RO111569B1 - Compusi de feniletanolamina, bioprecursori ai acestora, procedee de preparare, intermediari, compozitie farmaceutica care ii contine si metoda de tratament - Google Patents

Compusi de feniletanolamina, bioprecursori ai acestora, procedee de preparare, intermediari, compozitie farmaceutica care ii contine si metoda de tratament Download PDF

Info

Publication number
RO111569B1
RO111569B1 RO92-200738A RO92200738A RO111569B1 RO 111569 B1 RO111569 B1 RO 111569B1 RO 92200738 A RO92200738 A RO 92200738A RO 111569 B1 RO111569 B1 RO 111569B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
compound
cor
compounds
formula
hydroxy
Prior art date
Application number
RO92-200738A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian Roy Holloway
Ralph Howe
Balbir Singh Rao
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of RO111569B1 publication Critical patent/RO111569B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/06—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C251/08—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton being acyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/22—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/10—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C251/16—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la compuși de feniletanolamină, bioprecursori ai acestora, procedee de preparare, intermediari, compoziție farmaceutică care îi conține și metodă de tratament. 5
Compușii prezentei invenții sunt valoroși în afecțiunile în care intervin acești β3 adrenoreceptori. Administrarea compușilor prezentei invenții la animalele cu sânge cald produce un efect termogenic, adică 10 este stimulată termogeneza, și, prin urmare, administrarea acestor compuși este utilă în tratamentul obezității și a stărilor înrudite, cum ar fi diabetul asociat obezității. în plus, compușii prezentei invenții 15 îmbunătățesc toleranța glucozei la animalele cu sânge cald și sunt utili în combaterea stărilor de boală în care o asemenea activitate este benefică: de exemplu, ei au o activitate hipoglicemică. Compușii prezentei invenții pot fi folosiți, de asemenea, în tratamentul diabetului melitic ne-dependent de insulina (NIDDM) și în situațiile în care rezistența la insulina este importantă, cum este în cazul hipertensiunii, hiperlipidemiei și a fibrinolizei scăzute (sindromul Reaven sau sindromul X).
Se cunosc compuși chimici cu formula generală (A) (Brevetul US 4772631).
__/Ra ^^OCH3CH(OH)CH,NHCRbRCCHjO
(A) în care Ra este hidrogen sau fluor, Rb și Rc sunt aleși dintre hidrogen, alchil -C3; Z este hidroximetil sau o grupă cu formula CORdîn care Rd este hidroxil, alcoxi CV6 sau
OCH2CH(OH)CH2NHCR2CH2—O--
în care Ra este hidrogen sau fluor și Re și Rf sunt hidrogen sau alte grupe care conduc la amide secundare și terțiare. Se crede că acei compuși care au formula (A) în care Rd este alcoxi sau amino și aceia care au formula (B) sunt bioprecursori eficienți ai acidului oxiacetic corespunzător, adică compusul cu formula (A) în care Rd este hidroxil.
Conform prezentei invenții s-au identificat compușii cu formula (A), în care Ra Rc sunt hidrogen iar Rd este hidroxil, ca având o importanță deosebită. Totuși, compusul nu prezintă caracteristici de adsorbție și solubilitate ideale. Prin urmare, s-a elaborat un bioprecursor al acestui compus și care este o amidă secundară. Această amidă secundară a fost testată pe pacienți umani voluntari. Din păcate, efectul asupra valorii metabolismului a fost insuficient în clinică, și, acesta, de fapt, indică eficiență mică a acidului carboxilic amino.
Brevetul US 4940168 prezintă compușii cu formula (B) (B )
OCH2CONRiRf liber la β3 adrenoreceptor.
Cercetările au continuat și s-a descomperit un compus care, surprinzător, produce efecte termogenice semnificative la doze care produc efecte secundare mici.
Se înțelege că selectivitatea efectului termogenic, adică lipsa efectelor secundare cardiace, este o cerință importantă pentru utilizarea unui agent terapeutic în tratamentul obezității și a situațiilor similare.
Compusul prezentei invenții este un acid carboxilic și acesta prezintă avantaje semnificative față de amida secundară discutată mai sus și față de acidul carboxilic liber. S-a arătat că el are eficacitate mare la β3 adrenoreceptorii , în timp ce compusul administrat la om a prezentat eficiență scăzută. în plus el a prezentat o solubilitate surprinzător de bună și caracteristici de absorbție.
Prezenta invenție se referă la compuși feniletanolamină cu formula (I)
RO 111569 Bl ^__^>-OH(OH)CH2NHCH2CH/)2
CH2COOH sau un bioprecursor al acestora.
De preferință compusul cu formula (I) este sub forma unui acid carboxilic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Acidul 4-/2-(2-hidroxi-2-(feniletilamino) 5 etoxi/fenilacetic și anumiși bioprecursori sunt amfoteri și pot fi folosiți în forma de zwiterion sau ca o sare de adiție, acceptabilă farmaceutic, a acidului sau sub forma unei sări cu o bază rezultând un cation 10 acceptabil farmaceutic. Exemple de săruri de adiție acceptabile farmaceutic sunt cele obținute cu acizii anorganici cum ar fi hidrohalogenările [în special hidroclorurile sau hidrobromurile), sulfații și fosfații, și 15 sărurile cu acizii organici ca succinați, citrații, lactații, tartrații și sărurile obținute din polimerii acizi solubili în apă. Exemple de săruri cu baze care conduc la cationi acceptabili farmaceutic sunt cele ale 20 metalelor alcaline și alcalino-pământoase, ca de exemplu sărurile de sodiu, potasiu, calciu și magneziu și sărurile de amoniu cât și sărurile cu baze organice adecvate cum ar fi cele cu trietanolamină. 25
Bioprecursorii sunt acei compuși acceptabili farmaceutic care sunt degradați în corpul animal cu producerea acidului inițial. Astfel de compuși pot fi identificați prin administrarea orală în testul pe 30 animale, a compusului de testat și urmărirea ulterioară a fluidelor din corpul animalului testat.
O clasă de bioprecursori este cea a esterilor grupei carboxil a acidului 4-/2-(2hidroxi-2-feniletilamino)etoxi/fenilacetic. Esterii adecvați includ alchil esterii C145, de exemplu metil și etil esterii.
O altă clasă de bioprecursori este cea a esterilor la grupa hidroxil (-CH(OH)-J. Acești esteri includ următoarele grupe : acil, acetil, propionil, pivacil, alcoxicarbonil C12l, de exemplu, etoxicarbonil și fenilacetil.
O altă clasă de bioprecursori este cea a amidelor corespunzătoare grupei carboxil a acidului 4-/2-(2-hidroxi-2-fenil-etilaminojetoxi/fenilacetic. Amidele respective includ, de exemplu, amidele cu formula COI\IR1R2, în care R1 și R2 sunt independent hidrogen, alchil C^, hidroxialchil C2Î (în care substituentul hidroxil este la alt atom de carbon decât la carbonul a), alcoxi -alchil Ο1Έ, fenilalchil, alil, ciclopropil sau ciclopentil sau grupa - NR1R2 este morfolină, piperidină sau pirolidină. Amidele, în general, și cele în care R1 și R2 sunt independent hidrogen, în particular, sunt primii intermediari în prepararea acidului carboxilic corespunzător sau a esterului.
□ clasă preferată de bioprecursori ai unor compuși de feniletanolamină este cea cu formula (II) />-CH(OH)CH =NHCH 2 CHP2 CH2COR4 (l|) în care R4 este alcoxi sau metoxi.
Bioprecursorii acidului 4-/2-(2hidroxi-2-feniletilamino) etoxi/fenilacetic pot avea ei înșiși efect termogenic, ceea ce reprezintă un alt aspect al prezentei invenții.
Compușii de feniletanolamină preferați ai prezentei invenții sunt : acidul (RJ-4/2-(2-hidroxi-2-feniletilamino) etoxi/ fenilacetic; (R) -4-/2-(2-hidroxi-2-feniletilamino)etoxi/fenilacetamidă;(R) metil-4-/2(2-hidroxi-2-feniletilamino) etoxi/ fenilacetat; acidul 4-/2-(2-hidroxi-2-feniletilamino) etoxi (fenilacetic: 4-/2-(2-hidroxi-2-feniletilamino) etoxi/fenilacetamida; și metil 4-/2-hidroxi-2fenil-etilamino)etoxi/ fenilacetatul; sau o sare acceptabilă farmaceutică a acestora.
Acidul 4-/2-(2-hidroxi-2-feniletilamino) etoxi/fenilacetic și bioprecursorii acestuia conțin unul sau mai mulți atomi de carbon asimetrici și pot exista ca enantiomeri optic activi sau ca racemici inactivi optic. Prezenta invenție se referă la orice enantiomer, racemic și/sau (atunci când sunt prezenți doi sau mai mulți atomi asimetrici) diasteroizomeri, care, atunci când este administrat într-o cantitate terapeutică produce un efect termogenic la animalele cu sânge cald, fiind bine cunoscută prepararea enantiomerilor individuali, prin separarea racemicului sau prin
RO 111569 Bl sinteză stereospecifică cât și la determinarea proprietăților termogenice prin folosirea testelor standard descrise încontinuare. Se preferă ca, compușii prezentei invenții să fie în configurație absolută (R) la grupa - OH (OH)-(regula CatinPrelog-lngold).
Pentru a utiliza un compus conform prezentei invenții sau o sare acceptabilă farmaceutic pentru tratamentul mamiferelor cu sânge cald, inclusiv omul, se folosesc receptori standard în practica farmaceutică.
