HU210799A9 - Chemical compounds - Google Patents

Chemical compounds Download PDF

Info

Publication number
HU210799A9
HU210799A9 HU95P/P00087P HU9500087P HU210799A9 HU 210799 A9 HU210799 A9 HU 210799A9 HU 9500087 P HU9500087 P HU 9500087P HU 210799 A9 HU210799 A9 HU 210799A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
ethoxy
hydroxy
phenylethylamino
Prior art date
Application number
HU95P/P00087P
Other languages
English (en)
Inventor
Ralph Howe
Brian Roy Holloway
Balbir Singh Rao
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Publication of HU210799A9 publication Critical patent/HU210799A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/06—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C251/08—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton being acyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/22—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/10—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C251/16—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

A találmány 4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]fenil-ecetsavafcra és azok bioprekurzoraira vonatkozik. A találmány továbbá az említett vegyületek előállítására alkalmas eljárásokra és gyártásközi intermedierjeire, az említett vegyületek gyógyászati eljárásokban való felhasználására, valamint az említett vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek (P3-adrenoreceptor agonista hatással rendelkeznek, és az ilyen adrenoreceptorok által közvetített rendellenes állapotokban és betegségekben hasznosíthatók. A találmány szerinti vegyületek meleg vérieknek beadva termogén hatást fejtenek ki, azaz fokozzák a hó'termelést, és a vegyületek beadása például a kóros elhízás és hasonló állapotok, így a kóros elhízással párosuló kifejlett diabetes kezelésében hasznosítható. Ezen túlmenó'en a találmány szerinti vegyületek javítják a melegvérűek glükóz-toleranciáját, így olyan állapotok kezelésére is alkalmasak, amelyekben ez a hatás kedvezó'en érvényesül, így például a vegyületeknek vércukorszint-csökkentó hatása van. A találmány szerinti vegyületek továbbá a nem inzulinfüggő' diabetes mellitus (NIDDM) kezelésére, valamint olyan állapotok - például a magas vérnyomás, a hiperlipidémia és a csökkent fibrinolízis (Reaven-szindróma vagy X-szindróma) kezelésére is felhasználnak, ahol jelentősége van az inzulin-rezisztenciának.
Már hosszabb idő óta széles körű kutatásokat végeztünk a p3-adrenoreceptor agonistákkal kapcsolatban, és elsősorban azok termogén hatását vizsgáltuk. 4 772 631 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásunkban (A) általános képletű vegyületeket ismertettünk - a képletben Ra hidrogénatomot vagy fluoratomot jelent, Rb és Rc egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, és Z hidroxi-metil-csoportot vagy -CORd képletű csoportot jelent, amelyben Rd jelentése hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy aminocsoport.
977 148 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásunkban (B) általános képletű vegyületeket ismertettünk - a képletben Ra hidrogénatomot vagy fluoratomot jelent, míg Re és Rf egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy a molekula további részeivel szekunder, illetve tercier amidokat alkotó csoportokat képvisel. Feltevésünk szerint az Rd helyén alkoxi- vagy aminocsoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületek, valamint a (B) általános képletű vegyületek elsődlegesen bioprekurzorok, amelyek a megfelelő oxi-ecetsavon, vagyis Rd helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületen keresztül fejtik ki hatásukat.
Az Ra-Rc helyén hidrogénatomot és Rd helyén hidroxil csoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületet különösen értékes vegyületként azonosítottuk. Ez a vegyület azonban nem rendelkezett ideális oldhatósági és felszívódási jellemzőkkel. Ezért a későbbiekben kialakítottuk a vegyület egy szekunder amid bioprekurzorát. Ezt a szekunder amidot önként jelentkező betegeknek adtuk be. A klinikai vizsgálatok során azonban azt a csalódást okozó eredményt tapasztaltuk, hogy a vegyület nem fejt ki kielégítő hatást az anyagcsere sebességére, ami valójában arra utal, hogy a szabad karbonsav p3-adrenoreceptorra kifejtett hatása elégtelen.
További kutatásokat végezve olyan vegyületet találtunk, amely meglepő módon jelentős termogén hatást fejt ki olyan dózisokban, amelyek csak viszonylag csekély mértékű mellékhatásokat idéznek elő. Nyilvánvaló, hogy a termogén hatás szelektivitása - így például a szív- és érrendszeri mellékhatások hiánya - fontos követelmény az olyan gyógyhatású anyagok hasznosíthatósága szempontjából, amelyeket például az elhízás és hasonló rendellenességek kezelésére kívánnak alkalmazni.
Ez a találmány szerinti vegyület egy karbonsav, amely a korábbiakban említett szekunder amiddal és szabad karbonsavval összehasonlítva jelentős előnyökkel rendelkezik. Közelebbről, beigazolódott, hogy ez a vegyület teljes hatást fejt ki a P3-adrenoreceptorokra, míg a korábban embereknek beadott vegyületet gyenge hatásúnak észleltük. További előnyként jelentkeztek a vegyület meglepően jó oldódási és felszívódási jellemzői.
A fentieknek megfeleló'en a találmány az (I) képletű vegyületre, annak bioprekurzoraira, valamint azok gyógyászatilag alkalmazható sóira vonatkozik.
Az (I) képletű vegyületek eló'nyösen karbonsavak vagy gyógyászatilag alkalmazható karbonsav-sók lehetnek. A 4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-ecetsav és egyes bioprekurzorai amfoterek, és ikerionos formában, gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós só formájában, vagy gyógyászatilag alkalmazható kationt szolgáltató bázissal képezett só formájában egyaránt felhasználhatók. A gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sók közül példaként a szervetlen savakkal képezett sókat, így a hidrogén-halogenideket (elsősorban a hidrokloridokat és hidrobromidokat), továbbá a szulfátokat és foszfátokat, valamint a szerves savakkal képezett sókat, így a szukcinátokat, citrátokat, laktátokat és tartarátokat, és a savas vízoldható polimerekből levezethető sókat említjük meg. A gyógyászatilag alkalmas kationt szolgáltató bázisokkal képezett sók például alkálifém- és alkáliföldfémsók (így nátrium-, kálium-, kalcium- és magnéziumsók), ammóniumsók, és megfelelő szerves bázisokkal, így trietanolaminnal képezett sók lehetnek.
A bioprekurzorokon azokat a gyógyászatilag alkalmazható vegyületeket értjük, amelyek az emberi vagy állati szervezetben lebomolva a sav-alapvegyületté alakulnak. Az ilyen vegyületeket például úgy azonosíthatjuk, hogy kísérleti állatoknak - például orális úton beadjuk a vizsgálandó vegyületet, majd megvizsgáljuk az állatok testnedveit.
A bioprekurzorok egyik csoportját a 4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi] -fenil-ecetsav karboxilcsoportján képezett észter-bioprekurzorok alkotják. Alkalmas észterek például az 1-6 szénatomos alkil-észterek, így a metil- és az etil-észter.
A bioprekurzorok egy további csoportját alkotják a hidroxilcsoporton [-CH(OH)-] képezett észter-bioprekurzorok. Ezek az észterek acilcsoportként például
HU 210 799 A9 acetil-, propionil-, pivaloil-, (1—4 szénatomos alkoxi)karbonil- (például etoxi-karbonil-) és fenil-acetil-csoportot tartalmazhatnak.
A bioprekurzorok további csoportját képezik a 4[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-ecetsav karboxilcsoportján alkotott amid-bioprekurzorok. Alkalmas amidok lehetnek például a -CONR'R2 általános képletű amidok, ahol R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(2-szénatomos alkilj-csoport (amelyben a hidroxilcsoport az alfa-helyzetűtől eltérő' szénatomhoz kapcsolódik), 1^1 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos alkilj-csoport, fenil-alkil-csoport, allilcsoport, ciklopropilcsoport vagy ciklopentilcsoport, vagy az -NR1R2 képletű csoport morfolino-, piperidino- vagy pirrolidinocsoportot jelent. Általában az amidok - elsősorban az R1 és R2 helyén egymástól függetlenül hidrogénatomot tartalmazó vegyületek - a megfelelő karbonsavak vagy észterek előállításához közbenső termékekként alkalmazhatók.
A bioprekurzorok előnyös csoportját alkotják a (II) általános képletű vegyületek - a képletben R3 1-6 szénatomos alkoxicsoportot, például metoxicsoportot jelent.
A 4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenilecetsav bioprekurzorai önmagukban is rendelkezhetnek termogén hatással, ami szintén a találmány tárgyát képezi.
A találmány szerinti vegyületek különösen előnyös képviselői a következők:
(R)-4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenilecetsav, (R)-4-[2-2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenilacetamid, (R)-4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi)-fenilecetsav-metil-észter,
4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenilecetsav,
4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenilacetamid, és
4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenilecetsav-metil-észter, valamint a felsorolt vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói,
Látható, hogy a 4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)etoxi]-fenil-ecetsav és bioprekurzorai egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, így optikailag aktív enantiomerek vagy optikailag inaktív racemátok formájában létezhetnek. A találmány az összes olyan enantiomerre, racemátra és/vagy (ha a molekula két vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmaz) diasztereoizomerre kiterjed, amely terápiás mennyiségben beadva melegvérűeken termogén hatást fejt ki. Az egyedi enantiomerek a kémiai szakirodalomból jól ismert módszerekkel (például a racemátok rezolválásával vagy sztereospecifikus szintézissel) állíthatók elő, és a termogén sajátságok jól ismert módszerekkel (például a későbbiekben közlendő standard vizsgálatokkal) határozhatók meg. A találmány szerinti vegyületeket előnyösen a -CH(OH)- csoportot tekintve a Cahn-Ingold-Prelog rendszer szerinti (R) abszolút konfigurációjú formában alakítjuk ki.
