CZ277693B6 - Anti-atherosclerotic active compounds, pharmaceuticals containing such compounds and process for preparing thereof - Google Patents

Anti-atherosclerotic active compounds, pharmaceuticals containing such compounds and process for preparing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ277693B6
CZ277693B6 CS896558A CS655889A CZ277693B6 CZ 277693 B6 CZ277693 B6 CZ 277693B6 CS 896558 A CS896558 A CS 896558A CS 655889 A CS655889 A CS 655889A CZ 277693 B6 CZ277693 B6 CZ 277693B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
group
phenyl
physiologically functional
Prior art date
Application number
CS896558A
Other languages
English (en)
Inventor
William Paul Jackson
Clifford John Harris
Richard James Arrowsmith
John Gordon Dann
Connor Kevin Julian O
Robert Frederick Geoffre Booth
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of CS655889A3 publication Critical patent/CS655889A3/cs
Publication of CZ277693B6 publication Critical patent/CZ277693B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/28—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to cyano groups, e.g. cyanoguanidines, dicyandiamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/44—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Eye Examination Apparatus (AREA)
  • Polarising Elements (AREA)
  • Prostheses (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká nových můstkových difenylsloučenin, způsobu jejich výroby, prostředků, které je obsahují a jejich použití v lékařství, zejména v profylaxi nebo ošetřování atherosklerózy.
Dosavadní stav techniky
Intraceíulární metabolismus esteru cholesterolu ve stěnách tepen se řídí různými enzymy, mezi které jsou zahrnuty acyl-koenzym A - acyl-transferáza cholesterolu (ACAT), cholesterylester hydroláza (CEH), cholesterol hydroláza ve formě kyseliny a cholesterol esteráza. Z těchto sloučenin ACAT a cholesterylester hydrolázy se ukazují jako vhodné pro řízení rovnoměrného stavu koncentrace cholesterolesteru ve stěně tepen:
ACAT cholesterol cholesterolester
CEH
ACAT může také hrát klíčovou roli v gastrointestinální absorpci cholesterolu na základě toho, že
a) více než 90 % cholesterolu, který se nachází v lymfě je esterifikováno,
b) podstatný účinek ACAT byl zjištěn v intestinálních buňkách sliznice některých druhů zvířat,
c) místem největší intestinální ACAT aktivity je lačník, kde dochází k největší absorpci cholesterolu,
d) ACAT aktivita v paralelách lačníku se zvyšuje v dietním cholesterolu a
e) ACAT aktivita se významně zvyšuje u zvířat, která mají experimentální atherosklerózu a v atherosklerotické tkáni člověka a buněčných kulturách.
Podstata vynálezu
Autoři tohoto vynálezu nyní objevili novou třídu můstkových difenylsloučenin, které vykazují ACAT inhibiční účinek a které jsou zvláště vhodné jako hypolipidemika, stejně jako pro snižování rovnoměrného stavu koncentrace cholesterolu a cholesterolesteru ve stěně tepny a tím zadržují vzestup poškození atherosklerózou.
Tento vynález se proto týká sloučenin obecného vzorce I
X
kde m znamená číslo nula nebo 1,
W představuje atom vodíku, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku nebo přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkenylovou nebo alkinylovou skupinu vždy se 2 až 16 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce Ph(CH2)n, ve kterém n znamená celé číslo od 0 do 2 a
Ph znamená fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována 1 až 5 atomy nebo skupinami nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kde alespoň jeden atom vodíku v alkylově skupině je popřípadě nahrazen atomem nebo atomy halogenu, nebo W představuje dále skupinu vzorce R-^NHCO-, ve kterém
R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo dále
W představuje skupinu vzorce R2CONH-, ve kterém
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
X znamená skupinu vzorce - (CH2JpNHCONH, ve kterém p znamená celé číslo od 0 do 2, nebo
X znamená skupinu vzorce -NHCONHCH,, -CONH, -NHCOCH-,, -NHCOO,
I I I I
-CSNH, -NHCSNH, -NHC(=NH)NH, -NHC(=NCN)NH, -NHC(=CNCN)NH,
-NHC(=CHNO2)NH nebo -CH(A)CONH, ve kterém
A znamená atom halogenu,
Y znamená skupinu vzorce -(CH2)g-, ve kterém q znamená celé číslo od 1 do 3, nebo
Y znamená skupinu vzorce -CH=CH-,
Z znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které je popřípadě alespoň jeden atom vodíku nahrazen navzájem nezávisle vybranou polární skupinou a kruh A je popřípadě substituován 1 až 4 atomy nebo skupinami navzájem nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž alespoň jeden atom vodíku v alkylové skupině je popřípadě nahrazen atomem nebo atomy halogenu, a v případě, že Y znamená skupinu -CH=CH-, sloučeninou obecného vzorce I má buď konfiguraci E nebo konfiguraci Z, s výjimkou sloučeniny obecného vzorce I představující
N-[2-/(4-methylfenyl)methyl/fenyl]acetamid nebo a-(p-tolyl)-o-kresolkarbanilát,a jejich solí, solvátů a fyziologicky funkčních derivátů.
Výraz cyklická skupina, jak se zde používá, zahrnuje skupiny, ve kterých je cyklická část umístěna na konci nebo společně s přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenovou nebo alkinylovou skupinou, jako je tomu například ve skupině vzorce -ch2ch(c6hi;l)ch3.
Sloučeniny uvedené jako výjimka jsou již o sobě známé:
N-[2-/(4-methylfenyl)methyl/fenyl]acetamid je popsán v Chem. Ber. 105, 1634 (1972) a a-(p-tolyl)-o-kresolkarbanilát je popsán v Chem. Ber. 96, 765 (1963), avšak v těchto literárních citacích není uvedeno nebo navrženo, aby předmětné sloučeniny se mohly používat v terapii.
Soli sloučenin obecného vzorce I vhodné pro použití v lékařství jsou soli, které jsou fyziologicky přijatelné. Avšak i soli fyziologicky nepřijatelné spadají do rozsahu tohoto vynálezu a mají použití jako meziprodukty pro výrobu sloučenin podle tohoto vynálezu a jejich fyziologicky přijatelných solí, solvátů a fyziologicky funkčních derivátů.