Un alt aspect al prezentei invenții îl constituie compoziția farmaceutică care cuprinde acid 4-/2-(2-hidroxi-2-feniletilamino) etoxi/fenilacetic, sau un precursor al acestuia sau o sare acceptabilă farmaceutic și un purtător acceptabil farmaceutic.
Compozițiile farmaceutice conform prezentei invenții pot fi administrate în mod uzual pe cale orală sau parenterală. Pentru acest scop, ele pot fi formulate sub formă de tablete, capsule, pilule, pudre, soluții apoase sau uleioase, suspensii, emulsii și soluții uleioase sau apoase injectabile sterile sau suspensii.
Se preferă compozițiile pentru administrare orală.
Compozițiile pot fi obținute folosind procedeele și excipienții cunoscuți. O doză unitate pentru o tabletă sau o capsulă conține de exemplu 0,1 ... 500 mg ingredient activ, de preferat 10 ... 250 mg și mai preferat 50 ... 100 mg compus conform invenției.
Compozițiile pot conține și alți ingredienți activi cunoscuți pentru afecțiunea respectivă, de exemplu supresori ai apetitului, vitamine, antihipertensive și hipoglicemice cum ar fi sulfonilureele, biguanidinele și tiazolidindionele. Se înțelege, că asemenea compoziții cuprind terapia concomitentă și secvențială a doi sau mai mulți ingredienți activi.
într-un alt aspect al prezentei invenții, acidul 4-/2-(2-hidroxi 2-feniletilamino) etoxi/fenilacetic sau un bioprecursor al acestuia poate fi formulat pentru administrarea într-o compoziție retard, de exemplu o receptură matrice care cuprinde o umplutură polimerică gonflabilă sau insolubilă sferoidă acoperită.
Când se utilizează pentru obținerea efectelor termogenice la animalele cu sânge cald, inclusiv la om, acidul 4/2-(2-hidroxi-2feniletilaminojetoxi/fenilacetic sau un bioprecursor al acestuia sau o sare acceptabilă farmaceutic, se administrează, în general, într-o doză zilnică de 0,002 ... 20 mg/kg, mai adecvat în domeniul 0,02 ... 10 mg/kg și de preferință în domeniul 0,5 ... 5 mg/kg, administrată întrx) singură doză sau împărțită în mai multe, de la 1 ... 3 pe zi. Este evident specialiștilor în domeniu că doza poate fi variată funcție de severitatea afecțiunii, de vârstă și sexul pacientului și conform principiilor medicale cunoscute.
în plus, compușii prezentei invenții micșorează valorile trigliceridei și a colesterolului și măresc lipoproteina cu densitate înaltă (HDL) motiv pentru care sunt utili în combaterea situațiilor medicale în care o astfel de scădere (și mărire) este benefică. Astfel, ei pot fi utilizați în tratamentul hipertriglicerimiei, hipercolesterelomiei și a situațiilor în care HDL este scăzut, pe lângă tratamentul afecțiunilor sterosclerotice ca arteritele coronariene, cerebrovasculare și periferice, a bolilor cardiovasculare și a situațiilor similare.
Un alt obiect al prezentei invenții, este o metodă pentru micșorarea valorilor trigliceridei și/sau colesterolului și/sau creșterii valorilor HDL care constă în administrarea, la animal, a unei cantități eficiente terapeutic de acid 4/2-(2-hidroxi-2fenil-etilamino)etoxi/fenilacetic sau a unui precursor al acestuia sau a unei sări a lui acceptabile farmaceutic. într-un alt aspect prezenta invenție oferă o metodă pentru tratarea arterosclerozei care constă în administrarea la animal a unei cantități eficiente terapeutic de acid 4-/2(2-hidroxi-2feniletilaminojetoxi/fenilacetic sau a unui bioprecursor al acestuia sau a unei sări a lui acceptabile farmaceutic. Compozițiile sunt formulate și administrate în aceeași manieră detaliată mai sus pentru producerea efectului termogenic. Ele pot conține și alți ingredienți activi cunoscuți pentru tratamentul aterosclerozei și a situațiilor similare, de exemplu fibrați cum ar fi celofibrat, bezafibrat și gemfibrozil; inhibitori ai biosintezei, colesterolului cum ar fi inhibitorii reductazei HMG-CoA de exemplu levostatin,
RO 111569 Bl simvastatin și prevastatin, inhibitori ai absorbției colesterolului de exemplu betasitosterol și inhibitori (acil CoA; colesterol aciltransferaza), de exemplu melinamida; rășini schimbătoare sau un derivat 5 dialchilaminoalchil al dextrenului reticulat; alcool nicotinic, acid nicotinic sau o sare a acestuia; vitamina E și tiromimetrice.
Compușii prezentei invenții stimulează β-adrenoreceptorii-B atipici în tractul 10 gastrointestinal și inhibă astfel motilitatea gastrointestinală. Din acest motiv ei pot fi folosiți în situațiile medicale în care stimularea β- adrenoreceptorilor atipici în tractul gastrointestinal este considerată a fi 15 benefică, și anume în acele situații medicale în care se dorește inhibarea motilității gastrointestinale. Astfel, ei pot fi folosiți în tratamentul bolii intestinale inflamatorii (IBD) (boala lui Crohn și colitele ulcerative), 20 sindromul de intestin iritabil (IBS), diareea nespecifică și sindromul dumping.
Prezenta invenție oferă o metodă
pentru stimularea β- adrenoreceptorilor atipici în tractul gastrointestinal și care constă în administrarea, la animalul în suferință, a unei cantități eficiente terapeutic dintr-un compus conform prezentei invenții, într-un alt aspect, prezenta invenție oferă o metodă pentru inhibarea motilității gastrointestinale, tratarea IBD, tratarea IBS, tratarea diareei nespecifice și tratarea vidării gastrice în sindromul dumping, care constă în administrarea la un animal a unei cantități eficiente terapeutic dintr-un compus conform prezentei invenții .
Un alt obiect al prezentei invenții îl reprezintă mai multe procedee pentru prepararea acidului 4-/2-(2-hidroxi-2-feniletilaminojetoxi/fenilacetic sau a unui bioprecursor al acestuia sau a unei sări acceptabile farmaceutic.
Un prim procedeu constă în reacția unui compus (III) sau (IV) cu un compus cu formula (V) :
χ (Hi) ch2
NH2CH2CH £>
CHjjCOR4 (IV)
în care -COR4 este carboxi sau Un alt procedeu pentru prepararea
bioprecursorul lui și L este o grupare compușilor menționați constă în
deplasabilă. hidroliza unui compus cu formula (VI):
NH2CH2CH/> -<ζ --CH2COR4 (IV)
în care COR4 este definit mai sus; sau a unui compus cu formula (VII) :
ch2cor5 (VII ) în care R5 este o grupă hidrolizabilă. Un alt procedeu constă în reacția
unui compus cu formula (VIII) cu un compus cu formula (IX)
RO 111569 Bl în care -COR4 este definit mai sus iar L' este o grupă deplasabilă.
Pentru prepararea compușilor menționați într-o altă variantă se efectuează deprotecția unui compus cu formula (X) :
(VIII)
CH(OH)CH2NHCH2CH2
ch2r6 (X) în care RBeste un derivat protejat al grupei -COR4. ~ într-o altă variantă se realizează transformarea acidului 4-/2-(2-hidroxi-2feniletilaminojetoxi/.fenilacetic într-un bioprecursor sau vice versa sau transformarea unui bioprecursor al acidului 4/2(2-hidroxi-2-feniletilamino]etoxi/fenilacetic
într-un alt bioprecursor al acidului 4-/2-(2hidroxi-2-feniletilamino]-etoxi/fenilacetic.
Conform invenției, pentru obținerea compușilor susmenționați se efectuează reducerea unui compus cu formula (XI), (XII) sau (XIII) l2 O V- CH2COR4 (XI)
CO (OH)CH2N=CHCH2O
CH COR4 (XII)
CH COR4 (XIII) în care COR4 este definit anterior: 30 și în care orice grupă funcțională este eventual protejată și eventual ;
(i) îndepărtarea oricărei grupe protectoare ;
(ii) formarea uneă sări acceptabile 35 farmaceutic.
Grupele protectoare pot fi în general alese dintre grupele descrise în literatură sau cunoscute specialiștilor în domeniu și care sunt adecvate pentru protejarea 40 grupelor din cazul de față și introducerea acestora se face prin metode convenționale.
îndepărtarea grupelor de protecție se poate face prin orice metodă convenabilă descrisă în literatură sau cunoscută de 45 specialiștii în domeniu și adecvată pentru îndepărtarea grupelor de protecție din situația de față, metodele alese să realizeze această îndepărtare a grupelor de protecție cu perturbarea minimă a celorlalte grupe din 50 moleculă.
grupă de protecție particulară este o grupă hidrogenolizabilă prezentă la atomul de azot al -CH(0H)CH2NCH2CH20-. O grupă de protecție adecvată este grupa benzii sau benzii substituit. O astfel de grupă poate fi îndepărtată folosind metode convenționale ca de exemplu hidrogenarea catalitică, cu catalizator de paladiu pe cărbune în atmosferă de hidrogen. Condițiile sunt, temperaturi și presiuni ridicate sau normale iar ca solvent se utilizează alcanoli CaO de exemplu etanol sau 2-propanol. Compușii corespunzători formulei (I) protejați la atomul de carbon cu o grupă hidrogenolizabilă pot fi preparați prin metode analoge celor descrise mai sus pentru formula (I).
