BRPI0621369A2 - uso de compostos que ligam-se ao receptor quimiocina cxcr4 e métodos para aumentar o fluxo de sangue e promover a regeneração do tecido - Google Patents

uso de compostos que ligam-se ao receptor quimiocina cxcr4 e métodos para aumentar o fluxo de sangue e promover a regeneração do tecido Download PDF

Info

Publication number
BRPI0621369A2
BRPI0621369A2 BRPI0621369-3A BRPI0621369A BRPI0621369A2 BR PI0621369 A2 BRPI0621369 A2 BR PI0621369A2 BR PI0621369 A BRPI0621369 A BR PI0621369A BR PI0621369 A2 BRPI0621369 A2 BR PI0621369A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
tetrahydro
formula
ylmethyl
pyridinylmethyl
methyl
Prior art date
Application number
BRPI0621369-3A
Other languages
English (en)
Inventor
Gary J Bridger
Simon P Fricker
Original Assignee
Genzyme Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genzyme Corp filed Critical Genzyme Corp
Publication of BRPI0621369A2 publication Critical patent/BRPI0621369A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/48—Reproductive organs
    • A61K35/54—Ovaries; Ova; Ovules; Embryos; Foetal cells; Germ cells
    • A61K35/545—Embryonic stem cells; Pluripotent stem cells; Induced pluripotent stem cells; Uncharacterised stem cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