Fyziologicky funkční deriváty se vztahují zde ke sloučeninám, které se konvergují in vivo na sloučeniny obecného vzorce I nebo jednu z jejich fyziologicky přijatelných solí nebo solvátů.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I, projevující zvláště dobré vlastnosti inhibující ACAT, zahrnují sloučeniny, kde
W znamená atom vodíku, přímou C-y-^alkylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cyklohexylmethylovou skupinu nebo 1,l-dimethylpropin-2-ylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo skupinu vzorce n-C^HgNHCO- nebo n-C3H7CONH-,
X znamená skupinu vzorce -(CH-, )_NHCONH, z p | ve kterém p znamená celé číslo od nuly do 2, dále znamená skupinu vzorce
-nhconhch2, -conh, -nhcoch2, -nhcoo, -csnh, -NHC(=NCN)NH, nebo -CH(Br)C0NH,
Z znamená atom vodíku (to jest m je 0) nebo pokud m je 1, znamená p-isobutylovou nebo p-neopentylovou skupinu a kruh A není substituován nebo je disubstituován v polohách 2 a 4 nebo 3 a 5 atomy fluoru, a jejich fyziologicky přijatelné soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty.
Zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I, projevující mimořádně příznivé vlastnosti inhibující ACAT, zahrnují sloučeniny, kde
W znamená n-heptylovou skupinu,
X znamená skupinu vzorce -NHCONH, -NHCOCH-, nebo -NHCOO,
I I I
Y znamená skupinu vzorce -(CI^^-/ m představuje číslo 1,
Z ' znamená p-isobutylovou nebo p-neopentylovou skupinu a kruh A je disubstituován v polohách 2 a 4 atomy fluoru, a jejich fyziologicky přijatelné soli, solváty a fyziologicky funkčními deriváty.
Obzvláště výhodná sloučenina obecného vzorce I je
1-[2,4-difluor-6-[2-/4-(2,2-dimethylpropyl)-fenyl/ethyl]f enyl]-3-heptylmočovina a její fyziologicky přijatelné soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty.
Podle dalších znaků vynálezu se také dosahuje toho, že
a) sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty jsou vhodné pro použití v terapii,
b) farmaceutické prostředky obsahují sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo fyziologicky funkční deriváty a alespoň jeden farmaceutický nosič nebo excipient,
c) se používají sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo fyziologicky funkční deriváty při výrobě léčiva k profylaxi nebo ošetřování klinických příznaků, pro které se indikuje inhibitor ACAT,
d) metoda profylaxe nebo ošetřování klinického stavu u savce, jako je člověk, pro který se indikuje inhibitor ACAT, zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu savci a
e) je způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I (včetně solí, solvátů a fyziologicky funkčních derivátů této sloučeniny).
S ohledem na znaky a), c) a d), schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat účinek ACAT způsobuje, že tyto sloučeniny jsou vhodné jako hypolipidemika a pro snížení rovnoměrného stavu koncentrace cholesterolu a cholesterolesteru ve stěně tepen, přičemž s.e zabraňuje vzestupu atherosklerotického poškození a umožňuje se použití těchto sloučenin při profylaxi a ošetřování atherosklerózy.
Zde v dalším textu se všechny odkazy na sloučeninu(y) obecného vzorce I týkají sloučeniny nebo sloučenin obecného vzorce i, jak je definováno výše, včetně jejich solí, solvátů a fyziologicky funkčních derivátů.
Množství sloučeniny obecného vzorce I, kterého je zapotřebí k dosažení požadovaného biologického účinku, bude samozřejmě závislé na řadě okolností, například zvolené jednotlivé sloučenině, jejíž použití je zamýšleno, způsobu podávání a klinickém stavu příjemce. Obecně se dá očekávat, že denní dávka leží v rozmezí od 1 ng do 100 mg, obvykle od 50 ng do 50 mg za den na 1 kg tělesné hmotnosti, například 500 ng až 5 mg/kg za den. Intravenózní dávka může být například v rozmezí od 10 ng do 1 mg/kg a může se obvykle podávat jako infuze rychlostí od 0,1 do 50 g na kilogram za minutu. Infuzní kapaliny vhodné pro tento účel mohou obsahovat například od 0,01 ng do 100 g, obvykle od 0,1 ng do 100 g účinné látky na mililitr. Například jednotkové dávky mohou obsahovat od 100 ng do 100 mg účinné sloučeniny, přičemž například ampule pro injekce mohou obsahovat od 100 ng do 1 mg a jednotkové dávkové formulace pro perorální podávání, jako jsou tablety nebo kapsle, mohou dosahovat například od 0,001 do 50 mg, obvykle od 0,02 do 20 mg účinné látky. V případě fyziologicky přijatelných solí se hmotnost uvedená výše vztahuje na hmotnost diarylového iontu odvozeného od soli.
K profylaxi nebo ošetřování stavů uvedených výše se sloučeniny obecného vzorce I mohou používat jako takové, ale výhodně jsou přítomné s přijatelným nosičem jako farmaceutický prostředek. Nosič samozřejmě musí být přijatelný v tom smyslu, že je kompatibilní s ostatními složkami prostředku a není škodlivý pro příjemce. Nosič může být pevný nebo kapalný nebo v obou těchto formách a je výhodně zpracován se sloučeninou na prostředek v jednotkové dávce, například na tablety, přičemž může obsahovat od 0,05 do 95 % hmotnostních účinné sloučeniny. V prostředku podle tohoto vynálezu mohou být také přítomny jiné farmakologicky účinné látky. Do prostředku podle vynálezu může být zapracována jedna nebo větší počet sloučenin obecného vzorce I. Prostředky se mohou připravovat libovolnými dobře známými technickými postupy z farmacie, které v podstatě spočívají v promíchání složek.
Prostředky zahrnují ty, které jsou vhodné pro perorální, rektální, lokální, bukální (například sublinguální) a parenterální (například subkutánní, intramuskulární, intradermální nebo intravenózní) podávání, třebaže nejvýhodnější cesta v určitém daném případě bude záviset na povaze a obtížnosti stavu, který je ošetřován a na vlastnostech jednotlivé sloučeniny obecného vzorce I nebo její fyziologicky přijatelné soli, která je určena pro použití.
