SI9200093A - 4-(2-(2-hydroxy-2-phenylethylamino)ethoxy)phenylacetic acid derivatives used in therapy obesity and related state - Google Patents

4-(2-(2-hydroxy-2-phenylethylamino)ethoxy)phenylacetic acid derivatives used in therapy obesity and related state Download PDF

Info

Publication number
SI9200093A
SI9200093A SI19929200093A SI9200093A SI9200093A SI 9200093 A SI9200093 A SI 9200093A SI 19929200093 A SI19929200093 A SI 19929200093A SI 9200093 A SI9200093 A SI 9200093A SI 9200093 A SI9200093 A SI 9200093A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
compound
formula
hydroxy
ethoxy
phenylethylamino
Prior art date
Application number
SI19929200093A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian Roy Holloway
Ralph Howe
Balbir Singh Rao
Original Assignee
Imperial Chemical Industries Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Imperial Chemical Industries Plc filed Critical Imperial Chemical Industries Plc
Publication of SI9200093A publication Critical patent/SI9200093A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/06—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C251/08—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton being acyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/22—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/10—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C251/16—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

Imperial Chemical Industries PLC
Derivati 4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilocetne kisline za uporabo pri zdravljenju debelosti in sorodnih stanj
Pričujoči izum se nanaša na 4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilocetno kislino in njene bioprekursoije. Ta izum se nadalje nanaša na postopke in intermediate za njihovo pripravo, na njihovo uporabo v metodah zdravljenja in na farmacevtske pripravke, ki jih vsebujejo. Spojine v smislu pričujočega izuma so agonisti β3adrenoceptoijev in so koristne pri bolezenskih stanjih, na katera vplivajo taki adrenoceptorji. Dajanje spojin v smislu tega izuma toplokrvnim bitjem zagotavlja termogenski učinek, t.j. stimulira termogenezo, in dajanje spojin je koristno npr. pri zdravljenju debelosti in stanj v zvezi z njo, kot diabetesa, ki se pojavlja v zreli dobi, ki so povezana z debelostjo.
Poleg tega spojine v smislu izuma izboljšajo toleranco za glukozo pri toplokrvnih bitjih in so koristne za zdravljenje bolezenskih stanj, pri katerih je tak učinek ugoden; imajo npr. hipoglikemičen učinek. Spojine v smislu izuma lahko uporabimo tudi pri zdravljenju diabetesa mellitusa, ki ni odvisen od insulina (NIDDM), in pri stanjih, pri katerih je pomembna odpornost do insulina, kot so hipertenzija, hiperlipidemija in znižana fibrinoliza (Reavenov sindrom ali sindrom X).
Podpisani prijavitelji smo izvedli pomembne raziskave agonistov /33-adrenoceptorjev in zlasti njihovega termogenskega učinka. NaŠ lastni US patent 4772631 opisuje spojine s formulo (A)
OCH2Z (A) v kateri je Ra vodik ali fluoro; Rb in Rc sta neodvisno izbrana med vodikom in C13 alkilom in Z je hidroksimetil ali skupina s formulo -CORd, v kateri je Rd hidroksi, alkoksi ali amino.
Naš lastni US patent 4940168 opisuje spojine s formulo (B)
v kateri je Ra vodik ali fluoro in sta Re in Rf neodvisno vodik ali različne skupine, ki vodijo do sekundarnih in terciarnih amidov. Smatramo, da so spojine s formulo (A), v kateri je Rd alkoksi ali amino, in spojine s formulo (B) prvenstveno bioprekursorji, ki so učinkoviti preko ustrezne oksiocetne kisline, t.j. spojine s formulo (A), v kateri je Rd hidroksi.
Podpisani prijavitelji smo ugotovili, da ima važen pomen spojina s formulo (A), v kateri so bili Ra-Rc vodik in Rd hidroksi. Vendar pa ta spojina ni imela idealnega profila topnostnih in absorpcijskih značilnosti. V skladu s tem smo podpisani prijavitelji razvili bioprekursor te spojine, ki je bil sekundarni amid. Ta sekundarni amid smo dali bolnim ljudem - prostovoljcem. Na žalost je bil pri kliničnih poskusih učinek na metabolno stopnjo nezadosten in to je dejansko kazalo na nezadostno učinkovitost proste karboksilne kisline na /33-adrenoceptorju.
Izvedli smo nadaljnje raziskave in sedaj smo našli spojino, ki presenetljivo zagotavlja signifikantne termogenske učinke v dozah, ki povzročajo sorazmerno malo stranskih učinkov. Razumljivo je, daje selektivnost termogenskega učinka, npr. odsotnost kardialnih stranskih učinkov, važna zahteva za uporabno terapevtsko sredstvo pri zdravljenju npr. debelosti in stanj v zvezi z njo.
Ta spojina v smislu pričujočega izuma je karboksilna kislina in kaže v primerjavi z zgoraj omenjenima sekundarnim amidom in prosto karboksilno kislino pomembno prednost. Podrobneje se je pokazalo, da ima polno učinkovitost na β3adrenoceptorjih, medtem ko smo za spojino, ki smo jo dali ljudem, ugotovili, da ima nizko učinkovitost. Poleg tega se je pokazalo, da ima presenetljivo dobre topnostne in absorpcijske značilnosti.
V skladu s tem zagotavlja pričujoči izum spojino s formulo (I) ch(oh)ch2nhch2ch2o K J CH2COOH (I) ali njen bioprekursor ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol.
Ugodno so spojine s formulo (I) v obliki karboksilne kisline ali njene farmacevtsko sprejemljive soli. 4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilocetna kislina in določeni bioprekursorji so amfotemi in jih lahko uporabimo v amfoionski obliki ali kot farmacevtsko sprejemljivo kislinsko adicijsko sol ali kot sol z bazo, ki daje farmacevtsko sprejemljiv kation. Posebni primeri farmacevtsko sprejemljivih kislinskih adicijskih soli vključujejo npr. soli z anorganskimi kislinami, kot hidrohalide (zlasti hidrokloride ali hidrobromide), sulfate in fosfate, in soli z organskimi kislinami, kot sukcinate, citrate, laktate, tartrate in soli, izvedene iz kislih, v vodi topnih polimerov. Posebni primeri soli z bazami, ki dajejo farmacevtsko sprejemljiv kation, vključujejo npr. soli alkalijskih kovin in zemeljsko alkalijskih kovin, kot natrijeve, kalijeve, kalcijeve in magnezijeve soli, in amonijeve soli in soli s primernimi organskimi bazami, kot trietanolaminom.
Bioprekursorji so tiste farmacevtsko sprejemljive spojine, ki se v živem telesu razgrade, da nastane osnovna kislina. Take spojine lahko identificiramo tako, da damo testni živali, npr. oralno, testirano spojino in nato preiščemo telesne tekočine testne živali.
En razred bioprekursorjev je razred ustreznih estrskih bioprekursorjev karboksi skupine 4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilocetne kisline. Primerni estri vključujejo alkilestre, npr. metil in etil ester.
Drugi razred bioprekursorjev je razred ustreznih estrskih bioprekursorjev hidroksi skupine (-CH(OH)-). Taki estri vključujejo kot njihovo acilno skupino npr. acetil, propionil, pivaloil, C14 alkoksikarbonil, npr. etoksikarbonil, in fenilacetil.
Nadaljnji razred bioprekursorjev je razred ustreznih amidnih bioprekursorjev karboksi skupine 4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilocetne kisline. Primerni amidi vključujejo npr. amide s formulo -CONlVR2, v kateri sta R1 in R2 neodvisno vodik, C1^ alkil, hidroksiC^, alkil (v katerem hidroksi substituent ni na a-ogljiku), CM alkoksiC^ alkil, fenilalkil, alil, ciklopropil ali ciklopentil, ali je skupina -NR*R2 morfolino, piperidino ali pirolidino. Na splošno veljajo amidi, zlasti kjer sta R1 in R2 neodvisno vodik, prvenstveno kot intermediati za pripravo ustrezne karboksilne kisline ali estra.
Prednosten razred bioprekursorjev je razred s formulo (II)
(II) v kateri je R3 C1-6 alkoksi, npr. metoksi.
Bioprekursorji 4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilocetne kisline imajo lahko že sami po sebi termogenski učinek in to je še drug vidik izuma.
Posebno prednostne spojine v smislu izuma so (R)-4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilocetna kislina, (R)-4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilacetamid, (R)-metil 4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilacetat,
4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilocetna kislina,
4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilacetamid in metil 4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilacetat in njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
Upoštevati je treba, da vsebujejo 4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilocetna kislina in njeni bioprekursorji en ali več asimetričnih ogljikovih atomov in lahko obstajajo kot optično aktivni enantiomeri ali kot optično inaktivni racemati. Pričujoči izum obsega katerikoli enantiomer, racemat in/ali (če sta prisotna dva ali več asimetričnih ogljikovih atomov) diastereoizomer, ki zagotavlja, če ga damo v terapevtski množini, termogenski učinek pri toplokrvnih bitjih, pri čemer je v kemijski stroki znano, kako je treba pripraviti posamezne enantiomere, npr. z ločenjem racemata ali s stereospecifično sintezo, in kako je treba določiti termogenske lastnosti, npr. ob uporabi v nadaljevanju opisanih standardnih testov. Prednostno je, da so spojine v smislu pričujočega izuma zagotovljene v (R)-absolutni konfiguraciji pri skupini -CH(OH)- (po Cahn-Prelog-Ingoldovih pravilih).