USO DE COMPOSTOS QUE LIGAM-SE AO RECEPTOR QUIMIOCINA CXCR4 E MéTODOS PARA AUMENTAR O FLUXO DE SANGUE E PROMOVER A REGENERAçãO DO TECIDO. A presente invenção refere-ser a métodos para aumentar o fluxo de sangue e/ou regenerar o tecido usando compostos que ligam-se ao receptor quimiocina CXCR4. As modalidades preferidas de tais compostos são da fórmula Z-linker-Z' (1) em que Z é uma poliamina cíclica contendo 9-32 membros em anel dos quais 2-8 são átomos de nitrogênio, sendo que tais átomos de nitrogênio são separados entre si por, pelo menos, dois átomos de carbono, e em que tal heterociclo pode opcionalmente conter heteroátomos adicionais, além de nitrogênio e/ou podem ser fundidos a um sistema de anel adicional; ou Z é da fórmula B em que A compreende um sistema de anel fundido monocíclico ou bicíclico contendo pelo menos um N e B é H ou uma metade orgânica de 1-20 átomos; Z' pode ser incorporado em uma forma como definido por Z acima ou, alternativamente, pode ser da fórmula -N(R)-(CR2)n-X em que cada R é independentemente H ou direto, ramificado ou alquila (1-6C) cíclico, n é 1 ou 2, e X é um anel aromático, incluindo anéis heteroaromáticos ou é um mercaptan; ou Z^ 1^ é da fórmula -Ar(Y); em que Ar é uma metade aromática ou heteroaromática e cada y é independentemente um substituinte não interferente e j é 0 a 3; "linker representa uma ligação, alquileno (1-6C), ou pode compreender arila, arila fundida, átomos de oxigênio contidos na cadeia de alquileno, ou pode conter grupos ceto ou átomos de nitrogênio ou enxofre.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE COMPOSTOS QUE LIGAM-SE AO RECEPTOR QUIMIOCINA CXCR4 E MÉTODOS PARA AUMENTAR O FLUXO DE SANGUE E PROMOVER A REGENERAÇÃO DO TECIDO".
Campo da técnica
A presente invenção está no campo da terapêutica e da química medicinal. Mais particularmente, a invenção refere-se a métodos para au- mentar o fluxo de sangue e/ou promover a regeneração de tecidos Arte
A presente invenção refere-se aos glóbulos do sangue que re- presentam uma parte crucial na manutenção da saúde e da viabilidade dos animais, inclusive dos seres humanos. Os glóbulos brancos do sangue in- cluem neutrófilos, macrófagos, eosinófilos e basófilos/mastócitos, bem como células B e T do sistema imunológico. Os glóbulos brancos são continua- mente substituídos através do sistema hematopoiético, através da ação de fatores estimulantes de colônia (CSF) e várias citocinas nas células-tronco e células progenitoras nos tecidos hematopoiéticos. As seqüências de nucleo- tídios codificando um número desses fatores de crescimento foram clonados e seqüenciados. Talvez o mais amplamente conhecido dentre esses seja o fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF), o qual foi aprovado para uso contra os efeitos negativos da quimioterapia, estimulando a produção de glóbulos brancos de células progenitoras (mobilização de células-tronco de sangue periférico). Uma discussão dos efeitos hematopoiéticos desse fator pode ser encontrada, por exemplo, na patente americana N- 5.582.823, in- corporada a este por referência.
Vários outros fatores foram reportados como aumentando as células do sangue e as células progenitoras em pacientes humanos e em animais. Esses agentes incluem fator estimulante de colônia de granulócito- macrófago (GM-CSF), lnterleucina-1 (IL-1), lnterleucina-3 (IL-3), Interleuci- na-8 (IL-8), PIXY-321 (proteína de fusão de GM-CSF/IL-3), proteína inflama- tória macrofága, fator de célula-tronco, trombopoietina e oncogênese rela- cionada a crescimento, como agentes únicos ou em combinação (Dale, D., et al., Am. J. of Hematol. (1998) 57:7-15; Rosenfeld, C., et al., Bone Marrow Transplantation (1997) 17:179-183; Pruijt, J., et al, Cur. Op. in Hematol. (1999) 6:152-158; Broxmeyer, H., et ai, Exp. Hematol (1995) 23:335-340 Broxmeyer, et ai, Blood Cells, Molecules and Diseases (1998) 24:14-30 Glaspy, J., et al, Câncer Chemother. Pharmacol. (1996) 38 (suppl): S53-S57 Vadhan-Raj, S., et al., Ann. Intern. Med. (1997) 126:673-81; King, A., et al, Blood(2001) 97:1534-1542; Glaspy, J., et al., Blood(1997) 90:2939-2951).
Enquanto os fatores de crescimento endógenos são farmacolo- gicamente efetivos, as desvantagens bem-conhecidas de se empregar prote- ínas e peptídeos como produtos farmacêuticos sustentam a necessidade de adicionar ao repertório de tais fatores de crescimento com agentes que são pequenas moléculas. Em outro aspecto, tais moléculas pequenas são vanta- josas em relação às proteínas e peptídeos, em que a produção em grandes quantidades são desejadas.
Uma série de agentes antivirais de poliamina cíclica foi descrita em uma série de patentes e pedidos de patentes americanas (Veja, por exem- plo, as patentes americanas N-s 5.021.409; 6.001.826; 5.583.131; 5.698.546; e 5,817,807, incorporadas aqui para referência, integralmente).
Também estão incorporadas para referência, integralmente, as publicações PCT WO 00/02870 e WO 01/44229, que descrevem compostos adicionais e também descrevem as características estruturais dos agentes anti- virais de poliamina cíclica. As características estruturais de uma série de agen- tes antivirais de amina não-cíclica também são descritas em WO 00/56729, WO 02/22600, WO 02/22599, e WO 02/34745, incorporadas aqui para refe- rência, integralmente.
Os métodos melhorados para a preparação de alguns dos com- postos de poliamina cíclica também são descritos nas patentes americanas Nss 5.612.478; 5.756.728; 5.801.281; e 5.606.053 e publicação PCT WO 02/26721, incorporadas aqui para referência, integralmente.
A publicação PCT WO 02/58653 diz que alguns dos agentes an- tivirais de poliamina descritos nas publicações mencionadas acima têm efei- to de aumentar a contagem dos glóbulos brancos. WO 03/011277 e publica- ção de patente americana US 2005/0043367 dizem que alguns agentes anti- virais de poliamina descritos nas publicações mencionadas acima também têm efeito de aumentar as células progenitoras e/ou células-tronco.
O desenvolvimento e a maturação dos glóbulos do sangue são um processo complexo. Os glóbulos do sangue maduros são derivados de células precursoras hematopoiéticas, células (progenitoras) e células-tronco presentes em tecidos hematopoiéticos específicos, inclusive na medula ós- sea. Dentro desses ambientes, as células hematopoiéticas proliferam e se diferenciam antes de entrar na circulação. O receptor de quimiocina CXCR4 e sua célula estromal Iigante natural derivada do fator-1 (SDF-1) parecem ser importantes nesse processo (para revisões, veja Maekawa, T., et a!., In- ternai Med. (2000) 39:90-100; Nagasawa, T., et ai, Int. J. Hematol (2000) 72:408-411). Isso é demonstrado por relatos de que o CXCR4 ou o SDF-1 neu- traliza os camundongos que apresentam defeitos hematopoiéticos (Ma, Q., et ai, Proc. NatL Acad. Sci USA (1998) 95:9448-9453; Tachibana, K., etal., Nature (1998) 393:591-594; Zou, Y-R., etal., Nature (1998) 393:595-599). Sabe-se que as células progenitoras CD34+ expressam CXCR4 e requerem SDF-1 produzidos por células estromais de medula óssea por quimioatração e enxerto (Peled, A., etal., Science (1999) 283:845-848) e que in vitro, SDF-1 é quimio- tático para as células CD34+ (Aiuti, A., et ai, J. Exp. Med. (1997) 185: 111-120; Viardot, A., etal., Ann. Hematol(1998) 77:194-197) e para células- tronco/pogenitoras (Jo, D-Y., et a!., J. Clin. Invest. (2000) 105:101-111). O SDF-1 também é um importante quimioatraente, sinalizando, através do re- ceptor CXCR4, vários outros progenitores mais comprometidos e glóbulos do sangue maduros, inclusive T-linfócitos e monócitos (Bleul, C., et ai, J. Exp. Med. (1996) 184:1101-1109), pró-e pré-linfócitos B (Fedyk, E. R., etal., J. Leukoc. BioL (1999) 66:667-673; Ma, Q., et al., Immunity (1999) 10:463-471) e megacariócitos (Hodohara, K., etal., Blood(2000) 95:769-775; Riviere, C., et al., Blood (1999) 95:1511-1523; Majka, M., et al., Blood (2000) 96:4142-4151; Gear, A., etal., Blood (2001) 97:937-945; Abi-Younes, S., et al., Circ. Res. (2000) 86:131-138).
Assim, em resumo, parece que o SDF-1 é capaz de controlar o posicionamento e a diferenciação das células suportando receptores CXCR4 se essas células forem células-tronco (ou seja, células que são CD34+) e/ou células progenitoras (que resultam na formação dos tipos especificados de colônias em resposta a estímulos em particular; este pode ser CD34+ ou CD34") ou células que são um tanto mais diferenciadas.
Atenção considerável foi focada no número de células CD34+ mobilizadas no pool de células progenitoras no sangue periférico usada para transplante de célula-tronco autólogo. A população de CD34+ é o compo- nente que, acredita-se, é responsável primário pelo tempo de recuperação melhorado após a quimioterapia e as células com maior possibilidade pelo enxerto e restauração de longo prazo da hematopoiese (Croop, J. M., et ai, Bone Marrow Transplantation (2000) 26:1271-1279). O mecanismo pelo qual as células CD34+ se reenxertam pode ser devido aos efeitos quimiotáticos de SDF-1 nas células expressando CXCR4 (Voermans, C. Blood, 2001, 97, 799-804; Ponomaryov, T., et ai, J. Clin. Invest. (2000) 106:1331-1339). Mais recentemente, as células-tronco hematopoiéticas adultas demonstraram ser capazes de restaurar o tecido cardíaco danificado em camundongos (Jack- son, K., et ai, J. Clin. Invest. (2001) 107:1395-1402; Kocher, A., et al., Natu- re Med. (2001) 7:430-436).
Há uma evidência crescente para apoiar o conceito da plastici- dade da célula-tronco e o uso de células-tronco e/ou progenitoras, particu- larmente células-tronco em reparo de tecidos (Orlic et ai, Circ. Res. (2002 91:1092-1102)). Assim, o papel do receptor CXCR4 no gerenciamento do posicionamento e diferenciação da célula assumiu significância considerável.
A menção dos documentos acima não pretende ser uma aceita- ção de que o antecedente é arte anterior pertinente. Todas as declarações até o momento ou representação quanto ao teor desses documentos são baseadas nas informações disponíveis para os solicitantes e não constituem nenhuma aceitação quanto à exatidão das datas ou teores desses documen- tos. Além disso, todos os documentos mencionados em todo este pedido são incorporados integralmente a este para referência. Revelação da invenção
A invenção é direcionada para métodos de aumento de fluxo de sangue e/ou de promoção de regeneração de tecido em um indivíduo, parti- cularmente indivíduos veterinários e humanos, compreendendo a adminis- tração direta de células-tronco e/ou progenitoras colhidas e mobilizadas nos tecidos-alvo de um indivíduo. Os compostos para uso nos métodos da pre- sente invenção incluem, sem limitação, os compostos descritos nas patentes e publicações aqui incorporadas para referência.
Em um aspecto, a invenção fornece métodos para regenerar o tecido em um indivíduo, compreendendo a administração direta de células- tronco e/ou progenitoras colhidas e mobilizadas nos tecidos danificados de tal indivíduo, em que as células progenitoras e/ou tronco são mobilizadas por um composto tendo a fórmula (1), (2) ou (3). Os métodos da presente inven- ção também fornecem métodos para aumentar o fluxo de sangue em tecidos danificados e/ou para reparar o tecido danificado.
Os compostos da fórmula (1) são da fórmula:
Z-linker-Z' (1)
em que Z é uma poliamina cíclica contendo 9-32 membros em anel dos quais 2-8 são átomos de nitrogênio, sendo que tais átomos de nitrogênio são separados entre si por, pelo menos, dois átomos de carbono, e em que tal heterociclo pode opcionalmente conter heteroátomos adicionais, além de nitrogênio e/ou podem ser fundidos a um sistema de anel adicional;
ou Z é da fórmula
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que A compreende um sistema de anel fundido monocíclico ou bicíclico contendo pelo menos um N e B é H ou uma metade orgânica de 1-20 átomos;
Z1 pode ser incorporado em uma forma como definido por Z aci- ma ou, alternativamente, pode ser da fórmula
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que cada R é independentemente H ou direto, ramificado ou alquila cícli- co (1-6C),
n é 1 ou 2, e X é um anel aromático, incluindo anéis heteroaromáticos ou é um mercaptan;
ou Z1 é da fórmula -Ar(Y)j; em que Ar é uma metade aromática ou heteroaromática e cada Y é inde- pendentemente um substituinte não interferente e j é 0-3;
"linker" representa uma ligação, alquileno (1-6C), ou pode com- preender arila, arila fundida, átomos de oxigênio contidos na cadeia de alqui- leno, ou pode conter grupos ceto ou átomos de nitrogênio ou enxofre. Os compostos da fórmula (2) são da fórmula:
Z-linker-Z' (2)
em que Z é da fórmula
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que A compreende um sistema de anel fundido monocíclico ou bicíclico contendo pelo menos um N e B é H ou uma metade orgânica de 1-20 áto- mos;
Z'é da fórmula
-Ar(Y)j;
em que Ar é uma metade aromática ou heteroaromática e cada Y é inde- pendentemente um substituinte não interferente e j é 0-3; e
"linker" representa uma ligação, alquileno (1-6C) ou pode com- preender arila, arila fundida, átomos de oxigênio contidos na cadeia de alqui- leno ou pode conter grupos ceto ou átomos de nitrogênio ou enxofre; Os compostos da fórmula (3) são da fórmula:
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que: Anel A opcionalmente compreende um heteroátomo selecionado entre Ν, O e S;
as linhas pontilhadas representam insaturação opcional; R1, R2 e R3 são substituintes não-interferentes;
k é 0-4;
I é 0, 1, ou 2;
X é C ou N não-substituído ou substituído; ou é O ou S;
Ar é o resíduo de uma metade aromática ou heteroaromática;
cada η é independentemente 0-2;
cada R é independentemente H ou alquila(1-6C);
j é 0-3; e
cada Y é independentemente halo, OH, SH, SO, SO2, ou uma metade orgânica de átomos 1-20C que não contêm N em que dois dentre tais Y podem ser conectados para formar um anel fundido com Ar, ou ser selecionados a partir do grupo composto por
- (CR2)mCN,
- (CR2)mNR52,
- (CR2)mNR(CR2)mNRR4,
- (CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR52,
- (CR2)mCO(CR2)mNR52,
- (CR2)mCO(CR2)mNR(CR2)mNRR4,
-(CR2)mCO(CR2)NR(CR2)mNR(CR2)mNR52,
- (CR2)mNRCO(CR2)mNRR4,
- (CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR52,
-(CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR52,
-CH=N-Z",
- (CR2)mZ",
- NR (CR2)mZ",
- (CR2)mNROH,
(CR2)mCONROH, e
(CR2)mCR=NOH,
em que Z" é uma metade aromática ou heteroaromática opcionalmente substituída contendo 5-12 membros de anel; e
em que R é como definido acima, cada m é independentemente 0-4 e R4 e cada R5 é independentemente H, alquila (1-6 C), alquila (1-6 C), alquinila (1-6C), ou acila (1-6C), cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituinte(s) não aromático(s), não heterocíclico(s) R5 podem ser conectados para formar uma amina cíclica, opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados a partir de Ν, O e S.
No composto da fórmula (3), o anel E pode ser acoplado ao restante da molécula na posição 2. Em uma personificação, o R2 e o R3 jun- tos formam um substituinte benzo. Em outra personificação, o X é N e o anel E compreende uma ligação pi acoplada a um N. Em ainda uma outra perso- nificação, k é 0-1. Em um exemplo, pelo menos um Y é-CH2NH2. Em outros exemplos, Ar é o resíduo do benzeno, benzimidazol, benzotiazol, imidazol, oxazol, benztriazol. tiazol, piridina ou pirimidina.
O composto da fórmula (3), o anel A pode ser saturado e I é 1. Em uma personificação, o sistema de anel que inclui A é tetrahidroquinolina ou uma forma substituída dela. Em outras modalidades, um de (CR2)aH e (CR2)bn podem ser CH2 e a outra é uma ligação. Em exemplos particulares, (CR2)an é uma ligação e (CR2)bn é CH2.
Em uma personificação, as células-tronco e/ou progenitoras nos métodos da invenção são mobilizadas e colhidas por aférese. Em outras modalidades, as células-tronco e/ou progenitoras são mobilizadas no sangue periférico ou medula óssea da tal indivíduo e colhidas. Em alguns exemplos, o sangue periférico ou a medula óssea é derivado de um indivíduo que foi tratado com fator estimulante de colônia de granulócito. Em outro exemplo, as células-tronco e/ou progenitoras colhida da medula óssea.
Em outra personificação, o tecido danificado que é regenerado usando-se os métodos da presente invenção é o tecido isquêmico. O tecido isquêmico pode ser um tecido de órgão ou um tecido de membro. Os exem- plos do tecido do órgão incluem, sem limitação, o tecido do miocárdio, cére- bro, pulmão e fígado.
Em exemplos particulares, as células-tronco e/ou progenitoras são mobilizadas por 1,1'-1,4-fenileno-bis-(metileno)-bis-1,4,8,11-tetra-azaci- clotetradecano (AMD 3100) ou um sal dele, aceitável farmaceuticamente. Por exemplo, as células-tronco e/ou progenitoras podem ser mobilizadas por um ácido com adição sal de AMD 3100, tais como cloridrato de AMD 3100.
Nos métodos da invenção, o composto da fórmula (1) pode ser diretamente administrado nos tecidos danificados em tal indivíduo na varia- ção de dosagem de cerca de 0,1 pg/kg-5 mg/kg em peso do corpo. Por e- xemplo, o composto da fórmula (1) pode ser diretamente administrado na variação de dosagem de cerca de 1 Mg/kg para 300 pg/kg de peso do corpo ou na variação de dosagem de 10 pg/kg para 100 pg/kg de peso do corpo.
Os métodos da presente invenção podem ser administrados em um paciente diabético ou em um paciente que esteja sofrendo ou tenha so- frido de isquemia das extremidades ou uma doença vascular periférica, tais como doença arterial periférica ou distúrbios venosos periféricos. Exemplos de doença arterial periférica incluem, sem limitação, aterosclerose, doença da artéria carótida, doença arterial periférica das pernas, doença arterial pe- riférica das artérias renais, aneurisma aórtico abdominal, síndrome de Ray- naud, doença de Buerger ou vasculite.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece métodos para aumentar o fluxo do sangue em um paciente, compreendendo a administra- ção direta de células-tronco e/ou progenitoras colhidas e mobilizadas a um tecido alvo em tal paciente que precisa de fluxo de sangue aumentado, em que a célula-tronco e/ou progenitora são mobilizadas por um composto ten- do fórmula (1), (2) ou (3), como descrito acima.
Além disso, a presente invenção propicia o uso de um composto com a fórmula (1), (2) ou (3) para a fabricação de um medicamento para re- generação de tecido, em que tal composto da fórmula (1), (2) ou (3) é capaz de mobilizar as células-tronco e/ou progenitoras, que são colhidas e direta- mente administradas nos tecidos danificados em um paciente. A presente invenção também propicia o uso de um composto tendo fórmula (1), (2) ou (3) para a fabricação de um medicamento para aumentar o fluxo de sangue em um tecido alvo, em que tal composto tendo fórmula (1), (2) ou (3) é ca- paz de mobilizar as células-tronco e/ou progenitoras, que são colhidas e di- retamente administradas nos tecidos-alvo de um paciente.
Os métodos da invenção também incluem o tratamento de popu- lações de células ex vivo com compostos da fórmula (1), (2) ou (3), e a ad- ministração direta das populações tratadas nos tecidos danificados de um paciente compatível. Os compostos das fórmulas (1), (2) ou (3) podem ser usados sozinhos ou em combinação com outros compostos e composições para aumentar a população de células-tronco e/ou células progenitoras no sangue periférico, regenerando, assim, o tecido danificado. A produção me- lhorada dos glóbulos brancos na medula óssea também pode ocorrer. Breve descrição dos desenhos
A figura 1 mostra um gráfico dos progenitores mielóides obtidos em resposta ao tratamento com 1,1'-[1,4-fenileno-bis(metileno)-bis-1,4,8,11- tetra-azaciclotetradecano (AMD 3100) em combinação com a proteína infla- matória macrófaga após a administração de fator estimulante de colónia- granulócito (G-CSF).
A figura 2 mostra a porcentagem de restauração de fluxo de sangue em extremidades isquêmicas, seguida por A) administração sistêmi- ca de AMD 3100 em camundongos; e B) injeção local de células CD34+ co- lhidas, mobilizadas por AMD 3100.
Modos de realizar a invenção
Os compostos úteis para a invenção são da fórmula geral esta- belecida como fórmula (1)-(3) acima. Certas modalidades são preferidas, incluindo-se entre elas os compostos estabelecidos nas patentes america- nas incorporadas acima e outros documentos de patente. Em exemplos par- ticulares, os compostos para uso nos métodos da invenção compreendem AMD 3100.
Em uma personificação, os compostos úteis para os métodos da invenção compreendem poliamina cíclica e agentes antivirais amino não- cíclicos. Como descrito nos documentos acima mencionados, a poliamina cíclica e os agentes antivirais amino não-cíclicos inibem a replicação do HIV via inibição de CXCR4, o correceptor requerido para a fusão e entrada das cepas de HIV T-trópicas e também inibem a ligação e a sinalização induzida pelo Iigante natural, a quimiocina SDF-1. Apesar de não desejarem ser liga- dos a qualquer teoria, os compostos da fórmula (1)-(3) que inibem a ligação do SDF-1 ao CXCR4, tendo como efeito um aumento nas células-tronco e/ou progenitoras em virtude de tal inibição. Aumentar as células-tronco e/ou progenitoras no sangue é útila no tratamento para aliviar os efeitos de protocolos que afetam adversamente a medula óssea, tais como aqueles que resultam em leucopenia. Esses são efeitos colaterais conhecidos da quimioterapia e da radioterapia.
Os compostos úteis para os métodos da invenção também au- mentam o sucesso do transplante da medula óssea, melhoram a cicatriza- ção de feridas e o tratamento de queimaduras, além de auxiliar na restaura- ção do tecido do órgão danificado. Também combatem as infecções bacteri- anas que são prevalecentes na leucemia. Os compostos úteis para os méto- dos da invenção são usados para mobilizar e colher células CD34+ através de aférese, com ou sem combinações com outros fatores mobilizadores. As células colhidas são usadas em tratamentos que requerem transplantes de células-tronco.
Em uma personificação, as células-tronco e/ou progenitoras são mobilizadas por compostos de poliamina, colhidas e diretamente administra- das aos tecidos-alvo de um paciente que precisa de fluxo de sangue aumen- tado, particularmente tecidos danificados. Por exemplo, as células mobiliza- das colhidas podem ser diretamente injetadas no tecido cardíaco, tecido neural, tecido isquêmico ou tecido pós-isquêmico. Em outras modalidades, as células-tronco e/ou progenitoras mobilizadas e colhidas são sistematica- mente administradas ao paciente (ex. administração subcutânea ou intraperi- toneal). Ainda em outra personificação, as células progenitoras e/ou tronco mobilizadas e colhidas são administradas diretamente no músculo do cora- ção, ventrículo esquerdo, ventrículo direito, artéria coronária, circulação peri- férica ou fluido cerebro-espinhal.
Em outro aspecto, as células-tronco e/ou progenitoras podem ser separadas adicionalmente pela purificação seletiva para isolar popula- ções de células específicas. As células extraídas homogêneas podem, en- tão, ser administradas como descrito nesta invenção.
Como usado aqui, o termo "células progenitoras" refere-se a célu- las que, em resposta a certos estímulos, podem formar células hematopoiéticas ou mielóides diferenciadas. A presença das células progenitoras pode ser avaliada pela habilidade das células em uma amostra para formar as unida- des formadoras de colônia de vários tipos, incluindo, por exemplo, CFU-GM (unidades formadoras de colônia, macrófago granulócito); CFU-GEMM (uni- dades formadoras de colônia, multipotencial); BFU-E (unidades formadoras de explosão, eritróide); HPP-CFC (células formadoras de colônia potenciais altamente proliferativas); ou outros tipos de colônias diferenciadas que po- dem ser obtidos na cultura usando protocolos conhecidos.
Como usado aqui, as células "tronco" são formas menos diferen- ciadas de células progenitoras. Tipicamente, tais células são freqüentemente positivas para CD34. Entretanto, algumas células-tronco não contêm esse marcador. Essas células CD34+ podem ser examinadas usando-se classifi- cação de célula ativada por fluorescência (FACS) e, assim, sua presença pode ser avaliada em uma amostra usando essa técnica.
Como usado aqui, as células de "tecido" incluem, sem limitação, tecido cardíaco, tecido do cérebro, tecido vascular periférico, tecido hepático, tecido renal, tecido gastrointestinal, tecido pulmonar, tecido hepático, tecido do músculo macio ou tecido do músculo estriado. Como usado aqui, "tecidos danificados" englobam qualquer tecido que precisa de regeneração de teci- do, incluindo, sem limitação, os tecidos danificados necessários para aumen- tar o fluxo de sangue. Os tecidos podem ser danificados como resultado de uma doença, tais como doença cardíaca e acidente vascular cerebral.
Como usado aqui, "doença vascular periférica" refere-se ao dano ou disfunção dentro das artérias e veias periféricas.
Em geral, as células CD34+estão presentes somente em níveis baixos no sangue, mas estão presentes em grandes números na medula óssea. Enquanto outros tipos de células, tais como as células endoteliais e mastócitos também podem apresentar esse marcador, a CD34 é considera- da um índice da presença da célula-tronco.