A találmány szerinti vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit melegvérű emlősök, köztük emberek terápiás kezelése céljára rendszerint gyógyászati készítményekké alakítjuk a szokásos gyógyszerészeti gyakorlat szerint.
A találmány tehát továbbá gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek 4-[2-(2-hidroxi-2-feniletil-amino)-etoxi]-fenil-ecetsavat vagy annak bioprekurzorát vagy azok valamely gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazzák gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal együtt.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények szokásos módon, például orálisan vagy parenterálisan adhatók be. Ezekre a célokra a készítmények ismert módszerekkel megfelelő gyógyszerformákká, például tablettákká, kapszulákká, pirulákká, porokká, vizes vagy olajos oldatokká vagy szuszpenziókká, emulziókká és steril injektálható vizes vagy olajos oldatokká vagy szuszpenziókká formálhatók.
Rendszerint előnyösek az orálisan adagolható készítmények.
A készítményeket szokásos excipiensek és szakember számára jól ismert módszerek felhasználásával alakíthatjuk ki. A dózisegységek, például tabletták vagy kapszulák rendszerint például 0,1-500 mg hatóanyagot, előnyösen 10-250 mg, célszerűen 50-100 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaznak.
A gyógyászati készítmények az adott betegség vagy rendellenes állapot kezelésében felhasználható más, ismert hatóanyagokat, például étvágycsökkentőket, vitaminokat, vérnyomáscsökkentőket és vércukorszint-csökkentő anyagokat, így szulfonil-karbamidokat, biguanidokat és tiazolidin-dionokat is tartalmazhatnak. Ezek a kompozíciók a két vagy több hatóanyaggal egy készítmény formájában, párhuzamosan és váltakozva végzett kezelésre alkalmas kompozíciók egyaránt lehetnek.
A találmány egyik kiviteli alakja szerint a 4-[2-(2hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi] -fenil-ecetsavat vagy annak bioprekurzorát orális adagolásra alkalmas, nyújtott (vagy késleltetett) hatóanyag-felszabadulású kompozícióvá, például oldhatatlan vagy duzzadóképes polimer töltőanyagot tartalmazó mátrix-tablettává vagy bevont szteroid készítménnyé alakíthatjuk.
A 4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi)-fenilecetsavat, bioprekurzorait vagy ezek gyógyászatilag alkalmazható sóit termogén hatás előidézése céljából melegvérűeknek - köztük embereknek - általában 0,002-20 mg/kg-os, előnyösen 0,02-10 mg/kg-os, célszerűen 0,5-5 mg/kg-os napi dózisban adhatjuk be egy részletben vagy több részletre elosztva (jellemzően napi 1-3 részletben). Szakember számára azonban nyilvánvaló, hogy a dózist a kezelendő rendellenesség súlyosságától, a beteg korától és nemétől, valamint az ismert orvosi tényezőktől függően szükség szerint változtatni kell.
A találmány szerinti vegyületek továbbá csökkentik a triglicerid-szintet és a koleszterin-szintet, és növelik a
HU 210 799 A9 nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) szintet, ennek megfelelően olyan betegségek vagy rendellenességek kezelésére is alkalmasak, ahol az adott anyagok szintjének csökkentése, illetve növelése kívánatos. így a vegyületek például a hipertrigliceridémia, a hiperkoleszterolémia és a kis HDL szinttel járó rendellenességek, valamint érelmeszesedések, így koszorúér-, agyér- és perifériás érelmeszesedések, szív- és érrendszeri megbetegedések és hasonló állapotok kezelésére is felhasználhatók
Ennek megfelelően a találmány tárgya továbbá eljárás triglicerid- és/vagy koleszterin-szint csökkentésére és/vagy HDL szint növelésére oly módon, hogy a kezelést igénylő melegvérűnek terápiásán hatásos mennyiségben 4- [2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-ecetsavat vagy annak bioprekurzorát vagy azok valamely gyógyászatilag alkalmazható sóját adjuk be. A találmány tárgya továbbá eljárás érelmeszesedés kezelésére oly módon, hogy a kezelést igénylő melegvérűnek terápiásán hatásos mennyiségben 4-[2(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-ecetsavat vagy annak bioprekurzorát vagy azok valamely gyógyászatilag alkalmazható sóját adjuk be. A készítményeket a termogén hatás előidézésével kapcsolatban a korábbiakban részletesen közöltekkel azonos általános módszerekkel alakítjuk ki és adagoljuk. A készítmények az érelmeszesedés és hasonló állapotok kezelésére felhasználható más ismert hatóanyagokat, példul fibrátokat, így klofibrátot, bezafibrátot és gemfibrozilt, a koleszterin bioszintézisét gátló anyagokat, így HGMCoA reduktáz inhibitorokat (például lovasztatint, szimvasztatint és pravasztatint), a koleszterin felszívódását gátló anyagokat (például β-szitoszterolt) és (acil CoA:koleszterin-acil-transzferáz) inhibitorokat (például melinamidot), továbbá anioncserélő gyantákat (például kolesztiramint, kolesztipolt vagy térhálós dextrán dialkil-amino-alkil-származékát), nikotinil-alkoholt, nikotinsavat vagy sóját, E-vitamint és tiromimetikumokat is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti vegyületek továbbá serkentik az „atipikus” β-adrenoreceptorokat a gyomor- és bélrendszerben, ennek megfelelően gátolják a gyomor- és bélrendszer mozgását. így a vegyületek olyan betegségek és rendellenességek kezelésére is alkalmasak, amelyek esetén szükség van az „atipikus” β-adrenoreceptorok serkentésére a gyomor- és bélrendszerben. A vegyületeket például gyulladásos bélbetegségek (IBS) (így Crohn-kór és ulceratív kolitisz), irritatív béltünetek (IBS), nemspecifikus diaré és puffadásos tünetek kezelésére használhatjuk.
Ennek megfelelően a találmány tárgya eljárás az „atipikus” β-adrenoreceptorok serkentésére a gyomorés bélrendszerben oly módon, hogy a kezelést igénylő melegvérűnek a találmány szerinti valamely vegyület hatásos mennyiségét adjuk be.
A találmány tárgya továbbá eljárás a gyomor- és bélmozgások tágulására, IBS kezelésére, IBD kezelésére, nemspecifikus diaré kezelésére és a gyomorürítés kezelésére puffadásos tünetekben oly módon, hogy a kezelést igénylő melegvérűnek a találmány szerinti valamely vegyület terápiásán hatásos mennyiségét adjuk be.
A találmány tárgya továbbá eljárás 4-[2-(2-hidroxi2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-ecetsav és bioprekurzorai, továbbá ezek gyógyászatilag alkalmazható sóinak előállítására oly módon, hogy
a) egy (III) vagy (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletekben -COR4 karboxilcsoportot vagy a karboxilcsoport bioprekurzorát jelenti és L kicserélhető csoportot jelent, vagy
b) egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben
-COR4 jelentése a fenti - hidrolizálunk, vagy
c) 4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-ecetsav előállítására egy (VII) általános képletű vegyületet a képletben R5 hidrolizálható csoportot jelent
- hidrolizálunk vagy
d) egy (VIII) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletekben -COR4 jelentése a fenti és L' kicserélhető csoportot jelent, vagy
e) egy (X) általános képletű vegyület - a képletben R6 a -COR4 csoport védett származékát jelenti - védőcsoportját lehasítjuk, vagy
f) 4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-ecetsavat bioprekurzorává alakítunk vagy viszont, vagy a 4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenilecetsav egy bioprekurzorát a 4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-ecetsav egy másik bioprekurzorává alakítjuk, vagy
g) egy (XI) általános képletű vegyületet redukálunk a képletben -COR4 jelentése a fenti -, vagy
h) egy (XII) általános képletű vegyületet redukálunk a képletben -COR4 jelentése a fenti -, vagy
i) egy (XIII) általános képletű vegyületet redukálunk
- a képletben -COR4 jelentése a fenti, mimellett adott esetben az érzékeny csoportok bármelyikét védett állapotban tartalmazó kiindulási anyagokat illetve reagenseket használunk, majd szükség esetén (i) az esetlegesen jelenlévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, (ii) gyógyászatilag alkalmazható sót képezünk. Védőcsoportokként a szakirodalomból ismert vagy szakember számára a kérdéses csoport védelmére alkalmasnak ítélet csoportok bármelyikét felhasználhatjuk, és a védőcsoportokat hagyományos módszerekkel vihetjük be a molekulába.
A védőcsoportokat a szakirodalomból ismert vagy szakember számára a kérdéses védőcsoport lehasítására alkalmasnak ítélt módszerek bármelyikével eltávolíthatjuk. Az eltávolítás módszerét úgy választjuk meg, hogy a védőcsoport eltávolítása a lehető legkisebb mértékben károsítsa a molekula bármely más részén lévő egyéb csoportokat.