Da bi uporabili spojino v smislu pričujočega izuma ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol za terapevtsko zdravljenje toplokrvnih sesalcev, vključno ljudi, jo v skladu s standardno farmacevtsko prakso normalno formuliramo kot farmacevtski pripravek.
Zato zagotavlja pričujoči izum v drugem vidiku farmacevtski pripravek, ki obsega 4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilocetno kislino ali njen bioprekursor ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol in farmacevtsko spremenljiv nosilec.
Farmacevtske pripravke v smislu tega izuma lahko dajemo na standardni način, npr. z oralnim ali parenteralnim dajanjem. Za te namene jih lahko formuliramo na način, ki je v stroki znan, npr. v obliko tablet, kapsul, pilul, praškov, vodnih ali oljnih raztopin ali suspenzij, emulzij in sterilnih injekcijskih vodnih ali oljnih raztopin ali suspenzij.
Na splošno so prednostni pripravki za oralno dajanje.
Pripravke lahko dobimo ob uporabi standardnih ekscipientov in postopkov, ki so v stroki znani. Oblika dozirne enote, kot tableta ah kapsula, bo običajno vsebovala npr. 0,1 do 500 mg učinkovine, bolj primerno 10 do 250 mg in prednostno 50 do 100 mg spojine v smislu izuma.
Pripravki lahko vsebujejo tudi druge učinkovine, ki so znane za uporabo pri bolezenskem stanju, ki ga je treba zdraviti, npr. sredstva za zmanjševanje teka, vitamine, antihipertenzive in hipoglikemična sredstva, kot sulfonilsečnine, bigvanide in tiazolidindione. Razumljivo je, da obsegajo taki pripravki ko-formuliranje, vzporedno in zaporedno zdravljenje z dvema ali več učinkovinami.
V enem vidiku pričujočega izuma lahko 4-[2-(2-hidroksi-2feniletilamino)etoksi]fenilocetno kislino ah njen prekursor formuliramo za oralno dajanje v pripravku s protrahiranim (ali zakasnelim) sproščanjem, npr. pripravku tablete z matrico, ki obsega netopno ali nabrekljivo polimerno polnilo, ali preslojenem sferoidnem pripravku.
Kadar jih uporabljamo zato, da bi dosegli pri toplokrvnih bitjih, vključno ljudeh, termogenske učinke, bomo dali 4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilocetno kislino ali njen bioprekursor ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol, kot je pač primerno, tako, da bomo dali dozo v splošnem območju od 0,002 do 20 mg/kg, primerno v območju od 0,02 do 10 mg/kg in prednostno v območju od 0,5 do 5 mg/kg dnevno, dano po potrebi v eni sami dozi ali v deljenih dozah, tipično enkrat do trikrat dnevno. Vendar bo strokovnjak upošteval, da bo doziranje treba ustrezno variirati v odvisnosti od resnosti stanja, ki ga zdravimo, in od starosti in spola bolnika in v skladu z znanimi medicinskimi načeli.
Poleg tega spojine v smislu pričujočega izuma znižujejo nivoje trigliceridov in nivoje holesterola in zvišujejo nivoje lipoproteinov visoke gostote (HDL) in so zato koristne pri zdravljenju zdravstvenih stanj, za katera smatramo, da je tako zniževanje (in zviševanje) ugodno. Zato jih lahko uporabljamo pri zdravljenju hipertrigliceridemije, hiperholesterolemije in stanj z nizkimi nivoji HDL poleg zdravljenja ateroskleroznih obolenj, kot bolezni koronarnih, cerebrovaskulamih in perifernih arterij, kardiovaskularnega obolenja in stanj, ki so s tem v zvezi.
V skladu z drugim vidikom zagotavlja pričujoči izum metodo za znižanje nivojev trigliceridov in/ali holesterola in/ali zvišanje nivojev HDL, ki obsega dajanje terapevtsko učinkovite množine 4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilocetne kisline ali njenega bioprekursoija ah njene farmacevtsko sprejemljive soli bitju, ki mu je potrebna. V nadaljnjem vidiku zagotavlja pričujoči izum metodo za zdravljenje ateroskleroze, ki obsega dajanje 4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilocetne kisline ali njenega bioprekursorja ali njene farmacevtsko sprejemljive soli bitju, ki mu je potrebna. Pripravke formuliramo in dajemo na enak splošni način, kot je podrobno razloženo zgoraj za dosego termogenskega učinka. Vsebujejo lahko tudi druge učinkovine, za katere je znano, da se uporabljajo pri zdravljenju ateroskleroze in sorodnih stanj, npr. fibrate, kot klofibrat, bezafibrat in gemfibrozil, inhibitorje biosinteze holesterola, kot inhibitorje HMG-CoA reduktaze, npr. lovastatin, simvastatin in pravastatin, inhibitorje absorpcije holesterola, npr. beta-sitosterol in inhibitorje (acil CoA; holesterol aciltransferaze), npr. melinamid, anionske izmenjevalne smole, npr. holestiramin, kolestipol ali dialkilaminoalkilni derivat premreženega dekstrana, nikotinil alkohol, nikotinsko kislino ali njeno sol, vitamin E in tiromimetike.
V nadaljnjem vidiku stimulirajo spojine v smislu pričujočega izuma atipične β-adrenoceptorje v gastrointestinalnem traktu in zato zavirajo gastrointestinalno gibnost. Koristne so lahko pri zdravljenju zdravstvenih stanj, pri katerih smatrajo, da je stimulacija atipičnih /3-adrenoceptorjev v gastrointestinalnem traktu ugodna, kot pri zdravljenju zdravstvenih stanj, za katere smatrajo, da je pomembno zaviranje gastrointestinalne gibnosti. Zato so lahko koristne npr. pri zdravljenju vnetnih črevesnih bolezni (IBD) (kot Crohnove bolezni in ulkusnega kolitisa), sindroma iritabilnega črevesja (IBS), nespecifične diareje in dumping-sindroma.
V skladu s tem zagotavlja pričujoči izum metodo za stimuliranje atipičnih β-adrenoceptorjev v gastrointestinalnem traktu, ki obsega dajanje terapevtsko učinkovite množine spojine v smislu izuma bitju, ki mu je potrebna.
V nadaljnjem vidiku zagotavlja pričujoči izum metode za zaviranje gastrointestinalnega gibnosti, zdravljenje IBD, zdravljenje IBS, zdravljenje nespecifične diareje in zdravljenje praznjenja želodca pri dumping-sindromu, ki obsegajo dajanje terapevtsko učinkovite množine spojine v smislu izuma bitju, ki mu je potrebna.
V nadaljnjem vidiku zagotavlja pričujoči izum postopek za pripravo 4-[2-(2-hidroksi2-feniletilamino)etoksi]fenilocetne kisline ali njenega prekursorja ali njene farmacevtsko sprejemljive soli, ki obsega:
a) presnovo spojine (III) ali (IV) s spojino s formulo (V)
NH2CH2CH2O
CH2C0R4 (lil) (IV) (V) v kateri je -COR4 karboksi ali njegov bioprekursor in je L nadomestljiva skupina; ali
b) hidrolizo spojine s formulo (VI)
(VI) v kateri je -COR4 definiran kot spredaj; ali
c) za 4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilocetno kislino hidrolizo spojine s formulo (VII)
CH(0H)CH2NHCH2CH20
ch2cor5 (VII) v kateri je R5 skupina, ki se da hidrolizirati;
d) presnovo spojine s formulo (VIII) s spojino s formulo (IX)
CH(OH)CH2NH2
L'CH2CH2O
CH2C0R4 (VIII) (IX) v kateri je -COR4 definiran kot spredaj in je L’ nadomestljiva skupina;
e) odstranitev zaščite s spojine s formulo (X)
CH(OH)CH2NHCH2CH2O
CH2R6 (X) v kateri je R6 zaščiten derivat skupine -COR4;
f) pretvorbo 4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilocetne kisline v bioprekursor ali obratno ali pretvorbo bioprekursorja 4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilocetne kisline v drug bioprekursor 4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilocetne kisline;
g) redukcijo spojine s formulo (XI)
coch2nhch2ch2o
(XI) v kateri je -COR4 definiran kot spredaj;
h) redukcijo spojine s formulo (XII)
COCH=NCH2CH2
(XII) v kateri je -COR4 definiran kot spredaj;
i) redukcijo spojine s formulo (XIII)
CH2COR4 (XIII) v kateri je -COR4 definiran kot spredaj;
in kjer je katerakoli funkcionalna skupina v danem primeru zaščitena, in nato, če je potrebno, (i) odstranitev vseh zaščitnih skupin;
(ii) tvorbo farmacevtsko sprejemljive soli.
