NO172233B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av anti-aterosklerotisk aktive diarylforbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av anti-aterosklerotisk aktive diarylforbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO172233B
NO172233B NO894616A NO894616A NO172233B NO 172233 B NO172233 B NO 172233B NO 894616 A NO894616 A NO 894616A NO 894616 A NO894616 A NO 894616A NO 172233 B NO172233 B NO 172233B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
phenyl
given above
meanings given
Prior art date
Application number
NO894616A
Other languages
English (en)
Other versions
NO894616D0 (no
NO172233C (no
NO894616L (no
Inventor
William Paul Jackson
Clifford John Harris
Richard James Arrowsmith
John Gordon Dann
Kevin Julian O'connor
Robert Frederick Geoffre Booth
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of NO894616D0 publication Critical patent/NO894616D0/no
Publication of NO894616L publication Critical patent/NO894616L/no
Publication of NO172233B publication Critical patent/NO172233B/no
Publication of NO172233C publication Critical patent/NO172233C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/28—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to cyano groups, e.g. cyanoguanidines, dicyandiamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/44—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Polarising Elements (AREA)
  • Prostheses (AREA)
  • Eye Examination Apparatus (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye diarylforbindelser, som er spesielt anvendelige i profylakse eller behandling av aterosklerose.
Intracellulær kolesterolester-metabolisme i arterieveggen styres av en rekke forskjellige enzymer inkludert acyl-koenzym A, kolesterolacyltransferase (ACAT), kolesterylester-hydrolase (CEH), syrekolesterolhydrolase og kolesteral esterase. Av disse viser det seg at ACAT og kolesterylester-hydrolase regulerer den stabile konsentrasjonen av kolesterolester i arterieveggen:
ACAT kan også spille en nøkkelrolle i mage-tarmabsorpsjonen av kolesterol på grunnlag av at (a) mer enn 90% av kolestero-len som viser seg i lymfen, forestres, (b) vesentlig ACAT-aktivitet er blitt observert i slimhinnecellene i tarmen hos flere dyrearter, (c) stedet med størst ACAT-tarmaktiviteter er jejunum hvor størstedelen av kolesterolabsorpsjonen skjer, (d) ACAT-aktivitet i jejunum er parallell med økninger i diettkolesterol, og (e) ACAT-aktivitet forøkes betydelig i dyr som har eksperimentell arterosklerose og i aterosklerotiske humanvev- og cellekulturer.
Man har nå oppdaget en ny klasse diarylforbindelser som viser inhiberende ACAT-aktivitet og som er særlig nyttige som hypolipidemiske midler, samt for nedsettelse av den stabile konsentrasjonen av kolesterol og kolesterolester i arterieveggen og derved retardere oppbygningen av aterosklerotiske lesjoner.
De ovennevnte nye diarylforbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse har formelen:
hvor
m er 0 eller 1;
W er en C^_ i() rett, forgrenset eller syklisk alkyl-, alkenyl-eller alkynylgruppe, eller fenyl, eller
R^NHCO- hvor R<*> er hydrogen eller en C^- b alkylgruppe, eller R<2>C0NH- hvor R<2> er hydrogen eller en C^-^ alkylgruppe;
Y er -(CE2)q-, hvor q er et helt tall fra 1 til 3, eller-CH=CH-(E eller Z);
Z er en C^_£, alkylgruppe eventuelt substituert med en eller flere uavhengig valgte polare grupper; og
ring A er eventuelt substituert med et eller flere halogen-atomer;
forutsatt at i nevnte forbindelse med formel (I) så er q # 1 når W er usubstituert fenyl og n er 0, og salter, solvater eller fysiologisk funksjonelle derivater derav.
Den heri benyttede betegnelse "syklisk gruppe" innbefatter grupper hvor den cykliske delen befinner seg ved enden av eller langs lengden av en rett eller forgrenet alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe, f.eks. -CE2CH( )CH3.
Forbindelsene i ovennevnte forbehold er allerede kjent per se, nemlig
N-{2- [(4-metylfenyl)metyl]fenyl}-
acetamid Chem. Ber, 105, 1634 (1972)
a-(p-tolyl )-o-kresolkarbanilat Chem. Ber. 96, 865 (1963)
men det er ingen angivelse eller forslag i disse referansene om at de angjeldende forbindelser kan benyttes i terapien.
Salter og forbindelser av formel (I) egnet for bruk i medisinen er de som er fysiologisk akseptable. Ikke-fysiologisk akseptable salter kan anvendes som mellompro-dukter i fremstillingen av forbindelsene med formel (I) og deres fysiologisk akseptable salter, solvater og fysiologisk funksjonelle derivater.
De "fysiologisk funksjonelle derivatene" som det er vist til heri, er forbindelser som omdannes in vivo til en forbindelse med formel (I) eller til et av dens fysiologisk akseptable salter eller solvater.