Reacția dintre un compus cu formula (III) sau (IV) și un compus cu formula (V) poate fi realizat într-un solvent adecvat cum ar fi alcool, de exemplu etanol sau 2propanol, la o temperatură în domeniul 1O°C ... 11O°C, dar cel mai bine la o temperatură apropiată de temperatura de fierbere a amestecului de reacție. în compusul cu formula (IV), L poate fi, de exemplu, halogen cum ar fi clor sau brom
RO 111569 Bl bioprecursor al acestuia în condițiile cunoscute în domeniul blocanților beta adrenergici; de exemplu pe calea hidrolizei alcaline într-un solvent adecvat.
sau o grupă arilsulfoniloxi ca toluensulfoniloxi sau o grupă alcansulfoniloxi ca de exemplu metansulfoniloxi.
Compușii cu formula (V) sunt preparați prin orice metodă convenabilă 5 specialiștilor în domeniu. De exemplu, ei pot fi preparați prin reacția compusului (XIV) cu un compus cu formula (XV) :
HO—--CHjCOR4 (XIV) 10
Această reacție poate fi efectuată folosind reacția Mitsunobu cu dietil azodicarboxilat și trifenilfosfină. Funcția aminică (și cea carboxilică atunci când este prezentă) 15 trebuie protejată urmând ca după reacție să se efectueze deprotecția prin metode convenționale. Grupe de protecție adecvate pentru funcția aminică includ ftaloil și tbutoxicarbonil. Compușii cu formula (XV) pot 20 fi preparați prin metode cunoscute specialiștilor în domeniu.
Compusul cu formula (VI) poate fi hidrolizat la acidul 4-/2-(2-hidroxi-2-feniletilamino)etoxi/fenilacetic sau la un 25
Unul dintre intermediarii pentru prepararea unor compuși de feniletanolamină cu formula (VI) poate fi obținut prin reacția unui compus cu formula (XV) cu un compus cu formula (XVI) :
,o /° \ 7
CH /NR (XVI)
în care R7 este o grupă -CH2CH20H. Aceaasta reacție poate fi realizată prin orice metodă convențională, de exemplu, printr-o metodă analogă reacției compușilor cu formula (XIV) și (XV). într-o altă variantă compușii cu formula (VI) pot fi preparați prin reacția unui compus cu formula (XVI) în care R7 este hidrogen cu un compus cu formula (IX) după cum s-a descris anterior. într-o altă variantă compușii cu formula (VI) pot fi preparați prin reacția unui compus (III) cu un compus cu formula (XVIII):
ROOCNHCHjCHjjO ——CH2COR4 (XVII) în care CQR4 este definit anterior și R Qeste o grupă labilă, de exemplu R8D - este alcoxi C^.
Compusul cu formula (XVI) în care R7 este -CH2CH20H poate fi preparat de exemplu prin reacția unui compus cu formula (III) cu un derivat de N-alcoxicarbonil al compusului cu formula (XIV) în care grupa hidroxil este eventual protejată, de exemplu tetrahidropiranil eterul t-butoxicarbonilaminoetanolului. Compușii cu formula (XVI) în care R7 este hidrogen se obțin în mod obișnuit. Compușii cu formula (IX) și (XVII) pot fi obținuți prin alchilarea compușilor cu formula (XV) în mod cunoscut.
Reacția dintre compușii cu formula (VIII) și (IX) se realizează în condiții analoge reacției dintre compusul (IV) și un compus cu formula (V). L' poate avea valori similare ca cele pentru L.
în compușii cu formula (VII) grupele hidrolizabile R5 pot fi alcoxi C^ și -NR1R2 astfel că - COR5 reprezintă un alchilester C1O sau o funcție amidică. Aceste grupe pot fi hidrolizate (în cataliză acidă, bazică sau enzimatică) la o grupă -CO2H în condiții convenționale. Transformările în care R5 este un rest hidrolizabil in vivo pot reprezenta, de asemenea, exemple de interconversii ale unui bioprecursor al acidului 4-/2-(2-hidroxi-2-feniletilamino)etoxi/fenilacetic în acidul 4-/2-(2-hidroxi-2feniletilamino)etoxi/fenilacetic. Condițiile adecvate sunt cele acide, de exemplu, folosind un acid mineral puternic ca, de exemplu, acidul clorhidric, sulfuric sau fosforic, la o temperatură cuprinsă în intervalul 20 ... 11D°C și într-un solvent polar, ca : apă, alcanol (de exemplu metanol sau etanol) sau acid acetic. în astfel de cazuri se poate izola sarea acidului mineral al acidului 4-/2-(2-hidroxi-2-feniletil
RO 111569 Bl aminojetoxi/fenilacetic. Se pot folosi și condiții bazice, de exemplu în prezența hidroxidului de litiu, sodiu sau potasiu, întrun solvent adecvat cum ar fi soluția apoasă de alcanol C^ la o temperatură în domeniul 10 ... 110°C; sau o halogenură alcalină deexemplu clorură de litiu într-un solvent cum ar fi dimetilsulfoxidul. Ca o altă variantă, când -COR5 este t-butoxicarbonil, descompunerea poate fi efectuată, de exemplu, prin termoliză la o temperatură în domeniul 100 ... 220°C, ca atare sau în prezența unui solvent adecvat cum ar fi difenileterul.
Compușii cu formula (VII) pot fi preparați prin metode analoge celor adescrise anterior pentru acidul 4-/2-(2hidroxi-2-fenil-etilamino]etoxi/fenilacetic sau a bioprecursorului acestuia cu protejarea eventuală a funcției amino de exemplu cu o grupă benzii.
Acidul 4-/2-(2-hidroxi-2-feniletilamino) etoxi/fenilacetic și bioprecursorii amidici ai acestuia pot fi transformați în precursorii esterici ai acesteia. Condițiile adecvate sunt, de exemplu, refluxarea în alcanolul corespunzător, în condiții acide, prin adăugarea acidului sulfuric drept catalizator.
Reducerea compușilor (XI), (XII) și (XIII) poate fi efectuată prin metode catalitice sau chimice convenționale cum ar fi reducerea cu borohidrură de sodiu sau prin hidrogenare catalitică folosind catalizatori de paladiu pe cărbune sau platină.
Reducerea cu borohidrură de sodiu este efectuată în alcool cum ar fi metanolul la temperaturi cuprinse între □ ... 20°C.
Reducerea catalitică se efectuează într-un solvent utilizat în mod obișnuit în reacțiile de hidrogenare, cum ar fi alcoolul, de exemplu etanol. Hidrogenarea se efectuează cu hidrogen gazos la o presiune de aproximativ 10 atm și la temperaturi cuprinse între temperatura ambiantă și o temperatură ridicată.
Un alt intermediar pentru prepararea unor compuși de feniletanolamină cu formula (XI) poate fi obținut prin reacția unui compus cu formula (V) cu un compus cu formula (XVIII) :
în care L este o grupă deplasabilă.
Reacția între un compus cu formula (XVIII) și un compus cu formula (V) poate fi realizată într-un solvent adecvat cum ar fi un alcool sau un eter, de exemplu metanol sau dietileter, la o temperatură cuprinsă în domeniul -10 și 110°C, dar de preferință la temperatura ambiantă. în compușii cu formula (XVIII), L poate fi, de exemplu, halogen ca, clor sau brom.
Compusul intermediar cu formula (XI) poate fi transformat în acidul 4-/2-(2hidroxi-2-feniletilamino)etoxi/fenilacetic sau bioprecursor al acestuia in situ.
Compușii cu formula (XVIII) pot fi preparați prin metode cunoscute specialiștilor în domeniu.
Compusul intermediar cu formula (XII) poate fi preparat prin reacția unui compus (XIX) cu un compus cu formula (V) :
Reacția dintre un compus (XIX) cu un compus cu formula (V) poate fi realizată întrun solvent adecvat cum ar fi un alcool, de exemplu etanol într-un interval de temperatură cuprins între O ... 80°C dar cel mai convenabil la temperatura ambiantă. Compușii rezultați cu formula (XII) pot fi transformați în acidul 4-/2-(2-hidroxi-2feniletilamină)etoxi/fenilacetic sau în bioprecursori ai acestuia in situ.
Intermediarul pentru obținerea unor compuși de feniletetanolamină cu formula (XIII) poate fi preparat prin reacția compusului cu formula (XX) cu un compus cu formula (VIII) :
OHCCHgO —CO2 COR* (XX) în care COR4 este definit anterior.
Reacția dintre un compus cu formula (XX) și un compus (VIII) poate fi realizată întrun solvent adecvat cum ar fi un alcool, de exemplu etanol, într-un interval de temperatură O ... 80°C dar cel mai convenabil la temperatura ambianta. Compușii rezultați cu formula (XIII) pot fi transformați în acidul 4-/2-(2-hidroxi-2-feniletilamino) etoxi/fenilacetic sau în bioprecursori in situ.
Compușii cu formula (XX) pot fi preparați prin hidroliza unui compus cu
RO 111569 Bl formula (XXI) :
în care COR4 este definit anterior și R9 și R10 10 sunt independent hidrogen sau alchil C^. Condițiile adecvate pentru hidroliză sunt de exemplu, un acid mineral puternic cum este acidul sulfuric sau clorhidric; un interval de temperatură adecvat, de exemplu 20 ... 15 110°C, într-un solvent adecvat cum ar fi tetrahidrofuran, diclormetan sau dietil eter.
Compușii cu formula (XXI) pot fi preparați prin metode cunoscute specialiștilor în domeniu. De exemplu, prin reacția 20 unui compus cu formula (XXII) cu un compus cu formula (XV) în prezența unei baze moderate.
