CS159292A3 - 4-/2-(2-hydroxy-2-phenylethylamino)ethoxy/phenylacetic acid and itsbioprecursors, process for preparing said bioprecursors and their use - Google Patents
4-/2-(2-hydroxy-2-phenylethylamino)ethoxy/phenylacetic acid and itsbioprecursors, process for preparing said bioprecursors and their use Download PDFInfo
- Publication number
- CS159292A3 CS159292A3 CS921592A CS159292A CS159292A3 CS 159292 A3 CS159292 A3 CS 159292A3 CS 921592 A CS921592 A CS 921592A CS 159292 A CS159292 A CS 159292A CS 159292 A3 CS159292 A3 CS 159292A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- hydroxy
- phenylethylamino
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
- C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C251/06—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
- C07C251/08—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton being acyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
- C07C217/22—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
- C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C251/10—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C251/16—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Description
Ί70 673/JT JUDr. J. TRAPLQVtfA PARTNEŘIADVOKÁTNÍ AXŤENTOVÁ KANCELÁŘ 1 - i70M)řf^7,Uprůhaaad6
které je obsahují. Sloučeniny podle vynálezu jsouβ^-adrenoceptoru a mají význam u chorob zprostřed-těmito adrenoceptory. Podávání sloučenin podleteplokrevným živočichům vyvolává thermogenní 4-Í2-(2-Aíydroxy-2-fenylethy lamino )ethoxyIfenyloctová kyse-lina a její bioprekursory, způpoužití
I !
Oblast techniky
Vynález se týká 4-(2-(2 ethoxy ]f eny loctové kyseliny a jejích bioprekursorů. Dálese vynález týká postupů a meziproduktů jejich výroby, jejichpoužití v terapeutických metodách a farmaceutických pro-středků, agonistykovanýchvynálezu účinek, to znamená stimuluje thermogenesi a podávání těch-to sloučenin lze použit například při léčení obesity aobdobných chorob, jako je diabetes spojená s obesitou, na-stupující v dospělosti. Kromě toho,' sloučeniny podle vyná-lezu zlepšují u teplokrevných živočichů toleranci glukosya lze je použít při léčení chorob na něž má tento účinekkladný vliv; například mají hypoglykemický účinek. Slouče-niny podle vynálezu mohou být též využity při léčení dia-betes mellitus nezávislé na inzul-inu a chorob u nichž jedůležitá rezistence na inzulín, jako je hypertense, hyper-lipidemie a zvýšená fibrinolysa (Beavenův syndrom nebosyndrom X).
Dosavadní stav techniky Přihlašovatelé provedli důkladný průzkum agonistůp^-adrenoceptořu a zejména jejich thermogenních účinků.
Náš vlastní patent ve Spojených Státech č. 4772631 popisu-je sloučeniny obecného vzorce A
ve kterém R představuje atom vodíku nebo fluoru, každý ze symbolů R& a Rc znamená atom vodíku nebo alkylo-vou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a Z představuje hydroxymethylovou skupinu nebo skupinu vzorce -COR , v němž Ra znamená hydroxylovou skupi-nu, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku neboaminoskupinu.
Náš vlastní patent ve Spojených Státech č. 4940163popisuje sloučeniny obecného vzorce B
0CH2CH(OH)CH2NHCH2CH2O (B) OCHgCONH^ ve kterém a R představuje atom vodíku nebo fluoru a každý ze symbolů Re a R^ znamená atom vodíku nebo Sadu sku-pin vedoucích k vytvoření sekundárních nebo ter-ciárních amidů. Předpokládá se, že sloučeniny obecného vzorce A, - 3 - ve kterém R^ představuje alkoxylovcu skupinu nebo amino-skupinu, a sloučeniny obecného vzorce B jsou v prvé řaděbioprekuraory, které účinkují prostřednictvím odpovídajícíoxyoctové kyseliny, což je sloučenina obecného vzorce A,v němž R^ znamená hydroxyskupinu. Přihlašovatelé odhalili jako velmi zajímavou slouče-ninu obecného vzorce A, ve kterém symboly Ra - Rc představují atom vodíky a R znamená hydroxyskupinu, avšak tatosloučenina nemá ideální vlastnosti z hlediska rozpustnostia adsořpčních charakteristik. V souladu s tím přihlašovate-lé vyvinuli sekundárně amidický bioprekursor této slouče-niny. Tento sekundární amid byl aplikován a dobrovolnýchlidských, pacientů. V klinických testech však byl zjištěn z nedostatečný účinek na metabolickou hladinu, a to ukazuje z na nedostatečnou účinnost volné karboxylové kyseliny nap^-adrenoceptory.
Podstata vynálezu
Po dalším zkoumání byla objevena sloučenina, kterákupodivu vykazuje významný thermogenní účinek v dávkách,které způsobují relativně malé vedlejší účinky. Selektivitathermogenního učinku, například nízké vedlejší účinkyna srdce, jsou důležitým požadavkem na terapeutická či-nidla použitelná při léčení například obesity a obdobnýchchorob.
Sloučenina podle vynálezu je karboxylová kyselinaa má významné výhody proti výše zmíněným sekundárním ami-dům a volným karboxylovým kyselinám. Zejména vykazuje z plnou účinnost na gj-adrenoceptory, zatímco u sloučenin,které byly podávány člověku, byla zjištěna nízká účinnost.Kromě toho vykazuje překvapivě dobrou rozpustnost a absor-pční charakteristiky.
V souladu s tím vynález popisuje sloučeninu obec-ného vzorce I
nebo její bioprekursor nebo její farmaceuticky upotřebitelnousůl.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou výhodné ve forměkarboxylové kyseliny nebo její farmaceuticky upotřebitelnésole. 4-[2-(2-hydroxy-2-fenylethylamino)ethoxy]fenyloctovákyselina a určité bioprekursory jsou amfoterni a mohou býtpoužity ve formě obojetných iontů, nebo jako farmaceutickyupotřebitelné adiční sole s kyselinami, nebo jako sole sbazickými sloučeninami dodávajícími farmaceuticky upotře-bitelný kation. Konkrétní příklady farmaceuticky upotřebi-telných edičních solí s kyselinami zahrnuji například soles anorganickými kyselinami jako jsou hydrohalogenidy (ze-jména hydrochloridy nebo hydrobromidy), sulfáty a fosfáty,a sole s organickými kyselinami jako jsou sukcináty, citrá-ty, laktáty, tartráty a sole odvozené od kyselých ve voděrozpustných polymerů. Konkrétní příklady solí s bazickýmisloučeninami dodávajícími farmaceuticky upotřebitelný ka-tion zahrnují například sole s alkalickými kovy a s kovyalkylických zemin, jako jsou sodné, draselné, vápenatéa hořečnaté sole, a amonné sole a sole s vhodnými orga-nickými bázemi, jako je triethanolamin.
Bioprekursory jsou takové farmaceuticky upotřebi-telné sloučeniny, které jsou degradovány v živočišném tě-le a vytváří se tak matečná kyselina. Tyto sloučeniny mohoubýt identifikovány podáním testované sloučeniny napříkladorálně testovacímu zvířeti, a následným zkoumáním tělníchtekutin testovacího zvířete.
Jednou skupinou bioprekursorů jsou esterové bio-prekursory karboxylové skupiny 4-(2-(2-hydroxy-2-fenyl-ethy lamino )ethoxy Ifenyloctové kyseliny. Vhodné estery zahr- - 5 - nují alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové Části,například methyl- a ethylester.
Jinou skupinou bioprekursorú jsou esterové biopre-kursory hydroxylové skupiny (-CH(OH)-). Tyto estery obsahují jako svou acylovou skupinu například acetylovou skupi-nu, propionylovou skupinu, pivaloylovou skupinu, alkoxy-karbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, napříkladethoxykarbonylovou skupinu a fenylacetylovou skupinu.
Další skupinou bioprekursorú jsou amidové biopre- kursory karboxylové skupiny 4-Í2-(2-hydroxy-2-fenylethyl- amino)ethoxyIfenyloctové kyseliny. Vhodnými amidy jsou1 2 například amidy obecného vzorce -CONR R , v němž každý1 2 ze symbolů R a R představuje atom vodíku, alkylovou sku-pinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s2 až 6 atomy uhlíku (v níž se hydroxylový substituentnachází na jiném než α-uhlíku), alkoxyalkylovou skupinus 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíkuv alkylové části, fenylaikylovou skupinu, allylovců skupi-nu, cyklopropylovou skupinu nebo cyklopentylovou skupinu,nebo skupina -NR R znamená morfolinovou, piperidinovou nebo pyrrolidinovcu skupinu. Obecně jsou amidy, zejména1 2 ty, v nichž každý ze symbolů R a R znamená atom vodíku,v prvé řadě považovány za meziprodukty výroby odpovídají-cí karboxylové kyseliny nebo esteru. Výhodnou skupinou bioprekursorú jsou sloučeninyobecného vzorce 11
CH (OH) CH2ím’HCH2CH2 O ch2coř3 (II) ve kterém R3 představuje alkoxylovou skupinu s 1 až 6 ato- my uhlíku, například methoxylovou skupinu. - 6 -
Bioprekursory 4-[2-(2-hydroxy-2-fenylethylamino)-ethoxy ]f eny loctové kyseliny mohou vykazovat thermogenníúčinek samy o sobě, což je dalším provedením vynálezu. • Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou: (R)-4-Í2-(2-hydroxy-2-fenylethylamino)ethoxylf enyloctovákyselina, (R)-4-[2-(2-hydroxy-2-fenylethylamino)ethoxyIfenylacetamid, (R)-methy1-4-[2-(2-hydroxy-2-fenylethylamino)ethoxylfenyl-acetát, 4-(2-(2-hydroxy-2-fenylethylamino)ethoxyIfenyloctová kyse-lina, 4-(2-(2-hydroxy-2-fenylethylamino)ethoxyIfenylacetamida, amethy1-4-Í2-(2-hydroxy-2-fenylethylamino)ethoxyIfenylácetáta jejich farmaceuticky upotřebitelné sole.