Foretrukne forbindelser med formel (I) som har spesielt gode ACAT-inhiberende egenskaper, innbefatter de hvori: W er rettkjedet C7.11 alkyl, cykloheksyl, cykloheksylmetyl eller 1,l-dimetylprop-2-ynyl, eller
fenyl eller benzyl,
X er
hvor p er et helt tall fra 0 til 2,
Z er p-isobutyl eller p-neopentyl; og
ring A er usubstituert eller disubstituert ved 2,- eller 3,5-stUlingene med fluoratomer;
og fysiologisk akseptable salter, solvater og fysiologisk funksjonelle derivater derav.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel (I) som har eksepsjonelle ønskede ACAT-inhiberende egenskaper, innbefatter de hvori
W er n-heptyl;
Y er -(CH2)2-;
m er 1, og Z er p-isobutyl eller p-neopentyl; og ring A er disubstituert ved 2,4-stUlingene ved fluoratomer;
og fysiologisk akseptable salter, solvater og fysiologisk funksjonelle derivater derav.
Den mest foretrukne forbindelsen med formel (I) er N-heptyl-N'-(2,4-difluor-6-{2-[4-(2,2-dimetylpropyl)fenyl]etyl}fenyl)-urea og dens fysiologisk akseptable salter, solvater og fysiologisk funksjonelle derivater.
Forbindelser med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav kan anvendes i fremstillingen av et legemiddel for profylakse eller behandling av en klinisk tilstand for hvilken en ACAT-inhibitor er indikert. Profylakse eller behandling av en klinisk tilstand i et pattedyr, slik som et menneske, for hvilken en ACAT-inhibitor er indikert, omfatter administrasjon av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formelen (I) eller av et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav til nevnte pattedyr.
Forbindelsenes (I) evne til å inhibere ACAT-aktivitet gjør dem nyttige som hypolipidemiske midler, og når det gjelder å redusere den stabile konsentrasjonen av kolesterol og kolesterolester i arterieveggen, hvorved oppbygningen av aterosklerotiske lesjoner retarderes og gjør at disse forbindelsene er nyttige i profylakse eller behandling av aterosklerose.
Heretter refererer alle henvisninger til "forbindelse(r) med formel (I)" til forbindelse(r) med formel (I) som definert ovenfor inkludert dens salter, solvater og fysiologisk funksjonelle derivater.
Mengden av en forbindelse med formel (I) (som er nødvendig for å oppnå den ønskede biologiske effekt, vil naturligvis avhenge av en rekke faktorer, f.eks. den spesifikke forbindelse som velges, den anvendelse for hvilken den er ment, administrasjonsmåten og mottagerens kliniske tilstand. Generelt er en daglig dose forventet å ligge i området fra 1 ng til 100 mg, typisk fra 50 ng til 50 mg, pr. dag p. kg legems-vekt, f.eks. 500 ng/5 mg/kg/dag. En intravenøs dose kan f.eks. være i området fra 10 ng til 1 mg/kg som hensiktsmessig kan administreres som en infusjon av fra 0,1 ng til 50 g pr. kg pr. minutt. Infusjonsvæsker egnet for dette formål kan f.eks. inneholde fra 0,01 ng til 100 g, typisk fra 0,1 ng til 100 g, pr. ml. Enhetsdoser, f.eks., kan inneholde fra 100 ng til 100 mg av den aktive forbindelsen; f.eks. kan ampuller for injeksjon inneholde fra 100 ng til 1 mg og oralt administrerbare enhetsdosepreparater slik som tabletter eller kapsler, kan inneholde f.eks. fra 0,001 til 50 mg, typisk fra 0,02 til 20 mg. I tilfelle for fysiologisk akseptable salter refererer de ovenfor angitte vekter til vekten av diarylionet avledet fra saltet.
For profylakse eller behandling av de tilstander som er nevnt ovenfor, kan forbindelsene med formel (I) benyttes som forbindelsen per se, men anvendes fortrinnsvis sammen med en akseptabel bærer som et farmasøytisk preparat. Bæreren må naturligvis være akseptabel i den forstand at den er forenlig med de andre bestanddelene i preparatet, og ikke er skadelig for mottageren. Bæreren kan være et fast stoff eller en væske eller begge deler, og formuleres fortrinnsvis med forbindelsen som et enhetsdosepreparat, f.eks. en tablett, som kan inneholde 0,05-95 vekt-# av aktiv forbindelse. Andre farmakologisk aktive stoffer kan også være til stede i preparatene. En eller flere av forbindelsene med formel (I) kan inkorporeres i preparatene som kan fremstilles ved hjelp av hvilke som helst av de kjente teknikkene i farmasien bestående vesentlig av sammenblanding av komponentene.
Preparatene innbefatter de som er egnet for oral, rektal, topisk, bukal (f.eks. sublinguial) og parenteral (f.eks. subkutan, intramuskulær, intradermal eller intravenøs) administrasjon, skjønt den mest egnede administrasjonsvei i ethvert gitt tilfelle vil avhenge av typen og alvorligheten av den tilstand som behandles, og av typen av den spesielle forbindelse med formel (I) eller det fysiologisk akseptable saltet derav, som benyttes.