CHCHjL’ (XXI)
în care R9 și R10 sunt definiți anterior și 1 este o grupă deplasabilă. . 30
Condițiile adecvate includ încălzirea într-un solvent potrivit cum ar fi diclormetanul, în prezența unei baze moderate, de exemplu carbonat de sodiu. într-un compus cu formula (XXII) L' poate fi, de exemplu, 35 halogen cum ar fi bromul.
Esterii bioprecursori ai grupei hidroxi pot fi preparați prin metode convenționale, de exemplu, prin reacția grupei hidroxi cu un derivat activat al unui acid în condițiile uzuale 40 pentru blocanții beta adrenergici.
Sărurile acceptabile farmaceutic pot fi preparate prin reacția acidului 4-/2-(2hidroxi-2-feniletilamino)etoxifenilacetic sau a unui bioprecursor al acestuia cu un acid sau 45 o bază adecvate folosind metodele convenționale. Când se dorește o sare a unui acid halogenat aceasta se obține prin hidrogenarea bazei libere împreună cu o cantitate stoechiometrică a halogenurii de benzii 50 corespunzătoare.
Metodele de testare biologică utilizate conform invenției se prezintă în continuare.
Efecte termogenice.
Efectele termogenice ale compușilor cu formula (I) și ale bioprecursorilor acestuia pot fi demonstrate folosind unul sau mai multe din următoarele teste standard ;
(a) Șobolanii au fost adaptați la 4°C, timp de 5 zile pentru a mări capacitatea lor pentru termogeneză. Apoi au fost transferați într-o incintă caldă la 25°C timp de 2 zile. în următoarea zi s-a administrat cubcutanat sau oral compusul de testat. Animalele au fost apoi sacrificate după o oră și s-a îndepărtat țesutul de umplutură adipos brun interscapular. Mitocondriile BAT s-au preparat prin centrifugare diferențială și s-a determinat legarea GDP (Holloway ș.a. Internațional Journal of Obesity, 1984,8,295) ca o măsură a activării termogenice. Fiecare test include un control care este dozat numai cu purtătorul soluție/suspensie și un control pozitiv care este dozat cu izoprenalină (sulfat) la 1 mgkg’ 1. Compușii de testat sunt dozați la D,1; 0,3; 1,0; 3,0 și 10 mgkg'1 și rezultatele sunt exprimate prin efectul asupra legării GDP produs de controlul pozitiv. Din aceste rezultate, doza (ND50) necesară pentru a produce 50% din efectul izoprenalinei s-a calculat din curba de filtrare. Compușii se consideră activi în acest test dacă se produce o creștere semnificativă în legarea GDP comparativ cu probele de control.
b) Șobolanii sunt adaptați condițiilor termoneutre (29°C) timp de 2 săptămâni pentru a micșora capacitatea lor pentru termogeneză fără frison mediată de BAT. în ultimele 5 zile animalele sunt obișnuite cu utilizarea unui aparat pentru măsurarea ritmului cardiac neinvaziv prin electrozi la laba piciorului conectați la un integrator EKG care dă posibilitatea citirii continue a ritmului cardiac. Se administrează compusul de testat subcutanat sau oral la doza corespunzătoare ED50 determinată în testul (a) până și după 15 ... 30 minute, după dozare se determină ritmul cardiac.
RO 111569 Bl
Procedeul este apoi repetat în teste ulterioare folosind multipli ai ED50 determinate prin testul (a) până ce ritmul cardiac (HR) atinge 5OO bătăi pe minut sau până doza atinge de 100 ori ED50 5 determinat în testul (a). Doza necesară pentru a produce un ritm cardiac de 500 bătăi per minut (doza D500) este cea care se estimează.
Raportul D^m determinat în testul (a) 10 poate fi definit ca indicele de selectivitate și oferă o măsură a selectivității compusului pentru BAT față de sistemul cardiovascular. Compușii considerați a avea o selectivitate semnificativă sunt cei care au SI > 1. 15 Compușiine-selectivi au SI < 1 (de exemplu izoprenalina = 0,06).
(c) Șobolanii sunt ținuți la 23°C timp de cel puțin două zile apoi lăsați nemâncați peste noapte. în ziua următoare s-a 20 determinat metabolismul bazai al animalelor folosind un aparat pentru consumul de oxigen în sistem închis de tipul celui descris de Arundel s.a., 1984, J.AppI.Physio). Respirat.Environ.Exercise Physiol. 1984,57 25 (5) 1591-1593. Șobolanii sunt apoi dozați (oral) cu compusul de testat la aproximativ 1 mgkg'1sub formă de soluție sau suspensie în 0,25% g/g Polysorbat (0,5 ml/100 g). Valoarea metabolismului s-a determinat la o 30 oră după dozare. Compușii sunt considerați activi în acest test dacă ei produc o creștere semnificativă a valorii metabolismului comparativ cu animalele de control (testul Student: p < 0,05] dozate numai cu 35 purtătorul sub formă de soluție sau suspensie.
în testele de mai sus, compușii cu formula (I) produc efectele având ordinul de mărime prezentat mai jos fără a produce o toxicitate evidentă.
test (a): ED50 subcutanat sau oral pentru legarea GDP în mitocondrii este de 0,01 ... 10 mgkg'1 ;
test (b): SI > 50; și test (c) : 2 - 9 ml 02min'1 (Kg0·75)1 la 1 mgkg1 p.o.
Testul de toleranță a glucozei
Șobolanii masculi (125 ... 150 g) au fost înfometați timp de 24 h. Apoi un grup de șobolani a fost anesteziat și s-au luat probe de sânge cardiac. Alt grup de șobolani au fost dozați cu acidul (R) 4-/2-(2hidroxi 2-feniletilamino)etoxi/fenilacetic. (5,0 mg/kg p.o) dizolvatîntr-o soluție apoasă de polisorbat 0,025 %. Șobolanii de control au fost dozați numai cu soluție de polisorbat. Volumul soluției dozate a fost de 0,5 ml/100 g greutate corporală și după 60 minute 6 șobolani de control și 6 șobolani tratați au fost anesteziați și li s-au luat probe cardiace. Restului de șobolani li s-a administrat pe cale orală glucoză (1g/kg) sub formă de soluție 20% D-glucoză (0,5 ml/100 g). Grupe de câte șase șobolani controlați și tratați, au fost anesteziați și făcuți să sângereze la 20,60 și 120 minute după administrarea glucozei. S-au determinat insuline și glucoze din plasmă folosind metode standard.
Rezultate Timpul după administrarea glucozei (min) Control Glucoza din Dlasmă (mMl Exemplul 1 (5 mg)KG p.o
-30 6,35 ±0,26
□ 6,13 ±0,21 3,52 ± 0,07 (p< 0,001)
20 9,05 ± 0,50 5,72 ± 0,24 (p< 0,001)
60 6,37 ±0,39 5,32 ±0,24 (p < 0,05)
120 6,5 ±0,23 5,43 ±0,31 (p < 0,05)
RO 111569 Bl
Rezultatele reprezintă media ± abaterea medie a observațiilor făcute pe 6 șobolani din fiecare grup. Testul Student s-a folosit pentru tesatarea semnificației diferenței între grupurile de control și cele testate. Acidul (R)-4-/2-(2-hidroxi-2trietilaminojetoxi/fenilacetic posedă o activitate antihiperglicemică pronunțată.
Efectele nivelelor de glucoză din sânge la șoarecii DB/DB rezistenți la insulina
Șoareci 057BL/KSJ(db/db) au fost împărțiți în două grupe și s-a lăsat acces liber la dieta de control sau la cea conținând acidul (R)-4/2-(2-hidroxi-2-feniletilamino) etoxi/fenilacetic în concentrație de 50 mg/kg hrană. în experiment s-a inclus și grupul de control (+/+). După 16 zile de tratament s-au luat probe de sânge pentru determinarea concentrației de glucoză.
REZULTATE
GRUP
Control (+/+)
Netratați (db/db) acidul (R) -4-)(2-hidroxi-2-feniletilamino)etoxifenilacetic db/db
GLUCOZA ÎN SÂNGE (mM)
4,9 ±0,1
14,53 ± 0,66 (p < 0,001)
5,3 ± 0,46.
Rezultatele reprezintă media ± 20 abaterea medie pătratică a observațiilor grupei de 15 șoareci. S-a folosit testul Student pentru testarea semnificației diferenței între grupele de control (+/+) și cele tratate (db/db). Acidul (R)-4-(2-(2- 25 hidroxi-2-feniletilamino) etoxijfenilacetic normalizează nivelele de glucoză din sânge la acest model animal din rezistență la insulină.
