HU211401B - Process to prepare 4-[2-(2-hydroxy-2-phenyl-ethyl-amino)-ethoxy]-phenyl-acetic acid and its derivatives and the pharmaceutical compns. contg.them - Google Patents

Process to prepare 4-[2-(2-hydroxy-2-phenyl-ethyl-amino)-ethoxy]-phenyl-acetic acid and its derivatives and the pharmaceutical compns. contg.them Download PDF

Info

Publication number
HU211401B
HU211401B HU9201609A HU9201609A HU211401B HU 211401 B HU211401 B HU 211401B HU 9201609 A HU9201609 A HU 9201609A HU 9201609 A HU9201609 A HU 9201609A HU 211401 B HU211401 B HU 211401B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
group
hydroxy
phenyl
Prior art date
Application number
HU9201609A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9201609D0 (en
HUT62256A (en
Inventor
Ralph Howe
Brian Roy Holloway
Balbir Singh Rao
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Publication of HU9201609D0 publication Critical patent/HU9201609D0/hu
Publication of HUT62256A publication Critical patent/HUT62256A/hu
Publication of HU211401B publication Critical patent/HU211401B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/06—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C251/08—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton being acyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/22—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/10—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C251/16—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 16 oldal (ezen belül 5 lap ábra)
HU 211 401 B
A találmány tárgya eljárás új 4-[2-(2-hidroxi-2-feniletil-amino)-etoxi]-fenil-ecetsav és bioprekurzorai előállítására. A találmány tárgyát képezi továbbá a hatóanyagként 4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]fenil-ecetsavat, bioprekurzorait vagy az említett vegyületek gyógyászatiig alkalmazható sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Ezek a vegyületek P3-adrenoreceptor agonista hatással rendelkeznek, ennek megfelelően a p3-adrenoreceptorok által közvetített rendellenes állapotok és betegségek kezelésére használhatók fel. A vegyületek melegvérűeken termogén hatást is kifejtenek, azaz növelik a szervezet hőtermelését, ennek megfelelően például a kóros elhízás és hasonló állapotok - például a kóros elhízással járó kifejlett diabetes - kezelésére alkalmasak. Ezen túlmenően a vegyületek javítják a melegvérűek glükóz-toleranciáját, így olyan állapotok kezelésében is jó hatást fejtenek ki, ahol a szervezet glükóz-toleranciájának fokozására van szükség (a vegyületek például vércukorszint-csökkentő hatással rendelkeznek). A vegyületek továbbá a nem inzulin-függő diabetes mellitus (NIDDM) kezelésére, valamint olyan állapotok - például a magas vérnyomás, a hiperlipidémia és a csökkent fibrinolízis (Reaven-szindróma vagy X-szindróma) - kezelésére is felhasználhatók, ahol jelentősége van az inzulin-rezisztenciának.
Már hosszabb idő óta széles körben vizsgáltuk a p3-adrenoreceptor agonistákat, elsősorban azok termogén sajátságait. 4 772 631 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásunkban (A) általános képletű vegyületeket ismertettünk - a képletben Ra hidrogénatomot vagy fluoratomot jelent, Rb és Rc jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, és Z hidroxi-metil-csoportot vagy -CORd általános képletű csoportot képvisel, amelyben Rd hidroxil-, amino- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportot jelent.
Az ugyancsak általunk kidolgozott 4 940 168 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (B) általános képletű vegyületeket ismertettünk - a képletben Ra hidrogénatomot vagy fluoratomot jelent, míg Re és Rf jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy szekunder vagy tercier aminocsoportot alkotó szerves csoport.
A J. Med. Chem. 35, 1751-1758 (1992) és J. Med. Chem. 35, 1758-1764 (1992) közlemények adatai (elsősorban a folyóirat 1756. és 1762. oldalán közöltek) azt igazolják, hogy az Rd helyén alkoxi- vagy aminocsoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületek, valamint a (B) általános képletű vegyületek bioprekurzoroknak minősülnek, amelyek a szervezetben a biológiai hatást hordozó oxiecetsav-származékokká - azaz Rd helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületekké - alakulnak.
Kezdeti vizsgálataink során különösen értékesnek mutatkozott az Ra, Rb és Rc helyén egyaránt hidrogénatomot, Rd helyén pedig hidroxilcsoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyület. Ez a vegyület azonban nem rendelkezett ideális oldhatósági és felszívódási jellemzőkkel. Ezért későbbi vizsgálatainkban a hidroxil-vegyület bioprekurzoraként egy szekunder amidot alakítottunk ki, és azt önként jelentkező betegeken vizsgáltuk klinikai körülmények között. A klinikai vizsgálatok azonban azt a várakozásunkkal ellentétes eredményt hozták, hogy a vegyület nem fejt ki kielégítő hatást az anyagcsere sebességére, ami egyben azt is jelenti, hogy a szabad karbonsav p3-adrenoreceptorokra kifejtett aktivitása klinikai szempontból elégtelen.
További vizsgálataink során azonban meglepő módon olyan új vegyületet állítottunk elő, amely jelentős termogén hatást idéz elő, és a termogén hatást előidéző dózisokban csak viszonylag csekély mértékben fejt ki mellékhatásokat. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a termogén hatás szelektivitása - így például a szív- és érrendszeri mellékhatások hiánya - az elhízás és hasonló rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyhatású anyagokkal szemben támasztott igen fontos követelmény.
A találmány szerintelőállított új karbonsav a korábbiakban ismertetett és vizsgált karbonsavval és szekunder amid-származékával összehasonlítva jelentős előnyökkel rendelkezik. Vizsgálataink azt igazolták, hogy az új vegyület igen erős hatást fejt ki a P3-adrenoreceptorokra, míg a korábbi klinikai vizsgálatokban értékek szekunder amin hatása ezen a téren gyenge volt. Komoly előnyt jelent az is, hogy az új vegyület meglepően jó oldódási és felszívódási jellemzőkkel rendelkezik.
A találmány szerint az (I) képletű 4-[2-(2-hidroxi2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-ecetsavat, az (I) képletű vegyület karboxilcsoporton vagy hidroxilcsoporton képezett in vivő hidrolizálható észtereit, az (I) képletű vegyület karboxilcsoporton képezett in vivő hidrolizálható amidjait, és a felsorolt vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóit állítjuk elő.
Az egyszerűség érdekében a továbbiakban a leírásban az (I) képletű vegyület karboxilcsoporton vágy hidroxilcsoporton képezett in vivő hidrolizálható észtereit és az (I) képletű vegyület karboxilcsoporton képezett in vivő hidrolizálható amidjait „az (I) képletű vegyület bioprekurzorai”-nak, az in vivő karboxilcsoporttá hidrolizálható karbonsavészter és karbo'nsavamid csoportokat pedig „a karboxilcsoport bioprekurzorai”nak nevezzük. Azt, hogy az (I) képletű vegyület egy adott észtere vagy amidja az (I) képletű vegyület fentiek szerinti bioprekurzorának minősül-e, például úgy döntjük el, hogy a kezelendő egyednek beadjuk a feltételezett bioprekurzort, majd a kezelendő egyed testnedveit (I) képletű vegyület jelenlétére elemezzük. Ilyen meghatározást ismertetnek például a fent idézett J. Med. Chem. közlemények.
A találmány szerint előnyösen az (I) képletű szabad karbonsavat vagy annak gyógyászatilag alkalmazható sóit állítjuk elő. A 4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etiI-amino)etoxij-fenil-ecetsav és egyes bioprekurzorai amfoterek, ezért ikerionos formában létezhetnek, továbbá gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sókká, valamint gyógyászatilag alkalmas kationt szolgáltató bázisokkal képezett sókká is alakíthatók. A gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sók közül példaként a szervetlen
HU 211 401 B savakkal képezett sókat, így a hidrogén-halogenideket (elsősorban a hidrokloridokat és hidrobromidokat), továbbá a szulfátokat és foszfátokat, valamint a szerves savakkal képezett sókat, így a szukcinátokat, citrátokat, laktatókat és tartarátokat, és a savas vízoldható polimerekkel képezett sókat említjük meg. A gyógyászatilag alkalmas kationt szolgáltató bázisokkal képezett sók például alkálifém- és alkáliföldfém-sók (így nátrium-, kálium-, kalcium- és magnéziumsók), ammóniumsók és megfelelő szerves bázisokkal, így trietanol-aminnal képezett sók lehetnek.
Az (I) képletű vegyület bioprekurzorainak egyik csoportját az (I) képletű vegyület karboxilcsoporton képezett in vivő hidrolizálható észterei alkotják. Ezek az észterek például 1-6 szénatomos alkil-észterek lehetnek, amelyek közül a metil- és etilésztert említjük meg.
Az (I) képletű vegyület bioprekurzorainak másik csoportját az (I) képletű vegyület láncközi hidroxilcsoportján (-CH/0H/-) képezett in vivő hidrolizálható észterek alkotják. Ilyen bioprekurzorok például az acilcsoportként acetil-, propionil-, pivaloil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- (így etoxi-karbonil-) és fenilacetil-csoportot tartalmazó észterek.
