項目15)
項目1に記載の方法であって、前記被験体が健康な幹細胞ドナーである、方法。
(項目16)
項目1に記載の方法であって、前記前駆細胞および/または幹細胞が創傷治癒を増強する、方法。
(項目17)
項目1に記載の方法であって、前記前駆細胞および/または幹細胞が細菌性炎症を改善する、方法。
(項目18)
項目1に記載される方法であって、前記前駆細胞および/または幹細胞が損傷を受けた器官組織を回復する、方法。
(項目19)
項目1に記載の方法であって、静脈経路または皮下経路で前記被験体に前記化合物を投与する、方法。
(項目20)
項目1に記載の方法であって、前記式(1)の化合物を、約0.1μg/kg体重〜5mg/kg体重の投薬量範囲で、前記被験体に投与する、方法。
(項目21)
抹消血液中または骨髄中の前記前駆細胞および/または幹細胞の集団を増強する方法であって、該方法は、該抹消血液または骨髄の該前駆細胞および/または幹細胞を増強するのに有効な量の、式
Z−リンカー−Z‘ (1)
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくはプロドラッグ形態での該抹消血液または骨髄を処置する工程を包含し、
ここでZは、9環員〜32環員を含む環状ポリアミンであり、そのうち2〜8個が窒素原子であり、該窒素原子は少なくとも2つの炭素原子により互いに分離され、該複素環は必要に応じて、該窒素原子の近くにさらなるヘテロ原子を含み得るか、そして/またはさらなる該環系と縮合し得るか;
あるいは、Zは式
であり、
ここでAは、少なくとも1つのNを含む単環式または2環式の縮合環系を含み、そしてBはH、または1原子〜20原子の有機部分であり、
Z’は上記Zにより規定される形態で具体化され得るか、あるいは式
−N(R)−(CR 2 ) n −(X)
であり得、
各々のRは独立してHまたは直鎖アルキル(1〜6C)、分枝アルキル(1〜6C)もしくは環状アルキル(1〜6C)であり、nは1または2であり、Xはヘテロ芳香族環を含む芳香族環であるかまたはメルカプタンであり;
「リンカー」は結合、アルキレン(1〜6C)を表すか、またはアリール、縮合アリール、アルキレン鎖に含まれる酸素原子を含み得るか、あるいはケト基または窒素原子もしくは硫黄原子を含み得る、方法。
(項目22)
項目21に記載の方法であって、前記末梢血液または前記骨髄をマクロファージ炎症性タンパク質で処置する工程をさらに含む、方法。
(項目23)
項目21に記載の方法であって、前記処置する工程がエキソビボである、方法。
(項目24)
項目21に記載の方法であって、前記末梢血管または骨髄が、G−CSFで処置された被験体に由来する、方法。
(項目25)
被験体の前駆細胞および/または幹細胞の集団を増強するための、単位投薬量形態の、有効量の項目1に記載の式(1)の化合物を含む、薬学的組成物。
(項目26)
単一でかまたは顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(GM−CFS)、インターロイキン−1(IL−1)、インターロイキン−3(IL−3)、インターロイキン−8(IL−8)、PIXY−321(GM−CSF/IL−3縮合タンパク質)、マクロファージ炎症性タンパク質、幹細胞因子、トロンボポエチンおよび/または増殖関連癌遺伝子の複数の組合せで用いられる、被験体の前駆細胞および/または幹細胞の集団を増強するための、単位投薬量形態の、項目1に記載の有効量の式(1)の化合物を含む、薬学的組成物。
(項目27)
被験体において、前駆細胞および/または幹細胞の集団を増強する方法であって、該被験体に、該前駆細胞および/または幹細胞の集団を増大させるのに十分な量のケモカインリセプタ−CXCR4に結合する化合物を投与する工程を包含する、方法。
(項目28)
末梢血液または骨髄中の前駆細胞および/または幹細胞の集団を増強する方法であって、該末梢血液または骨髄を、該末梢血液または骨髄中の該前駆細胞および/または幹細胞の集団を増強するのに十分な量の、ケモカインリセプタ−CXCR4に結合する化合物で処置する工程を包含する、方法。
(項目29)
被験体の心臓組織の再生をもたらす方法であって、このような再生を必要とする被験体に、該組織の再生に十分な量の、ケモカインリセプターCXCR4に結合する化合物を投与する工程を包含する、方法。
本発明において有用な化合物は、上記で式(1)として示される一般的な処方物である。特定の実施形態が好ましく;これらに共通に含まれるのは、前記に記載される米国特許およびその他の特許文書に示される化合物である。
3,7,11,17−テトラアザビシクロ(13.3.1)ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン;
4,7,10,17−テトラアザビシクロ(13.3.1)ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン;
1,4,7,10−テトラアザシクロテトラデカン;1,4,7−トリアザシクロテトラデカン;および
4,7,10−トリアザビシクロ(13.3.1)ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン。
であり、
ここで、Aは少なくとも1つのNを含む単環式または二環式の融合環系を含み、そしてBはHまたは1個〜20個の原子の有機部分である場合の、好ましい形態は、上記に記載された、WO 00/56729;WO 02/22600;WO 02/34745;およびWO 02/22599(これらの全ては、本明細書中で参考として援用される)に記載される。
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−アミノメチル)ピリジン;
7,7’−[1,4−フェニレンビス(メチレン)]ビス−4,7,10,17−テトラアザビシクロ−[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン;
7,7’−[1,4−フェニレンビス(メチレン)]ビス−3,7,11,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン;
1,1’−[1,3−フェニレンビス(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラ−アザシクロテトラデカン;
1,1’−[1,4−フェニレンビス(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラ−アザシクロテトラデカン;
1,1’−[1,4−フェニレン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,7,10−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[1,3−フェニレン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,7,10−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−(1,2−プロパンジイル)ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
N−[4−(1,4,7−トリアザシクロテトラ−デカン)−1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[7−(4,7,10−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15 −トリエン)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[7−(4,7,10,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−
−1(17),13,15 −トリエン)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−[4,7,10,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−
−1(17),13,15−トリエン]−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
3,3’−(ビス−1,5,9,13−テトラアザシクロヘキサデカン);
3,3’−(ビス−1,5,8,11,14−ペンタアザシクロヘキサデカン),メチレン(またはポリメチレン)ジ−1−N−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
3,3’−ビス−1,5,9,13,−テトラアザシクロヘキサデカン;
3,3’−ビス−1,5,8,11,14−ペンタアザシクロヘキサデカン;
5,5’−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
2,5’−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