Je třeba vzít v úvahu, že 4-C2-(2-hydroxy-2-fenyl-ethylamino)ethoxylfenyloctové kyselina a její bioprekurso-ry obsahují jeden nebo několik asymetrických uhlíkovýchatomů a mohou existovat jako opticky aktivní enantiomerynebo jako opticky neaktivní racemát. Vynález zahrnuje libo-volný enantiomer, racemát;nebo/a (pokud jsou přítomny dvanebo více asymetrické uhlíkové atomy) diastereoisomer, kte-rý při podáni teplokrevným živočichům v terapeutickém množ-ství vyvolává thermogenní účinek, přičemž v chemickém obo-ru je dobře známo, jak připravit jednotlivé enantiomery,například rozkladem racemátu nebo stereospecifickou synte-sou, a jak určovat thermogenní vlastnosti, například spoužitím standardních testů popsaných níže. Je výhodné,aby se sloučeniny podle vynálezu nacházely v (R) absolut-ní konfiguraci na skupině -CH(OH)- (podle pravidel Cahn--Prelog-Ingolda).
Pro použití sloučenin podle vynálezu nebo jejichfarmaceuticky upotřebitelných solí na terapeutické ošetře-ní teplokrevných savců včetně člověka, jsou tyto normálněformulovány v souladu se standardní farmaceutickou praxíjako farmaceutický prostředek. - 7 -
Podle dalšího provedení tedy vynález popisuje farma-ceutický prostředek, který obsahuje 4-(2-(2-hydroxy-2--fenylethylamino)ethoxy]fenyloctovou kyselinu, nebo jejíbioprekursor, nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůla farmaceuticky upotřebitelný nosič.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou býtpodávány standardním způsobem, například orálním nebo pa- z renterálním podáním. Pro tyto účely mohou být vyráběny způ-sobem známým v oboru ve formě například tablet, kapslí,pilulek, prášků, vodných nebo olejových roztoků nebo sus-penzí, emulzí, a sterilních vodných nebo olejových roztokůnebo suspenzí, které umožňují injekční podání.
Obecně jsou výhodné prostředky pro orální podání?
Prostředky mohou být získány za použití standardníchnosných a pomocných látek a pomocí postupů dobře známýchv oboru. Jednotková dávkovači forma, jako je tableta nebokapsle, obsahuje obvykle například 0,1 - 500 mg účinnésložky, účelně 10 - 250 mg, a s výhodou 50 - 100 mg slouče-niny podle vynálezu.
Prostředky mohou též obsahovat jiné účinné složky,které mohou být použity při ošetření daných chorob, na-příklad látky potlačující chut k jídlu, vitaminy, anti-hypertensivní a hypoglykemická činidla, jako jsou sulfonyl-močoviny, biguanidy a thiazolidindiony. Tyto prostředkytedy zahrnují ko-formulace, souběžnou a postupnou terapiiza použití dvou nebo několika účinných složek.
Podle jednoho provedení vynálezu může být 4-Í2-(2--hy droxy-2-f enylethy lamino) ethoxy Ifenyloct o vá kyselina nebojejí bioprekursor připravena pro orální podání jako prostře-dek s postupným (nebo zbrzděným) uvolňováním účinné látky,například jako tableta obsahující nerozpustné nebo botna-vé polymerni plnidlo, nebo potahované kulovité formulace. 4-(2-(2-hydroxy-2-fenylethylamino)ethoxyIfenyl-octová kyselina, nebo její bioprekursor, nebo její farma- - 8 - ceuticky upotřebitelná sůl se při použití k vyvolání thermo-genního učinku u teplokrevných živočichů včetně člověkapodává v denních dávkách obecně v rozsahu 0,002 - 20 mg/kg, 4 účelně v rozsahu 0,02 - 10 mg/kg a s výhodou v rozsahu0,5 - 5 mg/kg, v jedné dávce nebo v případě potřeby v dě-lených dávkách, typicky jednou až třikrát denně. Je třeba * vzít v uvahu, že dávky budou nutně kolísat, v závislostina vážnosti ošetřované choroby a na věku a pohlaví pa-cienta, v souladu se známými lékařskými pravidly.
Kromě toho sloučeniny podle vynálezu snižují' hladi-nu triglyceridů a hladinu cholesterolu a zvyšují hladinulipoproteinů s vysokou hustotou ("high density lipopro-tein** = HDL), čímž mohou mít význam v bojí proti choro-bám, kde je takové snížení (a zvýšení) pokládáno za vý-hodné. Mohou být tedy použity při léčení hypertriglyceri-demie, hypercholesterolemie a chorob spojených s nízkýmihladinami HDL a kromě toho k léčení atherosklerotickýchchorob, jako jsou choroby koronárních, cerebrovaskulárnícha periferních arterií, kardiovaskulárních chorob a obdob-ných chorobných stavů. V souladu s dalším provedením vynález popisujemetodu snížení hladin triglyceridů nebo/a cholesterolunebo/a zvýšení hladin HDL, která zahrnuje podání terapeu-ticky účinného množství 4-[2-(2-hydroxy-2-fenylethylamino)-ethoxyIfenyloctové kyseliny, nebo jejího bioprekursorunebo její farmaceuticky upotřebitelné sole živočichovi po-třebujícímu toto ošetření. Podle dalšího provedení vyná-lez popisuje metodu léčení atherosklerosy, která zahrnujepodání terapeuticky účinného množství 4-(2-(2-hydroxy-2--fenylethylamino)ethoxyIfenyloctové kyseliny, nebo jejíhobioprekursoru, nebo její farmaceuticky upotřebitelné sole živočichovi potřebujícímu takové ošetření. Prostředky jsouvyráběny a podávány obecně stejným způsobem, jako je popsánvýše pro vyvolání thermogenního učinku. Mohou též obsaho-vat jiné účinné složky používané v léčení atherosklerosya obdobných chorob, například fibraty jako je clofibrate, - 9 - bezafibrate a gemfibrozil; inhibitory biosyntesy choleste-rolu jako jsou inhibitory HMG-CoA reduktasy například lo-vastatin, simvastatin a pravastatin; inhibitory absorpcecholesterolu například beta-sitosterol a inhibitory(acyl CoAícholesterol-scyltransferasy) například melinamidanexy například cholestyramin, colestipol nebo dialkyl-aminoalky1-derivát zesítěného dextranu; nikotinylalkohol,nikotinovou kyselinu nebo její sole; vitamin B; a thyro-mimetika.
Podle dalšího provedení sloučeniny podle vynálezustimulují "atypické" β-adrenoceptory v gastrointestinálnímtraktu a tím inhibují gastrointestinální motilitu. Mohoubýt upotřebitelné v boji proti chorobám, kde je stimulace"atypických" β-adrenoceptorů v gastrointestinálním traktupokládána za prospěšnou, jako je boj proti chorobám kdeje pokládána za významnou inhibice gastrointestinální mo-tility. Tak mohou mít význam například při léčení zánětutlustého střeva (jako je Crohnova choroba a ulcerativníkolitida), syndromu dráždivého tračníku, nespecifickýchprůjmů a tzv. "dumping syndromu" (DS). V souladu s tím vynález popisuje metodu stimulace"atypických" β-adrenoceptorů v gastrointestinálním traktu,která zahrnuje podání terapeuticky účinného množství slou-čeniny podle vynálezu živočichovi, který potřebuje takovéošetření.
Podle dalšího rpovedení vynález popisuje metodyinhibice gastrointestinální motility, léčení zánětu tlusté-ho střeva, syndromu dráždivého tračníku, nespecifickýchprůjmů a žaludečního vyprazdňování pří Do, které zahrnujípodání terapeuticky účinného množství sloučeniny podlevynálezu živočichovi, který potřebuje takové ošetření.
Podle dalšího provedení vynález popisuje způsobvýroby 4-[2-(2-hydroxy-2-fenylethylamino)ethoxyIfenylocto-vé kyseliny nebo jejího bioprekursoru nebo její farmaceu-ticky upotřebitelné sole, který spočívá: 10 (III)
a) v reakci sloučeniny obecného vzorce III / V/°\ CH-CH,
nebo obecného vzorce IV
CH(0H)CH2L (IV)
ae sloučeninou obecného vzorce V nh2ch2ch2o
ch2cor4 (V) 4 ve kterých -COR představuje karboxylovou skupinu nebo Jejíbioprekursor a L znamená vyměnitelnou skupinu;, nebo
b) v hydrolýze sloučeniny obecného vzorce VI
ve kterém má -COR shora definovaný význam; nebo (VI) 4 - 11
c) pro výrobu 4-C2-(2-hydroxy-2-fenylethy lamino )ethoxy]-fenylootové kyseliny v hydrolýze sloučeniny obecného vzor-ce VII
CH (OH) CH2NHCH2CH2 O·
(VII) 5 ve kterém R představuje hydrolyzovatelnou skupinu; nebo
d) v reakci sloučeniny obecného vzorce VIII
ch(oh)ch2nh2 (VIII)
se sloučeninou obecného vzorce IX
(IX) ve kterém má -COR4 shora definovaný význam a L představujevyměnitelnou skupinu; nebo
e) v odstranění chráničích skupin ze sloučeniny obec-ného vzorce X 12
ve kterém R^ představuje chráněný derivát shora definovanéskupiny -C0R4; nebe f) v přeměně 4-(2-(2-hydroxy-2-fenylethylamino)ethoxy]--fenyloctové kyseliny v bioprekursor, nebo naopak, nebo v přeměně bioprekursoru 4-(2-(2-hydroxy-2-fenylethyiamino)-ethoxy lf enyloctové kyseliny v jiný bioprekursor 4-(2-(2--hydroxy-2-fenylethylamino)ethoxylfenyloctové kyseliny; nebo
g) v redukci sloučeniny obecného vzorce XI
ve kterém má -COR^- shora uvedený význam; nebo
h) v redukci sloučeniny obecného vzorce XII
ve kterém má -GOR4 shora definovaný význam; nebo
i) v redukci sloučeniny obecného vzorce XIII - 13 -
CH(0H)CH2N=CHCH20
ch2cor (XIII) ve kterém má -COR^ shora definovaný význam; a v nichž je libovolná funkční skupina popčípadš chráněnaa poté se, pokud je to nutné (i) odstraní libovolná chránící skupina, (ii) vytvoří farmaceuticky upotřebitelná sul.
Chrániči skupiny mohou obecné být vybrány z libo-volných skupin popsaných v literatuře nebo známých zkuše-nému chemikovi jako vhodné pro chránění dané skupiny, amohou být zavedeny obvyklými způsoby.
