JP2004538303A

JP2004538303A - 前駆／幹細胞を動員する方法

Info

Publication number: JP2004538303A
Application number: JP2003516507A
Authority: JP
Inventors: ゲーリージェイ．ブリガー，; マイケルジェイ．アブラムス，; ジェフリーダブリュー．ヘンソン，; ロナルドトレバーマックファーランド，; ゲーリービー．カランドラ，
Original assignee: アノーメッドインコーポレイティド
Priority date: 2001-07-31
Filing date: 2002-07-30
Publication date: 2004-12-24
Anticipated expiration: 2022-07-30
Also published as: BRPI0211570B8; ZA200400658B; CY1112633T1; FR19C1058I1; HK1063005A1; NO20040407L; HUP0402360A2; IL159312A0; DK2371361T3; FR12C0042I1; NL301031I2; ES2380009T3; PT2371361T; CN1561208B; ES2742730T3; US7897590B2; LT2371361T; US20060193826A1; IL159312A; LTC2371361I2

Abstract

本発明は、ケモカインレセプターＣＸＣＲ４に結合する化合物を用いて、動物被験体において前駆体および幹細胞の数を増強する方法に関する。そのような化合物の好ましい実施形態は、式Ｚ−リンカー−Ｚ’（１）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここでＺは９環員〜３２環員（そのうち３個〜８個は窒素原子である）を含む環状ポリアミンであり、これらの窒素原子は少なくとも２個の炭素原子により互いに分離されており、そしてこのヘテロシクリルは必要に応じて窒素原子の近くにさらなるヘテロ原子を含み得るか、そして／またはさらなる環系と縮合し得る。