Zaščitne skupine lahko na splošno izberemo med katerimikoli skupinami, ki so opisane v literaturi ali ki so izkušenemu kemiku znane kot primerne za zaščito skupine, za katero gre, in uvedemo jih lahko z običajnimi metodami.
Zaščitne skupine lahko na splošno odstranimo s katerokoli prikladno metodo, ki je opisana v literaturi ali ki je izkušenemu kemiku znana kot primerna za odstranitev zaščitne skupine, za katero gre, pri čemer izberemo take metode tako, da izvedemo odstranitev zaščitne skupine s kar najmanj motenj za skupine, ki so drugje v molekuli.
Posebna zaščitna skupina je skupina, ki se da hidrogenolizirati in je prisotna na atomu dušika skupine -CH(OH)CH2NCH2CH2O-. Prikladno je zaščitna skupina benzil ali substituirana benzilna skupina. Tako zaščitno skupino lahko odstranimo na običajen način ob uporabi metod katalitskega hidrogeniranja, npr. katalizatorjev iz paladija na oglju v atmosferi vodika. Primerni pogoji obsegajo sobno in zvišane temperature in tlake v topilu, kot C2^-alkanolu, npr. etanolu ali propan-2-olu. Spojine, ki ustrezajo formuli (I), ki so na atomu dušika zaščitene s skupino, ki se da hidrogenolizirati, lahko pripravimo z metodami, ki so analogne tistim, opisanim zgoraj za formulo (I).
Presnovo med spojino s formulama (III) ali (IV) in spojino s formulo (V) lahko izvedemo v primernem topilu, npr. alkoholu, kot etanolu ali propan-2-olu, pri temperaturi v območju npr. 10 °C do 110 °C in najprimerneje pri vrelišču reakcijske zmesi ali blizu njega. V spojini s formulo (IV) je lahko L npr. halogen, kot kloro ali bromo, ali arilsulfoniloksi skupina, kot toluensulfoniloksi, ali alkansulfoniloksi skupina, kot metansulfoniloksi.
Spojine s formulo (V) pripravimo na katerikoli, strokovnjaku znani primeren način. Pripravimo jih lahko npr. primemo s presnovo spojine (XIV) s spojino s formulo (XV)
NH2CH2CH2OH (XIV)
HO
(XV)
To reakcijo lahko izvedemo npr. ob uporabi Mitsunobujeve reakcije z dietil azodikarboksilatom in trifenilfosfmom. Zaželeno je, da med to presnovo amino funkcijo (in karboksi funkcijo, če je prisotna), zaščitimo, in da nato zaščito odstranimo na običajen način. Primeri primernih zaščitnih skupin za amino funkcijo obsegajo ftaloilno in t-butoksikarbonilno skupino. Spojine s formulo (XV) lahko pripravimo v skladu z metodami, ki so v stroki znane.
Spojino s formulo (VI) lahko hidroliziramo v 4-[2-(2-hidroksi-2feniletilamino)etoksi]fenilocetno kislino ali njen bioprekursor pod pogoji, ki so znani v stroki /3-adrenergnih blokerjev; npr. preko alkalne hidrolize v primernem topilu.
Spojine s formulo (VI) lahko pripravimo s presnovo spojine s formulo (XV) s spojino s formulo (XVI)
(XVI) v kateri je R7 skupina -CE^CH^OH. To presnovo lahko izvedemo na katerikoli običajen način, npr. z metodo, ki je analogna presnovi spojin s formulama (XIV) in (XV). Alternativno lahko spojine s formulo (VI) pripravimo s presnovo spojine s formulo (XVI), v kateri je R7 vodik, s spojino s formulo (IX), kot je opisano spredaj. Po nadaljnji alternativi lahko spojine s formulo (VI) pripravimo s presnovo spojine (III) s spojino s formulo (XVII) r8oocnhch2ch2o
ch2cor4 (XVII) v kateri je -COR4 definiran kot spredaj in je R8O- odhodna skupina, npr. R8O-je C, .alkoksi.
1-4
Spojino s formulo (XVI), v kateri je R7 -CH2CH2OH, lahko pripravimo npr. s presnovo spojine s formulo (III) z N-alkoksikarbonilnim derivatom spojine s formulo (XIV), v kateri je hidroksi skupina v danem primeru zaščitena, npr. tetrahidropiranilnim etrom t-butoksikarbonilaminoetanola. Spojine s formulo (XVI), v kateri je R7 vodik, lahko dobimo na običajen način. Spojine s formulama (IX) in (XVII) lahko dobimo z alkiliranjem spojin s formulo (XV) na običajen način.
Presnovo med spojinami s formulama (VIII) in (IX) izvedemo prikladno pod pogoji, ki so analogni presnovi med spojino (IV) in spojino s formulo (V). L’ ima lahko podobne pomene, kot so navedeni spredaj za L.
V spojinah s formulo (VII) vključujejo primeri skupin R5, ki se dajo hidrolizirati, alkoksi in skupine -NlVR2, tako, da predstavlja -COR5 CM alkil ester ali amidno funkcijo. Take skupine lahko hidroliziramo (kislinsko, bazično ali encimsko) v skupino -CO2H pod običajnimi pogoji. Pretvorbe, pri katerih je R5 del, ki se da hidrolizirati in vivo, tudi predstavljajo primere medsebojnih pretvorb bioprekursorja 4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilocetne kisline v 4-[2-(2-hidroksi-2feniletilamino)etoksi]fenilocetno kislino. Primerni kislinski pogoji so npr. močna mineralna kislina, kot klorovodikova, žveplova ali fosforjeva kislina, prikladno pri temperaturi v območju npr. 20 do 110 °C in v polarnem topilu, kot vodi, CM alkanolu (npr. metanolu ali etanolu) ali ocetni kislini. V takih primerih lahko prikladno izoliramo ustrezno sol mineralne kisline in 4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilocetne kisline. Alternativno lahko uporabimo bazične pogoje, npr. litijev, natrijev ali kalijev hidroksid, prikladno v primernem topilu ali razredčilu, kot vodnem Clul alkanolu, pri temperaturi v območju npr. 10° do 110 °C, ali alkalijski halogenid, npr. litijev klorid, v polarnem topilu, kot dimetilsulfoksidu. Kot še nadaljnje alternative, če je -COR5 t-butoksikarbonil, lahko izvedemo razkroj npr. s termolizo pri temperaturi v območju npr. 100 do 220 °C, samo ali v prisotnosti primernega razredčila, kot difenil etra.
Spojine s formulo (VII) lahko pripravimo z metodami, ki so analogne tistim, ki so opisane spredaj za 4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilocetno kislino ali njen prekursor, s fakultativno zaščito amino funkcije, npr. z benzilno skupino.
4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilocetno kislino ali njene amidne bioprekursorje lahko pretvorimo v njene estrske prekursotje. Primerni pogoji so npr. refluktiranje v ustreznem alkanolu pod kislimi pogoji, npr. z dodatkom koncentrirane žveplove kisline kot katalizatorja.
Redukcijo spojin (XI), (XII) in (XIII) lahko izvedemo z običajnimi kemijskimi ali katalitskimi metodami, kot kemijsko redukcijo ob uporabi natrijevega borohidrida ali s katalitskim hidrogeniranjem ob uporabi katalizatorjev, kot paladija na oglju ali platine.
Redukcijo natrijevega borohidrida izvedemo prikladno v alkoholu, kot metanolu, in presnovo izvedemo na splošno pri 0 do 20 °C.
Katalitsko redukcijo izvedemo prikladno v običajnem topilu za hidrogeniranje, kot alkoholu, npr. etanolu. Hidrogeniranje izvedemo na splošno pod plinastim vodikom pri tlaku okoli 1 do okoli 10 barov in pri sobni ali zvišani temperaturi.
Spojine s formulo (XI) lahko pripravimo s presnovo spojine s formulo (V) s spojino s formulo (XVIII)
(XVIII) v kateri je L nadomestljiva skupina.
Presnovo med spojino s formulo (XVIII) in spojino s formulo (V) lahko izvedemo v primernem topilu, kot alkoholu ali etru, npr. metanolu ali dietil etru, pri temperaturi v območju npr. -10 do 110 °C in najprikladneje pri sobni temperaturi. V spojinah s formulo (XVIII) je lahko L npr. halogen, kot kloro ali bromo.
Nastale spojine s formulo (XI) lahko pretvorimo v 4-[2-(2-hidroksi-2feniletilamino)etoksi]fenilocetno kislino ali njene bioprekursoije in situ.
Spojine s formulo (XVIII) lahko pripravimo po metodah, ki so v stroki znane.
Spojine s formulo (XII) lahko pripravimo s presnovo spojine (XIX) s spojino s formulo (V)
COCHO (XIX)
Presnovo med spojino (XIX) in spojino s formulo (V) lahko izvedemo v primernem topilu, kot alkoholu, npr. etanolu, v temperaturnem območju npr. 0 do 80 °C in najprikladneje pri sobni temperaturi. Nastale spojine s formulo (XII) lahko pretvorimo v 4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilocetno kislino ali njene bioprekursoije in situ.