Prostředky vhodné pro perorální podávání mohou být přítomny v oddělených jednotkách, jako jsou kapsle, kasety, pastilky nebo tablety, z nichž každá obsahuje předem stanovené množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její fyziologicky přijatelné soli, jako jsou prášky nebo granule, jako roztoky nebo suspenze ve vodných nebo nevodných kapalinách nebo jako emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Takové prostředky se mohou připravovat libovolnou vhodnou metodou z farmaceutické oblasti, která zahrnuje stupeň uvádění do styku účinné sloučeniny a nosiče (který může tvořit jedna nebo větší počet dodatkových složek). Obecně se prostředky připravují rovnoměrným a důkladným promícháním účinné sloučeniny s kapalným nebo jemně rozmělněným pevným nosičem nebo oběma těmito typy nosičů a potom, pokud je zapotřebí, produkt se tvaruje. Například tablety se mohou připravovat slisováním nebo roztavením prášku nebo granulí ze sloučeniny, s jedním nebo větším počtem dodatkových složek. Lisované tablety se mohou připravovat lisováním na vhodném zařízení, přičemž sloučenina ve volně tekoucí formě, jako prášek nebo granule, popřípadě se smíchá s pojidlem, kluznou látkou, inertním ředidlem a/nebo povrchově aktivní látkou nebo látkami či dispergačním prostředkem nebo prostředky. Tavené tablety se mohou zhotovit roztavením ve vhodném zařízení, přičemž práškovitá sloučenina se zvlhčí inertním kapalným ředidlem.
Prostředky vhodné pro bukální (sublinguální) podávání zahrnují pokroutky, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo její fyziologicky přijatelnou sůl, v aromatickém základě, obvykle sacharóze a akácii nebo tragantu, a pastilky, které obsahují sloučeninu v inertním základě, jako želatině a glycerinu nebo sacharóze a akácii.
Prostředky podle tohoto vynálezu vhodné pro parenterální podání obvykle obsahují sterilní vodné prostředky na bázi sloučeniny obecného vzorce I nebo její fyziologicky přijatelné soli. Prostředky jsou výhodně isotonické s krví zamýšleného příjemce. Tyto prostředky se výhodně podávají intravenózní cestou, třebaže podání se může provádět také pomocí subkutánní, intramuskulární nebo intradermální injekce. Takové prostředky se mohou obvykle připravovat smícháním sloučeniny s vodou, sterilizací výsledného roztoku a jeho úpravou , aby byl isotonický s krví. Injekční prostředky podle tohoto vynálezu budou obvykle obsahovat od 0,1 do 5 % hmotnostních účinné sloučeniny.
Prostředky vhodné pro rektální podání jsou výhodně přítomny jako čípky ve formě jednotkové dávky. Ty se mohou připravit smícháním sloučeniny obecného vzorce I nebo její fyziologicky přijatelné soli s jedním nebo větším počtem obvyklých pevných nosičů, například s kakaovým máslem, a potom tvarováním výsledné směsi. Prostředky vhodné pro lokální podáni na kůži s výhodou mají formu masti,, krému, lotionu, pasty, gelu, spreje, aerosolu nebo oleje. Nosiče, které se mohou používat, zahrnují vazelínu, lanolin, polyethylenglykoly, alkoholy a kombinace dvou nebo většího počtu těchto látek. Účinná sloučenina je obvykle přítomna v koncentraci od 0,1 do 15 % hmotnostních, například od 0,5 do 2 % hmotnostních, vztaženo na prostředek.
. sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrábět některým obvyklým způsobem, například způsobem popsaným dále. Podle tohoto znaku vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I mohou vyrábět
reakcí sloučeniny obecného vzorce II
W - P (II),
kde
W má význam uvedený výše a
P má význam uvedený dále,
se sloučeninou obecného vzorce III
kde m, Y a Z mají význam uvedený výše, kruh A je substituován jak je uvedeno výše a
Q znamená nukleofilní skupinu, například aminoskupinu nebo hydroxyskupinu, která je schopna reagovat se skupinou P, například isokyanátovou skupinou ve sloučenině obecného vzorce II nebo jinak
P ve sloučenině obecného vzorce II znamená nukleofilní skupinu, například aminoskupinu, schopnou reagovat se skupinou Q, například vzorce ~CH2CO2H ve sloučenině obecného vzorce III za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
Reakce se obvykle provádí v nepolárním rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, v přítomnosti vhodné báze, například DMAP.
Sloučeniny obecného vzorce III se mohou vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce IV
(IV), kde m, Y a Z mají výše uvedený význam, kruh A je popřípadě substituován, jak je uvedeno svrchu a
R znamená skupinu schopnou konverze na skupinu Q ve sloučenině obecného vzorce III, s vhodným činidlem nebo činidly a za takových podmínek, že se dosáhne konverze R na Q. Tak například se konverguje nitroskupina na aminoskupinu katalytickou hydrogenací.
Sloučeniny obecného vzorce IV se mohou vyrábět selektivní redukcí karbonylové skupiny sloučeniny obecného vzorce V
Z m
kde m, q, R a Z mají výše uvedený význam a kruh A je popřípadě substituován jak je uvedeno výše, za použití například triethylsilanu v přítomnosti kyseliny trifluoroctové.
Sloučeniny obecného vzorce V se mohou vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce VI
(VI) , kde
R a q mají výše uvedený význam a kruh A je popřípadě substituován jak je uvedeno výše, se sloučeninou obecného vzorce VII
(VII) kde m a Z mají výše uvedený význam, za použití například kyselých podmínek Friedel-Craftsovy reakce.
Sloučeniny obecného vzorce VI se mohou vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII
(VIII) kde má výše uvedený význam a kruh A je popřípadě substituován, jak je vymezeno výše, s vhodným reakčním činidlem nebo činidly a za takových podmínek, že dojde k substituci skupinou R ze sloučeniny obecného vzorce VI v o-poloze. Například v případě, že R znamená nitroskupinu, provádí se selektivní nitrace za použití koncentrované kyseliny sírové a koncentrované kyseliny dusičné za nízké teploty.
Sloučeniny obecných vzorců II a VII jsou komerčně dostupné nebo se mohou vyrábět metodami dobře známými odborníkům v oboru nebo se dají snadno získat podle chemické literatury.
Případná konverze sloučeniny obecného vzorce I na odpovídající sůl se může provádět reakcí s příslušnou kyselinou nebo bází. Případná konverze na fyziologicky funkční derivát, jako ester, se může provádět metodami dobře známými odborníkům nebo tato látka je snadno dostupná podle chemické literatury.
Pro lepší porozumění vynálezu jsou uvedeny k ilustrativním účelům příklady popsané dále.
Příklad 1
Způsob výroby 1-[2,4-difluor-6-[2-/4-(2,2-dimethylpropyl)fenyl/ethyl]fenyl]-3-heptylmočoviny
a) Způsob výroby kyseliny 2-nitro-3,5-difluorfenyloctové
Roztok 20 g kyseliny 3,5-difluorfenyloctové (Fluorchem) ve 150 ml koncentrované kyseliny sírové se míchá za teploty -15 °C a během 1 hodiny se přikape 75 ml koncentrované kyseliny dusičné za teploty mezi -5 až -10 °C. Směs se míchá dalších 30 minut za teploty -10 “C a potom se vylije na 1 litr ledové vody. Ledová voda se extrahuje třikrát etherem a spojené extrakty se promyjí dvakrát vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se tak pevná látka, která se krystaluje a potom rekrystaluje ze směsi etheru a hexanu v poměru 1:4, uvedeno objemově. Dostane se 20,8 g požadovaného produktu.