Description

【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
この出願は、米国特許法§１１９（ｅ）に基いて、２００１年７月３１日に出願した米国特許仮出願番号６０／３０９，１９６および２００２年５月２０日に出願した仮出願番号６０／３８２，１５５について優先権を請求する。これらの出願の内容は、参考として本明細書中に援用される。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、治療法および医薬品化学の分野に属する。より詳細には、本発明は、特定のポリアミンの投与により、被験体において前駆／幹細胞を動員する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景技術）
血液細胞は、ヒトを含む動物の健康および生存の維持において、重要な役割を担っている。白血球は、好中球、マクロファージ、好酸球および好塩基球／マスト細胞、さらに免疫系のＢ細胞やＴ細胞を含む。白血球細胞は、造血組織中の幹細胞および前駆細胞に対するコロニー刺激因子（ＣＳＦ）および多様なサイトカインの作用により、造血系を介して、絶え間なく入れ換えられる。これらの成長因子の多くをコードしているヌクレオチド配列は、クローニングされ、配列決定されている。恐らく、これらの因子の中でもっとも広く知られているのは、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）であり、これは、白血球および前駆細胞の産生を刺激（末梢血液幹細胞の動員）することによって化学療法の負の効果を中和する際の使用が薦められる。この因子の造血効果の考察は、例えば、本明細書中で参考として援用される、米国特許第５，５８２，８２３号で見出され得る。
【０００４】
他のいくつかの因子が、ヒトおよび動物の両方の被験体において白血球および前駆細胞を増加させることが報告されている。これらの因子としては、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、ＰＩＸＹ−３２１（ＧＭ−ＣＳＦ／ＩＬ−３融合タンパク質）、マクロファージ炎症性タンパク質、幹細胞因子、トロンボポエチンおよび増殖関連癌遺伝子が、単体の因子としてまたは組合せで挙げられる（Ｄａｌｅ，Ｄ．ら，Ａｍ．ＪｏｆＨｅｍａｔｏｌ．（１９９８）５７：７〜１５；Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ，Ｃ．ら、ＢｏｎｅＭａｒｒｏｗｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（１９９７）１７：１７９〜１８３；Ｐｒｕｉｊｔ，Ｊ．ら、Ｃｕｒ．Ｏｐ．ｉｎＨｅｍａｔｏｌ．（１９９９）６：１５２〜１５８；Ｂｒｏｘｍｅｙｅｒ，Ｈ．ら、Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．（１９９５）２３：３３５〜３４０；Ｂｒｏｘｍｅｙｅｒら、ＢｌｏｏｄＣｅ１１ｓ，ＭｏｌｅｃｕｌｅｓａｎｄＤｉｓｅａｓｅｓ（１９９８）２４：１４〜３０；Ｇｌａｓｐｙ，Ｊ．ら、ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９６）３８（補遺）：Ｓ５３〜Ｓ５７；Ｖａｄｈａｎ−Ｒａｊ，Ｓ．ら、Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（１９９７）１２６：６７３〜８１；Ｋｉｎｇ，Ａ．ら、Ｂｌｏｏｄ（２００１）９７：１５３４〜１５４２；Ｇｌａｓｐｙ，Ｊ．ら、Ｂｌｏｏｄ（１９９７）９０：２９３９〜２９５１）。
【０００５】
内因性増殖因子が薬理学的に効果があるのに対して、薬剤としてタンパク質およびペプチドを使用する周知の不便さは、低分子の薬剤をもつこのような増殖因子、レパートリーの付加の必要性にある。別の局面において、そのような低分子は、大量の生成が所望されるタンパク質およびペプチドよりも有利である。
【０００６】
環状ポリアミン抗ウイルス剤の多くは、昨今の数年にわたる一連の米国特許および出願に記載されている。これらの特許（米国特許第５，０２１，４０９号；米国特許第６，００１，８２６号；米国特許第５，５８３，１３１号；米国特許第５，６９８，５４６号；および米国特許第５，８１７，８０７号）は、本明細書中で参考として援用される。また、１９９８年７月８日に出願した出願に基く、ＰＣＴＷＯ００／０２８７０公報および１９９９年１２月１７日に出願した出願に基くＷＯ０１／４４２２９も参考として援用され、これらはさらなる化合物について記載している。これらの公報、は環状ポリアミン抗ウイルス剤の構造的特徴を記載する。
【０００７】
多くの非環状アミン抗ウイルス剤の構造的特徴はまた、一連の米国特許出願に記載されており、現在、ＰＣＴ公報として刊行されている。これらの公報（２０００年３月２４日出願の出願に基くＷＯ００／５６７２９；２０００年９月１５日出願および２０００年９月２０日出願の出願に基くＷＯ０２／２２６００；２０００年９月１５日出願および２０００年９月２２日出願の出願に基くＷＯ０２／２２５９９ならびに２００２年５月２日公表のＷＯ０２／３４７４５）は、その全文が参考として本明細書中で援用される。
【０００８】
さらに、いくつかの環状ポリアミン化合物の調製について、改善された方法が米国特許第５，６１２，４７８号；米国特許第５，７５６，７２８号；米国特許第５，８０１，２８１号；および米国特許第５，６０６，０５３号および２０００年９月２９日出願の出願に基くＰＣＴＷＯ０２／２６７２１公報に記載される。これらの米国特許文書の開示内容もまた、その全文が参考として本明細書中で援用される。
【０００９】
本発明者らは、上記の公報に記載されるポリアミン抗ウイルス剤のいくつかが、白血球数増加の効果を有することを、以前に見出し、２０００年２月１日出願の出願に基くＰＣＴＷＯ０２／５８６５３公報において開示した。現在、上記に記載される公報において記載されるポリアミン抗ウイルス剤はまた、前駆細胞および／または幹細胞の増加の効果を有することが見出されている。
【００１０】
血液細胞の発達および成熟は、複雑なプロセスである。成熟した血液細胞は、骨髄を含む特定の造血組織に存在する造血性前駆細胞（前駆体（ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ））細胞および幹細胞から誘導される。これらの環境内で、造血性細胞は増殖し、そして循環系に入る前に分化する。ケモカインレセプターＣＸＣＲ４、およびその天然のリガンドであるストローマ細胞誘導因子−１（ＳＤＦ−１）が、このプロセスにおいて重要であるようである（総説について、Ｍａｅｋａｗａ，Ｔ．ら、ＩｎｔｅｒｎａｌＭｅｄ（２０００）３９：９０〜１００；Ｎａｇａｓａｗａ，Ｔ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．（２０００）７２：４０８〜４１１を参照のこと）。このことは、ＣＸＣＲ４またはＳＤＦ−１ノックアウトマウスが造血欠陥を発現することの報告により例証される（Ｍａ，Ｑ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９８）９５：９４４８〜９４５３；Ｔａｃｈｉｂａｎａ，Ｋ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９３：５９１〜５９４；Ｚｏｕ，Ｙ−Ｒ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９３：５９５〜５９９）。また、ＣＤ３４＋前駆細胞がＣＸＣＲ４を発現し、化学誘引ならびに移植に対して、骨髄ストローマ細胞によって生成されるＳＤＦ−１を必要とする（Ｐｅｌｅｄ，Ａ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）２８３：８４５〜８４８）こと、ならびに、インビトロで、ＳＤＦ−１がＣＤ３４＋細胞に対して（Ａｉｕｔｉ，Ａ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９７）１８５：１１１〜１２０；Ｖｉａｒｄｏｔ，Ａ．ら、Ａｎｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．（１９９８）７７：１９４〜１９７）および前駆／幹細胞に対して（Ｊｏ，Ｄ−Ｙ．ら、Ｊ．Ｃｌiｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２０００）１０５：１０１〜１１１）化学走性であることが公知である。ＳＤＦ−１もまた、重要な化学走性物質である、他のいくつかの、より方向付けられた前駆体、ならびに成熟血液細胞（Ｔ−リンパ球および単球（Ｂｌｅｕｌ，Ｃ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９６）１８４：１１０１〜１１０９）、プロ−Ｂリンパ球ならびにプレ−Ｂリンパ球（Ｆｅｄｙｋ，Ｅ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．（１９９９）６６：６６７〜６７３；Ｍａ，Ｑ．ら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（１９９９）１０：４６３〜４７１）および巨核球（Ｈｏｄｏｈａｒａ，Ｋ．ら、Ｂｌｏｏｄ（２０００）９５：７６９〜７７５；Ｒｉｖｉｅｒｅ，Ｃ．ら、Ｂｌｏｏｄ（１９９９）９５：１５１１〜１５２３；Ｍａｊｋａ，Ｍ．ら、Ｂｌｏｏｄ（２０００）９６：４１４２〜４１５１；Ｇｅａｒ，Ａ．ら、Ｂｌｏｏｄ（２００１）９７：９３７〜９４５；Ａｂｉ−Ｙｏｕｎｅｓ，Ｓ．ら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．（２０００）８６：１３１〜１３８）を含む）に対して、ＣＸＣＲ４レセプターを介してシグナル伝達する。
【００１１】
従って、要約すると、ＳＤＦ−１は、ＣＸＣＲ４レセプターを有する細胞の位置付け、および分化を、これらの細胞が幹細胞（例えば、ＣＤ３４＋である細胞）および／または前駆細胞（特定の刺激に応答して、特定の型のコロニー形成を生じる；ＣＤ３４^＋またはＣＤ３４⁻であり得る）であれ、それともさらに分化した何らかの細胞であれ、制御し得るようである。
【００１２】
最近、考慮すべき注目点として、自家系の幹細胞移植のために用いられる、末梢血液前駆細胞のプール中で動員されるＣＤ３４＋細胞の数に焦点が当てられている。ＣＤ３４＋集団は、化学療法後の回復時間の改善の主要な要因であると考えられる成分であり、おそらく長期の移植および造血の回復の一番の要因となる細胞である（Ｃｒｏｏｐ，Ｊ．Ｍ．ら、ＢｏｎｅＭａｒｒｏｗｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（２０００）２６：１２７１〜１２７９）。ＣＤ３４＋細胞が再移植する機構は、ＣＸＣＲ４発現細胞に対するＳＤＦ−１の走化効果に起因し得る（Ｖｏｅｒｍａｎｓ，Ｃ．Ｂｌｏｏｄ，２００１，９７，７９９〜８０４；Ｐｏｎｏｍａｒｙｏｖ，Ｔ．ら、Ｊ．Ｃ１１ｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２０００）１０６：１３３１〜１３３９）。さらに最近、成人の造血性幹細胞が、マウスにおいて損傷した心臓の組織を回復し得ることが示された（Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｃ１１ｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２００１）１０７：１３９５〜１４０２；Ｋｏｃｈｅｒ，Ａ．ら、ＮａｔｕｒｅＭｅｄ．（２００１）７：４３０〜４３６）。
【００１３】
従って、細胞の位置決めおよび分化の管理におけるＣＸＣＲ４レセプターの役割は、相当に重要であると仮定した。
【００１４】
上記の文書の引用は、前述のいずれかが関連の先行技術であると承認することを意図しているわけではない。日付に関する全ての記載またはこれらの文書の内容の説明は、出願に利用可能な情報に基き、日付またはこれらの文書の内容の正確さに関するいかなる承認も構成しない。さらに、本出願を通して言及される全ての文書は、本明細書中で、参考としてその全てが援用される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
（発明の開示）
本発明は、動物の被験体、特に獣医学の被験体およびヒトの被験体を処置し、前駆細胞および／または幹細胞の数を増大させる方法に関する。前駆細胞および／または幹細胞が採集され得、細胞移植に用いられ得る。本発明の方法はポリアミンを用い、参考として本明細書中の上記で援用される特許および刊行物に記載されるポリアミンを含む。
【００１６】
従って、１つの局面において、本発明は、被験体において前駆細胞および／または幹細胞を増大させる方法に関し、この方法は、被験体に、前駆細胞および／または幹細胞のレベルを増大させるのに有効な量の式（１）の化合物またはその薬学的組成物を投与する肯定を包含する。１つの実施形態では、骨髄前駆細胞および／または骨髄幹細胞が、心筋の修復のために動員される。
【００１７】
本発明の方法はまた、エキソビボでの、式（１）の化合物での細胞集団の処置、および処置された集団を、適合性の被験体に導入することを含む。式（１）の化合物は、末梢血液における幹細胞および／または前駆細胞の集団を増大させるため、単独でまたは他の化合物および成分との組み合わせで用いられ得る。さらに、骨髄における白血球の促進された生成もまた、生じ得る。
【００１８】
さらなる局面において、本発明は、動物の被験体における前駆細胞および／または幹細胞の増大の達成に用いるための、式（１）の化合物を含有する薬学的組成物に関する。
【００１９】
式（１）の化合物は、式
Ｚ−リンカー−Ｚ’ （１）
の化合物であり：
ここで、Ｚは、２個〜８個が窒素原子である９員環〜３２員環を含む環状ポリアミンであり、前記窒素原子は少なくとも２つの炭素原子により互いに分離され、そして、前記複素環は必要に応じて窒素の近くにさらなるヘテロ原子を含み得るおよび／またはさらなる環系と融合し得る；
または、Ｚは式
【００２０】
【化４】