2,6’−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−(1,2−エタンジイル)ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−(1,2−プロパンジイル)ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−(1,2−ブタンジイル)ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−(1,2−ペンタンジイル)ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−(1,2−ヘキサンジイル)ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
3,3’−ビス−1,5,9,13−テトラアザシクロヘキサデカン;
3,3’−ビス−1,5,8,11,14−ペンタアザシクロヘキサデカン;
5,5’−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
2,5’−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
2,6’−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−(1,2−エタンジイル)ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−(1,2−プロパンジイル)ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−(1,2−ブタンジイル)ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−(1,2−ペンタンジイル)ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−(1,2−ヘキサンジイル)ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[1,3−フェニレン−ビス(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラ−アザシクロテトラデカン;
1,1’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラ−アザシクロテトラデカン
1,1’−[3,3’−ビフェニレン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−[1,4−フェニレン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,7,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,11’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[2,6−ピリジン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1−[3,5−ピリジン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[2,5−チオフェン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[4,4’−(2,2’−ビピリジン)−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[2,9−(1,10−フェナントロリン)−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[1,3−フェニレン−ビス(メチレン)]−ビス−1,4,7,10−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]−ビス−1,4,7,10−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[5−ニトロ−1,3−フェニレンビス(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[2,4,5,6−テトラクロロ−1,3−フェニレンビス(Phenyleneis)(メチレン)]ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[2,3,5,6−テトラフルオロ−1,4−フェニレンビス(メチレン)]ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[1,4−ナフチレン−ビス−(メチレン)]ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[1,3−フェニレン−ビス−(メチレン)]ビス−1,5,9−トリアザシクロドデカン;
1,1’−[1,4−フェニレン−ビス−(メチレン)]−1,5,9−トリアザシクロドデカン;
1,1’−[2,5−ジメチル−1,4−フェニレンビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[2,5−ジクロロ−1,4−フェニレンビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[2−ブロモ−1,4−フェニレンビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[6−フェニル−2,4−ピリジンビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
7,7’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−3,7,11,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン;
7,7’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス[15−クロロ−3,7,11,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン];
7,7’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス[15−メトキシ−3,7,11,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン];
7,7’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−3,7,11,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]−ヘプタデカ−13,16−トリエン−15−オン;
7,7’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−4,7,10,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン;
8,8’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−4,8,12,19−テトラアザビシクロ[15.3.1]ノナデカ−1(19),15,17−トリエン;
6,6’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−3,6,9,15−テトラアザビシクロ[11.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン;
6,6’−[1,3−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−3,6,9,15−テトラアザビシクロ[11.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン;
17,17’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−3,6,14,17,23,24−ヘキサアザトリシクロ[17.3.1,18,12]テトラコサ−1(23),8,10,12(24),19,21−ヘキサン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノ−メチル)ピリジン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−N−メチル−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−4−)アミノ−メチル)ピリジン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−3−(アミノ−メチル)ピリジン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−(2−アミノ−メチル−5−メチル)ピラジン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノ−エチル)ピリジン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノ−メチル)チオフェン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノ−エチル)メルカプタン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−アミノ−ベンジルアミン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−4−アミノ−ベンジルアミン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−4−(アミノ−エチル)イミダゾール;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−ベンジルアミン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−プリン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−4−フェニルピペラジン;