Az (I) képletű vegyület bioprekurzorainak harmadik csoportját az (I) képletű vegyület karboxilcsoportján képezett in vivő hidrolizálható amidok alkotják. Ezek az amidok például -CONR’R2 általános képletű amidcsoportot tartalmazó vegyületek lehetnek - a képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, a hidroxilcsoportot az α-helyzetűtől eltérő szénatomon hordozó hidroxi-(2-6 szénatomos alkil)-csoport, (1—4 szénatomos alkoxi)-l-6 szénatomos alkil-csoport, fenil-alkil-csoport, allilcsoport, ciklopropilcsoport vagy ciklopentilcsoport, vagy az -NR'R2 általános képletű csoport együttesen morfolino-, piperidino- vagy pirrolidinocsoportot jelent. Az amidokat - elsősorban az R1 és R2 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó vegyületet, amely a (XXIII) képletnek felel meg - azonban a megfelelő szabad karbonsav vagy észterei előállításához kiindulási anyagokként is felhasználhatjuk.
Az (I) képletű vegyület bioprekurzorainak előnyös csoportját alkotják a (II) általános képletű vegyületek a képletben R3 1-6 szénatomos alkoxicsoportot, például metoxicsoportot jelent.
A 4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenilecetsav bioprekurzorai önállóan is rendelkezhetnek termogén hatással. Oltalmi igényünk ezen bioprekurzorok és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is kiteljed.
A találmány szerint előállítható vegyületek különösen előnyös képviselői a következők: (R)-4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenilecetsav, (R)-4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenilacetamid, (R)-4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenilecetsav-metil-észter,
4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-ecetsav,
4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-acetamid,
4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-ecetsav-metil-észter, és a felsorolt vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói.
A 4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenilecetsav és bioprekurzorai egy vagy több aszimmetrikusan szubsztituált szénatomot tartalmaznak, ennek megfelelően optikailag inaktív racemátok és optikailag aktív enantiomerek formájában létezhetnek. Oltalmi igényünk a vegyületek összes olyan enantiomerjének, racemátjának és/vagy (két vagy több aszimmetriacentrum jelenléte esetén) diasztereoizometjének előállítására kiteljed, amelyek terápiás mennyiségben beadva melegvérűeken termogén hatást fejtenek ki. Az egyedi enantiomereket ismert módszerekkel - például a racemátok rezolválásával vagy sztereospecifikus szintézissel - állíthatjuk elő, és az egyedi enantiomerek, illetve a racemátok termogén hatását ismert farmakológiai módszerekkel (például a későbbiekben ismertetendő eljárások szerint) vizsgálhatjuk. Előnyöseknek bizonyultak azok a vegyületek, amelyekben a -CH(OH)- csoport a Cahn-Ingold-Prelog rendszer szerint R-konfigurációjú.
Az (I) képletű vegyületet, bioprekurzorait és ezek gyógyászatilag alkalmazható sóit gyógyászati készítmények formájában használjuk fel melegvérűek - köztük emberek - terápiás célú kezelésére. A gyógyászati készítményeket ismert gyógyszertechnológiai módszerekkel, szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozóés/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával állíthatjuk elő. Oltalmi igényünk a gyógyászati készítmények előállítására is kiterjed.
A gyógyászati készítmények például orálisan vagy parenterálisan beadható gyógyszerfonnák, így tabletták, kapszulák, pilulák, porkeverékek, vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, emulziók és steril injektálható vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók lehetnek.
A gyógyászati készítmények közül rendszerint az orálisan beadható gyógyszerformák az előnyösek.
Miként már közöltük, a gyógyászati készítményeket ismert gyógyszertechnológiai módszerekkel, szokásos gyógyszerészeti segédanyagok felhasználásával állíthatjuk elő. A dózisegységek formájában kikészített gyógyászati készítmények (például tabletták vagy kapszulák) dózisegységenként rendszerint például 0,1— 500 mg, előnyösen 10-250 mg, célszerűen 50-100 mg hatóanyagot tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítmények a találmány szerint előállított hatóanyagokon kívül adott esetben más, az adott betegség vagy rendellenesség kezelésében szokásosan alkalmazott ismert gyógyhatású anyagokat is tartalmazhatnak. Ezek a további gyógyhatású anyagok például étvágycsökkentők, vitaminok, vérnyomáscsökkentők és vércukorszint-csökkentők (így szulfonil-karbamidok, biguanidok és tiazolidin-dionok) lehetnek. A gyógyászati készítmények a két- vagy többféle hatóanyagot együtt tartalmazhatják, vagy a kezelés párhuzamosan vagy váltakozva végezhető a találmány szerint előállított és az egyéb hatóanyagokkal.
HU 211 401 B
Egy előnyös megoldás szerint a 4-[2-(2-hidroxi-2fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-ecetsavat vagy bioprekurzorát orálisan adagolható, késleltetett vagy nyújtott hatóanyag-felszabadulású készítményekké, például oldhatatlan vagy duzzadóképes polimer töltőanyagot tartalmazó mátrix-tablettákká vagy bevont labdacsokká alakítjuk.
A 4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenilecetsavat, bioprekurzorait vagy euel gyógyászatilag alkalmazható sóit termogén hatás előidézése céljából melegvérűeknek - köztük embereknek - általában 0,002-20 mg/kg-os, előnyösen 0,02-10 mg/kg-os, célszerűen 0,5-5 mg/kg-os napi dózisban adhatjuk be egy részletben vagy több részletre elosztva (jellemzően napi 1-3 részletben). Szakember számára azonban nyilvánvaló, hogy a közölt értékek csak tájékoztató jellegűek, és azoktól szükség esetén - a kezelendő rendellenesség súlyosságától, a beteg korától és nemétől és más, az általános orvosi gyakorlatban közismerten figyelembe veendő tényezőktől függően - el kell térni.
A találmány szerint előállított vegyületek a fentieken túlmenően csökkentik a vér triglicerid- és koleszterin-szintjét és növelik a vér nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) szintjét, ennek megfelelően olyan betegségek vagy rendellenességek kezelésére is alkalmasak, ahol az adott anyagok vérszintjének csökkentésére, illetve növelésére van szükség. A hatóanyagokat például a hipertrigliceridémia, a hiperkoleszterolémia és a kis HDL szinttel járó rendellenességek, valamint érelmeszesedések, így koszerúér-, agyér- és perifériás érelmeszesedések, szív- és érrendszeri megbetegedések és hasonló állapotok kezelésére is felhasználhatjuk.
A felsorolt gyógyászati célokra a 4-[2-(2-hidroxi-2fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-ecetsav, bioprekurzorai vagy ezek gyógyászatilag alkalmazható sóinak hatásos mennyiségét tartalmazó gyógyászati készítményeket állítunk elő. A gyógyászati készítmények előállítása és adagolási módja megfelel a termogén hatás előidézése céjából előállított készítményekkel kapcsolatban fent ismertetett általános előírásoknak. Ezek a gyógyászati készítmények adott esetben az érelmeszesedés és hasonló állapotok kezelésében szokásosan alkalmazott más gyógyhatású anyagokat is tartalmazhatnak. A más gyógyhatású anyagok közül példaként a következőket soroljuk fel: fibrátok (így klofibrát, bezafibrát és gemfibrozil), a koleszterin bioszintézisét gátló anyagok, például HMG-CoA-reduktáz inhibitorok (így lovasztatin, szimvasztatin és pravasztatin), a koleszterin abszorpcióját gátló anyagok (így β-szitoszterin) és (acil CoA: koleszterin acil-transzferáz)-inhibitorok (így melinamid); anioncserélő gyanták (így kolesztiramin, kolesztipol vagy térhálós dextránok dialkil-amino-alkilszármazékai); nikotinil-alkohol, nikotinsav, nikotinsavsók, E-vitamin és tiromimetikumok.
A találmány szerint előállított vegyületek továbbá serkentik az „atípusos” β-adrenoreceptorokat a gyomor- és bélrendszerben, ennek megfelelően gátolják a gyomor- és bélrendszer mozgását. így a vegyületek olyan betegségek és rendellenességek kezelésére is alkalmasak, amelyek esetén szükség van az „atipikus” β-adrenoreceptorok serkentésére a gyomor- és bélrendszerben, például szükség van a gyomor- és bélmozgások gátlására. A vegyületeket például hatóanyagokként használhatjuk a gyulladásos bélbetegségek (így Crohn-kór és ulceratív kolitisz), az irritatív béltünetek, a nemspecifikus diaré és a puffadásos tünetek kezelésében.
A felsorolt gyógyászati célokra a találmány szerint előállított vegyületek hatásos mennyiségét tartalmazó gyógyászati készítményeket alakítunk ki.