で、ここでＡは、少なくとも１つのＮを含む単環式のまたは二環式の融合環系を含み、そしてＢは、Ｈまたは１個〜２０個の原子の有機部分であり；
Ｚ’は前述のＺにより規定される形態で表わされ得るか、または代替的に、式
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＲ_２）_ｎ−Ｘ
であり得、
ここで各々のＲは、独立してＨまたは直鎖アルキル（１〜６Ｃ）、分枝アルキル（１〜６Ｃ）もしくは環状アルキル（１〜６Ｃ）であり、
ｎは１または２であり、そして
Ｘは、ヘテロ芳香族環をふくむ芳香族環であるか、またはメルカプタンである；
「リンカー」は結合、アルキレン（１〜６Ｃ）を表わすか、あるいはアリール、融合アリール、アルキレン鎖に含まれる酸素原子を含み得るか、あるいはケト基または窒素原子もしくは硫黄原子を含み得る。
【００２１】
本発明の化合物の好ましい形態を、以下に示す。
【００２２】
（発明を実施するための形態）
本発明において有用な化合物は、上記で式（１）として示される一般的な処方物である。特定の実施形態が好ましく；これらに共通に含まれるのは、前記に記載される米国特許およびその他の特許文書に示される化合物である。
【００２３】
上記で言及される文書中に記載される環状ポリアミンおよび非環状アミン抗ウイルス剤は、ＣＸＣＲ４（これは、Ｔ向性ＨＩＶ株の融合および侵入に必要とされるコレセプターである）の阻害を介してＨＩＶ複製を阻害し、また、天然のリガンド、ケモカインＳＤＦ−１により誘導される結合およびシグナル伝達を阻害する。いかなる理論にも束縛ることを好まないが、ＳＤＦ−１のＣＸＣＲ４への結合を阻害する式（１）の化合物は、このような阻害によって幹細胞および／または前駆細胞における増加を引き起こす。血液中の幹細胞および／または前駆細胞の増強は、骨髄に不利な影響を与えるプロトコル（例えば、白血球減少症を生じるプロトコル）の効果を軽減する処理において有益である。これらは、化学療法および放射線治療の既知の副作用である。式（１）の化合物はまた、骨髄移植の成功を増強し、創傷治癒および火傷の処置を増強し、そして損傷を受けた器官組織の回復を助ける。それらはまた、白血病において蔓延する細菌感染とも闘う。式（１）の化合物は、別の動員因子とを組合せて、および組合せずに用いるアフェレーシスを介して、ＣＤ３４＋細胞動員および採集するために用いられる。採集された細胞は、幹細胞移植を必要とする処置に用いられる。
【００２４】
本明細書中で使われる場合、用語「前駆細胞」は、特定の刺激に応じて、分化した造血細胞または骨髄細胞を形成し得る細胞をいう。前駆細胞の存在は、サンプル中の細胞の、多様な型のコロニー形成単位（例えば、ＣＦＵ−ＧＭ（コロニー形成単位、顆粒球マクロファージ）；ＣＦＵ−ＧEＭＭ（コロニー形成単位、多能性）；ＢＦＵ−Ｅ（バースト形成単位、赤血球）；ＨＰＰ−ＣＦＣ（高増殖性能コロニー形成細胞）；または既知のプロトコル用いた培養において入手され得る、異なる型の分化コロニーが挙げられる）の形成能により評価され得る。
【００２５】
本明細書中で使われる場合、「幹」細胞は、前駆細胞の低分化形態である。代表的には、このような細胞は、しばしばＣＤ３４に対して陽性である。しかし、いくつかの幹細胞はこのマーカーを含んでいない。これらのＣＤ３４＋細胞は、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）を用いてアッセイされ得、従って、この技術を用いて、サンプルにおけるＣＤ３４＋の存在が評価され得る。
【００２６】
一般的に、ＣＤ３４＋細胞は血液中では低いレベルでのみ存在するが、骨髄においては多数存在する。他の型の細胞（例えば、内皮細胞および肥満細胞）もまたこのマーカーを発現し得るが、ＣＤ３４が幹細胞の存在の徴候とみなされる。
【００２７】
一般的に、式（１）の化合物において、ＺおよびＺ’の好ましい実施形態は、３個〜５個の窒素原子を含む、９個〜２４個のＣを有する環状ポリアミン部分である。特に好ましい実施形態は、１，５，９，１３−テトラアザシクロヘキサデカン；１，５，８，１１，１４−ペンタアザシクロヘキサデカン；１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；１，５，９−トリアザシクロドデカン；１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン；などであり、さらなる芳香族環またはヘテロ芳香族環と融合このするような環状ポリアミンを含み、および／または環に組み込まれる窒素以外のヘテロ原子を含む。環状ポリアミンが融合されたさらなる環系または一つ以上のさらなるヘテロ原子を含む実施形態は、本明細書中の前記に参考として援用される、米国特許第５，６９８，５４６号、およびＷＯ０１／４４２２９に記載される。以下もまた好ましい：
３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ（１３．３．１）ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；
４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ（１３．３．１）ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；
１，４，７，１０−テトラアザシクロテトラデカン；１，４，７−トリアザシクロテトラデカン；および
４，７，１０−トリアザビシクロ（１３．３．１）ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン。
【００２８】
Ｚ’がＺで規定される環状ポリアミン以外である場合、その好ましい実施形態は、米国特許第５，８１７，８０７号に示され、また、参考として本明細書中に援用される。
【００２９】
Ｚが式
【００３０】
【化５】