Preparater egnet for oral administrasjon kan presenteres i adskilte enheter, slik som kapsler, pastiller eller tabletter, hver innholdende en bestemt mengde av en forbindelse med formel (I) eller et fysiologisk akseptabelt salt derav; som et pulver eller granuler; som en oppløsning eller en suspensjon i en vandig eller ikke-vandig væske; eller som en olje-i-vann- eller vann-i-olje-emulsjon. Slike preparater kan fremstilles ved hjelp av en hvilken som helst farmasøytisk metode som innbefatter sammenføring av den aktive forbindelse og bæreren (som kan utgjøre en eller flere ekstrabestand-deler). Generelt fremstilles preparatene ved jevn og intim blanding av den aktive forbindelse med en flytende eller fin-delt fast bærer eller begge deler, og deretter, om nødvendig, forming av produktet. F.eks. kan en tablett fremstilles ved sammenpresing eller støping av et pulver eller granuler av forbindelsen, eventuelt med en eller flere ekstrabestand-deler. Pressede tabletter kan fremstilles ved komprimering, i et egnet apparat, av forbindelsen i en frittstrømmende form, slik som et pulver eller granuler, eventuelt blandet med et bindemiddel, smøremiddel, inert fortynningsmiddel og/eller aktivt/dispergerende middel (midler). Støpte tabletter kan fremstilles ved støping, i et egnet apparat, av den pulverformige forbindelsen fuktet med et inert, flytende fortynningsmiddel.
Preparater egnet for bukal (sub-lingual) administrasjon innbefatter pastiller omfattende en forbindelse med formel (I) eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, i et smaks-tilsatt basismateriale, vanligvis sukrose og akasie eller tragant; og pastiller omfattende forbindelsen i et inert basismateriale slik som gelatin eller glycerin eller sukrose og akasie.
Preparater egnet for parenteral administrasjon omfatter hensiktsmessig sterile, vandige preparater av en forbindelse med formel (I) eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, og disse preparatene er fortrinnsvis isotoniske med blodet til den tilsiktede mottager. Disse preparatene administreres fortrinnsvis intravenøst, selv om administrasjon også kan bevirkes ved hjelp av subkutan, intramuskulær eller intradermal injeksjon. Slike preparater kan hensiktsmessig fremstilles ved blanding av forbindelsen med vann og gjøre den resulterende oppløsningen steril og isotonisk med blodet. Injiserbare preparater vil generelt inneholde 0,1-5$ vekt/vekt av aktiv forbindelse.
Preparater egnet for rektal administrasjon presenteres fortrinnsvis i enhetsdosesuppositorier. Disse kan fremstilles ved blanding av en forbindelse med formel (I) eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, med en eller flere konvensjonelle faste bærere, f.eks. kakaosmør, og deretter forming av den resulterende blanding. Preparater egnet for topisk påføring på huden har fortrinnsvis form av en salve, krem, losjon, pasta, gel, spray, aerosol eller olje. Bærere som kan benyttes, innbefatter vaselin, lanolin, polyetylen-glykoler, alkoholer og kombinasjoner av to eller flere derav. Den aktive forbindelsen er vanligvis til stede ved en konsentrasjon på 0,1-15$ vekt/vekt av preparatet, f.eks. 0,5-2$.
De ovenfor definerte nye diarylforbindelsene med formel (I) fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved at man (a) omsetter en forbindelse med formelen : hvor p og W har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formelen:
hvor m, A, Y og Z har de ovenfor angitte betydninger, for oppnåelse av en forbindelse med formel (I) hvor X er-(CH2)pNHCONH; eller
(b) omsetter en forbindelse med formelen:
W-(CE2)pNCO (II) hvor p og W har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formelen:
hvor m, A, Y og Z har de ovenfor angitte betydninger, for oppnåelse av en forbindelse med formel (I) hvor X er-(CH2)pNHC00; eller
(c) omsetter en forbindelse med formelen:
W-NH2 (V) hvor W har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med formelen:
hvor m, A, Y og Z har de ovenfor angitte betydninger, for oppnåelse av en forbindelse med formel (I) hvor X er-NHC0CH2;
og eventuelt omdanner den således oppnådde forbindelse med formel (I) til et tilsvarende salt, solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat.
Reaksjonene utføres typisk i et ikke-polart oppløsnings-middel, slik som THF, i nærvær av en egnet base, f.eks. DMÅP.
De ovenfor benyttede utgangsforbindelser (III), (IV) og (V) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen:
hvor m, Å, Y og Z har de ovenfor angitte betydninger, og R er en gruppe som kan omdannes til en amino-, hydroksy- eller-CEtøC^H-gruppe, med en egnet reagens eller reagenser under slike betingelser at omdannelse av R til amino, hydroksy eller -CH2CO2H bevirkes, f.eks., i første tilfelle, omdannelse av en nitrogruppe til en aminogruppe, ved katalytisk hydrogener ing.
Forbindelser med formel (VII) kan fremstilles ved selektiv reduksjon av karbonylforbindelsen i en forbindelse med formelen:
hvor m, Å, q, R og Z har de ovenfor angitte betydninger, og ring A er eventuelt substituert som definert ovenfor, ved bruk f.eks. av trietylsilan i nærvær av trifluoreddiksyre.