A találmány tárgya továbbá eljárás 4-[2-(2-hidroxi2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-ecetsav és bioprekurzorai, továbbá e vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóinak előállítására oly módon, hogy
a) a (III) képletű vegyületet vagy az abból az epoxidgyűrű felnyitásával kialakított (IV) általános képletű vegyületeket (V) áltlaános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletekben L kilépő csoportot jelent, és -COR4 karboxilcsoportot vagy annak bioprekurzorát jelenti -;
b) (I) képletű vegyület előállítására egy (VII) általános képletű vegyület - a képletben R5 karboxil-védőcsoportot jelent - R5 védőcsoportját lehasítjuk; vagy
c) egy (VIII) képletű vegyületet egy (IX) általános képletű vegyülettel - a képletben -COR4 karboxilcsoportot vagy annak in vivő hidrolizálható észterét vagy amidját jelenti és L’ kilépő csoportot jelent - reagáltatunk; vagy
d) egy (XI) általános képletű vegyületet - a képletben -COR4 karboxilcsoportot vagy annak in vivő hidrolizálható észterét vagy amidját jelenti - redukálunk; vagy
e) egy (XII) általános képletű vegyületet - a képletben -COR4 karboxilcsoportot vagy annak in vivő hidrolizálható észterét vagy amidját jelenti - redukálunk;
mimeHett adott esetben az érzékeny csoportokat védett állapotban tartalmazó kiindulási anyagokat, illetve reagenseket használunk, majd (i) szükség esetén az esetlegesen jelenlévő védőcsoportot(ka)t lehasítjuk, (ii) kívánt esetben a kapott (I) képletű vegyületet karboxilcsoporton vagy hidroxilcsoporton képezett in vivő hidrolizálható észterévé vagy karboxilcsoporton képezett in vivő hidrolizálható amidjává alakítunk, vagy egy kapott (I) képletű vegyület karboxilcsoporton vagy hidroxilcsoporton képezett in vivő hidrolizálható észterét vagy karboxilcsoporton képezett in vivő hidrolizálható amidját egy másik, a jelen pontban meghatározott észterré vagy amiddá alakítjuk, és/vagy (iii) kívánt esetben egy kapott terméket gyógyászatilag alkalmazható sójává alakítunk.
A reagenskben, illetve kiindulási anyagokban lévő érzékeny csoportok védelmére az adott csoport jellegétől függő ismert védőcsoportok bármelyikét felhasználhatjuk. A védőcsoportokat önmagukban ismert módszerekkel vihetjük fel a védendő érzékeny csoportokra.
Az érzékeny csoportokra felvitt védőcsoportokat szakember számára ismert módszerekkel távolíthatjuk el, ügyelve arra, hogy a védőcsoport lehasítására alkal4
HU 211 401 B mázott módszer ne vagy csak minimális mértékben érintse a molekula megtartandó csoportjait.
Sok esetben szükség van például a -CH(OH)CH2NCH2-CH2O- molekularészben lévő nitrogénatom védelmére. Az erre a célra felhasználható védőcsoportok egyik fontos típusát a nitrogénatomhoz kapcsolódó, hidrogenolízissel lehasítható csoportok alkotják. Ilyen védőcsoportként előnyösen benzilcsoportot vagy szubsztituált benzilcsoportot alkalmazhatunk. Ezeket a védőcsoportokat ismert katalitikus hidrogénezési módszerekkel hasíthatjuk le; a hidrogenolízist például csontszénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében, hidrogén atmoszférában végezhetjük. A hidrogenolízist környezeti vagy megnövelt hőmérsékleten, atmoszferikus vagy megnövelt nyomáson egyaránt végrehajthatjuk. A reakciót célszerűen oldószer, így 2-6 szénatomos alkanol (például etanol vagy propan-2-ol) jelenlétében végezzük. Az (I) képletnek egyébként megfelelő, azonban a nitrogénatomon hidrogenolízissel lehasítható védőcsoportot hordozó vegyületeket az (I) képletű vegyület előállítására fennt ismertetett módszerekhez hasonlóan alakíthatjuk ki.
A (ΠΙ) képletű vegyületet vagy annak az epoxidgyűrű felnyitásával képezett (IV) általános képletű származékait (amelyek esetenként magában a reakcióelegyben alakulnak ki a (III) képletű vegyületből) rendszerint oldószerben, például alkoholban (így etanolban vagy propan-2-olban), 10-110 °C-on reagáltatjuk (V) általános képletű vegyületekkel. A reakciót rendszerint a reakcióelegy forráspontján vagy ahhoz közel eső hőmérsékleten végezzük.
Az (V) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Eljárhatunk például úgy, hogy a (XIV) képletű vegyületet (XV) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletben -COR4 jelentése a fennti. Ezt a reakciót például a Mitsunobu-reakciók körülményei között végezhetjük azodikarbonsav-dietil-észter és trifenil-foszfin felhasználásával. Az aminocsoportot (és az esetlegesen jelenlévő karboxilcsoportot) célszerűen előzetesen védőcsoporttal látjuk el; a reakció lezajlása után a védőcsoportot ismert módon lehasítjuk. Az aminocsoport védelmére például ftaloilvagy terc-butoxi-karbonil-csoportot használhatunk. A (XV) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő.
Az (I) képletű vegyületet és karboxilcsoporton képezett bioprekurzorait úgy is előállíthatjuk, hogy a (VIII) képletű vegyületet (IX) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk. A reakciót rendszerint a (III) és (V) képletű vegyületek reagál tatásánál leírtakhoz hasonló körülmények között végezzük. A (IX) általános képletű vegyületekben L’ például halogénatomot (így klór- vagy brómatomot), aril-szulfonil-oxi-csoportot (így toluol-szulfonil-oxi-csoportot) vagy alkán-szulfonil-oxi-csoportot (így metán-szulfonil-oxi-csoportot) jelenthet kilépő csoportként.
Az (I) képletű vegyületet a (VII) általános képletű vegyületek karboxil-védőcsoportjának lehasításával is előállíthatjuk. A (VII) általános képletű vegyületekben R5 például hidrolízissel lehasítható csoport, így 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy -NR’R2 általános képletű csoport lehet; ezekben a vegyületekben tehát a -COR5 általános képletű csoport 1-6 szénatomos alkilészter-csoportot vagy savamid-csoportot jelenthet. Ezeket a csoportokat ismert körülmények között (például savasan, lúgosán vagy enzimes úton) hidrolizálhatjuk a kívánt -COOH csoporttá. Amennyiben R5 in vivő körülmények között hidrolizálható csoportot jelent, ezzel az eljárással egyben az (I) képletű vegyület karboxilcsoporton képezett biprekurzorait alakítjuk át (I) képletű karbonsavvá. Megjegyezzük azonban, hogy R5 jelentése nem korlátozódik az in vivő körülmények között iehasadó csoportokra. A savas hidrolízis során például erős ásványi savat (így sósavat, kénsavat vagy foszforsavat) használunk fel; a reakciót rendszerint 20110 °C-on, poláris oldószer, így víz, 1-4 szénatomos alkanol (például metanol vagy etanol) vagy ecetsav jelenlétében végezzük. Ezekben az esetekben az (I) képletű vegyületet a jelenlévő ásványi savval képezett sója formájában egyszerűen elkülöníthetjük. A lúgos hidrolízishez bázisként például lítium-, nátrium- vagy kálium-hidroxidot használhatunk, és a reakciót rendszerint 10-110 °C-on, megfelelő oldószer vagy hígítószer (így vizes 1—4 szénatomos alkanol) jelenlétében végezzük. A lúgos hidrolízishez alkálifém-halogenideket, például lítim-kloridot is felhasználhatunk poláris oldószer, így dimetil-szulfoxid jelenlétében.
Ha a (VII) általános képletű vegyületekben -COR5 terc-butoxi-karbonil-csoportot jelent, a terc-butil-védőcsoportot termikusán is lehasíthatjuk. A hőbontást például 100-220 °C-on végezhetjük oldószer távollétében, vagy megfelelő oldószer vagy hígítószer (így difenil-éter) jelenlétében.
Ha a (VII) általános képletű vegyületekben -COR5 például benzil-oxi-karbonil-csoportot jelent, a benzilvédőcsoportOt hidrogenolízissel is eltávolíthatjuk.
A (VII) általános képletű vegyületeket a 4-[2-(2hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-ecetsav vagy bioprekurzorai előállítására fent ismertetett módszerekhez hasonlóan alakíthatjuk ki; adott esetben a jelenlévő aminocsoportot védőcsoporttal — például benzilcsoporttal - védjük.
A 4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-étoxi]-fenilecetsavat és amid-bioprekurzorait észter-bioprekurzorokká alakíthatjuk. Eljárhatunk például úgy, hogy az átalakítandó vegyületet sav (így katalitikus mennyiségű tömény kénsav) jelenlétében a kialakítandó észternek megfelelő alkanolban visszafolyatás közben forraljuk.
Az (I) képletű vegyület hidroxilcsoporton képezett bioprekurzor-észtereit ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy a kiindulási hidroxi-vegyületet a β-adrenerg blokkoló vegyületek előállításában szokásosan alkalmazott körülmények között a megfelelő sav reakcióképes származékával reagáltatjuk.