であり、
ここで、Ａは少なくとも１つのＮを含む単環式または二環式の融合環系を含み、そしてＢはＨまたは１個〜２０個の原子の有機部分である場合の、好ましい形態は、上記に記載された、ＷＯ００／５６７２９；ＷＯ０２／２２６００；ＷＯ０２／３４７４５；およびＷＯ０２／２２５９９（これらの全ては、本明細書中で参考として援用される）に記載される。
【００３１】
リンカー部分の好ましい形態は、リンカーが結合剤である形態、またはリンカーがアルキレンに隣接する芳香族部分（好ましくはメチレン部分）を含む形態を含む。好ましい結合基は、１，３−フェニレン；２，６−ピリジン；３，５−ピリジン；２，５−チオフェン；４，４’−（２，２’−ビピリミジン）；２，９−（１，１０−フェナントロリン）などのメチレンで挟まれた形態（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｂｒａｃｋｅｔｅｄｆｏｒｍ）を含む。特に好ましいリンカーは、１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）である。
【００３２】
式（１）の化合物の特に好ましい実施形態は、２，２’−ビシクラム；６，６’−ビシクラム；米国特許第５，０２１，４０９号ならびに米国特許第６，００１，８２６号に示される実施形態、および特に米国特許第５，５８３，１３．１号に示され、そして本明細書中でＡＭＤ３１００とされる、１，１’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンを含む。
【００３３】
その他の好ましい実施形態としては、
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−アミノメチル）ピリジン；
７，７’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］ビス−４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ−［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；
７，７’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］ビス−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；
１，１’−［１，３−フェニレンビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラ−アザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラ−アザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，７，１０−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，３−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，７，１０−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−プロパンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
Ｎ−［４−（１，４，７−トリアザシクロテトラ−デカン）−１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５ −トリエン）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−−１（１７），１３，１５ −トリエン）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−［４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ− −１（１７），１３，１５−トリエン］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
３，３’−（ビス−１，５，９，１３−テトラアザシクロヘキサデカン）；
３，３’−（ビス−１，５，８，１１，１４−ペンタアザシクロヘキサデカン），メチレン（またはポリメチレン）ジ−１−Ｎ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
３，３’−ビス−１，５，９，１３，−テトラアザシクロヘキサデカン；
３，３’−ビス−１，５，８，１１，１４−ペンタアザシクロヘキサデカン；
５，５’−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
２，５’−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
２，６’−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−エタンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−プロパンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−ブタンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−ペンタンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−ヘキサンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
３，３’−ビス−１，５，９，１３−テトラアザシクロヘキサデカン；
３，３’−ビス−１，５，８，１１，１４−ペンタアザシクロヘキサデカン；
５，５’−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
２，５’−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
２，６’−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−エタンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−プロパンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−ブタンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−ペンタンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−ヘキサンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，３−フェニレン−ビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラ−アザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラ−アザシクロテトラデカン
１，１’−［３，３’−ビフェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，７，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１１’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，６−ピリジン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１−［３，５−ピリジン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，５−チオフェン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［４，４’−（２，２’−ビピリジン）−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，９−（１，１０−フェナントロリン）−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，３−フェニレン−ビス（メチレン）］−ビス−１，４，７，１０−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］−ビス−１，４，７，１０−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［５−ニトロ−１，３−フェニレンビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，４，５，６−テトラクロロ−１，３−フェニレンビス（Ｐｈｅｎｙｌｅｎｅｉｓ）（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，３，５，６−テトラフルオロ−１，４−フェニレンビス（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，４−ナフチレン−ビス−（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，３−フェニレン−ビス−（メチレン）］ビス−１，５，９−トリアザシクロドデカン；
１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−１，５，９−トリアザシクロドデカン；
１，１’−［２，５−ジメチル−１，４−フェニレンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，５−ジクロロ−１，４−フェニレンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２−ブロモ−１，４−フェニレンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［６−フェニル−２，４−ピリジンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス［１５−クロロ−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン］；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス［１５−メトキシ−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン］；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］−ヘプタデカ−１３，１６−トリエン−１５−オン；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；
８，８’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−４，８，１２，１９−テトラアザビシクロ［１５．３．１］ノナデカ−１（１９），１５，１７−トリエン；
６，６’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［１１．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン；
６，６’−［１，３−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［１１．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン；
１７，１７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，６，１４，１７，２３，２４−ヘキサアザトリシクロ［１７．３．１，１^８，１２］テトラコサ−１（２３），８，１０，１２（２４），１９，２１−ヘキサン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノ−メチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−Ｎ−メチル−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−）アミノ−メチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−３−（アミノ−メチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−（２−アミノ−メチル−５−メチル）ピラジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノ−エチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノ−メチル）チオフェン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノ−エチル）メルカプタン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−アミノ−ベンジルアミン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−アミノ−ベンジルアミン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−（アミノ−エチル）イミダゾール；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−ベンジルアミン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−プリン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−フェニルピペラジン；
Ｎ−［４−（１，４，７−トリアザシクロテトラ−デカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−［４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［１−（１，４，７−トリアザシクロテトラ−デカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−［４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−−１（１７），１３，１５−トリエニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［３−（３，６，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［３−（３，６，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，３−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（４，７，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，７，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［６−（３，６，９−トリアザビシクロ［１１．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，３−トリエニル）−１，３−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，１０，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１，７−ジアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，１０−ジアザシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−フルオロ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１，１１−ジフルオロ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１，４，７−トリアザシクロテトラデカン−２−オン）−イル］］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［１２−（５−オキサ−１，９−ジアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−オキサ−１，７−ジアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−チア−１，７−ジアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−スルフオキソ−１，７−ジアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−スルホノ−１，７−ジアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１，４，７−トリアザシクロテトラデカン−３−オン）−イル））−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンイル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（２−ピリジニルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ５−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［（２−アミノ−３−フェニル）プロピル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−キノリニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−（２−ナフトイル）アミノエチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［（Ｓ）−（２−アセチルアミノ−３−フェニル）プロピル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［（Ｓ）−（２−アセチルアミノ−３−フェニル）プロピル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［３−（（２−ナフタレニルメチル）アミノ）プロピル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−（Ｒ）−ピロリジニルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［３−ピラゾリルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−ピロリルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−チオフェンイルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−チアゾリルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−フラニルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（フェニルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−アミノエチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−ピロリジニル−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−４−ピペリジニル−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（フェニル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレニル）−１−（アミノメチル）−４−ベンズアミド；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレニル）−１−（アミノメチル）−４−ベンズアミド；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（２−ナフタレニルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−（イソブチルアミノ）エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（２−ピリジニルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（２−フラニルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−グアジニノエチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［ビス−［（２−メトキシ）フェニルメチル］アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−（フェニルウレイド）エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［［Ｎ’’−（ｎ−ブチル）カルボキサミド］メチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（カルボキサミドメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［（Ｎ’’−フェニル）カルボキサミドメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（カルボキシメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（フェニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素塩）；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［（１Ｈ）−５−アザベンズイミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（ｔｒａｎｓ−２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−フェニルエチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（３−フェニルプロピル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（ｔｒａｎｓ２−アミノシクロペンチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−グリシンアミド；
Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−（Ｌ）−アラニンアミド；
Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−（Ｌ）−アスパラギン酸アミド；
Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−ピラジンアミド；
Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−（Ｌ）−プロリンアミド；
Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−（Ｌ）−リジンアミド；
Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−ピコリンアミド；
Ｎ’−ベンジル−Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−ウレア；
Ｎ’−フェニル−Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−ウレア；
Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂａｃｔｅｒｉａピリジン−９−イル）−４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］ベンズアミド；
Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］ベンズアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂａｃｔｅｒｉａピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂａｃｔｅｒｉａピリジン−７−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）メチル］−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’［（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂａｃｔｅｒｉａピリジン−７−イル）メチル］−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（２，３−ジメトキシフェニル）−メチル−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−［１−（Ｎ’’−フェニル−Ｎ’’−メチルウレイド）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−［Ｎ’’−ｐ−トルエンスルホニルフェニルアラニル］−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−［１−［３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−イソキサゾール］−４−オイル］−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（２−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂａｃｔｅｒｉａピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（４−シアノフェニル）メチル−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂａｃｔｅｒｉａピリジン９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（４−アセトアミドフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（４−フェノキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂａｃｔｅｒｉａピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（１−メチル−２−カルボキサミド）エチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（４−ベンジルオキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂａｃｔｅｒｉａピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（チオフェン−２−イル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂａｃｔｅｒｉａピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−（ベンジル）−３−ピロリジニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［［１−メチル−３−（ピラゾール−３−イル）］プロピル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−（フェニル）エチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−ベンジル−３−カルボキシメチル−４−ピペリジニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［［１−メチル−２−（２−トリル）カルボキサミド］エチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（１，５−ジメチル−２−フェニル−３−ピラゾリノン−４−イル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（４−プロポキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（１−フェニル−３，５−ジメチルピラゾリン−４−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（３−シアノフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（３−シアノフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（５−エチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（５−エチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（２−ジフルオロメトキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシフェニルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−［１−（Ｎ’’−フェニル−Ｎ’’−メチルウレイド）−４−ピペリジニル］−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−［Ｎ’’−ｐ−トルエンスルホニルフェニルアラニル）−４−ピペリジニル］−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−（３−ピリジンカルボキサミド）−４−ピペリジニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボキサミド）−４−ピペリジニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−（１−フェニルシクロプロピルカルボサアミド）−４−ピペリジニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−［３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボキサミド］−４−ピペリジニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−（２−チオメチルピリジン−３−カルボキサミド）−４−ピペリジニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（１−メチルピロール２−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（２−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［２−（Ｎ’’−モルホリノメチル）−１−シクロペンチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（１−メチル−３−ピペリジニル）プロピル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−（ベンジル）−３−ピロリジニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［［（１−フェニル−３−（Ｎ’’−モルホリノ）］プロピル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−（イソ−プロピル）−４−ピペリジニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（１−メチル−３−ピラゾリル）プロピル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−メチル−２−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジエチルカルボキサミド）エチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（１−メチル−２−フェニルスルホニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロー８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−メチル−２−［Ｎ’’−（４−クロロフェニル）カルボキサミド］エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（１−アセトキシインドール−３−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（３−キノリルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（８−ヒドロキシ）−２−キノリルメチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−キノリルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（４−アセトアミドフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（３−キノリルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−チアゾリルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（５−ベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］ピロール−３−イルメチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（１−メチルピラゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７、８、９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（４−メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［［（４−ジメチルアミノ）−１−ナフタレニル］メチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１，５−ジメチル−２−フェニル−３−ピラゾリノン−４−イルメチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−［（１−アセチルー２−（Ｒ）−ピロリニル］−４−ピペリジニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−［２−アセトアミドベンゾイル−４−ピペリジニル］−４−ピペリジニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（２−シアノ−２−フェニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（Ｎ’’−アセチルトリプトファニル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（Ｎ’’−ベンゾイルバリニル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（１−メチルベンズイミダゾール（ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｉｍａｄａｚｏｌ）−２−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−ブチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−ベンゾイル−４−ピペリジニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−（ベンジル）−３−ピロリジニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（１−メチル）ベンゾ［ｂ］ピロール−３−イルメチル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−（ベンジル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−メチルベンズイミダゾール２−イルメチル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（２−フェニル）ベンゾ［ｂ］ピロール−３−イルメチル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（２−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（ベンジルオキシエチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（２−エトキシ−１−ナフタレニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
１−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］グアニジン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
１−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］ホモピペラジン；
１−［［３−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］ホモピペラジン；
ｔｒａｎｓ−１−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−３，５−ピペリジンジアミンおよびｃｉｓ−１−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−３，５−ピペリジンジアミン；
Ｎ，Ｎ’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］ビス−４−（２−ピリミジル）ピペラジン；
１−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−１−（２−ピリジニル）メチルアミン；
２−（２−ピリジニル）−５−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
１−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−３，４−ジアミノピロリジン；
１−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−３，４−ジアセチルアミノピロリジン；
８−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−２，５，８−トリアザ−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン；および
８−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−２，５，８−トリアザビシクロ［４．３．０］ノナンが挙げられる。
【００３４】
本発明の方法で有用な化合物の合成方法が、米国特許および出願に示される参考として本明細書中上記にて援用される。
【００３５】
上記で提供されるように、ＡＭＤ３１００はＣＸＣＲ４ケモカインレセプターとアンタゴニストである（Ｇｅｒｌａｎｃｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００１）２７６：１４１５３〜１４１６０）。この化合物は、骨髄から循環への造血幹細胞の遊離を導く幹細胞上のＣＸＣＲ４との、骨髄間質細胞由来のＳＤＦ−１の結合を妨害する（Ｂｒｏｘｍｅｙｅｒら、Ｂｌｏｏｄ（２００１）９８：８１１ａ（Ａｂｓｔｒａｃｔ））。ワシントン大学（Ｓｅａｔｔｌｅ）におけるフェイズ１の研究において、ＡＭＤ−３１００の一回の用量（８０μｇ／ｋｇ）は、１７，０００／μｌのＷＢＣ計数、および６時間の時点で最大６倍の循環中のＣＤ３４＋前駆細胞／幹細胞の増加を生じた（Ｌｉｌｅｓら、Ｂｌｏｏｄ２００１９８：７３７ａ（Ａｂｓｔｒａｃｔ））。別の最近の研究において、マウスに、循環に多数の骨髄幹細胞を動員するために、ｒｈＧ−ＣＳＦおよび組換えラット幹細胞因子（ｒｒＳＣＦ）を注射し、次いで発明者らは心臓発作を誘導した。ｒｒＳＣＦおよびｒｈＧ−ＣＳＦの組み合わせは、５日間注射した後、最大数の循環幹細胞を提供する。手術から２７日後、コントロールに対して処置群における生存率は、６８％の改善があった。この時、死亡した組織を再生心筋に置き換え、試験した全ての機能的パラメータは、コントロールと比較して改善された（Ｏｒｌｉｃら、ＰＮＡＳ（２００１）９８：１０３４４〜１０３４９）。
【００３６】
本発明の化合物は、プロドラッグの形態で（すなわち、被験体への投与後に本発明の化合物を放出する、保護された形態）で調製され得る。代表的には、保護基は体液中（例えば、血流中）で加水分解され、従って活性化合物を遊離するか、もしくは、インビボで酸化または還元されて活性化合物を遊離する。プロドラッグの考察は、ＳｍｉｔｈａｎｄＷｉｌｌｉａｍｓＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎｔｏｔｈｅＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ，Ｓｍｉｔｈ，Ｈ．Ｊ．；Ｗｒｉｇｈｔ、第２版、Ｌｏｎｄｏｎ（１９８８）で見出される。
【００３７】
ポリアミンである場合、本発明の化合物は、酸付加塩またはその金属錯体の形態で調製され、投与され得る。安定な酸付加塩としては、ＨＣｌ、ＨＢｒ、硫酸塩、リン酸塩などを含む生体適応性の無機酸塩、および有機酸塩（例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩など）、および１つより多くのカルボキシル基を含む酸（例えば、シュウ酸、グルタミン酸、アジピン酸など）が挙げられる。代表的には、生理学的ｐＨで、本発明の化合物は酸付加塩の形態である。特に、好ましくは塩酸塩である。加えて、精製形態として調製される場合、化合物はまた、水和物として結晶化され得る。
【００３８】
本発明の化合物は、唯一の活性成分として、式（１）の多様な化合物の混合物として、そして／または治療的もしくは栄養学的に有用な、さらなる活性成分（例えば、抗体、ビタミン、リーブ抽出物、抗炎症剤、グルコース、解熱剤、鎮痛剤、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、ＰＩＸＹ−３２１、（ＧＭ−ＣＳＦ／ＩＬ−３融合タンパク質）、マクロファージ炎症性タンパク質、幹細胞因子、トロンボポイエチン、増殖関連癌遺伝子または化学療法などの混合物中で投与され得る）。
【００３９】
本発明の化合物は、一般に理解される、当該分野で周知の処方技術を用いて、動物被験体への投与のために処方され得る。投与の特定のおよび式（１）の化合物により表される型の化合物に適している処方物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，最新版，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡで見出され得る。
【００４０】
この化合物は、好ましくは注射によって、最も好ましくは静脈内注射によって投与され、しかしまた、皮下注射または腹腔内注射などによっても投与される。さらなる非経口の投与経路としては、筋肉内注射および関節内注射が挙げられる。静脈内投与または非経口投与のために、必要に応じて賦形剤を有する、化合物を適切な液体形態で処方した。この化合物は、リポソームまたは他の適切なキャリアを含み得る。静脈内注射のために、この溶液を、標準的な調製物（例えば、ハンクス溶液）で等張にする。
【００４１】
注射に加えて、他の投与経路もまた用され得る。化合物は錠剤、カプセル内、シロップ、粉末、または経口投与に適切な他の形態で処方され得る。適切な賦形剤の使用により、座薬または鼻腔へのスプレーを用いて、これらの化合物を粘膜を通して投与し得る。経皮投与がまた、適切な浸透剤を使用し、そして放出速度を制御することによってもたらされ得る
選択された処方物および投与の経路は、個々の被験体、被験体の処置されるべき状態の性質、および一般的に、担当医の診断に合わせられる。
【００４２】
式（１）の化合物の適切な投薬量の範囲はこれらの考慮により変化するが、しかし一般的に、この化合物は、約０．１μｇ／ｋｇ体重〜５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で投与され；好ましくは、この範囲は約１μｇ／ｋｇ体重〜３００μｇ／ｋｇ体重の範囲であり；より好ましくは、約１０μｇ／ｋｇ体重〜１００μｇ／ｋｇ体重の範囲である。従って、代表的な７０ｋｇのヒト被験者に対して、投薬量の範囲は約０．７μｇ〜３５０ｍｇである；好ましくは約７００μｇ〜２１ｍｇ；最も好ましくは約７００μｇ〜７ｍｇである。化合物が経口または経皮投与される場合、例えばｉ．ｖ．投与と比較して、投薬量はより大きくなり得る。
【００４３】
化合物はｉ．ｖ．投与または経皮投与のように、単一のボーラス用量、時間をかけた用量として、あるいは複数の投薬量で投与され得る。
【００４４】
非験体への直接投与に加えて、式（１）の化合物はエクスビボでの処置プロトコルで使用されて、被験体の血球で満たすために、次いで使用される細胞培養物調製し得る。エクスビボでの処置は、抹消血液もしくは骨髄から収集されるか、あるいは一致するドナー由来の異系移植片から収集される自系の細胞にたいして実施され得る。化合物の濃度または式（１）の化合物単独もしくは他の薬剤（例えば、マクロファージ炎症性タンパク質）との組み合わせた式（１）の化合物は、慣習的な最適化の問題である。
【００４５】
本発明の方法に有利に応答する被験体としては、医学的被験体および獣医学的被験体が挙げられ、一般的にヒトの患者を含む。本発明の方法が有用である他の被験体の中には、ネコ、イヌ、大きな動物、鳥類（例えば、ニワトリ）などがある。一般的に、前駆細胞および／または幹細胞の増強から利益を得るか、あるいはその前駆細胞および／ならびに幹細胞が幹細胞移植のために所望される任意の被験体は、本発明の投与方法に最適である。
【００４６】
本発明の方法によって改善され得るかまたは別の利益が得られ得る代表的な状態としては、造血障害（例えば、再生不良性貧血、白血病、薬物誘導性貧血、および化学的療法または放射線治療由来の造血欠損）が挙げられる。本発明の方法はまた、免疫抑制処置の間および免疫抑制処置の後、ならびにより効果的な創傷治癒および細菌性炎症の処置をもたらすことにおいて、移植の成功を増強させるのに有用である。本発明の方法は、免疫欠損であるか、または別に免疫系が弱められた被験体を処置するために、さらに有用である。本発明の方法によって改善されるかまたは別の利益が得られる代表的な状態としては、レトロウイルスに感染した被験体、およびさらに特にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した被験体が挙げられる。従って、本発明の方法は、被験体における前駆細胞および／または幹細胞の増強が有益であるか、または後の幹細胞移植のために前駆細胞および／または幹細胞の収集が有益である、広い範囲の状態を標的とする。
【００４７】
本発明の化合物はまた、骨髄幹細胞の動員により心筋を再生するために投与される。
【００４８】
ここまで一般的に、本発明が記載されてきたが、同じことが、例として提供される、特定されない限り本発明の限定を意図しない下記の実施例を参照して、より容易に理解される。
【実施例】
【００４９】
（実施例１）
（マウス前駆細胞レベルの増強）
Ｃ３Ｈ／Ｈ３Ｊマウスへの１’，１’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクトテトラデカン（ＡＭＤ３１００）の皮下（ｓ．ｃ．）投与の、顆粒球マクロファージ前駆細胞（ＣＦＵ−ＧＭ）、赤血球（ＢＦＵ−Ｅ）前駆細胞および多能性（ＣＦＵ−ＧＥＭＭ）前駆細胞の血液１ｍＬ当たりの数に対する効果を測定した。前駆体を、１Ｕ／ｍｌのｒｈｕＥｐｏ、５０ｎｇ／ｍｌのｒｈｕＳＬＦ、５％ｖｏｌ／ｖｏｌのアメリカヤマゴボウ分裂促進因子マウス脾臓細胞馴化培地（ＰＷＭＳＣＭ）、および０．１ｍＭのヘミンの組み合わせを用いて刺激して、インビトロでコロニーを形成させた。プレートは、インキュベーション後７日間スコアを取った。
【００５０】
ＡＭＤ３１００で動員される前駆体の数に対する時間依存的な影響は、１回の５ｍｇ／Ｋｇの皮下注射に対するものであり、表１に示される。
【００５１】
【表１】