Spojine s formulo (XIII) lahko pripravimo s presnovo spojin s formulo (XX) s spojino s formulo (VIII)
0HCCH20
(XX) v kateri je -COR4 definiran kot spredaj.
Presnovo med spojino s formulo (XX) in spojino (VIII) lahko izvedemo v primernem topilu, kot alkoholu, npr. etanolu, pri temperaturi v območju npr. 0 do 80 °C in najprikladneje pri sobni temperaturi. Nastale spojine s formulo (XIII) lahko pretvorimo v 4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilocetno kislino ali njene bioprekursoije in situ.
Spojine s formulo (XX) lahko pripravimo s hidrolizo spojine s formulo (XXI)
ICO \
chch9o io / z RiU0
CH2C0R4 (XXI) v kateri je -COR4 definiran kot spredaj in sta R9 in R10 neodvisno vodik ali Cw alkil. Primerni pogoji za hidrolizo so npr. močna mineralna kislina, kot klorovodikova ali žveplova, prikladno v temperaturnem območju npr. 20 do 110 °C v primernem topilu, kot tetrahidrofuranu, diklorometanu ali dietil etru.
R1C\)
Spojine s formulo (XXI) lahko pripravimo po standardnih metodah, ki so v stroki znane; npr. s presnovo spojine s formulo (XXII) s spojino s formulo (XV) v prisotnosti blage baze
RO λ HCH2L' (XXII) v kateri sta R9 in R10 definirana kot spredaj in je L’ nadomestljiva skupina.
Primerni pogoji vključujejo segrevanje v primernem topilu, kot diklorometanu, v prisotnosti blage baze, npr. natrijevega karbonata. V spojini s formulo (XXII) je L’ lahko npr. halogen, kot bromo. ·
Spojine s formulami (VI), (VII), (X), (XI), (XII) in (XIII) so nove in tvorijo nadaljnji vidik izuma.
Bioprekursorske estre hidroksi skupine lahko pripravimo na običajen način, npr. tako, da presnovimo hidroksi skupino z aktiviranim kislinskim derivatom pod pogoji, ki so znani v stroki /3-adrenergnih blokeijev.
Farmacevtsko sprejemljive soli lahko pripravimo tako, da presnovimo 4-[2-(2hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilocetno kislino ali njen bioprekursor z ustrezno kislino ali bazo na običajen način. Alternativno lahko hidrogenhalidno sol, če se zahteva, prikladno dobimo s hidrogeniranjem proste baze skupaj s stehiometrično množino ustreznega benzil halida.
Sledeče biološke testne metode, podatki in primeri rabijo za pojasnitev tega izuma.
Termogenski učinki
Termogenske učinke spojin s formulo (I) in njihovih bioprekursorjev lahko dokažemo ob uporabi enega ali več naslednjih standardnih testov.
(a) Podgane privajamo na mraz pri 4 °C 5 dni, da povečamo njihovo sposobnost za termogenezo. Nato jih prenesemo za 2 dni v toplo okolje s 25 °C. Naslednji dan jim damo subkutano ali oralno testno spojino. Eno uro kasneje živali usmrtimo in odstranimo blazinico interskapularnega, rjavega adipoznega tkiva (BAT). Mitohondrije BAT pripravimo z diferenčnim centrifugiranjem in določimo vezavo GDP (Holloway et al., International Journal of Obesitv, 1984, 8, 295) kot merila termogenske aktivacije. Vsak test vključuje kontrolo, ki ji damo samo vehikel raztopine/suspenzije, in pozitivno kontrolo, ki ji damo 1 mgkg4 izoprenalina (kot njegov sulfat). Testne spojine rutinsko doziramo z 0,1, 0,3, 1,0, 3,0 in 10 mgkg4 in rezultate izrazimo kot učinek na vezavo GDP, ki ga povzroči pozitivna kontrola. Iz teh rezultatov izračunamo s prilagoditvijo krivulji dozo (ED50), ki je potrebna, da povzroči 50 % učinka izoprenalina. Smatramo, da so v tem testu aktivne tiste spojine, ki povzročijo v primerjavi s kontrolami signifikanten porast vezave GDP.
(b) Podgane privajamo 2 tedna na termonevtralno okolje (29 °C), da zmanjšamo njihovo sposobnost za termogenezo, ki ne povzroča drgetanja, na katero vpliva BAT. Med zadnjimi 5 dnevi učimo živali uporabe aparata za merjenje srčnega utripa neinvazivno preko elektrod na blazinicah na taci, priključenih na EKG-integrator, ki daje kontinuiren odčitek srčnega utripa. Testno spojino damo subkutano ali oralno z EDJ0, določeno v testu (a), in srčni utrip določimo 15 do 30 minut po dajanju te doze. Postopek nato ponovimo v sledečih testih ob uporabi naraščajočih mnogokratnikov ED50, določene v testu (a), dokler srčni utrip (HR) ne doseže ali preseže 500 utripov na minuto ali dokler doza ne doseže 100-kratnika EDJ0, določene v testu (a). Ocenimo dozo, ki je potrebna, da povzroči srčni utrip 500 utripov na minuto (dozaD500).
Razmeqe med D500 in EDJ0 v testu (a) lahko definiramo kot indeks selektivnosti (SI) in predstavlja merilo selektivnosti spojine za BAT v primerjavi s kardiovaskularnim sistemom. Smatramo, da imajo spojine, ki imajo SI >1, signifikantno selektivnost. Neselektivne spojine imajo SI < 1 (npr. izoprenalin = 0,06).
(c) Podgane imamo pri 23 °C najmanj 2 dni, nato jih postimo preko noči. Naslednji dan določimo stopnjo bazalnega metabolizma živali ob uporabi aparata za porabo kisika z zaprtim krogom take vrste, kot so jo opisali Arundel et al., 1984. J. Appl. Phvsiol. Respirat. Environ. _Exercise Phvsiol,, 1984, 57 (5) 1591-1593.
Podganam damo nato (oralno) okoli 1 mgkg'1 testne spojine kot raztopino ali suspenzijo v 0,025 m/v %-nem Polysorbatu 80 (0,5 ml/100 g). Metabolno stopnjo nato določimo najmanj 1 uro po dajanju. Kot aktivne smatramo v tem testu tiste spojine, ki povzročijo signifikanten porast metabolne stopnje v primerjavi s kontrolnimi živalmi (Študentov t test: p <0,05), ki so dobile samo raztopino ali suspenzijo vehikla.
V gornjih testih povzročijo spojine s formulo (I) na splošno učinke tega-le reda, ne da bi povzročile očitno toksičnost.
test (a): subkutano ali oralno: ED50 za vezavo GDP v mitohondrijih BAT
0,01-10 mgkg'1;
test (b): kaže SI >50; in test (c): kaže 2-9 ml O2 min'1 (kg0,75)'1 pri 1 mgkg'1 p.o.
Za ilustracijo, spojina, opisana v priloženem primeru 1, povzroči v gornjih testih tele učinke:
(a) oralno: ED50 0,55 mgkg'1;
(b) SI >50 (oralno);
(c) 6,53 ml O2 min'1 (kg0,75)'1 pri 1 mgkg'1 p.o.
Test tolerance za oralno glukozo
Podganje samce (125 do 150 g) smo postih 24 ur. Po postenju smo skupino šestih podgan anestezirali in jim vzeli vzorec srčne krvi. Drugim skupinam podgan smo nato dali spojino iz primera 1 (5,0 mg/kg p.o.), raztopljeno v vodni raztopini 0,025 %-nega polisorbata. Kontrolnim podganam smo dali samo raztopino polisorbata. Volumen raztopine, ki smo jo dali, je bil 0,5 ml/100 g telesne mase. 60 minut po dajanju smo 6 kontrolnih in 6 obdelanih podgan anestezirali in jim vzeli vzorce srčne krvi. Preostalim podganam smo oralno dali glukozo (1 g/kg) v obliki 20 %-ne raztopine D-glukoze (0,5 ml/100 g). Skupine po 6 kontrolnih in 6 obdelanih podgan smo nato anestezirali in jim 20, 60 in 120 minut po dajanju glukoze odvzeli kri. Ob uporabi standardnih metod smo določili glukozo in insulin v plazmi.
Rezultati Glukoza v plazmi (mM)
Čas glede na oralno dajanje glukoze (min) Kontrola Primer 1 5 mg/kg p.o.
-30 6,35 ±0,26
0 6,13±0,21 3,52±0,07 (p <0,001)
20 9,05±0,50 5,72±0,24 (p <0,001)
60 6,37±0,39 5,32±0,24 (p<0,05)
120 6,5±0,23 5,43±0,31 (p<0,05)
Rezultati so povprečje : ± standardni odmik od povprečja opazovanj pri šestih
podganah v vsaki skupini. Za testiranje signifikance razlike med kontrolnimi in obdelanimi skupinami smo uporabili Študentov t test. Spojina iz primera 1 ima izrazito antihiperglikemično aktivnost.