N−[4−(1,4,7−トリアザシクロテトラ−デカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[7−(4,7,10,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[7−(4,7,10−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−[4,7,10−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル]−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−アミノメチル)ピリジン;
N−[1−(1,4,7−トリアザシクロテトラ−デカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−[4,7,10,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−−1(17),13,15−トリエニル]−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[3−(3,6,17−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[3−(3,6,17−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,3−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(4,7,17−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[7−(4,7,17−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[6−(3,6,9−トリアザビシクロ[11.3.1]ペンタデカ−1(15),11,3−トリエニル)−1,3−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[7−(4,10,17−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(1,7−ジアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[7−(4,10−ジアザシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(11−フルオロ−1,4,7−トリアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(11,11−ジフルオロ−1,4,7−トリアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(1,4,7−トリアザシクロテトラデカン−2−オン)−イル]]−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[12−(5−オキサ−1,9−ジアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(11−オキサ−1,7−ジアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(11−チア−1,7−ジアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(11−スルフオキソ−1,7−ジアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(11−スルホノ−1,7−ジアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(1,4,7−トリアザシクロテトラデカン−3−オン)−イル))−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−(6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−イル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレンイル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−(1−ナフタレニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−(8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−[2−[(2−ピリジニルメチル)アミノ]エチル]−N’−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−[2−[(1H−イミダゾール−2−イルメチル)アミノ]エチル]−N’−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−(1,2,3,4−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−[2−[(1H−イミダゾール−2−イルメチル)アミノ]エチル]−N’(1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−(2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N,N’−ビス(2−ピリジニルメチル)−N’−(2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ5−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−[(2−アミノ−3−フェニル)プロピル]−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−(2−キノリニルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−(2−(2−ナフトイル)アミノエチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−[(S)−(2−アセチルアミノ−3−フェニル)プロピル]−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−[(S)−(2−アセチルアミノ−3−フェニル)プロピル]−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−[3−((2−ナフタレニルメチル)アミノ)プロピル]−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−[2−(S)−ピロリジニルメチル]−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−[2−(R)−ピロリジニルメチル]−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−[3−ピラゾリルメチル]−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−[2−ピロリルメチル]−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−[2−チオフェンイルメチル]−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−[2−チアゾリルメチル]−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−[2−フラニルメチル]−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−[2−[(フェニルメチル)アミノ]エチル]−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−(