用量依存的影響を測定するために、一回の皮下注射を介してＡＭＤ３１００を１ｍｇ／Ｋｇ、２．５ｍｇ／Ｋｇ、５ｍｇ／Ｋｇおよび１０ｍｇ／Ｋｇで投与し、血液１ｍＬ当たりの前駆体数を投与１時間後に測定した。その結果を表２に示す。
【００５２】
【表２】

マウス前駆体の最大動員は、表３に示されるように、２．５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇでのＡＭＤ３１００の用量、注射後約０．５〜１時間で達成される。
【００５３】
（実施例２）
（ＭＩＰ−１αおよびＧ−ＣＳＦの組合せによるマウス前駆細胞の動員）
マウス（ｍｕ）マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ−１α）との組み合わせでのＡＭＤ３１００の前駆細胞動員能を、ｒｈｕＧ−ＣＳＦの投与前の、有無で試験した。ＭＩＰ−１αは、マウスおよびヒトにおいて、前駆細胞を動員することが以前に示されている（Ｂｒｏｘｍｅｙｅｒ，Ｈ，Ｅ.ら、ＢｌｏｏｄＣｅｌｌｓ、Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，ａｎｄＤｉｓｅａｓｅｓ（１９９８）２４（２）：１４〜３０）。
【００５４】
マウスの群を無作為化して、１日に２回、マウス１匹当り２．５μｇの用量のコントロール希釈液（塩水）またはＧ−ＣＳＦを２日間、皮下注射により与える。塩水またはＧ−ＣＳＦの最後の注射から１１時間後、マウスを５μｇの全投与量を静脈内に投与してＭＩＰ−１αを与えた群、体重１Ｋｇ当り５ｍｇの投与量を皮下に投与してＡＭＤ３１００を与えた群、またはＭＩＰ−１αおよびＡＭＤ３１００の両方の組合せで同量を与えた群に分離した。１時間後、これらのマウスを屠殺し、血液１ｍＬ当りの前駆細胞の数量を測定した。これらのデータを図１にまとめる。
【００５５】
ＡＭＤ３１００は、マウス（ｍｕ）マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）−１αとの組合せで用いた場合、前駆細胞の動員に対して、加算的な様式を超える添加剤として作用する。各々、ｒｈｕＧ−ＣＳＦまたはコントロール希釈液（塩水）の投与１１時間後、および血液の評価の１時間前に与える。
【００５６】
（実施例３）
（前駆細胞レベルの臨床的な増強）
４，５００〜７，５００細胞／ｍｍ^３の初期白血球細胞数を有する、５人の健康的なヒトのボランティアを、本研究に用いた。各々の患者に、塩水中の１０ｍｇ／ｍｌＡＭＤ３１００のストック溶液からの、０．９％塩水中のＡＭＤ３１００（すなわち、１，１’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン）（８０μｇ／ｋｇ）の皮下注射を１回与えた。投薬前、および投薬後２４時間までの多様な時間で、カテーテルを通して血液サンプルを得た。
【００５７】
血液サンプルは、総白血球、総白血球細胞の百分率としてのＣＤ３４陽性前駆細胞（ＦＡＣＳ分析による）、ならびに１ｍＬ当りの絶対数、ならびに循環状態の顆粒球マクロファージ細胞（ＣＦＵ−ＧＭ）、赤血球細胞（ＢＦＵ−Ｅ）、および多能性（ＣＦＵ−ＧＥＭＭ）前駆細胞について増強された。
【００５８】
表３および表４に示されるように、ＡＭＤ３１００の投与は、人間の有志者において白血球細胞数およびＣＤ３４陽性前駆細胞の増強を引き起こし、与６時間後に最大となる。
【００５９】
【表３】