A 4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amíno)-etoxi]-fenileeetsavat és bioprekurzorait a (XI) és (XII) általános képletű vegyületek redukálásával is előállíthatjuk. A redukcióhoz szokásos kémiai redukálószereket, például nátrium-bórhidridet használhatunk. Más megoldás szerint a redukciót katalitikus hidrogénezéssel végez5
HU 211 401 B hetjük; hidrogénátvivő katalizátorként például csontszénre felvitt palládiumot alkalmazhatunk.
A nátrium-bórhidrides redukciót rendszerint alkohol, így metanol jelenlétében, 0-20 °C-on végezzük.
A katalitikus redukció közegeként a hidrogénezéshez szokásosan felhasználható oldószereket (így alkanolokat, köztük etanolt) alkalmazhatjuk. A hidrogénezést rendszerint hidrogén atmoszférában, körülbelül ΙΙΟ atmoszféra nyomáson, szobahőmérsékleten vagy megnövelt hőmérsékleten végezzük.
A (XI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (XVIII) általános képletű vegyületeket - a képletben L kilépő csoportot jelent - (V) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk.
A reakciót rendszerint megfelelő oldószer, például alkohol vagy éter (így metanol vagy dietil-éter) jelenlétében végezzük. A reakció hőmérséklete például -10 °C és 110 °C közötti érték lehet; a reakciót rendszerint szobahőmérsékleten végezzük. A (XVIII) általános képletű vegyületekben L például halogénatomot, így klóratomot vagy brómatomot jelenthet.
A kapott (XI) általános képletű vegyületeket közvetlenül a képződési reakcióelegyben átalakíthatjuk 4[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-ecetsavvá vagy bioprekurzoraivá.
A (XVIII) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel ellíthatjuk elő.
A (XII) általános képletű vegyületeket (V) általános képletű vegyületek és (XIX) képletű vegyület reakciójával állíthatjuk elő.
A reakciót megfelelő oldószer, például alkohol (így etanol) jelenlétében hajthatjuk végre. A reakció hőmérséklete például 0-80 °C, célszerűen szobahőmérséklet lehet. A kapott (XII) általános képletű vegyületeket képződési elegyeikben közvetlenül átalakíthatjuk 4-[2(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-ecetsavvá vagy bioprekurzoraivá.
A (VII), (X), (XI) és (XII) általános képletű vegyületek újak.
A gyógyászatilag alkalmazható sók előállítása során a 4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenilecetsavat vagy bioprekurzorait a megfelelő savakkal vagy bázisokkal reagáltatjuk. A hidrogén-halogenideket úgy is előállíthatjuk, hogy a szabad bázis és a megfelelő benzil-halogenid sztöchiometrikus arányú elegyét hidrogénezzük.
Az (I) képletű vegyület és bioprekurzorai farmokológiai hatásait a következő módszerekkel vizsgáltuk:
A termogén hatás vizsgálata:
(a) módszer:
Patkányokat hőtermelő képességük fokozása érdekében 5 napon keresztül 4 °C hőmérsékletű térhez szoktattunk. Ezután az állatokat 2 napra 25 °C hőmérsékletű környezetbe helyeztük át. Az ezt követő napon az állatoknak orálisan vagy szubkután beadtuk a vizsgálandó vegyületet. 1 óra elteltével az állatokat leöltük, és az állatok lapockaközi barna zsírszövet-rétegét elkülönítettük. Az elkülönített barna zsírszövet-rétegből differenciális centrifugálással mitokondrium-preparátumokat készítettünk, és Holloway és munkatársai módszerével [International Journal of Obesity 8, 295 (1984)] mértük a preparátum GDP-megkötő képességét. A vizsgálatokban kezeletlen kontroliokként olyan állatokat használtunk, amelyeknek csak hordozóanyagot adtunk be, kezelt (pozitív) kon troli okként pedig 1 mg/testtömeg kg izoprenalinnal kezelt állatokat alkalmaztunk (az izoprenalint szulfátja formájában adtuk be). A vizsgálandó vegyületeket rendszerint 0,1, 0,3, 1,0, 3,0 és 10 mg/testtömeg kg-os dózisban alkalmaztuk, és az eredményeket a pozitív kontrolion tapasztalt GDP-megkötéshez viszonyítva értékeltük. A mért eredményekből görbeillesztéses módszerrel meghatároztuk az izoprenalin hatásának 50%-át előidéző hatóanyagdózist (ED50). Ebben a kísérletben akkor tekintettük a vegyületeket hatásosaknak, ha azok a kezeletlen kontrollokhoz viszonyítva jelentősen növelték a GDP-megkötést.
(b) módszer:
Patkányokat a barna zsírszövet által közvetített, borzongással nem járó hőtermelőképesség csökkentése céljából 2 héten át termoneutrális (29 °C-os) környezetben tartottunk. Az utolsó öt napon a patkányokat a szívfrekvencia nem-invazív módon való mérésére alkalmas berendezés (EKG-integrátorhoz kapcsolt, lábra illesztett elektródok) elviseléséhez szoktattuk; így folyamatosan mértük az állatok szívfrekvenciáját. Az állatoknak az (a) módszer szerint meghatározott ED50 értéknek megfelelő mennyiségben orálisan vagy szubkután úton beadtuk a vizsgálandó vegyületet, és 15-30 perc elteltével mértük az állatok szívfrekvenciáját. Ezt a vizsgálatot ezután a dózis többszörösével megismételtük mindaddig, amíg a szívfrekvencia el nem érte vagy meg nem haladta az 500 szívverés/perc értéket, vagyis amíg a dózis el nem érte az (a) módszer szerint meghatározott ED50 érték százszorosát. A mért értékekből számítással vagy becsléssel meghatároztuk az 500 szívverés/perc szívfrekvencia előidézéséhez szükséges dózist (D500).
A D5OO/ED5O hányados az adott vegyület szelektivitási indexe (Sí), ami azt jelzi, hogy a vegyület mennyivel nagyobb szelektivitással hat a barna zsírszövetekre, mint a szív- és érrendszerre. Azokat a vegyületeket tekintjük szignifikánsan szelektíveknek, amelyeknél az Sí érték 1-nél nagyobb. A nem szelektív hatású vegyületek Sí értéke 1-nél kisebb; így például az izoprenalin Sí értéke 0,06.
(c) módszer:
Patkányokat legalább 2 napon át 23 °C-os környezetben tartottunk, majd az állatokat éjszakára kikötöttük. A következő napon az Arundel és munkatársai által ismertetett [J. Appl. Physiol. Respirat. Environ. Exercise Physiol. 57 (5), 1591-1593 (1984)] zártkörű oxigénfogyasztás-mérő berendezés segítségével meghatároztuk az állatok anyagcsere-sebességének alapértékét. Ezután az állatoknak orális úton körülbelül 1 mg/testtömeg kg dózisban beadtuk a vizsgálandó vegyületet 0,035 tömeg/térfogat%-os Polysorbate 80-nal készített oldat vagy szuszpenzió formájában (0,5 ml/100 g). A hatóanyag beadása után legalább 1 órán át mértük az állatok anyagcsere-sebességét. Ebben a vizsgálatban
HU 211 401 B azokat a vegyületeket tekintettük hatásosaknak, amelyek a csak hordozóanyaggal kezelt kontrollokhoz viszonyítva jelentősen növelték az állatok anyagcsere-sebességét (p < 0,05, Student-féle t-próba szerint).
A fennti vizsgálatokban a hatóanyagok általában a következő dózisokban bizonyultak hatásosaknak toxicitásra utaló tünetek fellépése nélkül:
(a) módszer: ED50 s.c. vagy p.o.: 0,01-10 mg/kg;
(b) módszer: Sí > 50;
(c) módszer: 2-9 ml Oyperc.kg0·73 1 mg/kg hatóanyag orális beadása után.
Az 1. példa szerint előállított vegyület farmakológiái adatai a fenti vizsgálatokban a következők voltak:
(a) módszer: ED50 p. o.: 0.55 mg/kg;
(b) módszer: Sí p. o. > 50;
(c) módszer: 6,53 ml O2/perc.kg 0,751 mg/kg hatóanyag orális beadása után.