Analýza: vypočteno: 44,24 % C, 2,30 % H, 5,45 % N, nalezeno: 44,18 % C, 2,38 % H. 6,24 % N.
200 MHz H NMR souhlasí s navrženou strukturou.
b) Způsob výroby 2,4-difluor-6-[4-(2,2-dimethylpropyl)benzoylmethyl]-1-nitrobenzen
Suspenze 10 g produktu ze stupně a) ve 40 ml neopentylbenzenu se míchá za teploty místnosti a během 5 minut se přikape 8,8 g oxalylchloridu a poté se přikape 5 až 10 kapek dimethylformamidu. Směs se míchá za teploty místnosti přes noc a odpaří za sníženého tlaku, aby se dostal oranžovo žlutý roztok, ke kterému se během 15 minut po částech přidá 7,4 g chloridu hlinitého. Výsledná směs se míchá 30 minut za teploty místnosti, potom 4 hodiny za teploty 60 °C a posléze se vylije na 300 g ledu ve směsi s 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Tato směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí 2-normální kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát 2-normálním vodným roztokem hydroxidu sodného, 2-normální kyselinou chlorovodíkovou a dvakrát vodou, vysuší se pomocí síranu hořečnatého a aktivního uhlí a odpaří se pomocí síranu hořečnatého a aktivního uhlí a odpaří za sníženého tlaku na hnědý olej, který se chromatografuje velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi etheru a hexanu v poměru v objemovém poměru 3:7. Eluát se odpaří za sníženého tlaku a odparek krystaluje ze směsi etheru a hexanu v objemovém poměru 1:3. Dostane se 6,3 g požadovaného produktu.
Analýza: vypočteno: 65,72 % C, 5,54 % H, 3,99 % N, nalezeno: 65,71 % C, 5,48 % H, 4,03 % N.
200 MHz NMR souhlasí s navrženou strukturou.
c) Způsob výroby 2,4-difluor-6-[2-/4-(2,2-dimethylpropyl)fenyl/ethyl]-1-nitrobenzenu
Roztok 11,1 g produktu ze stupně b) v 16 ml kyseliny trifluoroctové se míchá za teploty místnosti a přidá 12,5 ml triethylsilanu. Směs se míchá za teploty místnosti přes noc a poté 3 hodiny za teploty 50 ’C, přičemž během této doby se dále po částech přidá celkem 3 ml triethylsilanu, po 1,5 a 2,5 hodinách. Potom se vše nalije do 250 ml vody. Voda se extrahuje dvakrát etherem a spojené extrakty se promyjí dvakrát vodou, vysuší síranem hořečnatým, odpaří za sníženého tlaku, čímž se dostane olej, který se chromatografuje velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi etheru a hexanu v objemovém poměru 1:4. Eluát se odpaří za sníženého tlaku a dostane se 11,0 g požadovaného produktu.
Analýza: vypočteno: 68,47 % C, 6,31 % H, 4,20 % N, nalezeno: 68,75 % C, 6,75 % H, 4,24 % N.
200 MHz 1H NMR souhlasí s navrženou strukturou.
d) Způsob výroby 2,4-difluor-6-[2-/4-(2,2-dimethylpropyl)fenyl/ethyl]anilinu
600 mg 10% palladia na uhlí se přidá pod dusíkovou atmosférou k míchanému roztoku 10,9 g produktu že stupně c) ve 150 ml ethanolu a směs se hydrogenuje za teploty místnosti při tlaku'100 kPa vodíku, po dobu 3,5 hodiny, dokud se nepohltí 2300 ml vodíku. Směs se přefiltruje, filtrát odpaří za sníženého tlaku, poté co se odparek promyl ethanolem. Získá se olej, který krystaluje stáním. Dostane se 8,0 g požadovaného produktu. Analýza: vypočteno: 75,25 % C,7,59 % H, 4,62 % N, nalezeno: 75,61 % C, 8,01 % H, 4,62 % N.
200 MHz ^H NMR souhlasí s navrženou strukturou.
e) Způsob výroby l-[2,4-difluor-6-[2-/4-(2,2-dimethylpropyl)fenyl/ethyl]fenyl]-3-heptylmočoviny
Roztok 4,5 g produktu ze stupně d) v 50 ml tetrahydrofuranu se míchá za teploty místnosti a přidá se heptylisokyanát (5,5 g obsahujícího 36 % molárních benzenu, připraveného metodou popsanou v Organic Synthesis, Collective Volume 3, str. 846) v 750 mg Ν,Ν-dimethylaminopyridinu. Směs se míchá za teploty místnosti po dobu přibližně 60 hodin, potom se odpaří za sníženého tlaku a dostane se olej, který se podrobí velmi rychlé chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi etheru a hexanu v objemovém poměru 2:1. Eluát se odpaří za sníženého tlaku a odparek se krystaluje z hexanu a trituruje methanolem. Dostane se 4,5 g materiálu, který se podrobí velmi rychlé chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi etheru a hexanu v objemovém poměru 2:1. Lyofilizací z dioxanu se potom dostane 5,3 g požadovaného produktu o teplotě tání 105 až 107 °C. Analýza: vypočteno: 72,97 % C, 8,56 % H, 6,31 % N, nalezeno: 72,16 % C, 8,45 % H, 6,17 % N.
200 MHz ^H NMR souhlasí s navrženou strukturou.
Příklady syntézy 2 až 30
Dále uvedené sloučeniny obecného vzorce I se vyrobí analogickým způsobem, jako je metoda z příkladu syntézy 1.