Forbindelser med formel (VII) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen: hvor A, R og q har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formelen:
hvor m og Z har de ovenfor angitte betydninger, ved bruk f.eks. av Friedel-Craft-acyleringsbetingelser.
Forbindelser md formel (IX) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen:
hvor A og q har den ovenfor angitte betydninger, med en egnet reagens eller reagenser under slike betingelser at gruppen R i forbindelse (IX) substitueres i o-stillingen, f.eks. i det tilfelle hvor R er nitro, ved selektiv nitrering ved anvendelse av kons. B^SC^/kons. HNO3 ved lav temperatur.
Forbindelser med formler (II) og (X) er kommersielt tilgjengelige, eller kan fremstilles ved hjelp av metoder som er velkjente for fagfolk på området eller er lett tilgjengelige fra den kjemiske litteraturen.
Eventuell omdannelse av en forbindelse med formel (I) til et tilsvarende salt kan bevirkes ved omsetning med den passende syren eller basen. Eventuell omdannelse til et fysiologisk funksjonelt derivat, slik som en ester, kan utføres ved hjelp av metoder som er velkjent for en fagmann, eller som er lett tilgjengelige fra den kjemiske litteraturen.
For en bedre forståelse av oppfinnelsen gis følgende illu-strerende eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling av 1- f 2. 4- difluor- 6-( 2- T4-( 2. 2- dimetylpropyl)-fenvlletyl>fenyll- 3- heptvlurea
(a) 2- nitro- 3. 5- difluorfenyleddiksyre
En oppløsning av 3,5-difluorfenyleddiksyre (20 g, Fluorochem) i kons. H2SO4 (150 ml) ble omrørt ved minst 15°C og kons. ENO3 (75 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 1 time ved en temperatur fra —5 til —10°C. Blandingen ble omrørt i ytterligere en halv time ved —10°C og deretter helt i is-vann (1,0 1). Sistnevnte ble ekstrahert med eter (x3) og deretter ble de kombinerte ekstraktene vasket med vann (x2), tørket over MgS04 og fordampet under redusert trykk til oppnåelse av et fast stoff som ble krystallisert og deretter omkrystallisert fra eter/heksan (1:4 v/v) til oppnåelse av 20,8 g av det ønskede produkt.
Analyse: Beregnet C 44,24; H 2,30; N 6,45
Funnet C 44,18; H 2,38; N 6,24.
200 MHz % NMR i overensstemmelse med den foreslåtte struktur.
(b) 2. 4- difluor- 6- f4-( 2. 2- dimetylpropyl) benzovlmetvll- 1-nitrobenzen
En suspensjon av produktet fra trinn (a) (10 g) i neopentyl-benzen (40 ml, Fluka) ble omrørt ved romtemperatur, og oksalylklorid (8,8 g) ble tilsatt dråpevis i løpet av 5 min., og deretter DMF (5-10 dråper). Blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur, deretter inndampet under redusert trykk til oppnåelse av en orange/gul oppløsning, hvortil AICI3 (7,4 g) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 15 min. Den resulterende blanding ble omrørt i en halv time ved romtemperatur, fulgt av 4 timer ved 60°C og deretter helt i is/kons. HC1 (300 g / 50 ml). Sistnevnte ble ekstrahert med etylacetat (x3), og de kombinerte ekstraktene vasket med 2N HC1, 2N vandig NaOH (x2), 2 N EC1, og vann (x2), tørket over MgSC^/trekull, og inndampet under redusert trykk til oppnåelse av en brun olje som ble flammekronratografert gjennom en silisiumdioksydkolonne under anvendelse av eter/heksan (3:7 v/v). Eluatet ble inndampet under redusert trykk og resten krystallisert fra eter/heksan (1:3 v/v) til oppnåelse av 6,3 g av det ønskede produkt.
Analyse: Beregnet C 65,72; H 5,54; N 3,99
Funnet C 65,71; H 5,48; N 4,03
200 MHz <1>H NMR i overensstemmelse med foreslått struktur.
(c) 2. 4- difluor- 6-( 2- r4-( 2. 2- dimetvlDropyl) fenvlletvl nitrobenzen
En oppløsning av produktet fra trinn (b) (11,1 g) i trifluoreddiksyre (16 ml) ble omrørt ved romtemperatur og trietylsilan (12,5 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur fulgt av 3 timer ved 50°C, og i løpet av denne tiden ble ytterligere porsjoner av trietylsilan (3 ml hver) tilsatt etter 1,5 timer og 2,5 timer, og deretter helt i vann (250 ml). Sistnevnte ble ekstrahert med eter (x2) og de kombinerte ekstraktene vasket med vann (x2), tørket over MgSC<4 og inndampet under redusert trykk til oppnåelse av olje som ble flammekronratografert gjennom en silisiumdioksydkolonne ved bruk av eter/heksan (1:4 v/v). Eluatet ble inndampet under redusert trykk til oppnåelse av 11,0 g av det ønskede produkt.
