RU2036901C1 - Способ получения диароматических соединений - Google Patents

Способ получения диароматических соединений Download PDF

Info

Publication number
RU2036901C1
RU2036901C1 SU894742525A SU4742525A RU2036901C1 RU 2036901 C1 RU2036901 C1 RU 2036901C1 SU 894742525 A SU894742525 A SU 894742525A SU 4742525 A SU4742525 A SU 4742525A RU 2036901 C1 RU2036901 C1 RU 2036901C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenyl
ethyl
general formula
compound
cholesterol
Prior art date
Application number
SU894742525A
Other languages
English (en)
Inventor
Пол Джексон Вилльям
Джон Харри Клифферд
Джеймс Эрроусмит Ричард
Гордон Дэнн Джон
Джулиан О'Коннор Кевин
Фредерик Джеффри Бут Роберт
Original Assignee
Дзе Веллкам Фаундейшн Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дзе Веллкам Фаундейшн Лимитед filed Critical Дзе Веллкам Фаундейшн Лимитед
Application granted granted Critical
Publication of RU2036901C1 publication Critical patent/RU2036901C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/28—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to cyano groups, e.g. cyanoguanidines, dicyandiamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/44—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Eye Examination Apparatus (AREA)
  • Polarising Elements (AREA)
  • Prostheses (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)

Abstract

Использование: в медицине, так как продукт проявляет фармацевтическую активность. Сущность изобретения: способ получения диароматических соединений ф-лы 1, где m = 0,1; W - Н, прямая, разветвленная, алкильная или циклоалкильная группа с 3 - 11 атомами углерода или разветвленная алкильная группа с 2 - 6 атомами углерода, или фенил; X-(CH2)pNHCONH и др; Y - CH = CH, - (CH2)q, где q - целое число 1 - 3; P = 0 - 2; Z -алкил C1-C6 и кольцо А может быть моно- или дизамещенным атомом галогена. Реагент 1: соединение ф-лы 2 W - P, где W и P имеют указанные значениями. Реагент 2: соединение ф-лы 2, где Y, Z, m, A - указано выше, при этом в реагентах 1 и 2 одна из групп F или Q - амино, изоцианатао, галоидкарбонил-галоиднизш, алкил, галоидтиокарбонил, а другая из групп a и p - амино.
Figure 00000001