Učinki na nivoje glukoze v krvi proti insulinu odpornih db/db miši
Miši C57BL/KsJ (db/db) smo razdelili v dveh skupini in jim dovolili prost pristop do kontrolne diete ali diete, ki je vsebovala spojino iz primera 1 v koncentraciji 50 mg/kg diete. V poskus smo vključili tudi skupino kontrolnih (+/+) miši. Po 16-dnevni obdelavi smo mišim odvzeli vzorce krvi za določitev nivojev glukoze v krvi.
Rezultati
Skupina Glukoza v krvi (mM) kontrola 4,94±0,l (+/+) neobdelano 14,53 ±0,66 (db/db) (p <0,001) spojina iz primera 1 5,3±0,46 (db/db)
Rezultati so povzprečje ± standardni odmik od povprečja opazovanj v skupinah po 15 miši. Za testiranje signifikance razlike med kontrolno (+/+) in obdelano (db/db) skupino smo uporabili Študentov t test. Spojina iz primera 1 normalizira nivoje glukoze v krvi v tem živalskem testu odpornosti proti insulinu.
Test lipolize adipocitov podgane
Podganjim samcem smo izrezali epididimalno adipozno tkivo in adipocite pripravili z razgradnjo s kolagenazo. Celice smo izolirali s flotacijo in jih sprali štirikrat s KrebsRingerjevim bikarbonatnim puferjem (KRB), in končno v KRB, ki je vseboval 2 % albumina govejega seruma(KRB/BSA). Alikvote celične suspenzije smo inkubirali v prisotnosti niza koncentracij testne spojine v celotnem volumnu 1 ml KRB/ 2 % BSA, ki je vseboval 0,1 mg/ml askorbata, v atmosferi s 95 % O2 in 5 % Inkubacije smo izvedli tudi v prisotnosti koncentracije izoprenalina (3 x 104M), za katero je znano, da ima na lipolizo maksimalni učinek. Kontrolne inkubacije smo izvedli v KRB/ 2 % BSA, ki je vseboval askorbat. Inkubacije smo zaključili po 90 minutah s tem, da smo epruvete postavili na led in odvzeli alikvote infranatanta za analizo prostih maščobnih kislin, ki smo jih izmerili ob uporabi analiznega kompleta
WAKO NEFA-C (Alpha Laboratories). Lipolitsko aktivnost spojin smo ocenili z določitvijo porasta koncentracij prostih maščobnih kislin, ki so ga povzročile spojine, v primerjavi s kontrolami. Maksimalne učinke (učinkovitost) spojin smo določili in izrazili kot odstotek maksimalnega učinka izoprenalina.
Testna spojina učinkovitost
spojina iz primera 1 100%
4-[2-(2-hidroksi-3-fenoksipropilamino)etoksijfenoksiocetna kislina (prosta karboksilna kislina iz USP4772631) 26%
Učinkovitost je maksimalni učinek testne spojine na lipolizo, izražen kot odstotek maksimalnega učinka izoprenalina.
Primerjalni test učinkovitosti GDP
V drugem primerjalnem testu smo primerjali učinkovitost spojine iz primera 1 v zgornjem testu a) z referenčno spojino.
Spojina EDrQ (oralno) mgkg-
primer 1 0,55
4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]feniloksiocetna kislina (v obsegu EP-A 23385) >3,00
Izum bomo sedaj pojasnili z naslednjimi primeri, v katerih, v kolikor ni navedeno drugače,
a) smo izvedli kromatografijo na Kieselgelu (Art 9385; 230-400 Mesh), ki se ga da dobiti od firme E. Merck, Darmstadt, Zvezna republika Nemčija,
b) smo izvedli uparevanja pod zmanjšanim tlakom ob uporabi rotacijskega upar jalnika in
c) so tališča nekorigirana.
PRIMER 1 (R)-4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilocetna kislina (R)-4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilacetamid hidroklorid (3,5 g) smo segrevali na parni kopeli 2 uri v 2 N HC1 (100 ml). Reakcijsko zmes smo filtrirali, ohladili in trdno snov zbrali s filtracijo. Trdno snov smo kristalizirali iz vode, da smo dobili (R)-4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilocetno kislino kot hidroklorid (2,5 g), tal. 207-209 °C; mikroanaliza: ugotovljeno C 61,5, H 6,5; N 3,8;
[a]25 D = -27,3° (c = 0,99 v metanolu).
Zgoraj opisani hidrokloridni produkt (1 g) smo raztopili v destilirani vodi (50 ml) pri sobni temperaturi in nato z dodajanjem 2 N NaOH pH skrbno naravnali na pH 6,7. Trdna snov, ki se je izločila, je bila (R)-4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilocetna kislina (0,8 g), tal. 209-211 °C; mikroanaliza: ugotovljeno: C 68,4; H 6,8; N 4,5 %; zahtevano za ClgH21NO4: C 68,6; H 6,7; N 4,5 %;
[a]25 D = -30,1° (c = 1,0 v ocetni kislini).
Alternativno lahko dobimo produkt s kislo hidrolizo - na podoben način kot zgoraj (R)-4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilacetamida s prekristalizacijo iz vode.
PRIMER 2 (R)-4-f2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilacetamid (R)-4-[2-(N-benzil-N-(2-hidroksi-2-feniletil)amino)etoksi]fenilacetamid (12,9 g) smo raztopili v etanolu (150 ml) in ledasti ocetni kislini (50 ml). Dobljeno raztopino smo hidrogenirali v prisotnosti 10 m/m %-nega paladija na oglju (1,0 g) pri okoli 20 barih in 60 °C 24 ur. Zmes smo ohladili, filtrirali in filtrat uparili pod zmanjšanim tlakom. 1,2 g tako dobljenega preostalega olja (9,8 g) smo raztopili v etil acetatu in obdelali z raztopino etra, nasičenega s klorovodikom. Oborjeno trdno snov smo kristalizirali iz metanola, da smo dobili (R)-4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]24 fenilacetamid hidroklorid (0,8 g), tal. 255-257 °C; mikroanaliza: ugotovljeno: C 61,3; H 6,3; N 8,0; Cl 10,2 %; zahtevano za C18H23C1N2O3: C 61,6; H 6,6; N 8,0; Cl 10,1 %; [a]25 D = -19,5° (c = 1,0 v DMSO). To presnovo lahko izvedemo tudi v vodnem izopropanolu, ki vsebuje ledasto ocetno kislino (1 ekvivalent), pri okolni temperaturi in tlaku.
Izhodni material smo pripravili takole:
Zmes 4-[2-(benzilamino)etoksi]fenilacetamida (OLS 2135678) (14,0 g), (R)-stiren oksida (5,92 g) in propan-2-ola (200 ml) smo segrevali pod refluksom 72 ur. Zmes smo ohladili in topilo uparili pod zmanjšanim tlakom. Preostanek smo očistili s suho, bliskovito kolonsko kromatografijo. Elucija z 10 % metanola v diklorometanu je dala (R)-4-[2-(N-benzil-N-(2-hidroksi-2-feniletil)amino)etoksi]fenilacetamid kot olje (12,9 g). To presnovo lahko izvedemo tudi v t-amil alkoholu pod refluksom.
PRIMER 3 (R)-metil-4-r2-f2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilacetat (R)-4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilacetamid hidroklorid (0,45 g) smo segrevali pod refluksom v metanolu (20 ml), ki je vseboval koncentrirano žveplovo kislino (0,5 ml), 18 ur. Zmes smo ohladili in topilo uparili pod zmanjšanim tlakom. Preostanek smo raztopili v diklorometanu (30 ml) in sprali zapored z vodo (20 ml), 5 %-no raztopino NaHCO3 (50 ml) in vodo (20 ml), posušili nad MgSO4 in nato topilo odstranili pod zmanjšanim tlakom. Preostanek smo raztopili v metil acetatu (20 ml) in obdelali z raztopino etra, nasičenega s klorovodikom. Oboijeno trdno snov smo kristaliziran iz zmesi metanola in metil acetata, da smo dobili (R)-metil-4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilacetat hidroklorid (0,25 g), tal. 181-183 °C;
mikroanaliza: ugotovljeno: C 62,6; H 6,6; N 3,8; Cl 9,9 %; zahtevano za
C19H24C1NO4: C 62,4; H 6,6; N 3,8; Cl 9,7 %; [a]25 D = -25,3° (c = 0,99 v metanolu).
PRIMER 4
4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilocetna kislina
4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilacetamid hidroklorid (2,8 g) smo segrevali na parni kopeli 4 ure v 4 N HCl (60 ml). Reakcijsko zmes smo filtrirali, ohladili in trdna snov, ki smo jo zbrali s filtracijo, je bila 4-[2-(2-hidroksi-2feniletilamino)etoksi]fenilocetna kislina kot hidroklorid (1,4 g), tal. 183-184 °C (se zmehča pri okoli 178 °C): mikroanaliza; ugotovljeno: C 61,4; H 6,3; H 4,1; Cl 10,3 %; zahtevano za C^H^CINO^ C 61,5; H 6,3; N 4,0; Cl 10,1 %.