Egy speciális védőcsoport-típus például a -CH(OH)CH2NCH2CH2O- molekularész nitrogénatomjához kapcsolódó, hidrogenolízissel lehasítható csoport. Ez a védőcsoport célszerűen benzilcsoport vagy szubsztituált benzilcsoport lehet. Az ilyen
HU 210 799 A9 védőcsoportokat hagyományos módon, katalitikus hidrogénezési módszerekkel (például hidrogén atmoszférában szén-hordozós palládium katalizátorok felhasználásával) távolíthatjuk el. A reakciót szobahőmérsékleten vagy megnövelt hőmérsékleten, atmoszferikus vagy megnövelt nyomáson, oldószer, például 2-szénatomos alkanol, így etanol vagy propan-2-ol jelenlétében végezhetjük. A nitrogénatomon hidrogenolízissel lehasítható védőcsoportot hordozó, egyébként az (I) képletnek megfelelő vegyületeket az (I) képletű vegyület előállítására fent ismertetett módszerekkel analóg módon állíthatjuk elő.
A (III) vagy (IV) általános képletű vegyületeket megfelelő oldószer, például egy alkohol, így etanol vagy propan-2-ol jelenlétében, például 10-110 °C közötti hőmérsékleten, legegyszerűbben a reakcióelegy forráspontján vagy ahhoz közeli hőmérsékleteken reagáltathatjuk (V) általános képletű vegyületekkel. A (IV) általános képletű vegyületekben L például halogénatomot, így klór- vagy brómatomot, vagy aril-szulfonil-oxi-csoportot, így toluol-szulfonil-oxi-csoportot, vagy alkán-szulfonil-oxi-csoportot, így metán-szulfonil-oxi-csoportot jelenthet.
Az (V) általános képletű vegyületeket a szakember számára ismert módszerek bármelyikével előállíthatjuk. Ezeket a vegyületeket egyszerűen állíthatjuk elő például úgy, hogy a (XIV) képletű vegyületet egy (XV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
Ezt a reakciót például a Mitsunobu reakciók körülményei között, azodikarbonsav-dietil-észter és trifenilfoszfin felhasználásával hajthatjuk végre. A reakció alatt az aminocsoportot (és az esetlegesen jelenlévő karboxilcsoportot) célszerűen védjük, majd a védőcsoportot hagyományos módon eltávolítjuk. Az aminocsoport védelmére például ftaloil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoportot használhatunk. A (XV) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő.
A (VI) általános képletű vegyületeket a β-adrenerg blokkoló anyagok kémiájából ismert körülmények között - például megfelelő oldószerben végrehajtott lúgos hidrolízis útján - 4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-ecetsavvá vagy annak bioprekurzorává hidroliz álhatjuk.
A (VI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (XV) általános képletű vegyületeket (XVI) általános képletű vegyületekkel - a képletben R7 -CH2CH2OH csoportot jelent - reagáltatjuk. Ezt a reakciót a szokásos módszerek bármelyikével, így például a (XIV) és (XV) képletű vegyületek reagáltatásával analóg módon hajthatjuk végre. Más megoldás szerint a (VI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az R7 helyén hidrogénatomot tartalmazó (XVI) általános képletű vegyületet a fentiekben ismertetett módon (IX) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk. Egy további megoldás szerint a (VI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) képletű vegyületet (XVII) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletben -COR4 jelentése a fenti, RSO- pedig kilépő csoportot, például 1A szénatomos alkoxicsoportot jelent.
Az R7 helyén -CH2CH2OH csoportot tartalmazó (XVI) általános képletű vegyületet például úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) képletű vegyületet a (XIV) képletű vegyület N-alkoxi-karbonil-származékával reagáltatjuk. A reagens a hidroxilcsoportot adott esetben védett állapotban tartalmazhatja; így például reagensként terc-butoxi-karbonil-amino-etanol tetrahidropiranil-éterét használhatjuk. Az R7 helyén hidrogénatomot tartalmazó (XVI) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. A (IX) és (XVII) általános képletű vegyületeket a (XV) általános képletű vegyületek szokásos módon végzett alkilezésével állíthatjuk elő.
A (VIII) és (IX) általános képletű vegyületek reagáltatását rendszerint a (IV) és (V) általános képletű vegyületek reagáltatásánál közöltekkel analóg körülmények között végezzük. L' például az L csoport jelentésénél korábban felsorolt csoportokat jelentheti.
A (VII) általános képletű vegyületekben R5 helyén álló hidrohzálható csoport például 1-szénatomos alkoxicsoport vagy -NR'R2 csoport lehet, ennek megfelelően a -COR5 csoport például 1-6 szénatomos alkilészter-csoport vagy savamid-csoport lehet. Az ilyen csoportokat szokásos körülmények között hidrolizálhatjuk (savasan, lúgosán vagy enzimes úton) -COOH csoporttá. Az R5 helyén lévő in vivő körülmények között hidrolizálható csoport ilyen átalakítása egyben a 4- [2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi] -fenil-ecetsav bioprekurzorának 4- [2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)etoxi]-fenil-ecetsavvá alakítására is példa. A savas hidrolízist például erős ásványi savval, így sósavval, kénsawal vagy foszforsavval rendszerint például 20 °C és 110 °C közötti hőmérsékleten, poláris oldószer, például víz, 1^1 szénatomos alkanol (így metanol vagy etanol) vagy ecetsav jelenlétében végezhetjük. Ilyen esetekben a 4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-ecetsavat egyszerűen elkülöníthetjük a megfelelő ásványi savval képezett só formájában. Más megoldás szerint a hidrolízist lúgos körülmények között végezhetjük, például lítium-, nátrium- vagy kálium-hidroxid felhasználásával, rendszerint megfelelő oldószer vagy hígítószer, például vizes 1-4 szénatomos alkanol jelenlétében, például 10 °C és 110 °C közötti hőmérsékleten; vagy alkálifém-halogenid, például lítium-klorid jelenlétében poláris oldószerben, például dimetil-szulfoxidban. Ismét más megoldás szerint, ha -COR5 terc-butoxi-karbonil-csoportot jelent, a bontást például termolízissel is elvégezhetjük például 100 °C és 220 °C közötti hőmérsékleten, hígítószer nélkül, vagy megfelelő hígítószer, például difenil-éter jelenlétében.
A (VII) általános képletű vegyületeket a 4-[2-(2hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi)-fenil-ecetsav vagy bioprekurzorai előállítására fent ismertetett módszerekkel analóg módon állíthatjuk elő; adott esetben az aminocsoportot például benzilcsoporttal védjük.
A 4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenilecetsavat és amid-bioprekurzorait észter-típusú prekurzorokká alakíthatjuk. Megfelelő körülmény például a kiindulási anyag és a megfelelő alkanol visszafolyatás közben végzett forralása savas körülmények között, például tömény kénsav katalizátor jelenlétében.
HU 210 799 A9
A (XI), (XII) és (XIII) általános képletű vegyületeket ismert kémiai vagy katalitikus módszerekkel redukálhatjuk. A kémiai redukálást például nátrium-bórhidriddel végezhetjük, vagy katalitikus hidrogénezést végezhetünk megfelelő' katalizátor, így szén-hordozós palládium katalizátor vagy platina katalizátor jelenlétében.
A nátrium-bórhidrides redukciót célszerűen alkoholban, például metanolban végezhetjük, rendszerint 0 °C és 20 °C közötti hó'mérsékleten.
A katalitikus redukciót célszerűen valamely, a hidrogénezési reakciókban szokásosan felhasznált oldószerben, így egy alkoholban, például etanolban végezzük. A hidrogénezést rendszerint hidrogéngáz atmoszférában hajtjuk végre körülbelül 1 atmoszféra és körülbelül 10 atmoszféra közötti nyomáson, szobahőmérsékleten vagy megnövelt hó'mérsékleten.
A (XI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az (V) általános képletű vegyületeket (XVIII) általános képletű vegyületekkel - a képletben L kicserélhető csoportot jelent - reagáltatjuk.
A (XVIII) és (V) általános képletű vegyületek reakcióját megfelelő oldószerben, például egy alkoholban vagy éterben, így metanolban vagy dietil-éterben végezhetjük például -10 °C és 110 °C közötti hó'mérsékleten, legegyszerűbben szobahőmérsékleten. A (XVIII) általános képletű vegyületekben L például halogénatomot, így klór- vagy brómatomot jelenthet.
A képződött (XI) általános képletű vegyületeket magában a képződési reakcióelegyben átalakíthatjuk 4- [2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi] -fenil-ecetsavvá vagy bioprekurzoraivá.
A (XVIII) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő.
A (XII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (XIX) képletű vegyületet (V) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk.
A (XIX) képletű vegyület és az (V) általános képletű vegyületek reakcióját megfelelő oldószerben, például egy alkoholban, így etanolban végezhetjük például 0 °C és 80 °C közötti hó'mérsékleten, a legegyszerűbben szobahőmérsékleten. A képződött (XII) általános képletű vegyületeket magában a képződési reakcióelegyben átalakíthatjuk 4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi)-fenil-ecetsavvá vagy bioprekurzoraivá.
A (XIII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (XX) általános képletű vegyületeket - a képletben - COR4 jelentése a fenti - (VIII) képletű vegyülettel reagáltatjuk.