Analyse: Beregnet 68,47; E 6,31; N 4,20
Funnet 68,75; E 6,75; N 4,24 200 MHz <*>H NMR var i overensstemmelse med den foreslåtte struktur.
(d) 2 . 4- dif luor- 6-( 2- f4-( 2 . 2- dimetvlpropvl ) fenyl1etyl)-anilin
10$ Pd/C (600 mg) ble tilsatt under nitrogen til en omrørt oppløsning av produktet fra trinn (c) (10,9 g) i etanol (50 ml), og blandingen ble hydrogenert ved romtemperatur ved et trykk på 1 atm.Etø i 3,5 timer (opptak 2.300 ml). Blandingen ble filtrert, resten vasket med etanol og filtratet inndampet under redusert trykk til oppnåelse av en olje som krystal-liserte ved henstand til oppnåelse av 8,0 g av det ønskede produkt.
Analyse: Beregnet C 75,25; H 7,59; N 4,62
Funnet C 75,61; H 8,01; N 4,62
200 MHz ^HMR i overenstemmelse med den foreslåtte struktur.
(e) 1- T2. 4- difluor- 6-( 2- f4-( 2. 2- dimetvlpropvl) fenyl " I -
etyl) fenyll- 3- heptylurea
En oppløsning av produktet fra trinn (d) (4,5 g) i THF (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur og heptylisocyanat (5,5 g inneholdende 36 mol-$ benzen, fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i Organic Synthesis, Collective Volume 3, side 846) og N,N-dimetylaminopyridin (750 mg) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperaur i ca. 60 timer, deretter inndampet under redusert trykk til oppnåelse av en olje som ble flammekronratografert gjennom en silisiumdioksydkolonne ved bruk av eter/heksan (2:1 v/v). Eluatet ble inndampet under redusert trykk og resten krystallisert fra heksan og triturert med metanol til oppnåelse av 4,5 g materiale. Sistnevnte ble flammekronratografert gjennom en silisiumdioksydkolonne ved bruk av eter/heksan (2:1 v/v) og deretter frysetørket fra dioksan til oppnåelse av 5,3 g av det ønskede produkt, smp. 105-107°C.
Analyse: Beregnet C 72,97; H 8,56; N 6,31
Funnet: C 72,16; H 8,45; N 6,17
200 MHz <*>H NMR i overensstemmelse med foreslått struktur.
Syntetiske eksempler 2- 29
Følgende forbindelser med formel (I) ble fremstilt på en måte analog med fremgangsmåten i syntetisk eksempel 1. 2 ) N-heptyl-N'-{ 2 - [2-( 4-isobutylfenyl )etyl] fenyl >urea, smp. 105-107°C; 3) N-[2-<2-[4-(2 ,2-dimetylpropyl )fenyl]etyl)fenyl]-N'-heptylurea, fargeløst skum; 4) N-heptyl-N'-{2-[3-(4-isobutylfenyl)propyl]fenyl>urea, smp. 79-82°C; 5) N-heptyl-N'-2-(4-isobutylfenylmetyl)fenylurea, smp. 107-109°C; 6) N-heptyl-N'-[2-(4-isobutylfenylvinyl)fenyl]urea, smp. 86°C (mykner 78°C); 7) N-{2-[2-(4-isobutylfnyl)etyl]fenyl-N-pentylurea, smp. 105-106°C; 8) D-decyl-N'-(2-[2-(4-isobutylfenyl )etyl] fenyl }urea, smp. 105-107°C; 9 ) N-cykloheksanmetyl-N *-{2-[2-(isobutylfenyl)etyl] - fenyl}urea, smp. 137-139°C; 10) N-{2-[2-(4-i sobuty1feny1)ety1]fenyl>-2-bromdekanami d, smp. 96-97°C; 11) N-{2-[2-(4-isobutylfenyl)etyl]fenyl>nonantioamid, smp. 34-36°C; 12) N-heptyl-2-[2-(4-isobutylfenyl )etyl]fenylacetamid, smp. 50-52°C; 13) N-2-[2-(4-isobutylfenyl)etyl]fenyloksykarbonylheptyl-amin, smp. 55-57; 14) N-heptyl-N'-<2-[2-(4-isobutylfenyl)etyl]-4,6-difluor-fenyDurea, smp. 