Em geral, em compostos da fórmula (1), as modalidades prefe- ridas de Z e Z1 são metades de poliamina cíclica tendo de 9-24C que inclui 3-5 átomos de nitrogênio. São particularmente preferidos 1,5,9,13-tetra-aza- ciclohexadecano; 1,5,8,11,14-pentaazaciclohexadecano; 1,4,8,11-tetra-aza- cilotetradecano; 1,5,9-triazaciclododecano; 1,4,7,10-tetra-azaciclododecano; e similares, incluindo tais poliaminas cíclicas que são fundidas a anéis aro- máticos ou heteroaromáticos adicionais e/ou contendo um heteroátomo dife- rente de nitrogênio incorporado no anel. Modalidades em que a poliamina cíclica contém um sistema cíclico adicional fundido ou um ou mais heteroá- tomos adicionais, como descrito na patente americana N2 5.698.546 e WO 01/44229 incorporadas acima para referência. Também são preferidos
3,7,11,17-tetra-azabiciclo( 13.3.1 )heptadeca-1 (17), 13,15-trieno; 4,7,10,17-tetra-azabiciclo(13.3.1 )heptadeca-1 (17), 13,15-trieno; 1,4,7,10-tetra-azaciclotetradecano; 1,4,7-triazaciclotetradecano; e 4,7,10-tetra-azabiciclo( 13.3.1 )heptadeca-1 (17), 13,15-trieno;
Quando Z1 não é uma poliamina cíclica, como definido em Z, su- as modalidades preferidas são estabelecidas na patente americana N2 5.817.807, também incorporada a este para referência.
Formas preferidas, em que
<formula>formula see original document page 14</formula> Z é da fórmula B
em que A compreende um sistema de anel fundido monocíclico ou bicíclico contendo, pelo menos, um N e B é H ou uma metade orgânica de 1 -20 áto- mos, são descritas em WO 00/56729; WO 02/22600; WO 02/34745; e WO 02/22599 mencionados acima, estando todas incorporadas neste para refe- rência.
Em uma personificação, cada grupo "R" nos compostos úteis para os métodos da invenção é, independentemente, uma cadeia direta ou ramificada de alquila ou pode ser cíclica, podendo, opcionalmente, ser subs- tituída por 1-2 substituintes selecionados a partir de halo, hidróxi e alcóxi. Preferencialmente, cada R é H ou uma cadeia direta menor de alquila (1- 4C), preferencialmente metila.
Nos compostos da fórmula (1)-(3), Ar pode ser o resíduo de uma metade aromática ou heteroaromática que contém um sistema de anel único ou fundido e contendo 5-6 membros de anel em um sistema monocíclico e 9- 12 membros no sistema de anel fundido. O resíduo pode ser opcionalmente substituído. Exemplos de grupos aromáticos e heteroaromáticos opcional- mente substituídos incluem benzeno, naftaleno, dihidronaftaleno, tetrahidro- naftaleno, piridina, quinolina, isoquinolina, imidazol, benzimidazol, azaben- zimidazol, benzotriazol, furano, benzofurano, tiazol, benzotiazol, oxazol, benzoxazol, pirrol, indole, imidazol, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinoli- na, pirazol, tiofeno, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, oxadiazol, tiadiazol, imidazoline, e benzopirano. Os óxidos de nitrogênio e enxofre contendo a- néis heteroaromáticos também estão incluídos na presente invenção. As formas particularmente preferidas de Ar são fenileno, piridileno ou piridinile- no.
Quando os compostos da fórmula (1)-(3) contêm elementos que são "opcionalmente substituídos", esses substituintes são, preferencialmen- te, halogênio, nitro, senão, ácido carboxílico, opcionalmente substituídos por alquila, alquenila ou grupos cicloalquila, opcionalmente substituído por grupo hidroxila, opcionalmente substituído por grupo tiol, opcionalmente substituído por amino, opcionalmente substituído por grupo acila, opcionalmente substi- tuídos por carboxilato, carbamato, carboxamide ou grupo sulfonamida ou opcionalmente substituídos por um grupo aromático ou heterocíclico.
Exemplos de halogênio incluem flúor, cloro, bromo, iodo, etc., sendo o flúor e o cloro os preferidos.
Exemplos de alquila opcionalmente substituídas incluem C-1-10 alquila, incluindo metila, etila propila, etc.; exemplos de grupos alquenila op- cionalmente incluem C2-10 alquenila tais como alila, crotila, 2-pentenila, 3-hexenila, etc.; e exemplos de grupos cicloalquila opcionalmente substituí- das incluem C3-10 cicloalquila tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, etc. Nesses casos, C1-6 alquila, alquenila e cicloal- quila são os preferidos. O substituinte opcional também podem ser um arai- quila opcionalmente substituído (ex., fenila C1-4 alquila) ou heteroalquila por exemplo, fenilmetila (benzila), feniletila, piridinilmetila, piridiniletila, etc. O grupo heterocíclico pode ser um anel com 5 ou 6 membros contendo 1-4 heteroátomos.
Exemplos de grupos hidroxila e tiol opcionalmente substituídos incluem aqueles em que o substituinte é uma alquila opcionalmente substitu- ída (ex., C1-10 alquila) tais como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobu- tila, sec-butila, ter-butila, pentila, etc., preferencialmente (C1-6) alquila; ciclo- alquila opcionalmente substituída (ex., C3-7 cicloalquila, etc., tais como ciclo- propila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, etc.); um aralquila opcionalmente substituído (ex., fenila-C1-4 alquila, ex., benzila, fenetila, etc.). Em que houver dois substituintes hidroxila ou tiol adjacentes, os heteroáto- mos podem ser conectados via um grupo alquileno, tais como O(CH2)nO e S(CH2)nS (em que n=1-5). Os exemplos incluem metilenodióxi, etilenedióxi, etc. Óxidos dos grupos tio-éter, tais como sulfóxidos e sulfonas, também es- tão compreendidos.
Exemplos adicionais do grupo hidroxila opcionalmente substituí- da incluem C2-4 alcanoíla opcionalmente substituído (ex., acetila, propionila, butirila, isobutirila, etc.), C1-4 alquilsufonila (ex., metanosulfonila, etanosulfo- nila, etc.) e um grupo carbonila aromático e heterocíclico incluindo benzoila, piridinacarbonila, etc.
Os substituintes no grupo amino opcionalmente substituído po- dem ligar-se a cada outra forma de um grupo amino cíclico(ex., amino cíclico com 5- a 6- membros, etc., tais como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, etc.). Tal grupo amino cí- clico pode ter um substituinte e os exemplos dos substituintes incluem halo- gênio (ex., flúor, cloro, bromo, iodo, etc.), nitro, senão, grupo hidroxi, grupo tiol, grupo amino, grupo carboxila, um opcionalmente halogenado C1-4 alquila (ex., trifluorometila, metila, etila, etc.), um opcionalmente halogenado C1-4 alcoxi (ex., metóxi, etóxi, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, etc.), C2-4 alcanoíla (ex., acetila, propionila, etc.), C1-4 alquilsulfonila (ex., metanosulfonila, etano- sulfonila, etc.), sendo o número de substituintes preferidos de 1 a 3. O grupo amino também pode ser substituído uma ou duas vezes (para formar uma amina secundária ou terciária) com um grupo tais como um grupo alquila opcionalmente substituída incluindo Cmo alquila (ex., meti- la, etila propila, etc.); grupo alquenila opcionalmente substituídas tal como alila, crotila, 2-pentenila, 3-hexenila, etc.,ou um grupo opcionalmente substi- tuído tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, etc. Nesses casos, C1-6 alquila, alquenila e cicloalquila são os preferidos. O grupo amino também pode ser opcionalmente substituído por um grupo a- romático ou heterocíclico, aralquila (ex., fenila C1-4 alquila) ou heteroalquila, por exemplo, fenila, piridina, fenilmetila (benzila), fenetila, piridinilmetila, piri- diniletila, etc. O grupo heterocíclico pode ser um anel de 5 ou 6 membros contendo 1-4 heteroátomos. Os substituintes opcionais dos "grupos amino opcionalmente substituídos" são os mesmos definidos acima para o "grupo amino cíclico opcionalmente substituído".
O grupo amino pode ser substituído por um opcionalmente substi- tuído C2-4 alcanoílaa, ex., acetila, propionila, butirila, isobutirila etc., ou um C1-4 alquilsulfonila (ex., metanosulfonila, etanosulfonila, etc.) ou um anel aromáti- co ou heterocíclico substituído de carbonila ou sulfonila, ex., benzenosulfoni- la, benzoila, piridinasulfonila, piridinacarbonila, etc. Os heterocicles são co- mo definido acima.
Exemplos de grupos acila opcionalmente substituídos incluem um grupo carbonila ou sulfinila ou um grupo sulfonila ligado a hidrogênio; ou a um opcionalmente substituído alquila (ex., Cmo alquila tais como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, ter-butila, pentila, isopen- tila, neopentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, etc., preferencialmente (C1-6) alquila mais baixo, etc.; um opcionalmente substituído cicloalquila (ex., C3-7 cicloalquila, etc., tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohe- xila, cicloheptila, etc.); um opcionalmente substituído alquenila (ex., C2-10 al- quenila, tais como-alila, crotila, 2-pentenila, etc., preferencialmente mais bai- xo (C2-6) alquenila, etc.); um opcionalmente substituído cicloalquenila (ex., C3-7 cicloalquenila, etc., tais como 2-ciclopentenila, 2-ciclohexenila, 2-ciclopentenilmetila, 2-ciclohexenilmetila, etc.) um opcionalmente substituí- do grupo aromático monocíclico com 5- a 6- membros (ex., fenila, piridila, etc.).
Exemplos de grupo carboxilato opcionalmente substituído (gru- pos ester) incluem um opcionalmente substituídos alquila (ex., Cmo alquila tais como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, ter- butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, etc., preferencialmente mais baixo (Ci-6) alquila, etc.); um opcionalmente substitu- ído cicloalquila, ex., C3-7 cicloalquila, etc. tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, etc.); um opcionalmente substituído al- quenila (ex., C2-10 alquenila tais como alila, crotila, 2-pentenila, 3-hexenila, etc., preferencialmente mais baixo (C2-6) alquenila, etc.); um opcionalmente substituído cicloalquenila ex., C3-7 cicloalquenila, etc., tais como 2-ciclohe- xenilmetila, etc.); um opcionalmente substituído arila ex., fenila, naftila, etc.) e C1-4 arila, por exemplo, benzila, fenetila etc. Grupos tais como metoximeti- la, metoxietila, etc., também são compreendidos.
Exemplos de grupos opcionalmente substituídos de carboxamida e sulfonamida são idênticos em termos de definição de amina como "grupo amino opcionalmente substituído" definido acima.
Exemplos de grupos aromáticos ou heterocíclicos opcionalmente substituídos são fenila, naftila ou um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo 1-4 heteroátomos. Os substituintes opcionais são essencialmente idênticos aos listados acima.
Os substituintes não interferentes R1, R2 e R3 na fórmula (1)-(3) são similares aos estabelecidos como "substituintes opcionais"; Preferenci- almente, R1 é selecionado a partir dos substituintes opcionais estabelecidos acima, preferencialmente halo, alquila substituída ou não substituída, hidroxi- Ia substituída ou não substituída, amino substituído ou não substituído, tiol substituído ou não substituído e acila substituída ou não substituída. Prefe- rencialmente, k é 0-2, preferencialmente 0-1, e mais preferencialmente 0.
Os substituintes R2 e R3 são preferencialmente selecionados a partir de modalidades preferidas de R1 listado imediatamente acima ou, mais preferencialmente, podem se juntar para formar um sistema de anel satura- do ou insaturado, preferencialmente um sistema de anel benzo.
Na fórmula (3) acima, os exemplos de sistema de anel opcio- nalmente substituído contendo anel A são dihidroquinolina, tetrahidroquinoli- na, piranopiridina, dihidropiranopiridina, tiapiranopiridina, dihidrotiapiranopiri- dina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina. Óxidos de heterociclos contendo enxofre também são compreendidos na presente invenção. No sistema de anel acima, contendo anel A, o átomo de hidrogênio opcional pode ser subs- tituído por hidrogênio, uma alquila substituída, alquenila, cicloalquila ou gru- po arila, ou pode ser o átomo de nitrogênio de uma carboxamida, cabamato ou sulfonamida. Preferido para I é 1=1, é preferível que o anel A seja satura- do. A combinação preferencial é a tetrahidroquinolina.
Na fórmula (3) acima, X pode ser CH (pirrol), O (oxazol), S (tia- zol), NH ou NR (imidazol) em que R é um C1-6 grupo alquila ou acila, grupo sulfonila. Na Fórmula 1, dois R1 e/ou R2 e R3 adjacentes podem ser unidos para formar um anel com 5-7 membros, fundido, opcionalmente substituído. Os exemplos de sistemas de anel fundidos incluem, sem limitação, indol, tetrahidroindol, benzimidazol, tetrahidrobenzimidazol, azabenzimidazol, ben- zoxazol, tetrahidrobenzoxazol, benzotiazol, tetrahidrobenzotiazol. Os siste- mas de anel preferidos resultantes de R2 e R3 incluem aqueles que resultam em benzotiazol e benzoimidazol.
Nos compostos da fórmula (3), é preferível que um dos Iinkers (CR2)n entre o sistema de anel contendo o anel Aeo anel E seja aquele em que O, ou seja, a ligação é meramente uma ligação covalente. Também são modalidades preferidas de (CR2)n nesse contexto etileno ou metileno, prefe- rencialmente metileno. Na maioria das modalidades preferidas, a ligação entre o nitrogênio mostrada na fórmula 2 e anel A é uma ligação entre o ni- trogênio mostrado e o anel E é CH2. Como mostrado, o anel E pode ser a- coplado ao Iinker através de qualquer posição, mas preferencialmente atra- vés da posição 2, 4 ou 5, mais preferencialmente através da posição 2.
Nos compostos da fórmula (3), os valores preferidos de j são 0- 2, preferencialmente 1-2. As modalidades de Y podem ser amplamente vari- adas, desde que Y não contenha nitrogênio. Assim, Y pode ser halo, OH, SH1 SO, SO2 e similares, ou um substituinte de 1-20 carbonos, opcionalmen- te contendo como substituição, para um ou mais de tais carbonos, um hete- roátomo tais como O ou S. As modalidades preferidas em que N não está presente e Y inclui halo, alquila opcionalmente substituída, hidroxila opcio- nalmente substituída, tiol opcionalmente substituído e carboxilato opcional- mente substituído e um anel saturado ou insaturados. Estes substituintes são descritos acima. Em que N está incluído em Υ, Y é selecionado a partir das metades estabelecidas acima. Nesses substituintes, Z" é uma metade aromática ou heteroaromática contendo 5 a 12 membros de anel. Assim, Y pode incluir um anel único ou fundido. Exemplos de formas preferidas de Z" são idênticos aos estabelecidos com respeito ao resíduo aromático Ar esta- belecido acima, mas são monovalentes.
Como mostrado, em certas modalidades, R, definido como H ou alquila (1-6C), é substituído por R4 ou R5 que têm definições mais amplas e podem incluir as modalidades de R, bem como personificando opcionalmen- te alquenila, acila e similares substituídos, como estabelecido acima. As for- mas preferidas de R4 e R5 incluem aquelas tipificadas por R e alquenila op- cionalmente substituída. Também são preferidas as modalidades em que dois R5 são conectados para formar uma amina cíclica, incluindo aquelas que contêm um ou mais heteroátomos adicionais tais como N, O, e/ou S.
As formas preferidas de Y quando Y contém N são aquelas em que R está, em todos os casos, em H ou metila, preferencialmente H, e a- queles em que dois R5 estão acoplados. Especialmente preferidos são aque- les da fórmula
- (CR2)mCN,
- (CR2)mNR52,
- (CR2)mNR(CR2)mNRR4,
- (CR2)mCO(CR2)mNR52,
- (CR2)mZ", e
- NR (CR2)mZ",
e aqueles em que Y compreende guanidino ou NHNHR,
especialmente em que (CR2)m é CH2, CH2CH2, ou CH2CH2CH2, ou em que m é 0, e aqueles em que R4 ou R5 é H ou é alquila mais baixa, alquenila ou hidrogênio ou em que ambos R5 são idênticos.
Os particularmente preferidos são -CH2NH2, CH2CH2NH2, -CH2 NMe2, -CH2CH2NMe2, -CONH2, -CONMe2, e similares.
OZ preferido" são os resíduos opcionalmente substituídos de benzeno, oxazol, imidazol, tiazol, benzimidazol, benztiazol, benzoxazol, in- dol, tiofeno, tetrazina, pirimidina, piridina e similares.
As formas preferidas da metade do linker incluem aquelas em que o linker é uma ligação ou em que o linker inclui uma metade aromática ladeada por alquileno, preferencialmente metades de metileno. Os grupos de ligação preferidos incluem as formas de metileno delimitadas de 1,3-fenileno, 2,6-piridina, 3,5-piridina, 2,5-tiofeno, 4,4'-(2,2,-bipirimidina); 2,9-(1,10-fenan- trolina) e similares. Um linker particularmente preferido é o 1,4-fenileno-bis- (metileno).
As modalidades particularmente preferidas do composto da fór- mula (1) incluem 2,2'-biciclam; 6,6'-biciclam; as modalidades estabelecidas nas patentes americanas N°s 5.021.409 e 6.001,826, e, em particular, 1,1'-[1,4-fenileno-bis(metileno)]-bis-1,4,8,11-tetra-azaciclotetradecano, esta- belecidos na patente americana N° 5.583.131 e aqui designado como AMD3100.
Outras modalidades incluem N-[1,4,8,11-tetra-azaciclotetradecanila-1,4-fenilenobis(metileno)]-2- aminometila)piridina;
7,7'-[1,4-fenilenobis(metileno)]bis-4,7,10,17-tetra-azabiciclo-[13.3.1] hepta- deca-1(17),13,15-trieno;
7,7'-[1,4-fenilenobis(metileno)]bis-3,7,11,17-tetra-azabiciclo-[13.3.1] hepta- deca-1 (17), 13,15-trieno;
1,1'-[1,3-fenilenobis(metileno)]-bis-1,4,8,11 -tetra-azaciclotetradecano; 1,-1'-[1,4-fenilenobis(metileno)]-bis-1,4,8,11 -tetra-azaciclotetradecano; 1,1'-[1,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1,4,7,10-tetra-azaciclotetradecano; 1,1'-[1,3-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1,4,7,10-tetra-azaciclotetradecano; 11,11'-(1,2-propanediila)bis-1,4,8,11-tetra-azaciclotetradecano; N-[4-(1,4,7-triazaciclotetra-decano)-1,4-fenilenobis(metileno)]-2- (aminometila)piridina;
N-[7-(4,7,10-triazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trieno)-1,4- fenilenobis(metileno)]-2-(aminometila)piridina;
N-[7-(4,7,10,17-tetra-azabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17),13,15-trieno)-1,4- fenilenobis(metileno)]-2-(aminometila)piridina;
N-[4-[4,7,10,17-tetra-azabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trieno]-1,4- fenilenobis(metileno)]-2-(aminometila)piridina;
3,3'-(bis-1,5,9,13-tetra-azaciclohexadecano);
3,3'-(bis-1,5,8,11,14-pentaazaciclohexadecano), metileno (ou polimetileno) di-1 -N-1,4,8,11 -tetra-azaciclotetradecano;
3,3'-bis-1,5,9,13,-tetra-azaciclohexadecano;
3,3'-bis-1,5,8,11,14-penta-azaciclohexadecano;
5,5'-bis-1,4,8,11-tetra-azaciclotetradecano;
2,5'-bis-1,4,8,11 -tetra-azaciclotetradecano;
2,6'-bis-1,4,8,11-tetra-azaciclotetradecano;
11,11 '-(1,2-etanodiila)bis-1,4,8,11 -tetra-azaciclotetradecano;
11,11 '-(1,2-propanediila)bis-1,4,8,11 -tetra-azaciclotetradecano;
11,11 '-(1,2-butanodii!a)bis-1,4,8,11 -tetra-azaciclotetradecano;
11,11 '-(1,2-pentanodiila)bis-1,4,8,11 -tetra-azaciclotetradecano;
11,11 '-(1,2-hexanodiila)bis-1,4,8,11-tetra-azaciclotetradecano;
3,3'-bis-1,5,9,13,-tetra-azaciclohexadecano;
3,3'-bis-1,5,8,11,14-penta-azaciclohexadecano;
5,5'-bis-1,4,8,11 -tetra-azaciclotetradecano;
2,5'-bis-1,4,8,11-tetra-azaciclotetradecano;
2,6'-bis-1,4,8,11-tetra-azaciclotetradecano;
11,11 '-(1,2-etanodiila)bis-1,4,8,11 -tetra-azaciclotetradecano;
11,11 '-(1,2-propanediila)bis-1,4,8,11 -tetra-azaciclotetradecano;
11,11 '-(1,2-butanodiila)bis-1,4,8,11 -tetra-azaciclotetradecano;
11,11 '-(1,2-pentanodiila)bis-1,4,8,11-tetra-azaciclotetradecano;
11,11 '-(1,2-hexanodiila)bis-1,4,8,11 -tetra-azaciclotetradecano;
1,1 '-[1,3-fenilenobis(metileno)]-bis-1,4,8,11 -tetra-azaciclotetradecano; 1,1'-[1,4-fenilenobis(metileno)]-bis-1,4,8,11 -tetra-azaciclotetradecano; 1,1'-[3,3'-bifeniIeno-bis-(metileno)]-bis-1,4,8,11 -tetra-azaciclotetradecano; 11,11'-[1,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1,4,7,1 1 -tetra-azaciclotetradecano; 1,11'-[1,4-fenileno-bis(metileno)]-1,4,8,11 -tetra-azaciclotetradecano; 1,1'-[2,6-piridin-bis-(metileno)]-bis-1,4,8,11-tetra-azaciclotetradecano; 1,1'-[3,5-piridin-bis-(metileno)]-bis-1,4,8,11 -tetra-azaciclotetradecano; 1,1'-[2,5-tiofeno-bis-(metileno)]-bis-1,4,8,11-tetra-azaciclotetradecano; 1,1'-[4,4,-(2,2'-bipiridina)-bis-(metileno)]-bis-1,4,8,11-tetra- azaciclotetradecano; 1,1'-[2,9-(1,10-fenantrolina)-bis-(metileno)]-bis-1,4,8,11 -tetra- azaciclotetradecano;
1,1'-[1,3-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1,4,7,10-tetra-azaciclotetradecano; 1,1'-[1,4-fenileno-bis-(metileno)]-bis-1,4,7,10-tetra-azaciclotetradecano; 1,1'-[5-nitro-1,3-fenilenobis(metileno)]-bis-1,4,8,11 -tetra-azaciclotetradecano; 1,1'-[2,4,5,6-tetracloro-1,3-fenilenobis(metileno)]bis-1,4,8,11 -tetra- azaciclotetradecano;
1,1'-[2,3,5,6-tetraflúor-1,4-fenilenobis(metileno)]bis-1,4,8,11 -tetra- azaciclotetradecano;
1,1'-[1,4-naftileno-bis-(metileno)]-bis-1,4,7,10-tetra-azaciclotetradecano; 1,1'-[1,3-fenilenobis-(metileno)]bis-1,5,9-triazaciclododecano; 1,1'-[1,4-fenileno-bis-(metileno)]-1,5,9-triazaciclododecano; 1,1'-[2,5-dimetila-1,4-fenilenobis(metileno)]bis-1,4,8,11 -tetra- azaciclotetradecano;
1,1'-[2,5-dicloro-1,4-fenilenobis(metileno)]bis-1,4,8,11 -tetra- azaciclotetradecano;
1,1'-[2-bromo-1,4-fenilenobis(metileno)]-bis-1,4,8,11 -tetra- azaciclotetradecano;
1,1'-[6-fenila-2,4-piridinabis(metileno)]-bis-1,4,8,11 -tetra-azaciclotetradecano; 7,7,-[-lT4-fenilenobis(metileno)]bis-3,7,11,17-tetra-azabiciclo-[13.3.1] hepta- deca-1 (17), 13,15-trieno;
7,7'-[1,4-fenileno-bis(metiIeno)]bis[15-cloro-3,7,11,17-tetra- azabiciclo[13.3.1]heptadeca-1 (17), 13,15-trieno]; 7,7'-[1,4-fenileno-bis(metileno)]bis[15-metóxi-3,7,11,17-tetra- azabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trieno]; 7,7'-[1,4-fenilenobis(metileno)]bis-3,7,11,17-tetra-azabiciclo-[13.3.1 ]- heptadeca-1 -13,16-trieno-15-ona;
7,7'-[1,4-fenileno-bis(metileno)]bis-4,7,10,17-tetra-azabiciclo[13.3.1]- heptadeca-1 (17), 13,15-trieno;
8,8'-[1,4-fenileno-bis(metileno)]bis-4,8,12,19-tetra-
azabiciclo[15.3.1 ]nonadeca-1 (19), 15,17-trieno;
6,6'-[1,4-fenileno-bis(metileno)]bis-3,6,9,15-tetra-
azabiciclo[11.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trieno;
6,6'-[1,3-fenileno-bis(metileno)]bis-3,6,9,15-tetra-
azabiciclo[11.3.1 ]pentadeca-1 (15), 11,13-trieno;
17,17'-[1,4-fenileno-bis(metileno)]bis-3,6,14,17,23,24-
hexaazatriciclo[17.3.1.18'12]tetracosa-1(23),8,10,12(24),19,21-hexaeno;
N-[1,4,8,11 -tetra-azaciclotetradecanila-1,4-fenilenobis(metileno)]-2-(amino-
metila)piridina;
N-[1,4,8,11-tetra-azaciclotetradecanila-1,4-fenilenobis(metileno)]-/\/-metila-2- (aminometila)piridina;
N-[1,4,8,11 -tetra-azaciclotetradecanila-1,4-fenilenobis(metileno)]-4-(amino- metila)piridina;
N-[1,4,8,11-tetra-azaciclotetradecanila-1,4-fenilenobis(metileno)]-3-(amino- metila)piridina;
N-[1,4,8,11 -tetra-azaciclotetradecanila-1,4-fenilenobis(metileno)]-2-(amino- metila)piridina;
N-[1,4,8,11 -tetra-azaciclotetradecanila-1,4-fenilenobis(metileno)]-2-(amino- etila)piridina;
N-[1,4,8,11 -tetra-azaciclotetradecanila-1,4-fenilenobis(metileno)]-2-(amino- metila)piridina;
N-[1,4,8,11 -tetra-azaciclotetradecanila-1,4-fenilenobis(metileno)]-2-(amino- etila)mercaptan;
N-[1,4,8,11-tetra-azaciclotetradecanila-1,4-fenilenobis(metileno)]-2-amino- benzilamina; Ν-[1,4,8,11-tetra-azaciclotetradecanila-1,4-fenilenobis(metileno)]-4-amino- benzilamina;
N-[1,4,8,11 -tetra-azaciclotetradecanila-1,4-fenilenobis(metileno)]-4-(amino- etila)imidazol;
N-[1,4,8,11 -tetra-azaciclotetradecanila-1,4-fenilenobis(metileno)]-- benzilamina;
N-[1,4,8,11 -tetra-azaciclotetradecanila-1,4-fenilenobis(metileno)]-purina; N-[1,4,8,11 -tetra-azaciclotetradecanila-1,4-fenilenobis(metileno)]-4- fenilpiperazina;
N-[4-(1,4,7-Triazaciclotetra-decanila)-1,4-fenilenobis(metileno)]-2- (aminometila)piridina;
N-[7-(4,7,10,17-tetra-azabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trienila)-1,4- fenilenobis(metileno)]-2-(aminometila)piridina; N-[7-(4,7,10-Triazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17),13,15-trienila)-1,4- fenilenobis(metileno)]-2-(aminometila)piridina;
N-[4-[4,7,10-Triazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trienila]-1,4- fenilenobis(metileno)]-2-(aminometila)piridina; N-[1 -(1,4,7-Triazaciclotetra-decanila)-1,4-fenilenobis(metileno)]-2- (aminometila)piridina; N-[4-[4,7,10,17-tetra-azabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trienila]-1,4- fenilenobis(metileno)]-2-(aminometila)piridina; N-[3-(3,6,17-triazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trienila)-1,4- fenilenobis(metileno)]-2-(aminometila)piridina; N-[3-(3,6,17-triazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trienila)-1,3- fenilenobis(metileno)]-2-(aminometila)piridina;
N-[4-(4,7,17-Triazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trienila)-1,4- fenilenobis(metíleno)]-2-(aminoetila)piridina; N-[7-(4,7,17-Triazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trienila)-1,4- fenilenobis(metileno)]-2-(aminoetila)piridina; - N-[6-(3,6,9-triazabiciclo[11.3.1 ]pentadeca-1 (15),11, 13-trienila)-1,3-
fenilenobis (metileno)]-2-(aminometila)piridina; N-[7-(4,10,17-Triazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trienila)-1,4- fenilenobis(metileno)]-2-(aminoetila)piridina;
N-[4-(1,7-Diazaciclotetradecanila)-1,4-fenilenobis(metileno)]-2-(aminoetila) piridina;
N-[7-(4,10-Diazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1(17),13,15-trienila)-1,4-fenilenobis (metileno)]-2-(aminoetila)piridina;
N-[4-(11-Fluoro-1,4,7-triazaciclotetradecanila)-1,4-fenilenobis(metileno)]-2- (aminoetila)piridina;
N-[4-(11,11 -diflúor-1,4,7-triazaciclotetradecanila)-1,4-fenilenobis(metileno)]- 2-(aminometila)piridina;
N-[4-(1,4,7-triazaciclotetradecan-2-ona)-ila))-1,4-fenilenobis(metileno)]-2- (aminometila)piridina;
N-[12-(5-oxa-1,9-diazaciclotetradecanila)-1,4-fenilenobis(metileno)]-2- (aminometila)piridina;