A glükóz-tolerancia vizsgálata orális adagolás után:
125-150 g testtömegű hím patkányokat 24 órára kikötöttünk. Ezután 6 állatot elaltattunk, és az állatok testéből kardiális vérmintát vettünk. Egy másik állatcsoportot orális úton 5,0 mg/kg, az 1. példa szerint előállított vegyülettel kezeltünk; a hatóanyagot 0,025 tömeg/térfogat%-os vizes poliszorbát oldatban oldva adtuk be. A kontroli-csoportba tartozó patkányoknak csak 0,5 ml/100 g hordozó-oldatot adtunk. A hatóanyag, illetve a hordozóanyag beadása után 60 perccel a kezelt és a kontroll csoportba tartozó állatok közül 6-6 patkányt elaltattunk, és az állatok testéből kardiális vérmintát vettünk. A többi patkánynak orálisan 1 g/testtömeg kg glükózt adtunk be 20 tömeg%-os vizes oldat formájában (az állatoknak 0,5 ml/100 g oldatot adtunk). Ezután a kezelt és a kontroll csoportba tartozó állatok közül 6-6 patkányt elaltattunk, és 20, 60, illetve 120 perccel a glükóz-terhelés után kivéreztettük az állatokat. A vérplazma glükóz- és inzulin-tartalmát ismert módon határoztuk meg. A mért glükózértékeket az 1. táblázatban közöljük, 6-6 mérés átlagértékeiként (± standard hiba). A kezelt csoport és a kontroll csoport állatain mért értékek eltérésének szignifikancia-szintjét Student-féle t-próbával határoztuk meg. Miként az 1. táblázat adataiból megállapítható, az
1. példa szerint előállított vegyület jelentős antihiperglükémiás hatást fejtett ki.
1. táblázat
A glükóz-terheléstől számítva eltelt idő. A vérplazma glükóz-tartalma mmól
perc Kontroll Kezelt
-30 6,35 ±0,26
0 6,13 ±0,21 3,52 ±0,07
(p< 0,001)
20 9,05 ±0,50 5,72 ±0,24
(p < 0,001)
60 6,37 ±0,39 5,32 ±0,24
(p < 0,05)
120 6,5 ±0,23 5,43 ±0,31
(p 0,05)
A vér glükóz-szintjére gyakorolt hatás vizsgálata inzulinra rezisztens db/db egereken:
C57BL/KsJ fajtájú (db/db) egereket két csoportra osztottunk, és az egyik állatcsoporttal kontroll takarmányt, a másik állatcsoporttal pedig 50 mg/kg, az 1. példa szerint előállított vegyületet tartalmazó takarmányt etettünk fel. Az állatok tetszés szerinti mennyiséget fogyaszthattak a takarmányból. A vizsgálatba kontroll (+/+) egereket is bevontunk. 16 napos vizsgálati időszak elteltével az állatok véréből mintát vettünk, és meghatároztuk a vérminták glükóz-tartalmát. Az eredményeket (15-15 egéren mért átlagérték ± standard hiba) a 2. táblázatban közöljük. A kontroll (+/+) és kezelt (db/db) csoport állatain mért értékek eltérésének szignifikancia-szintjét Student-féle t-próbával határoztuk meg. Miként a 2. táblázat adataiból megállapítható, ebben a vzsgálatban az 1. példa szerint előállított vegyület normalizálja a vér glükóz-tartalmát.
2. táblázat
Állatcsoport A vér glükóz-tartalma, mmól
Kontroll (+/+) 4,94 ±0,1
Kezeletlen (db/db) 14,53 ±0,66 (p < 0,001)
Kezelt (db/db) 5,3 ±0,46
Patkány adipocyták lipolízisének vizsgálata:
Hím patkányok mellékheréjéből kimetszettük a zsírszövetet, és a kimetszett szövetekből kollagenázos kezeléssel felszabadítottuk az adipocytákat. A sejteket flotálással különítettük el, és Krebs Ringer Bikarbónát (KRB) pufferoldattal négyszer, végül 2% szarvasmarha szérum albumint tartalmazó KRB pufferoldattal (KRB/BSA) egyszer mostuk. A sejtszuszpenzió alikvot részeit előre meghatározott mennyiségű vizsgálandó vegyületet és 0,1 mg/ml aszkorbátot tartalmazó 1 ml KRB/2% BSA pufferoldatban, 95 térfogat% oxigént és 5 térfogat% szén-dioxidot tartalmazó atmoszférában inkubáltuk. Egy párhuzamos vizsgálatsorozatban a sejtszuszpenzió alikvot részét 3 x 10-6 mól izoprenalin jelenlétében inkubáltuk (ismert, hogy az izoprenalin ebben a koncentrációban a lipolízisre maximális hatást fejt ki). A kontroll vizsgálatban a sejtszuszpenzió alikvot részét aszkorbátot tartalmazó KRB/2% BSA pufferoldatban inkubáltuk. 90 perces inkubálás után a csöveket jeges vízbe merítettük, és az alsó fázisból a szabad zsírsav mennyiségének meghatározására mintát vettünk. A szabad zsírsavakat WAKO NEFA-C reagens-készlet felhasználásával (gyártja az Alpha Laboratories) határoztuk meg. A vizsgált vegyületek lípolitikus hatásának értékelése során meghatároztuk a szabad zsírsavak koncentrációjának növekedését a kontrollokhoz viszonyítva. A vizsgált vegyületek maximális hatását (hatékonyságát) az izoprenalin maximális hatásának %-ában fejeztük ki.
Ebben a vizsgálatban az 1. példa szerint előállított vegyület hatékonysága 100%-os, míg a 4 772 631 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett 4-[2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino)-etoxi]-fenoxi-ecetsav hatékonysága mindössze 26%-os volt.
HU 211 401 B
A GDP-megkötés összehasonlító vizsgálata:
A termogén hatás vizsgálatánál ismertetett (a) módszer szerint meghatároztuk a 23 385 sz. európai közrebocsátási iratban ismertetett 4-[2-(2-hidroxi-2-feniletil-amino)-etoxi]-fenoxi-ecetsav orális ED50 értékét. A vegyület orális EDso értéke 3,00 mg/kg-nál nagyobb volt, szemben az 1. példa szerint előállított vegyület esetén mért 0,55 mg/kg értékkel.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesebben ismertetjük. Amennyiben a példákban mást nem közlünk, (i) a kromatografáláshoz adszorbensként 230-400 mesh szemcseméretű, Kieselgel Art. 9385 minőségű szilikagélt használtunk (gyártja az E. Merck cég, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság);
(ii) a bepárlást forgó bepárló készülékben, csökkentett nyomáson végeztük;
(iii) a közölt olvadáspont-adatok korrigálatlan értékek.
1. példa (R)-4-[2-( 2-Hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi ]-fenil-ecetsav előállítása
3,5 g (R)-4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-acetamid-hidroklorid és 100 ml 2 N vizes sósavoldat elegyét 2 órán át forrásban lévő vízfürdőn melegítjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet lehűtjük, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, majd vízből kristályosítjuk. 2,5 g (R)-4-(2-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-etoxi]-fenil-ecetsav-hidrokloridot kapunk; op.: 207-209 °C, [oc]g= -27,3' (c = 0,99%, metanolban).
Elemzés a C|8H22C1NO4 képlet alapján: számított: C: 61,5%, H: 6,3%, N: 4,0%, Cl: 10,1%; talált: C: 61,5%, H: 6,5%, N: 3,8%, Cl: 10,1%.
g, a fentiek szerint kapott hidrokloridot szobahőmérsékleten 50 ml desztillált vízben oldunk, és az oldatot 2 N vizes nátrium-hidroxid oldattal óvatosan pH 6,7 értékig semlegesítjük. A kivált szilárd anyagot elkülönítjük. 0,8 g (R)-4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-ecetsavat kapunk; op.: 209-211 °C, [ex] □= -30,1 (c = 1,0%, ecetsavban).
Elemzés a C18H2iNO4 képlet alapján: számított: C: 68,6%, H: 6,7%, N: 4,5%;
talált: C: 68,4%, H: 6,8%, N: 4,5%.
Ezt a vegyületet (R)-4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-etoxi]-fenil-acetamid savas hidrolízisével és a kapott vegyület vízből végzett átkristályosításával is előállíthatjuk.
2. példa (R)-4-[ 2-(2-Hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi ]-fenil-acetamid előállítása
12,9 g (R)-4-[2-(N-benzil-N-/2-hidroxi-2-feniletil/-amino)-etoxi]-fenil-acetamidot 150 ml etanol és 50 ml jégecet elegyében oldunk, és az oldatot 1,0 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében, 20 bar nyomáson, 60 °C-on 24 órán át hidrogénezzük. Az elegyet lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 9,8 g olajos maradék 1,2 g-os részletét etil-acetátban oldjuk, és az oldathoz hidrogén-kloriddal telített étert adunk. A kivált szilárd anyagot metanolból krisályosítjuk. 0,8 g (R)-4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-acetamid-hidrokloridot kapunk; op.: 255-257 °C, [aj^ = -19,5 (c = 1,0%, dimetil-szulfoxidban).
Elemzés a C18H23CIN2O3 képlet alapján: számított: C: 61,6%, H: 6,6%, N: 8,0%, Cl: 10,1%; talált: C:61,3%, H: 6,3%, N: 8,0%, Cl: 10,2%.
A fennti reakciót 1 mólekvivalens jégecetet tartalmazó vizes izopropanolban, szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson is végrehajthatjuk.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
14,0 g 4-(2-/benzil-amino/-etoxi)-fenil-acetamid (a 2 135 678 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban ismertetett vegyület), 5,92 g (R)-sztirol-oxid és 200 ml propan-2-ol elegyét 72 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot száraz oszlopon gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 10 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. Olajos anyag formájában 12,9 g (R)-4-(2-/N-benzil-N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)amino/-etoxi)-fenil-acetamidot kapunk.