Chrániči skupiny mohou být odstraněny vhodným způ-sobem popsaným v literatuře nebo známým zkušenému chemiko-vi pro odstranění dané chrániči skupiny, přičemž se tytozpůsoby vybírají tak, aby způsobily odstranění chránícískupiny s minimálním narušením skupin kdekoliv v molekule.
Konkrétní chránící skupinou je hydrogenolyzovatelnáskupina přítomna na dusíkovém atomu skupiny -CH(OH)CH2NCH2CH2OÚčelně je touto chránící skupinou benzylová nebo substi-tuovaná benzylová skupina. Tato chránící skupina může býtodstraněna běžným způsobem za použití metod katalytickéhydrogenace, například za použití katalyzátoru palladiana uhlí v atmosféře vodíku. Účelné jsou teploty míst-nosti, nebo zvýšené teploty a 11 aky?^$rožpouštšdla jako jealkanol s 2 až 6 atomy uhlíku, například ethanol nebo pro-pan-2-ol. Sloučeniny odpovídající obecnému vzorce I chrá-něné hydrogenolyzovatelnou skupinou na dusíkovém atomu mo-hou být připraveny způsoby analogickými s těmi, které jsoupopsány výše pro sloučeninu obecného vzorce I.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce III nebo IV 14 a sloučeninou obecného vzorce V se muže provádět ve vhod-ném rozpouštědle například v alkoholu jako je ethanol nebopropan-2-ol, při teplotě v rozmezí například 10 °C až110 °C a nejvhodněji při teplotě varu reakční směsi nebopři teplotě blízké teplotě varu. V sloučenině obecnéhovzorce IV může L představovat například atom halogenu jakoJe atom chloru nebo bromu nebo arylsulfonyloxyskupinu jakoje toluensulfonyloxyskupina nebo alkansulfonyloxyskupinujako je methansulfonyloxyskupina.
Sloučeniny obecného vzorce V se připraví libovolnýmvhodným způsobem známým v oboru. Například mohou být vhodněpřipraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV nh2ch2ch2oh
se sloučeninou obecného vzorce XV (XIV)
(XV)
Tato reakce může být například prováděna za použi-tí Mitsunobu-ovy reakce s diethylazodikarboxylátem a tri-fenylfosfinem. Vhodné je chránit aminoskupinu (a karboxy-lovou skupinu, pokud je přítomna) během reakce, s násled-ným odstraněním chráničích skupin běžným způsobem. Jakopříklady vhodných chráničích skupin aminoskupiny je možnouvést ftaloylovou skupinu a t-butoxykarbonylovou skupinu.Sloučeniny obecného vzorce XV mohou být vyrobeny způsobyznámými v oboru.
Sloučenina obecného vzorce VI může být hydrolyzo-vána na 4-(2-(2-hydroxy-2-fenylethylamino)ethoxyIfenyl-octovou kyselinu nebo její bioprekursor za použití pod-mínek známých v oblasti adrenergních beta-blokátorů, - 15 například alkalickou hydrolýzou ve vhodném rozpouštědle.
Sloučeniny obecného vzorce VI mohou být vyrobenyreakcí sloučenin obecného vzorce XV se sloučeninami obec-ného vzorce XVI
7
ve kterém R představuje skupinu -CH2CH2OH. Tato reakcemůže být prováděna libovolným obvyklým způsobem, napří-klad postupem analogickým s reakcí sloučenin obecnýchvzorců XIV a XV. Alternativně mohou být sloučeniny obec-ného vzorce VI připraveny reakcí sloučenin obecného vzorce XVI, ve kterém R’ znamená atom vodíku se sloučeninamiobecného vzorce IX, jak jsou popsány výše. Dalším alter-nativním způsobem výroby sloučenin obecného vzorce VImůže být reakce sloučenin obecného vzorce III se slouče-ninami obecného vzorce XVII »8 oocnhch2ch2o
ch2cor (XVII) ve kterém má CQR^ výše definovaný význam a R^O- předsta-8 vuje odštěpitelnou skupinu, například R 0- znamená alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Sloučenina obecného vzorce XVI, ve kterém R? před-stavuje -CH2CH2OH, může být vyrobena například reakcísloučeniny obecného vzorce III s N-alkoxykarbonylderivá- - 16 - vátém sloučeniny obecného vzorce XIV, ve kterém je hydroxylová skupina popřípadě chráněna, například s tetryhadro-pyranýletherem terč.butoxykarbonylaminoethanolu. Slouče-niny obecného vzorce XVI, ve kterém R znamená atom vo-díku, lze získat běžným způsobem. Sloučeniny obecnýchvzorců IX a XVII mohou být získány alkylací sloučeninobecného vzorce XV běžným způsobem.
Reakce mezi sloučeninami obecných vzorců VIII aIX se vhodná provádí za analogických podmínek jako reakcemezi sloučeninou obecného vzorce IV a sloučeninou obecné-ho vzorce V. L může mít podobný význam jako je uvedenvýše pro L. 5
Jako příklady hydrolyzovatelných skupin R ve slou-čeninách obecného vzorce VII je možno uvést alkoxylovéskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a skupiny -NR R , takže-C0R5 představuje alkylester s 1 až 6 atomy uhlíku valkylové Části nebo amidickou funkci. Takové skupiny mo-hou být hydrolyzovány (acidicky,· bazicky, enzymaticky)na skupinu CC^H za běžných podmínek. Příklady vzájemnýchpřeměn bioprekursorů 4-C2-(2-hydroxy-2-fenylethylamino)-ethoxyIfenyloctové kyseliny na vlastní 4-C2-(2-hydroxy--2-fenylethylamino)ethoxy]fenyloctovcu kyselinu předsta-vují též konverze v případech, kdy R představuje skupinuhydrolyzovatelnou in vivo. Vhodné kyselé podmínky lzezískat například při použití silné minerální kyselinyjako je kyselina chlorovodíková, sírová nebo fosforečná,účelně při teplotě v rozmezí například 20 °C až 110 °Ca v polárním rozpouštědle, jako je voda, alkanol s 1 až4 atomy uhlíku (například methanol nebo ethanol) nebooctová kyselina. V takových případech může být účelnéizolována odpovídající sůl 4-C2-(2-hydroxy-2-fenylethyl-amino)ethoxyIfenyloctové kyseliny s minerální kyselinou.Alternativně mohou být použity bázické podmínky, napříkladpři použití hydroxidu lithného, sodného nebo draselného,účelně ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle jako je vodný 17 - roztok alkanolu a 1 až 4 atomy uhlíku při teplotě v roz-mezí například 10 °C až 110 °C; nebo halogenidu alkalic-kého kovu například chloridu lithného v polárním roz-pouštědle jako je dimethylsulfoxid. Jako další alterna-tivní postup může být v případě, že -COR^ představujeterc.butoxykarbonylovou skupinu, prováděn rozklad, napřiklad thermolysou při teplotě v rozmezí například 100 °Caž 220 °C bud samotné sloučeniny nebo v přítomnosti vhodného ředidla jako je difenylether.
Sloučeniny obecného vzorce VII lze připravit me-todami analogickými metodám popsaným výše pro 4-(2-(2--hydroxy-2-fenylethylamino)ethoxylf eny loctovou kyseli-nu nebo její bioprekursor, přičemž aminová funkce můžebýt popřípadě chráněna, například benzylovou skupinou. 4-( 2-(2-hydroxy-2-feny lethy lamino) ethoxy ]feny 1-octová kyselina a její amidické bioprekursory mohou býtpřeměněny na její esterové prekursory. Vhodnými podmínkami je například zahřívání k varu pod zpětným chladičemv odpovídajícím alkanolu v kyselém prostředí, napříklads přidáním koncentrovaná kyseliny sírové jako katalyzá-toru.
Redukci sloučenin obecných vzorců XI, XII a XIIIlze provádět běžnými chemickými nebo katalytickými meto-dami, jako je chemická redukce za použití natriumboro-hydridu nebo katalytická hydrogenace za použití kataly-zátorů jako je palladium na uhlí nebo platina.
Redukce natriumborohydridem se účelně provádí valkoholu jako je methanol a reakce se obecná provádí přiteplotách 0-20 °C.
Katalytická, redukce se účelně provádí v běžnémhydrogenačním rozpouštědle jako je alkohol, napříkladethanol. Hydrogenace se obecně provádí v atmosféře vodí-ku při tlaku 100 až 1000 kPa a při teplotě místnosti ne-bo zvýšené teplotě. 18 -
Sloučeniny obecného vzorce XI lze připravit reakcísloučenin obecného vzorce V se sloučeninami obecnéhovzorce XVIII
(XVIII) * z ve kterém L představuje vyměnitelnou skupinu. "
Reakci mezi sloučeninou obecného vzorce XVIII asloučeninou obecného vzorce V lze provádět ve vhodnémrozpouštědle jako je alkohol nebo ether, například metha-nol nebo diethylether, při teplotách v rozmezí napříkladod -10 °C do 110 °C a nejučelneji při teplotě místnosti.
Ve sloučeninách obecného vzorce XVIII může L ' předsta-vovat například atom halogenu jako je atom chloru nebobromu. Výsledné sloučeniny obecného vzorce XI mohou býtin šitu přeměňovány na 4-(2-(2-hydroxy-2-fenylethylaaino)-ethoxylfenyloctovou kyselinu nebo její bioprekursory.
Sloučeniny obecného vzorce XVIII lze připravitmetodami známými v oboru.
Sloučeniny obecného vzorce XII lze připravit re-akcí sloučenin vzorce XIX
COCHO (XIX)
se sloučeninami obecného vzorce V - 19
Reakci mezi sloučeninou vzorce XIX a sloučeninouobecného vzorce V lze provádět ve vhodném rozpouštědlejako je alkohol, například ethanol, při teplotě v rozme-zí například O - 80 °C a nejúčelněji při teplotě míst-nosti. Výsledné sloučeniny obecného vzorce XII mohoubýt in šitu přeměněny na 4-(2-(2-hydroxy-2-fenylethyl-amino )ethoxy ]f eny loctovou kyselinu nebo její bioprekur-sory.
Sloučeniny obecného vzorce XIII lze připravit re-akcí sloučenin obecného vzorce XX
(XX) ve kterém má COR4 výše definovaný význam, se sloučeninamiobecného vzorce VIII.