N-[4-(11 -oxa-1,7-diazaciclotetradecanila)-1,4-fenilenobis(metileno)]-2- (aminometila)piridina;
N-[4-(11 -tia-1,7-diazaciclotetradecanila)-1,4-fenilenobis(metileno)]-2- (aminometila)piridina;
N-[4-(11 -sulfoxo-1,7-diazaciclotetradecanila)-1,4-fenilenobis(metileno)]-2- (aminometila)piridina;
N-[4-(11 -sulfono-1,7-diazaciclotetradecanila)-1,4-fenilenobis(metileno)]-2- (aminometila)piridina;
N-[4-(1,4,7-triazaciclotetradecan-3-one)-ila))-1,4-fenilenobis(metileno)]-2- (aminometila)piridina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-(6,7,3,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-9-ila)-1,4- benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinila)-1,4- benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina-7-ila)-1,4- benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila)-1,4- benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-(1-naftalenila)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetila)-N'-(8-quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-[2-[(2-piridinilmetila)amino]etila]-N'-(1-meti tetrahidro-8-quinolinila)-1,4-benzeno dimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-[2-[(1H-imidazol-2-ilmetila)amino]etila]-N'-(1-metN 1,2,3,4-tetrahidro-8-quinolinila)-1,4-benzeno dimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-(1,2,3,4-tetrahidro-8-quinolinila)-1,4- benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-[2-[(1H-imidazol-2-ilmetila)amino]etila]-N'-(1,2,3,4- tetrahidro-1-naftalenila)-1,4-benzeno dimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-(2-fenila-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinila)-1,4- benzenodimetanamina;
N,N'-bis(2-piridinilmetila)-N'-(2-fenila-5,6,7,8-tetrahidro-8-qüinolinila)-1,4- benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-5-quinolinila)-1,4- benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-(1 H-imidazol-2-ilmetila)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-5- quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-(1H-imidazol-2-ilmetila)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-[(2-amino-3-fenila)propila]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-(1H-imidazol-4-ilmetila)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-(2-quinolinilmetila)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinila)- 1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-(2-(2-naphthoila)aminoetila)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-[(S)-(2-acetilamino-3-fenila)propila]-N'-(5,6,7,8- tetrahidro-8-quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-[(S)-(2-acetilamino-3-fenila)propila]-N'-(5,6,7,8- tetrahidro-8-quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-[3-((2-naftalenilmetila)amino)propila]-N'-(5,6,7,8- tetrahidro-8-quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridini]metila)-N'-[2-(S)-pirollidinilmetila]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-[2-(R)-pirollidinilmetila]-N'-(5,6,7,8-tetrahtdro-8- quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-[3-pirazolilmetila]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinila)- 1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-[2-pirrolilmetila]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinila)- 1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-[2-tiofeneilmetila]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinila)- 1,4-benzenodimetanamina
N-(2-piridinilmetila)-N'-[2-tiazolilmetila]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinila)- 1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-[2-furanoilmetila]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinila)- 1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-[2-[(fenilmetila)amino]etila]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-(2-aminoetila)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinila)-1,4- benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-3-pirrolidinila-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinila)-1,4- benzenodimetanamina
N-(2-piridinilmetila)-N'-4-piperidinila-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinila)-1,4- benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-[2-[(fenila)amino]etila]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-(7-metóxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenila)-1,4- benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-(6-metóxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenila)-1,4- benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-(1 -metila-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenila)-1,4- benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-(7-metóxi-3,4-dihidronaftalenila)-1-(aminometila)-4- benzamida;
N-(2-piridinilmetila)-N'-(6-metóxi-3,4-dihidronaftalenila)-1-(amino benzamida;
N-(2-piridinilmetila)-N'-(1H-imidazol-2-ilmetila)-N'-(7-metóxi-1,2,3,4- tetrahidro-2-naftalenila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-(8-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenila)-1,4- benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-(1H-imidazol-2-ilmetila)-N'-(8-hidróxi-1,2,3,4- tetrahidro-2-naftalenila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-(8-Fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenila)-1,4- benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-(1 H-imidazol-2-ilmetila)-N'-(8-Fluoro-1,2,3,4-tetrahidro- 2-naftalenila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-7-quinolinila)-1,4- benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-(1 H-imidazol-2-ilmetila)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-7- quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-[2-[(2-naftalenilmetila) amino]etila]-N'-(5,6,7,8- tetrahidro-8-quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-[2-(isobutilamino)etila]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-[2-[(2-piridinilmetila) amino]etila]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro- 8-quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-[2-[(2-furanoilmetila)amino]eti!a]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro- 8-quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-(2-guanidinoetila)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinila)- 1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-[2-[bis-[(2-metóxi)fenilmetila]amino]etila]-N'-(5,6,7,8- tetrahidro-8-quinolinila)-1,4-benzeno dimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-[2-[(1H-imidazol-4-ilmetila)amino]etila]-N'-(5,6,7,8- tetrahidro-8-quinolinila)-1,4-benzeno dimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-[2-[(1H-imidazol-2-ilmetila)amino]etila]-N'-(5,6,7,8- tetrahidro-8-quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetila)-N,-[2-(fenilureido)etila]-N'-(5,6,7I8-tetrahidro-8- quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-[[N"-(n-butila)carboxamido]metila] -N'-(5,6,7,8- tetrahidro-8-quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-(carboxamidometila)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-[(N"-fenila)carboxamidometila]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina; N-(2-piridinilmetila)-N'-(carboximetila)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinila)-1,4- benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-(fenilmetiia)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinila)-1,4- benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-(5,6-dimetila-1 H-benzimidazol-2-ilmetila)-N'-(5,6,7,8- tetrahidro-8-quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina (sal de bromidrato);
N-(2-piridinilmetila)-N'-(5-nitro-1H-benzimidazol-2-ilmetila)-N'-(5,6,7,8- tetrahidro-8-quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-[(1H)-5-azabenzimidazol-2-ilmetila]-N'-(5,6,7,8- tetrahidro-8-quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N-(4-fenila-1H-imidazol-2-iimetila)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro- 8-quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-[2-(2-piridinila)etila]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-(2-benzoxazolila)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinila)- 1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-(írans-2-aminociclohexila)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-(2-feniletila)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinila)-1,4- benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-(3-fenilpropila)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinila)-1,4- benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N'-(frans-2-aminociclopentila)-N'-(5,67,8-tetrahidro-8 quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[[4-[[(2-piridinilmetila)amino]metila]fenila]metila]-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)-glicinamida;
N-[[4-[[(2-piridinilmetila)amino]metila]fenila]metila]-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)-(L)-alaninamida;
N-[[4-[[(2-piridinilmetila)amino]metila]fenila]metila]-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)-(L)-aspartamida;
N-[[4-[[(2-piridinilmetila)amino]metila]fenila]metila]-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)-pirazinamida;
N-[[4-[[(2-piridinilmetila)amino]metila]fenila]metila]-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)-(L)-prolinamida;
N-[[4-[[(2-piridinilmetila)amino]metila]fenila]metila]-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)-(L)-lisinamida;
N-[[4-[[(2-piridinilmetila)amino]metila]fenila]metila]-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)-benzamida;
N-[[4-[[(2-piridinilmetila)amino]metila]fenila]metila]-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)-picolinamida;
N'-benzila-N-[[4-[[(2-piridinilmetila) amino]metila]fenila]metila]-N-(5,6,7,8- tetrahidro-8-quinolinila)-uréia;
N'-fenila-N-[[4-[[(2-piridinilmetila) amino]metila]fenila]metila]-N-(5,6,7,8- tetrahidro-8-quinolinila)-uréia;
N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[bacteriapiridina-9-ila)-4-[[(2- piridinilmetila)amino]metila]benzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinila)-4-[[(2- piridinilmetila)amino]metila]benzamida;
N,N'-bis(2-piridinilmetila)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinila)-1,4- benzenodimetanamina;
N,N'-bis(2-piridinilmetila)-N'-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-
ciclohepta[bacteriapiridina-9-ila)-1,4-benzenodimetanamina; N,N'-bis(2-piridinilmetila)-N'-(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[bacteriapiridina-7-ila)- 1,4-benzenodimetanamina;
N,N'-bis(2-piridinilmetila)-N'-(1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenila)-1,4- benzenodimetanamina;
N,N'-bis(2-piridinilmetila)-N'-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinila)metila]-1,4- benzenodimetanamina;
N,N'-bis(2-piridinilmetila)-N'[(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[bacteriapiridina-7- ila)metila]-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N-(2-metoxietila)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinila)-1,4- benzenodimetanamina;
N-(2-piridinilmetila)-N-[2-(4-metoxifenila)etila]-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N,N'-bis(2-piridinilmetila)-1,4-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)benzenodimetanamina;
N-[(2,3-dimetoxifenila)metila]-N'-(2-piridinilmetila)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N,N'-bis(2-piridinilmetila)-N-[1-(N"-fenila-N"-metilureído)-4-piperidinila]-1,3- benzenodimetanamina;
N,N'-bis(2-piridinilmetila)-N-[N,,-p-toluenossulfonilfenilalanila)-4-piperidinila]- 1,3-benzenodimetanamina;
N,N'-bis(2-piridinilmetila)-N-[1-[3-(2-clorofenila)-5-metila-isoxazol-4-oila]-4- piperidinila]-1,3-benzenodimetanamina;
N-[(2-hidróxifenila)metila]-N'-(2-piridinilmetila)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H- ciclohepta[bacteriapiridina-9-ila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(4-cianofenila)metila]-N'-(2-piridinilmetila)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H- ciclohepta[bacteriapiridina-9-ila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(4-cianofenila)metila]-N'-(2-piridiniimetila)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(4-acetamidofenila)metila]-N'-(2-piridinilmetila)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(4-fenoxifenila)metila]-N'-(2-piridinilmetila)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H- ciclohepta[bacteriapiridina-9-ila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(1-metila-2-carboxamido)etila]-N,N'-bis(2-piridinilmetila)-1,3- benzenodimetanamina; N-[(4-benziloxifenila)metila]-N'-(2-piridinilmetila)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H- ciclohepta[bacteriapiridina-9-ila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(tiofeno-2-ila)metila]-N'-(2-piridinilmetila)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H ciclohepta[bacteriapiridina-9-ila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-(benzila)-3-pirrolidinila]-N,N'-bis(2-piridinilmetila)-1,3- benzenodimetanamina;
N-[[1-metila-3-(pirazol-3-ila)]propila]-N,N'-bis(2-piridinilmetila)-1,3- benzenodimetanamina;
N-[1-(fenila)etila]-N,N'-bis(2^iridinilmetila)-1,3-benzenodimetanamina; N-[(3,4-metilenodioxifenila)metila]-N'-(2-piridinilmetila)-N-(6,7, 8,9-tetrahidro- 5H-ciclohepta[b]piridina-9-ila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-benzila-3-carboximetila-4-piperidinila]-N,N'-bis(2-piridinilmetila)-1,3- benzenodimetanamina;
N-[(3I4-metilenodioxifenila)metila]-N'-(2-piridinilmetila)-N-(5,6,7,8-tetrahidro- 8-quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(3-piridinilmetila)-N'-(2-piridinilmetila)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H- ciclohepta[b]piridina-9-ila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[[1 -metila-2-(2-tolila)carboxamido]etila]- N,N'-bis(2-piridinilmetila)-1,3- benzenodimetanamina;
N-[(1,5-dimetila-2-fenila-3-pirazolinona-4-ila)metila]-N'-(2-piridinilmetila)-N- (5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(4-propoxifenila)metila]-N'-(2-piridinilmetila)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H- ciclohepta[b]piridina-9-ila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(1-fenila-3,5-dimetilpirazolina-4-ilmetila)-N'-(2-piridinilmetila)-N-(5,6,7,8- tetrahidro-8-quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1 H-imidazol-4-ilmetila]-N,N'-bis(2-piridinilmetila)-1,3- benzenodimetanamina;
N-[(3-metóxi-4,5-metilenodioxifenila)metila]-N'-(2-piridinilmetila)- N-(6,7,8,9- tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-9-ila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(3-cianofenila)metila]-N'-(2-piridinilmetila)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H- ciclohepta[b]piridina-9-ila)-1,4-benzenodimetanamina; N-[(3-cianofenila)metila]-N'-(2-piridinilmetila)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(5-etiltiofeno-2-ilmetila)-N'-(2-piridinilmetila)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H- ciclohepta[b]piridina-9-ila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(5-etiltiofeno-2-ilmetila)-N'-(2-pindinilmetila)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(2,6-difluorofenila)metila]-N'-(2-piridinilmetila)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H- ciclohepta[b]piridina-9-ila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(2,6-difluorofenila)metila]-N'-(2-piridinilmetila)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(2-difluorometoxifenila)metila]-N'-(2-piridinilmetila)-N-(67,8,9-tetrahidro 5H-ciclohepta[b]piridina-9-ila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-difluorometoxifenilmetila)-N'-(2-piridinilmetila)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(1,4-benzodioxan-6-ilmetila)-N'-(2-piridinilmetila)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H- ciclohepta[b]piridina-9-ila)-1,4-benzenodimetanamina;
N, N'-bis(2-piridinilmetila)-N-[1-(N"-fenila-N"-metilureído)-4-piperidinila]-1,4- benzenodimetanamina;
N, N'-bis(2-piridinilmetila)-N-[N"-p-toluenosulfonilfenilalanila)-4-piperidinila]- 1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-(3-piridinacarboxamido)-4-piperidinila]-N,N'-bis(2-piridinilmetila)-1,4- benzenodimetanamina;
N-[1-(ciclopropilcarboxamido)-4-piperidinila]-N,N'-bis(2-piridinilmetila)-1,4- benzenodimetanamina;
N-[1-(1 -fenilciclopropilcarboxamido)-4-piperidinila]-N,N,-bis(2-piridinilmetila)- 1,4-benzenodimetanamina;
N-(1,4-benzodioxan-6-ilmetila)-N'-(2-piridinilmetila)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-[3-(2-clorofenila)-5-metila-isoxazol-4-carboxamido]-4-piperidinila]-N,N'- bis(2-piridinilmetila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-(2-thiometilpiridina-3-carboxamido)-4-piperidinila]-N,N'-bis(2- piridinilmetila)-1,4-benzenodimetanamina; N-[(2,4-difluorofenila)metila]-N'-(2-piridinilmetila)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(1 -metilpirrol-2-ilmetila)-N'-(2-piridinilmetila)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(2-hidróxifenila)metila]-N'-(2-piridinilmeti!a)-N-(5,673-tetrahiclro-8- quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(3-metóxi-4,5-metilenodioxifenila)metila]-N'-(2-piridinilmetila)-N-(5,6,7,8- tetrahidro-8-quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(3-piridinilmetila)-N'-(2-piridinilmetila)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinila)- 1,4-benzenodimetanamina;
N-[2-(N"-morfolinometila)-1-ciclopentila]-N,N'-bis(2-piridinilmetila)-1,4- benzenodimetanamina;
N-[(1-metila-3-piperidinila)propila]-N,N'-bis(2-piridinilmetila)-1,4- benzenodimetanamina;
N-(1 -metilbenzimidazol-2-ilmetila)-N'-(2-piridinilmetila)-N-(5,6,7,8-tetrahidro- 8-quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-(benzila)-3-pirrolidinila]-N,N'-bis(2-piridinilmetila)-1,4- benzenodimetanamina;
N-[[(1-fenila-3-(N"-morfolino)]propila]-N,N'-bis(2-piridinilmetila)-1,4- benzenodimetanamina;
N-[1-(isopropila)-4-piperidinila]-N,N'-bis(2-piridinilmetila)-1,4- benzenodimetanamina;
N-[1-(etoxicarbonila)-4-piperidinila]-N'-(2-piridinilmetila)-N-(5,6,7,8-tetrahidro- 8-quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(1-metila-3-pirazolila)propila]-N'-(2-piridinilmetila)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1-metila-2-(N",N"-dietilcarboxamido)etila]-N,N'-bis(2-piridinilmetila)-1,4- benzenodimetanamina;
N-[(-1 -metila-2-fenilsulfonila)etila]-N'-(2-piridinilmetila)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(2-cloro-4,5-metilenodioxifenila)metila]-N'-(2-piridinilmetila)-N-(5,6,7,8- tetrahidro-8-quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina; N-[1-metila-2-[N"-(4-clorofenila)carboxamido]etila]-N'-(2-piridinilmetila)-N- (5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(1-acetoxiindol-3-ilmetila)-N'-(2-piridinilmetila)-N-(67,8,9-tetrahidro-5H- ciclohepta[b]piridin-9-ila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(3-benziloxi-4-metoxifenila)metila]-N'-(2-piridinilmetila)-N-(6,7,8,9- tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-9-ila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(3-quinolilmetila)-N'-(2-piridinilmetila)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinila)- 1,4-benzenodimetanamina;
N-[(8-hidróxi)-2-quinolilmetila]-N'-(2-piridinilmetila)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H- ciclohepta[b]piridina-9-ila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-quinolilmetila)-N'-(2-piridinilmetila)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H- ciclohepta[b]piridina-9-ila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(4-acetamidofenila)metila]-N'-(2-piridinilmetila)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H- ciclohepta[b]piridina-9-ila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1H-imidazol-2-ilmetila]-N,N'-bis(2-piridinilmetila)-1,4- benzenodimetanamina;
N-(3-quinolilmetila)-N'-(2-piridinilmetila)-N-(6,7l8,9-tetrahidro-5H- ciclohepta[b]piridina-9-ila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(2-tiazolilmetila)-N'-(2-piridinilmetila)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H- ciclohepta[b]piridina-9-ila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(4-piridinilmetila)-N'-(2-piridinilmetila)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H- ciclohepta[b]piridina-9-ila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(5-benziloxi)benzo[b]pirrol-3-ilmetila]-N,N'-bis(2-piridinilmetila)-1,4- benzenodimetanamina;
N-(1 -metilpirazol-2-ilmetila)-N'-(2-piridinilmetila)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H- ciclohepta[b]piridina-9-ila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[(4-metila)-1H-imidazol-5-ilmetila]-N,N'-bis(2-piridinilmetila)-1,4- benzenodimetanamina;
N-[[(4-dimetilamino)-1-naptalenila]metila]-N,N'-bis(2-piridinilmetila)-1,4- benzenodimetanamina;
N-[1,5-dimetila-2-fenila-3-pirazolinona-4-ilmetila]- N,N'-bis(2-piridinilmetila)- 1,4-benzenodimetanamina; -[(1 -acetila-2-(R)-prolinila]-4-piperidinila]-N-[2-(2-piridiniía)etila]-N'-(2- piridinilmetila)-1,3-benzenodimetanamina;
N-[1-[2-acetamidobenzoila-4-piperidinila]-4-piperidinila]-N-[2-(2- piridinila)etila]-N'-(2-piridinilmetila)-1,3-benzenodimetanamina;
N-[(2-ciano-2-fenila)etila]-N'-(2 -piridinilmetila)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H- ciclohepta[b]piridina-9-ila)-1,4-benzenodimetanamina; N-[(Nl,-acetiltriptofanila)-4-pipericlinila]-N-[2-(2-piridinila)etila]-N'-(2- piridinilmetila)-1,3-benzenodimetanamina;
N-[(N''-benzoilvalinila)-4-piperidinila]-N-[2-(2-piridinila)etila]-N'-(2- piridinilmetila)-1,3-benzenodimetanamina;
N-[(4-dimetilaminofenila)metila]-N'-(2-piridinilmetila)-N-(6y,8,9-tetra ciclohepta[b]piridina-9-ila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-(4-piridinilmetila)-N'-(2-piridinilmetila)-N-(5,673-tetrahidro-8-quinol^ 1,4-benzenodimetanamina;
N-(1-metilbenzimadazol-2-ilmetila)-N'-(2-piridinilmetila)-N-(6,7,8,9-tetrahidro- 5H-ciclohepta[b]piridina-9-ila)-1,4-benzenodimetanamina;
N-[1 -butila-4-piperidinila]-N-[2-(2-piridinila)etila]-N'-(2-piridinilmetila)-1,3- benzenodimetanamina;
N-[1-benzoila-4-piperidinila]-N-[2-(2-piridinila)etila]-N'-(2-piridinilmetila)-1,3- benzenodimetanamina;
N-[1-(benzila)-3-pirrolidinila]-N-[2-(2-piridiniía)etila]-N'-(2-piridinilmetila)-1,3- benzenodimetanamina;
N-[(1-metila)benzo[b]pirrol-3-ilmetila]-N-[2-(2-piridinila)etila]-N'-(2- piridinilmetila)-1,3-benzenodimetanamina;
N-[1 H-imidazol-4-ilmetila]-N-[2-(2-piridinila)etila]-N'-(2-piridinilmetila)-1,3- benzenodimetanamina;
N-[1-(benzila)-4-piperidinila]-N-[2-(2-piridinila)etila]-N'-(2-piridinilmetila)-1,4- benzenodimetanamina;
N-[1-metilbenzimidazol-2-ilmetila]-N-[2-(2-piridinila)etila]-N'-(2-pin 1,4-benzenodimetanamina;
N-[(2-fenila)benzo[b]pirrol-3-ilmetila]-N-[2-(2-piridinila)etila]-N'-(2- piridinilmetila)-1,4-benzenodimetanamina; N-[(6-metilpiridina-2-ila)metila]-N'-(2-piridinilmetila)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina; N-(3-metila-1H-pirazol-5-ilmetila)-N-2-piridinilmetila)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinoNnila)-1,3-benzenodimetanamina; N-[(2-metoxifenila)metila]-N'-(2-piridinilmetila)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)-1,3-benzenodimetanamina;
N-[(2-etoxifenila)metila]-N'-(2-piridinilmetila)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H- ciclohepta[b]piridina-9-ila)-1,3-benzenodimetanamina; N-(benziloxietila)-N'-(2-piridinilmetila)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinila)-1,3- benzenodimetanamina;
N-[(2-etóxi-1-naftalenila)metila]-N'-(2-piridinilmetila)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)-1,3-benzenodimetanamina;
N-[(6-metilpiridina-2-ila)metila]-N'-(2-piridinilmetila)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)-1,3-benzenodimetanamina; 1 -[[4-[[(2-piridinilmetila)amino]metila] fenila]metila]guanidina;
N-(2-piridinilmetila)-N-(8-metila-8-azabiciclo[3.2.1 ]octano-3-ila)-1,4-benzenodi- metanamina;
1-[[4-[[(2-piridinilmetila)amino]metila]fenila] metila]homopiperazina; 1-[[3-[[(2-piridinilmetila)amino]metila]fenila] metila]homopiperazina; trans d c/s-1-[[4-[[(2-piridinilmetila)amino]metila]fenila]metila]-3,5-piperidina- diamina;
N,N'-[1,4-fenilenobis(metileno)]bis-4-(2-pirimidila) piperazina;
1-[[4-[[(2-piridinilmetila)amino]metila]fenila]metila]-1-(2-piridinila)metilamina
2-(2-piridinila)-5-[[(2-piridinilmetila)amino]metila]-1,2,3,4-tetrahidroisoquino- lina;
1-[[4-[[(2-piridinilmetila)amino]metila]fenila]metila]-3,4-diaminopirrolidina; 1-[[4-[[(2-piridinilmetila)amino]metila]fenila]metila]-3,4- diacetilaminopirrolidina;
8-[[4-[[(2-piridinilmetila)amino]metila]fenila]metila]-2,5,8-triaza-3-oxabiciclo [4.3.0]nonano;
8-[[4-[[(2-piridinilmetila)amino]metila]fenila]metila]-2,5,8-triazabiciclo [4.3.0]nonano; (4-aminometila-piridin-3-ilmetila)-(1 H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(3-aminometila-piridin-4-ilmetila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
1 -(3-aminometila-4-{[(1 H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-8-ila)-amino]-metila}-fenila)-etanona;
1-(3-aminometila^-ífílH-benzoimidazol-ilmetila)-5,6,7,8,-tetrahidro- quinolin-8-ila)-amino]-metila}-fenila)-etanona;
3-aminometila-4-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin- 8-ila)-amino]-metila}-benzenossulfonamida;
5-aminometila-2-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin- 8-ila)-amino]-metila}-benzenossulfonamida;