100-102°C; 15 ) N-cykloheksyl-N '-< 2-[2-(4-isobutylfenyl )etyl]fenyl-urea, smp. 143-145°C; 16 ) N-{ 2- [2-84-isobutylf enyl) etyl] fenyl )-N'-nonylurea, smp. 104-107°C; 17) N-{2-[2-(4-isobutylfenyl)etyl]fenyl>-N'-undecylurea, smp. 98-100°C; 18) N-benzyl-N' -{ 2 - [2-(4-isobutylf enyl )etyl] f enyl )urea, smp. 153-154°C; 19) N-{ 2 - [2-(4-isobutylf enyl )fenyl]fenyl)-N'-fenylurea, smp. 161-163°C; 20) N-[ (N-l-butylkarbamoyl)metyl]-N'-<2-[2-(4-neopentyl-fenyletyl-4-6-difluor]fenyl}urea, smp. 160-161°C; 21) N-[(N-l-butylkarbamoyl)metyl]-N'-{2-[2-(4-neo-pentylfenyl)etylenylurea, smp. 146-147°C; 22) N-( 2-butyramldoetyl)-N ' -{ 2- [2-(4-neopentyl )etyl-4,6-difluoro]fenyl)urea, Intet smeltepunkt (lyo-filisat); 23 ) N-< 2 - [2 - ( 4-Isobutylf enyl )etyl] benzyl-N' -heksylurea, smp. 95°C; 24 ) N-[2 , 4-dif luor-6-(2-f enyletyl )fenyl]-N'-heptylurea, smp. 111-113°C; 25) 2-cyano-l-heptyl-3-{2-[2-(4-isobutylfenyl )etyl]-fenyl)guanidin, smp. 82-84°C; 26) (2,4-difluor-6-[4-(2,2-dimetylpropyl)benzyl]fenyl>-N-heptylkarbamat, smp. 58-59°C; 27) {2,4-difluor-6-(2-[4-(2,2-dimetylpropyl)fenyl]-1-etyl}fenyl)-N-heptylkarbamat, smp. 55-56°C; 28) 2-brom-N-{3 , 5-dif luor-2-[2-(4-neopentylfenyl )etyl]-fenyl])decanamid, smp. 76-78°C; og 29) l-{ 2 , 4-difluor-6-[2-(4-neopentylfenyl)etyl])-3-(l,1-dimetylprop-2-ynyl)urea, smp. 145-148°C.
NMR-, IR- og elementanalysene av forbindelsene i eksemplene 2-29 var alle i overensstemmelse med de foreslåtte struk-turer .
Biologisk analyse
In vitro- inhibering av ACAT
In vitro-forestringen av kolesterol i nærvær av ACAT og testforbindelsen ble analysert radiometrisk ved bruk av [<*4>C]-oleoyl CoA som substrat: [<14>C]oleyl CoA - kolesterol > [<14>C] oleylkolsterol + CoASH
Enzymet membran-tilknyttes in vivo. Mikrosomalprotein anvendes derfor som kilde for både ACAT og kolesterol. Forbindelsene som tilveiebringes ifølge oppfinnelsen, ble testet mot enzym avledet fra human embryo 407 tarmepitelcellelinje.
[<l4>C]oleyl CoA ble inkubert med mikrosomalprotein ved 37°C, pH 7,0, i nærvær av forskjellige konsentrasjoner av testforbindelsen. Etter 4 minutter ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av iskald kloroform/metanol innholdende en kjent mengde av [%]oleylkolesterol for å kompensere for tapet av eventuelt [^<4>C]produkt. Et kjent volum av den resulterende nedre fase, som inneholder lipidisk matreriale fra reaksjonen, ble tørket, gjenoppløst i heksan inneholdende umerket oleoylkolesterol (TLC-markør), og kjørt på en kvantitativ TLC-plate (silisiumdioksydgel). Oleoylkolesterolflekken ble visualisert (ioddamp), fjernet fra TLC-platen, og dens radioaktivitet ble målt ved scintillasjonstelling.
En plotting av ACAT-inhiberende aktivitet mot konsentrasjon ble tilveiebragt for hver testforbindelse og den tilsvarende IC5Q-verdien bestemt. Det ble funnet at alle forbindelsene fra syntetiske eksempler 1-30 inhiberte ACAT i betydelig grad. Forbindelsen fra syntetisk eksempel 1 ga f.eks. en IC5Q-verdi for ACAT-inhibering på 0,022 pm.