Reakci mezi sloučeninou obecného vzorce XX a slou-čeninou obecného vzorce VIII lze provádět ve vhodném roz-pouštědle jako je alkohol, například ethanol, při teplo-tě v rozmezí například O - 80 °C a nejučelněji při teplo-tě místnosti. Výsledné sloučeniny obecného vzorce XIIImohou být in šitu přeměněny na 4-[2-(2-hydroxy-2-fenyl-ethylamino)ethoxyIfenyloctovou kyselinu nebo její bio-prekurs ory.
Sloučeniny obecného vzorce XX lze připravit hydro-lýzou sloučenin obecného vzorce XXI
(XXI) 20 - ve kterém má COR^ výše definovaný význam a R^ a R10 ne-závisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylo-vou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Vhodnými podmínkamipro hydrolýzu je například prostředí silné minerální ky-seliny jako je kyselina chlorovodíková nebo sírová, účel-ná při teplotě v rozmezí například 20 - 110 °C, ve vhod-ném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, dichlormethannebo diethylether.
Sloučeniny obecného vzorce XXI lze připravit stan-dardními metodami známými v oboru, například reakcí slou-čenin obecného vzorce XXII R9°\ XCHCH~l/" (XXII)
R100Z ve kterém mají R^ a výše definovaný význam apředstavuje vyměnitelnou skupinu, se sloučeninami obec-ného vzorce XV v přítomnosti mírné báze.
Jako vhodné podmínky je možno uvést zahřívání vevhodném rozpouštědle jako je dichlormethan, v přítomnostimírné báze, například uhličitanu sodného. Ve sloučeni-ně obecného vzorce XXII může L představovat napříkladatom halogenu jako je atom bromu.
Sloučeniny obecných vzorců VI, VII, X, XI, XIIa XIII jsou nové a vytváří další provedení .vynálezu.
Bioprekursory typu esterů hydroxylové skupinylze připravit běžnými způsoby, například reakcí hydroxy-lové skupiny s aktivovaným derivátem kyseliny za podmí-nek známých v oboru adrenergních beta-blokátorů.
Farmaceuticky upotřebitelné sole lze připravitreakcí 4-C2-(2-hydroxy-2-fenylethylamino)ethoxyIfenyl-octové kyseliny nebo jejích bioprekursorů běžným způso- 21 bem s vhodnými kyselinami nebo bázemi. Alternativně může z být sůl s halogenovodíkovou kyselinou účelně získánahydrogenací volné báze společně se stechiometrickýmmnožstvím odpovídajícího benzylhalogenidu.
Vynález ilustrují následující biologické testy,získané údaje a příklady provedení vynálezu.
Thermogenní účinky
Thermogenní účinky sloučenin obecného vzorce I ajejich bioprekursorů je možno doložit následujícímistandardními testy : (a) k vzýšení thermogenní schopnosti se krysy adaptujína chlad pětidenním pobytem v prostředí o teplotě 4 °C.Poté se přemístí na dva dny do prostředí o teplotě 25 °C. * Následující den se podá subkutánně nebo orálně testovaná sloučenina. Po 1 hodině se zvířata usmrtí a vyjme se pol-štářek hnědé tukové tkáně mezi lopatkami ("brown adiposetissue“ = BAT). Diferenciálním odstředěním se připravímitochondrie BaT a stanoví se vazba GDP (viz Hollowaya spol., International Journal of Obesity, 1984, 8, 295),jako měřítko thermogenní aktivace. U každého testu se provádí kontrolní pokus, při němž se zvířatům podává pouzenosné prostředí sloužící pro přípravu roztoku nebo sus-penze, a positivní kontrolní pokus, při němž se zvířatůmpodává isoprenalin (ve formě sulfátu) v dávce 1 mg/kg.Testované sloučeniny se běžně podávají v dávkách 0,1, 0,3, 1,0, 3,0 a 10 mg/kg a zjištěné výsledky se vyjadřu- . jí jako zlomky učinku na vazbu GDP vyvolaného v positiv- ním kontrolním pokusu. 2 výsledků se grafickou cestou·vypočítá dávka ED^q, což je dávka potřebná k vyvoláníučinku odpovídajícího 50 % učinku isoprenalinu. Při tom-to testu se sloučeniny pokládají za účinné v případě,· žezpůsobují výrazné zvýšení vazby GDP v porovnání s kontrol-ním pokusem. 22 (b) Krysy se 2 týdny adaptují na teplotně neutrálníprostředí (29 °C), aby se snížila jejich schopnost thermo-genese bez třesu zprostředkované BAT. Během posledních 5 dnů se zvířata zvykají na zařízení k měření srdečnífrekvence neinvasivním způsobem, za použití elektrod u-místěných na spodní straně tlapky, spojených s ECG-entegrátorem umožňujícím kontinuální odečet srdeční frekvence.Testovaná sloučenina se aplikuje subkutánně nebo orálněv dávce ED^q určené v testu (a) a po 15 - 30 minutáchse zjistí srdeční frekvence. Celý postup se pak opakujev následujících testech za použití zvyšujících se násob-ků ED^q určené v testu (a) tak dlouho, až srdeční frekven-ce dosáhne nebo přestoupí 500 tepů za minutu, nebo aždávka dosáhne stonásobku dávky ΕΒ^θ určené v testu (a).Tento postup umožní výpočet dávky nutné k vyvolání srdeč-ní frekvence ve výši 500 tepů za minutu (dávka E^qq)·
Poměr dávky k dávce ΕΏ^θ z testu (a) je znám jako index selektivity (SI) a představuje měřítko selekti-vity dané sloučeniny pro BAT oproti kardiovaskulárnímusystému. Sloučeniny se pokládají za významně selektivnív případě, že mají SI vyšší než 1. Neselektivní slouče-niny mají SI nižší než 1 (například isoprenalin máSI = 0,06). (c) Krysy jsou chovány po dobu minimálně dvou dnů přiteplotě 23 °C a poté se nechají přes noc hladovět. Násle-dujícího dne se změří hodnota bazálního metabolismu zví-řat za použití přístroje s uzavřeným okruhem měřícíhospotřebu kyslíku, typu, který popsal Arundel a spol., 1984, J. Appl. Physiol. Respirat. Environ. Exercise Phy-sioo., 1984, 57 (5) 1591 - 1593. Poté se krysám podáorálně testovaná sloučenina v dávce 1 mg/kg ve formě roz-toku nebo suspenze v 0,025^ (hmotnost/objem) Polysorba-tu 80 (0,5 ml/100 g). Poté se po dobu alespoň jedné hodi-ny po podání měří hodnota metabolismu. Při tomto testu sesloučeniny pokládají za účinné v případě, že způsobují - 23 výrazné zvýšení hodnoty metabolismu ve srovnání s kontrolnimi zvířaty, kterým bylo podáno pouze nosné prostředísloužící pro přípravu roztoku nebo suspenze (Studentůvt-test: p 0,05).
Ve shora uvedených testech vykazují sloučeniny z obecného vzorce I řádové následující účinky bez zřetel-ných známek toxicity: test (a): ΕΙ^θ (subkutánní nebo orální podání) pro vaz-bu GDP v mitochondriích BAT v rozmezí od 0,01do 10 mg/kg, test (b): SI vyšší než 50, a test (c): 2 - 9 ml 02 min“1 (Kg0*^^)“1 při dávce1 mg/kg (orální podání).
Pro ilustraci jsou v následujícím přehledu uvede-ny účinky, jaké byly ve shora popsaných testech zjištěnypro sloučeninu z příkladu 1: (a) ED5o (°Γ^1ηί podání): 0,55 mg/kg, (b) SI vyšší než 50 (při orálním podání), (c) 6,53 ml 02 min’1 (Kg^^)"! při dávce 1 mg/kg (orální podání).
Test snášeni glukosy po orálním podáni
Krysí samci o hmotnosti 125 - 150 g se nechajípo dobu 24 hodin hladovět. Poté se skupina šesti krysanestetizuje a odeberou se vzorky krve ze srdce. Ostatnímskupinám krys se pak orálně podá sloučenina z příkladu 1v dávce 5,0 mg/kg rozpuštěná v 0,025½ vodném roztoku pó-ly sorbátu. Kontrolním krysám se podá samotný roztok po-lysorbátu. Roztok se podává v objemu 0,5 ml/100 g těles-né hmotnosti. 60 minut po podání se šest kontrolních ašest ošetřených krys anestetizuje a odeberou se vzorkykrve ze srdce. Zbylým krysám se v dávce 1 g/kg orálně 24 podá glukosa ve formě 20½ roztoku D-glukosy (0,5 ml/100 g).20, 60 a 120 minut po podání glukosy se skupiny šestikrys, a to jak kontrolních tak i ošetřených, anesteti-zuje a zbaví krve. Za použití standardních metod se zjis-tí obsah glukoxy a insulinu v plazmě. Výsledky:
Obsah glukosy v plazmě (mM) Čas měřený od orálního Kontrola Sloučenina z pří- podání glukosy (v minutách) kladu 1, 5 mg/kg (orální podání) -30 6,35 - 0,26 0 6,13 - 0,21 3,52 - 0,07 (p < 0,001) 20 9,05 - 0,50 5,72 - 0,24 ' (p < 0,001) 60 6,37 - 0,39 5,32 - 0,24 (p < 0,05) 120 6,5 - < 3,23 5,43 - 0,31 (p < 0,05) Výsledky jsou uváděny jako průměr (- stand ardní odchylka) z pozorování šesti krys v každé skupině. K zjištěnívýznamnosti rozdílu mezi kontrolními a ošetřenými skupi-nami byl použit Studentův t-test. Sloučenina z příkladu1 vykazuje významnou antihyperglykemickou účinnost. Účinky na hladinu krevní glukosy u myší (db/db) rezistent- ních na insulin
Kyši [C57BL/Ksj (db/db)] se rozdělí do dvou skupina podává se jim ad libitum kontrolní potrava a potravaobsahující sloučeninu z příkladu 1 v koncentraci50 mg/kg potravy. Do experimentu se též zařadí skupinakontrolních (+/+) myší. Po 16 dnech 3e myším odeberou - 25 - vzorky krve pro zjištění hladin krevní glukosy. Výsledky :
Skupina_Obsah krevní glukosy (mM)
Kontrolní 4,94 - 0,1 (+/+)
Neošetřená 14,53 - 0,66 (db/db) (p < 0,001) Ošetřená sloučeninou 5,3 - 0,46 z přikladu 1 (db/db) Výsledky jsou uváděny jako průměr (- standardní odchylka)z pozorování skupin po 15 myších. K zjištění významnostirozdílu mezi kontrolní (+/+) a ošetřenou skupinou (db/db)byl použit Studentův t-test. Sloučenina z příkladu 1.normalizuje hladinu krevní glukosy v tomto zvířecím mo-delu insulinové rezistence.