2) N-heptyl-N'-[2-/2-(4-isobutylfenyl)ethyl/fenyl]močovina, teplota tání 105 až 107 ’C,
3) N-[2-[2-/4-(2,2-dimethylpropyl)fenyl/ethyl]fenyl]-N'-heptylmočovina, bezbarvá pěna,
4) N-heptyl-N'[2-/3-(4-isobutylfenyl)propyl/fenylJmočovina, teplota tání 79 až 82 °C,
5) N-heptyl-N'-2-(4-isobutylfenylmethyl)fenylmočovina, teplota tání 107 až 109 °C,
6) N-heptyl-N'—[2—(4-isobutylfenylvinyl)fenyl]močovina, teplota tání 86 °C (jihnutí 78 °C),
7) N-[2-/2-(4-isobutylfenyl)ethyl/fenyl]-N-pentylmočovina, teplota tání 105 až 106 °C,
8) N-decyl-N'-[2-/2-(4-isobutylfenyl)ethyl/fenyl]močovina, teplota tání 105 až 107 °C,
9) N-cyklohexanmethyl-N'-(2-/2-(4-isobutylfenyl)ethyl/fenyl]močovina, teplota tání 137 až 139 °C,
10) N-[2-/2-(4-isobutylfenyl)ethyl/fenyl]-2-bromdekanamid, teplota tání 96 až 97 °C,
11) N-[2-/2-(4-isobutylfenyl)ethyl/fenylJnonanthioamid, teplota tání 34 až 36 °C,
12) N-heptyl-2-[2-(4-isobutylfenyl)ethylJfenylacetamid, 'teplota tání 50 až 52 °C,
13) N-2-[2-(4-isobutylfenyl)ethylJfenyloxykarbonylheptylamin, teplota tání 55 až 57 °C,
14) N-heptyl-N'-[2-/2-(4-isobutylfenyl)ethyl/-4,6-difluorfenylJmočovina, teplota tání 100 až 102 °C,
15) N-cyklohexyl-N'[2-/2-(4-isobutylfenyl)ethyl/fenyl]močovina, teplota tání 143 až 145 “C,
16) N-[2-/2-(4-isobutylfenyl)ethyl/fenyl]-N'-nonylmočovina, teplota tání 104 až 107 °C,
17) N-[2-/2-(4-isobutylfenyl)ethyl/fenyl]-N'-undecylmočovina, teplota tání, 98 až 100 ’C,
18) N-benzyl-N'-[2-/2-(4-isobutylfenyl)ethyl/fenylJmočovina, teplota tání 153 až 154 ’C,
19) N-[2-/2-(4-isobutylfenyl)ethyl/fenyl]-N'-fenylmočovina, teplota tání 161 až 163 °C,
20) 2-[2-(4-isobutylfenyl)ethyl]fenylmočovina, teplota tání 171 až 172 °C,
21) N-[(N-l-butylkarbamoyl)methyl]-N'-[2-/2-(4-neopentylfenyl)ethyl-4,6-difluor/fenylJmočovina, teplota tání 160 až 161 °C,
22) N-[(N-l-butylkarbamoyl)methyl]—N’—[2-/2-(4-neopentylfenyl)ethyl/fenylJmočovina, teplota tání 146 až 147 ’C,
23) N-(2-butyramidoethyl)-N'-[2-/2-(4-neopentylfenyl)ethyl-4,6-difluor/fenylJmočovina, lyofilizát (bez stanovení teploty tání),'
24) N-[2-/2-(4-isobutylfenyl)ethyl/benzylJ-N'-hexylmočovina, teplota tání 95 °C,
25) N-[2,4-difluor-6-(2-fenylethyl)fenylJ-N'-heptylmočovina, teplota tání 111 až 113 °C,
26) 2-kyano-l-heptyl-3-[2-/2-(4-isobutylfenyl)ethyl/fenyl]guanidin, teplota tání 82 až 84 °C,
27) [.2,4-dif luor-6-/4- (2,2-diemthylpropyl) benzyl/f enyl ] -N-heptylkarbamát, teplota tání 58 až 59 °C,
28) [ 2,4-difluor-6-[2-/4-(2,2-dimethylpropyl)fenyl/-l-ethyl]fenyl]-N-heptylkarbamát, teplota tání 55 až 56 °C,
29) 2-brom-N-/3,5-difluor-2-/2-(4-neopentylfenyl)ethyl/fenyl/dekanamid, teplota táni 76 až 78 °C a
30) 1-[2,4-difluor-6-/2-(4-neopentylfenyl)ethyl/-3-(1,1-dimethyl-2-propinyl)]močovina, teplota tání 145 až 148 ’C.
NMR, IČ a elementární analýzy sloučenin z příkladů 2 až 30 souhlasí s navrženou strukturou.
Příklady farmaceutických prostředků
V dále uvedených příkladech účinnou látkou je libovolná sloučenina obecného vzorce I vymezená svrchu, s výhodou jedna ze sloučenin uvedených v příkladech syntézy 1 až 30, nejvýhodněji sloučenina z příkladu syntézy 1.
1. Tabletovaný prostředek
Dále popsané prostředky A, Ba C se mohou připravovat granulací za vlhka ze složek a) až c), a) až d) a a) až c) s roztokem povidonu, poté přidáním stearátu hořečnatého a slisováním.
Prostředek A
mg/tableta mg/tableta
a) účinná látka 250 250
b) laktóza B.P. 210 26
c) natriumglykolát škrobu 20 12
d) povidon B.P. 15 9
e) stearát hořečnatý 5 3
celkem 500 300
Prostředek B mg/tableta mg/tableta
a) účinná látka 250 250
b) laktóza 150 150 -
c) Avicel PH 101 60 26
d) natriumglykolát škrobu 20 12
e) povidon B.P. 15 9
f) stearát hořečnatý 5 3
celkem 500 300
Prostředek C mg/tableta
a) účinná látka 100
b) laktóza 200
c) škrob 50
d) povidon 50
e) stearát hořečnatý celkem 4 359
Dále popsané prostředky D a E se mohou připravit přímým
slisováním promíchaných složek. . Laktóza použitá v prostředku
je typu z nepřímého lisování.
Prostředek D
mg/kapsle
účinná látka 250
stearát hořečnatý 4
předželatinizovaný škrob NF15 146
celkem 400
Prostředek E
mg/kapsle
účinná látka 250
stearát hořečnatý 5
laktóza 145
Avicel 100
celkem 500
Prostředek F (prostředek s řízeným uvolňováním)
a) účinná látka mg/tableta 500
b) hydroxypropylmethylcelulóza (Methocel K4M Prémium) 112
c) laktóza B.P. 53
d) povidon B.P.C. 28
e) stearát hořečnatý 7
celkem 700
Prostředek se může připravovat granulací za vlhka složek a) až c) s roztokem povidonu, potom přídavkem stearátu hořečnatého a slisováním.
2. Prostředky ve formě kapslí
Prostředek A
Kapsle se mohou připravovat smícháním složek z prostředku D uvedených výše a naplněním dvoudílné tvrdé želatinové kapsle výslednou směsí. Prostředek B (uvedený dále) se může připravovat podobným způsobem.