N-(3-aminometila-4-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-8-ila)-amino]-metila}-benzila)-hidróxilamina;
N-(5-aminometila-2-{[(1 H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-8-ila)-amino]-metila}-benzila)-hidróxilamina;
N-(3-aminometila-4-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-8-ila)-amino]-metila}-benzila)-0-metila-hidróxilamina;
N-(5-aminometila-2-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-8-ila)-amino]-metila}-benzila)-0-metila-hidróxilamina;
(4-aminometila-2-metoximetila-benzila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)- (5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(2-aminometila-4-metoximetila-benzila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)- (5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
N-(24[(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,67,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amino]- metila}-benzila)-formamida;
N-(4-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,673-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amino]- metila}-benzila)-formamida;
N-(2-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8,-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amino]- metila}-benzila)-hidróxilamina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(2,6-bis-aminometila-benzila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina; (3-aminometila-2-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin- 8-ila)-amino]-metila}-fenila)-metanol;
(2-aminometila-6-metoximetila-benzila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)- (5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
N-(3-aminometila-2-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-8-ila)-amino]-metila}-benzila)-hidróxilamina;
N-(3-aminometila-2-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-8-ila)-amino]-metila}-benzila)-O-metila-hidróxilamina;
[2-aminometila-4-(1H-imidazol-2-ila)-benzila]-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)- (5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
[2-aminometila-4-(1-metila-1H-imidazol-2-ila)-benzila]-(1H-benzoimidazol-2- ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
[2-aminometila-4-(2H-pirazol-3-ila)-benzila]-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)- (5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
[2-aminometila-4-(1-metila-1H-pirazol-3-ila)-benzila]-(1H-benzoimidazol-2- ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
[2-aminometila-4-(1H-[1,2,4]triazol-3-ila)-benzila]-(1H-benzoimidazol-2- ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
[2-aminometila-4-(1-metila-1H-[1,2,4]triazol-3-ila)-benzila]-(1H- benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(2-aminometila-4-oxazol-2-ila-benzila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(2-aminometila-4-furano-2-ila-benzila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
[2-aminometila-4-(tetrahidro-furano-2-ila)-benzila]-(1H-benzoimidazol-2- ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(2-aminometila-4-tiazol-2-ila-benzila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
[2-aminometila-4-(1H-tetrazol-5-ila)-benzila]-(1H-benzoimidazol-2-ilmetíla)- (5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
[2-aminometila-4-(2-metila-2H-tetrazol-5-ila)-benzila]-(1H-benzoimidazol-2- ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina; (2-aminometila-4-piridin-2-ila-benzila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6 tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(2-aminometila-4-piperidina-2-ila-benzila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)- (5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(4-aminometila-3-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin- 8-ila)-amino]-metila}-fenila)-metanol;
(2-aminometila-5-metoximetila-benzila)-(1H^enzoimidazol-2-ilmetila)- (5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(4-aminometila-5-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,67,8-tetrahidro-quinolin 8-ila)-amino]-metila}-piridin-2-ila)-metanol;
(4-aminometila-6-metoximetila^iridin-3-ilmetila)-(1H-benzoimidazol-2- ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(4,6-bis-aminometila-piridin-3-ilmetil^ tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(4-alilaminometila-2-aminometila-benzila)-(1 H-benzoimidazol-2-ilmetila)- (5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(2-Alilaminometila-4-aminometila-benzila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)- (5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(2-aminometila-4-ciclopropilaminometila-benzila)-(1H-benzoimidazol-2- ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(4-aminometila-2-ciclopropilaminometila-benzila)-(1H-benzoimidazol-2- ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(2-aminometila-5-cloro-benzila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(2-aminometila-5-bromo-benzila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(2-aminometila-5-nitro-benzila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
4-aminometila-3-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-qui 8-ila)-amino]-metila}-benzonitrila;
(5-Amino-2-aminometila-benzila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina; (2-aminometila-5-trifluorometila-benzila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)- (5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(2-aminometila-4-flúor-benzila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(2-aminometila-4-cloro-benzila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(2-aminometila-4-bromo-benzila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(2-aminometila-4-nitro-benzila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
3-aminometila-4-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin- 8-ila)-amino]-metila}-benzonitrila;
(4-amino-2-aminometila-benzila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(2-aminometila-4-trifluorometila-benzila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)- (5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(4-aminometila-2-flúor-benzila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(4-aminometila-2-cloro-benzila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(4-aminometila-2-bromo-benzila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(4-aminometila-2-nitro-benzila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
5-aminometila-2-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin 8-ila)-amino]-metila}-benzonitrila;
(2-amino-4-aminometila-benzila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(4-aminometila-2-trifluorometila-benzila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)- (5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(5-aminometila-tiofeno-2-ilmetila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina; (4-aminometila-tiofeno-3-ilmetila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7.8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(4-aminometila-furano-3-ilmetila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina; (4-aminometila-1 H-pirrol-3-ilmetila)-(1 H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(4-aminometila-1 -metila-1 H-pirrol-3-ilmetila)-(1 H-benzoimidazol-2-ilmetila)- (5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(4-aminometila-1H-pirazol-3-ilmetila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(4-aminometila-1 -metila-1 H-pirazol-3-ilmetila)-(1 H-benzoimidazol-2-ilmetila)- (5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(3-aminometila-1H-pirazol-4-ilmetila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina; (3-aminometila-1 -metila-1 H-pirazol-4-ilmetila)-(1 H-benzoimidazol-2-ilmetila)- (5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(5-aminometila-3H-imidazol-4-ilmetila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)- (5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(5-aminometila-1 -metila-1 H-imidazol-4-ilmetila)-(1 H-benzoimidazol-2- ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(5-aminometila-tiazol-4-ilmetila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(5-aminometila-pirimidin-4-ilmetila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina; (5-aminometila-piridazina-4-ilmetila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(5-alilaminometila-2-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-8-ila)-amino]-metila}-fenila)-metanol;
(3-alilaminometila-4-{[(1H-benzGimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-8-ila)-amino]-metila}-fenila)-metanol;
(4-alilaminometila-2-metoximetila-benzila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)- (5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina; (3-alilaminometila-4-metoximetila-benzila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)- (5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(2-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-ami metila}-5-ciclopropilaminometila-fenila)-metanol;
(4-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amino^ metila}-3-ciclopropilaminometila-fenila)-metanol;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(4-ciclopropilaminometila-2-metoximetila- benzila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(2-ciclopropilaminometila-4-metoximetila- benzila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
5-aminometila-24[(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin- 8-ila)-amino]-metila}-benzamida;
5-aminometila-2-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin- 8-ila)-amino]-metila}-N-hidróxi-benzamida;
Hidrazida de ácido 5-aminometila-2-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amino]-metila}- benzóico;
5-aminometila-2-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin 8-ila)-amino]-metila}-ácido benzóico;
(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(2,4-bis-alilaminometila-benzila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(4-alilaminometila-2-ciclopropilaminometila-benzila)-(1H-benzoimidazol-2- ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina; (2-alilaminometila-4-ciclopropilaminometila-benzila)-(1H-benzoimidazol-2- ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina; (1H-Benzoimidazol-2-ilmetila)-(2,4-bis-ciclopropilaminometila-benzila)- (5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(2-aminometila-4-propila-benzila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(4-alila-2-aminometila-benzila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
3-aminometila-4-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinoli 8-ila)-amino]-metila}-benzila éster de ácido acético; 5-aminometila-2-{[(1 H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin- 8-ila)-amino]-metila}-benzila ester de ácido acético;
4-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amino]- metila}-3-ciclopropilaminometila-benzila ester de ácido acético;
2-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amino]- metila}-5-ciclopropilaminometila-benzila ester de ácido acético;
3-Alilaminometila-4-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-8-ila)-amino]-metila}-benzila ester de ácido acético;
5-Alilaminometila-2-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-8-ila)-amino]-metila}-benzila ester de ácido acético;
5-aminometila-2-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5^ 8-ila)-amino]-metila}-oxima de benzaldeído;
3-aminometila-4-{[(1H^enzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6y,8-tetrahidro-quinolin- 8-ila)-amino]-metila}-oxima de benzaldeído;
N-(5-aminometila-2-{[(1 H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-8-ila)-amino]-metila}-benzila)-acetamida;
N-(3-aminometila-44[(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-8-ila)-amino]-metila}-benzila)-acetamida;
N-(3-(acetilamino-metila)-4-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amino]-metila}-benzila)-acetamida;
N-(2-{[(1 H-Benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)- amino]-metila}-benzila)-acetamida;
(6-aminometila-1,3-dihidro-isobenzofurano-5-ilmetila)-(1H-benzoimidazol-2- ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(4-aminometila-1,3-dihidro-isobenzofurano-5-ilmetila)-(1H-benzoimidazol-2- ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(7-aminometila-1,3-dihidro-isobenzofurano-4-ilmetila)-(1H-benzoimidazol-2- ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
N'-(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-N'-(5,67,8-tetrahidro-8-quinolinila)-1,3- benzenodimetanamina;
(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(2-aminometila-benzila)-(5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-8-ila)-amina (sal de bromidrato); (2-aminometila-benzila)-(1 H-benzimidazol-2-ilmetila)-(S) -5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-8-ila-amina (sal de cloridrato);
(3-aminometila-4-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinoli 8-ila)-amino]-metila}-fenila)-metanol;
(2-aminometila-3-metóxi-benzila)-(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina(sal de bromidrato);
(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolina-8-ila)-[(1- aminometila)-benzoxazol-3-ilmetila)]-amina (sal de bromidrato);
(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolina-8-ila)-[(1-benzila-2- aminometila)-imidazol-5-ilmetila)]-amina;
6-aminometilpiridina-3-ilmetila-(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidroquinolina-8-ila)-amina;
[4-(2-amino-etila)-benzila]-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-8-ila)-amina (sal de bromidrato);
[4-(3-amino-propila)-benzila]-(1 H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetra- hidro-quinolin-8-ila)-amina (sal de bromidrato);
N-(4-{[(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amino]- metila}-benzila)-hidróxilamina;
(5-aminometila-2-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin- 8-ila)-amino]-metila}-fenila)-metanol;
2-aminometila-5-{[(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8- ila)-amino]-metila}-fenol (sal de bromidrato);
(4-aminometila-3-metóxi-benzila)-(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina (sal de bromidrato);
(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(2,4-bis-aminometila-benzila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina (sal de bromidrato);
metil éster de ácido 5-aminometila-2-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amino]-metila}-benzóico (sal de bromidrato);
sal de bromidrato de ácido 3-aminometila-4-{[(1H-benzimidazol-2-ilmetila)- (5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amino]-metila}-benzóico;
3-aminometila-4-{[(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8- ila)-amino]-metila}-N-hidróxi-benzamida sal de bromidrato; 3-aminometila-4-{[(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5A ila)-amino]-metila}-benzamida sal de bromidrato;
hidrazida de ácido 3-aminometila-4-{[(1H-benzimidazol-2-il]metila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amino]-metila}-benzóico (sal de bromidrato); (2-aminometila-5-fluorobenzila)-(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina (sal de bromidrato);
metil éster de ácido 3-aminometila-4-{[(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amino]-metila}-benzóico;
(2-aminometila-4-metoximetila-benzila)-(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
N-(2-{[(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolina-8-ila)-amino]- metila}-benzila)-guanidina;
N-(4-{[(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolina-8-ila)-amino]- metila}-benzila)-guanidina (sal de bromidrato); N'-( 4-{[(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amino]- metila}-benzila)-N,N-dimetila-guanidina (sal de bromidrato); [4-(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolina-8-ila)- aminometilbenzila]-N,N-dimetilformamidina (sal de bromidrato); N-(4-{[(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amino]- metila}-benzila)-benzamidina (sal de bromidrato);
N-(4-{[(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amino]- metila}-benzila)-acetamidina (sal de bromidrato); N-isobutila-N'-(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)-1,4-benzenodimetanamina (sal de bromidrato); (1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(4-piperidina-2-ila-benzila)-(5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-8-ila)-amina (sal de bromidrato);
(1N-benzimidazol-2-ilmetila)-(4-piperidina-1-ilmetila-benzila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina (sal de bromidrato); (-1H-benzimidaz quinolin-8-ila)-amina (sal de bromidrato);
(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(4-piperazin-1-ilmetila-benzila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina (sal de bromidrato); [4-(4-alila-piperazin-1 -ilmetila)-benzi!a]-(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina (sal de bromidrato);
(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(4-dimetilaminometila-benzila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina (sal de bromidrato);
(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-[4-(1,2,4- triazol-4-iliminometila)-benzila]-amina (sal de bromidrato);
N'-{ 4-{[(1 H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amino]- metila}-benzila)-etano-1,2-diamina (sal de bromidrato);
(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(4-butilaminometila-benzila)-(5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-8-ila)-amina;
(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(4-dialilaminometila-benzila)-(5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-8-ila)-amina;
(4-Alilaminometila-benzila)-(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-8-ila)-amina;
(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(4-pirrolidina-1 -ilmetila-benzila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina;
(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(4-morpholin-4-ilmetila-benzila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina (sal de bromidrato);
(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-(4- thiomorpholin-4-ilmetila-benzila)-amina;
(1H-benzimidazol-2-ilmetila)- (5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)- (2- ciclopropilaminometila-benzila)- amina (sal HBr);
(1H-benzimidazol-2-ilmetila)- (5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)- (2-Alilamino- metila-benzila)- amina (sal HBr);
(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-[2-(fí)-(2-aminopropionamidilmetila)-benzila]- (5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina (sal de bromidrato);
(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-[2-(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-aminobenzila]- (5,6,7,8-tetrahidroquinolina-8-ila)-amina;
(2-aminobenzila)-(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidroquinoliria-8- ila)-amina;
(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(2-ciano-benzila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8- ila)-amina (sal de bromidrato); etil éster de ácido 2-{[(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin -8-ila)-amino]-metila}-6-metóxi-benzóico (sal de bromidrato);
(6-aminopiridina-3-ilmetila)-(benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidroqui- nolina-8-ila)-amina(sal de bromidrato);
(2-aminopiridina-3-ilmetila)-(benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinila)-amina (sal de bromidrato);
N-(4-{[(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amino]- metila}-fenila)-guanidina (sal de bromidrato);
(4-amino-benzila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin- 8-ila)-amina (sal de bromidrato);
N'-({[(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolina-8-ila)-amino]- metila}-fenila)-N,N-dimetilformamidina;
4-{[(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amino]- metila}-oxima de benzaldeído;
[4-(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolina-8-ila)- aminometila]-benzamidina (sal de bromidrato);
4-{[(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amino]- metilaj-benzila alcohol;
4-{[(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amino]- metilaj-benzaldeído;
metila éster de ácido 4-{[(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-8-ila)-amino]-metila}-benzóico;
(R,S)-4-{[(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)- amino]-metila}-N-hidróxi-benzamida;
4-{[(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amino]- metila}-ácido benzóico hidrazida;
4-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amino]- metila}-ácido benzóico (sal de bromidrato);
4-{[(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amino]- metilaj-benzamida;
(6-Amino-piridin-2-ilmetila)-(1 H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-8-ila)-amina (sal de bromidrato); (2-{[(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amino]- metila}-fenila)-metanol (free base);
O-(2-{[(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amino]- metila}-benzila)-hidróxilamina (sal de bromidrato);
(4-Amino-piridin-3-ilmetila)-(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-8-ila)-amina (sal de bromidrato);
2-{[(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amino]- metila}-5-ciano-ácido benzóico metila ester;
4-{[(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolina-8-ila)-amino]- metila}-3-ciano-benzamida;
[3-(1H-benzimidazol-2-ila)-benzila]-(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidroquinolina-8-ila)-amina (sal de bromidrato);
(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolina-8-ila)-(imidazol-2- ila)-metilamina (sal de bromidrato);
4-{[(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-amino]- metila}-2,6-dicloropiridina (sal de bromidrato);
(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-benzooxazol-5-ilmetila-(5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-8-ila)-amina;
piridina-2-ilmetila-(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolina-8- ila)-amina;
(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-benzoxazol-6-ilmetila-(5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-8-ila)-amina;
(1H-benzimidazol-4-ilmetila)-(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-8-ila)-amina (sal de bromidrato);
(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-piridin-4-ilmetila-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8- ila)-amina;
(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(benzo[1,3]dioxol-4-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-8-ila)-amina;
benzo[1,3]dioxol-5-ilmetila-(1 H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-8-ila)-amina;
(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(2,3-dihidro-benzofurano-7-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina (sal de bromidrato); (1H-benzimidazol-2-ilmetila)-piridin-3-ilmetila-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin ila)-amina (sal de bromidrato);
(1H-benzoimidazol-5-ilmetila)-(1H-benzoimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina (sal de bromidrato);
Bis-(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,84etrahidro-quinolin-8-ila)-amina (sal de bromidrato);
(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(31-imidazol-4-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-8-ila)-amina (sal de bromidrato);
[4-(1H-benzimidazol-2-ila)-benzila]-(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidroquinolina-8-ila)-amina (sal de bromidrato);
(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(4-pyrid-2-ila-benzila)-(5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-8-ila)-amina (sal de bromidrato);
(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-[4-(oxazol-2-ila)-benzila]-(5,6,7,8- tetrahidroquinolina-8-ila)-amina (sal de bromidrato);
(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(4-imidazol-1-ila-benzila)-(5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-8-ila)-amina (sal de bromidrato);
[4-(tiazol-2-ila)-benzila]-(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidroquinolina-8-ila)-amina (sal de bromidrato);
(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-[4-(benzotiazol-2-ila)-benzila]-(5,6,7,8- tetrahidroquinolina-8-ila)-amina (sal de bromidrato);
[4-(benzoxazol-2-ila)-benzila]-(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidroquinolina-8-ila)-amina (sal de bromidrato);
[4-(1H-imidazol-2-ila)-benzila]-(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidroquinolina-8-ila)-amina (sal de bromidrato);
(2'-aminometila-bifenila-4-ilmetila)-(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina (sal de bromidrato);
(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(2'-metóxi-bifenila-4-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-8-ila)-amina (sal de bromidrato);
(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(4-oxazol-5-ila-benzila)-(5,6,7,8-tetrahidro- quinolin-8-ila)-amina (sal de bromidrato);
(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ila)-(4-tiofeno-2-ila- benzila)-amina (sal de bromidrato); (1H-benzimidazol-2-ilmetila)-[4-(2-metila-2H-tetrazol-5-ila)-benzila]-(5,6,7.8- tetrahidro-quinolin-8-ila)-amina (sal de bromidrato); e
(1H-benzimidazol-2-ilmetila)-[4-(5-feniloxazol-2-ila)-benzila]-(5,6,7,8- tetrahidroquinolina-8-ila)-amina.
Os métodos para sintetizar os compostos úteis para o método da invenção são estabelecidos nas patentes americanas e pedidos incorpora- dos acima para referência.