Testul lipolizei adipocitelor la șobolani
Țesutul adipos epidimal a fost extirpat 30 de la șobolanii masculi și s-au preparat adipocitele prin digerare cu colageneză. Celulele s-au izolat prin flotare și spălare de 4 ori cu soluție tampon de bicarbonat Krebs Ringer (KRB) iar în final s-a spălat în KRB 35 conținând 2% albumină din ser bovin (KRB/BSA). Probe aliquote din suspensia de celule s-au incubat într-un volum total dfe 1 ml KRB/2%BSA conținând 0,1 mg/ml ascorbatîn atmosferă de 95% 02, 5% C02. Incubările s-au efectuat, de asemenea, în prezenta unei concentrații de izoprenalină (3 x lO^M], cunoscută a avea un efect maximal asupra lipolizei. Incubările de control s-au efectuat în KRB/2 % BSA conținând ascorbat. Incubările s-au stopat după 90 minute prin plasarea tuburilor în gheață și s-au prelevat părți aliquote de infranatant pentru determinarea acizilor grași liberi prin măsurare cu echipamentul WAK0 NEFA-C (Alpha Laboratories). Activitatea lipolitică a compușilor a fost evaluată prin determinarea creșterii concentrației de acizi grași produsă de compușii de testat comparativ cu probele de control. Efectele maximale (eficacitatea) ale compușilor s-a determinat și s-a exprimat ca procente din efectul maximal al izoprenalinei.
eficacitatea
100% compusul de testat acid (R)-4-/2-(2-hidroxi-2-feniletilamino) etoxi fenilacetic
Acid 4-/2-{2-hidroxi-3-fenoxipropilamino)etoxi/fenoxiacetic (acid carboxilic liber de la brevetul.US 4772631).
Eficacitatea este efectul maximal al compusului de testat asupra lipolizei exprimată ca procent din efectul maximal al izoprenalinei.
ȚESTUL COMPARATIV ASUPRA PCTENȚTEI GDP într-un alt test comparativ s-a comparat potența acidului (R)-4Ț2-(2-hidroxi-2feniletilamino)etoxi)fenilacetic în testul a) cu a unui compus de referință.
COMPUS ED50(oral) mgkg'1
Acid (R)-4-/2-(2-hidroxi-2-feniletilamino) etoxi/fenilacetic
Acid 4-/2-(2-hidroxi-2-feniletilamino) etoxi/feniloxiacetic
Brevet (EP-A 23385) %
0,55 > 3,00
RO 111569 Bl
Invenția de față prezintă avantajul obținerii unor compuși cu activitate mărită în tratamentul obezității și a stărilor înrudite prin stimularea termogenezei.
în continuare se dau următoarele 5 exemple de realizare a invenției în care atunci când nu se specifică altceva :
a/, cromatografia s-a realizat pe kieselgur (Art 9385; 90,55 - 157,48 och/sec 230 -400 Mesh) obținut de la 10 E.Merck, Darmstadt, Germania b/. evaporările s-au efectuat sub presiune redusă folosind un rotovapor.
c/. Punctele de topire sunt necorectate. 15
Exemplul 1 Acidul (R)-4-/2-(2-hidroxi2-feniletilamino)etoxi/fenilacetic
Clorhidratul (R]-4-/2-(2-hidroxi-2-feniletilaminojetoxi/ fenilacetamidei (3,5 g] s-a încălzit pe baie de abur timp de 2 ore în HCI 20 2N (100 ml). Amestecul de reacție s-a filtrat, s-a răcit și solidul s-a separat prin filtrare. Solidul s-a cristalizat din apă și s-a obținut acidul (R)-4-/2-(2-hidroxi-2-feniletilamino)-etoxi/fenilacetic sub formă de 25 clorhidrat (2,5 g], punct de topire 207 ... 209°C ; microanaliză, găsit C 61,5; H 6,5; N 3,6; CI 10,1 %; necesar pentru
C1BH22CIN04; C 61,5; H 6,3; N 4,0; CI 10,1 %; [a]25 D = - 27,3° (c = 0,99 în 30 metanol).
Clorhidratul descris mai sus (1 g] s-a dizolvat în apă distilată (50 ml) la temperatura camerei și pH-ul s-a ajustat la
6,7 prin adăugare de NaOH 2N. Solidul care 35 s-a separat a fost acidul (R)-4-/2-(2-hidroxi2-feniletilamino)etoxi/fenilacetic (0,8 g), punct de topire 209 ... 211°C; microanalize; găsit C 68,4; H 6,8; N 4,5%; necesar pentru C18H21N04; C 68,6; H 6,7; 40 N 4,5 % [a]25 D = - 30,1° (O în acid acetic).
într-o altă variantă, produsul poate fi obținut prin hidroliză acidă, în manieră similară celei de sus, a (R)-4-/2-(2-hidroxi-2feniletilaminojetoxi/fenilacetamidei urmată 45 de recristalizarea din apă.
Pentru ilustrare, compusul descris în Exemplul 1 produce următoarele efecte în testele de mai sus :
(a) ED50 oral 0,55 mgkg1 ; 50 (b) SI > 50 (oral) ;
(c) 6,53 ml 02 min'1 la mgkg'1 p.o. Exemplul 2. (R)-4-/2-(2-hidroxi-2- feniletilaminojetoxi/fenilacetamidei (R) -4-/2-{Ν^βηζίίΝ-(2-ΙιίθΓθχί-2-ίθηίΙetil)amino)etoxi/fenilacetamida (12,9 g) s-a dizolvat în etanol (150 ml) și acid acetic glacial (50 ml). Soluția obținută s-a hidrogenat în prezența a 10 % g/g paladiu pe carbon (1,0 g) la aproximativ 20 bar și 60° timp de 24 ore. Amestecul s-a răcit, s-a filtrat și filtratul s-a evaporat sub presiune redusă. 1,2 g ulei rezidual astfel obținut s-a dizolvat în acetat de etil și s-a tratat cu o soluție de eter saturat cu acid clorhidric. Precipitatul solid s-a cristalizat din metanol și s-a obținut clorhidratul (R]-4-/2-(2-hidroxi2-fenil-etilamino)etoxi/fenilacetamidei (0,8 g), punct de topire 255 ... 257°C; microanalize: găsit C 61,3; H 6,3, N 8,0; CI
10,2 %, necesar pentru CiaH23CI N203; C 61,6; H 6,6; N 8,0; CI 10,1 % ; [<x]25 0 = 19,5° (c = 1,0 în DMSO). Reacția poate fi efectuată și în soluție apoasă de izopropanol conținând acid acetic glacial (1 echivalent] la temperatura ambiantă și presiune normală.
Materia primă s-a preparat astfel :
Un amestec de 4-/2-(benzilamino) etoxi/fenilacetamidă (OLS 2135678) (14,0 g), (R)-oxid de stiren (5,92 g] și 2-propanol (200 ml) s-au refluxat timp de 72 ore. Amestecul s-a răcit și s-a purificat prin cromatografie în flacără. Eluția s-a făcut cu 10% metanol în diclormetan și s-a obținut (R)-4-/2-(N-benzii-N-(2-hidroxi’-2feniletil]amino)etoxi/fenilacetamidă sub forma unui ulei (12,9g). Reacția se poate efectua și în t-amilalcool sub reflux.
Exemplul 3. (R)-metil-4-/2-(2-hidroxi2-feniletilamino]etoxi/fenilacetat
Clorhidratul (R)-4-/2-(2-hidroxi-2-fenil· etilamino)etoxi/fenilacetamidei (0,45 g) s-a încălzit la reflux în metanol (20 ml) conținând acid sulfuric (0,5 ml) timp de 18 ore. Amestecul s-a răcit și solventul s-a evaporat sub presiune redusă. Reziduul s-a dizolvat în diclormetan (30 ml) și s-a spălat succesiv cu apă (20 ml), NaHC03 5 % (50 ml) și apă (20 ml), s-a uscat pe MgS04 și apoi s-a îndepărtat solventul sub presiune redusă. Reziduul s-a dizolvat în acetat de metil (20 ml) și s-a tratat cu o soluție de eter saturată cu acid clorhidric. Precipitatul solid s-a cristalizat dintr-un amestec de metanol și acetat de metil obținându-se clorhidratul(R)metil 4-/2-(2-hidroxi-2-feniletilamino)etoxi/
RO 111569 Bl fenilacetat (0,25 g) punct de topire 181 ... 183°C; microanaliza, găsit, C 62,6; H 6,6; N 3,8; Cl 9,9 %; necesar pentru C1gM24CIN04 C 62,4; M 6,6; N 3,8; Cl 9,7 %; [a]25 D = - 25,3° (c = 0,99 în metanol). 5 Exemplul 4. Acidul 4-/2-{2-hidroxi-2feniletilamino)etoxi/fenilacetic Clorhidratul 4-/2-(2-hidroxi-2-feniletilaminojetoxi/fenilacetamidei (2,8 g] s-a încălzit pe baia de vapori timp de 4 ore în 10 HCI 4N (60 ml). Amestecul de reacție s-a filtrat, s-a răcit și solidul colectat prin filtrare a fost acidul 4-/2-(2-hidroxi-2-feniletilamino)etoxi/fenilacetic sub formă de clorhidrat (1,4 g). punct de topire 183 ... 184°C (se 15 înmoaie la aproximativ 178°C); microanalize: găsit C 61,4; H 6,3; H 4,1; Cl 10,3%; necesar pentru C1BH22CIN04; C 61,5; H 6,3; N 4,0; Cl 10,1%.
Exemplul 5. 4-/2-(2-hidroxi-2-fenil- 20 etilamino)etoxi/fenilacetamida □ soluție preformată de 4-/2-(N-benzil-N-(2hidroxi-2-fenil-etil)amino)etoxi/fenilacetamidă în 2-propanol și acid acetic glacial (vezi mai jos) s-a hidrogenat în prezență de 10% g/g 25 paladiu pe carbon (1,0 g) la aproximativ 20 bar și 60°C timp de 12 ore. Amestecul s-a răcit, s-a filtrat și filtratul s-a evaporat sub vid. Uleiul rezidual obținut s-a dizolvat în acetat de etil și s-a tratat cu o soluție de 30 eter saturat cu acid clorhidric. Solidul precipitat s-a cristalizat din metanol și s-a obținut clorhidratul 4-/2-(2-hidroxi-2feniletilamino)etoxi/fenilacetamidei (6,8 g), punct de topire 250 ... 251 °C (se înmoaie 35 la aproximativ 248°C); microanalize: găsit C 61,2; H 6,5; N 8,3; Cl 10,3 %; necesar pentru C18H23CIN2C3: C 61,6; H 6,6; N 8,0; Cl 10,1%.