Toksisitet
Cytotoksisiteten til forbindelsen i syntetisk eksempel 1 ble undersøkt in vitro ved å studere dens effekter på den meta-boliske funksjonen til isolerte rotteleverceller. Ingen effekt på glykoneogenese ble observert ved konsentrasjoner på opptil 100 pm. En 15$ nedsettelse i ÅTP-nivåer ble observert etter 90 min. ved en konsentrasjon på 100 jjm.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive diarylforbindelser med formelen hvor m er 0 eller 1; "W er en 05.^5 rett, forgrenset eller syklisk alkyl-, alkenyl-eller alkynylgruppe, eller fenyl, eller R<1>NHCO- hvor R<1> er hydrogen eller en C±-( > alkylgruppe, eller R<2>C0NB- hvor R<2> er hydrogen eller en C±_(} alkylgruppe; X er hvor p er et helt tall fra 0 til 2, Y er -(CH2)q-, hvor q er et helt tall fra 1 til 3, eller-CH=CH-(E eller Z); Z er en C^_6 alkylgruppe eventuelt substituert med en eller flere uavhengig valgte polare grupper; og ring A er eventuelt substituert med et eller flere halogen-atomer; forutsatt at i nevnte forbindelse med formel (I) så er q # 1 når W er usubstituert fenyl og n er 0, og salter, solvater eller fysiologisk funksjonelle derivater derav, karakterisert ved at man (a) omsetter en forbindelse med formelen : hvor p og W har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formelen: hvor m, A, Y og Z har de ovenfor angitte betydninger, for oppnåelse av en forbindelse med formel (I) hvor X er-(CH2)pNEC0NH; eller (b) omsetter en forbindelse med formelen: hvor p og W har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formelen: hvor m, A, Y og Z har de ovenfor angitte betydninger, for oppnåelse av en forbindelse med formel (I) hvor X er-(CE2)pNEC00; eller (c) omsetter en forbindelse med formelen: hvor W har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med formelen: hvor m, A, Y og Z har de ovenfor angitte betydninger, for oppnåelse av en forbindelse med formel (I) hvor X er-NHC0CH2; og eventuelt omdanner den således oppnådde forbindelse med formel (I) til et tilsvarende salt, solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-heptyl-N' - (2 , 4-dif luor-6-{2-[4-(2,2-dimetylpropyl )fenyl]-etyl>fenylurea eller et fysiologisk akseptabelt salt, solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO894616A 1988-11-21 1989-11-20 Analogifremgangsmaate for fremstilling av anti-aterosklerotisk aktive diarylforbindelser NO172233C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888827152A GB8827152D0 (en) 1988-11-21 1988-11-21 Anti-atherosclerotic diaryl compounds

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO894616D0 NO894616D0 (no) 1989-11-20
NO894616L NO894616L (no) 1990-05-22
NO172233B true NO172233B (no) 1993-03-15
NO172233C NO172233C (no) 1993-06-23

Family

ID=10647180

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO894616A NO172233C (no) 1988-11-21 1989-11-20 Analogifremgangsmaate for fremstilling av anti-aterosklerotisk aktive diarylforbindelser

Country Status (27)

Country Link
EP (2) EP0370740B1 (no)
JP (1) JPH02188568A (no)
KR (1) KR900007790A (no)
AT (2) ATE78812T1 (no)
AU (1) AU638950B2 (no)
CA (1) CA2003395A1 (no)
CZ (1) CZ277693B6 (no)
DD (1) DD289263A5 (no)
DE (2) DE68913762T2 (no)
DK (1) DK581889A (no)
ES (2) ES2052028T3 (no)
FI (1) FI895520A0 (no)
GB (1) GB8827152D0 (no)
GR (1) GR3006091T3 (no)
HU (1) HU205342B (no)
IE (2) IE65411B1 (no)
IL (1) IL92358A (no)
LT (1) LTIP418A (no)
MX (1) MX9203417A (no)
MY (1) MY106247A (no)
NO (1) NO172233C (no)
NZ (1) NZ231448A (no)
PL (1) PL162010B1 (no)
PT (2) PT92354A (no)
RU (1) RU2036901C1 (no)
TW (1) TW213445B (no)
ZA (1) ZA898842B (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ229828A (en) * 1988-08-09 1992-03-26 Squibb & Sons Inc Aryl cyanoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5290814A (en) * 1988-11-21 1994-03-01 Burroughs Wellcome Co. Anti-atherosclerotic diaryl compounds
GB9020841D0 (en) * 1990-09-25 1990-11-07 Wellcome Found Anti-atherosclerotic aryl compounds
GB9027023D0 (en) * 1990-12-12 1991-01-30 Wellcome Found Anti-atherosclerotic aryl compounds
IL100915A (en) * 1991-02-19 1996-03-31 Erba Carlo Spa Double-transformed urea and theories, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5310748A (en) * 1992-05-11 1994-05-10 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazoles for the treatment of atherosclerosis
US5364875A (en) * 1992-05-11 1994-11-15 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazoles linked to bicyclic heterocyclic groups for the treatment of atherosclerosis
CA2123728A1 (en) * 1993-05-21 1994-11-22 Noriyoshi Sueda Urea derivatives and their use as acat inhibitors
AU7006094A (en) * 1993-06-30 1995-01-24 Wellcome Foundation Limited, The Anti-atherosclerotic diaryl compounds
NZ264063A (en) * 1993-08-13 1995-11-27 Nihon Nohyaku Co Ltd N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions
US5547966A (en) * 1993-10-07 1996-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Aryl urea and related compounds