Description

Изобретение относится к способам получения новых диароматических соединений, полезных в профилактике атеросклероза.
Метаболизм внутриклеточного холестерина в стенках артерий регулируется различными энзимами, включая ацилкоэнзим А: холестеринацилтрансферазу (АКАТ), гидролазу холестеринового эфира (ХЭГ), кислотную холестерингидролазу и холестеральэстеразу.
Из числа перечисленных энзимов АКАТ и гидролаза холестеринового эфира являются ответственными за регулирование равновесной концентрации холестеринового эфира в стенках артерий
Холестерин
Figure 00000005
Эфир холестерина
АКАТ может также играть ключевую роль в адсорбции холестерина желудочно-кишечным трактом, исходя из того, что:
свыше 90% холестерина, образующегося в лимфе, находится в этерифицированной форме;
наблюдается значительная активность АКАТ в клетках слизистой оболочки кишечника некоторых видов животных;
местом проявления наибольшей активности АКАТ является тощая кишка, в которой происходит в основном абсорбция главного количества холестерина,
активность АКАТ в тощей кишке увеличивается параллельно с поступлением холестерина пищи и
активность АКАТ значительно увеличивается у животных, у которых опытным путем создается атеросклероз, а также в пораженных атеросклерозом тканях человека и клеточных культурах.
Открыт новый класс диароматических соединений, обладающих ингибирующей активностью по АКАТ, которые являются особенно полезными в качестве гиполипидемиков, а также для уменьшения равновесной концентрации холестерина и эфира холестерина в стенках артерий, в результате чего задерживается развитие атеросклеротических заболеваний. Активность известных аналогичных соединений не изучена /1//2/.
Согласно изобретению, предусматриваются соединения общей формулы I
Figure 00000006
Figure 00000007
_
Figure 00000008
(I)
где m равно 0 или 1;
W представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую от 3 до 11 атомов углерода в неразветвленной, разветвленной или циклической цепи, или алкинильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода в разветвленной, или группу Рh, где
Ph представляет собой фенильную группу,
Х представляет собой группу (СН2)р N
Figure 00000009
CONH, в которой Р представляет собой целое число от 0 до 2, группы
Figure 00000010
,
Figure 00000011
O
Figure 00000012
H2, -NHCO
Figure 00000013
, -NHCO
Figure 00000014
, -CS
Figure 00000015
H,
где В представляет собой атом галогена;
У представляет собой -(СН2)q, где q представляет собой целое число от 1 до 3, или -СН СН-;
Z представляет собой алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углеродов, и кольцо А, возможно замещено одним или несколькими атомами галогена при условии, что указанное соединение общей формулы 1 не представляет собой N-[2-(4-метилфенил)метил/фенил} ацетамидом или α -(п-толил)-о-крезолкарбанилатом.
Соединения общей формулы I могут быть получены согласно описанному способу.
В соответствии с данным аспектом изобретения, соединения общей формулы I могут быть получены в результате реакции соединения общей формулы
W-P в которой W имеет указанное значение; а Р соответствует данному ниже определению, с соединением общей формулы III
Figure 00000016
Figure 00000017
_
Figure 00000018
в которой m, Y и Z имеют указанные значения, кольцо А может быть дополнительно замещено в соответствии с данным ранее определением, а Q представляет собой нуклеофильную группу, например аминогруппу или гидроксил, способную к реакции с группой Р, например изоцианатной группой, в соединении общей формулы II, или в альтернативном варианте, Р в соединении общей формулы II представляет собой нуклеофильную группу, например аминогруппу, способную реагировать с группой Q, в соединении общей формулы IIl с получением соединения общей формулы I.
Реакцию обычно проводят в неполярном растворителе, например в тетрагидрофуране, в присутствии подходящего основания, например ДМФА.
П р и м е р 1. Получение 1-(2,4-дифтор-6-2-[4-(2,2-диметилпропил)фенил] -этил} фенил)]3-гептил мочевины.
(а) 2-Нитро-3,5-дифторфенилуксусная кислота.
Раствор 3,5-дифторфенилуксусной кислоты (20 г, продукт фирмы "Флурохем") в 150 мл концентрированной серной кислоты перемешивают при -15оС и добавляют к смеси по каплям в течение 1 ч 75 мл концентрированной азотной кислоты, поддерживая температуру в пределах от -5 до -10оС. Смесь перемешивают в течение дополнительного получаса при -10оС, а затем ее выливают в смесь воды со льдом (1,0 л).
Указанную смесь экстрагируют эфиром (3 порции) и промывают объединенные экстракты водой (2 порции), сушат над сульфатом магния и разгоняют при пониженном давлении, получая твердый продукт, который вначале кристаллизуют, а затем перекристаллизовывают из смеси эфира и гексана (1:4 по объему), получая 20,8 г целевого продукта.