PRIMER 5
4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksilfenilacetamid
Vnaprej pripravljeno raztopino 4-[2-(N-benzil-N-(2-hidroksi-2-feniletil)amino)etoksijfenilacetamida v propan-2-olu in ledasti ocetni kislini (glej spodaj) smo hidrogenirali v prisotnosti 10 m/m %-nega paladija na oglju (1,0 g) pri okoli 20 barih in 60 °C 12 ur. Zmes smo ohladili, filtrirali in filtrat uparili pod zmanjšanim tlakom. Tako dobljeno preostalo olje smo raztopili v etil acetatu in obdelali z raztopino etra, nasičenega s klorovodikom. Oborjeno trdno snov smo kristalizirali iz metanola, da smo dobili 4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilacetamid hidroklorid (6,8 g), tal. 250-251 °C (se zmehča pri okoli 248 °C); mikroanaliza: ugotovljeno: C 61,2; H 6,5; N 8,3; Cl 10,3; zahtevano za C^H^CIN^: C 61,6; H 6,6; N 8,0; Cl 10,1 %.
Izhodni material smo pripravili takole:
Zmes 4-(2-N-benzilaminoetoksi)fenilacetamida (OLS 2135678) (5,68 g), stiren oksida (2,4 g) in propan-2-ola (100 ml) smo segrevali pod refluksom 72 ur. Tako nastali 4-[2-(N-benzil-N-(2-hidroksi-2-feniletil)amino)etoksi]fenilacetamid smo ohladili in razredčili s propan-2-olom (30 ml) in ledasto ocetno kislino (20 ml).
Alternativna metoda za pripravo naslovne spojine je takale:
2-hidroksi-2-feniletilamin (1,91 g), 4-(2-bromoetoksi)fenilacetamid (3,59 g) in trietilamin (1,41 g) v etanolu (450 ml) smo segrevali pod refluksom 24 ur in nato raztopino ohladili in filtrirali, da smo odstranili malo netopnega materiala (0,2 g). Topilo smo odstranili iz filtrata pod zmanjšanim tlakom in preostalo trdno snov triturirali z malo vode, izolirali s filtracijo in posušili. Trdno snov (3,1 g) smo raztopili v metanolu (100 ml) in obdelali z raztopino etra, nasičenega s klorovodikom. Oborjeno trdno snov smo kristalizirali iz metanola, da smo dobili 4-[2-(2-hidroksi-2feniletilamino)etoksi]fenilacetamid hidroklorid, tal. in mešano tal. 250-251 °C.
Nadaljnja alternativna metoda za pripravo naslovne spojine je tale:
Fenacil bromid (0,49 g), 4-(2-aminoetoksi)fenilacetamid (0,49 g), kalijev karbonat (0,35 g) in metanol (20 ml) smo segrevali pod refluksom 2 uri, ohladili na sobno temperaturo in mešali, medtem ko smo dodali v teku 1 ure v majhnih obrokih natrijev borohidrid (1,0 g). Z mešanjem smo nadaljevali še 18 ur in nato topilo uparili pod zmanjšanim tlakom. Preostanek smo porazdeli med diklorometan (20 ml) in vodo (10 ml). Vodni sloj smo ločili in ekstrahirali z diklorometanom (20 ml). Združene diklorometanske ekstrakte smo sprali z vodo (20 ml), posušili nad MgSO4 in uparili. Preostalo smolo smo raztopili v etil acetatu in obdelali z raztopino etra, nasičenega s klorovodikom. Oborjeno trdno snov smo kristalizirali iz zmesi metanola in etil acetata, da smo dobili 4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilacetamid hidroklorid, tal. in mešano tal. 248-250 °C.
Še nadaljnja alternativna metoda za pripravo naslovne spojine je tale:
Fenilglioksal hidrat (0,57 g) in 4-(2-aminoetoksi)fenilacetamid (0,49 g) v metanolu (15 ml) smo segrevali na parni kopeli, da smo dobili bistro raztopino. To smo nato ohladili na ledni kopeli in v teku 1 ure med mešanjem dodali v majhnih obrokih natrijev borohidrid (1 g). Potem ko smo dodali okoli 100 mg natrijevega borohidrida, se je začela izločati bela trdna snov, ki smo jo ponovno raztopili z dodatkom nadaljnjega metanola (35 ml). Zmes smo mešali pri sobni temperaturi 18 ur in nato topilo uparili pod zmanjšanim tlakom. Preostalo trdno snov smo obdelali z diklorometanom (20 ml) in vodo (20 ml) in tisto trdno snov, ki se ni raztopila, izolirali s filtracijo. Trdno snov smo raztopili v metanolu (20 ml) in obdelali z raztopino etra, nasičenega s klorovodikom. Večji del topila smo uparili in dodali etil acetat (20 ml), da smo oborili naslovno spojino kot hidroklorid, tal. in mešano tal. 250-251 °C.
PRIMER 6
Metil 4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilacetat
4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilacetamid hidroklorid (2,5 g) smo segrevali 24 ur pod refluksom v metanolu (50 ml), ki je vseboval koncentrirano žveplovo kislino (1,5 ml). Zmes smo ohladili in topilo uparili pod zmanjšanim tlakom. Preostanek smo porazdelili med diklorometanom (150 ml) in 5 %-no raztopino NaHCO3 (150 ml). Organski sloj smo ločili in zapored sprali s 5 %-no raztopino NaHCO3 (20 ml) in vodo (20 ml), posušili nad MgSO4 in nato topilo odstranili pod zmanjšanim tlakom. Preostanek smo raztopili v metil acetatu (40 ml) in obdelali z raztopino etra, nasičenega s klorovodikom. Oborjeno trdno snov smo kristalizirali iz zmesi metanola in metil acetata, da smo dobili metil 4-[2-(2-hidroksi-2feniletilamino)etoksi]fenilacetat hidroklorid (1,8 g), tal. 169-171 °C; mikroanaliza: ugotovljeno: C 62,5; H 6,6; N 3,8; Cl 9,7 %; zahtevano za C19H24C1NO4: C 62,4; H 6,6; N 3,8; Cl 9,7%.
PRIMER 7 (R)-4-[2-(2-acetoksi-2-feniletilamino)etoksilfenilocetna kislina
Raztopino N-t-butoksikarbonil-(R)-4-[2-(2-acetoksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilocetne kisline (500 mg) v zmesi diklorometana (5 ml) in trifluoroocetne kisline (5 ml) smo pustili stati 90 minut pri 20 °C. Topilo smo odstranili pod zmanjšanim tlakom in preostanek raztopili v etanolu (5 ml). Raztopino smo ohladili na -20 °C in dodali etmi klorovodik, da smo dobili bele kristale naslovne spojine kot hidroklorid (300 mg); tal. 158-160 °C; [a]25 D = -35,4° (c = 1,0 v metanolu); mikroanaliza: ugotovljeno: C 60,2; H 6,5; N 3,4; H2O 0,9 %; zahtevano za C2()H24C1NO5 0,25 H2O: C 60,3; H 6,2; N 3,5; H2O 1,1 %.
Izhodni material smo pripravili takole:
a) Di-t-butil dikarbonat (1,25 g) v t-butanolu (15 ml) smo dodali med mešanjem k raztopini hidroklorida (R)-4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilocetne kisline (2,0 g) v 1 N vodnem natrijevem hidrokloridu (30 ml). Reakcijsko zmes smo mešali 90 minut pri 20 °C. Topilo smo odstranili pod zmanjšanim tlakom. Preostanku smo dodali vodo (20 ml) in raztopino nakisali z 2 N vodno citronsko kislino. Produkt smo ekstrahirali v 5 % metanola v diklorometanu (5 x 20 ml). Ekstrakte smo posušili in topilo odstranili pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili N-t-butoksikarbonil-(R)-4[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilocetno kislino kot steklo (1,3 g);
[a]25 D = +6,2° (c = 1,0 v metanolu).
b) Raztopino produkta iz a) zgoraj v piridinu (2,5 ml) in anhidridu ocetne kisline (2,5 ml) smo pustili stati 16 ur pri 20 °C. Zmes topil smo odstranili pod zmanjšanim tlakom. Preostanek smo raztopili v diklorometanu (20 ml). Raztopino smo sprali z vodo (3 x 10 ml), posušili in topilo odstranili pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili viskozno olje (1,3 g). Raztopino olja (1,3 g) v zmesi dioksana (10 ml) in vode (6 ml) smo mešali pod refluksom 2 uri. Topilo smo odstranili pod zmanjšanim tlakom in preostanek kromatografirali ob uporabi 10 % metanola v diklorometanu kot eluenta. Ustrezne frakcije smo združili, da smo dobili N-t-butoksikarbonil-(R)-4-[2-(2acetoksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilocetno kislino kot viskozno olje (500 mg); [a]25 D = -16,8° (c = 1,0 v diklorometanu).