2−アミノエチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−ピロリジニル−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−4−ピペリジニル−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−[2−[(フェニル)アミノ]エチル]−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフタレニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−(6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフタレニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフタレニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−(7−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレニル)−1−(アミノメチル)−4−ベンズアミド;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−(6−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレニル)−1−(アミノメチル)−4−ベンズアミド;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−N’−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフタレニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−(8−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフタレニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−N’−(8−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフタレニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−(8−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフタレニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−N’−(8−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフタレニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−7−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−7−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−[2−[(2−ナフタレニルメチル)アミノ]エチル]−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−[2−(イソブチルアミノ)エチル]−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−[2−[(2−ピリジニルメチル)アミノ]エチル]−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−[2−[(2−フラニルメチル)アミノ]エチル]−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−(2−グアジニノエチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−[2−[ビス−[(2−メトキシ)フェニルメチル]アミノ]エチル]−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−[2−[(1H−イミダゾール−4−イルメチル)アミノ]エチル]−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−[2−[(1H−イミダゾール−2−イルメチル)アミノ]エチル]−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−[2−(フェニルウレイド)エチル]−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−[[N’’−(n−ブチル)カルボキサミド]メチル]−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−(カルボキサミドメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−[(N’’−フェニル)カルボキサミドメチル]−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−(カルボキシメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−(フェニルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−(5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン(臭化水素塩);
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−(5−ニトロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−[(1H)−5−アザベンズイミダゾール−2−イルメチル]−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−[2−(2−ピリジニル)エチル]−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−(2−ベンゾキサゾリル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−(trans−2−アミノシクロヘキシル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−(2−フェニルエチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−(3−フェニルプロピル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N’−(trans2−アミノシクロペンチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[[4−[[(2−ピリジニルメチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−グリシンアミド;
N−[[4−[[(2−ピリジニルメチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−(L)−アラニンアミド;
N−[[4−[[(2−ピリジニルメチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−(L)−アスパラギン酸アミド;
N−[[4−[[(2−ピリジニルメチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−ピラジンアミド;
N−[[4−[[(2−ピリジニルメチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−(L)−プロリンアミド;
N−[[4−[[(2−ピリジニルメチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−(L)−リジンアミド;
N−[[4−[[(2−ピリジニルメチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−ベンズアミド;
N−[[4−[[(2−ピリジニルメチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−ピコリンアミド;
N’−ベンジル−N−[[4−[[(2−ピリジニルメチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−ウレア;
N’−フェニル−N−[[4−[[(2−ピリジニルメチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−ウレア;
N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[bacteriaピリジン−9−イル)−4−[[(2−ピリジニルメチル)アミノ]メチル]ベンズアミド;