Como mencionado acima, AMD3100 é um antagonista do recep- tor de quimiocina CXCR4 (Gerlach, et ai., J.Biol. Chem. (2001) 276:14153- 14160). Esse composto interfere com a ligação da célula estromal da medula óssea derivada de SDF-1 com CXCR4 nas células-tronco, que leva a uma liberação de células-tronco hematopoiéticas da medula óssea para a circula- ção (Broxmeyer, et ai, Blood (2001) 98:811a (Resumo)). Em um estudo de fase 1 na University of Washington, em Seattle, uma dose única de 80 pg/kg de AMD-3100 resultou em uma contagem de glóbulos brancos de 17,000/μΙ e um pico de aumento de 6 vezes nas células progenitoras/tronco CD34+ circulantes em um ponto de tempo de 6 horas (Liles, et al., Blood 2001 98:737a (Resumo)).
Em um outro estudo recente, camundongos foram injetados com rhG-CSF e fator de célula-tronco de rato recombinante (rrSCF) para mobili- zar grandes números de células-tronco de medula óssea na circulação e, em seguida, induziu-se um ataque do coração. A combinação de rrSCF e rhG- CSF fornece um número pico de células-tronco circulantes após 5 injeções diárias. Aos 27 dias após a cirurgia, houve uma melhora de 68% na sobrevi- vência no grupo tratado versus os controles. Nesse momento, o tecido morto foi substituído por miocárdio regenerantes e todos os parâmetros funcionais testados melhoraram em comparação com os controles (Orlic, et ai, PNAS (2001) 98:10344-10349).
Os compostos úteis para os métodos da invenção podem ser preparados na forma de pró-drogas, ou seja, formas protegidas que liberam os compostos da invenção após a administração ao paciente. Tipicamente, os grupos protetores são hidrolizados nos fluidos do corpo, tais como na cor- rente sangüínea liberando, dessa forma, o composto ativo, ou são oxidados ou reduzidos in vivo para liberar o composto ativo. Uma discussão sobre as pró-drogas encontra-se em Smith and Williams Introduction to the Principies of Druq Desiqn, Smith1 H.J.; Wright, 2nd ed., London (1988).
Os compostos de poliamina úteis para os métodos da invenção podem ser administrados preparados nas formas de seus sais de adição ácida ou complexos de metais deles. Os sais de adição ácida adequados incluem sais de ácidos inorgânicos que são biocompatíveis, incluindo HCI, HBr, sulfúrico, fosfórico e similares, bem como ácidos orgânicos, tais como, acético, propiônico, butírico e similares, além de ácidos contendo mais de um grupo carboxila, tais como oxálico, glutárico, adípico e similares. Tipica- mente, em pH fisiológico, os compostos da invenção estarão nas formas de sais de adição ácida. Os cloridratos são particularmente preferidos. Além disso, quando preparados como formas purificadas, os compostos também podem ser cristalizados como hidratos.
Os compostos úteis para os métodos da invenção podem ser administrados como ingredientes ativos únicos, como misturas de vários compostos da fórmula (1), e/ou em misturas com ingredientes ativos adicio- nais que são terapêutica ou nutricionalmente úteis, tais como antibióticos, vitaminas, extratos de plantas, anti-inflamatórios, glicose, antipiréticos, anal- gésicos, fator estimulante de colônia-granulócito (GM-CSF), lnterleucina-1 (IL-1), lnterleucina-3 (IL-3), lnterleucina-8 (IL-8), PIXY-321 (proteína de fusão GM-CSF/IL-3), proteína inflamatória macrófaga, fator de célula-tronco, trom- bopoietina, oncogênese relacionada a crescimento ou quimioterapia e simila- res.
Os compostos úteis para os métodos da invenção podem ser formulados para administração a um paciente animal usando as técnicas de formulação comumente entendidas, bem-conhecidas na arte. Formulações que são adequadas para modos de administração particulares e para com- postos do tipo representado por aqueles da fórmula (1) podem ser encontra- dos em Reminqton's Pharmaceutical Sciences, última edição, Mack Publi- shing Company, Easton, PA. Em uma personificação, os compostos são administrados por injeção. Por exemplo, os compostos podem ser administrados por injeção intravenosa, subcutânea ou intraperitoneal e similares. Rotas de administra- ção parenterais adicionais incluem injeção intramuscular e intra-articular.
Para administração intravenosa ou parenteral, os compostos são formulados em forma líquida adequada, com excipientes como requerido. As composi- ções podem conter Iipossomas ou outros transportadores adequados. Para injeção intravenosa, a solução torna-se isotônica usando preparações- padrão, tais como solução de Hank.
Além da injeção, outras rotas de administração podem ser usa- das. Os compostos podem ser formulados em comprimidos, cápsulas, xaro- pes, pós ou outras formas adequadas de administração oral. Ao usar excipi- entes adequados, esses compostos também podem ser administrados atra- vés da mucosa, usando supositórios ou sprays intranasais. A administração transdérmica também pode ser afetada usando-se penetrantes adequados e controlando-se a taxa de liberação.
A formulação e a rota de administração escolhidas serão perso- nalizadas para o paciente individual, a natureza da condição a ser tratada no paciente e, geralmente, o julgamento do médico atendente.
As variações de dosagem para os compostos da fórmula (1) va- riam de acordo com essas considerações, mas, em geral, os compostos syo administrados na variação de cerca de 0,1 µg/kg-5 mg/kg de peso do corpo; preferencialmente, a variação de cerca de 1 pg/kg-300 µg/kg de peso do corpo; mais preferencialmente cerca de 10 µg/kg-100 µg/kg de peso do cor- po. Para um paciente humano tvpico, com 70-kg, a variação de dosagem de cerca de 0,7 µg-350 mg; preferencialmente cerca de 700 µg-21 mg; mais preferencialmente cerca de 700 µg-7 mg. As dosagens podem ser maiores quando os compostos são administrados oralmente ou transdermicamente, em comparação a, por exemplo, administração i.v.
Os compostos podem ser administrados como dose de bolo úni- ca, uma dose espaçada, como em uma administração i.v. ou transdérmica, ou em dosagens múltiplas Os compostos para uso nos métodos da presente invenção tam- bém podem ser usados em protocolos de tratamento ex vivo para preparar as culturas de células que são, então, administradas diretamente aos tecidos danificados dos pacientes. O tratamento Ex vivo pode ser realizado em célu- las autólogas colhidas do sangue periférico ou da medula óssea dos aloen- xertos dos doadores compatíveis. A concentração do composto ou dos com- postos da fórmula (1)-(3), sozinho ou em combinação com outros agentes, tais como proteína inflamatória macrófago é um questão de otimização de rotina.
A presente invenção fornece métodos de regeneração de tecido em um paciente compreendendo a administração direta de células progeni- toras e/ou tronco colhidas e mobilizadas nos tecidos alvo danificados de um indivíduo. Vários métodos para a administração direta a tecidos são conhe- cidos na técnica. Por exemplo, a administração direta aos tecidos pode ser realizada usando-se métodos com base em cateter (ex. cateter de infusão, cateter estilete ou cateter balão), stents, agulhas, injetores sem agulha, dis- positivos de canalização ou outros dispositivos médicos apropriados para administração direta a um tecido. Alternativamente, os enfoques cirúrgicos, tais como via tórax aberto ou torascoscopia e emplastros cirúrgicos, podem ser usados para administração direta a um tecido, tais como o miocárdio.
Os pacientes que respem querão favoravelmente ao método da invenção incluem pacientes médicos e veterinários geralmente, incluindo pacientes humanos. Entre outros pacientes para quem os métodos da in- venção são úteis são ratos, camundongos, gatos, cães, animais de grande porte, aves tais como frangos, e similares. Em geral, qualquer paciente que poderia se beneficiar de uma elevação das células progenitoras e/ou células- tronco ou cujas células progenitores e/ou células-tronco é desejável para o transplante da célula-tronco e é apropriado para administração do método de invenção.
Em uma personificação, as células-tronco e/ou progenitoras mo- bilizadas são diretamente administradas aos tecidos danificados em um pa- ciente que tenha sofrido ou esteja sofrendo de doença cardiovascular, arteri- osclerose, acidente vascular cerebral, doença cardíaca congestiva, infarto do miocárdio, isquemia miocardiana ou angina. O paciente também pode ser diabético, que comumente sofre complicações cardiovasculares, incluindo doenças vasculares periféricas (Schatteman, et al., Journal of Clinicai Inves- tigation, 2000, vol., 106 N° 4, p.571).
O tecido danificado pode ser um tecido de órgão danificado no miocárdio, extremidades, cérebro e fígado. Outros pacientes que podem se beneficiar dos métodos da invenção incluem pacientes que têm um distúrbio hematopoiético, tais como anemia aplástica, leucemias, anemias induzidas por droga e déficits hematopoiéticos da quimioterapia ou da radioterapia.
O método da invenção também é útila para melhorar o sucesso do transplante durante os tratamentos imunossupressores que se seguem, bem como a realização de melhor cicatrização eficiente de feridas e o trata- mento de inflamação bacteriana. O método da presente invenção é, adicio- nalmente, útila para o tratamento de pacientes que têm comprometimento imunológico ou cujo sistema imune está, de alguma forma, prejudicado. As condições típicas que são melhoradas ou que, de alguma forma, se benefi- ciam do método da presente invenção, incluem aqueles pacientes que estão infectados por retrovírus e, mais especificamente, que estão infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). O método da invenção, assim, tem como alvo um amplo espectro de condições para as quais a elevação das células-tronco e/ou progenitoras em um paciente seriam benéficas ou em que a colheita das células-tronco e/ou progenitoras para subseqüente trans- plante de células-tronco seria benéfica.
Os métodos da invenção também podem ser usados para rege- nerar o miocárdio através da mobilização das células-tronco da medula ós- sea. Por exemplo, as células-tronco e/ou progenitoras são mobilizadas pelos compostos da fórmula (1)-(3) e diretamente administradas ao tecido do mio- cárdio danificado após um infarto do miocárdio.
Tendo descrito, de forma geral, a invenção, a mesma será mais prontamente entendida através da referência aos seguintes exemplos, que são fornecidos a título de ilustração e não pretender ser Iimitantes da pre- sente invenção, a menos que seja assim especificado. Exemplo 1
Elevação dos níveis da célula progenitora de camundongos
Foram medidos os efeitos da administração subcutânea (s.c.) de 1,1 '-[1,4-fenileno-bis(metileno)]-bis-1,4,8,11 -tetra-azaciclotetradecano (AMD3100) a camundongos C3H/H3 J nos números de células progenitoras macrófagas- granulócitos(CFU-GM), eritróides (BFU-E) e (CFU-GEMM) mul- tipotenciais por ml do sangue. As progenitoras foram estimuladas a formar colônias in vitro com a combinação de 1U/ml rhu Epo, 50 η g/m I rhu SLF, 5% Vol/voi de célula de baço de camundongos "pokeweed mitogen" em meio con- dicionado (PWMSCM) e 0,1 mM de hemina. As placas foram graduadas a- pós sete dias de incubação.
Os efeitos dependentes do tempo no número de progenitoras mobilizadas com AMD3100 são para uma única injeção s.c. de 5 mg/Kg e são mostrados na tabela 1.
Tabela 1
<table>table see original document page 57</column></row><table>
Para medir os efeitos dependentes da dose, o AMD3100 foi ad- ministrado a 1, 2,5, 5 e 10 mg/Kg via uma única injeção s.c. e o número de progenitoras por mL de sangue foi medido 1 hora após a administração. Os resultados são mostrados na Tabela 2.
Tabela 2
<table>table see original document page 57</column></row><table> Alteração comparada ao Tempo 0
<table>table see original document page 58</column></row><table>
A mobilização máxima das progenitoras do camundongo é atin- gida na dose de 2,5 a 10 mg/kg AMD3100, aproximadamente 0,5 a 1 hora após a injeção, como mostrado na Tabela 3.
Exemplo 2
Mobilização das células progenitoras do camundongo em combinação com MIP-1DDG-CSF
A capacidade de mobilização da célula progenitora de AMD3100 em combinação com a proteína inflamatória (MIP-1D ) macrófaga (mu) dos camundongos foi testada com ou sem a administração de rhu G-CSF. MIP-1D demonstrou, anteriormente, que mobiliza as células progenitoras em camundongos e seres humanos (Broxmeyer, H. E., et al., Blood Cells, Mo- lecules, and Diseases (1998) 24(2):14-30).
Grupos de camundongos foram randomizados para receber dilu- ente de controle (solução salina) ou G-CSF a uma dose de 2,5 Dg por ca- mundongo, duas vezes ao dia, por dois dias, via injeção s.c. Onze horas a- pós a injeção final de solução salina ou G-CSF, os camundongos foram divi- didos em grupos para receber MIP-1 D administrado I.V. a uma dose total de 5 Dg, AMD3100 administrado s.c. a uma dose de 5 mg/Kg, ou uma combi- nação de MIP-1 D e AMD3100 nas mesmas doses. Uma hora mais tarde, os camundongos foram sacrificados e o número de células progenitoras por ml de sangue foram medidas. Estes dados estão resumidos na figura 1.
AMD3100 age como um aditivo para uma mobilização mais do que aditiva das células progenitoras, quando usado em combinação com a proteína inflamatória macrófaga (MIP)-I D de camundongo (mu), sendo dado 11 horas após a adição de rhu G-CSF ou diluente de controle (solução sali- na) e 1 hora antes de avaliar o sangue. Exemplo 3
Elevação clínica dos níveis da célula progenitora
Cinco voluntários humanos saudáveis com contagens iniciais de glóbulos brancos de 4,500-7,500 glóbulos/mm3 foram usados no estudo. Cada paciente recebeu uma injeção subcutânea (s.c.) única de 80 μg/kg AMD3100 (ou seja, 1,1'-[1,4-fenileno-bis(metileno)]-bis-1,4,8,11-tetra-azaciclo- tetradecano) em solução salina a 0,9%, de um solução estoque de 10 mg/mL AMD3100 em solução salina, em condições estéreis. As amostras de sangue foram obtidas via cateter antes da dose e em vários pontos de tempo até 24 horas após a dose.
As amostras de sangue foram avaliadas quanto aos glóbulos brancos, células progenitoras positivas CD34 (via análise FACS) como uma porcentagem dos glóbulos brancos totais, bem como os números absolutos por mL e o status de ciclo das células progenitoras macrófagas ganulócitos (CFU-GM), eritróides (BFU-E) e multipotenciais (CFU-GEMM).
Como mostrado nas Tabelas 3 e 4, a administração de AMD3100 causou uma elevação na contagem de glóbulos brancos e de células proge- nitoras CD34 positivas em voluntários humanos que se maximizou 6 horas após a administração.
Tabela 3
O AMD3100 induziu a mobilização dos glóbulos brancos em voluntários (x 103 glóbulos brancos).
<table>table see original document page 59</column></row><table> Tabela 4
O AMD3100 induziu a mobilização das células CD34 positivas, expressa como porcentagem dos glóbulos brancos totais em voluntários.
<table>table see original document page 60</column></row><table>
O sangue também foi analisado guanto à mobilização por AMD3100 dessas progenitoras.
Os números absolutos das células nucleadas não separadas e de baixa densidade (separadas Ficoll-hypaque) por ml de sangue, bem co- mo os números absolutos por ml e status de ciclo de células progenitoras macrófagas-granulócito (CFU-GM), eritróides (BFU-E), e multipontenciais (CFU-GEMM) foram medidas em doadores normais gue receberam injeção s.c. de AMD3100. Os parâmetros acima foram avaliados antes da injeção e 1, 3, 6, 9 e 24 horas após a injeção de AMD3100. Todos os resultados da célula progenitora baseiam-se na graduação das três placas de cultura por ponto de ensaio.
Para os números das células progenitoras e status de ciclo, os números de CFU-GM, BFU-E e CFU-GEMM em culturas de metilcelulose através de estimulação das células com uma 1 Unidade (U)/ml de eritropoie- tina recombinante humana (rhu), 100 U/ml de fator estimulante de colônia macrófaga-granulócito (GM-CSF), 100 U/ml de interleucina -3 (IL-3) rhu e 50 ng/ml de fator de ferro rhu (SLF = fator da célula-tronco (SCF)). O CFU-GM também foi avaliados em culturas de ágar estimuladas com 100 U/ml GM-CSF rhu e 50 ng/ml SLF rhu. Para ambos os tipos de ensaio, colônias foram graduadas após 14 dias de incubação em uma atmosfera umidificada com CO2 5% e tensão de O2 diminuída (5%). O status do ciclo da célula das progenitoras foi medido usando técnica de execução de timidina tritiada de atividade específica alta, anteriormente descrita (Broxmeyer, H. E., et al., Exp. Hematoli 1989) 17:455-459).
Os resultados são dados primeiramente, como alteração média em números absolutos de células nucleadas e progenitoras a 1, 3, 6, 9 e 24 horas em comparação com as contagens de pré-injeção (= tempo (T) 0) para todos os cinco doadores, como visto nas tabelas 5-7.
Nas tabelas abaixo,
STD - desvio padrão
STE - erro padrão
PBL-US - sangue periférico não separado
PBL-LD - sangue periférico - baixas densidades (separa- do por Ficoll)
P - significância usando um teste t de 2 caudas
Tabela 5
Alteração comparada ao tempo = 0 (média de 5 doadores)
<table>table see original document page 61</column></row><table>
Tabela 6
<table>table see original document page 61</column></row><table>
Tabela 7
<table>table see original document page 61</column></row><table>
Os resultados são, então, mostrados como alteração dos níveis de T=O para cada doador individual, como mostrado nas Tabelas 8-10.
Tabela 8
ALTERAÇÃO COMPARADA AO TEMPO = 0 para cada paciente individual (P)
<table>table see original document page 62</column></row><table>
Tabela 9
PROGENITORES
<table>table see original document page 62</column></row><table>
Tabela 10
<table>table see original document page 62</column></row><table>
Os números da célula nucleada real e da célula progenitora por ml de sangue e o status do ciclo (=%de progenitoras na fase de síntese (S) do DNA do ciclo da célula) de progenitoras para cada um dos cinco doado- res (ne P1, P2, P3, P4, e P5) são mostrados nas Tabelas 11 e 12. Tabela 11
<table>table see original document page 63</column></row><table>
Tabela 12
<table>table see original document page 63</column></row><table>
Os resultados de todos os cinco doadores foram muito consis- tentes com os aumentos máximos nos níveis de circulação das células pro- genitoras vistos 6 horas após a injeção de AMD3100 nos pacientes doado- res humanos. As progenitoras estavam em um estado lento ou não em ciclo antes e 1, 3, 6, 9 e 24 horas após a injeção de AMD3100.
Exemplo 4
Células-tronco da medula óssea mobilizadas para o reparo miocardiano
Ratos adultos foram anestesiados, e uma toracotomia foi reali- zada. A ramificação descendente da artéria coronariana esquerda está liga- da e não reperfundida. Em quatro a seis horas após a ligação, os animais receberam injeção com diluição limite de AMD-3100 ou AMD-3100 mais rhG- CSF. Os ratos controle não foram tratados com reagentes. Os animais foram monitorados em intervalos de uma semana por ecocardiografia e MRI. O experimento é terminado 2, 6 a 12 semanas após a cirurgia. No dia do sacri- fício, as funções hemodinâmicas são analisadas quanto à pressão diastólica final do ventrículo esquerdo, pressão desenvolvida do ventrículo esquerdo e a taxa de aumento e queda da pressão do ventrículo esquerdo. O coração foi, então parado em diástole e perfundido via aorta abdominal para lavar o sangue residual da rede vascular do miocárdio. Isso foi seguido por perfusão do coração com formalina a 10%. Várias fatias foram feitas através do cora- ção fixado e essas foram colocadas em parafinas e seções. As seções foram manchadas e analisadas por microscopia de luz para determinar a extensão do infarto nos animais tratados e de controle. As seções de tecidos dos co- rações retirados duas semanas após a cirurgia foram manchadas com anti- corpos específicos para miócito em desenvolvimento, não maduro e proteí- nas de vaso de sangue e analisadas por microscopia confocal. A análise imuno-histoquímica envolve a identificação dos fatores de transcrição e mar- cadores de superfície expressos nos primeiros estágios do desenvolvimento do miócito. Os resultados desse experimento mostrarão que, quando o rea- gente AMD-3100 é administrado dentro de horas após a indução da isque- mia cardíaca, juntamente com ou sem rhG-CSF, este reagente mobiliza as células-tronco da medula óssea rapidamente e resulta em um bloqueio à remodelação cardíaca e formação de cicatriz, levando à regeneração do mi- ocárdio morto.
Exemplo 5
Regeneração de tecido em modelo de isquemia animal diabética
O diabetes foi quimicamente induzido em camundongos nus, machos Hfh11 usando estreptozotocina (STZ). Três a quatro semanas após a injeção de STZ, o membro traseiro esquerdo ficou isquêmico por ligação da artéria ilíaca e remoção de um segmento de 0,5-1 cm distai à ligação.
O AMD3100 foi administrado intraperitonealmente com 5 mg/kg de uma solução de 1,25mg/ml de AMD3100 (n=8) ou um volume igual de solução salina normal (n=12) no dia e dois dias após a cirurgia. Um grupo de camundongos adicionais (n=11) recebeu injeção intramuscular no mem- bro traseiro esquerdo isquêmico com células mononucleares de sangue peri- férico (PBMCs) não mobilizadas, derivadas de não diabéticos CD34+ (unCD34+), duas a quatro horas após a cirurgia. As CD34+ não mobilizadas derivadas de não diabéticos humanos são estimuladores potentes do cres- cimento de vasos em camundongos diabéticos e podem ter propriedades similares em pacientes diabéticos (Schatteman et al.,J. Clin. Invest. (2000) 106:571-578). Outro grupo de camundongos adicionais (n = 7) receberam intramuscularmente AMD3100 mobilizado com PBMCs humanos CD34+ (mCD34+) (1x106), que foram colhidos por aférese em voluntários humanos quatro horas após a injeção subcutânea a uma dose de 240 ug/kg de AMD3100. Os camundongos não tratados serviram de controle (n = 10).
A restauração do fluxo de sangue nas extremidades foi analisa- da imediatamente antes e após a cirurgia e em vários pontos de tempo daí em diante, em toda a extremidade, distai à ligação, usando-se a análise de Doppler a laser. A figura 2A mostra a porcentagem de fluxo de sangue res- taurado com o tempo em camundongos que receberam AMD 3100 intraperi- tonealmente ou veículo (controle) nos dias 0 e 2. A linha cinza indica o platô da restauração do fluxo (fluxo médio d8-d24) nos camundongos tratados com AMD3100. Como mostrado no figura 2A, a melhora induzida pela droga foi observada dois dias após a cirurgia e em sete dias o fluxo de sangue ti- nha atingido seu máximo nos camundongos tratados com AMD3100 (figura 2A, P<0,05). Daí em diante, o fluxo de sangue foi mantido a uma média de 74,6 + 2.8% daquela do fluxo inicial. Somente 16 dias da cirurgia o fluxo nos camundongos de controle realmente atingiu o dos camundongos tratados com AMD3100.
Além disso, mCD34+ ou unCD34+ PBMCs foram injetados dire- tamente no músculo da extremidade isquêmica para avaliar se a terapia com AMD3100 mCD34+ PBMC melhora a revascularização da extremidade e se as células são tão potentes quanto suas contrapartidas não mobilizadas {ou seja, unCD34+). A figura 2B mostra a porcentagem de fluxo de sangue res- taurado com o tempo em camundongos que receberam CD34+ mobilizada por AMD3100 ou CD34+ PBMCs não mobilizadas no dia da ligação. As li- nhas cinzas indicam o platô da restauração de fluxo usando-se o fluxo médio para camundongos - d15-20 em não tratados (inferior, pontilhada), d8-d12 em tratados com CD34+ PBMC não mobilizado (centro, tracejado) e d12-d18 em tratados com CD34+ célula mobilizados (contínua, superior).
Como mostrado na figura 2B, ambos os tipos de célula mCD34+ e unCD34+ aceleraram significativamente a restauração do fluxo de sangue com relação aos controles não tratados em até seis dias após a injeção (fi- gura 2B, P<0,05). Oito dias após a cirurgia, os valores do fluxo de sangue estabilizaram-se nas extremidades injetadas com nCD34+ PBMC, mantendo uma média de 70,7 ^3.9% do fluxo inicial daí para a frente. O fluxo nas ex- tremidades dos camundongos de controle estabilizaram em um nível similar (64,7 ±4,6%) mas não atingiram este nível antes de 15 dias. Em compara- ção, o fluxo nas extremidades tratadas com mCD34+ PBMC continuaram a melhorar até o dia 12, após o que o fluxo de sangue estabilizou-se em 89.5 + 6,6% do fluxo inicial, um fluxo que foi significativamente maior do que o das extremidades tratadas com unCD34+PBMC ou controle.
Os resultados demonstram que o tratamento sistêmico com AMD3100 (figura 2A) e injeção local de AMD3100 mCD34+ PBMCs (figura 2B) acelera a restauração do fluxo do sangue para o tecido isquêmico em um ambiente diabético com cinética similar. A terapia sistêmica com AMD3100 acelerou a restauração do fluxo de sangue, mas não o aumentou. Em comparação, a terapia com mCD34+ PBMC acelerou e aumentou a res- tauração do fluxo de sangue e somente o mCD34+ PBMCs aumentou a quantidade de fluxo coberta em extremidades isquêmica com relação aos controles não tratados.
Entende-se que a descrição detalhada acima e os exemplos que a acompanham são meramente ilustrativos e não devem ser tomados como limitações do escopo da invenção. Várias alterações e modificações das modalidades reveladas serão aparentes para aqueles conhecedores da arte e podem ser feitas sem se desviar do espírito e escopo deste. As patentes americanas e publicações referenciadas são incorporadas aqui para referên- cia.