Prostředek mg/kapsle
a) účinná látka250
b) laktóza B.P.143
c) natriumglykolát škrobu25
d) stearát hořečnatý2 celkem420
a) účinná látka
b) Macrogel 4000 BP celkem
Prostředek C mg/kapsle
250
350
600
Kapsle se mohou připravovat roztavením Macrogelu 4000 MP, dispergováním účinné látky v tavenině a naplněním dvoudílné tvrdé želatinové kapsle touto taveninou.
Prostředek D mg/kapsle účinná látka 250 lecithin 100 arašídový olej 100 celkem 450
Kapsle se mohou připravovat dispergováním účinné látky v lecithinu a arašídovém oleji a plněním měkkých, elastických želatinových kapslí touto disperzí.
Prostředek E (kapsle s řízeným uvolňováním) mg/kapsle
a) účinná látka250
b) mikrokrystalická celulóza125
c) laktóza B.P.125
d) ethylcelulóza13 celkem513
Prostředek ve formě kapslí s řízeným uvolňováním se mohou připravovat protlačováním smíšených složek a) až c) za použití vytlačovacího lisu, potom sféronizací a vysušením extrudátu. Vysušené pelety se povlékají složkou d) - ethylcelulózou, jako membránou řídící uvolňování a plní se do dvoudílných tvrdých želatinových kapslí.
3. Intravenózní injekční prostředek účinná látka 0,200 g steril. fosfátový pufr zbavený pyrogenů (pH 9,0) do 10 ml
Účinná látka se rozpustí v převážné části fosfátového pufru za teploty 35 až 40 ’C, potom se upraví na daný objem a filtruje sterilním mikroporézním filtrem do sterilních 10-mililitrových skleněných nádobek (typ 1), které se uzavřou sterilními uzávěry a zapečetí.
4. Intramuskulární injekční prostředek účinná látka 0,20g benzylakohol 0,10g glycofurol 75 1,45g voda pro injekce q.s. do 3,00 ml
Účinná látka se rozpustí v glycofurolu. Poté se přidá benzylakohol a rozpustí se a pak se přidá 3 ml vody. Směs se potom filtruje sterilním mikroporézním filtrem a uzavře do sterilních 3-mililitrových skleněných nádobek (typ 1).
5. Sirupový prostředek
účinná látka sorbitolový roztok glycerol benzoát sodný ochucovadlo přečištěná voda q.s. 0,2500 g 1,5000 g 1,0000 g 0,0050 g 0,0125 ml do 5,0 ml
Benzoát sodný se rozpustí v části přečištěné vody a přidá se sorbitolový roztok. Potom se přidá účinná látka a rozpustí se. Výsledný roztok se smíchá s glycerolem a potom se upraví na požadovaný objem přečištěnou vodou.
6. Čípkový prostředek mg/čípek
účinná látka (63 μπι)χ tvrdý tuk B.P. (Witepsol H15 - Dynamit Nobel) celkem 250 1770 2020
x účinná látka se používá ve formě prášku, ve kterém alespoň 90 % částic má průměr 63 μπι nebo méně
Pětina Witepsolu H15 se roztaví v misce opatřené parním pláštěm za teploty nejvýše 45 C. Účinná látka se prošije sítem s velikostí ok 200 μπι a přidá se k roztavené bázi za míchání, při použití Silversonova přístroje s řezací hlavou, dokud se nedosáhne jemné disperze. Směs se udržuje za teploty 45 ’C a k suspenzi se přidá zbývající Witepsol H15, při míchání k zajištění homogenní směsi. Získaná suspenze se potom vede sítem z nerezavějící oceli o velikosti ok 250 μπι za nepřetržitého míchání a potom se nechá vychladnout na 40 °C. Za teploty 38 až 40 ’C se podíly o hmotnosti 2,02 g plní do vhodných forem z plastické hmoty a poté se čípky nechají vychladnout na teplotu místnosti.
7. Pesarový prostředek mg/pesar
účinná látka (63 μπι) bezvodá dextróza bramborový škrob stearát hořečnatý celkem 250 380 363 7 1000
Svrchu uvedené složky se smíchají přímo a pesary se připravují slisováním výsledné směsi.
Biologický test
Inhibice ACAT in vitro
Esterifikace cholesterolu v přítomnosti ACAT a testované sloučeniny, prováděná in vitro, se zkouší radiometricky za použití [14C] oleoyl CoA jako substrátu:
[14C] oleoyl CoA + cholesterol —> [14C] oleoylcholesterol + + CoASH
Enzym je připojen k membráně in vivo. Mikrosomal protein se proto používá jako zdroj jak ACAT, tak cholesterolu. Sloučeniny podle tohoto vynálezu se testují proti enzymu odvozenému od intestinální epiteliální buněčné linie lidského embrya 407.
[14C] oleoyl CoA se inkubuje s mikrosomal proteinem za teploty 37 °C při hodnotě pH 7,0 v přítomnosti různých koncentrací testované sloučeniny. Po 4 minutách se reakce zastaví přídavkem ledově chladné směsi chloroformu s methanolem, která obsahuje známé množství [3H] oleoylcholesterolu ke kompenzaci ztráty [14C] produktu. Známý objem výsledné nižší fáze, která obsahuje lipidní materiál z reakce, se vysuší, opětovně rozpustí v hexanu obsahujícím neznačený oleoylcholesterol (chromatografie na tenké vrstvě) a kvantitativně stanoví na chromatografii na tenké vrstvě, která se provádí na silikagelové desce. Skvrny oleoylcholesterolu po vizualizaci parami jódu, odstraní se s použité chromatografické desky a jejich radioaktivita se měří pomocí scintilační sondy.
Grafická závislost inhibičního účinku ACAT proti koncentraci se určí pro každou testovanou sloučeninu a stanoví se odpovídající IC5q.
V následující tabulce jsou uvedeny výsledky, které byly dosaženy při testech prováděných za použití ACAT z jater krysy, jak je popsáno v popisné části, a za použití 407 intestinálních výstelkových buněk lidského embrya.
Tabulka
Příklad Hodnota IC50 (μιηοΐ)
játra krysy 407 lidské buňky
1 0,153 0,018
2 1,605 0,370
3 1,013 0,270
4 0,789 0,194
5 0,901 0,782
Příklad Hodnota IC50 (μπιοί)
játra krysy 407 lidské buňky
6 1,190 0,373
7 2,770 -
8 2,800 -
9 1,900 -
10 2,200 0,084
11 2,128 0,465
12 2,430 0,667
13 2,720 0,792
14 0,335 0,074
15 2,370 -
16 - -
17 - -
18 4,690 -
19 - -
20 - 21,784
21 - 0,294
22 - -
23 - 0,820
24 - 1,351
25 - 0,273
26 - 1,342
27 - -
28 - 0,373
29 - 0,007
30 - 0,022
Ze svrchu uvedené tabulky je zřejmé, že takřka všechny sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou vynikajícími inhibitory ACAT, to znamená, že mají hodnotu IC20<l,01 mol při jedné nebo obou zkouškách.