A (XX) általános képletű vegyületeket megfelelő oldószerben, például egy alkoholban, így etanolban, például 0 °C és 80 °C közötti hó'mérsékleten, a legegyszerűbben szobahőmérsékleten reagáltathatjuk a (VIII) képletű vegyülettel. A képződött (XIII) általános képletű vegyületeket magában a képződési reakcióelegyben átalakíthatjuk 4- [2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-ecetsavvá vagy bioprekurzoraivá.
A (XX) általános képletű vegyületeket a (XXI) általános képletű vegyületek - a képletben -COR4 jelentése a fenti és R9 és R10 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1^1 szénatomos alkilcsoportot jelent hidrolizálásával állíthatjuk elő. A hidrolízis alkalmas körülményei például a következők: erős ásványi sav, így sósav vagy kénsav jelenlétében; rendszerint például 20 °C és 110 °C közötti hó'mérsékleten, megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, diklór-metánban vagy dietil-éterben.
A (XXI) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így például a (XXII) általános képletű vegyületeket - a képletben R9 és R10 jelentése a fenti és L' kicserélhető csoportot jelent enyhe bázis jelenlétében (XV) általános képletű vegyületekkel reagáltathatjuk.
Alkalmas körülmény például a reagensek melegítése megfelelő oldószerben, így diklór-metánban, enyhe bázis, például nátrium-karbonát jelenlétében. A (XXII) általános képletű vegyületekben L' például halogénatomot, így brómatomot jelenthet.
A (VI), (VII), (X), (XI), (XII) és (XIII) általános képletű vegyületek újak, és szintén a találmány tárgyát képezik.
A hidroxilcsoporton képezett bioprekurzor észtereket szokásos módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, hogy a hidroxilcsoportot a β-adrenerg blokkolók kémiájából ismert körülmények között a megfelelő sav reakcióképes származékával reagáltatjuk.
A gyógyászatilag alkalmazható sókat úgy állíthatjuk elő, hogy a 4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-ecetsavat vagy bioprekurzorát szokásos módon a megfelelő savval vagy bázissal reagáltatjuk. Más megoldás szerint, ha hidrogén-halogenid sóra van szükség, azt egyszerűen előállíthatjuk úgy, hogy a szabad bázis és sztöchiometrikus mennyiségű megfelelő benzil-halogenid elegyét hidrogénezzük.
A jelen találmány szemléltetésére a következő biológiai vizsgálati módszerek, adatok és példák szolgálnak.
Termogén hatások:
Az (I) képletű vegyület és bioprekurzorai termogén hatásait egy vagy több, a következőkben ismertetendő standard vizsgálat felhasználásával mutathatjuk ki:
(a) Patkányokat hőtermelő képességük fokozása érdekében 5 napon át 4 °C-on hideghez szoktattunk. Ezután az állatokat 2 napra 25 °C-os meleg környezetbe helyeztük. Az ezt követő napon az állatoknak orálisan vagy szubkután úton beadtuk a vizsgálandó vegyületet. 1 óra elteltével az állatokat leöltük, és az állatok lapockaközi barna zsírszövet-rétegét (BAT) elkülönítettük. Differenciális centrifugálással BAT mitokondrium preparátumokat készítettünk, és a hőtermelés aktiválásának mérőszámaként Holloway és munkatársai módszerével [International Journal of Obesity 8, 295 (1984)] mértük a GDP megkötését. Minden vizsgálathoz kezeletlen kontrollokként olyan állatokat használtunk, amelyeknek csak az oldat vagy szuszpenzió hordozóanyagát adtuk be, pozitív kontrollokként pedig olyan állatokat használtunk, amelyeknek - szulfát formájában 1 mg/kg izoprenalint adtunk be. A vizsgálandó vegyületeket rendszerint 0,1, 0,3, 1,0, 3,0 és 10 mg/kg dózis6
HU 210 799 A9 bán adtuk be, és az eredményeket a pozitív kontrolion tapasztalt GDP megkötéshez viszonyítva értékeltük. Ezekből az eredményekből görbeillesztéses módszerrel meghatároztuk az izoprenalin hatásának 50%-át elérő hatás előidézéséhez szükséges dózist (ED50). Ebben a vizsgálatban akkor tekintjük a vegyületeket hatásosaknak, ha azok a kontrollokhoz viszonyítva jelentősen növelik a GDP megkötést.
(b) Patkányokat a BAT-közvetített, borzongással nem járó hőtermelőképesség csökkentése céljából 2 héten át termoneutrális (29 °C-os) környezethez szoktattunk. Az utolsó öt napon a patkányokat a szívfrekvencia nem invazív módon való mérésére alkalmas berendezés (lábra illesztett elektródok, amelyek a szívfrekvenciát folyamatosan kijelző EKG integrátorhoz kapcsolódnak) használatához szoktattuk. Az állatoknak az (a) vizsgálatban meghatározott ED50 értéknek megfelelő mennyiségben szubkután úton vagy orálisan beadtuk a vizsgálandó vegyületet, és 15 perc elteltével mértük az állatok szívfrekvenciáját. Ezután ezt a vizsgálatot az (a) vizsgálatban mért ED50 értéknek megfelelő dózis növekvő többszörözésével megismételtük mindaddig, amíg a szívfrekvencia (HR) el nem érte vagy meg nem haladta az 500 szívverés/perc értéket, vagy amíg a dózis el nem érte az (a) vizsgálatban meghatározott ED50 érték százszorosát. Az 500 szívverés/perc mértékű szívfrekvencia előidézéséhez szükséges dózist (D500) becsléssel állapítottuk meg.
A D50q érték és az (a) vizsgálatban mért ED50 érték hányadosa szelektivitási indexnek (Sí) tekinthető, és arra ad választ, hogy a vegyület mennyivel szelektívebben hat a B AT-ra, mint a szív- és érrendszerre. Azokat a vegyületeket tekintjük szignifikánsan szelektíveknek, amelyeknél az Sí érték 1-nél nagyobb. A nemszelektív vegyületek Sí értéke 1-nél kisebb (az izoprenaliné például 0,06).
(c) Patkányokat legalább 2 napig 23 °C-os környezetben tartottunk, majd az állatokat éjszakára kikötöttük. A következő napon az Arundel és társai által ismertetett [J. Appl. Physiol. Respirat. Environ. Exercise Physiol. 57 (5), 1591-1593 (1984)] zártkörű oxigénfogyasztás-mérő berendezés segítségével meghatároztuk az állatok anyagcsere-sebességének alapértékét. Ezután az állatoknak orális úton körülbelül 1 mg/kg dózisban beadtuk a vizsgálandó vegyületet 0,025 tömeg/térfogat %-os Polysorbate 80-nal készített oldat vagy szuszpenzió formájában (0,5 ml/100 g). A hatóanyag beadása után legalább 1 órán át mértük az állatok anyagcseréjének sebességét. Ebben a vizsgálatban azokat a vegyületeket tekintjük hatásosaknak, amelyek a csak az oldat vagy szuszpenzió hordozóanyagával kezelt kontroll állatokhoz viszonyítva jelentősen növelték az állatok anyagcseréjének sebességét (Studentféle t-próba: p<0,05 ).
A fenti vizsgálatokban a hatóanyagok általában a következő dózisokban bizonyultak hatásosaknak toxicitásra utaló tünetek fellépése nélkül:
(a) vizsgálat: szubkután vagy orális ED50 érték GDP megkötésre BAT mitokondriumban: 0,0110 mg/kg;
(b) vizsgálat: SI>50; és (c) vizsgálat: 2-9 ml O2/perc (kg0·75)-1 1 mg/kg hatóanyag orális beadása után.
Példaként közöljük, hogy az 1. példa szerint előállított vegyület aktivitási adatai a fenti vizsgálatokban a következők:
(a) vizsgálat: orális ED50 0,55 mg/kg;
(b) vizsgálat: SI>50 (orális);
(c) vizsgálat : 6,53 ml O2/perc (kg0·75)-1 1 mg/kg hatóanyag orális beadása után.
A glükóz-tolerancia vizsgálata orális adagolás után:
125-150 g testtömegű hím patkányokat 24 órára kikötöttünk. Ezután egy 6 állatból álló csoport tagjait elaltattuk, és az állatoktól kardiális vérmintát vettünk. Ezután további patkánycsoportok tagjainak orális úton, 0,025 tömeg/térfogat %-os vizes poliszorbát oldattal készített oldat formájában 5,0 mg/kg, az 1. példa szerint előállított vegyületet adtunk be. A kontroli-csoportba tartozó patkányoknak csak poliszorbát oldatot adtunk be. A beadott oldat térfogata 0,5 ml/100 g testtömeg volt. A beadás után 60 perccel a kezelt és a kontroli-csoportba tartozó állatok közül 6-6 patkányt elaltattunk, és az állatoktól kardiális vérmintát vettünk. A többi patkánynak orálisan 1 g/kg glükózt adtunk be 20%-os D-glükóz oldat formájában (0,5 ml/100 g). Ezután a kezelt és a kontroli-csoportba tartozó állatok közül 6-6 patkányt elaltattunk, és 20, 60, illetve 120 perccel a glükóz terhelés után az állatokat kivéreztettük. Standard módszerekkel meghatároztuk a vérplazma glükóz- és inzulin-tartalmát. A kapott eredményeket az 1. táblázatban közöljük.