PRIMER 8
Kot smo že navedli, lahko dobimo primerne farmacevtske pripravke spojin s spredaj definirano formulo (I) s standardnimi tehnikami formuliranja.
Tipični pripravek tablete, primerne za oralno dajanje toplokrvnim bitjem, obsega kot učinkovino spojino s formulo (I) ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol, kot je definirana spredaj (npr., kot je opisana v enem od prejšnjih primerov), in lahko ga pripravimo z vodno granulacijo ali direktnim stiskanjem skupaj z mleto laktozo, ki vsebuje standardno dezintegracijsko sredstvo in/ali lubrikant. Če so potrebne tablete, ki vsebujejo majhne množine učinkovine (npr. 0,5 do 10 mg), lahko uporabimo metodo direktnega stiskanja, pri kateri učinkovino zmešamo z laktozo v razmerju 1:10 masnih delov in/ali mikrokristalinično celulozo, ki vsebuje 0,5 mas.% lubrikanta (kot magnezijevega stearata) in 5 mas.% dezintegracijskega sredstva (kot premrežene natrijeve karboksimetilceluloze ali natrijevega škrobovega glikolata).
Primer tablete, pripravljene z vodno granulacijo, je tableta, ki vsebuje učinkovino (50 do 100 mg), laktozo (230 mg), koruzni škrob (80 mg), želatino (2,2 mg), magnezijev stearat (4 mg) in premreženo natrijevo karboksimetilcelulozo (7 mg).

Claims (14)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Spojina s formulo I ^~~^CH(OH)CH2NHCH2CH2O-^~^-CH2COOH (I) ali njen bioprekursor ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  2. 2. Spojina po zahtevku 1, če je v obliki karboksilne kisline ali njene farmacevtsko sprejemljive soli.
  3. 3. Spojina po zahtevku 2 v obliki soli, ki jo tvori s klorovodikovo kislino.
  4. 4. Spojina po zahtevku 1 s formulo (II) ch(oh)ch2nhch2ch2o (II) v kateri je R4 C^alkoksi, ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  5. 5. Spojina po zahtevku 4, v kateri je R4 metoksi.
  6. 6. Spojina po zahtevku 1, kije (R)-4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilocetna kislina, (R)-4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilacetamid, (R)-metil 4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilacetat,
    4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilocetna kislina,
    4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilacetamidali metil 4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilacetat ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  7. 7. Farmacevtski pripravek, označen s tem, da obsega spojino po zahtevku 1 ali njen bioprekursor ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
  8. 8. Postopek za pripravo spojine po zahtevku 1, označen s tem, da obsega
    a) presnovo spojine (III) ali (IV) s spojino s formulo (V) v kateri je -COR4 karboksi ali njegov bioprekursor in je L nadomestljiva skupina; ali b) hidrolizo spojine s formulo (VI)
    CH2C0R (VI) v kateri je -COR4 definiran kot spredaj; ah
    c) za 4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilocetno kislino hidrolizo spojine s formulo (VII)
    CH(0H)CH2NHCH2CH20CH2COR5 (VII) v kateri je R5 skupina, ki se da hidrolizirati;
    d) presnovo spojine s formulo (VIII) s spojino s formulo (IX)
    CH(0H)CH2NH2 (VIII)
    L'CH2CH20
    CH2C0R4 (IX) v kateri je -COR4 definiran kot spredaj in je L’ nadomestljiva skupina;
    e) odstranitev zaščite s spojine s formulo (X) ch(oh)ch2nhch2ch2o ch2r6 (X) v kateri je R6 zaščiten derivat skupine -COR4;
    f) pretvorbo 4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilocetne kisline v bioprekursor ali obratno ali pretvorbo bioprekursorja 4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilocetne kisline v drug bioprekursor 4-[2-(2-hidroksi-2-feniletilamino)etoksi]fenilocetne kisline;
    g) redukcijo spojine s formulo (XI)
    COCH2NHCH2CH2 (XI) v kateri je -COR4 definiran kot spredaj;
    h) redukcijo spojine s formulo (XII)
    COCH=NCH2CH2O-^~~^CH2COR4 (XII) v kateri je -COR4 definiran kot spredaj;
    i) redukcijo spojine s formulo (XIII)
    CH(0H)CH2N=CHCH2O (XIII) v kateri je -COR4 definiran kot spredaj;
    in kjer je katerakoli funkcionalna skupina v danem primeru zaščitena, in nato, če je potrebno, (i) odstranitev vseh zaščitnih skupin;
    (ii) tvorbo farmacevtsko sprejemljive soli.
  9. 9. Spojina s formulo (VI), (X), (XI), (XII) ali (XIII), kot je definirana v zahtevku 8.
  10. 10. Spojina s formulo
    -ch(oh)ch2nhch2ch2o ch2conh
  11. 11. Uporaba spojine po zahtevku 1 ali njenega bioprekursorja ali njene farmacevtsko sprejemljive soli v izdelavi zdravila za zdravljenje bolezenskih stanj, na katera vplivajo j33-adrenoceptorji.
  12. 12. Uporaba spojine po zahtevku 1 ali njenega bioprekursorja ali njene farmacevtsko sprejemljive soli v izdelavi zdravila za stimuliranje termogeneze in/ali izboljšanje tolerance za glukozo.
  13. 13. Uporaba spojine po zahtevku 1 ali njenega bioprekursorja ali njene farmacevtsko sprejemljive soli v izdelavi zdravila za zdravljenje debelosti, diabetesa zrele dobe, NIDDM, hipertenzije in/ali hiperlipidemije.
  14. 14. Uporaba spojine po zahtevku 1 ali njenega bioprekursorja ali njene farmacevtsko sprejemljive soli v izdelavi zdravila za zdravljenje hipertrigliceridemije, hiperholesterolemije, aterosklerozne bolezni in stanj z nizkimi nivoji HDL.
SI19929200093A 1991-05-28 1992-05-27 4-(2-(2-hydroxy-2-phenylethylamino)ethoxy)phenylacetic acid derivatives used in therapy obesity and related state SI9200093A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919111426A GB9111426D0 (en) 1991-05-28 1991-05-28 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9200093A true SI9200093A (en) 1992-12-31

Family

ID=10695679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI19929200093A SI9200093A (en) 1991-05-28 1992-05-27 4-(2-(2-hydroxy-2-phenylethylamino)ethoxy)phenylacetic acid derivatives used in therapy obesity and related state

Country Status (31)

Country Link
US (3) US5393779A (sl)
EP (1) EP0516349B1 (sl)
JP (1) JP3232337B2 (sl)
KR (1) KR920021492A (sl)
CN (1) CN1031564C (sl)
AP (1) AP301A (sl)
AT (1) ATE128115T1 (sl)
AU (1) AU652826B2 (sl)
BR (1) BR9202002A (sl)
CA (1) CA2068377A1 (sl)
CS (1) CS159292A3 (sl)
DE (1) DE69204906T2 (sl)
DK (1) DK0516349T3 (sl)
ES (1) ES2076688T3 (sl)
FI (1) FI922424A (sl)
GB (2) GB9111426D0 (sl)
GR (1) GR3017462T3 (sl)
HU (2) HU211401B (sl)
IE (1) IE69043B1 (sl)
IL (1) IL101821A0 (sl)
MY (1) MY136249A (sl)
NO (1) NO922113L (sl)
NZ (1) NZ242643A (sl)
OA (1) OA10077A (sl)
PL (1) PL294704A1 (sl)
RO (1) RO111569B1 (sl)
RU (1) RU2073666C1 (sl)
SI (1) SI9200093A (sl)
TW (1) TW198709B (sl)
YU (1) YU54592A (sl)
ZA (1) ZA923356B (sl)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO179246C (no) * 1991-11-20 1996-09-04 Sankyo Co Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav
ATE215365T1 (de) * 1992-01-22 2002-04-15 Glaxo Group Ltd Medizinische verwendung von atypischen beta- adrenoceptor agonisten
US6696486B1 (en) * 1992-01-22 2004-02-24 Glaxo Group Limited Medical use for atypical β-adrenoceptor agonists
GB9207964D0 (en) * 1992-04-10 1992-05-27 Ici Plc Chemical compounds
GB9209076D0 (en) * 1992-04-27 1992-06-10 Ici Plc Chemical compounds
US5662934A (en) * 1993-01-05 1997-09-02 Najarian; Thomas Compositions and methods for lowering cholesterol while maintaining antioxidant levels
GB9313574D0 (en) * 1993-07-01 1993-08-18 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5482971A (en) * 1993-10-01 1996-01-09 American Cyanamid Company Beta3 -adrenergic agents and their use in pharmaceutical compositions
US5563171A (en) * 1993-11-05 1996-10-08 American Cyanamid Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3-adrenergic agonists
US5578638A (en) * 1993-11-05 1996-11-26 American Cyanamid Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists
US5541197A (en) * 1994-04-26 1996-07-30 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5561142A (en) * 1994-04-26 1996-10-01 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5627200A (en) * 1994-09-26 1997-05-06 Pfizer Inc β3 -Adrenoceptor agonists and antagonists for the treatment of intestinal motility disorders, depression, prostate disease and dyslipidemia
US5859051A (en) * 1996-02-02 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
US5847008A (en) * 1996-02-02 1998-12-08 Merck & Co., Inc. Method of treating diabetes and related disease states
US6020382A (en) * 1996-02-02 2000-02-01 Merck & Co., Inc. Method of treating diabetes and related disease states
US6090836A (en) * 1996-02-02 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Benzisoxazole-derived antidiabetic compounds
US6160000A (en) * 1996-12-23 2000-12-12 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents based on aryl and heteroarylacetic acids
US6090839A (en) * 1996-12-23 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
WO2000000195A1 (en) 1998-06-30 2000-01-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for the treatment of diabetes
EP1258253A1 (en) * 2000-01-28 2002-11-20 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Novel remedies with the use of beta3 agonist
US6987131B1 (en) 2000-06-26 2006-01-17 Burzynski Stanislaw R Phenylacetic acid compositions for treating or preventing hypercholesterolemia
DE60115465T2 (de) 2000-08-29 2006-08-03 Nobex Corp. Immunoregulierende verbindungen, deren derivate und ihre verwendung
GB0102407D0 (en) 2001-01-31 2001-03-14 Glaxo Group Ltd Process
US7709677B2 (en) 2001-01-31 2010-05-04 Glaxosmithkline Llc Process of preparing arylethanoldiamines
JP2004331500A (ja) * 2001-02-16 2004-11-25 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 血中濃度制御製剤
EP1236723A1 (en) 2001-03-01 2002-09-04 Pfizer Products Inc. Sulfamide derivatives useful as beta3 agonists and pharmaceutical uses thereof
US8048924B2 (en) * 2001-08-29 2011-11-01 Biocon Limited Methods and compositions employing 4-aminophenylacetic acid compounds
AU2003209527A1 (en) 2002-02-27 2003-09-09 Pfizer Products Inc. Crystal forms of (r)-2-(2-(4-oxazol-4-yl-phenoxy)-ethylamino)-1-pyridin-3-yl-ethanol
US6864268B2 (en) 2002-02-27 2005-03-08 Pfizer Inc. β3 adrenergic receptor agonists
MXPA04008298A (es) * 2002-02-27 2004-11-26 Pfizer Prod Inc Procesos e intermedios utiles en la preparacion de agonistas de receptor beta-3 adrenergico.