US5576335A (en) * 1994-02-01 1996-11-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Urea derivatives and their use as ACAT inhibitors
US5491152A (en) * 1994-03-23 1996-02-13 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Derivatives of cyclic ethers and sulfides for the treatment of atherosclerosis
AU3577995A (en) * 1994-10-04 1996-04-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
EP0742208A1 (en) * 1995-05-05 1996-11-13 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Ureido-benzamide derivatives
US5866609A (en) * 1996-08-09 1999-02-02 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted vinylurea derivatives and medicine containing the same
FR2946342B1 (fr) 2009-06-05 2011-06-24 Galderma Res & Dev Nouveaux derives de dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946346B1 (fr) 2009-06-05 2011-05-20 Galderma Res & Dev Nouveaux derives dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946340B1 (fr) 2009-06-05 2011-06-24 Galderma Res & Dev Nouveaux n-phenyl acetamie, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946345B1 (fr) 2009-06-05 2011-05-20 Galderma Res & Dev Nouveaux derives dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1382526A (en) * 1972-08-11 1975-02-05 Ici Ltd Morpholine derivatives
US4029786A (en) * 1972-08-11 1977-06-14 Imperial Chemical Industries Limited Morpholine derivatives for treating depression
CA1138451A (en) * 1979-04-03 1982-12-28 Ikuo Ueda 2-imidazoline derivatives, process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same
US4269829A (en) * 1979-06-18 1981-05-26 Rohm And Haas Company Method and composition for treating helminths containing O,O-dialkyl-N-(substituted phenyl)aminothiocarbonyl phosphoramidates
US4387106A (en) * 1982-01-26 1983-06-07 American Cyanamid Company Method of treating atherosclerosis with di(aralkyl)ureas and di(aralkyl)thioureas
AU2416384A (en) * 1982-12-30 1984-08-02 Beecham Group Plc Tetracyclic compounds
US4603145A (en) * 1983-05-06 1986-07-29 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic diphenyl alkanamides
US4716175A (en) * 1987-02-24 1987-12-29 Warner-Lambert Company Saturated fatty acid amides as inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase
JPH0193569A (ja) * 1987-07-02 1989-04-12 Warner Lambert Co アシル‐ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフエラーゼのＮ‐〔（２，６‐ジ置換）フエニル〕尿素およびカルバメート阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
CA2003395A1 (en) 1990-05-21
NO894616D0 (no) 1989-11-20
IL92358A (en) 1994-06-24
IE65411B1 (en) 1995-10-18
DK581889D0 (da) 1989-11-20
AU4536389A (en) 1990-05-24
CZ277693B6 (en) 1993-03-17
NZ231448A (en) 1992-03-26
ES2052028T3 (es) 1994-07-01
FI895520A0 (fi) 1989-11-20
NO172233C (no) 1993-06-23
PT101725B (pt) 1997-08-29
ATE102604T1 (de) 1994-03-15
DE68913762T2 (de) 1994-06-23
PL162010B1 (pl) 1993-08-31
ATE78812T1 (de) 1992-08-15
EP0370740A1 (en) 1990-05-30
GB8827152D0 (en) 1988-12-29
NO894616L (no) 1990-05-22
TW213445B (no) 1993-09-21
GR3006091T3 (no) 1993-06-21
KR900007790A (ko) 1990-06-02
PT92354A (pt) 1990-05-31
MX9203417A (es) 1992-07-01
ES2062610T3 (es) 1994-12-16
EP0450660B1 (en) 1994-03-09
IE940341L (en) 1990-05-21
CS655889A3 (en) 1992-11-18
DE68902301T2 (de) 1993-02-25
EP0450660A1 (en) 1991-10-09
DE68902301D1 (de) 1992-09-03
JPH02188568A (ja) 1990-07-24
ZA898842B (en) 1991-07-31
IE893700L (en) 1990-05-21
MY106247A (en) 1995-04-29
HUT52040A (en) 1990-06-28
DD289263A5 (de) 1991-04-25
RU2036901C1 (ru) 1995-06-09
LTIP418A (en) 1994-09-25
HU205342B (en) 1992-04-28
AU638950B2 (en) 1993-07-15
PT101725A (pt) 1996-01-31
DK581889A (da) 1990-05-22
DE68913762D1 (de) 1994-04-14
IL92358A0 (en) 1990-07-26
EP0370740B1 (en) 1992-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO172233B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av anti-aterosklerotisk aktive diarylforbindelser
US5696138A (en) Urea derivatives and their use
RU2382029C2 (ru) Новые производные циклогексана
KR20030017611A (ko) 중성 엔도펩티다제 억제제로서 시클로펜틸-치환된글루타르아미드 유도체
EP1506167B1 (en) Hydroxy tetrahydro-naphthalenylurea derivatives
US5395853A (en) Anti-atherosclerotic diaryl compounds
EP0297610B1 (en) N-[(2,6-disubstituted)phenyl]-urea and carbamate inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyl-transferase
US4243678A (en) Acylhydrocarbylaminoalkanoic acids, compositions and uses
AU5806900A (en) Aminobenzophenones as inhibitors of il-1beta and tnf-alpha
EA009372B1 (ru) N-ациламинобензольные производные в качестве селективных ингибиторов моноаминооксидазы в
NO158417B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive urinstoffer og tiourinstoffer.
AU654688B2 (en) Oxysulfonyl carbamates
CA2210579C (en) Benzene derivatives
EP0777471B1 (en) Inhibition of leukotriene biosynthesis with urea derivatives
AU610558B2 (en) Saturated fatty acid amides as inhibitors of acyl-coa: cholesterol acyltransferase
IE912849A1 (en) Benzanilide derivatives
PT1506167E (pt) Derivados de hidroxi-tetra-hidro-naftalenilureia