N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−4−[[(2−ピリジニルメチル)アミノ]メチル]ベンズアミド;
N,N’−ビス(2−ピリジニルメチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N,N’−ビス(2−ピリジニルメチル)−N’−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[bacteriaピリジン−9−イル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N,N’−ビス(2−ピリジニルメチル)−N’−(6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[bacteriaピリジン−7−イル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N,N’−ビス(2−ピリジニルメチル)−N’−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N,N’−ビス(2−ピリジニルメチル)−N’−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)メチル]−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N,N’−ビス(2−ピリジニルメチル)−N’[(6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[bacteriaピリジン−7−イル)メチル]−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N−(2−メトキシエチル)−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N,N’−ビス(2−ピリジニルメチル)−1,4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)ベンゼンジメタンアミン;
N−[(2,3−ジメトキシフェニル)−メチル−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N,N’−ビス(2−ピリジニルメチル)−N−[1−(N’’−フェニル−N’’−メチルウレイド)−4−ピペリジニル]−1,3−ベンゼンジメタンアミン;
N,N’−ビス(2−ピリジニルメチル)−N−[N’’−p−トルエンスルホニルフェニルアラニル]−4−ピペリジニル]−1,3−ベンゼンジメタンアミン;
N,N’−ビス(2−ピリジニルメチル)−N−[1−[3−(2−クロロフェニル)−5−メチル−イソキサゾール]−4−オイル]−4−ピペリジニル]−1,3−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(2−ヒドロキシフェニル)メチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[bacteriaピリジン−9−イル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(4−シアノフェニル)メチル−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[bacteriaピリジン9−イル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(4−シアノフェニル)メチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(4−アセトアミドフェニル)メチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(4−フェノキシフェニル)メチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[bacteriaピリジン−9−イル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(1−メチル−2−カルボキサミド)エチル]−N,N’−ビス(2−ピリジニルメチル)−1,3−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(4−ベンジルオキシフェニル)メチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[bacteriaピリジン−9−イル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(チオフェン−2−イル)メチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[bacteriaピリジン−9−イル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[1−(ベンジル)−3−ピロリジニル]−N,N’−ビス(2−ピリジニルメチル)−1,3−ベンゼンジメタンアミン;
N−[[1−メチル−3−(ピラゾール−3−イル)]プロピル]−N,N’−ビス(2−ピリジニルメチル)−1,3−ベンゼンジメタンアミン;
N−[1−(フェニル)エチル]−N,N’−ビス(2−ピリジニルメチル)−1,3−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(3,4−メチレンジオキシフェニル)メチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[1−ベンジル−3−カルボキシメチル−4−ピペリジニル]−N,N’−ビス(2−ピリジニルメチル)−1,3−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(3,4−メチレンジオキシフェニル)メチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(3−ピリジニルメチル)−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[[1−メチル−2−(2−トリル)カルボキサミド]エチル]−N,N’−ビス(2−ピリジニルメチル)−1,3−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(1,5−ジメチル−2−フェニル−3−ピラゾリノン−4−イル)メチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(4−プロポキシフェニル)メチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(1−フェニル−3,5−ジメチルピラゾリン−4−イルメチル)−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[1H−イミダゾール−4−イルメチル]−N,N’−ビス(2−ピリジニルメチル)−1,3−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)メチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(3−シアノフェニル)メチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(3−シアノフェニル)メチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(5−エチルチオフェン−2−イルメチル)−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(5−エチルチオフェン−2−イルメチル)−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(2−ジフルオロメトキシフェニル)メチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−ジフルオロメトキシフェニルメチル)−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N,N’−ビス(2−ピリジニルメチル)−N−[1−(N’’−フェニル−N’’−メチルウレイド)−4−ピペリジニル]−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N,N’−ビス(2−ピリジニルメチル)−N−[N’’−p−トルエンスルホニルフェニルアラニル)−4−ピペリジニル]−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[1−(3−ピリジンカルボキサミド)−4−ピペリジニル]−N,N’−ビス(2−ピリジニルメチル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[1−(シクロプロピルカルボキサミド)−4−ピペリジニル]−N,N’−ビス(2−ピリジニルメチル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