Вычислено, С 44,24; Н 2,30; N 6,45.
Найдено, С 44,18; Н 2,38; N 6,24.
Спектр Н1 ЯМР (200 МГц) согласуется с предложенной структурой.
(б) 2,4-Дифтор-6-[4-(2,2-диметилпропил)бензоилметил]-1-нитробензол.
Суспензию 10 г продукта, полученного на стадии (а), в 40 мл неопентилбензола (продукт фирмы "Флюка") перемешивают при комнатной температуре, после чего к раствору добавляют по каплям в течение 5 мин 8,8 г оксалилхлорида, а затем 5-10 капель диметилформамида.
Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего разгоняют при пониженном давлении, получая оранжево-желтый раствор, к которому добавляют по частям в течение 15 мин 7,4 г хлорида алюминия.
Полученную смесь перемешивают в течение получаса при комнатной температуре, а затем в течение 4 ч при 60оС, после чего выливают в смесь льда с концентрированной соляной кислотой (300 г льда, 50 мл кислоты). Эту смесь экстрагируют 3 порциями этилацетата, и объединенные экстракты промывают 2 н. соляной кислотой, 2 н. водным раствором гидрата окиси натрия (2 порции), 2 н. соляной кислотой и 2 порциями воды, сушат над смесью сульфата магния и активированного угля и разгоняют при пониженном давлении, получая коричневое масло, которое хроматографируют через колонку с двуокисью кремния, используя для элюирования смесь эфира с гексаном (3:7 по объему). Элюат разгоняют при пониженном давлении и перекристаллизовывают полученный остаток из смеси эфира и гексана (1:3 по объему), получая 6,3 г целевого продукта.
Вычислено, 65,72; Н 5,54; N 3,99.
Найдено, С 65,71; Н 5,48; N 4,03.
Спектр Н1 ЯМР (200 МГц) согласуется с предполагаемой структурой.
(в) 2,4-Дифтор-6-2-[4-(2,2-диметилпропил)фенил]этил} -1-нитробензол.
Раствор 11,1 г продукта, полученного на стадии (б), в 16 мл трифторуксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре и добавляют к нему 12,5 мл триэтилсилана. Полученную смесь перемешивают в течение 3 ч при 50оС, в процессе чего спустя 1,5 ч и 2,5 ч добавляют дополнительные порции по 3 мл каждая триэтилсилана, и наконец выливают реакционную смесь в 250 мл воды.
Полученную смесь экстрагируют 2 порциями эфира, и промывают объединенные экстракты 2 порциями воды, сушат над сульфатом магния и разгоняют при пониженном давлении, получая масло, которое хроматографируют на колонке с двуокисью кремния, используя для элюирования смесь эфира и гексана (1:4 по объему). Элюат разгоняют при пониженном давлении, получая 11,0 г целевого продукта.
Вычислено, С 68,47; Н 6,31; N 4,20.
Найдено, С 68,75; Н 6,75; N 4,24.
Спектр Н1 ЯМР (200 МГц) согласуется с предполагаемой структурой.
(г) 2,4-Дифтор-6-2-[4-(2,2-диметилпропил)фенил]этиланилин.
600 мг 10% -ного палладия на активированном угле добавляют в атмосфере азота к перемешиваемому раствору продукта, полученного на стадии (в) (10,9 г) в 150 мл этанола и гидрогенизируют полученную смесь при комнатной температуре и давлении водорода, равном 1 атм, в течение 3,5 ч (выделение 2300 мл).
Реакционную смесь фильтруют, остаток промывают этанолом и разгоняют фильтрат при пониженном давлении, получая масло, которое кристаллизуется при стоянии, в результате чего получают 8,0 г целевого продукта.
Вычислено, 75,25; Н 7,59; N 4,62.
Найдено, С 75,61; Н 8,01; N 4,62.
Спектр Н1 ЯМР (200 МГц) согласуется с предполагаемой структурой.
(д) N-гептил-N'-(2,4-дифтор-6-2-[4-(2,2-диметилпропил)фенил]-этил} фенил)мочевина.
Раствор 4,5 г продукта, полученного на стадии (г), в 50 мл тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре и добавляют к нему 5,5 г гептилизоцианата, содержащего 36 моль. бензола, полученного согласно известному способу и 75 мг N, N диметилформамида.
Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 60 ч, затем разгоняют при пониженном давлении, получая масло, которое хроматографируют на колонке с двуокисью кремния, используя в качестве элюата смесь эфира и гексана (2:1 по объему).
Элюат разгоняют при пониженном давлении, а остаток перекристаллизовывают из гексана и растирают с метанолом, получая 4,5 г продукта. Этот продукт хроматографируют на колонке с двуокисью кремния, используя для элюирования смесь эфира с гексаном (2:1 по объему), и затем продукт сушат вымораживанием из диоксана, получая 5,3 г целевого продукта, имеющего т.пл. 105-107оС.
Вычислено, 72,97; Н 8,56; N 6,31.
Найдено, С 72,16; Н 8,45; N 6,17.
Спектр H1 ЯМР (200 МГц) согласуется с предполагаемой структурой.
Примеры синтеза 2-30.
Перечисленные соединения общей формулы I получают согласно способу, аналогичному описанному в примере синтеза I.
2) N-Гептил-N'- 2-[2-(4-изобутилфенил)этил] фенилмочевины, т.пл. 105-107оС.
3) N-[2-2-[4-(2,2-диметилпропил)фенил]этил} фенил]-N' -гептилмочевина, в виде бесцветной пенообразной массы,