Toxicita
Cytotoxicita sloučeniny z příkladu syntézy 1 se stanovuje in vitro studiem účinku na metabolickou schopnost izolovaných buněk krysích jater. Při koncentracích až do 100 μΜ se nepozoruje žádný účinek na glukogenezi. Po 15 minutách při koncentraci 100 μΜ se pozoruje pokles hladiny ATP o 15 %.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Můstková difenylsloučenina obecného vzorce I kde m znamená číslo nula nebo 1,
    W představuje atom vodíku, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku nebo přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkenylovou nebo alkinylovou skupinu vždy se 2 až 16 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce Ph(CH2)n, ve kterém n znamená celé číslo od 0 do 2 a
    Ph znamená fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována 1 až 5 atomy nebo skupinami nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kde alespoň jeden atom vodíku v alkylové skupině je popřípadě nahrazen atomem nebo atomy halogenu, nebo W představuje dále skupinu vzorce R1NHCO-, ve kterém r! znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo
    W představuje skupinu vzorce R2CONH~, ve kterém o
    R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    X znamená skupinu vzorce -(CH2)pNHCONH, ve kterém p znamená celé číslo od 0 do 2, nebo
    X znamená skupinu vzorce -NHCONHCHo, -CONH, -NHC0CHo,
    I I I
    -NHCOO, -CSNH, -NHCSNH, -NHC(=NH)NH, -NHC(=NCN)NH,
    -NHC(=CNCN)NH, -NHC(=CHN09)NH nebo -CH(A)CONH, I I I ve kterém
    A znamená atom halogenu,
    Y znamená skupinu vzorce -(CH2)g-, ve kterém q znamená celé číslo od 1 do 3, nebo
    Y znamená skupinu vzorce -CH=CH-,
    Z znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které je popřípadě alespoň jeden atom vodíku nahrazen navzájem nezávisle vybranou polární skupinou a kruh A je popřípadě substituován 1 až 4 atomy nebo skupinami navzájem nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž alespoň jeden atom v alkylové skupině je popřípadě nahrazen atomem nebo atomy halogenu, a v případě, že Y znamená skupinu -CH=CH~, sloučenina obecného vzorce I-má bud konfiguraci E nebo konfiguraci Z, s výjimkou sloučeniny obecného vzorce I představující N-[2-/(4-methylfenyl)methyl/fenyl]acetamid nebo a-(p-tolyl)-o-kresolkarbanilát, a její soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty.
  2. 2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde
    W znamená atom vodíku, alkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku s přímým řetězcem, cyklohexylovou skupinu, cyklohexylmethylovou skupinu, 1,l-dimethylpropin-2-ylovou skupinu, fenylovou nebo benzylovou skupinu nebo skupinu vzorce n-C4HgNHC0- nebo n-C3H7CONH-,
    X znamená skupinu vzorce -(CH9)„NHCONH ve kterém znamená celé číslo
    -nhconhch2,
    CONH, od 0 do 2, nebo X -NHCOCH2, -NHCOO, znamená skupinu vzorce -CSNH, -NHC(=NCN)NH, nebo -CH(Br)CONH,
    Z znamená atom vodíku a v tomto případě m je nula nebo pokud m je 1, znamená p-isobutylovou nebo p-neopentylovou skupinu a
    kruh A není substituován nebo je disubstituován v polohách 2 a 4.nebo 3 a 5 atomy fluoru, a její fyziologicky přijatelné soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty.
  3. 3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 2, kde
    W znamená n-heptylovou skupinu,
    X znamená skupinu vzorce -NHCONH, -NHCOCHo nebo -NHCOO,
    I I I
    Y znamená skupinu vzorce -(ΟΗ2)2“/ m představuje číslo 1 a
    Z znamená p-isobutylovou skupinu nebo p-neopentylovou skupinu a kruh A je disubstituován v polohách 2 a 4 atomy fluoru, a její fyziologicky přijatelné soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty.
  4. 4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 3, kterou je N-heptyl-N'-[2,4-difluor-6-[2-/4-(2,2-dimethylpropyl/fenyl]ethyl]fenylmočovina nebo její fyziologicky přijatelná sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát.
  5. 5. Farmaceutický prostředek pro profylaxi nebo ošetřování klinického stavu, při kterém se indikuje inhibitor ACAT, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1, nebo její fyziologicky přijatelnou sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát a farmaceuticky přijatelný . nosič nebo excipient.
  6. 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, pro profylaxi nebo ošetřování klinického stavu, při kterém se indikuje inhibitor ACAT, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce I je sloučenina podle nároku 2 nebo její fyziologicky přijatelná sůl, solvát, nebo fyziologicky funkční derivát.
  7. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, pro profylaxi nebo ošetřování klinického stavu, při kterém se indikuje inhibitor ACAT, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce I je sloučenina podle nároku 3 nebo její fyziologicky přijatelná sůl, solvát, nebo fyziologicky funkční derivát.
  8. 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, pro profylaxi nebo ošetřování klinického stavu, při kterém se indikuje inhibitor ACAT, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce I je 1-[2,4-difluor-6-[2-/4-(2,2-dimethylpropyl)fenyl/ethyl]fenyl]-3-heptylmočovina nebo její fyziologicky přijatelná sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát.
  9. 9. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 5 až 8, vyznačující se tím, že je ve formě tablet nebo kapslí.
  10. 10. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce II (II), kde
    W má význam vymezený v nároku 1, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III kde m, Y a Z mají význam vymezený v nároku 1 a kruh A je popřípadě substituován jak je uvedeno v nároku 1, bud P ve sloučenině obecného vzorce II nebo Q ve sloučenině obecného vzorce III je nukleofilní skupina schopná reagovat s Q ve sloučenině obecného vzorce III nebo jinak P ve sloučenině obecného vzorce II poskytuje sloučeninu obecného vzorce I, která má vazbu X vymezenou v nároku 1, a popřípadě se převede sloučenina obecného vzorce I takto vzniklá na odpovídající sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát.
  11. 11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků
    1 až 4, nebo její fyziologicky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu k výrobě léků pro profylaxi nebo ošetřování klinického stavu, při kterém se indikuje inhibitor ACAT.