Claims (37)

1. Método de regeneração de tecido em um paciente, caracteri- zado pelo fato de que compreendendo a administração direta de células- tronco e/ou progenitoras colhidas e mobilizadas nos tecidos- alvo de um in- divíduo, em que as progenitoras e/ou tronco são mobilizadas por um com- posto tendo fórmula (1) Z-linker-Z' (1) em que Z é uma poliamina cíclica contendo 9-32 membros em anel dos quais 2-8 são átomos de nitrogênio, sendo que tais átomos de nitrogênio são separados entre si por, pelo menos, dois átomos de carbono, e em que tal heterociclo pode opcionalmente conter heteroátomos adicionais, além de nitrogênio e/ou podem ser fundidos a um sistema de anel adicional; <formula>formula see original document page 68</formula> ou Z é da fórmula B em que A compreende um sistema de anel fundido monocíclico ou bicíclico contendo pelo menos um N e B é H ou uma metade orgânica de 1-20 áto- mos; Z' pode ser incorporado em uma forma como definido por Z aci- ma ou, alternativamente, pode ser da fórmula -N(R)-(CR2)n-X em que cada R é independentemente H ou direto, ramificado ou alquila (1-6C)cíclico, η é 1 ou 2, e X é um anel aromático, incluindo anéis heteroaromáticos ou é um mercaptan; ou Z1 é da fórmula -Ar(Y)j; em que Ar é uma metade aromática ou heteroaromática e cada Y é inde- pendentemente um substituinte não interferente e j é 0-3; "linker" representa uma ligação, alquileno (1-6C), ou pode com- preender arila, arila fundida, átomos de oxigênio contidos na cadeia de alqui- leno, ou pode conter grupos ceto ou átomos de nitrogênio ou enxofre.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tais células-tronco e/ou progenitoras são mobilizadas e colhidas por aférese.
3. Método da reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tais células-tronco e/ou progenitoras são mobilizadas no sangue periférico ou na medula óssea de tais pacientes e colhidas.
4. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que tal sangue periférico ou medula óssea é derivado de um paciente que foi tratado com fator estimulante de colônia-granulócito.
5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tais tecidos danificados são tecidos isquêmicos.
6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que tal tecido isquêmico é um tecido de órgão ou tecido de extremi- dades.
7. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tais tecidos danificados são tecido cardíaco, tecido cerebral, te- cido vascular periférico, tecido hepático, tecido renal, tecido gastrointestinal, tecido pulmonar, tecido do fígado, tecido do músculo macio ou tecido do músculo estriado.
8. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tal composto da fórmula (1) é 1,1'-1,4-fenileno-bis-(metileno)-bis- -1,4,8,11 -tetra-azaciclotetradecano (AMD 3100).
9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que AMD 3100 está na forma de um sal aceito farmaceuticamente.
10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que tal sal aceito farmaceuticamente é um sal de adição de ácido.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o sal de adição de ácido é cloridrato.
12. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que tal composto de fórmula (1) é diretamente administrado aos te- cidos danificados em tal paciente na variação de dose de cerca de 0,1 pg/kg-5 mg/kg em peso do corpo.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que tal composto de fórmula (1) é diretamente administrado aos teci- dos danificados em tal paciente na variação de dose de cerca de 1 Mg/kg a -300 mg/kg em peso do corpo.
14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que tal composto de fórmula (1) é diretamente administrado aos teci- dos danificados em tal paciente na variação de dose de cerca de 10 pg/kg a -100 mg/kg em peso do corpo.
15. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tais células-tronco e/ou progenitoras são colhidas da medula ós- sea.
16. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o paciente é um ser humano.
17. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tal paciente é diabético, está sofrendo ou sofreu isquemia de extremidade ou doença vascular periférica.
18. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que tal doença vascular periférica é uma doença arterial periférica.
19. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tal doença arterial periférica é arterosclerose, doença da artéria carótida, doença arterial periférica das pernas, doença arterial periférica das artérias renais, aneurisma aórtico abdominal, síndrome de Raynaud, doença de Buerger ou vasculite.
20. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o fluxo de sangue para o tal tecido danificado é aumentado e/ou em que o tecido danificado é reparado.
21. Método de regeneração de tecido em um paciente, caracteri- zado pelo fato de que compreende a administração direta de células-tronco e/ou progenitoras colhidas e mobilizadas nos tecidos danificados, em que as progenitoras e/ou tronco são mobilizadas por um composto tendo fórmula (2) Z-linker-Z' (2) ou sal farmaceuticamente aceitável ou forma pró-droga deste <formula>formula see original document page 71</formula> em que Z é da fórmula B em que A compreende um sistema de anel fundido monocíclico ou bicíclico contendo pelo menos um N e B é H ou uma metade orgânica de 1-20 áto- mos; Z' é da fórmula -Ar(Y)j: em que Ar é uma metade aromática ou heteroaromática e cada Y é inde- pendentemente um substituinte não interferente e j é 0-3; e "linker" representa uma ligação, alquileno (1-6C), ou pode com- preender arila, arila fundida, átomos de oxigênio contidos na cadeia de alqui- leno, ou pode conter grupos ceto ou átomos de nitrogênio ou enxofre.
22. Método de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que tal composto é da fórmula (3): <formula>formula see original document page 71</formula> e sais e formas de pró-drogas dele em que: anel A opcionalmente compreende um heteroátomo selecionado entre Ν, O e S; as linhas pontilhadas representam insaturação opcional; R1, R2 e R3 são substituintes não-interferentes; k é 0-4; I é Ο, 1, ou 2; X é C ou N não-substituído ou substituído; ou é O ou S; Ar é o resíduo de uma metade aromática ou heteroaromática; cada n é independentemente 0-2; cada R é independentemente H ou alquila (1-6C); j é 0-3; e cada Y é independentemente halo, OH, SH, SO, SO2, ou uma metade orgânica de átomos 1-20C que não contêm N em que dois dentre tais Y podem ser conectados para formar um anel fundido com Ar, ou ser selecionados a partir do grupo composto por - (CR2)mCN, - (CR2)mNR52, - (CR2)mNR(CR2)mNRR4, - (CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR52, - (CR2)mCO(CR2)mNR52, - (CR2)mCO(CR2)mNR(CR2)mNRR4, - (CR2)mCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR52, - (CR2)mNRCO(CR2)mNRR4, - (CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR52, - (CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR52, - CH=N-Z", - (CR2)mZ", - NR (CR2)mZ", - (CR2)mNROH, (CR2)mCONROH, e (CR2)mCR=NOH, em que Z é uma metade aromática ou heteroaromática opcionalmente substituída contendo 5-12 membros de anel; e em que R é como definido acima, cada m é independentemente 0-4 e R4 e cada R5 é independentemente H, alquila (1-6 C), alquila (1-6 C), alquinila (1- 6C), ou acila (1-6C), cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituinte(s) não aromático(s), não heterocíclico(s) R5 podem ser conecta- dos para formar uma amina cíclica, opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados a partir de Ν, O e S.
23. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o anel E é acoplado ao restante da molécula na posição 2.
24. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 juntos formam um substituinte benzo.
25. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que X é N e o anel E compreende uma ligação pi acoplada a uma N.
26. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que k é 0-1.
27. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o anel A é saturado e I é 1.
28. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o sistema de anel que inclui A é a tetra-hidroquinolina ou uma forma substituída da mesma.
29. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que um (CR2)an e (CR2)bn é CH2 e o outro é uma ligação.
30. Método de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que (CR2)an é uma ligação e (CR2)bn é CH2.
31. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que pelo menos um Y é -CH2NH2.
32. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que Ar é o resíduo de benzeno, benzimidazol, benzotiazol, imidazol, oxazol, benztriazol, tiazol, piridina, ou pirimidina.
33. Método para aumentar o fluxo de sangue em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende a administração direta de célu- las-tronco e/ou progenitoras colhidas e mobilizadas no tecido-alvo de tal pa- ciente que precisa de fluxo de sangue aumentado, em que as progenitoras e/ou tronco são mobilizadas por um composto com a fórmula (1) Z-linker-Z' (1) em que Z é uma poliamina cíclica contendo 9-32 membros em anel dos quais 2-8 são átomos de nitrogênio, sendo que tais átomos de nitrogênio são separados entre si por, pelo menos, dois átomos de carbono, e em que tal heterociclo pode opcionalmente conter heteroátomos adicionais, além de nitrogênio e/ou podem ser fundidos a um sistema de anel adicional; <formula>formula see original document page 74</formula> ou Z é da fórmula B em que A compreende um sistema de anel fundido monocíclico ou bicíclico contendo pelo menos um N e B é H ou uma metade orgânica de 1 -20 átomos; Z1 pode ser incorporado em uma forma como definido por Z aci- ma ou, alternativamente, pode ser da fórmula -N(R)-(CR2>n-X em que cada R é independentemente H ou direto, ramificado ou alqui- la(1-6C) cíclico, η é 1 ou 2, e X é um anel aromático, incluindo anéis heteroaromáticos ou é um mercaptan; ou Z1 é da fórmula -Ar(Y)j; em que Ar é uma metade aromática ou heteroaromática e cada Y é inde- pendentemente um substituinte não interferente e j é 0-3; "linker" representa uma ligação, alquileno (1-6C) ou pode com- preender arila, arila fundida átomos de oxigênio contidos na cadeia de alqui- leno ou pode conter grupos ceto ou átomos de nitrogênio ou enxofre; aumentando, assim, tal fluxo de sangue em tal tecido.
34. Uso de um composto tendo a fórmula (1) como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um me- dicamento para regeneração de tecido, em que tal composto de fórmula 1 (1) é capaz de mobilizar as células progenitoras e/ou tronco, que são colhi- das e diretamente administradas aos tecidos danificados de um paciente.
35. Uso de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que tal composto da fórmula (1) é AMD 3100.
36. Uso de um composto tendo a fórmula (1) como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um me- dicamento para aumentar o fluxo de sangue em um tecido alvo, em que tal composto de fórmula 1 (1) é capaz de mobilizar as células progenitoras e/ou tronco, que são colhidas e diretamente administradas aos tecidos danifica- dos de um paciente.
37. Uso de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que tal composto da fórmula (1) é AMD 3100.
BRPI0621369-3A 2006-02-24 2006-02-24 uso de compostos que ligam-se ao receptor quimiocina cxcr4 e métodos para aumentar o fluxo de sangue e promover a regeneração do tecido BRPI0621369A2 (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US2006/006435 WO2007106063A2 (en) 2006-02-24 2006-02-24 Methods for increasing blood flow and/or promoting tissue regeneration