DK1773767T3 (en) 2004-07-07 2016-03-21 Biocon Ltd Synthesis of azo bound in immune regulatory relations
US9044606B2 (en) 2010-01-22 2015-06-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy
US8476227B2 (en) 2010-01-22 2013-07-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods of activating a melanocortin-4 receptor pathway in obese subjects
CN102633637A (zh) * 2012-03-30 2012-08-15 吉林大学 有效缓解和治疗便秘的药用配方
US10080884B2 (en) 2014-12-29 2018-09-25 Ethicon Llc Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy
US10092738B2 (en) 2014-12-29 2018-10-09 Ethicon Llc Methods and devices for inhibiting nerves when activating brown adipose tissue

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1245148A (en) * 1968-11-18 1971-09-08 Pfizer Ltd Propanolamine derivatives
GB1301134A (en) * 1970-07-18 1972-12-29 Pfizer Ltd SUBSTITUTED 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANOLS, 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANES AND alpha-AMINOALKYLPHENYL KETONES
DE2965655D1 (en) * 1978-06-28 1983-07-21 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
DE3061205D1 (en) * 1979-06-16 1983-01-05 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions
DE3061334D1 (en) * 1979-06-16 1983-01-20 Beecham Group Plc Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
EP0025331B1 (en) * 1979-09-06 1983-03-02 Beecham Group Plc Cinnamic acid derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
EP0028105B1 (en) * 1979-10-25 1983-01-19 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions
DE3161165D1 (en) * 1980-05-08 1983-11-17 Beecham Group Plc Arylethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
EP0061907B1 (en) * 1981-03-31 1984-08-01 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
EP0063004A1 (en) * 1981-04-09 1982-10-20 Beecham Group Plc Secondary amines, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
GB8519154D0 (en) * 1985-07-30 1985-09-04 Ici Plc Aromatic ethers
IT1204416B (it) * 1986-06-27 1989-03-01 Midy Spa Medicamenti a base di analoghi di feniletanolammine per il trattamento di disturbi gastro-intestinali ed uterini
GB8714901D0 (en) * 1986-07-23 1987-07-29 Ici Plc Amide derivatives
GB2212801A (en) * 1987-11-26 1989-08-02 Resolution Chemicals Limited Preparation of an alkanolamine derivatives
GB8801306D0 (en) * 1988-01-21 1988-02-17 Ici Plc Chemical compounds
GB8910374D0 (en) * 1989-05-05 1989-06-21 Ici Plc Chemical compounds
ATE144139T1 (de) * 1989-06-13 1996-11-15 Sanofi Sa Verwendung von phenylethanolaminen zur herstellung von medikamenten gegen augenleiden

Also Published As

Publication number Publication date
NZ242643A (en) 1994-12-22
GB9111426D0 (en) 1991-07-17
ZA923356B (en) 1993-03-05
NO922113D0 (no) 1992-05-27
JP3232337B2 (ja) 2001-11-26
DE69204906D1 (de) 1995-10-26
GB9210919D0 (en) 1992-07-08
YU54592A (sh) 1995-10-03
OA10077A (en) 1996-12-18
EP0516349B1 (en) 1995-09-20
HUT62256A (en) 1993-04-28
US5393779A (en) 1995-02-28
EP0516349A2 (en) 1992-12-02
MY136249A (en) 2008-08-29
HU211401B (en) 1995-11-28
NO922113L (no) 1992-11-30
CA2068377A1 (en) 1992-11-29
US5434184A (en) 1995-07-18
FI922424A0 (fi) 1992-05-27
BR9202002A (pt) 1993-01-12
CN1069023A (zh) 1993-02-17
US5480910A (en) 1996-01-02
ES2076688T3 (es) 1995-11-01
RU2073666C1 (ru) 1997-02-20
RO111569B1 (ro) 1996-11-29
CS159292A3 (en) 1992-12-16
FI922424A (fi) 1992-11-29
AU652826B2 (en) 1994-09-08
HU210799A9 (en) 1995-07-28
GR3017462T3 (en) 1995-12-31
HU9201609D0 (en) 1992-08-28
DE69204906T2 (de) 1996-02-08
AP301A (en) 1994-01-21
ATE128115T1 (de) 1995-10-15
CN1031564C (zh) 1996-04-17
KR920021492A (ko) 1992-12-18
JPH05148196A (ja) 1993-06-15
IE921447A1 (en) 1992-12-02
EP0516349A3 (en) 1993-04-14
DK0516349T3 (da) 1995-11-06
AU1704492A (en) 1992-12-03
IE69043B1 (en) 1996-08-07
IL101821A0 (en) 1992-12-30
AP9200385A0 (en) 1992-07-31
TW198709B (sl) 1993-01-21
PL294704A1 (en) 1993-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9200093A (en) 4-(2-(2-hydroxy-2-phenylethylamino)ethoxy)phenylacetic acid derivatives used in therapy obesity and related state
EP0210849B1 (en) 2-hydroxy-3-phenoxypropyl amines
HU197293B (en) Process for producing new phenoxy-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
JP2009545549A (ja) Ｃｐｔ阻害剤としての４−トリメチルアンモニウム−３−アミノブチレートおよび４−トリメチルフォスフォニウム−３−アミノブチレート誘導体
US5502078A (en) Chemical compounds
CS267551B1 (en) Pharmaceutical agents for asthma treatment and method of effective substance production
SI9200091A (en) 4-(2-(2-hydroxy-2-phenylethylamino)ethoxy)phenylacetic acid derivatives used in therapy obesity and related state
EP0591503A1 (en) 4-[2-(2-hydroxy-2-phenylethylamino)ethyl]phenylacetic acid as beta 3-adrenoceptor-agonist
EP0565317A1 (en) (2-(2-hydroxy-2 phenylethylamino)ethoxy) phenyl derivatives, processes and intermediates for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use as Beta-3-adrenoceptor agonists
US3701808A (en) Phenylethanolamines
EP0426804B1 (en) 2-(2-hydroxy-3-phenoxypropylamino)-ethoxybenzene derivatives
EP2188261A1 (en) Therapeutic compounds
US5334602A (en) Aryloxalkylamine derivatives and uses thereof
US4094991A (en) Substituted n-(carboxymethyl)-3-aminopropan-2-ol derivatives
US4162331A (en) Substituted N-(carboxymethyl)-3-aminopropan-2-ol derivatives
PL83310B1 (en) Aminopropanol derivatives[gb1377787a]
US20080188444A1 (en) Methods of treating various diseases using carnitine conjugates as dual prodrugs