1. táblázat
Az orális glükózterheléstől eltelt idő (perc) Plazma glükóztartalma (mM)
Kontroll 1. példa 5 mg/kg p. o.
-30 6,3510,26
0 6,1310,21 3,5410,07 (p<0,001)
20 9,0510,50 5,7210,24 (p<0,001)
60 6,3710,39 5,3210,24 (p<0,05)
120 6,510,23 5,4310,31 (p<0,05)
Az 1. táblázatban megadott eredmények csoportonként 6-6 állaton mért átlagértékek ± standard hiba. A kezelt és a kontroli-csoport közötti eltérés szignifikanciáját Student-féle t-próbával határoztuk meg. Az 1. példa szerinti vegyület jelentős antihiperglükémiás hatással rendelkezik.
A vér glükóz-szintjére gyakorolt hatás vizsgálata inzulin-rezisztens db/db egereken:
CS7BL/KsJ (db/db) egereket két csoportra osztottunk, és az állatokkal tetszés szerinti mennyiségben kont7
HU 210 799 A9 roll takarmányt, illetve az 1. példa szerinti vegyületet 50 mg/kg takarmány koncentrációban tartalmazó takarmányt etettünk fel. A vizsgálatba kontroll (+/+) egereket is bevontunk. 16 napos kezelés után az egerektóT a vér glükóz-szintjének meghatározása céljából vérmintát vettünk. Az eredményeket a 2. táblázatban közöljük.
2. táblázat
Csoport A vér glükóz-tartalma mM
Kontroll (+/+) 4,94±0,l
Kezeletlen (db/db) 14,53±0,66 (p<0,001)
Az 1. példa szerinti vegyülettel kezelt 5,3±0,46
Az eredmények 15-15 egérbóT álló csoportokon észlelt átlagértékek ± standard hiba. A kontroll (+/+) és a kezelt (db/db) csoportok közötti különbség szignifikanciájának vizsgálatára Student-féle t-próbát használtunk. Ebben az inzulin rezisztencia modellezésére alkalmas állatkísérletben az 1. példa szerinti vegyület normalizálja a vér glükóz-szintjét.
Patkány adipociták lipolízisének vizsgálata:
Hím patkányok mellékheréjébóT kimetszettük a zsírszöveteket, és kollagenázos emésztéssel felszabadítottuk az adipocitákat. A sejteket flotálással különítettük el, és Krebs Ringer Bikarbónát pufferoldattal (KRB) négyszer mostuk, végül 2% szarvasmarha szérum albumint tartalmazó KRB-vel (KRB/BSA) mostuk. A sejtszuszpenzió alikvot részeit előre meghatározott mennyiségű vizsgálandó vegyületet és 0,1 mg/ml aszkorbátot tartalmazó 1 ml KRB/2% BSA pufferoldatban, 95% oxigént és 5% széndioxidot tartalmazó atmoszférában inkubáltuk. Az inkubálást 3x10“® mól izoprenahn jelenlétében is elvégeztük, amiről ismert, hogy a lipolízisre maximális hatást fejt ki. A kontroll vizsgálatban az inkubálást aszkorbátot tartalmazó KRB/2% BSA pufferoldatban végeztük. 90 perc elteltével a csöveket jeges vízbe merítve befejeztük az inkubálást, és az alsó folyadékfázisból mintát vettük a szabad zsírsavak mennyiségének meghatározására, amit WAKO NEPA-C reagens készlet (gyártja az Al-pha Laboratories) felhasználásával mértünk. A vegyületek lipolitikus aktivitását úgy értékeltük, hogy meghatároztuk a szabad zsírsavak koncentrációjának az adott vegyület által kiváltott növekedését a kontrollokhoz viszonyítva. A vizsgált vegyületek maximális hatását (hatékonyságát) meghatároztuk, és az izoprenahn maximális hatásának százalékában fejeztük ki. Az eredményeket a 3. táblázatban közöljük, ahol a „hatékonyság” megjelölésen a vizsgált vegyület lipolízisre kifejtett maximális hatását értjük az izoprenahn maximális hatásának százalékában kifejezve.
3. táblázat
Vizsgált vegyület Hatékonyság
Az 1. példa szerinti vegyület 100%
4-[2-(2-Hidroxi-3-fenoxi-propilamino)-etoxi]-fenoxi-ecetsav (szabad karbonsav a 4 772 631 sy. amerikai egzesült államokbeliszabadalom szerinti vegyület) 26%
A GDP-megkötés összehasonlító vizsgálata:
Egy további összehasonlító vizsgálatban az 1. példa szerinti vegyületnek a fenti (a) vizsgálatban kifejtett hatását egy referencia-vegyületével hasonh'tottuk öszsze. Az eredményt a 4. táblázatban közöljük.
4. táblázat
Vizsgált vegyület ED50 p. o. mg/kg
Az 1. példa szerinti vegyület 0,55
4-[2-(2-Hidroxi-2-fenil-etil-amino)etoxi]-fenil-oxi-ecetsav (a 23 385 sz. európai szabadalmi bejelentés szerinti vegyület) >3,00
A találmányt a következő példákkal szemléltetjük, amelyekben - amennyiben mást nem közlünk
a) a kromatografálást Kieselgelen (Art 9385; 230400 mesh; gyártja: E. Merck, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság) végeztük;
b) a bepárlásokat csökkentett nyomáson, forgó bepárló készüléket használva végeztük;
c) az olvadáspont-értékek korrigálatlanok.
1. példa (R)-4-[2-(2-Hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-ecetsav
3,5 g (R)-4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-acetamid-hidroklorid és 100 ml 2 N vizes sósavoldat elegyét 2 órán át forrásban lévő vízfürdőn melegítettük. A reakcióelegyet szűrtük, lehűtöttük, és a szilárd anyagot kiszűrtük. A szilárd anyagot vízből kristályosítottuk. 2,5 g (R)A-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-etoxi]-fenil-ecetsavat kaptunk hidrokloridja formájában; op.: 207-209 °C. [a]§ = -27,3° (c = 7 0,99, metanolban).
Elemzés a C18H22C1NO4 képlet alapján : számított: C: 61, 5%, H: 6,3%, Cl: 10,1% talált: C: 61,5%, H: 6,5%, Cl: 10,1%.
g, a fentiek szerint kapott hidrokloridot szobahőmérsékleten 50 ml desztillált vízben oldottunk, majd a pH-t 2 N vizes nátrium-hidroxid oldat beadagolásával óvatosan 6,7-re állítottuk. 0,8 g szilárd anyag vált ki, ami (R)-4- [2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi] -fenil-ecetsav volt, op. 209-211 °C.
[ocJd = -30,1° (c = 1,0, ecetsavban).
Elemzés a Ci8H21NO4 képlet alapján: számított: C: 68,6%, H: 6,7%, N: 4,5%;
talált: C: 68,4%, H: 6,8%, N: 4,5%.
Más megoldás szerint a terméket a fentiekhez hasonlóan (R)-4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]fenil-acetamid savas hidrolízisével és vizes átkristályosítással is előállíthatjuk.
2. példa (R )-4-[ 1 -(2-Hidroxi-2-feni/-eti/-amino )-etoxi )-fenil-acetamid
12,9 g (R)A-{2-[N-benzil-N-(2-hidroxi-2-feniletil)-amino]-etoxi J-fenil-acetamidot 150 ml etanol és 50 ml jégecet elegyében oldottunk. A kapott oldatot 24
HU 210 799 A9 órán át 1,0 g 10 tömeg%-os szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében körülbelül 60 bar nyomáson és 60 °C-on hidrogéneztük. Az elegyet lehűtöttük szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. Az így kapott 9,8 g olajos maradék 1,2 g-os részletét etil-acetátban oldottuk, és az oldathoz hidrogén-kloriddal telített étert adtunk. A kivált szilárd anyagot metanolból kristályosítottuk. 0,8 g (R)-4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-etoxi]-fenil-acetamid-hidrokloridot kaptunk; op. : 255-257 °C. [oc]§ =-19,5° (c= 1,0, dimetil-szulfoxidban).
Elemzés a C18H23C1N2O3 képlet alapján: számított: C: 61,6%, H: 6,6%, N: 8,0%;
talált: C: 61,3%, H: 6,3%, N: 8,0%.
Ezt a reakciót 1 ekvivalens jégecetet tartalmazó vizes izopropanolban is végrehajthatjuk környezeti hőmérsékleten és nyomáson.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő: 14,0 g 4-[2-(benzil-amino)-etoxi]-fenil-acetamid (lásd a 2 135 678 sz. közrebocsátási iratot), 5,92 g (R)sztirol-oxid és 200 ml propan-2-ol elegyét 72 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A reakcióelegyet lehűtöttük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékot száraz, gyors oszlopkromatografálással tisztítottuk. Az eluálást 10% metanolt tartalmazó diklór-metánnal végeztük. Olaj formájában 12,9 g (R)4-{2-[N-benzil-N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-amino]-etoxi}fenil-acetamidot kaptunk. Ez a reakció tercier amil-alkoholban is végrehajtható visszafolyatás közben való forralással.