A reakciót tercier amil-alkoholban, az elegy forralása közben is végrehajthatjuk.
3. példa (R)-4-[2-(2-Hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-ecetsav-metil-észter előállítása
0,45 g (R)-4-[2-(2-hidroxi-2-feniI-etil-amino)-etoxi]-fenil-acetamid-hidroklorid, 20 ml metanol és 0,5 ml tömény kénsav elegyét 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 30 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot 20 ml vízzel, 50 ml 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd ismét 20 ml vízzel mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert. A maradékot 20 ml metil-acetátban oldjuk, és az oldathoz hidrogén-kloriddal telített étert adunk. A kivált szilárd anyagot metanol és metil-acetát elegyéből kristályosítjuk. 0,25 g (R)-4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-etoxi]-fenil-ecetsav-metil-észter-hidrokloridot kapunk; op.: 181-183 °C, [a]g= -25,3' (c = 0,99%, metanolban).
Elemzés a C19H24CINO4 képlet alapján: számított: C: 62,4%, H: 6,6%, N: 3,8%, Cl: 9,7%; talált: C: 62,6%, H: 6,6%, N: 3,8%, Cl: 9,9%.
4. példa
4-[2-(2-Hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenilecetsav előállítása
2,8 g 4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-acetamid-hidroklorid és 60 ml 4 N vizes sósavoldat elegyét 4 órán át forrásban lévő vízfürdőn melegítjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet lehűtjük, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük. 1,4 g 4-[2-(2-hidroxi2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-ecetsav-hidrokloridot
HU 211 401 B kapunk; op.: 183-184 °C (körülbelül 178 °C-on lágyul).
Elemzés a ClgH22CINO4 képlet alapján: számított: C: 61,5%, H: 6,3%, N: 4,0%, Cl: 10,1%; talált: C: 61,4%, H: 6,3%, N: 4,1%, Cl: 10,3%.
5. példa
4-[2-( 2-Hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenilacetatnid előállítása
4-[2-(N-benzil-N-/2-hidroxi-2-fenil-etil/-amino)etoxi]-fenil-acetamid propan-2-ollal és jégecettel készített oldatához (az oldat előállítását a későbbiekben ismertetjük) 1,0 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet 12 órán át 60 °C-on, körülbelül 20 bar nyomáson hidrogénezzük. Az elegyet lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajos maradékot etil-acetátban oldjuk, és az oldathoz hidrogén-kloriddal telített étert adunk. A kivált szilárd anyagot metanolból kristályosítjuk. 6,8 g 4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)etoxij-fenil-acetamid-hidrokloridot kapunk; op.: 250251 °C (a termék körülbelül 248 °C-on lágyul).
Elemzés a CI8H23C1N2O3 képlet alapján: számított: C: 61,6%, H: 6,6%, N: 8,0%, Cl: 10,1%; talált: C:61,2%, H: 6,5%, N: 8,3%, Cl: 10,3%.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
5,68 g 4-(2-/N-benzil/-amino-etoxi)-fenil-acetamid (a 2 135 678 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátást irat szerint előállított vegyület), 2,4 g sztirol-oxid és 100 ml propan-2-ol elegyét 72 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az így kapott, 4-[2(N-benzil-N-/2-hidroxi-2-fenil-etil/-amino)-etoxi]-fenil-acetamidot tartalmazó oldatot lehűtjük, és 30 ml propan-2-ollal és 20 ml jégecettel hígítjuk.
A cím szerinti vegyületet a következőképpen is előállíthatjuk:
1,91 g 2-hidroxi-2-fenil-etil-amin, 3,59 g 4-(2bróm-etoxi)-fenil-acetamid, 1,41 g trietil-amin és 450 ml etanol elegyét 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, és a kevés (0,2 g) oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert. A kapott szilárd maradékot kevés vízzel eldörzsöljük, kiszűijük és szárítjuk. Az így kapott 3,1 g szilárd anyagot 100 ml metanolban oldjuk, és az oldathoz hidrogén-kloriddal telített étert adunk. A kivált szilárd anyagot metanolból kristályosítjuk. 4-[2-(2-Hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]fenil-acetamid-hidrokloridot kapunk; op.: 250-251 °C (azonos a keverék olvadáspontjával).
Más megoldás szerint a cím szerinti vegyületet a következőképpen is előállíthatjuk:
0,49 g fenacil-bromid, 0,49 g 4-(2-amino-etoxi)-fenil-acetamid, 0,35 g kálium-karbonát és 20 ml metanol elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és az elegyhez keverés közben, kis részletekben, 1 óra alatt 1,0 g nátrium-bórhidridet adunk. Az elegyet még 18 órán át keverjük, ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 20 ml diklór-metán és 10 ml víz között megoszlatjuk. A vizes fázist elválasztjuk, és 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumokat egyesítjük, 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A gumiszerű maradékot etil-acetátban oldjuk, és az oldathoz hidrogén-kloriddal telített étert adunk. A kivált szilárd anyagot metanol és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. 4-[2-(2-Hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]fenil-acetamid-hidrokloridot kapunk; op. és keverék op.: 248-250 °C.
A cím szerinti vegyületet még a következő módszerrel is előállíthatjuk:
0,57 g fenil-glioxál-hidrát, 0,49 g 4-(2-amono-etoxi)fenil-acetamid és 15 ml metanol elegyét áúátszó oldat képződéséig fonásban lévő vízfürdőn melegítjük. Az oldatot jeges vízzel lehűtjük, és az oldathoz keverés közben, kis részletekben, 1 óra alatt 1 g nátrium-bórhidridet adunk. Körülbelül 100 mg nátrium-bórhidrid beadagolása után fehér szilárd anyag kiválása indul meg, amit 35 ml metanol beadagolásával visszaoldunk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott szilárd anyaghoz 20 ml diklór-metánt és 20 ml vizet adunk, és a fel nem oldódott szilárd anyagot kiszűrjük. Ezt a szilárd anyagot 20 ml metanolban oldjuk, és az oldathoz hidrogén-kloriddal telített étert adunk. Az oldószer főtömegét lepároljuk, és a koncentrátumhoz 20 ml etil-acetátot adunk. A cím szerinti vegyület hidrokloridja válik ki; op. és keverék op.: 250-251 °C.
6. példa
4-[2-( 2-Hidroxi-2-fenil-etil-amino )-etoxi]-fenilecetsav-metil-észter előállítása
2,5 g 4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-acetamid-hidroklorid, 50 ml metanol és 1,5 ml tömény kévsav elegyét 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 150 ml diklórmetán és 150 ml 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 20 ml 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 40 ml metilacetátban oldjuk, és az oldathoz hidrogén-kloriddal telített étert adunk. A kivált szilárd anyagot metanol és metil-acetát elegyéből kristályosítjuk. 1,8 g 4-(2-(2hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-ecetsav-metilészter-hidrokloridot kapunk; op.: 169-171 °C.
Elemzés a C19H24C1NO4 képlet alapján: számított: C:62,4%, H: 6,6%, N: 3,8%, Cl: 9,7%;
talált: C: 62,5%, H: 6,6%, N: 3,8%, Cl: 9,7%.
7. példa (R)-4-[ 2-( 2-Acetoxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi ]-fenilecetsav előállítása
500 mg N-(terc-butoxi-karbonil)-(R)-4-[2-(2-acetoxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-ecetsav 5 ml diklórmetán és 5 ml trifluor-ecetsav elegyével készített oldatát 90 percig 20 °C-on állni hagyjuk. Az oldószert
HU 211 401 B csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot 5 ml etanolban oldjuk. Az oldatot -20 °C-ra hűtjük, és éteres hidrogén-klorid oldatot adunk hozzá. 300 mg (R)-4-[2(2-acetoxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-ecetsav-hidrokloridot kapunk fehér kristályok formájában; op.: 158-160 °C, [oc]d= -35,4° (c = 1,0%, metanolban).
Elemzés a C20H24C1N05.0,25 H2O képlet alapján: számított: C: 60,3%, H: 6,2%, N: 3,5%, H2O: 1,1%; talált: C: 60,2%, H: 6,5%, N: 3,4%, H20:0,9%.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
a) lépés:
2,0 g (R)-4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]fenil-ecetsav-hidroklorid 30 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldattal készített oldatához keverés közben 1,25 g diterc-butil-dikarbonát 15 ml terc-butanollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 90 percig 20 °C-on keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, és a kapott oldatot 2 N vizes citromsav-oldattal megsavanyítjuk. A terméket ötször 20 ml, 5 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Üvegszerű anyagként 1,3 g N-(terc-butoxi-karbonil)-(R)-4-[2-(2hidroxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-ecetsavat kapunk; [«]§= +6,2° (c = 1,0%, metanolban).
b) lépés:
Az a) lépés szerint kapott termék 2,5 ml piridinnel és
2,5 ml ecetsav-anhidriddel készített oldatát 16 órán át 20 °C-on állni hagyjuk. Az oldószer-elegyet csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 20 ml diklór-metánban oldjuk. A kapott oldatot háromszor 10 ml vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Az így kapott 1,3 g olajos maradékot 10 ml dioxán és 6 ml víz elegyében oldjuk, és az oldatot 2 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot kromatografáljuk. Eluálószerként 10 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. A megfelelő eluátumfrakciókból 500 mg N-(terc-butoxi-karbonil)-(R)-4-[2-(2acetoxi-2-fenil-etil-amino)-etoxi]-fenil-ecetsavat különítünk el viszkózus olaj formájában. [α]§ = -16,8° (c =
1,0% diklór-metánban).