4) N-гептил-N'-{ 2-[3-(4-изобутилфенил)пропил] фенил} мочевина, т.пл. 79-82оС.
5) N-гептил-N'-2-(4-изобутилфенилметил)фенилмочевина, т.пл. 107-109оС,
6) N-гептил-N'-[2-(4-изобутилфенилвинил)фенил] мочевина, температура плавления 86оС (размягчается при 78оС),
7) N- 2-[2-(4-изобутилфенил)этил]фенил-N-фенилмочевина, т.пл. 105-106оС,
8) N-Децил-N'- 2-[2-(4-изобутилфенил)этил]фенил} мочевина, т.пл. 105-107оС,
9) N-Циклогексанметил-N'-2-[2-(4-изобутилфенил)этил]фенил}-мочевина, т. пл. 137-139оС,
10) N-{2-[2-(4-Изобутилфенил)этил]фенил-2-бромдеканамид, т.пл. 96-97оС,
11) N-2-[2-(4-Изобутилфенил)этил]фенил} нонантиоамид, т.пл. 34-36оС,
12) N-Гептил-2-[2-(4-изобутилфенил)этил]фенилацетамид, т.пл. 50-52оС,
13) N-2-[2-(4-Изобутилфенил)этил] фенилоксикарбонилгептиламин, т. пл. 55-57оС,
14) N-гептил-N'-{2-[2-(4-изобутилфенил)-этил]-4,6-дифторфенил} мочевина, т.пл. 100-102оС,
15) N-циклогексил-N'-{2-[2-(4-изобутилфенил)этил]фенил} мочевина, т.пл. 143-145оС,
16) N-{2-[2-(4-изобутилфенил)этил]фенил -N'-нонил}мочевина, т.пл. 104-107оС,
17) N- 2-[2-(4-изобутилфенил)этил]фенил-N'-ундецилмочевина, т.пл. 98-100оС,
18) N-бензил-N'-{ 2-[2-(4-изобутилфенил)этил] фенил} мочевина, т. пл. 153-154оС,
19) N-{2-[2-(4-изобутилфенил)этил]фенил} -N'-фенилмочевина, т.пл. 161-163оС,
20) 2-[2-(4-изобутилфенил)этил]фенилмочевина, т.пл. 171-172оС,
21) N-[(N-1-бутилкарбамоил)метил] -N'-2-[2-(4-неопентилфенил)этил-4,6-дифтор]фенил} мочевина, т.пл. 160-161оС,
22) N-[(N-1-бутилкарбамоил)метил-N'-2-[2-(4-неопентилфенил)этил]фенил} мочевина, т.пл. 146-147оС,
23) N-2(-бутирамидоэтил)-N'- 2-[2-(4-неопентилфенил)этил-4,6 -дифтор] фенил} мочевина, не имеет четко выраженной т.пл. (лиофилизат),
24) N-{2-[2-(4-изобутилфенил)этил]бензил-N' гексилмочевина, т.пл. 95оС,
25) N-[2,4-дифтор-6-(2-фенилэтил)фенил] -N'-гептилмочевина, т.пл. 11!-113оС,
26) 2-циано-1-гептил-3- 2-[2-(4-изобутилфенил)этил]фенил} -гуанидин, т. пл. 82-84оС.
27) 2,4-дифтор-6-[4-(2,2-диметилпропил)бензил]фенил} -N-гептилкарбамат, т.пл. 58-59оС,
28)2,4-дифтор-6-{2-[4-(2,2-диметилпропил)фенил]-1-этил}-фенил}-N-гептилкарбама т, т.пл. 55-56оС,
29) 2-бромо-N-{ 3,5-дифтор-2-[2-(4-неопентилфенил)этил] фенилт.пл. 76-77оС.
30) 1-{2,4-дифтор-6-[2-(4-неопентилфенил)этил]-3-(1,1-диметилпропил-2-инил) мочевина, т.пл. 145-148оС.
Спектры ЯМР- и ИК-, а также результаты элементного анализа соединений согласно примерам 2-30 полностью согласуются с предполагаемыми структурами.
Биологические тесты.
Игибирование АСАТ in vitro
Этерификацию холестерина в присутствии АКАТ и испытуемого соединения исследуют in vitro радиометрически, используя в качестве субстрата (14С)-олеоил СоА.
Figure 00000019
л
Figure 00000020
С
Figure 00000021
холестерин _ _ _ → (14C)-олеоил-
Энзим наносят на мембрану in vitro. Вследствие использования этого способа микросомальный протеин используют в качестве источника как АКАТ, так и холестерина. Соединения по изобретению испытывают по отношению к энзиму, полученному из клеток слизистой оболочки кишечника эмбриона человека (линия 407).
(14С)-олеил СоА инкубируют с микросомальный протеином при 37оС и рН 7,0 в присутствии различных концентраций испытуемого соединения. Спустя 4 мин реакцию останавливают посредством добавления смеси хлороформа и метанола, охлажденной льдом и содержащей известное количество (3Н)-олеоил-холестерина для компенсации потерь продукта с (14С). Известный объем получающейся при этом нижней фазы, содержащей липидные материалы после реакции, сушат, повторно растворяют в гексане, содержащем немеченный олеоил-холестерин (маркер для тонкослойной хроматографии), и подвергают количественной тонкослойной хроматографии на пластинке с силикагелем. Пятно олеоил-холестерина проявляют посредством паров иода, извлекают с пластинки для тонкослойной хроматографии, и измеряют радиоактивность посредством сцинтилляционного счетчика.
График зависимости АКАТ-ингибирующей активности от концентрации строят для каждого из испытуемых соединений и определяют соответствующие значения ИК-50 (50%-иная ингибирующая концентрация).
Все соединения согласно примерам синтеза с 1 по 30 обладают значительной активностью по АКАТ-ингибированию.
Так, например, соединение согласно примеру синтеза 1 обладает ингибирующей активностью, которой соответствует ИК-50, равная 0,022 мкМ.
Данные приведены в таблице.
Токсичность
Цитотоксичность соединения согласно примеру синтеза I исследуют in vitro в результате изучения его влияния на метаболическую способность изолированных клеток печени крысы.
При концентрациях, достигавших 100 мкМ, не наблюдалось какого-либо воздействия на глюкогенез.
При концентрации 100 мкМ наблюдалось 15%-ное уменьшение уровня АТФ спустя 90 мин после начала опыта.

Claims (1)

  1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИАРОМАТИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ общей формулы
    Figure 00000022

    где m 0 или 1;
    W водород, прямая разветвленная С3-С1 1-алкильная или С3-С1 1-циклоалкильная группа или разветвленная С2-С6-алкинильная группа или фенил;
    Figure 00000023
    Figure 00000024
    Figure 00000025
    Figure 00000026
    Figure 00000027

    Figure 00000028

    B галоген;
    Y (СН2)q, где q 1 3 целое число, или -СН=СН-;
    Z С1-С6-алкил;
    кольцо А может быть моно- или дизамещенным атомом галогена при условии, что соединение общей формулы I не может быть α -(п-толил)-о-крезолкарбанилатом, N-{ 2[4-метилфенил)метил] фенил}ацетамидом, заключающийся в том, что соединение общей формулы
    W P,
    где W имеет указанное значение,
    подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
    Figure 00000029

    где Y, Z, m и А имеют указанные значения,
    при этом в соединениях II и III одна из групп P или Q амино, изоцианато, галоидкарбонил-галоид-низший алкил, галоид-тиокарбонил, а другая из групп Q или P амино, галоидкарбонил-низший алкил, карбокси-низший алкил, галоидкарбонилокси, гидрокси, аминонизший алкил, фенокси-N-цианоцианамидо,
    с последующим выделением целевого продукта.
SU894742525A 1988-11-21 1989-11-20 Способ получения диароматических соединений RU2036901C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888827152A GB8827152D0 (en) 1988-11-21 1988-11-21 Anti-atherosclerotic diaryl compounds
GB8827152.3 1988-11-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2036901C1 true RU2036901C1 (ru) 1995-06-09

Family

ID=10647180

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894742525A RU2036901C1 (ru) 1988-11-21 1989-11-20 Способ получения диароматических соединений

Country Status (27)