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0621369A2 true BRPI0621369A2 (pt) 2011-12-06

Family

ID=37497070

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0621369-3A BRPI0621369A2 (pt) 2006-02-24 2006-02-24 uso de compostos que ligam-se ao receptor quimiocina cxcr4 e métodos para aumentar o fluxo de sangue e promover a regeneração do tecido

Country Status (11)

Country Link
US (2) US20100035941A1 (pt)
EP (1) EP1991221B1 (pt)
JP (1) JP2009527552A (pt)
CN (1) CN101389329A (pt)
AU (1) AU2006340074A1 (pt)
BR (1) BRPI0621369A2 (pt)
CA (1) CA2643209A1 (pt)
ES (1) ES2497092T3 (pt)
IL (1) IL193105A0 (pt)
MX (1) MX2008010895A (pt)
WO (1) WO2007106063A2 (pt)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2619828A1 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Genzyme Corporation Methods to enhance chemotherapy
US20150030561A1 (en) 2011-05-16 2015-01-29 Genzyme Corp. Use of CXCR4 Antagonists

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4810643A (en) * 1985-08-23 1989-03-07 Kirin- Amgen Inc. Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor
US5021409A (en) * 1989-12-21 1991-06-04 Johnson Matthey Plc Antiviral cyclic polyamines
US6001826A (en) * 1989-12-21 1999-12-14 Anormed, Inc. Chemical compounds
GB9126677D0 (en) * 1991-12-16 1992-02-12 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
GB9400411D0 (en) * 1994-01-11 1994-03-09 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
US5612478A (en) * 1995-03-30 1997-03-18 Johnson Matthey Plc Process for preparing 1,1'-[1,4-phenylenebis-(methylene)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane
US5606053A (en) * 1995-05-02 1997-02-25 Johnson Matthey Plc Process for preparing 1,1'-[1,4-phenylenebis-(methylene)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane
GB9511357D0 (en) * 1995-06-06 1995-08-02 Johnson Matthey Plc Improved antiviral compounds
US6365583B1 (en) * 1999-02-02 2002-04-02 Anormed, Inc. Methods to enhance white blood cell count
US7838539B2 (en) * 1999-07-28 2010-11-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Nicotine receptor agonists in stem cell and progenitor cell recruitment
CA2389545C (en) 1999-12-17 2010-08-31 Anormed Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
EP2316918B1 (en) * 2001-02-14 2015-07-01 Anthrogenesis Corporation Post-partum mammalian placenta, its use and placental stem cells therefrom
BRPI0211570B8 (pt) * 2001-07-31 2021-05-25 Anormed Inc uso de 1'-[1,4-fenileno-bis-(metileno)-bis-1,4,8,11- tetrazaciclotetradecano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na preparação de uma composição para coletar células progenitoras e/ou tronco
US7169750B2 (en) * 2001-07-31 2007-01-30 Anormed, Inc. Methods to mobilize progenitor/stem cells
WO2005002522A2 (en) * 2003-06-30 2005-01-13 Caritas St. Elizabeth's Medical Center Of Boston, Inc. Compositions and methods for treating tissue ischemia
US7417026B2 (en) * 2003-08-13 2008-08-26 Children's Hospital Medical Center Mobilization of hematopoietic cells
BRPI0514343A (pt) * 2004-08-13 2008-06-10 Anormed Inc combinações de quimiocinas para mobilizar células progenitoras/tronco

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009527552A (ja) 2009-07-30
WO2007106063A3 (en) 2007-12-21
IL193105A0 (en) 2009-08-03
WO2007106063A2 (en) 2007-09-20
EP1991221A2 (en) 2008-11-19
EP1991221B1 (en) 2014-05-21
CA2643209A1 (en) 2007-09-20
MX2008010895A (es) 2008-09-03
ES2497092T3 (es) 2014-09-22
AU2006340074A1 (en) 2007-09-20
CN101389329A (zh) 2009-03-18
US20100035941A1 (en) 2010-02-11
US20130095076A1 (en) 2013-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5137288B2 (ja) 前駆／幹細胞を動員する方法
US7169750B2 (en) Methods to mobilize progenitor/stem cells
AU2002318927A1 (en) Methods to mobilize progenitor/stem cells
JP2008509928A (ja) 前駆／幹細胞を動員するためのケモカインの組み合わせ
JP2009545620A (ja) 併用療法
BRPI0621369A2 (pt) uso de compostos que ligam-se ao receptor quimiocina cxcr4 e métodos para aumentar o fluxo de sangue e promover a regeneração do tecido

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 6A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2161 DE 05/06/2012.