8. példa
Gyógyászati készítmények előállítása
Melegvérűek kezelése céljából orálisan adagolható gyógyászati készítményekként például olyan tablettákat állíthatunk elő, amelyek hatóanyagokként az előző példákban ismertetett (I) képletű vegyületet, azok bioprekurzorait vagy gyógyászatilag alkalmazható sóit tartalmazzák. A tablettákat nedves granulálással és a granulátum préselésével vagy közvetlen préseléssel állíthatjuk elő; a préselendő anyaghoz őrölt laktózt és ismert szétesést elősegítő anyagot és/vagy síkosítószert keverhetünk. Ha kis (például 0,5-10 mg) hatóanyagtartalmú tablettákat kívánunk előállítani, a tablettákat célszerűen közvetlen préseléssel állítjuk elő úgy, hogy a hatóanyagot 1:10 tömegarányban laktózzal és/vagy 0,5 tömeg% síkosítószert (például magnézium-sztearátot) és 5 tömeg% szétesést elősegítő anyagot (például térhálós nátriumkarboxi-metil-cellulózt vagy nátrium-keményítő-glikolátot) tartalmazó mikrokristályos cellulózzal keverjük össze, és a keveréket préseljük. A nedves granulálással és a granulátum préselésével előállítható tabletták összetétele például a következő lehet:
hatóanyag 50-100 mg laktóz 230 mg kukoricakeményítő 80 mg zselatin 2,2 mg magnézium-sztearát 4 mg kroszkarmellóz-nátrium 7 mg

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) képletű 4-[2-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-etoxi]-fenil-ecetsav, az (I) képletű vegyület karboxilcsoporton vagy hidroxilcsoporton képezett in vivő hidrolizálható észterei és karboxilcsoporton képezett in vivő hidrolizálható amidjai, továbbá ezek gyógyászatilag alkalmazható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (III) képletű vegyületet vagy abból az epoxidgyűrű felnyitásával kialakított egy (IV) általános képletű származékot - a képletben L kilépő csoportot jelent - egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - a képletben -COR4 karboxilcsoportot vagy annak in vivő hidrolizálható észterét vagy amidját jelenti -; vagy
    b) (I) képletű vegyület előállítására egy (VII) általános képletű vegyület - a képletben R5 karboxil-védőcsoportot jelent - R5 védőcsoportját lehasítjuk; vagy
    c) egy (VIII) képletű vegyületet egy (IX) általános képletű vegyülettel - a képletben -COR4 karboxilcsoportot vagy annak in vivő hidrolizálható észterét vagy amidját jelenti és L’ kilépő csoportot jelent - reagáltatunk; vagy
    d) egy (XI) általános képletű vegyületet - a képletben -COR4 karboxilcsoportot vagy annak in vivő hidrolizálható észterét vagy amidját jelenti - redukálunk; vagy
    e) egy (XII) általános képletű vegyületet - a képletben -COR4 karboxilcsoportot vagy annak in vivő hidrolizálható észterét vagy amidját jelenti - redukálunk;
    mimellett adott esetben az érzékeny csoportokat védett állapotban tartalmazó kiindulási anyagokat, illetve reagenseket használunk, majd (i) szükség esetén az esetlegesen jelenlévő védőcsoporto(ka)t lehasítjuk, (ii) kívánt esetben a kapott (I) képletű vegyületet karboxilcsoporton vagy hidroxilcsoporton képezett in vivő hidrolizálható észterévé vagy karboxilcsoporton képezett in vivő hidrolizálható amidjává alakítunk, vagy egy kapott (I) képletű vegyület karboxilcsoporton vagy hidroxilcsoporton képezett in vivő hidrolizálható észterét vagy karboxilcsoporton képezett in vivő hidrolizálható amidját egy másik, a jelen pontban meghatározott észterré vagy amiddá alakítjuk, és/vagy (iii) kívánt esetben egy kapott terméket gyógyászatilag alkalmazható sójává alakítunk.
    HU 211 401 B
  2. 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) képletű vegyületet, annak karboxilcsoporton vagy hidroxilcsoporton képezett in vívó hidrolizálható észtereit, annak karboxilcsoporton képezett in vivő 5 hidrolizálható amidjait, vagy az említett vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóit szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel gyógyászati készítményekké alakítjuk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Pj-adrenoreceptorok által közvetített rendellenes állapotok vagy betegségek kezelésére alkalmas gyógyászati készítményeket állítunk elő.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hőtermelés serkentésére és/vagy a glükóz-tolerancia javítására alkalmas gyógyászati készítményeket állítunk elő.
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy elhízás, felnőttkori diabétesz, nem inzulin-függő deabetes mellitus, magas vérnyomás és/vagy hiperlipidémia kezelésére alkalmas gyógyászati készítményeket állítunk elő.
  6. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hipertrigliceridémia, hiperkoleszterolémia, érelmeszesedéses megbetegedések és alacsony nagy sűrűségű lipoprotein-szinttel járó állapotok kezelésre alkalmas gyógyászati készítményeket állítunk elő.
HU9201609A 1991-05-28 1992-05-15 Process to prepare 4-[2-(2-hydroxy-2-phenyl-ethyl-amino)-ethoxy]-phenyl-acetic acid and its derivatives and the pharmaceutical compns. contg.them HU211401B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919111426A GB9111426D0 (en) 1991-05-28 1991-05-28 Chemical compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9201609D0 HU9201609D0 (en) 1992-08-28
HUT62256A HUT62256A (en) 1993-04-28
HU211401B true HU211401B (en) 1995-11-28

Family

ID=10695679

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9201609A HU211401B (en) 1991-05-28 1992-05-15 Process to prepare 4-[2-(2-hydroxy-2-phenyl-ethyl-amino)-ethoxy]-phenyl-acetic acid and its derivatives and the pharmaceutical compns. contg.them
HU95P/P00087P HU210799A9 (en) 1991-05-28 1995-03-06 Chemical compounds

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00087P HU210799A9 (en) 1991-05-28 1995-03-06 Chemical compounds

Country Status (32)

Country Link
US (3) US5393779A (hu)
EP (1) EP0516349B1 (hu)
JP (1) JP3232337B2 (hu)
KR (1) KR920021492A (hu)
CN (1) CN1031564C (hu)
AP (1) AP301A (hu)
AT (1) ATE128115T1 (hu)
AU (1) AU652826B2 (hu)
BG (1) BG96392A (hu)
BR (1) BR9202002A (hu)
CA (1) CA2068377A1 (hu)
CS (1) CS159292A3 (hu)
DE (1) DE69204906T2 (hu)
DK (1) DK0516349T3 (hu)
ES (1) ES2076688T3 (hu)
FI (1) FI922424A (hu)
GB (2) GB9111426D0 (hu)
GR (1) GR3017462T3 (hu)
HU (2) HU211401B (hu)
IE (1) IE69043B1 (hu)
IL (1) IL101821A0 (hu)
MY (1) MY136249A (hu)
NO (1) NO922113L (hu)
NZ (1) NZ242643A (hu)
OA (1) OA10077A (hu)
PL (1) PL294704A1 (hu)
RO (1) RO111569B1 (hu)
RU (1) RU2073666C1 (hu)
SI (1) SI9200093A (hu)
TW (1) TW198709B (hu)
YU (1) YU54592A (hu)
ZA (1) ZA923356B (hu)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO179246C (no) * 1991-11-20 1996-09-04 Sankyo Co Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav
US6696486B1 (en) * 1992-01-22 2004-02-24 Glaxo Group Limited Medical use for atypical β-adrenoceptor agonists
EP0713698B1 (en) * 1992-01-22 2002-04-03 Glaxo Group Limited Medical use of atypical beta-adrenoceptor agonists
GB9207964D0 (en) * 1992-04-10 1992-05-27 Ici Plc Chemical compounds
GB9209076D0 (en) * 1992-04-27 1992-06-10 Ici Plc Chemical compounds
US5662934A (en) * 1993-01-05 1997-09-02 Najarian; Thomas Compositions and methods for lowering cholesterol while maintaining antioxidant levels
GB9313574D0 (en) * 1993-07-01 1993-08-18 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5482971A (en) * 1993-10-01 1996-01-09 American Cyanamid Company Beta3 -adrenergic agents and their use in pharmaceutical compositions
US5563171A (en) * 1993-11-05 1996-10-08 American Cyanamid Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3-adrenergic agonists