[1−(1−フェニルシクロプロピルカルボサアミド)−4−ピペリジニル]−N,N’−ビス(2−ピリジニルメチル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イルメチル)−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[1−[3−(2−クロロフェニル)−5−メチル−イソキサゾール−4−カルボキサミド]−4−ピペリジニル]−N,N’−ビス(2−ピリジニルメチル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[1−(2−チオメチルピリジン−3−カルボキサミド)−4−ピペリジニル]−N,N’−ビス(2−ピリジニルメチル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(1−メチルピロール2−イルメチル)−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(2−ヒドロキシフェニル)メチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(3−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)メチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(3−ピリジニルメチル)−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[2−(N’’−モルホリノメチル)−1−シクロペンチル]−N,N’−ビス(2−ピリジニルメチル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(1−メチル−3−ピペリジニル)プロピル]−N,N’−ビス(2−ピリジニルメチル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(1−メチルベンズイミダゾール−2−イルメチル)−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[1−(ベンジル)−3−ピロリジニル]−N,N’−ビス(2−ピリジニルメチル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[[(1−フェニル−3−(N’’−モルホリノ)]プロピル]−N,N’−ビス(2−ピリジニルメチル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[1−(イソ−プロピル)−4−ピペリジニル]−N,N’−ビス(2−ピリジニルメチル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[1−(エトキシカルボニル)−4−ピペリジニル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(1−メチル−3−ピラゾリル)プロピル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[1−メチル−2−(N’’,N’’−ジエチルカルボキサミド)エチル−N,N’−ビス(2−ピリジニルメチル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(1−メチル−2−フェニルスルホニル)エチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(2−クロロ−4,5−メチレンジオキシフェニル)メチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロー8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[1−メチル−2−[N’’−(4−クロロフェニル)カルボキサミド]エチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(1−アセトキシインドール−3−イルメチル)−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)メチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(3−キノリルメチル)−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(8−ヒドロキシ)−2−キノリルメチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−キノリルメチル)−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(4−アセトアミドフェニル)メチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[1H−イミダゾール−2−イルメチル]−N,N’−ビス(2−ピリジニルメチル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(3−キノリルメチル)−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(2−チアゾリルメチル)−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(4−ピリジニルメチル)−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(5−ベンジルオキシ)ベンゾ[b]ピロール−3−イルメチル]−N,N’−ビス(2−ピリジニルメチル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(1−メチルピラゾール−2−イルメチル)−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(6,7、8、9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(4−メチル)−1H−イミダゾール−5−イルメチル]−N,N’−ビス(2−ピリジニルメチル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[[(4−ジメチルアミノ)−1−ナフタレニル]メチル]−N,N’−ビス(2−ピリジニルメチル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[1,5−ジメチル−2−フェニル−3−ピラゾリノン−4−イルメチル]−N,N’−ビス(2−ピリジニルメチル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[1−[(1−アセチルー2−(R)−ピロリニル]−4−ピペリジニル]−N−[2−(2−ピリジニル)エチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−1,3−ベンゼンジメタンアミン;
N−[1−[2−アセトアミドベンゾイル−4−ピペリジニル]−4−ピペリジニル]−N−[2−(2−ピリジニル)エチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−1,3−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(2−シアノ−2−フェニル)エチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(N’’−アセチルトリプトファニル)−4−ピペリジニル]−N−[2−(2−ピリジニル)エチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−1,3−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(N’’−ベンゾイルバリニル)−4−ピペリジニル]−N−[2−(2−ピリジニル)エチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−1,3−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(4−ジメチルアミノフェニル)メチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(4−ピリジニルメチル)−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(1−メチルベンズイミダゾール(methylbenzimadazol)−2−イルメチル)−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[1−ブチル−4−ピペリジニル]−N−[2−(2−ピリジニル)エチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−1,3−ベンゼンジメタンアミン;