3. példa (R)-4-[2-(2-Hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-feniTecetsav-metil-észter
0,45 g (R)-4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-acetamid-hidroklorid és 0,5 ml tömény kénsavat tartalmazó 20 ml metanol elegyét 18 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet lehűtöttük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékot 30 ml diklórmetánban oldottuk, az oldatot egymás után 20 ml vízzel, 50 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 20 ml vízzel mostuk, magnéziumszulfát fölött szárítottuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékot 20 ml metil-acetátban oldottuk, és hidrogén-kloriddal telített étert adtunk hozzá. A kivált szilárd anyagot metanol és metil-acetát elegyéból kristályosítottuk. 0,25 g (R)-4-|2-(2-hidroxi2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-ecetsav-metil-észterhidrokloridot kaptunk; op.: 181-183 °C. [oc]§ =-25,3° (c = 0,99, metanolban).
Elemzés a C]<)l I14CINO4 képlet alapján: számított: C: 62,4%, H: 6,6% N: 3,8% talált: C: 62,6%, H: 6,6%, N: 3,8 %.
4. példa
4-[2-(2-Hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenilecetsav
2,8 g 4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-acetamid-hidroklorid és 60 ml 4 N vizes sósavoldat elegyét 4 órán át forrásban lévő vízfürdőn melegítettük. A reakcióelegyet szűrtük, lehűtöttük, és a szilárd anyagot kiszűrtük. 1,4 g 4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-etoxi)-fenil-ecetsavat kaptunk hidrokloridja formájában; op.: 183-184 °C (körülbelül 178 °C-on lágyul).
Elemzés a Ci8H22C1NO4 képlet alapján: számított: C: 61,5%, H: 6,3%, N: 4,0%, Cl: 10,1% talált: C: 61,4%, H: 6,3%, N:4,l%, Cl: 10,3%.
5. példa
4-[2-(2-Hidroxi-2-feml-etil-ammo)-etoxi]-femlacetamid
4-{2-[N-benzil-N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-amino]etoxij-fenil-acetamid propan-2-ollal és jégecettel képezett, előre elkészített oldatát (lásd alább) 1,0 g 10 tömeg%-os, szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében, körülbelül 20 bar nyomáson és 60 °C-on 12 órán át hidrogéneztük. Az elegyet lehűtöttük, szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. Az így kapott olajos maradékot etil-acetátban oldottuk, és hidrogén-kloriddal telített étert adtunk hozzá. A kivált szilárd anyagot metanolból kristályosítottuk. 6,8 g 4[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-acetamidhidrokloridot kaptunk; op.: 250-251 °C (körülbelül 248 °C-on lágyul).
Elemzés a C18H23C1N2O3 képlet alapján: számított: C: 61,6%, H: 6,6%, N: 8,0%, Cl: 10,1%; talált: C: 61,2%, H: 6,5%, N: 8,3%, Cl: 10,3%.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő: 5,68 g 4-[2-(N-benzil-amino)-etoxi]-fenil-acetamid (lásd a 2 135 678 sz. közzétételi iratot), 2,4 g sztirol-oxid és 100 ml propan-2-ol elegyét 72 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az így képződött 4{2-[N-benzil-N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-amino]-etoxi jfenil-acetamidot lehűtöttük, és 30 ml propan-2-ollal és 20 ml jégecettel hígítottuk.
A cím szerinti vegyület más előállításmódja a következő:
1,91 g 2-hidroxi-2-fenil-etil-amin, 3,59 g 4-(2bróm-etoxi)-fenil-acetamid, 1,41 g trietil-amin és 450 ml etanol elegyét 24 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd az oldatot lehűtöttük, és a kevés (0,2 g) oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítottuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk az oldatból, majd a szilárd maradékot kevés vízzel eldörzsöltük, szűréssel elkülönítettük és szárítottuk. A kapott 3,1 g szilárd anyagot 100 ml metanolban oldottuk, és hidrogén-kloriddal telített éterrel kezeltük. A kivált szilárd anyagot metanolból kristályosítottuk. 4-[2-(2-Hidroxi2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-acetamid-hidrokloridot kaptunk. Op. és keverék op.: 250-251 °C.
A cím szerinti vegyület előállításának egy további lehetséges módszere a következő:
0,49 g fenacil-bromid, 0,49 g 4-(2-amino-etoxi)-fenil-acetamid, 0,35 g kálium-karbonát és 20 ml metanol elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és keverés közben, kis részletekben, 1 óra alatt 1,0 g nátrium-bórhidridet adtunk hozzá. A keverést 18 órán át folytattuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A
HU 210 799 A9 maradékot 20 ml diklór-metán és 10 ml víz között megoszlattuk. A vizes fázist elválasztottuk, és 20 ml diklór-metánnal extraháltuk. A diklór-metános extraktumokat egyesítettük, 20 ml vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A gumiszerű maradékot etil-acetátban oldottuk, és hidrogénkloriddal telített étert adtunk hozzá. A kivált szilárd anyagot metanol és etil-acetát elegyéből kristályosítottuk. 4- [2-(2-Hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-acetamid-hidrokloridot kaptunk; op. és keverék op.: 248-250°C.
A cím szerinti vegyület előállításának egy további lehetséges módja a következő:
0,57 g fenil-glioxál-hidrát, 0,49 g 4-(2-amino-etoxi)-fenil-acetamid és 15 ml metanol elegyét átlátszó oldat képződéséig forrásban lévő vízfürdő melegítettük. Az oldatot jégfürdőn lehűtöttük, és keverés közben, 1 óra alatt, kis részletekben 1 g nátrium-bórhidridet adtunk hozzá. Körülbelül 100 mg nátrium-bórhidrid beadagolása után fehér szilárd anyag kiválása indult meg, amit további 35 ml metanol beadagolásával visszaoldottunk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A szilárd maradékhoz 20 ml diklór-metánt és 20 ml vizet adtunk, és a fel nem oldódott szilárd anyagot szűréssel elkülönítettük. Ezt a szilárd anyagot 20 ml metanolban oldottuk, és hidrogén-kloriddal telített étert adtunk hozzá. Az oldószer főtömegét lepároltuk, és a maradékhoz 20 ml etil-acetátot adtunk. A cím szerinti vegyület vált le hidrokloridja formájában; op. és keverék op.: 250-251 °C.
6. példa
4-[2-(2-Hidroxi-2-feniTetiTamino)-etoxi]-feniT ecetsav-metil-észter
2,5 g 4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-acetamid-hidroklorid és 1,5 ml tömény kénsavat tartalmazó 50 ml metanol elegyét 24 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet lehűtöttük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékot 150 ml diklór-metán és 150 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megoszlattuk. A szerves fázist elválasztottuk, egymás után 20 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 20 ml vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékot 40 ml etil-acetátban oldottuk, és hidrogén-kloriddal telített étert adtunk hozzá. A kivált szilárd anyagot metanol és metil-acetát elegyéből kristályosítottuk. 1,8 4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi)-fenil-ecetsavmetil-észter-hidrokloridot kaptunk; op.: 169-171 °C.
Elemzés a C19H24CINO4 képlet alapján: számított: C: 62,4%, H: 6,6%, N: 3,8%, Cl: 9,7%; talált: C: 62,5%, H: 6,6%, N: 3,8%, Cl: 9,7%.
7. példa (R)-4-[2-(2-Acetoxi-2-feml-etil-ammo)-etoxi]-femlecetsav
500 mg N-(terc-butoxi-karbonil)-(R)-4-[2-(2-acetoxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-ecetsav 5 ml diklórmetán és 5 ml trifluor-ecetsav elegyével készített oldatát 90 percig 20 °C-on állni hagytuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, és a maradékot 5 ml etanolban oldottuk. Az oldatot -20 °C-ra hűtöttük, és éteres hidrogén-klorid oldatot adtunk hozzá. 300 mg cím szerinti vegyületet kaptunk hidrokloridja formájában, fehér kristályok alakjában. Op.: 158-160 °C;
| ex | pj = -35,4° (c- = 1,0, metanolban).
Elemzés a C2qH24C1NO5.0,25H2O képlet alapján: számított: C: 60,3%, H: 6,2%, N: 3,5%, H2O: 1,1%; talált: C: 60,2%, H: 6,5%, N: 3,4%, H2O: 0,9%.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő:
a) 2,0 g (R)-4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-ecetsav-hidroklorid 30 ml 1 N vizes nátriumhidroxid oldattal készített oldatához keverés közben 1,25 g di-terc-butil-dikarbonát 15 ml terc-butanollal készített oldatát adtuk. A reakcióelegyet 90 percig 20 °C-on kevertük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékhoz 20 ml vizet adtunk, és az oldatot 2 N vizes citromsav oldattal megsavanyítottuk. A terméket ötször 20 ml 5 metanolt tartalmazó diklórmetánnal extraháltuk. Az extraktumokat szárítottuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. Üvegszerű anyag formájában 1,3 g N-(terc-butoxi-karbonil)(R)-4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenilecetsavat kaptunk, [a]§ = +6,2° (c%l,0, metanolban).
b) Az a) lépés szerint kapott termék 2,5 ml piridinnel és 2,5 ml ecetsav-anhidriddel készített oldatát 16 órán át 20 °C-on állni hagytuk. Az oldószerelegyet csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékot 20 ml diklór-metánban oldottuk. Az oldatot háromszor 10 ml vízzel mostuk, szárítottuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. 1,3 g viszkózus olajat kaptunk. A kapott 1,3 g olaj 10 ml dioxán és 6 ml víz elegyével készített oldatát 2 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, és a maradékot kromatografáltuk. Eluálószerként 10% metanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk. A megfelelő frakciókat egyesítettük. Viszkózus olaj formájában 500 mg N-(terc-butoxi-karbonil)(R)-4-[2-(2-acetoxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenilecetsavat kaptunk.