【００６０】
【表４】

これらの前駆細胞を動員したＡＭＤ３１００についても、血液を分析した。
【００６１】
ＡＭＤ３１００を皮下（ｓ．ｃ．）注射した正常なドナーについて、血液１ｍｌ当りの、分離されていない細胞および低濃度（Ｆｉｃｏ−ｈｙｐａｐｕｅ分離した）有核細胞の絶対数、ならびに顆粒球マクロファージ細胞（ＣＦＵ−ＧＭ）、赤血球細胞（ＢＦＵ−Ｅ）、および多能性（ＣＦＵ−ＧＥＭＭ）前駆細胞の１ｍｌ当りの絶対数、および循環状態を測定した。ＡＭＤ３１００の注射前、およびＡＭＤ３１００の注射１時間後、３時間後、６時間後、９時間後および２４時間後の、上記パラメータを評価した。各点での各アッセイについて、全ての前駆細胞の結果は、３つの培地プレートのスコアに基く。
【００６２】
前駆細胞数および循環状態に対して、メチルセルロース中のＣＦＵ−ＧＭ、ＢＦＵ−ＥおよびＣＦＵ−ＧＥＭＭの数は、１Ｕｎｉｔ（Ｕ）／ｍｌ組換えヒト（ｒｈｕ）エリスロポエチン、１００Ｕ／ｍｌｒｈｕ顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＧＦ）ｍ、１００Ｕ／ｍｌｒｈｕインターロイキン−３（ＩＬ−３）および５０ｎｇ／ｍｌｒｈｕスチール因子（ＳＬＦ＝幹細胞因子（ＳＣＦ））を用いた細胞の刺激により培養物が作られる。このＣＦＵ−ＧＭはまた、１００Ｕ／ｍｌｒｈｕＧＭ−ＣＳＦおよび５０ｎｇ／ｍｌｒｈｕＳＬＦで刺激した寒天培地内で評価される。両方の型のアッセイについて、５％ＣＯ_２および抑制された（５％）Ｏ_２圧力の加湿雰囲気中でのインキュベーション１４日後に、コロニーをスコア付けした。前駆体の細胞の循環状態を、以前に記載したように（Ｂｒｏｘｍｅｙｅｒ，Ｈ．Ｅ．ら、Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．（１９８９）１７：４５５〜４５９）、高度にＴＧＦ−β−Ｒポリペプチド悔いてきな活性の三重水素化チミジン鎮静技術（ｈｉｇｈｓｐｅｃｉｆｉｃａｃｔｉｖｉｔｙｔｒｉｔｉａｇｅｄｔｈｙｍｉｄｉｎｅｋｉｌｌｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）を用いて測定した。
【００６３】
その結果は最初に、表５〜表７に示されるように、５人全てのドナーに対する注射前（＝時間（Ｔ）０）の数と比較した、１時間、３時間、６時間、９時間および２４時間での、有核細胞および前駆体の絶対数における平均の変化の倍数として得られる。
【００６４】
以下の表において、
ＳＴＤ−標準偏差
ＳＴＥ−標準誤差
ＰＢＬ−ＵＳ−非分離末梢血液
ＰＢＬ−ＬＤ−低濃度末梢血液（Ｆｉｃｏｌｌ分離した）
Ｐ−量側ｔ検定を用いた有意度
【００６５】
【表５】

【００６６】
【表６】

【００６７】
【表７】

次いでこれらの結果は、各々のドナーにおける時間＝０レベルからの変化の倍数として、表８〜１０に示される。
【００６８】
【表８】

【００６９】
【表９】

【００７０】
【表１０】

実際の有核細胞および前駆細胞の、血液１ｍｌ当りの数および５人のドナー（番号はＰ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４およびＰ５とする）各々の循環状態（＝細胞周期のＤＮＡ合成（Ｓ）期における前駆体の％）を、表１１および表１２に示す。
【００７１】
【表１１】

【００７２】
【表１２】

５人全てのドナーの結果についての、ヒトドナー被験体へのＡＭＤ３１００の注射の６時間後に見られる前駆細胞の循環レベルにおける最大増加倍率と非常に一致する。ＡＭＤ３１００の注射の前、ならびに１時間後、３時間後、６時間後、９時間後および２４時間後、前駆体は遅い状態または非周期状態であった。
【００７３】
（実施例４）
（心筋回復のために動員される骨髄幹細胞）
成体ラットを麻酔し、開胸術を実施した。冠状動脈の下行枝を結紮し、再び灌流されない。結紮後４時間〜６時間以内に、動物に希釈ＡＭＤ−３１００限定またはＡＭＤ−３１００＋ｒｈＧ−ＣＳＦを注射した。コントロールラットは、この試薬で処置しない。これらの動物をエコー検査およびＭＲＩにより、１週間間隔でモニターした。この実施例は手術後２週間、６週間〜１２週間で終了する。屠殺する日、左心室末端拡張期血圧、左心室発達血圧（ｌｅｆｔｖｅｎｔｒｉｃｌｅ−ｄｅｖｅｌｏｐｅｄｐｒｅｓｓｕｒｅ）、ならびに左心室血圧の上昇率ならびに下降率について、血液動態機能を分析する。次いで、心臓は拡張を阻止され、そして腹腔大動脈を介して灌流し、心筋の血管ネットワークから残りの血液を流しだす。これに引き続き、１０％ホルマリンで心臓を満たす。いくつかの切片を固定した心臓から作成し、パラフィンに包埋し、薄片を作成した。この薄片を染色し、光学顕微鏡で分析し、処置した動物およびコントロールの動物における梗塞物のサイズを決定する。手術後２週間に取り出した心臓由来の組織薄片を、未成熟な発達中の心筋タンパク質および血管タンパク質に対して特異的な抗体で染色し、そして共焦点顕微鏡で分析する。免疫組織化学分析は、筋細胞の発達初期段階で発現する転写因子および表面マーカーの同定を含む。この例証の結果は、ｒｈＧ−ＣＳＦと共に、またはｒｈＧ−ＣＳＦなしでの心臓の局所虚穴の誘導後１時間以内にＡＭＤ−３１００試薬を投与する場合、この試薬が骨髄幹細胞を素早く動員することを示し、心臓の再形成および瘢痕形成のブロックを生じ、そして死んだ心筋の再生をもたらす。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１】図１は、Ｇ−ＣＳＦ投与後の、マクロファージ炎症性タンパク質と組合せた１，１’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン（ＡＭＤ３１００）での処置に応じた、骨髄性前駆体の入手のグラフを示す。

Claims

被験体において、前駆細胞および／または幹細胞の集団を増強する方法であって、該方法は、
該被験体に、該被験体において、該前駆細胞および／または幹細胞の集団を増強する有効な量で、式
Ｚ−リンカー−Ｚ’（１）
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ形態を投与する工程を包含し、
ここでＺは、９環員〜３２環員を含む環状ポリアミンであって、そのうち２個〜８個が窒素原子であり、該窒素原子は少なくも２つの炭素原子により互いに分離され、該複素環は必要に応じて、窒素の近くにさらなるヘテロ原子を含み得るか、そして／またはさらなる環系と縮合し得るか；
あるいは、Ｚは式

であり、ここでＡは、少なくとも１つのＮを含む単環式または２環式の縮合環系を含み、そしてＢは、Ｈまたは１原子〜２０原子の有機部分であり、
Ｚ’は上記のＺにより規定される形態で具体化され得るか、あるいは、式
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＲ_２）_ｎ−Ｘ
であり得、
ここで各々のＲは、独立してＨまたは直鎖アルキル（１〜６Ｃ）、分枝アルキル（１〜６Ｃ）もしくは環状アルキル（１〜６Ｃ）であり、ｎは１または２であり、そしてＸはヘテロ芳香族環を含む芳香族環、またはメルカプタンであり；
「リンカー」は、結合、アルキレン（１〜６Ｃ）を表わすか、またはアリール、縮合アリール、アルキレン鎖に含まれる酸素原子を含み得、あるいはケト基または窒素原子もしくは硫黄原子を含み得る、方法。
請求項１に記載される方法であって、ＺおよびＺ’が、両方とも環状ポリアミンである、方法。
請求項１に記載の方法であって、ＺおよびＺ’が同一である、方法。
請求項１に記載の方法であって、Ｚが１０員〜２４員を含み、かつ４個の窒素原子を含む、方法。
請求項１に記載の方法であって、ＺおよびＺ’が両方とも１，４，８，１１−テトラアゾシクロテトラデカンである、方法。
請求項１に記載の方法であって、前記リンカーが、２つのメチレン部分により挟まれる芳香族環を含む、方法。
請求項６に記載の方法であって、前記リンカーが１，４−フェニレン−ビス−メチレンである、方法。
請求項７に記載の方法であって、前記式（１）の化合物が１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンである、方法。
請求項１に記載の方法であって、
Ｚが、式、

であり、
Ａが少なくとも１つのＮを含む単環式または２環式の縮合環系を含み、そしてＢが、Ｈまたは１原子〜２０原子の有機部分である、方法。
請求項１に記載の方法であって、式（１）が、その酸付加塩の形態である、方法。
請求項１０に記載の方法であって、前記酸付加塩が塩酸塩である、方法。
請求項１に記載の方法であって、前記被験体が、化学療法または放射線療法による造血の欠損を示す、方法。
請求項１に記載の方法であって、前記被験体が、再生不良性貧血、白血病および薬物誘導性貧血からなる群から選択される状態を有する、方法。
請求項１に記載の方法であって、前記被験体が移植レシピエントである、方法。
請求項１に記載の方法であって、前記被験体が健康な幹細胞ドナーである、方法。
請求項１に記載の方法であって、前記前駆細胞および／または幹細胞が創傷治癒を増強する、方法。
請求項１に記載の方法であって、前記前駆細胞および／または幹細胞が細菌性炎症を改善する、方法。
請求項１に記載される方法であって、前記前駆細胞および／または幹細胞が損傷を受けた器官組織を回復する、方法。
請求項１に記載の方法であって、静脈経路または皮下経路で前記被験体に前記化合物を投与する、方法。
請求項１に記載の方法であって、前記式（１）の化合物を、約０．１μｇ／ｋｇ体重〜５ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量範囲で、前記被験体に投与する、方法。
抹消血液中または骨髄中の前記前駆細胞および／または幹細胞の集団を増強する方法であって、該方法は、該抹消血液または骨髄の該前駆細胞および／または幹細胞を増強するのに有効な量の、式
Ｚ−リンカー−Ｚ‘ （１）
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくはプロドラッグ形態での該抹消血液または骨髄を処置する工程を包含し、
ここでＺは、９環員〜３２環員を含む環状ポリアミンであり、そのうち２〜８個が窒素原子であり、該窒素原子は少なくとも２つの炭素原子により互いに分離され、該複素環は必要に応じて、該窒素原子の近くにさらなるヘテロ原子を含み得るか、そして／またはさらなる該環系と縮合し得るか；
あるいは、Ｚは式

であり、
ここでＡは、少なくとも１つのＮを含む単環式または２環式の縮合環系を含み、そしてＢはＨ、または１原子〜２０原子の有機部分であり、
Ｚ’は上記Ｚにより規定される形態で具体化され得るか、あるいは式
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＲ_２）_ｎ−（Ｘ）
であり得、
各々のＲは独立してＨまたは直鎖アルキル（１〜６Ｃ）、分枝アルキル（１〜６Ｃ）もしくは環状アルキル（１〜６Ｃ）であり、ｎは１または２であり、Ｘはヘテロ芳香族環を含む芳香族環であるかまたはメルカプタンであり；
「リンカー」は結合、アルキレン（１〜６Ｃ）を表すか、またはアリール、縮合アリール、アルキレン鎖に含まれる酸素原子を含み得るか、あるいはケト基または窒素原子もしくは硫黄原子を含み得る、方法。
請求項２１に記載の方法であって、前記末梢血液または前記骨髄をマクロファージ炎症性タンパク質で処置する工程をさらに含む、方法。
請求項２１に記載の方法であって、前記処置する工程がエキソビボである、方法。
請求項２１に記載の方法であって、前記末梢血管または骨髄が、Ｇ−ＣＳＦで処置された被験体に由来する、方法。
被験体の前駆細胞および／または幹細胞の集団を増強するための、単位投薬量形態の、有効量の請求項１に記載の式（１）の化合物を含む、薬学的組成物。
単一でかまたは顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＦＳ）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、ＰＩＸＹ−３２１（ＧＭ−ＣＳＦ／ＩＬ−３縮合タンパク質）、マクロファージ炎症性タンパク質、幹細胞因子、トロンボポエチンおよび／または増殖関連癌遺伝子の複数の組合せで用いられる、被験体の前駆細胞および／または幹細胞の集団を増強するための、単位投薬量形態の、請求項１に記載の有効量の式（１）の化合物を含む、薬学的組成物。
被験体において、前駆細胞および／または幹細胞の集団を増強する方法であって、該被験体に、該前駆細胞および／または幹細胞の集団を増大させるのに十分な量のケモカインリセプタ−ＣＸＣＲ４に結合する化合物を投与する工程を包含する、方法。
末梢血液または骨髄中の前駆細胞および／または幹細胞の集団を増強する方法であって、該末梢血液または骨髄を、該末梢血液または骨髄中の該前駆細胞および／または幹細胞の集団を増強するのに十分な量の、ケモカインリセプタ−ＣＸＣＲ４に結合する化合物で処置する工程を包含する、方法。
被験体の心臓組織の再生をもたらす方法であって、このような再生を必要とする被験体に、該組織の再生に十分な量の、ケモカインリセプターＣＸＣＲ４に結合する化合物を投与する工程を包含する、方法。