Test lipolysy adipocytů krys
Krysím samcům se odebere tuková tkáň nadvarlata digerováním s kollagenasou se připraví adipocyty- Buňkyse izolují flotací a čtyřikrát se promyjí směsí Krebso-va roztoku, Ringerova roztoku a bikarbonátového pufru(KRB), a nakonec KRB obsahujícím 2 % albuminu hovězíhoséra (KRB/BSA). Vzorky suspenze buněk se inkubují v pří-tomnost i různých koncentrací testované sloučeniny v1 ml KRB / 2 B3A obsahujícím 0,1 mg/ml ascorbátu, vatmosféře obsahu jící." 95 % 0£ a 5 % θθ£. Inkubase se též provádějí v přítomnosti isoprenalinu v koncentraci -6 3 x 10 M, o níž je známo že má maximální účinky na li- 26 pólysu. Kontrolní inkubace se provádějí v KRB / 2 # BSAs obsahem, askorbátu. Inkubance se ukončí po 90 minutáchvložením zkumavek do ledu, odeberou se vzorky kapalinypod usazeninou v nichž se zjistí obsah volných mastnýchkyselin. Měření se provádějí za použití testovací sou-pravy WAKO NEFA-C (Alpha Laboratories). Lipolytická aktivita testovaných sloučenin se zjištuje stanovením zvý-šení koncentrací volných mastných kyselin, způsobenéhotestovanými sloučeninami, ve srovnání s kontrolními po- z .z kusy. Maximální účinky (účinnost) testovaných sloučeninse stanovují a vyjadřují v procentech maximálního účinkuisoprenalinu.
Testovaná sloučenina_Účinnost
Sloučenina z příkladu 1 100 % 4-Í2-(2-hydroxy-3-fenoxypropyl- 26 % amino)ethoxyIfenoxyoctová kyseli- na (volná karboxylová kyselina z amerického patentového spisu č. 4772631) Z z Účinnost je maximální účinek testované sloučeniny na li- z polysu vyjádřený v procentech maximálního učinku isoprenalinu.
Srovnávací test na účinnost GDP Ί dalším srovnávacím testu se porovnává účinnostsloučeniny z příkladu 1 ve výše popsaném testu a) s re-ferenční sloučeninou. - 27 -
Sloučenina ΕΏ^θ podání) mg/kg
Sloučenina z příkladu 1 0,55 4-[2-(2-hydroxy-2-fenylethy1- více než 3,00 amino)ethoxyIfenyloxyoctová ky-selina (spadající do rozsahuevropské patentové přihláškyč. 23385)
Vynález ilustrují následující příklady provedení,jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech, pokud není uvedeno jinak: a) chromatografie se provádějí na silikagelu Kieselgel(Art 9385; 230 - 400 Mesh) od firmy E. Merck, Darmstadt,SBN; b) odpařování se provádějí za sníženého tlaku na ro-tační odparce; c) teploty tání nejsou korigovány. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 (B)-4-C2-(2-hydroxy-2-fenylethylamino)ethoxylfenyloctovákyselina 3,5 g (B)-4-C2-(2-hydroxy-2-fenylethylamino)ethoxy1fenylacetamid-hydrochloridu se zahřívá po dobu 2 hodinna parní lázni ve 100 ml 2N HC1. Beakční směs se zfiltru-je, ochladí a filtrací se získá pevná látka, která senechá vykrystalizovat z vody, čímž se získá 2,5 g(B)-4-C2-(2-hydroxy-2-fenylethylamino)ethoxylfenylocto- 28 vé kyseliny ve formě hydrochloridu, o teplotě tání 207 až209 °C.
Mikroanalýza: pro C^gl^ClNO^ vypočteno: 61,5 % C, 6,3 * H, 4,0 % N, 10,1 % Cl;nalezeno: 61,5 % C, 6,5 % H, 3,8 % N, 10,1 # Cl. = - 27,3 0 (c = 0,99 v methanolu). 1 g výsledného hydrochloridu získaného výše popsa-ným postupem se rozpustí v 50 ml destilované vody přiteplotě místnosti a poté se přidáním 2N NaOH opatrněupraví pH na pH = 6,7. Oddělí se 0,8 g (R)-4-Í2-(2--hydroxy-2-fenylethylamino)ethoxyIfenyloctové kyselinyo teplotě tání 209 - 211 °C, ve formě pevné látky.
Mikro analýz a: pro W>4 vypočteno: 68,6 % C, 6,7 % H, 4,5 % N;nalezeno: 68,4 % C, 6,8 % H, 4,5 % N.
Cal25D = - 30,1° (c - 1,0 v kyselině octové).
Alternativně lze tento produkt získat kyselouhydrolýzou (R)-4-[2-(2-hydroxy-2-fenylethylamino)ethoxy]-fenylacetamidu způsobem podobným způsobu výše popsanému,s rekrystalizací z vody. Příklad 2 (R)-4-[2-(2-hydroxy-2-fenylethylamino Jethoxy]feny lacetamid 12,9 g (R)-4-[2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-2-fenyl-ethyl)amino)ethoxy]fenylacetamidu se rozpustí ve 150 mlethanolu a 50 ml ledové kyseliny octové. Takto získanýroztok se hydrogenuje v přítomnosti 1,0 g 10# (hmotnost/hmotnost) palladia na uhlí, při tlaku 2 MPa a teplotě60 °C po dobu 24 hodin. Směs se ochladí, zfiltruje a fil-trát se odpaří za sníženého tlaku. 1,2 g z takto získá- - 29 ného oleje (9,8 g) se rozpustí v ethylacetátu a přidá seroztok etheru nasyceného chlorovodíkem. Vysrážená pevnálátka se nechá vykrystalizovat z methanolu, čímž se získá0,8 g (R)-4-[2-(2-hydroxy-2-fenylethylamino)ethoxyIfenyl-acetamid-hydrochloridu o teplotě tání 255 - 257 °C.
Mikroanalýza: pro C18H23C1N2°3 vypočteno: 61,6 % C, 6,6 % H, 8,0 % N, 10,1 % Cl;nalezeno: 61,3 % C, 6,3 % H, 8,0 % N, 10,2 % Cl.s - 19,5 0 (c = 1,0 v dimethylsulfoxidu).
Tuto reakci lze též provádět ve vodném roztoku isopropa-nolu obsahujícím 1 ekvivalent ledové kyseliny octové přiteplotě místnosti a normálním tlaku. Výchozí materiál se připraví následovně:
Směs 14,0 g 4-[2-(benzylamino)ethoxyIfenylacet-amidu (německý zveřejňovací spis č. 2135673), 5,92 g(R)-styren-oxidu a 200 ml propan-2-olu se zahřívá po do-bu 72 hodin k varu pod zpětným chladičem. Směs se ochla-dí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparekse vyčistí velmi rychlou chromátografií na suchémsloupci.Elucí 10% methanolem v dichlormethanu se získá12,9 g (R)-4-[2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-2-fenylethyl)-amino)ethoxyIfenylacetamidu ve formě oleje. Tuto reakcilze též provádět v terč.amylalkoholu při zahřívání k va-ru pod zpětným chladičem. Příklad 3 (R)-methyl-4-Í2-(2-hydroxy-2-fenylethylamino)ethoxy]f e-nylacetát 0,45 g (R)-4-Í2-(2-hydroxy-2-fenylethylamino)ethoxy1 fenylacetamid-hydrochloridu se zahřívá po dobu 18 hodin k varu pod zpětným chladičem ve 20 ml methanolu obsahu- - 30 - jících 0,5 ml koncentrované kyseliny sírové. Směs seochladí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku.Odparek se rozpustí ve 30 ml dichlormethanu a promyjese postupně 20 ml vody, 50 ml 5# roztoku hydrogenuhliči-tanu sodného a 20 ml vody, vysuší se síranem horečnatýma poté se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Od-parek se rozpustí ve 20 ml methylacetátu a přidá se roz-tok etheru nasyceného chlorovodíkem. Vysrážená pevná lát-ka se nechá vykrystalizovat ze směsi methanolu a methyl-acetátu, čímž se získá 0,25 g (R)-methyl-4-[2-(2-hydroxy--2-fenylethylamino)ethcxyIfenylacetát-hydrochloridu oteplotě tání 181 - 183 °C.
Mikroanalýza: pro C19H24C1N04 vypočteno: 62,4 # C, 6,6 % H, 3,8 » N, 9,7 $ Cl;nalezeno: 62,6 % C, 6,6 % H, 3,8 % N, 9,9 % Cl.
[a]2% = - 25,3° (c = 0,99 v methanolu). Příklad 4 4-(2-(2-hydroxy-2-fenylethylamino)ethoxyIfenyloctová ky-selina 2,8 g 4-[2-(2-hydroxy-2-fenylethylamino)ethoxy]-fenylacetamid-hydrochloridu se zahřívá po dobu 4 hodinna parní lázni v 60 ml 4N HC1. Reakční směs se zfiltru-je, ochladí a filtrací se získá 1,4 g 4-[2-(2-hydroxy--2-fenylethylamino)ethoxyIfenyloctové kyseliny ve forměhydrochloridu, jako pevné látky o teplotě tání 183 až184 °C (měkne přibližně při 178 °C).