8. példa
Miként már korábban közöltük, az (I) képletű vegyületeket ismert gyógyszertechnológiai módszerekkel gyógyászati készítményekké alakíthatjuk.
Egy melegvérűek kezelésére alkalmas, orálisan beadható tipikus tabletta-készítmény hatóanyagként valamely, a korábbiakban meghatározott (I) képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag alkalmazható sóját (például az előző példák bármelyikében ismertetett anyagot) tartalmazza, és nedves granulálási módszerrel vagy közvetlen préseléssel alakítható ki, standard szétesést elősegítő anyagot és/vagy síkosítószert tartalmazó őrölt laktózzal készített keverékéből. Ha kevés (például 0,5-10 mg) hatóanyagot tartalmazó tablettákra van szükség, a közvetlen préseléses módszert alkalmazhatjuk, amelynek során a hatóanyagot 1:10 tömeg10
HU 210 799 A9 arányban laktózzal és/vagy mikrokristályos cellulózzal keverjük össze, ami 0,5 tömeg% síkosítószert (például magnézium-sztearátot) és 5 tömeg% szétesést elősegítő anyagot (például térhálós nátrium-karboxi-metil-cellulózt vagy nátrium-keményítő-glikolátot) tartalmaz. A vizes granulálással kialakítható tabletta-készítmény összetételére a következő példát közöljük: 50-100 mg hatóanyag, 230 mg laktóz, 80 mg kukoricakeményítő, 2,2 mg zselatin, 4 mg magnézium-sztearát és 7 mg kroszkarmellóz-nátrium.

Claims (18)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) képletű vegyület vagy annak bioprekurzora vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek karbonsav formájában, vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sói.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek sósavval képezett só formájában.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek szűkebb körét képező (II) általános képletű vegyületek - a képletben R4 1-6 szénatomos alkoxicsoportot jelent -, vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sói.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R4 metoxicsoportot jelent.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek következő képviselői:
    (R)-4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenilecetsav, (R)-4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenilacetamid, (R)-4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenilecetsav-metil-észter,
    4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenilecetsav,
    4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenilacetamid, vagy
    4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi)-fenilecetsav-metil-észter, vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sói.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közé tartozó (R)-4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenilecetsav vagy gyógyászatilag alkalmazható sói.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közé tartozó (R)-4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenilecetsav-hidroklorid.
  9. 9. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a 7. vagy 8. igénypont szerinti vegyületet és gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagot tartalmaz.
  10. 10. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyületet vagy annak bioprekurzorát vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazza gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal együtt.
    1. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (III) vagy (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletekben -COR4 karboxilcsoportot vagy annak bioprekurzorát jelenti, és L kicserélhető csoportot jelent; vagy
    b) egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben -COR4 jelentése a fenti - hidrolizálunk; vagy
    c) 4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenilecetsav előállítására egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R5 hidrolizálható csoportot jelent hidrolizálunk; vagy
    d) egy (VIII) képletű vegyületet egy (IX) általános képletű vegyülettel - a képletben -COR4 jelentése a fenti és L' kicserélhető csoportot jelent - reagáltatunk; vagy
    e) egy (X) általános képletű vegyület - a képletben R6 a -COR4 csoport védett származékát jelenti - védőcsoportját eltávolítjuk; vagy
    f) 4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenilecetsavat egy bioprekurzorává alakítunk vagy viszont, vagy a 4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi)-fenilecetsav egy bioprekurzorát a 4-[2-(2-hidroxi-2-feniletil-amino)-etoxi]-fenil-ecetsav egy másik bioprekurzorává alakítjuk; vagy
    g) egy (XI) általános képletű vegyületet - a képletben -COR4 jelentése a fenti - redukálunk; vagy
    h) egy (XII) általános képletű vegyületet - a képletben -COR4 jelentése a fenti - redukálunk; vagy
    i) egy (XIII) általános képletű vegyületet - a képletben -COR4 jelentése a fenti - redukálunk; mimellett bármelyik érzékeny csoport adott esetben védett állapotban van jelen; majd szükség esetén (i) az esetlegesen jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk, (ii) gyógyászatilag alkalmazható sót képezünk.
  11. 12. A 1. igénypontban meghatározott (VI), (X), (XI), (XII) vagy (XIII) általános képletű vegyületek.
  12. 13. A (XXIII) képletű vegyület.
  13. 14. Eljárás p3-adrenoreceptorok által közvetített betegségek vagy rendellenességek kezelésére, azzal jellemezve, hogy a kezelést igénylőnek az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyületet vagy annak bioprekurzorát vagy azok valamely gyógyászatilag alkalmazható sóját adjuk be.
  14. 15. Eljárás a hőtermelés serkentésére és/vagy a glükóz tolerancia javítására, azzal jellemezve, hogy a kezelést igénylőnek az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyületet vagy annak bioprekurzorát vagy azok valamely gyógyászatilag alkalmazható sóját adjuk be.
  15. 16. Eljárás elhízás, felnőttkori diabétesz, NIDDM, magas vérnyomás és/vagy hiperlipidémia kezelésére, azzal jellemezve, hogy a kezelést igénylőnek az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyületet vagy annak bioprekurzorát vagy azok valamely gyógyászatilag alkalmazható sóját adjuk be.
  16. 17. Eljárás hipertrigliceridémia, hiperkoleszterolémia, érelmeszesedéses megbetegedések és alacsony HDL szinttel járó állapotok kezelésére, azzal jellemezve, hogy a kezelést igénylőnek az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyületet vagy annak bioprekurzorát vagy azok valamely gyógyászatilag alkalmazható sóját adjuk be.
  17. 18. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, az11
    HU 210 799 A9 zal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyületet vagy annak egy bioprekurzorát vagy azok valamely gyógyászatilag alkalmazható sóját beadásra alkalmas formára hozzuk.
  18. 19. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy lényegében az előzőekben leírtak szerint járunk el, különös tekintettel bármely példában közöltekre.
HU95P/P00087P 1991-05-28 1995-03-06 Chemical compounds HU210799A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919111426A GB9111426D0 (en) 1991-05-28 1991-05-28 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU210799A9 true HU210799A9 (en) 1995-07-28

Family

ID=10695679

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9201609A HU211401B (en) 1991-05-28 1992-05-15 Process to prepare 4-[2-(2-hydroxy-2-phenyl-ethyl-amino)-ethoxy]-phenyl-acetic acid and its derivatives and the pharmaceutical compns. contg.them
HU95P/P00087P HU210799A9 (en) 1991-05-28 1995-03-06 Chemical compounds

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9201609A HU211401B (en) 1991-05-28 1992-05-15 Process to prepare 4-[2-(2-hydroxy-2-phenyl-ethyl-amino)-ethoxy]-phenyl-acetic acid and its derivatives and the pharmaceutical compns. contg.them

Country Status (32)

Country Link
US (3) US5393779A (hu)
EP (1) EP0516349B1 (hu)
JP (1) JP3232337B2 (hu)
KR (1) KR920021492A (hu)
CN (1) CN1031564C (hu)
AP (1) AP301A (hu)
AT (1) ATE128115T1 (hu)
AU (1) AU652826B2 (hu)
BG (1) BG96392A (hu)
BR (1) BR9202002A (hu)
CA (1) CA2068377A1 (hu)
CS (1) CS159292A3 (hu)
DE (1) DE69204906T2 (hu)
DK (1) DK0516349T3 (hu)
ES (1) ES2076688T3 (hu)
FI (1) FI922424A (hu)
GB (2) GB9111426D0 (hu)
GR (1) GR3017462T3 (hu)
HU (2) HU211401B (hu)
IE (1) IE69043B1 (hu)
IL (1) IL101821A0 (hu)
MY (1) MY136249A (hu)
NO (1) NO922113L (hu)
NZ (1) NZ242643A (hu)
OA (1) OA10077A (hu)
PL (1) PL294704A1 (hu)
RO (1) RO111569B1 (hu)
RU (1) RU2073666C1 (hu)
SI (1) SI9200093A (hu)
TW (1) TW198709B (hu)
YU (1) YU54592A (hu)