Materia primă s-a obținut astfel : 40
Un amestec de 4-/2-N-benzilaminoacetoxijfenilacetamidă (OLS 2135678) (5,68 g), stiren oxid (2,4 g) și 2-propanol (100 ml) s-au încălzit la reflux timp de 72 ore. 4-/2-(N-benzil-(2-hidroxi-2-feniletil) 45 amino)etoxi/fenilacetamida astfel formată sa răcit și s-a diluat cu 2-propanol (30 ml) și acid acetic glacial (20 ml).
O altă variantă pentru obținerea compusului sus-menționat este : încălzirea la 50 reflux timp de 24 ore a 2-hidroxi-2feniletilaminei (1,91 g),4-(2-brometoxi) fenilacetamidei (3,59 g) și trietilaminei (1,41 g) în etanol (450 ml). Soluția s-a răcit și s-a filtrat pentru îndepărtarea materialului insolubil (0,2 g). Solventul s-a îndepărtat din filtrat sub vid și reziduul solid s-a triturat cu puțină apă, s-a filtrat și s-a uscat. Solidul (3,1 g) s-a dizolvat în metanol (100 ml) și sa tratat cu soluție de eter saturată cu acid clorhidric. Solidul precipitat s-a cristalizat din metanol și s-a obținut clorhidratul 4-/2-(2hidroxi-2-fenil-etilamino)etoxi/-fenilacetamidei cu punct de topire 250 ... 251 °C.
O altă variantă pentru prepararea compusului din titlu este ; Bromură de fenacil (0,49 g), 4-(2-aminoetoxi) fenilacetamidă (0,49 g) carbonat de potasiu (0,35 g) și metanol (20 ml) s-au refluxat timp de 2 ore, s-a răcit la temperatura ambiantă și s-a adăugat, sub agitare, borohidrură de sodiu (1,0 g) în porțiuni mici timp de 1 oră. S-a continuat agitarea timp de 18 ore după care solventul s-a evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost extras între diclormetan (20 ml) și apă (10 ml). Stratul apos s-a separat și s-a extras cu diclormetan (20 ml). Extractele diclormetanice combinate s-au spălat cu apă (20 ml), s-au uscat pe MgS04 și s-au evaporat. Guma obținută s-a dizolvat în acetat de etil și s-a tratat cu o soluție de eter saturată cu acid clorhidric. Precipitatul solid s-a cristalizat dintr-un amestec de metanol și acetat de etil și s-a obținut clorhidratul 4-/2(2-hidroxi-2-feniletilamino)etoxi/fenilacetamidei cu punct de topire 248 ... 250°C.
O altă variantă pentru prepararea compusului din titlu este următoarea :
Fenilglioxalul hidratat (0,57 g) și 4-(2aminoetoxijfenilacetamidă (0,49 g) în metanol (15 ml) s-au încălzit pe baie de abur pentru a obține o soluție clară. Aceasta a fost apoi răcită pe o baie de gheață și s-a adăugat borohidrură de sodiu (1 g) în porțiuni mici timp de o oră, sub agitare. După ce s-au adăugat aproximativ 100 mg borohidrură de sodiu a început să se prepare un solid alb care a fost redizolvat prin adăugare de metanol (35 ml). Amestecul s-a răcit la temperatura ambiantă timp de 18 ore și solventul s-a îndepărtat sub presiune redusă. Solidul rezultat s-a tratat cu diclormetan (20 ml) și apă (20 ml) și solidul care a rămas
RO 111569 Bl nedizolvat s-a separat prin filtrare. Solidul s-a dizolvat în metanol (20 ml) și s-a tratat cu o soluție de eter saturată cu acid clorhidric. Solventul s-a îndepărtat prin evaporare și s-a adăugat acetat de etil (20 ml) pentru a precipita compusul din titlu sub forma unui clorhidrat cu punct de topire 250 ... 251 °C.
Exemplul 6. Metil 4-/2-(2-hidroxi-2feniletilaminojetoxi/fenilacetat
Clorhidratul 4-/2-{2-hidroxi-2-feniletilamino)etoxi/fenilacetamidei (2,5 g) s-a refluxat în metanol (50 ml) conținând acid sulfuric concentrat (1,5 ml) timp de 24 ore. Amestecul s-a răcit și solventul s-a evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost separat între diclormetan (150 ml) și soluția de NaHCO3 (150 ml). Stratul organic s-a separat și s-a spălat succesiv cu soluție de NaHC03 5% (20 ml), și apă (20 ml), s-a uscat pe MgSQ4 și apoi solventul s-a îndepărtat sub presiune redusă. Reziduul s-a dizolvat în acetat de metil (40 m) și s-a tratat cu o soluție de eter saturată cu acid clorhidric. Solidul precipitat s-a cristalizat dintr-un amestec de metanol și acetat de metil și s-a obținut clorhidratul de metil 4/2-(2-hidroxi-2-feniletilamino)etoxi/ fenilacetatului (1,8 g), punct de topire 169 ... 171°C; microanaliză: găsit C 62,5; H 6,6; N 3,8; CI 9,7 %; necesar pentru CigH24 CIN04; C 62,4; H 6,6; N 3,8; CI 9,7 %
Exemplul 7. Acidul (r)-4-/2-(2acetoxi-2-feniletilamino)etoxi/fenilacetic □ soluție de acid N-t-butoxicarbonil(R)-4-/2-(2-acetoxi-2-feniletilamino) etoxi/fenilacetic (500 mg) într-un amestec de diclormetan (5 ml) și acid trifluoracetic (5 ml] este lăsată timp de 90 minute la 20°C. Solventul s-a îndepărtat sub presiune redusă și reziduul s-a dizolvat în etanol (5 ml). Soluția s-a răcit la -20°C și s-a adăugat soluția eterică de acid clorhidric. S-au
I obținut cristale albe ale compusului din titlu sub formă de clorhidrat (300 mg): punct de topire 158 ... 160°C; [ct]25 D = - 35,4°C (c = 1,0 în metanol): microanaliză: găsit: C 60,2; H 6,5; N 3,4; H20 0,9%; necesar pentru C20H24CIN05. 0,25 H20; C 60,3; H 6,2; N 3,5; H20 1,1 %.
Materia primă s-a preparat astfel :
(a) Bicarbonatul de di-t-butil( 1,25 g) în t-butanol (15 ml) s-a adăugat la o soluție, sub agitare, de clorhidrat al acidului (RJ-4/2-(2-hidroxi-2-feniletilamino)etoxi/fenilacetic (2,0 g) în soluție apoasă de hidroxid de sodiu 1N (30 ml). Amestecul de reacție s-a agitat timp de 90 minute la 20°C. Solventul s-a îndepărtat sub presiune redusă. La reziduu s-a adăugat apă (20 ml) și soluția sa acidulat cu acid citric apos 2N. Produsul s-a extras în 5% metanol în diclormetan (5 x 20 ml). Extractele s-au uscat și solventul sa îndepărtat sub presiune redusă și s-a obținut acidul N-t-butoxicarbonil-(R)-4-/2-(2hidroxi-2-feniletilamino)etoxi/fenilacetic sub formă sticloasă (1,3 g); [a]25 D = + 6,2°(c = ,Oîn metanol).
(b) o soluție a produsului obținut la punctul (a) în piridină (2,5 ml) și anhidridă acetică (2,5 ml) a fost lăsată să stea 16 ore la 20°C. Solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în diclormetan (20 ml). Soluția a fost spălată cu apă (3x10 ml), s-a uscat și solventul s-a îndepărtat sub presiune redusă obținându-se un ulei vâscos (1,3 g). O soluție a acestui ulei (1,3 g) într-un amestec de dioxan (10 ml) și apă (6 ml) s-a agitat la reflux timp de ore. Solventul s-a ăndepărtat sub presiune redusă și reziduul s-a cromatografiat folosind ca eluent metanol 10% în diclormetan. S-au colectat fracțiile și s-au combinat cele apropiate și s-a obținut acid N-t-butoxicarbonil-(R)-4-/2-(2-acetoxi-2feniletilaminojetoxi/fenilacetic sub forma unui ulei vâscos (500 mg) : [a]25 D = - 16,8° (c = 1,0 în diclormetan)
Exemplul 8 După cum s-a menționat anterior, compozițiile farmaceutice ale compușilor cu formula (I) pot fi obținute folosind tehnicile standard de formulare.
O receptură tipică de tabletă adecvată pentru administrare orală la animale cu sânge cald cuprinde ca ingredient activ un compus cu formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, definită anterior (de exemplu, descrisă în unul din exemplele anterioare) și poate fi produsă prin granulare apoasă sau comprimare directă împreună cu lactoză măcinată conținând un agent de dezintegrare și/sau lubrifiant. Când tabletele conțin cantități mici de ingreddient activ (de exemplu 0,5 ... 10 mg) se folosește metoda compresiei directe în care ingredientul activ
RO 111569 Bl este amestecat cu lactoză într-un raport de 1:10 părți în greutate și/sau celuloză microcristalină conținând 0,5 %în greutate lubrifiant (de exemplu stearat de magneziu] și 5 % în greutate agent de dezintegrare 5 cum ar fi sodiu carboximetil celuloză reticulată glicolat de amoniu sodat un exemplu de tabletă preparată prin granulare apoasă este următoarea : ingredient activ (50 ... 100 mg], lactoză (230 mg], amidon 10 de porumb (80 mg], gelatină (2,2 mg], stearat de magneziu (4 mg) croscarmeloză de sodiu (7 mg).