Country Link
EP (2) EP0370740B1 (ru)
JP (1) JPH02188568A (ru)
KR (1) KR900007790A (ru)
AT (2) ATE78812T1 (ru)
AU (1) AU638950B2 (ru)
CA (1) CA2003395A1 (ru)
CZ (1) CZ277693B6 (ru)
DD (1) DD289263A5 (ru)
DE (2) DE68902301T2 (ru)
DK (1) DK581889A (ru)
ES (2) ES2062610T3 (ru)
FI (1) FI895520A0 (ru)
GB (1) GB8827152D0 (ru)
GR (1) GR3006091T3 (ru)
HU (1) HU205342B (ru)
IE (2) IE940341L (ru)
IL (1) IL92358A (ru)
LT (1) LTIP418A (ru)
MX (1) MX9203417A (ru)
MY (1) MY106247A (ru)
NO (1) NO172233C (ru)
NZ (1) NZ231448A (ru)
PL (1) PL162010B1 (ru)
PT (2) PT92354A (ru)
RU (1) RU2036901C1 (ru)
TW (1) TW213445B (ru)
ZA (1) ZA898842B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ229828A (en) * 1988-08-09 1992-03-26 Squibb & Sons Inc Aryl cyanoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5290814A (en) * 1988-11-21 1994-03-01 Burroughs Wellcome Co. Anti-atherosclerotic diaryl compounds
GB9020841D0 (en) * 1990-09-25 1990-11-07 Wellcome Found Anti-atherosclerotic aryl compounds
GB9027023D0 (en) * 1990-12-12 1991-01-30 Wellcome Found Anti-atherosclerotic aryl compounds
IL100915A (en) * 1991-02-19 1996-03-31 Erba Carlo Spa Double-transformed urea and theories, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5364875A (en) * 1992-05-11 1994-11-15 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazoles linked to bicyclic heterocyclic groups for the treatment of atherosclerosis
US5310748A (en) * 1992-05-11 1994-05-10 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazoles for the treatment of atherosclerosis
CA2123728A1 (en) * 1993-05-21 1994-11-22 Noriyoshi Sueda Urea derivatives and their use as acat inhibitors
EP0706508A1 (en) * 1993-06-30 1996-04-17 The Wellcome Foundation Limited Anti-atherosclerotic diaryl compounds
NZ264063A (en) * 1993-08-13 1995-11-27 Nihon Nohyaku Co Ltd N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions
US5547966A (en) * 1993-10-07 1996-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Aryl urea and related compounds
US5576335A (en) * 1994-02-01 1996-11-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Urea derivatives and their use as ACAT inhibitors
US5491152A (en) * 1994-03-23 1996-02-13 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Derivatives of cyclic ethers and sulfides for the treatment of atherosclerosis
JPH10510512A (ja) * 1994-10-04 1998-10-13 藤沢薬品工業株式会社 尿素誘導体とａｃａｔ阻害剤としての用途
EP0742208A1 (en) * 1995-05-05 1996-11-13 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Ureido-benzamide derivatives
US5866609A (en) * 1996-08-09 1999-02-02 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted vinylurea derivatives and medicine containing the same
FR2946345B1 (fr) 2009-06-05 2011-05-20 Galderma Res & Dev Nouveaux derives dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946340B1 (fr) 2009-06-05 2011-06-24 Galderma Res & Dev Nouveaux n-phenyl acetamie, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946342B1 (fr) 2009-06-05 2011-06-24 Galderma Res & Dev Nouveaux derives de dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946346B1 (fr) 2009-06-05 2011-05-20 Galderma Res & Dev Nouveaux derives dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4029786A (en) * 1972-08-11 1977-06-14 Imperial Chemical Industries Limited Morpholine derivatives for treating depression
GB1382526A (en) * 1972-08-11 1975-02-05 Ici Ltd Morpholine derivatives
ZA801680B (en) * 1979-04-03 1981-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-imidazoline derivatives,process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same
US4269829A (en) * 1979-06-18 1981-05-26 Rohm And Haas Company Method and composition for treating helminths containing O,O-dialkyl-N-(substituted phenyl)aminothiocarbonyl phosphoramidates
US4387106A (en) * 1982-01-26 1983-06-07 American Cyanamid Company Method of treating atherosclerosis with di(aralkyl)ureas and di(aralkyl)thioureas
AU2416384A (en) * 1982-12-30 1984-08-02 Beecham Group Plc Tetracyclic compounds
US4603145A (en) * 1983-05-06 1986-07-29 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic diphenyl alkanamides
US4716175A (en) * 1987-02-24 1987-12-29 Warner-Lambert Company Saturated fatty acid amides as inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase
ATE61574T1 (de) * 1987-07-02 1991-03-15 Warner Lambert Co N-((2,6-disubstituierte)-phenyl>-harnstoff und - carbamat-inhibitoren der acyl-coenzym a:cholesterol-acyltransferase.