Mikroanalýza: pro C18H22C1NO4 vypočteno: 61,5 % C, 6,3 % H, 4,0 % N, 10,1 % Cl;nalezeno: 61,4 % C, 6,3 % H, 4,1 % N, 10,3 % Cl. - 31 - Příklad 5 4-Í2-(2-hydroxy-2-f enylethylamino) ethoxy ]feny lácetamid' Předem připravený roztok 4-(2-(N-benzyl-N-(2-hy-droxy-2-fenylethyl)amino)ethoxy]f eny lacetamidu v propan--2-olu a ledové kyselině octové (viz níže) se hydroge-nuje po dobu 12 hodin v přítomnosti 1,0 g 10% (hmotnost/hmotnost) palladia na uhlí, při tlaku přibližně 2 MPaa teplotě 60 °C. Směs se ochladí, zfiltruje a filtrátse odpaří za sníženého tlaku. Takto získaný olej se roz-pustí v ethylacetátu a přidá se roztok etheru nasycené-ho chlorovodíkem. Vy srážená pevná látka se nechá vy-krystalizovat z methanolu, čímž se získá 6,8 g 4-Í2-(2--hydroxy-2-fenylethylamino)ethoxylf eny láce t amid-hydro -chloridu o teplotě tání 250 - 251 °C (měkne přibližněpři 248 °C).
Mikroanalýza: pro C18H2301N203 vypočteno: 61,6 % C, 6,6 í H, 8,0 á> N, 10,1 i 01;nalezeno: 61,2 % C, 6,5 % H, 8,3 % N, 10,3 % Cl. Výchozí materiál se připraví následovně:
Směs 5,68 g 4-(2-N-benzylaminoethoxy)fenylacet-amidu (německý zveřejňovací spis č. 2135678), 2,4 gstyren-oxidu a 100 ml propan-2-olu se zahřívá k varu podzpětným chladičem po dobu 72 hodin. Takto vytvořený4-C 2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-2-fenylethy1)amino)ethoxy]-fenylacetamid se ochladí a naředí 30 ml propan-2-olu a20 ml ledové kyseliny octcvé. Při alternativním způsobu přípravy sloučeniny uve-dené v názvu se 1,91 g 2-hydroxy-2-fenylethylaminu, 3,59 g4-(2-bromethoxy)fenylacetamidu a 1,41 g triethylaminu ve450 ml ethanolu zahřívá k varu pod zpětným chladičem podobu 24 hodin, poté se roztok ochladí a zfiltruje, čímž - 32 - se odstraní malé množství (0,2 g) nerozpustného materiá-lu. Rozpouštědlo se odstraní z filtrátu za sníženého tla-ku a získaná pevná látka se trituruje malým množstvím vo-dy, izoluje se filtrací a vysuší. Pevná látka (3,1 g)se rozpustí ve 100 ml methanolu a přidá se roztok etherunasyceného chlorovodíkem. Vysrážená pevná látka se nechávykrystalizovat z methanolu, čímž se získá 4-Í2-(2-hy-droxy-2-fenylethylamino)ethoxy]fenylacetamid-hydrochlo-rid, teplota tání a směsná teplota tání Činí 250 - 251 °C. Při dalším alternativním způsobu přípravy slouče-niny uvedené v názvu se 0,49 g fenacylbromidu, 0,49 g4-(2-aminoethoxy)fenylacetamidu, 0,35 g uhličitanu dra-selného a 20 ml methanolu zahřívá k varu pod zpětnýmchladičem po dobu 2 hodin, poté se směs ochladí na teplo-tu místnosti a za míchání se během 1 hodiny po malýchdávkách přidá 1,0 g natriumborohydridu. Směs se míchápo dobu dalších 18 hodin a podté se odpaří rozpouštědloza sníženého tlaku. Zbytek se rcztřepe mezi 20 ml dichlor-methanu a 10 ml vody. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje20 ml dichlormethanu. Smíchané dichlormethanové extraktyse promyjí 20 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým aodpaří. Získaná pryskyřice se rozpustí v ethylacetátua přidá se roztok etheru nasyceného chlorovodíkem. Vy-srážená pevná látka se nechá vykrystalizovat ze směsimethanolu a ethylacetátu, čímž se získá 4-t2-(2-hydroxy--2-fenylethylamino)ethoxy]fenylacetamid-hydrochlorid, jehožteplota tání a směsná teplota tání činí 248 - 250 °C. Při ještě dalším alternativním způsobu výroby slou-čeniny uvedené v názvu se 0,57 g fenylglyoxalhydrátu a0,49 g 4-(2-aminoethoxy)fenylacetamidu v 15 ml methanoluzahřívá na parní lázni, až se získá čirý roztok. Tentoroztok se poté ochladí v ledu, a za míchání se během1 hodiny po malých dávkách přidá 1 g natriumborohydridu.
Po přidání přibližně 100 mg natriumborohydridu se začneoddělovat bílá pevná látka, která se opět rozpustí přidá- - 33 ním dalších 35 ml methanolu. Směs se míchá při teplotěmístnosti po dobu 18 hodin a poté se rozpouštědlo odpaříza sníženého tlaku. K takto získané pevné látce se při-dá 20 ml dichlormethanu a 20 ml vody a ta část pevnélátky, která se nerozpustí, se oddělí filtrací a roz-pustí se ve 20 ml methanolu. Poté se přidá roztok etherunasyceného chlorovodíkem. Většina rozpouštědla se odpa-ří a přidá se 20 ml ethylacetátu, čímž se vysráží slou-čenina uvedená v názvu ve formě hydrochloridu, teplotatání a směsná teplota tání činí 250 - 251 °C. Příklad 6
Methy1-4-C 2-(2-hydroxy-2-fenylethylamino)ethoxy]f eny 1-acetát 2,5 g 4-[2-(2-hydroxy-2-fenylethylamino)ethoxy]-fenylacetamid-hydrochloridu se po dobu 24 hodin zahřívák varu pod zpětným chladičem v 50 ml methanolu obsahu-jících 1,5 ml koncentrované kyseliny sírové. Směs se o-chladí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Od-parek se roztřepe mezi 150 ml dichlormethanu a 150 ml5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstvase oddělí a promyje postupně 20 ml 5% roztoku hydrogen-uhličitanu sodného a 20 ml vody, vysuší se síranem sod-ným a poté se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku.Odparek se rozpustí ve 40 ml ethylacetátu a přidá se roz-tok etheru nasyceného chlorovodíkem. Vysrážená pevná lát-ka se nechá vykrystalizovat ze směsi methanolu a methyl-acetátu, čímž se získá 1,8 g 4-C2-(2-hydroxy-2-fenylethy1amino)ethoxyIfenylacetát-hydrochloridu o teplotě tání169 - 171 °C. *
Mikroanalýza: pro C19H24C1N04 vypočteno: 62,4 % G, 6,6 * H, 3,8 % N, 9,7 % Cl;nalezeno: 62,5 % C, 6,6 % H, 3,8 % N, 9,7 fc Cl. - 34 Příklad 7 (R)-4-[2-(2-acetoxy-2-fenylethylamino)ethoxyIfenyloctovákyselina
Roztok 500 nxg N-terc..butoxykarbonyl-(R)-4-[2-í2--acetoxy-2-fenylethylamino)ethoxy Ifenyloctové kyselinyve směsi 5 ml dichlormethanu a 5 ml trifluoroctové kyse-liny se nechá stát po dobu 90 minut při teplotě 20 °G.Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek serozpustí v 5 ml ethanolu. Roztok se ochladí na -20 °Ca přidá se etherický roztok chlorovodíku, čímž se získá300 mg bílých krystalů sloučeniny uvedené v názvu veformě hydrochloridu, o teplotě tání 158 - 160 °C. _ 35,4° (c = 1,0 v methanolu).
Mikroanalýza: pro C^qH^CINO^ . 0,25H20 vypočteno: 60,3 % C, 6,2 % H, 3,5 % N, 1,1 % H20;nalezeno: 60,2 % C, 6,5 % H, 3,4 % N, 0,9 % H20. Výchozí materiál se připraví následovně: a) Roztok 2,0 g hydrochloridu (R)-4-[2-(2-hydroxy-2--fenylethylamino)ethoxyIfenyloctové kyseliny ve 30 ml1N vodného hydroxidu sodného se míchá a během tohotomíchání se přidá 1,25 g di-terc.butyl-dikarbonátu v 15 mlterč.butanolu. Reakční směs se míchá po dobu 90 minutpři teplotě 20 °C. Rozpouštědlo se odstraní za snížené-ho tlaku. Ke zbytku se přidá 20 ml vody a roztok se oky-selí 2N vodným roztokem kyseliny citrónové. Produkt seextrahuje 5% methanolem v dichlormethanu (5 x 20 ml).Extrakty se vysuší a rozpouštědlo odstraní za sníženéhotlaku, čímž se získá 1,3 g N-terc.butoxykarbonyl-(R)--4-[2-(2-hydroxy-2-fenylethylamino )ethoxy Ifenyloctovékyseliny jako sklovité látky. - + 6,2° ( c = 1,0 v methanolu). - 35 b) Roztok produktu získaného podle bodu a) ve 2,5 mlpyridinu a 2,5 ml anhydridu kyseliny octové se nechástát po dobu 16 hodin při teplotě 20 °C. Směs rozpouště-del se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustíve 20 ml dichlormethanu, roztok se promyje třikrát 10 mlvody, vysuší se a rozpouštědlo se odstraní za sníženéhotlaku, čímž se získá 1,3 g viskózního oleje. Roztok 1,3 gtohoto oleje ve směsi 10 ml dioxanu a 6 ml vody se zamíchání zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku azbytek se podrobí chromátografii za použití 10£ methano-lu v dichlormethanu jako elučního činidla. Příslušnéfrakce se smíchají, a získá se tak 500 mg N-terc.butoxy-karbonyl-(R)-4-[2-(2-acetoxy-2-fenylethyÍamino)ethoxy 1-
• X fenyloctové kyseliny ve formě viskozního oleje.
[a]2^ - _ 16,8° (c = 1,0 v dichlormethanu). Příklad 8
Jak již bylo uvedeno dříve, vhodné farmaceuticképrostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce I, jakjsou definovány výše, lze získat použitím standardníchtechnik.