Claims (20)

Revendicări
1. Compuși de feniletanolamină caracterizați prin aceea că au formula structurală (I) :
/ ^^OH(OH)CH2NHCH2CH CHjCOOH <>
sau un bioprecursor al acestora.
2. Compuși de feniletanolamină conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că se prezintă sub formă de acid carboxilic sau o sare a acestuia acceptabilă farmaceutic.
3. Compuși de feniletanolamină conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați de o sare a acidului clorhidric.
4-/2-(2-hidroxi-2-feniletilamino)etoxi/ fenilacetamida; sau m eti 1-4-/2-( 2-h i d roxi-2-fen i leti la mi n o )etoxi/ fenilacetat; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
4. Bioprecursori ai unor compuși de feniletanolamină, caracterizați prin aceea 1că au formula structurală (II) :
^__^-CH(OH)CH2NHCH 2CH.p2 / C H2CO R4 (ll) în care R4 este alcoxi C^, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acesteia.
5. Bioprecursori ai unor compuși de feniletanolamină conform revendicării 4, caracterizați prin aceea că R4 este metoxi.
6. Compuși de feniletanolamină conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați de :
acid (R)+4-/2-(2-hidroxi-2-feniletilamino) etoxi /fenilacetic ;
(R)-4-/2-(2-hidroxi-2-feniletilamino)etoxi/ fenilacetamida ;
(R]-metil-4-2-(2-hidroxi-2-feniletilamino)etoxi/ fenilacetat;
acid 4-/2-(2-hidroxi-2-feniletilamino)etoxi/ fenilacetic ;
7. Compoziție farmaceutică conținând compuși de feniletanolamină având formula structurală din revendicarea 1, caracterizată prin aceea că doza unitară pentru o tabletă sau o capsulă conține între □,1 și 500 mg. compus activ, mai convenabil între 10 și 250 mg și preferabil între 50 și 100 mg compus activ asociat cu adjuvanți farmaceutici uzuali.
8. Procedeu de preparare a unor compuși de feniletanolamină cu formula structurală din revendicarea 1, caracterizat prin aceea că se efectuează reacția dintre un compus cu formula (III) și un compus având formula (IV) sau (V) nh2ch2ch fi -Ă γ—ch2cor4 (IV)
RO 111569 Bl în care -COR4 este carboxi sau un precursor al acestuia și L este o grupare deplasabilă.
9. Procedeu de preparare a unor compuși de feniletanolamină cu formula structurală din revendicarea 1, caracterizat prin aceea că se efectuează hidroliza unui compus cu formula generală (VI):
în care -COR4 are semnificația de mai sus.
10. Procedeu de preparare a unor compuși de feniletanolamină caracterizat prin aceea că, pentru cazul în care compusul este acidul 4-[2-2-hidroxi-2feniletilamino)etoxi)fenilacetic, se efectuează hidroliza unui compus cu formula generală (VII) :
CH(OH)CH2NHCH2CH2 ch2cor5 (VII) în care R5 este o grupare hidrolizabilă.
11. Procedeu de preparare a unor compuși de feniletanolamină caracterizați prin aceea că se efectuează reacția dintre un compus cu formula (VIII) și un compus cu formula generală (IX).
CH(OH)CH2NH2
L'CH2CH2 ( VIII ) (IX) în care -COR4 are semnificvațiile prezentate mai sus, iar L' este o grupare hidrolizabilă.
12. Procedeu de preparare a unor compuși de feniletanolamină caracterizat prin aceea că se efectuează deprotecția unui compus cu formula generală (X) :
C H (O H)C Η 2 N H C H2c H2 O—C__\ (X) în care R6 este un derivat protejat al grupării -COR4.
13. Procedeu de preparare a unor compuși de feniletanolamină caracterizat prin aceea că se efectuează transformarea acidului 4-(2-(2-hidroxi-2-feniletilamino) etoxi] fenilacetic într-un bioprecursor al acestuia sau invers, sau transformarea unui bioprecursor al acidului 4-(2-(2-hidroxi-2feniletilamino)etoxi] fenilacetic într-un alt bioprecursor al aceluiași acid.
14. Procedeu de preparare a unor compuși de feniletanolamină caracterizat prin aceea că se efectuează reducerea unui compus având formula generală (XI), (XII) sau (XIII).
(XI)
RO 111569 Bl (XIII)
CHCHjO
CH COR* în care COR4 are semnificația de mai sus, în cazul compusului cu formula generală (XIII), eventual dacă orice grupă funcțională este protejată, se efectuează îndepărtarea grupării protectoare și formarea unei sări acceptabilă farmaceutic.
în care COR4 are semnificația de mai sus.
15. Intermediar pentru prepararea unor compuși de feniletanolamină cu formula structurală din revendicarea 1, caracterizat prin aceea că are formula generală (VI) :
2q_^ CH2COR4 (vi) formula structurală din revendicarea 1, caracterizat prin aceea că are formula generală (X) :
CH(OH)CH2NHCH2CH2O—/ CH2R6 (X) în care R6 este un derivat protejat al grupării -COR4.
16. Intermediar pentru prepararea unor compuși de fenil/etanolamina cu
17. Intermediar pentru prepararea unor compuși de fenilbetanaftilamina cu formula structurală din revendicarea 1, caracterizat prin aceea că, are formula generală (XI) :
ch2cor4 (XI) în care -COR4 are semnificația de mai sus.
18. Intermediar pentru prepararea unor compuși de fenil/etanolamina cu formula structurală din revendicarea 1, caracterizat prin aceea că are formula generală (XII) :
CO(OH)CH2N=CHCH2O (XIII) în care -COR4 are semnificațiile de mai sus.
19. Intermediar pentru prepararea unor compuși de feniletanolamina cu formula structurală din revendicarea 1, caracterizat prin aceea că are formula generală (XIII) :
co (OH)CH2N=CHCH2O ch cor4 (XIII) în care -COR4 are semnificația de mai sus.
20. Metodă de tratament a obezității, a diabetului instalat la maturitate, NIDDM, hipertensiunii și/sau hiperlipidemiei, caracterizat prin aceea că intervenția se face direct cu un compus cu formula (I), bioprecursori ai acestuia sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, într-o doză de 0,002 ... 20 mg/kg de preferință 0,02 ... 10 mg/kg mai de preferință 0,5 ... 5mg/kg administrat zilnic pe căi convenționale.
RO92-200738A 1991-05-28 1992-05-28 Compusi de feniletanolamina, bioprecursori ai acestora, procedee de preparare, intermediari, compozitie farmaceutica care ii contine si metoda de tratament RO111569B1 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919111426A GB9111426D0 (en) 1991-05-28 1991-05-28 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO111569B1 true RO111569B1 (ro) 1996-11-29

Family

ID=10695679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO92-200738A RO111569B1 (ro) 1991-05-28 1992-05-28 Compusi de feniletanolamina, bioprecursori ai acestora, procedee de preparare, intermediari, compozitie farmaceutica care ii contine si metoda de tratament

Country Status (32)

Country Link
US (3) US5393779A (ro)
EP (1) EP0516349B1 (ro)
JP (1) JP3232337B2 (ro)
KR (1) KR920021492A (ro)
CN (1) CN1031564C (ro)
AP (1) AP301A (ro)
AT (1) ATE128115T1 (ro)
AU (1) AU652826B2 (ro)
BG (1) BG96392A (ro)
BR (1) BR9202002A (ro)
CA (1) CA2068377A1 (ro)
CS (1) CS159292A3 (ro)
DE (1) DE69204906T2 (ro)
DK (1) DK0516349T3 (ro)
ES (1) ES2076688T3 (ro)
FI (1) FI922424A (ro)
GB (2) GB9111426D0 (ro)
GR (1) GR3017462T3 (ro)
HU (2) HU211401B (ro)
IE (1) IE69043B1 (ro)
IL (1) IL101821A0 (ro)
MY (1) MY136249A (ro)
NO (1) NO922113L (ro)
NZ (1) NZ242643A (ro)
OA (1) OA10077A (ro)
PL (1) PL294704A1 (ro)
RO (1) RO111569B1 (ro)
RU (1) RU2073666C1 (ro)
SI (1) SI9200093A (ro)
TW (1) TW198709B (ro)
YU (1) YU54592A (ro)
ZA (1) ZA923356B (ro)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO179246C (no) * 1991-11-20 1996-09-04 Sankyo Co Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav
US6696486B1 (en) * 1992-01-22 2004-02-24 Glaxo Group Limited Medical use for atypical β-adrenoceptor agonists
EP0713698B1 (en) * 1992-01-22 2002-04-03 Glaxo Group Limited Medical use of atypical beta-adrenoceptor agonists
GB9207964D0 (en) * 1992-04-10 1992-05-27 Ici Plc Chemical compounds
GB9209076D0 (en) * 1992-04-27 1992-06-10 Ici Plc Chemical compounds
US5662934A (en) * 1993-01-05 1997-09-02 Najarian; Thomas Compositions and methods for lowering cholesterol while maintaining antioxidant levels
GB9313574D0 (en) * 1993-07-01 1993-08-18 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5482971A (en) * 1993-10-01 1996-01-09 American Cyanamid Company Beta3 -adrenergic agents and their use in pharmaceutical compositions