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chem. Ber., 105, 1634, 1972. *
Chem. Ber., 96, 765, 1963. *

Also Published As

Publication number Publication date
IL92358A0 (en) 1990-07-26
ATE78812T1 (de) 1992-08-15
PT92354A (pt) 1990-05-31
GR3006091T3 (ru) 1993-06-21
MY106247A (en) 1995-04-29
IL92358A (en) 1994-06-24
HU205342B (en) 1992-04-28
TW213445B (ru) 1993-09-21
ZA898842B (en) 1991-07-31
NO172233B (no) 1993-03-15
DK581889A (da) 1990-05-22
IE893700L (en) 1990-05-21
EP0370740A1 (en) 1990-05-30
ES2052028T3 (es) 1994-07-01
PT101725B (pt) 1997-08-29
DE68902301D1 (de) 1992-09-03
GB8827152D0 (en) 1988-12-29
LTIP418A (en) 1994-09-25
KR900007790A (ko) 1990-06-02
IE65411B1 (en) 1995-10-18
NO172233C (no) 1993-06-23
NO894616D0 (no) 1989-11-20
EP0450660B1 (en) 1994-03-09
NZ231448A (en) 1992-03-26
AU4536389A (en) 1990-05-24
JPH02188568A (ja) 1990-07-24
DE68913762D1 (de) 1994-04-14
CZ277693B6 (en) 1993-03-17
DE68902301T2 (de) 1993-02-25
PL162010B1 (pl) 1993-08-31
CS655889A3 (en) 1992-11-18
MX9203417A (es) 1992-07-01
AU638950B2 (en) 1993-07-15
HUT52040A (en) 1990-06-28
CA2003395A1 (en) 1990-05-21
PT101725A (pt) 1996-01-31
IE940341L (en) 1990-05-21
FI895520A0 (fi) 1989-11-20
ES2062610T3 (es) 1994-12-16
DE68913762T2 (de) 1994-06-23
ATE102604T1 (de) 1994-03-15
EP0450660A1 (en) 1991-10-09
NO894616L (no) 1990-05-22
DK581889D0 (da) 1989-11-20
EP0370740B1 (en) 1992-07-29
DD289263A5 (de) 1991-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2036901C1 (ru) Способ получения диароматических соединений
EP1753721B1 (en) Aroyl-o-piperidine derivatives for the treatment of diabetes-related problems
CA2099453A1 (en) N-benzoylamino acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
US20110212943A1 (en) Novel bridged cyclic compounds as histone deacetylase inhibitors
EA017198B1 (ru) Гидроксаматы в качестве ингибиторов гистон-деацетилазы
US5395853A (en) Anti-atherosclerotic diaryl compounds
KR100806603B1 (ko) 아미노알킬아미드 치환된 사이클로헥실 유도체
AU2010311466A2 (en) 2-aryl-propionamide derivatives useful as bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
EP0297610A1 (en) N-[(2,6-disubstituted)phenyl]-urea and carbamate inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyl-transferase
JP3256541B2 (ja) アミノスルホニル尿素ａｃａｔ阻害剤
KR100931777B1 (ko) 비타민 ｄ 수용체 조절제
EP0556308B1 (en) Oxysulfonyl urea acat inhibitors
US5733931A (en) Cyclohexanediurea derivative and process for its production
US5202351A (en) 1-phenylalkyl-3-phenylurea derivative
US5491170A (en) β-carboxy sulfonamide ACAT inhibitors
KR940011151B1 (ko) 시클로알킬 우레아 화합물
JP2003192659A (ja) フェニル尿素誘導体
KR20050022251A (ko) 항노화 효과를 나타내는 히드록삼산 유도체 및 이의제조방법
EP1474146B1 (en) Phenylpyrimidine amines as ige inhibitors
JPH06502415A (ja) オキシスルホニルカルバメート
ES2319213T3 (es) Inhibidores de mao-b.
CA2434228C (en) Biphenyl derivatives
US5173510A (en) Simplified thioester and isostere analogs of oleoyl coenzyme A as hypocholesterolemic agents
JP2003055209A (ja) フェニルナフチル尿素誘導体
KR100845511B1 (ko) 항비만 효과를 나타내는 히드록삼산 유도체 및 이의제조방법