Typickou tabletu vhodrou pro orální podání teplo-krevným živočichům, která obsahuje jako účinnou složkusloučeninu obecného vzorce I, nebo její farmaceutickyupotřebitelnou sůl, jak jsou definovány výše (napříkladjak jsou popsány v některém z předcházejících příkladů),lze vyrobit granulací v přítomnasti vody nebo přímým li-sováním společně s mletou laktosou, s obsahem standardní-ho desintegračního činidla nebo/a kluzné látky. K výro-
X bě tablet obsahujících malá množství účinné složky(například 0,5 - 10 mg) může být použita metoda přímé-
X ho lisování, při které se účinná složka míchá v hmot-nostním poměru 1 : 10 s laktosou nebo/a mykrokrystálic- - 36 - kou celulosou a obsahem 0,5 % hmotnostních kluzné látky(jako je stearát horečnatý) a 5 % hmotnostních desintegrač-ního činidla (jako je zesítšná natrium-karboxymetnyIcelu-losa nebo sodná sůl glykolátu škrobu). Jako příklad tab-lety vyrobené granulací v přítomnosti vody lze uvést tab-letu obsahující 50 - 100 mg účinné složky, 230 mg lakto-sy, 80 mg kukuřičného škrobu, 2,2 mg želatiny, 4 mg stea-rátu hořečnatého a 7 mg natrium-kroskarmelosy. 3UDh Jarmila Trapte*®
Claims (12)
- - 37 - PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina vzorce Ich(oh)ch2nhch2ch2och2cooh (I) nebo její bioprekursor nebo její farmaceuticky upotře-bitelná sůl.
- 2. Sloučenina podle nároku 1 ve formě karboxylo-vé kyseliny nebo její farmaceuticky upotřebitelné sole.
- 3. Sloučenina podle nároku 2 ve formě sole s chlo-rovodíkovou kyselinou.
- 4. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce IIve kterém R^ představuje alkoxylovou skupinu s 1 až 6atomy uhlíku, nebo její farmaceuticky upotřebitelná sůl. lovou skupinu
- 6. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny5. Sloučenina podle nároku 4, kde R^ znamená methoxy- - 38 - zahrnující : (R)-4-t2-( 2-hydroxy-2-f eny lethy lamino )ethoxy ]fenyloctovoukyselinu, (R)-4-C2-(2-hydroxy-2-fenylethylamino)ethoxyIfenylacet-amid, (R)-methyl-4-[2-(2-hydroxy-2-fenylethylamino)ethoxy]-fenylacetát, 4-12-(2-hy droxy-2-feny lethy lamino )ethoxy ]f eny loctovoukyselinu, 4-f 2-(2-hy droxy-2-f eny lethy lam ino)ethoxy Ifeny láce t amid,. methyl-4-(2-(2-hydroxy-2-fenylethylamino)ethoxyIfenyl-acetát, a jejich farmaceuticky upotřebitelné sole. 7· Farmaceutický prostředek, vyznačují-cí se tím, že obsahuje sloučeninu podle náro-ku 1 nebo její bioprekursor nebo její farmaceuticky upo-třebitelnou sůl a farmaceuticky upotřebitelný nosič.
- 8. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 1,vyznačující se tím, že se: a) nechá reagovat sloučenina vzorce IIInebo sloučenina obecného vzorce IV (III) - 39(IV) ve kterém L představuje vyměnitelnou skupinu,se sloučeninou obecného vzorce VA ve kterém -COR znamena karboxylovou skupinu nebo jejíbioprekursor; nebo že se b) hydrolýzuje sloučenina obecného vzorce VI(VI) Λ ve kterém má CQR výše definovaný význam; nebo že se c) k výrobě 4-(2-(2-hydroxy-2-fenylethylamino)-ethoxy Ifenyloctové kyseliny hydrolýzuje sloučenina obec-ného vzorce VII CH(OH)CH2NHCH2CH2O CH2COR5 (VII) - 40 - 5 ve kterem R představuje hydrolýzovatelnou skupinu; nebože se d) nechá reagovat sloučenina vzorce Vlilh(oh)ch2nh2 (VIII) se sloučeninou obecného vzorce IX(IX) ve kterém má -COR^ výše definovaný význam a l' znamenávyměnitelnou skupinu; nebo že se e) odstraní chránící skupina ze sloučeniny obecné-ho vzorce XCH(OH)CH2NHCH2CH2 O CH2R6 (X) ve kterém R^ představuje chráněný derivát skupiny -COR^;nebo že se f) přemění 4-C2-(2-hydroxy-2-fenylethylamino)ethoxy] 41 fenyloctová kyselina na bioprekursor, nebe naopak, nebože se přemění bioprekursor 4-C2-(2-hydroxy-2-fenylethyl-amino)ethoxy]fenyloctové kyseliny na jiný bioprekursor4-C2—(2-hydroxy-2-fenylethylaminoJethoxylf enyloctové ky-seliny; nebo že se g) redukuje sloučenin^ obecného vzorce XIve kterém má -COR4 výše definovaný význam; nebe že se h) redukuje sloučenina obecného vzorce XIIcoch=nch2ch2o-ch2cqr (XII) ve kterém má -COR4 výše definovaný význam; nebo že se i) redukuje sloučenina obecného vzorce XIIIch(oh)ch2n=ckch2o •ch2cor4 (XIII) ve kterém má COR4 výše definovaný význam; - 42 přičemž jsou libovolné funkční skupiny popřípadě chráněny,a načež se popřípadě odstraní libovolné chránící skupinynebo/a se výsledný produkt převede na farmaceuticky upo-třebitelnou sůl.
- 9. Sloučenina obecného vzorce VI, X, XI, XII neboXIII, definovaná v nároku 8.’
- 10. Sloučenina vzorcech(oh)ch2nhch2ch2och2conh2
- 11. Sloučenina podle nároku 1, nebo její biopre-kurscr nebo její farmaceuticky upotřebitelná sůl, k lé-čení chorob zprostředkovaných β-^-adrenoceptory.
- 12. Sloučenina podle nároku 1, nebo její biopre-kursor nebo její farmaceuticky upotřebitelná sůl,k sti-mulaci thermogenese nebo/a zlepšení tolerance na glukosu.
- 13. Sloučenina podle nároku 1, nebo její biopre-kursor nebo její farmaceuticky upotřebitelná sůl, k lé-čení obesity, diabetes nastupující v dospělosti, diabe-tes mellitus nezávislé na inzulínu, hypertense nebo/ahyperlipidemie.
- 14. Sloučenina podle nároku 1, nebo její biopre-kursor nebo její farmaceuticky upotřebitelná sůl, k lé-čení hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, athero-sklerosy a stavů spojených s nízkými hladinami lipopro-teinů s vysokou hustotou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919111426A GB9111426D0 (en) | 1991-05-28 | 1991-05-28 | Chemical compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS159292A3 true CS159292A3 (en) | 1992-12-16 |
Family
ID=10695679
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS921592A CS159292A3 (en) | 1991-05-28 | 1992-05-26 | 4-/2-(2-hydroxy-2-phenylethylamino)ethoxy/phenylacetic acid and itsbioprecursors, process for preparing said bioprecursors and their use |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5393779A (cs) |
| EP (1) | EP0516349B1 (cs) |
| JP (1) | JP3232337B2 (cs) |
| KR (1) | KR920021492A (cs) |
| CN (1) | CN1031564C (cs) |
| AP (1) | AP301A (cs) |
| AT (1) | ATE128115T1 (cs) |
| AU (1) | AU652826B2 (cs) |
| BG (1) | BG96392A (cs) |
| BR (1) | BR9202002A (cs) |
| CA (1) | CA2068377A1 (cs) |
| CS (1) | CS159292A3 (cs) |
| DE (1) | DE69204906T2 (cs) |
| DK (1) | DK0516349T3 (cs) |
| ES (1) | ES2076688T3 (cs) |
| FI (1) | FI922424L (cs) |
| GB (2) | GB9111426D0 (cs) |
| GR (1) | GR3017462T3 (cs) |
| HU (2) | HU211401B (cs) |
| IE (1) | IE69043B1 (cs) |
| IL (1) | IL101821A0 (cs) |
| MY (1) | MY136249A (cs) |
| NO (1) | NO922113L (cs) |
| NZ (1) | NZ242643A (cs) |
| OA (1) | OA10077A (cs) |
| PL (1) | PL294704A1 (cs) |
| RO (1) | RO111569B1 (cs) |
| RU (1) | RU2073666C1 (cs) |
| SI (1) | SI9200093A (cs) |
| TW (1) | TW198709B (cs) |
| YU (1) | YU54592A (cs) |
| ZA (1) | ZA923356B (cs) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO179246C (no) * | 1991-11-20 | 1996-09-04 | Sankyo Co | Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav |
| US6696486B1 (en) * | 1992-01-22 | 2004-02-24 | Glaxo Group Limited | Medical use for atypical β-adrenoceptor agonists |
| DE69331783T2 (de) * | 1992-01-22 | 2002-11-21 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Medizinische Verwendung von atypischen Beta-adrenoceptor Agonisten |
| GB9207964D0 (en) * | 1992-04-10 | 1992-05-27 | Ici Plc | Chemical compounds |
| GB9209076D0 (en) * | 1992-04-27 | 1992-06-10 | Ici Plc | Chemical compounds |
| US5662934A (en) * | 1993-01-05 | 1997-09-02 | Najarian; Thomas | Compositions and methods for lowering cholesterol while maintaining antioxidant levels |
| GB9313574D0 (en) * | 1993-07-01 | 1993-08-18 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| US5482971A (en) * | 1993-10-01 | 1996-01-09 | American Cyanamid Company | Beta3 -adrenergic agents and their use in pharmaceutical compositions |
| US5563171A (en) * | 1993-11-05 | 1996-10-08 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3-adrenergic agonists |
| US5578638A (en) * | 1993-11-05 | 1996-11-26 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists |
| US5541197A (en) * | 1994-04-26 | 1996-07-30 | Merck & Co., Inc. | Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
| US5561142A (en) * | 1994-04-26 | 1996-10-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
| US5627200A (en) * | 1994-09-26 | 1997-05-06 | Pfizer Inc | β3 -Adrenoceptor agonists and antagonists for the treatment of intestinal motility disorders, depression, prostate disease and dyslipidemia |
| US6090836A (en) * | 1996-02-02 | 2000-07-18 | Merck & Co., Inc. | Benzisoxazole-derived antidiabetic compounds |
| US5859051A (en) * | 1996-02-02 | 1999-01-12 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic agents |
| US5847008A (en) * | 1996-02-02 | 1998-12-08 | Merck & Co., Inc. | Method of treating diabetes and related disease states |
| US6020382A (en) * | 1996-02-02 | 2000-02-01 | Merck & Co., Inc. | Method of treating diabetes and related disease states |
| US6160000A (en) * | 1996-12-23 | 2000-12-12 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic agents based on aryl and heteroarylacetic acids |
| US6090839A (en) * | 1996-12-23 | 2000-07-18 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic agents |
| BR9911656A (pt) * | 1998-06-30 | 2001-03-20 | Takeda Chemical Industries Ltd | Composição farmacêutica, processos para prevenção ou tratamento de diabetes em um mamìfero, para prevenção ou tratamento de complicações diabéticas em um mamìfero e para prevenção ou tratamento da tolerância a glicose prejudicada em um mamìfero, uso de um sensibilizador de insulina, e, proceso para reduzir os efeitos colaterais de um sensibilizador de insulina ou/ e um anorético administrado a um mamìfero diabético |
| CA2398199A1 (en) * | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Novel therapeutic agents that use a .beta.3 agonist |
| US6987131B1 (en) | 2000-06-26 | 2006-01-17 | Burzynski Stanislaw R | Phenylacetic acid compositions for treating or preventing hypercholesterolemia |
| TWI249519B (en) | 2000-08-29 | 2006-02-21 | Nobex Corp | Immunoregulatory compounds and derivatives and methods of treating diseases therewith |
| GB0102407D0 (en) | 2001-01-31 | 2001-03-14 | Glaxo Group Ltd | Process |
| US7709677B2 (en) | 2001-01-31 | 2010-05-04 | Glaxosmithkline Llc | Process of preparing arylethanoldiamines |
| JP2004331500A (ja) * | 2001-02-16 | 2004-11-25 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 血中濃度制御製剤 |
| EP1236723A1 (en) | 2001-03-01 | 2002-09-04 | Pfizer Products Inc. | Sulfamide derivatives useful as beta3 agonists and pharmaceutical uses thereof |
| US8048924B2 (en) * | 2001-08-29 | 2011-11-01 | Biocon Limited | Methods and compositions employing 4-aminophenylacetic acid compounds |
| CA2471646A1 (en) | 2002-02-27 | 2003-09-04 | Yong Tao | Processes and intermediates useful in preparing .beta.3-adrenergic receptor agonists |
| AU2003209527A1 (en) | 2002-02-27 | 2003-09-09 | Pfizer Products Inc. | Crystal forms of (r)-2-(2-(4-oxazol-4-yl-phenoxy)-ethylamino)-1-pyridin-3-yl-ethanol |
| US6864268B2 (en) | 2002-02-27 | 2005-03-08 | Pfizer Inc. | β3 adrenergic receptor agonists |
| WO2006014549A2 (en) | 2004-07-07 | 2006-02-09 | Nobex Corporation | Synthesis of azo bonded immunoregulatory compounds |
| RU2303443C2 (ru) * | 2004-12-16 | 2007-07-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Министерства здравоохранения Российской Федерации" (ГОУ ВПО "ПГФА Минздрава России") | Парааминобензоилгидразид янтарной кислоты - противодиабетическое средство с иммуномодулирующими свойствами |
| TWI478712B (zh) | 2008-09-30 | 2015-04-01 | Astellas Pharma Inc | 釋控性醫藥組成物 |
| US8476227B2 (en) | 2010-01-22 | 2013-07-02 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Methods of activating a melanocortin-4 receptor pathway in obese subjects |
| US9044606B2 (en) | 2010-01-22 | 2015-06-02 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy |
| CN102633637A (zh) * | 2012-03-30 | 2012-08-15 | 吉林大学 | 有效缓解和治疗便秘的药用配方 |
| US10080884B2 (en) | 2014-12-29 | 2018-09-25 | Ethicon Llc | Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy |
| US10092738B2 (en) | 2014-12-29 | 2018-10-09 | Ethicon Llc | Methods and devices for inhibiting nerves when activating brown adipose tissue |
| US12097189B1 (en) | 2024-02-09 | 2024-09-24 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for modified release |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1245148A (en) * | 1968-11-18 | 1971-09-08 | Pfizer Ltd | Propanolamine derivatives |
| GB1301134A (en) * | 1970-07-18 | 1972-12-29 | Pfizer Ltd | SUBSTITUTED 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANOLS, 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANES AND alpha-AMINOALKYLPHENYL KETONES |
| EP0006735B1 (en) * | 1978-06-28 | 1983-06-15 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| DE3061334D1 (en) * | 1979-06-16 | 1983-01-20 | Beecham Group Plc | Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
| ATE1899T1 (de) * | 1979-06-16 | 1982-12-15 | Beecham Group Plc | Sekundaere amine, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen. |
| EP0025331B1 (en) * | 1979-09-06 | 1983-03-02 | Beecham Group Plc | Cinnamic acid derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3061693D1 (en) * | 1979-10-25 | 1983-02-24 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
| EP0040000B1 (en) * | 1980-05-08 | 1983-10-12 | Beecham Group Plc | Arylethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
| EP0061907B1 (en) * | 1981-03-31 | 1984-08-01 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| EP0063004A1 (en) * | 1981-04-09 | 1982-10-20 | Beecham Group Plc | Secondary amines, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
| GB8519154D0 (en) * | 1985-07-30 | 1985-09-04 | Ici Plc | Aromatic ethers |
| IT1204416B (it) * | 1986-06-27 | 1989-03-01 | Midy Spa | Medicamenti a base di analoghi di feniletanolammine per il trattamento di disturbi gastro-intestinali ed uterini |
| GB8714901D0 (en) * | 1986-07-23 | 1987-07-29 | Ici Plc | Amide derivatives |
| GB2212801A (en) * | 1987-11-26 | 1989-08-02 | Resolution Chemicals Limited | Preparation of an alkanolamine derivatives |
| GB8801306D0 (en) * | 1988-01-21 | 1988-02-17 | Ici Plc | Chemical compounds |
| GB8910374D0 (en) * | 1989-05-05 | 1989-06-21 | Ici Plc | Chemical compounds |
| ATE144139T1 (de) * | 1989-06-13 | 1996-11-15 | Sanofi Sa | Verwendung von phenylethanolaminen zur herstellung von medikamenten gegen augenleiden |
-
1991
- 1991-05-28 GB GB919111426A patent/GB9111426D0/en active Pending
-
1992
- 1992-05-07 NZ NZ242643A patent/NZ242643A/en unknown
- 1992-05-08 ZA ZA923356A patent/ZA923356B/xx unknown
- 1992-05-10 IL IL101821A patent/IL101821A0/xx unknown
- 1992-05-11 CA CA002068377A patent/CA2068377A1/en not_active Abandoned
- 1992-05-15 HU HU9201609A patent/HU211401B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-05-18 AP APAP/P/1992/000385A patent/AP301A/en active
- 1992-05-19 KR KR1019920008405A patent/KR920021492A/ko not_active Withdrawn
- 1992-05-20 RU SU925011728A patent/RU2073666C1/ru active
- 1992-05-21 AU AU17044/92A patent/AU652826B2/en not_active Ceased
- 1992-05-22 DK DK92304653.6T patent/DK0516349T3/da active
- 1992-05-22 GB GB929210919A patent/GB9210919D0/en active Pending
- 1992-05-22 EP EP92304653A patent/EP0516349B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-22 DE DE69204906T patent/DE69204906T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-22 AT AT92304653T patent/ATE128115T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-05-22 ES ES92304653T patent/ES2076688T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-25 YU YU54592A patent/YU54592A/sh unknown
- 1992-05-25 MY MYPI92000893A patent/MY136249A/en unknown
- 1992-05-26 CN CN92103977A patent/CN1031564C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-26 CS CS921592A patent/CS159292A3/cs unknown
- 1992-05-27 OA OA60218A patent/OA10077A/en unknown
- 1992-05-27 SI SI19929200093A patent/SI9200093A/sl unknown
- 1992-05-27 JP JP13484692A patent/JP3232337B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-27 NO NO92922113A patent/NO922113L/no unknown
- 1992-05-27 PL PL29470492A patent/PL294704A1/xx unknown
- 1992-05-27 FI FI922424A patent/FI922424L/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-05-27 BR BR929202002A patent/BR9202002A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-05-28 BG BG096392A patent/BG96392A/bg unknown
- 1992-05-28 RO RO92-200738A patent/RO111569B1/ro unknown
- 1992-05-28 US US07/889,196 patent/US5393779A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-02 TW TW081104319A patent/TW198709B/zh active
- 1992-07-01 IE IE921447A patent/IE69043B1/en not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-18 US US08/344,708 patent/US5434184A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-03-06 HU HU95P/P00087P patent/HU210799A9/hu unknown
- 1995-05-10 US US08/437,988 patent/US5480910A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-21 GR GR950402415T patent/GR3017462T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS159292A3 (en) | 4-/2-(2-hydroxy-2-phenylethylamino)ethoxy/phenylacetic acid and itsbioprecursors, process for preparing said bioprecursors and their use | |
| EP0210849B1 (en) | 2-hydroxy-3-phenoxypropyl amines | |
| RU2114108C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 7-(2-АМИНОЭТИЛ)БЕНЗОТИАЗОЛОНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОИЗВОДНЫЕ N-[2-(4-ГИДРОКСИ-2-ОКСО-3H-1,3-БЕНЗОТИАЗОЛ-7-ИЛ)ЭТИЛАМИДА]ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ АГОНИСТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ β2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ | |
| DK157678B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af amider af hydroxyfenylalkylaminoaetanoler eller terapeutisk acceptable salte deraf samt acetofenonderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden | |
| US5502078A (en) | Chemical compounds | |
| EP0516350B1 (en) | 2-Hydroxy-2-phenylethylamine derivatives as beta-3-adrenoceptor agonists | |
| EP0591503A1 (en) | 4-[2-(2-hydroxy-2-phenylethylamino)ethyl]phenylacetic acid as beta 3-adrenoceptor-agonist | |
| JPH0625119A (ja) | ２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ化合物、その製法及び製造における中間体、及び該化合物を含有するβ３−アドレノセプターにより仲介される疾患用医薬組成物及び肥満又は成人型糖尿病用医薬組成物 | |
| EP0426804B1 (en) | 2-(2-hydroxy-3-phenoxypropylamino)-ethoxybenzene derivatives | |
| FR2861072A1 (fr) | Derives de cyclopropylmethanones, leur preparation et leur utilisation en therapeutique |