ZA (1) ZA923356B (hu)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO179246C (no) * 1991-11-20 1996-09-04 Sankyo Co Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav
US6696486B1 (en) * 1992-01-22 2004-02-24 Glaxo Group Limited Medical use for atypical β-adrenoceptor agonists
EP0713698B1 (en) * 1992-01-22 2002-04-03 Glaxo Group Limited Medical use of atypical beta-adrenoceptor agonists
GB9207964D0 (en) * 1992-04-10 1992-05-27 Ici Plc Chemical compounds
GB9209076D0 (en) * 1992-04-27 1992-06-10 Ici Plc Chemical compounds
US5662934A (en) * 1993-01-05 1997-09-02 Najarian; Thomas Compositions and methods for lowering cholesterol while maintaining antioxidant levels
GB9313574D0 (en) * 1993-07-01 1993-08-18 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5482971A (en) * 1993-10-01 1996-01-09 American Cyanamid Company Beta3 -adrenergic agents and their use in pharmaceutical compositions
US5563171A (en) * 1993-11-05 1996-10-08 American Cyanamid Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3-adrenergic agonists
US5578638A (en) * 1993-11-05 1996-11-26 American Cyanamid Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists
US5541197A (en) * 1994-04-26 1996-07-30 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5561142A (en) * 1994-04-26 1996-10-01 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5627200A (en) * 1994-09-26 1997-05-06 Pfizer Inc β3 -Adrenoceptor agonists and antagonists for the treatment of intestinal motility disorders, depression, prostate disease and dyslipidemia
US5859051A (en) * 1996-02-02 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
US6020382A (en) * 1996-02-02 2000-02-01 Merck & Co., Inc. Method of treating diabetes and related disease states
US6090836A (en) * 1996-02-02 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Benzisoxazole-derived antidiabetic compounds
US5847008A (en) * 1996-02-02 1998-12-08 Merck & Co., Inc. Method of treating diabetes and related disease states
US6160000A (en) * 1996-12-23 2000-12-12 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents based on aryl and heteroarylacetic acids
US6090839A (en) * 1996-12-23 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
US6329403B1 (en) 1998-06-30 2001-12-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for the treatment of diabetes
US20030018061A1 (en) * 2000-01-28 2003-01-23 Kohei Ogawa Novel remedies with the use of beta 3 agonist
US6987131B1 (en) 2000-06-26 2006-01-17 Burzynski Stanislaw R Phenylacetic acid compositions for treating or preventing hypercholesterolemia
TWI249519B (en) 2000-08-29 2006-02-21 Nobex Corp Immunoregulatory compounds and derivatives and methods of treating diseases therewith
GB0102407D0 (en) 2001-01-31 2001-03-14 Glaxo Group Ltd Process
US7709677B2 (en) 2001-01-31 2010-05-04 Glaxosmithkline Llc Process of preparing arylethanoldiamines
JP2004331500A (ja) * 2001-02-16 2004-11-25 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 血中濃度制御製剤
EP1236723A1 (en) 2001-03-01 2002-09-04 Pfizer Products Inc. Sulfamide derivatives useful as beta3 agonists and pharmaceutical uses thereof
US8048924B2 (en) * 2001-08-29 2011-11-01 Biocon Limited Methods and compositions employing 4-aminophenylacetic acid compounds
WO2003072573A1 (en) 2002-02-27 2003-09-04 Pfizer Products Inc. Crystal forms of (r)-2-(2-(4-oxazol-4-yl-phenoxy)-ethylamino)-1-pyridin-3-yl-ethanol
US6864268B2 (en) 2002-02-27 2005-03-08 Pfizer Inc. β3 adrenergic receptor agonists
CA2471646A1 (en) 2002-02-27 2003-09-04 Yong Tao Processes and intermediates useful in preparing .beta.3-adrenergic receptor agonists
ES2565848T3 (es) 2004-07-07 2016-04-07 Biocon Limited Síntesis de compuestos inmunorreguladores unidos por grupos azoicos
US9044606B2 (en) 2010-01-22 2015-06-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy
US8476227B2 (en) 2010-01-22 2013-07-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods of activating a melanocortin-4 receptor pathway in obese subjects
CN102633637A (zh) * 2012-03-30 2012-08-15 吉林大学 有效缓解和治疗便秘的药用配方
US10092738B2 (en) 2014-12-29 2018-10-09 Ethicon Llc Methods and devices for inhibiting nerves when activating brown adipose tissue
US10080884B2 (en) 2014-12-29 2018-09-25 Ethicon Llc Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1245148A (en) * 1968-11-18 1971-09-08 Pfizer Ltd Propanolamine derivatives
GB1301134A (en) * 1970-07-18 1972-12-29 Pfizer Ltd SUBSTITUTED 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANOLS, 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANES AND alpha-AMINOALKYLPHENYL KETONES
DE2965655D1 (en) * 1978-06-28 1983-07-21 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
ATE1899T1 (de) * 1979-06-16 1982-12-15 Beecham Group Plc Sekundaere amine, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen.
EP0023385B1 (en) * 1979-06-16 1982-12-15 Beecham Group Plc Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
EP0025331B1 (en) * 1979-09-06 1983-03-02 Beecham Group Plc Cinnamic acid derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
ATE2265T1 (de) * 1979-10-25 1983-02-15 Beecham Group Plc Sekundaere amine, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen.
EP0040000B1 (en) * 1980-05-08 1983-10-12 Beecham Group Plc Arylethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
DE3260490D1 (en) * 1981-03-31 1984-09-06 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
EP0063004A1 (en) * 1981-04-09 1982-10-20 Beecham Group Plc Secondary amines, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
GB8519154D0 (en) * 1985-07-30 1985-09-04 Ici Plc Aromatic ethers
IT1204416B (it) * 1986-06-27 1989-03-01 Midy Spa Medicamenti a base di analoghi di feniletanolammine per il trattamento di disturbi gastro-intestinali ed uterini
GB8714901D0 (en) * 1986-07-23 1987-07-29 Ici Plc Amide derivatives
GB2212801A (en) * 1987-11-26 1989-08-02 Resolution Chemicals Limited Preparation of an alkanolamine derivatives
GB8801306D0 (en) * 1988-01-21 1988-02-17 Ici Plc Chemical compounds
GB8910374D0 (en) * 1989-05-05 1989-06-21 Ici Plc Chemical compounds
ATE144139T1 (de) * 1989-06-13 1996-11-15 Sanofi Sa Verwendung von phenylethanolaminen zur herstellung von medikamenten gegen augenleiden

Also Published As

Publication number Publication date
AP301A (en) 1994-01-21
AU652826B2 (en) 1994-09-08
US5393779A (en) 1995-02-28
CN1031564C (zh) 1996-04-17
ATE128115T1 (de) 1995-10-15
RU2073666C1 (ru) 1997-02-20
IL101821A0 (en) 1992-12-30
ES2076688T3 (es) 1995-11-01
KR920021492A (ko) 1992-12-18
JPH05148196A (ja) 1993-06-15
IE69043B1 (en) 1996-08-07
HU9201609D0 (en) 1992-08-28
FI922424A0 (fi) 1992-05-27
GR3017462T3 (en) 1995-12-31
DK0516349T3 (da) 1995-11-06
FI922424A (fi) 1992-11-29
EP0516349B1 (en) 1995-09-20
GB9111426D0 (en) 1991-07-17
BR9202002A (pt) 1993-01-12
RO111569B1 (ro) 1996-11-29
CS159292A3 (en) 1992-12-16
AU1704492A (en) 1992-12-03
NO922113L (no) 1992-11-30
JP3232337B2 (ja) 2001-11-26
PL294704A1 (en) 1993-07-26
GB9210919D0 (en) 1992-07-08
AP9200385A0 (en) 1992-07-31
SI9200093A (en) 1992-12-31
DE69204906T2 (de) 1996-02-08
US5480910A (en) 1996-01-02
TW198709B (hu) 1993-01-21
NZ242643A (en) 1994-12-22
HUT62256A (en) 1993-04-28
CA2068377A1 (en) 1992-11-29
EP0516349A3 (en) 1993-04-14
YU54592A (sh) 1995-10-03
BG96392A (bg) 1993-12-24
CN1069023A (zh) 1993-02-17
US5434184A (en) 1995-07-18
EP0516349A2 (en) 1992-12-02
DE69204906D1 (de) 1995-10-26
ZA923356B (en) 1993-03-05
IE921447A1 (en) 1992-12-02
MY136249A (en) 2008-08-29
OA10077A (en) 1996-12-18
NO922113D0 (no) 1992-05-27
HU211401B (en) 1995-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU210799A9 (en) Chemical compounds
JPS62103052A (ja) 新規ハイドロキサム酸
JPS61263998A (ja) 新規なｎ−（アシルジペプチジル）−アミノグリコ−ル化合物
US5502078A (en) Chemical compounds
EP0591503A1 (en) 4-[2-(2-hydroxy-2-phenylethylamino)ethyl]phenylacetic acid as beta 3-adrenoceptor-agonist
EP0516350B1 (en) 2-Hydroxy-2-phenylethylamine derivatives as beta-3-adrenoceptor agonists
JPH0625119A (ja) ２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ化合物、その製法及び製造における中間体、及び該化合物を含有するβ３−アドレノセプターにより仲介される疾患用医薬組成物及び肥満又は成人型糖尿病用医薬組成物
EP0426804B1 (en) 2-(2-hydroxy-3-phenoxypropylamino)-ethoxybenzene derivatives
EP1150970B1 (fr) Derives de (1-phenacy-3-phenyl-3-piperidylethyl)piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
JPH06157487A (ja) 新規オキサゾリジン
JPH07112958A (ja) フェニルエタノールアミン誘導体
JPH064566B2 (ja) 含窒素テルペンアルコ−ル類及びこれを有効成分とする抗アレルギ−剤
JPS61122269A (ja) 新規ピペリジン誘導体