N−[1−ベンゾイル−4−ピペリジニル]−N−[2−(2−ピリジニル)エチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−1,3−ベンゼンジメタンアミン;
N−[1−(ベンジル)−3−ピロリジニル]−N−[2−(2−ピリジニル)エチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−1,3−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(1−メチル)ベンゾ[b]ピロール−3−イルメチル]−N−[2−(2−ピリジニル)エチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−1,3−ベンゼンジメタンアミン;
N−[1H−イミダゾール−4−イルメチル]−N−[2−(2−ピリジニル)エチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−1,3−ベンゼンジメタンアミン;
N−[1−(ベンジル)−4−ピペリジニル]−N−[2−(2−ピリジニル)エチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[1−メチルベンズイミダゾール2−イルメチル]−N−[2−(2−ピリジニル)エチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(2−フェニル)ベンゾ[b]ピロール−3−イルメチル]−N−[2−(2−ピリジニル)エチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イルメチル)−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,3−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(2−メトキシフェニル)メチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,3−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(2−エトキシフェニル)メチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル)−1,3−ベンゼンジメタンアミン;
N−(ベンジルオキシエチル)−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,3−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(2−エトキシ−1−ナフタレニル)メチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,3−ベンゼンジメタンアミン;
N−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチル]−N’−(2−ピリジニルメチル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−8−キノリニル)−1,3−ベンゼンジメタンアミン;
1−[[4−[[(2−ピリジニルメチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]グアニジン;
N−(2−ピリジニルメチル)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1,4−ベンゼンジメタンアミン;
1−[[4−[[(2−ピリジニルメチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]ホモピペラジン;
1−[[3−[[(2−ピリジニルメチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]ホモピペラジン;
trans−1−[[4−[[(2−ピリジニルメチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]−3,5−ピペリジンジアミンおよびcis−1−[[4−[[(2−ピリジニルメチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]−3,5−ピペリジンジアミン;
N,N’−[1,4−フェニレンビス(メチレン)]ビス−4−(2−ピリミジル)ピペラジン;
1−[[4−[[(2−ピリジニルメチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]−1−(2−ピリジニル)メチルアミン;
2−(2−ピリジニル)−5−[[(2−ピリジニルメチル)アミノ]メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン;
1−[[4−[[(2−ピリジニルメチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]−3,4−ジアミノピロリジン;
1−[[4−[[(2−ピリジニルメチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]−3,4−ジアセチルアミノピロリジン;
8−[[4−[[(2−ピリジニルメチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]−2,5,8−トリアザ−3−オキサビシクロ[4.3.0]ノナン;および
8−[[4−[[(2−ピリジニルメチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]−2,5,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナンが挙げられる。
Williams Introduction to the Principles of Drug Design,Smith,H.J.;Wright、第2版、London(1988)で見出される。
選択された処方物および投与の経路は、個々の被験体、被験体の処置されるべき状態の性質、および一般的に、担当医の診断に合わせられる。
(マウス前駆細胞レベルの増強)
C3H/H3 Jマウスへの1’,1’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクトテトラデカン(AMD3100)の皮下(s.c.)投与の、顆粒球マクロファージ前駆細胞(CFU−GM)、赤血球(BFU−E)前駆細胞および多能性(CFU−GEMM)前駆細胞の血液1mL当たりの数に対する効果を測定した。前駆体を、1U/mlのrhu Epo、50ng/mlのrhu SLF、5% vol/volのアメリカヤマゴボウ分裂促進因子マウス脾臓細胞馴化培地(PWMSCM)、および0.1mMのヘミンの組み合わせを用いて刺激して、インビトロでコロニーを形成させた。プレートは、インキュベーション後7日間スコアを取った。
用量依存的影響を測定するために、一回の皮下注射を介してAMD3100を1mg/Kg、2.5mg/Kg、5mg/Kgおよび10mg/Kgで投与し、血液1mL当たりの前駆体数を投与1時間後に測定した。その結果を表2に示す。
(MIP−1αおよびG−CSFの組合せによるマウス前駆細胞の動員)
マウス(mu)マクロファージ炎症性タンパク質(MIP−1α)との組み合わせでのAMD3100の前駆細胞動員能を、rhuG−CSFの投与前の、有無で試験した。MIP−1αは、マウスおよびヒトにおいて、前駆細胞を動員することが以前に示されている(Broxmeyer,H,E.ら、Blood Cells、Molecules,
and Diseases(1998)24(2):14〜30)。
(前駆細胞レベルの臨床的な増強)
4,500〜7,500細胞/mm3の初期白血球細胞数を有する、5人の健康的なヒトのボランティアを、本研究に用いた。各々の患者に、塩水中の10mg/ml AMD3100のストック溶液からの、0.9%塩水中のAMD3100(すなわち、1,1’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン)(80μg/kg)の皮下注射を1回与えた。投薬前、および投薬後24時間までの多様な時間で、カテーテルを通して血液サンプルを得た。
STD−標準偏差
STE−標準誤差
PBL−US−非分離末梢血液
PBL−LD−低濃度末梢血液(Ficoll分離した)
P−量側t検定を用いた有意度
実際の有核細胞および前駆細胞の、血液1ml当りの数および5人のドナー(番号はP1、P2、P3、P4およびP5とする)各々の循環状態(=細胞周期のDNA合成(S)期における前駆体の%)を、表11および表12に示す。
5人全てのドナーの結果についての、ヒトドナー被験体へのAMD3100の注射の6時間後に見られる前駆細胞の循環レベルにおける最大増加倍率と非常に一致する。AMD3100の注射の前、ならびに1時間後、3時間後、6時間後、9時間後および24時間後、前駆体は遅い状態または非周期状態であった。
(心筋回復のために動員される骨髄幹細胞)