US5578638A (en) * 1993-11-05 1996-11-26 American Cyanamid Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists
US5541197A (en) * 1994-04-26 1996-07-30 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5561142A (en) * 1994-04-26 1996-10-01 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5627200A (en) * 1994-09-26 1997-05-06 Pfizer Inc β3 -Adrenoceptor agonists and antagonists for the treatment of intestinal motility disorders, depression, prostate disease and dyslipidemia
US5859051A (en) * 1996-02-02 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
US6020382A (en) * 1996-02-02 2000-02-01 Merck & Co., Inc. Method of treating diabetes and related disease states
US6090836A (en) * 1996-02-02 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Benzisoxazole-derived antidiabetic compounds
US5847008A (en) * 1996-02-02 1998-12-08 Merck & Co., Inc. Method of treating diabetes and related disease states
US6160000A (en) * 1996-12-23 2000-12-12 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents based on aryl and heteroarylacetic acids
US6090839A (en) * 1996-12-23 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
US6329403B1 (en) 1998-06-30 2001-12-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for the treatment of diabetes
US20030018061A1 (en) * 2000-01-28 2003-01-23 Kohei Ogawa Novel remedies with the use of beta 3 agonist
US6987131B1 (en) 2000-06-26 2006-01-17 Burzynski Stanislaw R Phenylacetic acid compositions for treating or preventing hypercholesterolemia
TWI249519B (en) 2000-08-29 2006-02-21 Nobex Corp Immunoregulatory compounds and derivatives and methods of treating diseases therewith
GB0102407D0 (en) 2001-01-31 2001-03-14 Glaxo Group Ltd Process
US7709677B2 (en) 2001-01-31 2010-05-04 Glaxosmithkline Llc Process of preparing arylethanoldiamines
JP2004331500A (ja) * 2001-02-16 2004-11-25 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 血中濃度制御製剤
EP1236723A1 (en) 2001-03-01 2002-09-04 Pfizer Products Inc. Sulfamide derivatives useful as beta3 agonists and pharmaceutical uses thereof
US8048924B2 (en) * 2001-08-29 2011-11-01 Biocon Limited Methods and compositions employing 4-aminophenylacetic acid compounds
WO2003072573A1 (en) 2002-02-27 2003-09-04 Pfizer Products Inc. Crystal forms of (r)-2-(2-(4-oxazol-4-yl-phenoxy)-ethylamino)-1-pyridin-3-yl-ethanol
US6864268B2 (en) 2002-02-27 2005-03-08 Pfizer Inc. β3 adrenergic receptor agonists
CA2471646A1 (en) 2002-02-27 2003-09-04 Yong Tao Processes and intermediates useful in preparing .beta.3-adrenergic receptor agonists
ES2565848T3 (es) 2004-07-07 2016-04-07 Biocon Limited Síntesis de compuestos inmunorreguladores unidos por grupos azoicos
US9044606B2 (en) 2010-01-22 2015-06-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy
US8476227B2 (en) 2010-01-22 2013-07-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods of activating a melanocortin-4 receptor pathway in obese subjects
CN102633637A (zh) * 2012-03-30 2012-08-15 吉林大学 有效缓解和治疗便秘的药用配方
US10092738B2 (en) 2014-12-29 2018-10-09 Ethicon Llc Methods and devices for inhibiting nerves when activating brown adipose tissue
US10080884B2 (en) 2014-12-29 2018-09-25 Ethicon Llc Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1245148A (en) * 1968-11-18 1971-09-08 Pfizer Ltd Propanolamine derivatives
GB1301134A (en) * 1970-07-18 1972-12-29 Pfizer Ltd SUBSTITUTED 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANOLS, 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANES AND alpha-AMINOALKYLPHENYL KETONES
DE2965655D1 (en) * 1978-06-28 1983-07-21 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
ATE1899T1 (de) * 1979-06-16 1982-12-15 Beecham Group Plc Sekundaere amine, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen.
EP0023385B1 (en) * 1979-06-16 1982-12-15 Beecham Group Plc Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
EP0025331B1 (en) * 1979-09-06 1983-03-02 Beecham Group Plc Cinnamic acid derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
ATE2265T1 (de) * 1979-10-25 1983-02-15 Beecham Group Plc Sekundaere amine, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen.
EP0040000B1 (en) * 1980-05-08 1983-10-12 Beecham Group Plc Arylethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
DE3260490D1 (en) * 1981-03-31 1984-09-06 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
EP0063004A1 (en) * 1981-04-09 1982-10-20 Beecham Group Plc Secondary amines, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
GB8519154D0 (en) * 1985-07-30 1985-09-04 Ici Plc Aromatic ethers
IT1204416B (it) * 1986-06-27 1989-03-01 Midy Spa Medicamenti a base di analoghi di feniletanolammine per il trattamento di disturbi gastro-intestinali ed uterini
GB8714901D0 (en) * 1986-07-23 1987-07-29 Ici Plc Amide derivatives
GB2212801A (en) * 1987-11-26 1989-08-02 Resolution Chemicals Limited Preparation of an alkanolamine derivatives
GB8801306D0 (en) * 1988-01-21 1988-02-17 Ici Plc Chemical compounds
GB8910374D0 (en) * 1989-05-05 1989-06-21 Ici Plc Chemical compounds
ATE144139T1 (de) * 1989-06-13 1996-11-15 Sanofi Sa Verwendung von phenylethanolaminen zur herstellung von medikamenten gegen augenleiden

Also Published As

Publication number Publication date
AP301A (en) 1994-01-21
AU652826B2 (en) 1994-09-08
US5393779A (en) 1995-02-28
CN1031564C (zh) 1996-04-17
ATE128115T1 (de) 1995-10-15
RU2073666C1 (ru) 1997-02-20
IL101821A0 (en) 1992-12-30
ES2076688T3 (es) 1995-11-01
KR920021492A (ko) 1992-12-18
JPH05148196A (ja) 1993-06-15
IE69043B1 (en) 1996-08-07
HU9201609D0 (en) 1992-08-28
FI922424A0 (fi) 1992-05-27
GR3017462T3 (en) 1995-12-31
DK0516349T3 (da) 1995-11-06
FI922424A (fi) 1992-11-29
EP0516349B1 (en) 1995-09-20
GB9111426D0 (en) 1991-07-17
BR9202002A (pt) 1993-01-12
RO111569B1 (ro) 1996-11-29
CS159292A3 (en) 1992-12-16
AU1704492A (en) 1992-12-03
NO922113L (no) 1992-11-30
JP3232337B2 (ja) 2001-11-26
PL294704A1 (en) 1993-07-26
GB9210919D0 (en) 1992-07-08
AP9200385A0 (en) 1992-07-31
SI9200093A (en) 1992-12-31
DE69204906T2 (de) 1996-02-08
US5480910A (en) 1996-01-02
TW198709B (hu) 1993-01-21
NZ242643A (en) 1994-12-22
HUT62256A (en) 1993-04-28
CA2068377A1 (en) 1992-11-29
EP0516349A3 (en) 1993-04-14
YU54592A (sh) 1995-10-03
BG96392A (bg) 1993-12-24
CN1069023A (zh) 1993-02-17
US5434184A (en) 1995-07-18
EP0516349A2 (en) 1992-12-02
DE69204906D1 (de) 1995-10-26
ZA923356B (en) 1993-03-05
HU210799A9 (en) 1995-07-28
IE921447A1 (en) 1992-12-02
MY136249A (en) 2008-08-29
OA10077A (en) 1996-12-18
NO922113D0 (no) 1992-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211401B (en) Process to prepare 4-[2-(2-hydroxy-2-phenyl-ethyl-amino)-ethoxy]-phenyl-acetic acid and its derivatives and the pharmaceutical compns. contg.them
EP0210849B1 (en) 2-hydroxy-3-phenoxypropyl amines
HU197293B (en) Process for producing new phenoxy-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US5502078A (en) Chemical compounds
HU211732B (en) Process to prepare 2-hydroxy-2-phenylethylamino compounds and pharmaceutical comns. contg. them
WO1993022277A1 (en) 4-[2-(2-hydroxy-2-phenylethylamino)ethyl]phenylacetic acid as beta3-adrenoceptor-agonist
EP0426804B1 (en) 2-(2-hydroxy-3-phenoxypropylamino)-ethoxybenzene derivatives
JPH0633247B2 (ja) ３―アミノプロポキシフェニル誘導体およびその製法ならび用途
US7223755B2 (en) Hydroxymorpholinone derivative and medicinal use thereof
JPH06157487A (ja) 新規オキサゾリジン
JP3792713B2 (ja) 新規置換オキサゾリジン
JPH0645614B2 (ja) ３−アミノプロピルオキシフエニル誘導体、その製法およびそれを含む医薬組成物
HU209285B (hu) Eljárás fenetanol-amin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: ZENECA LTD., GB

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee