TW213445B

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Publication number: TW213445B
Application number: TW078109041A
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Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1988-11-21
Filing date: 1989-11-21
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Description

A6 B6 21344* •^、發明説明（1 ) 本發明是有關新穎的二芳基化合物’其製備方法’含其之組成物及於醫學上之用法，特別是用於預防或治療粥狀動脈硬化。動脈壁中細胞內膽固醇酯代謝作用係由各種酵素所支配，包括醯基輔酶A :膽固醇醯基轉移酶（ACAT )，膽固醇酯水解酶（CEH )，酸性膽固醇水解酶及膾固醇酯酶。其中，ACAT及膽固醇酯水解酶似乎控制膽固醇酯於動脈壁之穩態濃度：

ACAT 膽固醇---^ 膾固醇酯

CEH 基於以下各點可知，ACAT在膽固醇之胃腸吸收上可能也扮_關鍵性角色，卽〔a)出現在淋巴的90%以上膽固醇均被酯化，（b )實質上ACAT活性已見於許多動物之腸黏膜細胞中，（c )最高的腸內ACAT活性位置在空腸，此處發生主要的膽固醇吸收作用，（d〕空腸中ACAT活性和飮食中的膽固醇平行地增加，及（e ) .於具有實驗性粥狀動脈硬化的勤物及於粥狀動脈硬化之人類組織及細胞培養中，ACAT活性被顯著地加强。我們已發現一類新穎的二芳基化合物，其具有ACAT 抑制活性，且可特別做爲降血脂藥以及用於降低動脈壁上甲 4(210X297公潑) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) .装. •訂· .線· 78. 8. 3,000 213443 A6 B6 五、發明説明（2 ) 膽固醇及膽固醇酯之穩態濃度，且因此減緩粥狀動脈硬化傷害之加深。 )之化合物

依據本發明，因此提出式（I w - X 1

經濟部中央揉準局印¾ zm 其中 m是0或1 ; W是氢，C 1—16直鏈，支鏈，或環狀烷基，或C2 — i6 直鏈，支鏈，或瑷狀烯基或炔基，或 P he CH )—其中Ph是苯基且η是由〇至2的整 2 η 數，苯基可任意地被選自下列一個以上之原子或基團所取代，包括鹵素，羥基，硝基，Ci Λ烷氧基及 1—4 Cj _ 4 烷基其中於該烷基上一個以上的氢原子可任意地被鹵素取代，或 RiNHCO^其中R1是氪或C, ^烷基，或 1 一 6 R2 CONH—其中R2是氣或C, e烷基； 1 — b 甲4(210X297公沒）〇 78. 8. 3,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. .線.

6 6 A B 五、發明说明（3 ) X是一（CH ) NHCONH ，其中P是由0.至2的整數 P , ，-NHCONHCH 厂，一CONH ，一NHCOCH ,

I I I -NHCOO » -CSNH » -NHCSNH ，

1 I I -NHCC :NH)NH ，一NHCC:NCN)NH ，

I I -NHCC ：CHCN)NH ， -NHC C : CHNO )NH ,

I I 或一CH(A)C〇NH 其中A是鹵素；

I Y是一CCH ) ~ ，其中q是由1至3的整數，或 2 q -CH=CH- ( E 或 Z )； z是c, e烷基；且 1 — b 瑷A可任意地被選自下列一個以上之原子或基團所取代，包括鹵素，羥基，硝基，C, ，烷氧基及c 1—4 丄〜4 殛奋郎中央揉準馬印製烷基'其中於該烷基上一個以上的氫原子可任意地被_ 素取代，但該式（I )化合物非N~{ 2-〔 C 4 —甲基苯基）申 78. 8. 3,〇〇〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4 (210X297 公沒) 9 經濟部中央搮準局印焚 21344b 五、發明説明（4 ) 基〕苯基}乙醯胺，或a— C對位甲苯基）一鄰位甲酚苯胺酸塩；及其塩類，溶削化咨物及生理上具官能性衍生物。此處所使用的”環狀基團”包括其中環狀部份是位於直鏈或支鏈烷基，烯基或炔基一端或沿其長度，例如 -CH CHC α Η„ )CH. ° 2 6 11 3 但書之化合物是本身已知的，卽 A6 B6 N — { 2 —〔 C 4 —甲基苯基）甲基〕苯基}乙酿胺 Chem. Ber- iO, 5 ，1 6 3 4. C 1 9 7 2 ) α - C對位甲苯）~鄰位甲酚苯胺酸塩 Chem.Ber. 9 .6 ，7 6 5 (1963) 但在這些參老文獻中並未揭示或指示，該討論中的化合物可用於治療。適合用於醫藥上的式（I )化合物塩類，包括生理上可接受者。然而，非生理上可接受的塩類也包括在本發明範圍之内當中間物使用，以製備本發明的化合物及其生理上 {請先閩讀背面之注意事項再填寫本页)

肀 4(210X297 公簷) 78. 8. 3,000 10 A6 B6 2134 五、發明説明（5) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 可接受的塩類，溶削化物及生理上官能性衍生物。所謂”生理上官能性衍生物’’在此是指此化合物可於活體內轉化成式乂I)化合物或其生理上可接受塩姮之一或溶削化物。具有特佳ACAT抑制特性的較佳式（I )化合物包括下列，其中 w是氢，c7 — u直鏈烷基’瑷己基，環己基甲基，或1 ，1—二甲基丙一2~炔基，或苯基或苄基，或 n— C .H Q NHCO-，或 4 9 n-C H CONH-； 3 7 X是一（CH ) NHCONH ，其中P是由0至2的整數， 2 P | -NHC0NHCHo ， -CONH ， -NHCOCH „ ， I 2 I 丨 2 —NHCO 〇，-CSNH ，—NHC C ：NCN)NH ，

I I I 或一CH(B r )CONH ；經濟部中央搮準局印装

I Z是氫.（卽m^.o ).或人當nv是_1，其是對位異丁基或對位新戊基；且 78. 8. 3,000 甲 4 (210X297 公簷) 11

9041號專利由請案明書修正頁五、發明説明u ) ' A 6 B6 民國80年11月呈-

環A是未被取代或在2，4 —或3’，5 —泣置上被氟原子雙取代；及其生理上可接受的塩類’溶$化物及生理上之官能性衍生物。具有非常欲求的ACAT抑釗特性之恃$式（I )化合物，包括下列，其中 W是η -庚基； X 是一NHCONH ， - NHCOCH2 ，或-NHCOO (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 经濟部中央搮準局印¾. Y 是-CCH 2)2— ; m是1且Z是對位異丁基或對位朽戊以：U 環A在2，4 —位置上被氟原孑所雙心··.；及其生理上可接受的塩類’溶化K上理上官能性衍生物。 . 最哇之式c I )化合物爲1一〔2，4_二氟_6_{ 2 -〔4 — C 2，2 —二甲基丙基）苯私〕乙基}苯基）一 3 —庚基脲，及其生理上可尚受之：U ® ’溶削化物及生理上官銳性衍生物。依據本發明再—方面，提出： C a ) 式（I )化合物及其Θ，上ϊ::，:： t之塩姮，溶剞 •打. .^, 甲 4(210X 297 公;>f) 78. 8. 3,000 12 21344^ A6 B6 經濟部中央搮準局印裝五、發明説明（7 ) 化物，及生理上官能性衍生物，可用於治療。 (b ) 藥學製削，含式（I )化合物及/或其藥學上可接受之塩潁，溶削化物，或生理上官能性衍生物之一及至少一個藥學載體或賦形削； (c) 使用式（I)化合物或其藥學上可接受之塩類，溶剤化物，或生理上官能性衍生物，以製成醫藥品而預防或洽療其中需要ACAT抑制削之臨床病徵； C d ) 於需要ACAT抑制削之哺乳動物中C如人類），用以預防或治療臨床病症之方法，其包括對該哺乳動物投予治療有效削量的式（I)化合物或其藥學上可接受之塩，溶削化物或生理上官能.性衍生物；及 (e〕製備式（I )化合物之方法（包括其塩類，溶削化物及生理上官能性衍生物）。基於（a )，（ c)及（d )，式C I )化合物抑制 ACAT活性之能力使其可當降血脂藥，且可降低動脈壁上膾固醇及膽固醇酯之穩態濃度，因而減緩粥狀動脈硬化傷害之加深，且提供這些化合物於粥狀動脈硬化預防或治甲 4(210X297 公沒） 78. 8. 3,000 (請先閲讀背面之注意事項再填^本页) •裝. .訂. •線· 13

21344C A6 B6 經濟部中央搮準局印裝五、發明説明（8 ) 療上之應用。文後所有的”式（I〕化合物”均指如上所定義的式（ 1 )化合物，包括其塩類，溶削化物及生理上官能性衍生物。當然，式c I)化合物達到欲求之生物作用所需之削量依許多因素而定，例如：所選用的特異化合物，其用法，投藥方式，以及受者之臨床病徵。一般而言，每天削量在每天每公斤體重1毫微克至]00毫克範圍內，代表性地範圍爲50毫微克至50毫克，如5 0 0毫微克一5毫克/公斤/ 天。靜脈注射之削量可在10毫微克至1毫克/公斤範圍內，其可合宜地以灌注方式投藥，採用每公斤體重每分鐘 0.1毫微克至50克。適合此目的的灌注流體可含毎毫升 0.01毫微克至100克，代表性地由0.1毫微克至!〇〇克。單位削量可含伽毫微克至伽毫克活性化合物；例如，供注射之安瓿剤可含伽毫微克至1毫克，且口服單位剤查製削，如錠削或膠囊削可含0 · 0 0 1至5 0毫克，代表性地由0.02 至20毫克。於生理上可接受的塩時，上示之重量係指衍自此塩之二芳基離子重量。式（I )化合物當用於預防或治療上述之病徵時’其本身可當化合物使用，但最好與可接受之載體呈藥學製削型式呈現。當然，載體必須是合格的，這是指與處方中其他成份是可相容的，且對其受者不致有害。載體可爲固體或液體，或二者均有，且最好與化合物調剤成單位削量削型，如錠削，其可含有按重計由〇. 〇5f。至9 5 %的活性化 -----------------------------------------------------------—--- 78. 8. 3,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) .裝. •打· •綠· 甲 4 (210X297 公角) 14 B6 ρΛ 五、發明説明（9 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 合物。其他藥學上活性物質也可存在於本發明之處方中。 —個以上的式C ί )化合物可納入於太發明之處方中，其可以調削上任啊熟知的技術製備，包括成份之摻合。雖然不論在任何事例上，最適當的投藥途徑將依病況之本質及嚴重性，以及所使用的式（I)化合物，或其生理上合格的塩類而定，而處方包括可適於口服，直腸，局部，煩內C如舌下），及腸外C如皮下，肌內，皮內，或靜脈內）投藥等削型。適於口服之處方可呈離散單位*例如：膠囊削，扁I«剌，糖錠剤或錠削，每種均含有預定削量的式（I )化合物或其生理上可接受之塩；如：散削或顆粒削；於水性或非水性液體中之溶液削或懸液削；或油水或水油型乳削。此

I 經濟部中央搮準局印裝處削型可以調削上任何適當的方法來製備，其包括將活性化合物與載體C其可由一個以上的輔助成份_成）組合。一般而言，剞型之製備可一樣地且仔細地將活性成份與液態或經細分之固態載體，或二者摻合，之後必要時再將產物成型。例加，錠剞可藉著將化合物粉末或顆粒，任意地與一個以上輔助成份經壓錠或模製而製備。壓製錠可於適合的機器中以壓縮而製備，化合物呈自由流勤型式如粉末或顆粒，並任意地與黏合剤，潤滑剤，惰性稀釋削，及/ 或界面活性削/分散削。模製錠可於適當的機器中模製而成，其中呈粉末狀的化合物用惰性液體稀釋削濡濕。適於頰內投藥之處方包括糖錠，其係將式（I)化合物或其生理上可接'受之塩溶於芳香基削中，通常是蔗糖及阿 78. 8. 3,000 甲 4(210X297 公廣) 15 經濟部中央搮準局印装 213^4° 五、發明説明（10 ) 拉伯膠或西黃蓍膠；及軟錠削，其係將化合物溶於惰性基剌中，例如明膠及甘油或蔴糖及阿拉伯膠。太發明處方適於腸外投藥者可合宜地包括式CI)化合物或其生理上可接受塩類之無菌水性製削，且此製削最好與受者之血液呈等張性。這些製削最好採靜脈内投藥，而利用皮下，肌内，或皮內注射也可達成。此種製削可藉著將化合物與水摻合而予以合宜地製腊，且舍所得的溶液無菌並與血液等張。根據本發明，可注射之組成物一般:含有由0.1至5% w/w的活性化合物。適於直腸袷藥的處方最好呈單位削量之拴削。其製備可將式cI)化合物或其生理上可接受的塩，與一個以上的傳統固疆載體（如可可豆摻合，接著將所得的混合物成型。適於局部應用至皮膚之處方最好呈軟膏，乳削，洗削，糊削，明膠，噴霧，氣馨剞，或油等型式。可採用之載體包括：凡士林，含水羊毛脂，聚乙二醇，醇類，及其二種以上的混合。活性化合物存在濃度通常占組成物的 0.1 至 15% w/w，如由 0.5 至 2%。式（I)化合物可以任何傳統方式製備，如利用下述方法。依據本發明此部份，式CI)化合物之製媾可將式c II )化合物 W~ P C π ) A6 B6 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •打· .線· 肀 4(210X297 公癯) 78. 8. 3,000 16 A6 B6 21344^ 五、發明説明ui) 其中W如前文般定義且P如下所定義，與式（瓜）化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填其本页) 反應

Q

其中m，γ及z如前文般定義，環A如前文般定義，可被任意地取代，且Q是個親核性基（如胺基或羥基），其可與式1 ( 1ί )化合物中之P基團（如異氰酸酯）反應，或者式1 ( 11 )化合物中之Ρ是個親核性基（如胺基），其可與式C瓜）化合物中的Q基團（如一CH2C〇2H )反應

而生改式（I )化合物。反應在非極性溶剤中（如THF )進行，並存有適當的鹼C如DMAP )。式（A1 )化合物之製備可將式（F )化合物與適當的試剞反應經濟部中央搮準局印11 78. 8. 3,000 甲 4 (210X297公考) 17 A6 B6

R

-Z. 21344：五、發明説明（12 )

IV 其中m，Y及Z均如前文所定義，環A也如前文所定義，可被任意地取代，且r是可轉化成式（m)中q基團之基團，反應在可將R轉化成Q之條件下進行，例如，利用催化性氢化作用將硝基轉化成胺基。式C F)化合物可利用選擇性還原式（V)化合物之涙基而製備 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本页)

R

(CH.)

Z 經濟部中央揉準扃印製

V 其中m，q，R及Z均如前文所定義且環A如前文所定義，可任意被取代，反應可利用如：三氟醋酸存在下的三乙基矽烷。甲 4(210X297 公簷） 78. 8· 3,000 18 213^ A6 B6 五、發明説明（13 ) 式（V)化合物之製備可將式C VI)化合物用式1) 化合物反應

CCH2\ - 1 ~C〇2H

VI 其中R及q如前文所定義且環A如前文所定義可任意被取代， {請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) .装· •打，

Z, 1 •緣經濟部中央搮準局印裝其中m及Z如前文所定義，反應可使用如：弗瑞廸一克來福特醯化作用條件。式（VI )化合物之製備可將式C 1 )化合物以適當的試削反應而成甲 4(210X297 公沒) 78. 8. 3,000 19 21344' 80.11.2 年月 >U' A6 B6 五、發明說明（14 )

iCH„) Ί — CO _ K

绥洚部中衣棵準局印奴其中q如舫文所定義，且環Α如前文所定義可被任意地取代，反Μ條件係可使式（VI)之尺基被取代在鄰位上，例如當R是硝基時，可於低溫下利用濃硫駿/邊硝酸選擇性硝化作用。式（II〕及（W)化合物可用買的，或利用精於此技藝人士已知之方法或得自化學文默之方法製備。式C I )化合物至其相當塩鋇之任意轉化作用，可藉著用適當的醆或鹸反應而達成。任意轉化成生理上官能性衍生物〔如轉化成酯），可利用技術人員熟知的方法或得自化學文獻的方法來完成。 .袄對本發明有更多的了解，提出以下實例以供說明。寅例1 _ · 製備 1 — C 2，.4 一二氟一6 — {2 —〔4—_—2 , 2 —二甲基丙基：）笨基〕乙基}苯塞〕一 3—庚基脲 a ) — 2 -硝基一3，5~二氣苯基醋酸. {請先W讀背面之注意事項再填艿本頁) 甲 4(210X297公发） 78. 8. 3,000 A6 B6 21344 五、發明説明（15 ) 3，5 —二氟苯基醋酸 C 20 克，F I u 〇 r o ch e m ) -於c · H 2 S 〇 4 C 1 5 0 —毫升）中之溶液於~ 15 °c下攪拌，且c · HN〇3 ( 75毫升）於一5至一iOt之溫度下於1小時內逐滴加入。反應混合物在一i〇 eC下攪拌1/2 小時，苒倒入冰一水中C 1.0升）。後者用醚萃取C x3 )且混合萃取物後用水洗濯Cx 2〕，置MgS〇4上乾燥，再於減壓下蒸發至乾而生成固體，其被結晶且自醚 /己烷（1 :4 v/v)中再結晶後可得20.8克的欲求蚕物。分析：計算値 C 44.24 ； Η 2.30 ; Ν 6.45 實測値 C 44.18 ; Η 2.38 ; Ν 6.24 由 2 0 0 MHz iH MMR符会所提之結構。 b ) 2 , 4-二氟一6 —〔4 — ( 2，2 —二甲基丙基 ---------—r )苯甲醯基甲基〕一1 —硝基苯將（a )步驟之產物（1Q克）於新戊基苯（40毫升， Fluka )之懸浮液於室溫下攪拌，草醯氯C 8. 8克 )於5分鐘內逐滴加入，再加DM F ( 5 — 10滴）。混合物置室溫下攪拌一夜，再經減壓蒸發後可得橘/黃色溶甲 4(210X297 公簷) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) •装. •打· 經濟部中央搮準局印装 78. 8. 3,000 21 A6 B6 21344：五、發明説明（16 ) 液，對此溶液將A1CI C 7.4克）於15分鐘內分 3 批加入。所得之混合物在室溫下攪拌1/2小時，.再於 60°C下4小時，之後倒入冰/c.HCl ( 3〇〇克/ 50毫升）中。後者用乙酸乙酯萃取（X 3 )且混合萃取物後分別用2 N HC 1 ， 2N NaOH 水溶液（x 2 ) ，2N HC I ，及水（x2)洗滌，置MgS〇4 /炭上乾燥，經減壓蒸發後可得棕色油狀物，其再經由矽膠管柱快速層析，並以乙醚/己烷（3: 7 v/v)溶離。溶離物減壓下蒸發，且殘留物自乙醚/己烷（1 : 3， v/v)中結晶可生成6.3克的欲求產物。 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· 分析：計算値： C 6 5.72 ; Η 5.54 ； N 3.99 實測値： C 6 5.71 ； Η 5.48 ； N 4-03 . 由2 0 0MHz 1 H NMR符合所提之結構。 •打. .綠· 經濟部中央樣準局印裝 c ) 2 ，4 —二氟一6~{2~~〔 4—C 2，2 —二甲基丙基）苯基〕乙基}〜1一硝基苯

Cb)步驟產物Cil.l克）於三氟醋酸（16毫升）中之溶液置室溫下攪拌，再加入三乙基矽烷（12. 5毫升〕。混合物置室溫下撩拌一夜，再於5〇 °c下3小時，於肀 4(210X297 公羶) 22 78. 8. 3,000 21344c 五、發明説明（17 ) 此期間於1 A6 B6 小時後再加入額外的三乙基

小時及矽烷 C各 3 毫升 )» 之後倒入水中C 2 5 〇毫升用醚萃取 C X 2 〕，並混合萃取物後用水选濯（：經 Mg S 0 4 上乾 ;燥再減 :壓蒸發可得一油狀物，其膠管柱上快速層析，其中利用乙醚/己烷（1: ) 〇溶離物經減壓蒸 :發可得1 1 . 〇克的欲求產^ 分析 :計算値： C 6 8 • 47 ; Η 6.31 ； N 4 .20 實測値： C 6 8 .75 ; Η 6.75 ； N 4 .2 4 4 2 Ο OMH v {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) H NMR符合所提之結構。 d ) 2,4— 一氣 ~6~~{ 2—〔 4~( 2，2~ 二甲基丙基）苯基〕乙基}苯胺將10% Pd/C C 6 0 0毫克）於氮氣下加於Cc) 步驟產物（10.9克）溶於乙醇C 150毫升）之攪拌溶液中，混合物在1大氣壓入H2之室溫下氫化達3. 5 經濟部中央橾準局印製小時C吸收2300毫升）。過濂混合物，殘留物用乙醇洗濯，瀘液減壓蒸發後可得一油狀物，其經靜置結晶化後可得8.0克之欲求產物。分析：計算値：C 7 5 . 2 5 ； Η 7.59 ； 78. 8. 3,000 甲 4(210X297 公沒） 23 2l3 80 Π.2Γ 年月曰 Α6 Β6 短洚部中央揉準局印¾ 立、使明説明（is) N 4.62 · 實測値：C 75.61; Η 8.01 ； Ν 4.62 2 0 ΟΜΗ ζ 1 Η ΝΜ^ 符合所提之結_。· e) 1-(2,4-二氟-6-{2~〔 - - —....... _ 4— (2，2〜二甲基丙基）苯基〕乙基}苯基）一 3 —庚基腺將Cd)步Μ產物：4.5克）於THFC 50毫升 )之溶液在室溫下格枠，再加入異概酸庚|g( 5.5克含有36莫耳％的苯，其係利用〇rganic Syn theses ’ Collective Volume 3 P. 8 4 6 中所述之方法製備〕及Ν，N〜二甲基胺基吡啶（7 5 〇毫克）。混合物於荃溫下街伴約6〇小時，經減壓蒸發後可得油狀物，其再於矽駿管柱上利用乙醚/己烷（2 : 1 v / v )快速層析。溶雜物減繼蒸發，殘留物自己烷中結晶，再用甲醇硏磨可得4 . 5克物質。後者於矽哆管柱上利用乙醚/ 己烷（2 : 1 v/v )快速層析，再自二噁烷中冷凍乾燥可得5 . 3克徐:求的產物，m p 1 〇 5~1 〇 7°C 。分析：計算丨直 C 7 2 . 9 7 ; Η 8.56 ; Ν 6.31 甲 4(210X297公沒） 78. 8. 3,000 (請先聞譴卄面之注意事邛再填穷本页) •打. -綠· 24

Qo X 2

A B 五、發明説明（19 ) 實測値 C 72.16 ； Η 8.45 ； Ν 6.17 2 0 0MHz iH NMR符合所提的結構。合成實例2 — 30 以下的式C I〕化合物，以類似於合成實例1之方法製備°

2 ) N —庚基- Nf — { 2 -〔 2'—（ 4 —異丁基苯基 )乙基〕苯基〕脲，m.p. 105—107 °C (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. •打· 3) N —〔2_{ 2~〔4~( 2，2—二甲基丙基）苯基〕乙基}苯基〕—Ν—庚基脲，無色泡沫狀 _線· 經濟部中央揉準局印焚

4 ) Ν—庚基一 Ν，一 { 2~〔3~C 4-異丁基苯基 )丙基〕未基}腺，m.p. 79 ~ 8 2 C 5 -) N -—庚基一 N「一— 2 — (.4 —異丁基苯基甲基）苯基脲，m. ρ · 1 0 7 - 1 0 9°C ；甲 4(210X297 公簷) 78. 8. 3,000 25 :w 4 4 3 i 2

A B

五、發明説明（20 ) 6 ) N —庚基一 N，一〔2~( 4—異丁基苯基乙烯基 )苯基〕脲，ηι.ρ. 86°0(；於73°€時軟化：） 7) N— {2~〔 2-C4 —異丁基苯基）乙基〕苯基一 N -戊基脲，m.p. 105—1〇6 °C ； 8) 1\—癸基一；^，一{2~〔2-_(4~異丁基苯基 )乙基〕苯基〕脲，m.p. 105-107 °C 一請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中决搮準局印製 9) N —環己烷甲基一N，一 {2 —〔2~C 4-異丁基苯基）乙基〕苯基}脲，m.p. 137 — 139 °C 9 10) N — {2~〔 2— C 4 —異丁基苯基）乙基〕苯基 } — 2~ 溴癸醯胺，m.p. 9 6 - 9 7 °C i 11) N — { 2 —〔2 — ( 4 —異丁基苯基）乙基〕本基 }壬烷硫醯胺，tn· p · 3 4 — 36 °C ; 12 ) N —庚基一2 —〔2 — C 4 —異丁基本基）乙基〕苯基乙醯胺，m.p· 50 - 52 °C ； .打· .線· 甲 4(210X297 公沒) 78. 8. 3,000 26 A6 B6

2i344iJ 五、發明説明（21) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 13) N— 2~〔 2~( 4 —異丁基苯基）乙基〕苯基氧基涙基庚胺，πι.ρ. 5 5 — 5 7 °C ； Μ) Ν —庚基一Ν ’ 一 { 2〜〔2-C 4~異丁基苯基〕乙基〕一4 1 6~二氟苯基}~~厭，111.口· 1 0 0-1 0 2°C ；

15〕 N —環己基一 N ’一 { 2~〔 2 — ( 4~ 異丁基苯基）乙基〕苯基}脲，m . p . 1 4 3 - 1 4 5 °C 3 16 ) N— {2~〔 2-C 4 -異丁基苯基）乙基〕苯基 }~~N’一壬基脲，m.p. 1 04—1 〇7°C ； .訂· 17) N — { 2~〔2~C 4 —異丁基苯基）乙基〕苯基 } — Ν’一十一基脲，m.p. 9 8 - 1 0 0°C ； .線·

18) N —午基一Ν’ 一 {2 —〔 2 — ( 4 二異丁基苯基 )乙基〕本基}腺， m.p. 153 ~ 1 5 4 C 3 經濟部中央橾準局印54 19) N— {2~〔 2 — C4 —異丁基苯基）乙基〕苯基 } — N ’ 一苯基滕，m p · 161 — 163 °C ； 2〇 ) 2 -〔 2 ~ ( 4 ~異丁基苯基〕乙基〕苯基脲， 78. 8. 3,000 甲 4(210X297 公潑） 27 A6 B6 五、發明説明（22 ) m.p. 1 71—172°C ；

21 ) N —〔 C N — 1 — 丁基胺甲醯基）甲基〕一N

—{ 2 —〔2 — C 4—新戊基苯基）乙基一4 6 -二氟〕苯基}脲，m.p. 160—161 °C 22 ) N —〔（N—1— 丁基胺甲醯基〕甲基〕一 N， ~ {2 —〔 2~( 4—新戊基苯基）乙基〕苯基} 脲，m . ρ · 1 4 6 - 1 4 7 °C ; 23) N —（2~ 丁醯胺基乙基）一 N 丨一 {2~〔2~ (4 —新戊基苯基）乙基~4，6-二氟〕苯基} 脲，無mp C親液物）； 24) N— {2~〔2~( 4~異丁基苯基）乙基〕苄基 -N，一己基脲，m.p· 9 5 °C ； ·

25) N —〔 2，4~二氟~‘6~C 2~苯基乙基）苯基〕一N，一庚基脲，m.p. 111-11 3 °C 3 經濟部中央橾準局印製

26) 2—氰基~ 1—庚基一 3— {2~〔 2~( 4~ 異丁基苯基）乙基〕苯基}胍，m.p. 82 — 84 °C 78. 8. 3,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 甲4(210父297公发) 28 21344S 78109041號專利申請案中文說明書修正頁五、發叨說3月（23 ) 27) {2，4~二氡—6~〔4〜（2，2、. "* .基丙基^千基〕苯基} — N ~ .庚基甲胺酸磨， m . p · 5 8 — 5 9 °C ；申 28 氟一6— {2 —〔 4 申基内基〕本基〕一1 一乙基}苯基} — N 甲胺酸塩，m.p. 5 5 - 5 6 *C ；庚基 29 ) 2.—溴一 N — { 3 —.， C — 一* 4 f计先¾¾背面va意事if兵¾、客本頁j

新戊基苯基.）乙基〕·苯基}癸醯胺，m . P 30) 1 一（ 2，4_ 二氟 _6_〔2-C4 — 新戊甚〜基）乙基〕}一3—〔 1 ,1—二甲基丙—2 基）廡·πι·ρβ 145 —.148Χ：。块 -¾. •打· 玆濟部中兴搮準局印.^ 實例2至30化合物之NMR ’ IR及元素分析均軒] 死3所提出的結_符合。藥學處方實例於以下實例，”活性成份”係指前所定義的式c I )任一個化合物，最好是由實例1至3〇的化合物，更好是合成 4. 千 4 (210X297 公沒） 29 78. 8. 3,000 A6 B6 五、發明説明（24) 實例1的化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i ) 錠削處方以下A，B及C處方可分別將成份（a)至Cc)， C a )至（d )及（a )至（c )與普維酮C povidone )溶液以濕粒法製備，接著加入硬脂酸鎂再壓製。

處方A 毫克/錠毫克/錠經濟部中央橾準局印製 ( a ) 活性成份 25 0 25 0 ( b ) 乳糖B .P . 210 26 ( c ) 澱粉羥基乙 2 0 12 酸鈉 ( d .) 普維酮Β ·Ρ... 15 9 ( e ) 硬脂酸鎂 5 3 78. 8. ,3,000 甲 4 (210X297 公尨) 30 2134^^ A6 B6

五、發明説明（25 ) 處方B 毫克/錠毫克/錠經濟部中央橾準局印製 (a ) 活性成份 2 50 2 5 0 C b ) 乳糖1 50 15 0 — C c ) A v i cel 6 0 2 6 PH 10 1 (d ) 澱粉羥基乙 2 0 12 酸鈉 C e ) 普維酮B.P 15 9 C f J 硬脂酸鎂 5 3 5 0 0 3 0 0 C處方毫克/錠 (a ) 活性成份 10 0 C b〕乳糖 2 0 0 C c ) 澱粉 5 0 C d ) 普維酮 5 C e ) 硬脂酸鎂 4 3 5 9 (請先閲讀背面之注意事項再填务本頁) .装· .訂· •線· 甲 4(210X297 公尨） 78. 8. 3,000 31 A6 B6 五、發明説明（26 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 以下處方D及E可將摻合的成份直接壓錠製成。用於處方E中的乳糖乃直接壓錠型。

處方D 毫克/膠囊活性成份 2 5 0 硬脂酸鎂 4 預膠凝化澱粉NF 1 5 14 6 4 0 0 處方E 毫克/膠活性成份 2 5 0 硬脂酸鎂 5 乳糖 14 5 Av i c e 1 10 0 5 0 0 經濟部中央搮準局印焚甲 4(210X297 公发） 32 78. 8. 3,000

A B 五、發明説明（α) 處方F (控制釋出處方）毫克/錠 (a ) 活性成份 5 0 0

Cb) 羥丙基甲基纖維 112 素 C Me t h o c e 1 K 4 Μ Ρ r em i u m ) C〕乳糖B.P. 5 3 d ) 普維酮B . Ρ . C . 2 8 e ) 硬脂酸鎂 7 7 0 0 此處i方之製備可將成份C a〕至C c )與普維酮溶液行濕粒處理，再添加硬脂酸鎂及壓錠。 (i i ) 膠囊剞處方經濟部中央搮準局印焚 {請先閏讀背面之注意事項再填寫本页)

處方A 膠囊削之製購可將上述處方D之成份摻合，所得的混合物充塡於二半硬明膠膠囊中而完成。處方B C下文）也可甲 4 (210X297 公簷） 33 78. 8. 3,000 2l3^u0 A6 B6

五、發明説明（28 ) 以相似方式製備。處方B 毫克/膠囊削 C a ) 活性成份 250 C b ) 乳糖 B.P. 143 C c ) 澱粉羥基乙酸 2 5 鈉 C d〕硬脂酸鎂 2 4 2 0 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) •^· .打.

處方C 毫克/膠囊削 (a ) 活性成份 250 •線· C b ) Macrogel 350

4000 BP 經濟部中央橾準局印製 6 0 0 …膠囊削之製備可將Ma c ro ge 1 4 0 0 0 Bp瘩化，將活性成份分散於此熔化物中，再將之充塡於二半硬明膠· 78. 8. 3,000 甲 4(210X297 公尨) 34 A6 B6 五、發明説明（29 )

處方D 毫克/膠_削活性成份 2 5 0 含水羊毛脂 10 0 花生油 10 0 4 5 0 (請先閲讀背面之注意事項再瑱寫本頁) 膠囊削之製備可將活性成份分散於含水羊毛脂及花生油中，再將分散物充塡於軟且具彈性之明膠膠囊中。處方E C控制釋出膠囊削）毫克/膠囊削 C a ) 活性成份 250 C b ) 微晶纖維素 125 C c，）乳糖 B . P . 12 5 經濟部中央揉準局印製 (d) 乙基繳維素 13 5 13 此控制釋出之膠璲削處方可利用擠壓機將成份C a〕至 78. 8. 3,000 甲 4(210X297 公尨） 35 A6 B6 五、發明説明（30 ) C c)擠壓混合，之後將擠壓物球粒化並乾燥。乾的團塊塗覆上當控制釋出膜的乙基縝維素（d)，再充墳於二半的硬明膠嘐囊中。 C i i i )靜脈內注射處方活性成份 0.200克無菌之無熱原磷酸緩銜液（pH 9 . 0 )加至W毫升將活性成份溶於大部份的磷酸塩緩衝液中（於35 — 40 °C )，再將體積加至其量，並瀘遍無菌的微孔瀘膜，充塡至無菌的10毫升玻璃小瓶（1型），其再用無菌閉合環熔封並加熔封。 C i V )肌肉内注射處方活性成份 0 . 2 0克苄醇 0 . 1 0克糖呋喃醇7 5 1 . 4 5克注射用水適量加至 3 . 0 0毫升將活性成份溶於糖呋喃醇中。之後加入苄醇並溶解，再加水至3毫升。混合物瀘過無菌的滤膜並熔封於無菌的3 毫升玻璃小瓶中（1型）。甲 4(210Χ29Ϋ 公尨) 78. 8. 3,000 (請先閲讀背面之注意事項再填需本百) •裝· .訂· •線. 36 A6 B6 五、發明说明（31 ) (v ) 糖漿削處方活性成份 0 . 2 5 0 0 克山梨醇溶液 1 .5 0 0 0 克甘醇 1 . ,0 0 0 0 克苯甲酸鈉 0 _ 0 0 5 0 克芳香剞 0 .0125 毫升純水適量加至 5 , .0 毫升 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將苯甲酸鈉溶於部份純水中，再加入山梨醇溶液。活性成份加入後並溶解。所得的溶液與甘醇混合，再加純水加至所需求之體積。 (vi) 拴剤處方毫克/桂：削 2 5 0 17 7 0 活性成份（63微米）* 硬脂，BP C Witepsol Η 1 5—Dy n am i t Nobel 〕經濟部中央橾準局印浆 2 02 0 •活性成份以粉末狀使用，其中至少90%的顆粒爲63 微米直徑以下。 __ f 4(210X297 公沒） 78. 8. 3,000 37 經濟部中央搮準局印«. 21344^ 五、發明説明（32) 將1/5的Witepsol H15於最高45°C之蒸汽一夾套鋦中熔化。活性成份過2 0 〇微米篩並以混合方式加至溶化之基削中’其中採用裝配有切頭之Silvers on ’ 直到達到平滑的分散相爲止。將混合物保持在45 ΐ，將剩下的Witepsol Η 1 5加入懸液中，並攪拌以確定呈均質之混合。全部懸液再通過250微米之不銹鋼篩，並以連續不斷之拟拌令其冷·却至40Χ：。於38 — 40 °C時，將混合物以每份2. 02克充塡至適當的塑質模具中並令栓削冷却至室温。 A6 B6 {請先閲讀背面之注意事項再填薄本页) C vi i) 陰道拴削處方毫克/陰道栓削活性成份C 6 3微米） 2 5 0 無水葡萄糖 3 8 0 馬鈴薯澱粉 3 6 3 硬脂酸鎂 7 10 0 0 上述成份直接混合，並將所得之混合物壓製成陰道挂1削生物測定甲 4(210X297 公潑) 78. 8. 3,000 38 A6 B6 2134^-' 五、發明説明（33 ) AC AT之活體外抑制作用 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 膽固醇於ACAT及試驗化合物存在下的活體內酯化作用，利用〔14 C〕油醯CoA爲受質放射分析之：〔14 C〕油醯C ο A +膽固醇一^>

〔14 C〕油醯膽固醇+ CoASH 酵素在活體内是聯連於膜上。因此微粒體蛋白質可做爲 AC AT及膽固醇二者之來源。本試驗係偵測太發明化合物拮抗衍生自人類胚407 腸上皮細胞株之酵素能力。

於試驗化合物各種濃度存在下，將〔14C〕油醯CoA 與微粒體蛋白質在37 X：，pH 7.0時共置。4分鐘後，反應加入冰冷的氯仿/甲醇（內含已知量之〔3 Η〕油醯膽固醇以補償任何〔14 C〕產物之喪失〕以中止之。將得經濟部中央橾準局印製自反應中含脂質之已知體積的較低相乾燥，再溶於含有朱標記之油醯膽固醇CTCL檫記物）之己烷中，並令其在定量TLC盤上移動〔矽醪）。可目視油醯膽固醇點<：碘蒸汽），自TLC盤上移出，再以閃爍計數器偵測其放射活性。甲 4(210X297 公尨） 78.8.3,〇〇〇 39 A6 B6

2134C 五、發明説明（34 ) 劃出每一試驗化合物ACAT抑制活性與濃度關係之作圖.，並決定相當的I C 5 。頃發現.，合成實例1至 30之化合物均可明顯地抑制ACAT 。例如，合成實例I之化合物，其ACAT抑制作用ic5()爲 0.22 卢Μ ° 羞性合成實例I化合物之羞性於活體外藉著硏究其在分離出之鼠肝細胞代謝能力上之作用而予以査知。在濃度高達 I 0 0 時仍觀察不到於糖生成作用上之釤響。以 100 ρΜ濃度，經過9〇分鐘後可觀察到ΑΤΡ水平有 15 %滅低。、 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) -¾.. •打. •線. 經濟部中央搮準局印裝 78. 8. 3,000 甲 4(210X297 公潑) 40

Claims

附件一A :21344：第7810904 1號專利中文申請專利範圍

Ι!ί·2 4 ♦正斗月日^補充 D7 81年11月呈六、申請專利死ffl 1. 一種化合物，具式（J：)拮_式 W - X

Z I m (請先Mvi?背面之注竞事項ί心艿本页) 其中 rn是Ο或1 ; W是氳，C 1-14直鍵院基，或C 6環狀院基，或〇2-10支鍵快基，或 Ph (CHa)^—其中Ph是苯基且η是由〇 ( 至2的整數，或 R 1 ΊΜ H C Ο —，其中R 1是氮或C 1-6院基，或 R 2 C_ Ο ΙΜ Η —，其中R2是麓;或Ci-4院基經濟部中央標準局印-^ I 78. 8. 3,000 21344c ^ C7 ___^_D7_. 六、申請岑利範SI . } .· X是一(CH2 )p NHCpyH. . 其.中p是由0.至2的整數， -NHCONHCH ， -CONH ， -NHCOCH n ， 2 2 1 1 I -NHCOO ， -CSNH ， -NHCSNH '， -I i , l ~NHC C : NH).NH ， -NHC C :NCN ) NH ，，m. -C Η (B ) CONH 其 Φ B 是鹵素； I Y是一(CH )，其中q是由1至3的整數，或~CH=CH~ 2 q , C E-gc Z .)； Z是Cie院基； ··’ 1 — 6 環A D」任意，地被一個或多l固函素原子,所取代 (讶先Kl-ii?背&之注意事「误tc本頁 -¾. 婭濟邡中兴玆準局印欠， -·· •打：： Τ4(210Χ 297^：；ί/) 2 78. 8. 3,000 AT B7 C7 D7 六、申請4•利苑a . .·.但該式.C .-I )化合物非N..— .{ -.2 ·.— C .4..r-甲基苯基）甲基〕苯基}乙函胺或(對位甲苯基）一鄰位甲酚苯胺酸塩；及其塩類〇 2·根據申請專利範圍第1項之式（I )化合物，其中双是氢，C，，，直鐽烷基，瑷己基，璦己基甲基，或 7—11 1，1 —二甲基丙一2 .—決基，或安基或苄基，或 .正一C H NHCO —，或 ,49 - - 正一C H CONH—； •J / X是一CCH ) NHCONH ，其中p是由〇至2的整數’ 2 P , ,-CONH , -NKCOCH (锖先閃-背面之注意事項再填茸本頁} •Λ" -NHCONHCH I -NHCOO , -CSNH , -NHCC ：NCN)NH ...丨丨 I ，或-CH CB r )CONH ； I . ..Z是.m C卽m是.或.，.當.m是...1時，是對ίί異丁基或對位 f 4 (210X 297 么V/) 78. 8. 3,000 • | 經济部中央榇準局印装 1 > * A B c D 六'申诂卑利範ffl 新戊基/且 .環A是.未.被取代或在2 4 —或.3 , —位；置被氟原子雙取代；友其生理上可接受之塩類。 3. 根據申請專利範圍第2項之式C工〕化合物，其中 W是正一庚基； X 是-NHC ONH ， -NH CO CH 2 ，或 I I -NHCO 0 ； Y 是 ~C CH )-； 2 2 m是1且Z是對位異丁基或對位新戊基；且環A在2 ,4—位置上被氡原子變取代；及其生理上可接受之塩菹。 4. 根據申請專利範圍笫3項之式（工）化合物，此化合物爲 N —庚基—N，一（ 2，4 ~ 二氣 ~ 6 — { 2 ~〔 4 —(2 , 2 —二甲基丙基）苯基〕乙基）苯基脲· 或其生理上可接受之塩類。 f 4(210X 2971：；f；) •Λίτ ·" 78. 8. ,?.000 ·> Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利苑ffl (請先¾¾背面之?i意事項再填艿本頁) 5·—種用於預防或治療ACAT抑制劑所顯示之臨床病徵的薬學組成物，其係含有如申請專利範圍第1項之式 (I )化合物或其生理上可接受之盘，以及藥學上可接受之載體或鹎艰劑。 6·—種用於預防或治療粥狀動脈硬化的藥學組k物，其係含有如申請專利範圍第1項之式（I)化合物或其生理上可接受之瘟，以及藥學上可接受之載體或賦形劑。 7·根據申請專利範圍第5或6項之藥學組成物，其中式（I )化合物如申請專利範圍第2項中所請，或是其生理上可接受之疽。 8 ·根據申.請專利範圍第5項或6項之藥學組成物，其中式（I )化合物如申請專利範圍第3項中所請，或是其生理上可接受之疸。 9·根據申請專利範圍第5或6項之藥學組成物，其中式（I )化合物是N-庚基-N·— ( 2，4 -二氟一 6 — • ΛΪΤ---- { 2 —〔 4 — ( 2，2 —二甲基丙基）苯基〕乙基}苯基腺或其生理上可接受之盘。 1 0 ♦根據申請專利範圍5或6項之藥學組成物，其係呈錠劑或膠囊劑型式。 u·—種製備i如申請專利範圍第1項之式C I )化合物的方法，此方法包括將式（β )化合物經済部中央標準扃印裝 w - ρ ( Π ) 其中w如申請專利紡圍第i項所定菝，與式c -ΙΠ〕化合物反應 1 · 78. 8. 3,000 ? 4 (210X 297-2：Λ*) 六、申請專利苑a Q

τ. A7 B7 C7 D7 c HI ) 其中m，Y及Z均如申請尋利範圍第I項所定義，且環.A 可任意地被取代如申猜專利範圍第1項所定義，而式（Π 〕化合物中的P或式（’ΠΙ )化合锅中的Q是親槟性基團，可分別與式（冚）化合物中的Q或式（Π)化合物中的P 反應，生成式C _ I；)化合物其中X鏈結如申諝専利範圍箄 1項所定義；且將如此形成的式C I)化合物任意地轉化成相當的塩。 ih 先背 & 意事 A 本页訂經济部中央捃準局印装 7B. 8. 3.000 i21344^3 附件二A :

第7 8 1 09041號專利申請案中文藥理補充數據

合成賞例 1C 50(μ μ)

SE2

0.370

0.270 21344： 10 15 B2, 年 JLI^S 月 a 1*0 7ίΛ 附件一：第78109041號專利申請案中文補充實施例民國82年2月呈寓施例1 P ΤΝΓ —康甚一；？一「2 ( 4-—里丁某来甚）某Ί ^：-甚7 〇之製備 (a )

混合3 4. 2 3克乙酿苯（結構見上式）、3 3. 9 2 毫升嗎啉、15. 5 6克硫、◦. 9 7克對一甲苯礎酸，將混合物於1 3 O °C下加熱迴流3 . 5小時，則形成棕色溶液，經冷却至室溫後，以lOO毫升甲醇加以稀釋，-20°C下放置3 Ο分鐘，過滿所得固體放於空氣中待其乾燥，則得5 1. 9 8克淺棕色固體産物（産率為9 6. 5% )。由T L C分析及2 Ο ΟΜΗ ζ ’ Η N MR知其符合所指之結構。 (b ) $ 濃硫酸/醋酸 q <〇^CHrC-N_p ·' 乂夺}-CHz-(!：-〇H 水 τ 4 (210X297公釐） 20 213441 s^v^^NHCONH

0.194

\^\^\nhconh

2.770* N H C 0 Ν Η

2.800* 213441; 1 混合5 2克醒代硫代嗎啉（結構見上式）、1 3 O毫升冰醋酸.、2 0毫升濃硫酸、3 0毫升水，將生成之溶液於 1 10eC下迴流5小時，經冷至室溫則形成棕色油狀物，將其倒入8 OO毫升冰水中搜拌1 5分鐘，將漉得之掠色… 5 固體懸浮於5 0 0毫升水中，並加入2 5毫升之1 ON氫氣化鈉以驗性化之，再將此混合物於4 O t加熱3 Ο分鐘。將過滿所得水溶液以1 〇 ◦毫升乙凊洗，並加入活性碳處理後，過滅之，將黃棕色滿液以濃鹽酸酸化之並過滿，得固體産物，在空氣中乾燥後，即得22. 78克淺棕色 10 固骨豊(.mm 6 3 . 2 096)，經TLC分:ijli·芣α200ΜΗζ’HNMR矢口其符合所指之結構。將12克之步驟（b)産物、7 5克鄰苯二甲酸酐、〇.2 Ο 3克醋酸鈉以及沸石一起加入一1 5 Ο毫升圓 20底燒瓶中（反應裝置備有溫度計及冷凝管），於沙浴中用本生燈加熱至2 3 O °C ,並維持在230 — 2401下3 小時後，冷卻後卽得黃色固體，將其溶入少量沸騰的酒精中，趁熱過滴以除去沸石或未反應的步驟（b)産物，再待其冷卻後，可得色晶體沈澱，經過施收集，並用冷酒精