成体ラットを麻酔し、開胸術を実施した。冠状動脈の下行枝を結紮し、再び灌流されない。結紮後4時間〜6時間以内に、動物に希釈AMD−3100限定またはAMD−3100+rhG−CSFを注射した。コントロールラットは、この試薬で処置しない。これらの動物をエコー検査およびMRIにより、1週間間隔でモニターした。この実施例は手術後2週間、6週間〜12週間で終了する。屠殺する日、左心室末端拡張期血圧、左心室発達血圧(left ventricle−developed pressure)、ならびに左心室血圧の上昇率ならびに下降率について、血液動態機能を分析する。次いで、心臓は拡張を阻止され、そして腹腔大動脈を介して灌流し、心筋の血管ネットワークから残りの血液を流しだす。これに引き続き、10%ホルマリンで心臓を満たす。いくつかの切片を固定した心臓から作成し、パラフィンに包埋し、薄片を作成した。この薄片を染色し、光学顕微鏡で分析し、処置した動物およびコントロールの動物における梗塞物のサイズを決定する。手術後2週間に取り出した心臓由来の組織薄片を、未成熟な発達中の心筋タンパク質および血管タンパク質に対して特異的な抗体で染色し、そして共焦点顕微鏡で分析する。免疫組織化学分析は、筋細胞の発達初期段階で発現する転写因子および表面マーカーの同定を含む。この例証の結果は、rhG−CSFと共に、またはrhG−CSFなしでの心臓の局所虚穴の誘導後1時間以内にAMD−3100試薬を投与する場合、この試薬が骨髄幹細胞を素早く動員することを示し、心臓の再形成および瘢痕形成のブロックを生じ、そして死んだ心筋の再生をもたらす。
Claims (32)
- 被験体に由来する前駆細胞および/または幹細胞を得るための方法における使用のために医薬を調製するための、ケモカインレセプターCXCR4に結合する化合物の使用であって、該方法は、
(a)該前駆細胞および/または幹細胞を該被験体の末梢血に動員するのに十分な量の該医薬を、該被験体に投与する工程;その後、
(b)該前駆細胞および/または幹細胞を回収する工程
を包含し、ここで該化合物は、以下の式:
Z−リンカー−Z’(1)
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ形態
であって、ここで、Zは、9環員〜32環員を含む環状ポリアミンであって、そのうち2個〜8個が窒素原子であり、該窒素原子は少なくも2つの炭素原子により互いに分離され、該複素環は必要に応じて、窒素の近くにさらなるヘテロ原子を含み得るか、そして/またはさらなる環系と縮合し得るか;
あるいは、Zは式
であり、
ここで、Aは、少なくとも1つのNを含む単環式または2環式の縮合環系を含み、そしてBは、Hまたは1原子〜20原子の有機部分であり、
Z’は上記のZにより規定される形態で具体化されるか、または、式
−N(R)−(CR 2 ) n −X
であり、
ここで各々のRは、独立してHまたは直鎖アルキル(1〜6C)、分枝アルキル(1〜6C)もしくは環状アルキル(1〜6C)であり、nは1または2であり、そしてXはヘテロ芳香族環を含む芳香族環、またはメルカプタンであり;そして
「リンカー」は、結合、アルキレン(1〜6C)を表わすか、またはアリール、縮合アリール、および/またはアルキレン鎖に含まれる酸素原子を含み得、ならびに/あるいはケト基および/または窒素原子もしくは硫黄原子を含み得る、使用。 - ZおよびZ’の両方が、環状ポリアミンである、請求項1に記載の使用。
- ZおよびZ’が同一である、請求項2に記載の使用。
- Zが、10〜24環員を含み、かつ、4窒素原子を含む、環状ポリアミンである、請求項2に記載の使用。
- ZおよびZ’の両方が、1,4,8,11-テトラアゾシクロテトラデカンである、請求項4に記載の使用。
- 前記リンカーが、2つのメチレン部分によって挟まれている芳香環を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用。
- 前記リンカーが、1,4−フェニレン−ビス−メチレンである、請求項6に記載の使用。
- 請求項1に記載の使用であって、ここで、Z’は、
−N(R)−(CR 2 ) n −X
であり、ここで、R、NおよびXは、請求項1において規定されたとおりである、使用。 - 前記リンカーが、1,4−フェニレン−ビス−(メチレン)である、請求項8に記載の使用。
- Z’が、2−アミノメチル−ピリジンである、請求項9に記載の使用。
- Zが、10〜24環員を含み、かつ、4窒素原子を含む、環状ポリアミンである、請求項8〜10のいずれか1項に記載の使用。
- 前記式(1)の化合物が、N[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニルー1,4−フェニレン−ビス−(メチレン)]−2−アミノメチル−ピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ形態である、請求項1に記載の使用。
- 式(1)が、その酸付加塩の形態である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の使用。
- 前記酸付加塩が、塩酸塩である、請求項14に記載の使用。
- 請求項1〜15のいずれかに記載の使用であって、ここで、前記方法は、マクロファージ炎症タンパク質を、前記被験体に投与する工程をさらに包含するか、または前記工程(a)を実行する前に、G−CSFを前記被験体に投与する工程をさらに包含する、使用。
- 被験体から前駆細胞および幹細胞を得るための薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、該前駆細胞および/または幹細胞を該被験体の末梢血に動員するのに十分な量で処方されているケモカインレセプターCXCR4に結合する化合物を含み、ここで該化合物は、以下の式:
Z−リンカー−Z’(1)
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ形態
であって、ここで、Zは、9環員〜32環員を含む環状ポリアミンであって、そのうち2個〜8個が窒素原子であり、該窒素原子は少なくも2つの炭素原子により互いに分離され、該複素環は必要に応じて、窒素の近くにさらなるヘテロ原子を含み得るか、そして/またはさらなる環系と縮合し得るか;
あるいは、Zは式
であり、
ここで、Aは、少なくとも1つのNを含む単環式または2環式の縮合環系を含み、そしてBは、Hまたは1原子〜20原子の有機部分であり、
Z’は上記のZにより規定される形態で具体化されるか、または、式
−N(R)−(CR 2 ) n −X
であり、
ここで、各々のRは、独立してHまたは直鎖アルキル(1〜6C)、分枝アルキル(1〜6C)もしくは環状アルキル(1〜6C)であり、nは1または2であり、そしてXはヘテロ芳香族環を含む芳香族環、またはメルカプタンであり;そして
「リンカー」は、結合、アルキレン(1〜6C)を表わすか、またはアリール、縮合アリール、および/またはアルキレン鎖に含まれる酸素原子を含み得、ならびに/あるいはケト基および/または窒素原子もしくは硫黄原子を含み得る、薬学的組成物。 - ZおよびZ’の両方が、環状ポリアミンである、請求項17に記載の薬学的組成物。
- ZおよびZ’が同一である、請求項18に記載の薬学的組成物。
- Zが、10〜24環員を含み、かつ、4窒素原子を含む、環状ポリアミンである、請求項18に記載の薬学的組成物。
- ZおよびZ’の両方が、1,4,8,11-テトラアゾシクロテトラデカンである、請求項20に記載の薬学的組成物。
- 前記リンカーが、2つのメチレン部分によって挟まれている芳香環を含む、請求項17〜21のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記リンカーが、1,4−フェニレン−ビス−メチレンである、請求項22に記載の薬学的組成物。
- 請求項17に記載の薬学的組成物であって、ここで、Z’は、
−N(R)−(CR 2 ) n −X
であり、ここで、R、NおよびXは、請求項17において規定されたとおりである、薬学的組成物。 - 前記リンカーが、1,4−フェニレン−ビス−(メチレン)である、請求項26に記載の薬学的組成物。
- Z’が、2−アミノメチレン−ピリジンである、請求項25に記載の薬学的組成物。
- Zが、10〜24環員を含み、かつ、4窒素原子を含む、環状ポリアミンである、請求項24〜26のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記式(1)の化合物が、N[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレン−ビス−(メチレン)]−2−アミノメチル−ピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ形態である、請求項17に記載の薬学的組成物。
- 式(1)が、その酸付加塩の形態である、請求項17〜29のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記酸付加塩が、塩酸塩である、請求項30に記載の薬学的組成物。
- 請求項17〜31のいずれかに記載の薬学的組成物であって、ここで、前記組成物は、マクロファージ炎症タンパク質またはG−CSFとともに、前記被験体に投与されることを特徴とする、薬学的組成物。
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