US5563171A (en) * 1993-11-05 1996-10-08 American Cyanamid Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3-adrenergic agonists
US5578638A (en) * 1993-11-05 1996-11-26 American Cyanamid Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists
US5541197A (en) * 1994-04-26 1996-07-30 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5561142A (en) * 1994-04-26 1996-10-01 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5627200A (en) * 1994-09-26 1997-05-06 Pfizer Inc β3 -Adrenoceptor agonists and antagonists for the treatment of intestinal motility disorders, depression, prostate disease and dyslipidemia
US5859051A (en) * 1996-02-02 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
US6020382A (en) * 1996-02-02 2000-02-01 Merck & Co., Inc. Method of treating diabetes and related disease states
US6090836A (en) * 1996-02-02 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Benzisoxazole-derived antidiabetic compounds
US5847008A (en) * 1996-02-02 1998-12-08 Merck & Co., Inc. Method of treating diabetes and related disease states
US6160000A (en) * 1996-12-23 2000-12-12 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents based on aryl and heteroarylacetic acids
US6090839A (en) * 1996-12-23 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
US6329403B1 (en) 1998-06-30 2001-12-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for the treatment of diabetes
US20030018061A1 (en) * 2000-01-28 2003-01-23 Kohei Ogawa Novel remedies with the use of beta 3 agonist
US6987131B1 (en) 2000-06-26 2006-01-17 Burzynski Stanislaw R Phenylacetic acid compositions for treating or preventing hypercholesterolemia
TWI249519B (en) 2000-08-29 2006-02-21 Nobex Corp Immunoregulatory compounds and derivatives and methods of treating diseases therewith
GB0102407D0 (en) 2001-01-31 2001-03-14 Glaxo Group Ltd Process
US7709677B2 (en) 2001-01-31 2010-05-04 Glaxosmithkline Llc Process of preparing arylethanoldiamines
JP2004331500A (ja) * 2001-02-16 2004-11-25 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 血中濃度制御製剤
EP1236723A1 (en) 2001-03-01 2002-09-04 Pfizer Products Inc. Sulfamide derivatives useful as beta3 agonists and pharmaceutical uses thereof
US8048924B2 (en) * 2001-08-29 2011-11-01 Biocon Limited Methods and compositions employing 4-aminophenylacetic acid compounds
WO2003072573A1 (en) 2002-02-27 2003-09-04 Pfizer Products Inc. Crystal forms of (r)-2-(2-(4-oxazol-4-yl-phenoxy)-ethylamino)-1-pyridin-3-yl-ethanol
US6864268B2 (en) 2002-02-27 2005-03-08 Pfizer Inc. β3 adrenergic receptor agonists
CA2471646A1 (en) 2002-02-27 2003-09-04 Yong Tao Processes and intermediates useful in preparing .beta.3-adrenergic receptor agonists
ES2565848T3 (es) 2004-07-07 2016-04-07 Biocon Limited Síntesis de compuestos inmunorreguladores unidos por grupos azoicos
US9044606B2 (en) 2010-01-22 2015-06-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy
US8476227B2 (en) 2010-01-22 2013-07-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods of activating a melanocortin-4 receptor pathway in obese subjects
CN102633637A (zh) * 2012-03-30 2012-08-15 吉林大学 有效缓解和治疗便秘的药用配方
US10092738B2 (en) 2014-12-29 2018-10-09 Ethicon Llc Methods and devices for inhibiting nerves when activating brown adipose tissue
US10080884B2 (en) 2014-12-29 2018-09-25 Ethicon Llc Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1245148A (en) * 1968-11-18 1971-09-08 Pfizer Ltd Propanolamine derivatives
GB1301134A (en) * 1970-07-18 1972-12-29 Pfizer Ltd SUBSTITUTED 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANOLS, 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANES AND alpha-AMINOALKYLPHENYL KETONES
DE2965655D1 (en) * 1978-06-28 1983-07-21 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
ATE1899T1 (de) * 1979-06-16 1982-12-15 Beecham Group Plc Sekundaere amine, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen.
EP0023385B1 (en) * 1979-06-16 1982-12-15 Beecham Group Plc Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
EP0025331B1 (en) * 1979-09-06 1983-03-02 Beecham Group Plc Cinnamic acid derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
ATE2265T1 (de) * 1979-10-25 1983-02-15 Beecham Group Plc Sekundaere amine, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen.
EP0040000B1 (en) * 1980-05-08 1983-10-12 Beecham Group Plc Arylethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
DE3260490D1 (en) * 1981-03-31 1984-09-06 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
EP0063004A1 (en) * 1981-04-09 1982-10-20 Beecham Group Plc Secondary amines, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
GB8519154D0 (en) * 1985-07-30 1985-09-04 Ici Plc Aromatic ethers
IT1204416B (it) * 1986-06-27 1989-03-01 Midy Spa Medicamenti a base di analoghi di feniletanolammine per il trattamento di disturbi gastro-intestinali ed uterini
GB8714901D0 (en) * 1986-07-23 1987-07-29 Ici Plc Amide derivatives
GB2212801A (en) * 1987-11-26 1989-08-02 Resolution Chemicals Limited Preparation of an alkanolamine derivatives
GB8801306D0 (en) * 1988-01-21 1988-02-17 Ici Plc Chemical compounds
GB8910374D0 (en) * 1989-05-05 1989-06-21 Ici Plc Chemical compounds
ATE144139T1 (de) * 1989-06-13 1996-11-15 Sanofi Sa Verwendung von phenylethanolaminen zur herstellung von medikamenten gegen augenleiden

Also Published As

Publication number Publication date
AP301A (en) 1994-01-21
AU652826B2 (en) 1994-09-08
US5393779A (en) 1995-02-28
CN1031564C (zh) 1996-04-17
ATE128115T1 (de) 1995-10-15
RU2073666C1 (ru) 1997-02-20
IL101821A0 (en) 1992-12-30
ES2076688T3 (es) 1995-11-01
KR920021492A (ko) 1992-12-18
JPH05148196A (ja) 1993-06-15
IE69043B1 (en) 1996-08-07
HU9201609D0 (en) 1992-08-28
FI922424A0 (fi) 1992-05-27
GR3017462T3 (en) 1995-12-31
DK0516349T3 (da) 1995-11-06
FI922424A (fi) 1992-11-29
EP0516349B1 (en) 1995-09-20
GB9111426D0 (en) 1991-07-17
BR9202002A (pt) 1993-01-12
CS159292A3 (en) 1992-12-16
AU1704492A (en) 1992-12-03
NO922113L (no) 1992-11-30
JP3232337B2 (ja) 2001-11-26
PL294704A1 (en) 1993-07-26
GB9210919D0 (en) 1992-07-08
AP9200385A0 (en) 1992-07-31
SI9200093A (en) 1992-12-31
DE69204906T2 (de) 1996-02-08
US5480910A (en) 1996-01-02
TW198709B (ro) 1993-01-21
NZ242643A (en) 1994-12-22
HUT62256A (en) 1993-04-28
CA2068377A1 (en) 1992-11-29
EP0516349A3 (en) 1993-04-14
YU54592A (sh) 1995-10-03
BG96392A (bg) 1993-12-24
CN1069023A (zh) 1993-02-17
US5434184A (en) 1995-07-18
EP0516349A2 (en) 1992-12-02
DE69204906D1 (de) 1995-10-26
ZA923356B (en) 1993-03-05
HU210799A9 (en) 1995-07-28
IE921447A1 (en) 1992-12-02
MY136249A (en) 2008-08-29
OA10077A (en) 1996-12-18
NO922113D0 (no) 1992-05-27
HU211401B (en) 1995-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO111569B1 (ro) Compusi de feniletanolamina, bioprecursori ai acestora, procedee de preparare, intermediari, compozitie farmaceutica care ii contine si metoda de tratament
US3644520A (en) Phenylethanolamines
EP0210849B1 (en) 2-hydroxy-3-phenoxypropyl amines
US5502078A (en) Chemical compounds
JP3068458B2 (ja) クロモン誘導体
EP0591503A1 (en) 4-[2-(2-hydroxy-2-phenylethylamino)ethyl]phenylacetic acid as beta 3-adrenoceptor-agonist
US3701808A (en) Phenylethanolamines
RO111457B1 (ro) Compusi de feniletanolamina, bioprecursori ai acestora, procedee de preparare, intermediari, compozitie farmaceutica care ii contine si metoda de tratament
EP0221958B1 (en) 3-aminopropyloxyphenyl derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO792113L (no) Membranstabiliserende forbindelser som har beta-receptor blokkerende aktivitet, deres fremgangsmaate samt fremgangsmaate for behandling av arrhytmetiske tilstander, og farmasoeytiske preparater som inneholder disse
JPS61197576A (ja) 新規なアリルアミン類
JPH02250831A (ja) ３，４―ジヒドロ―２ｈ―ベンゾピラン誘導体及びそれを有効成分とする抗消化性潰瘍剤
EP0166439A2 (en) 4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolin-4-one derivatives
JPH0645614B2 (ja) ３−アミノプロピルオキシフエニル誘導体、その製法およびそれを含む医薬組成物
JPH0517442A (ja) ピペリジン誘導体
JPH041178A (ja) ピペリジン誘導体およびこれを含有する抗不整脈薬
JPH064566B2 (ja) 含窒素テルペンアルコ−ル類及びこれを有効成分とする抗アレルギ−剤
JPH03127733A (ja) ベンゾイソオキサゾリン―３―オン誘導体を含有する抗うつ剤