(21·Χ2β7^Μ) —2

1.900* Br I C H C 0 N H SE12

C S N H

NHC0CH2

0.084 0.667 0.792 清洗，乾燥後得到8 · 1 8克黃色結晶固體産物（産率5 6%)，由TLC分析和200MHz’H NMR知其符合所指之結構 (d )

10 將由8克步驟（c)所得産物（對一異丁基亞苄基替苯酉太）、3. 6克紅礎、5 ◦毫升5 7 %氫碘酸所成之溶液，在1 4 O °C迴流6小時，並再力13入2 . 4·克經礎，再迴 15 流6小時後。俟其冷卻後，於1 2 Ο克冰中擬拌2 Ο分鐘 ,將滿得之固體（産物和礎）加入$5«升0.88N NH40H 溶液並迴ώ 3 0分鐘，再將其中的礎過滤掉，過滤液以6N 鹽酸予以酸性化，所得沈澱物以醋酸乙酯擊取後，由70% 乙醇中再結晶，得4. 7 2克白色固體産物（産率5 8% )，由T L C分析和200Μ Hz’NMR知其符合所指之結構

⑶ f 4 (2UX297公漦> —3 一

SE16

NT H CON Η

NT

21*344- 鹽酸

CHzCOOH 將1. 5克步驟（d)所得産物和1. 9 〇克亞硫酿二氯在8 5 °C共同迴流3小時後，多餘的亞硫酿二氯以苯加以洗除，再將所得産物⑴溶於3 〇毫升經乾燥過的乙_中，在0°C、2分鐘内慢慢加入重氮甲院，並擬伴此溶液直至其溫度達到室溫，此時可觀察到氮氣由溶液中冒出來，放置1 5小時後，蒸移重氣甲院和乙醚，再將所得産物（ 2)溶於2 0毫升經乾燥過的特丁醇中，並在2小時内，於其内慢慢滴入溴酸銀溶液（1克漠酸銀加i 〇毫升TEA) 直到溶液内不再有氮氣冒出為止。將此混合液加熱迴流1 小時，並放置15小時後，加入5½升水，過滿並將多餘的T E A以苯洗除，將所得産物翠取在乙醚中並依序用水、NaHCOs水溶液、i〇%HCP水溶液清洗，最後再用水清洗，然後以MgSCU乾燦之，並以活性碳處理後，即後155 克産物（4)。 (f ) ,

：xNH ⑺ ⑹ (210X297公 Μ> 21344c

SE19 NHCONH

NT h2nconh

21.784 /^^\nhcoch2nhconh SE21

0.294 ^v^\nhcoch2nhconh

NT CONHCH2CH2NHCONH

SE23 0.820 F \ 5 ^34 1 10 16 將〇.2 2 5克步驟（4)産物和Ο. 2 7 3克亞硫酿二氯於8 5 °C共同迴流3小時後，以苯洗除殘餘的亞硫_ 二氮，加入5毫升二氛甲院和〇. 13克庚胺，此時可觀察到反應物顔色由鮮飽的綠色變為較暗的綠色，以已院將其再結晶，即得〇. 157克白色固體的産物（6)。 . . -元素分析結果：理論值 C, 82.44 ; H, 9.92; N, 3.562 專驗值 C, 82.24; H, 9.94; N, 3.536 此欲得産物經TLC分析和2 O OMHz’H NMR知其符合所指之結構。 . 奮偷例12 一 N-2-「2- (4-異丁基苯某）7,華1架甚氛，某微甚庠胺舞備 nu ' 氛絡酸耻旋纖〇1 ---> 二氯甲院〇 IIC-H (21βχ»7公 *) 20

1.351 N H C Ο Ν Η

0.273 NCN N H C N H

1.342

2.607 N H e 0 0

0.373 10 16 在乾燥氮氣下，將1. 9 Ί7克氯絡酸妣旋鏹（ Pyridinium ch 1 orochromate)山懸浮於 2 Ο 毫升—氯甲院中，在1 Ο分鐘内慢慢滴入1克窄醇類反應物（結構請參考上圖）（事先已溶於5毫升二氣甲院中），在常溫下擬拌3◦分鐘，此際反應物變為棕色，其中並含有濃稠狀的黑每沈殺物，以60毫升乙醚稀釋，濾其沈激物，乾燥之，即得〇.93克産物（産率為95%)，由11^分析和200Μ Mz'H NMR知其符合所指之結構。 (b ).

在乾燥氮氣下，將5. 1β克（2 -經基苯基）甲基鐵化漠縣浮於60毫升THF中，在15分鐘内，於其内慢慢加入14. 3 5毫升正丁基鋰後，可見到鮮红色形成，再於1 Ο分鐘内慢慢加入◦· 9 3克步驟（a )所得産物 (事先已溶於5毫升T H F中），並於常溫下攪拌24小時後，用200毫升水將其稀_，再以醋酸乙醋將産物宰取出來，將華取物乾燥後，再將醋酸乙酯蒸移，則得1.16 克産物（産率為8〇96)，由丁1^〇：分析和20(^1^’^1^1^ 知其符合P/f指之結構。 ▼ 4 (21βΧ2β7公釐） —6

CH3 C-CNHCONH 0.007 HCe SE30

0.022 *使用鼠肝臟之ACAT C餘者皆係使用人體之EMBR-10 4 07 AC AT) N T =未測試 7

將1 〇◦毫克之步驟（b)産物和1 〇〇毫克1 ο%把 /碳觸媒加入2 Ο毫升乙醇中，並通入氫氣，進行氫化，反應於1小時後完成，將反應物過滅，乾燥後則得0.93克卻得産物，由TLC分析和200MHz’H MMR知其符合所指之結構。 ·

將〇.2 5 0克步驟（c)所得産物、◦. 13 9克異氣酸庚醋、9 9毫克i T E A·加入1 Ο毫升T H F中，在室溫下擾拌7 2小時，再加入1. 5毫升異氣酸庚醋和1克 Τ Ε Α後，在7 0 C下迴流6小時，將T H F蒸移後•·將殘淹倒入乙酿中，則有白色沈殿物生成，再將沈丨殿物?應集 (21·Χ297Λ·«) 7~ 2134^*-' 1 、水洗、再用NaHCOs溶液清洗、再水洗、乾燥，經再結晶後，即得2 2 0毫克白色固體産體（産率為57%)。元素分析結果： B 理論值：C，78.99; H.9.37； N , 3.544 實驗值：C, 78.78; H.9.613； N.3.548 此欲得産物經T L C分析和2 O OMHz’H NMR知其符合所指之結構。 8 一 ▼ 4 (21βΧ297公漦）