  12. 12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků
    1 až 4, nebo její fyziologicky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu k výrobě léků pro profylaxi nebo ošetřování atherosklerózy.
CS896558A 1988-11-21 1989-11-20 Anti-atherosclerotic active compounds, pharmaceuticals containing such compounds and process for preparing thereof CZ277693B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888827152A GB8827152D0 (en) 1988-11-21 1988-11-21 Anti-atherosclerotic diaryl compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS655889A3 CS655889A3 (en) 1992-11-18
CZ277693B6 true CZ277693B6 (en) 1993-03-17

Family

ID=10647180

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS896558A CZ277693B6 (en) 1988-11-21 1989-11-20 Anti-atherosclerotic active compounds, pharmaceuticals containing such compounds and process for preparing thereof

Country Status (27)

Country Link
EP (2) EP0370740B1 (cs)
JP (1) JPH02188568A (cs)
KR (1) KR900007790A (cs)
AT (2) ATE78812T1 (cs)
AU (1) AU638950B2 (cs)
CA (1) CA2003395A1 (cs)
CZ (1) CZ277693B6 (cs)
DD (1) DD289263A5 (cs)
DE (2) DE68902301T2 (cs)
DK (1) DK581889A (cs)
ES (2) ES2062610T3 (cs)
FI (1) FI895520A0 (cs)
GB (1) GB8827152D0 (cs)
GR (1) GR3006091T3 (cs)
HU (1) HU205342B (cs)
IE (2) IE940341L (cs)
IL (1) IL92358A (cs)
LT (1) LTIP418A (cs)
MX (1) MX9203417A (cs)
MY (1) MY106247A (cs)
NO (1) NO172233C (cs)
NZ (1) NZ231448A (cs)
PL (1) PL162010B1 (cs)
PT (2) PT92354A (cs)
RU (1) RU2036901C1 (cs)
TW (1) TW213445B (cs)
ZA (1) ZA898842B (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ229828A (en) * 1988-08-09 1992-03-26 Squibb & Sons Inc Aryl cyanoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5290814A (en) * 1988-11-21 1994-03-01 Burroughs Wellcome Co. Anti-atherosclerotic diaryl compounds
GB9020841D0 (en) * 1990-09-25 1990-11-07 Wellcome Found Anti-atherosclerotic aryl compounds
GB9027023D0 (en) * 1990-12-12 1991-01-30 Wellcome Found Anti-atherosclerotic aryl compounds
IL100915A (en) * 1991-02-19 1996-03-31 Erba Carlo Spa Double-transformed urea and theories, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5364875A (en) * 1992-05-11 1994-11-15 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazoles linked to bicyclic heterocyclic groups for the treatment of atherosclerosis
US5310748A (en) * 1992-05-11 1994-05-10 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazoles for the treatment of atherosclerosis
CA2123728A1 (en) * 1993-05-21 1994-11-22 Noriyoshi Sueda Urea derivatives and their use as acat inhibitors
EP0706508A1 (en) * 1993-06-30 1996-04-17 The Wellcome Foundation Limited Anti-atherosclerotic diaryl compounds
NZ264063A (en) * 1993-08-13 1995-11-27 Nihon Nohyaku Co Ltd N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions
US5547966A (en) * 1993-10-07 1996-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Aryl urea and related compounds
US5576335A (en) * 1994-02-01 1996-11-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Urea derivatives and their use as ACAT inhibitors
US5491152A (en) * 1994-03-23 1996-02-13 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Derivatives of cyclic ethers and sulfides for the treatment of atherosclerosis
JPH10510512A (ja) * 1994-10-04 1998-10-13 藤沢薬品工業株式会社 尿素誘導体とａｃａｔ阻害剤としての用途
EP0742208A1 (en) * 1995-05-05 1996-11-13 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Ureido-benzamide derivatives
US5866609A (en) * 1996-08-09 1999-02-02 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted vinylurea derivatives and medicine containing the same
FR2946345B1 (fr) 2009-06-05 2011-05-20 Galderma Res & Dev Nouveaux derives dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946340B1 (fr) 2009-06-05 2011-06-24 Galderma Res & Dev Nouveaux n-phenyl acetamie, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946342B1 (fr) 2009-06-05 2011-06-24 Galderma Res & Dev Nouveaux derives de dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946346B1 (fr) 2009-06-05 2011-05-20 Galderma Res & Dev Nouveaux derives dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4029786A (en) * 1972-08-11 1977-06-14 Imperial Chemical Industries Limited Morpholine derivatives for treating depression
GB1382526A (en) * 1972-08-11 1975-02-05 Ici Ltd Morpholine derivatives
ZA801680B (en) * 1979-04-03 1981-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-imidazoline derivatives,process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same
US4269829A (en) * 1979-06-18 1981-05-26 Rohm And Haas Company Method and composition for treating helminths containing O,O-dialkyl-N-(substituted phenyl)aminothiocarbonyl phosphoramidates
US4387106A (en) * 1982-01-26 1983-06-07 American Cyanamid Company Method of treating atherosclerosis with di(aralkyl)ureas and di(aralkyl)thioureas
AU2416384A (en) * 1982-12-30 1984-08-02 Beecham Group Plc Tetracyclic compounds
US4603145A (en) * 1983-05-06 1986-07-29 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic diphenyl alkanamides
US4716175A (en) * 1987-02-24 1987-12-29 Warner-Lambert Company Saturated fatty acid amides as inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase
ATE61574T1 (de) * 1987-07-02 1991-03-15 Warner Lambert Co N-((2,6-disubstituierte)-phenyl>-harnstoff und - carbamat-inhibitoren der acyl-coenzym a:cholesterol-acyltransferase.

Also Published As

Publication number Publication date
IL92358A0 (en) 1990-07-26
ATE78812T1 (de) 1992-08-15
PT92354A (pt) 1990-05-31
GR3006091T3 (cs) 1993-06-21
MY106247A (en) 1995-04-29
IL92358A (en) 1994-06-24
HU205342B (en) 1992-04-28
TW213445B (cs) 1993-09-21
ZA898842B (en) 1991-07-31
NO172233B (no) 1993-03-15
DK581889A (da) 1990-05-22
IE893700L (en) 1990-05-21
RU2036901C1 (ru) 1995-06-09
EP0370740A1 (en) 1990-05-30
ES2052028T3 (es) 1994-07-01
PT101725B (pt) 1997-08-29
DE68902301D1 (de) 1992-09-03
GB8827152D0 (en) 1988-12-29
LTIP418A (en) 1994-09-25
KR900007790A (ko) 1990-06-02
IE65411B1 (en) 1995-10-18
NO172233C (no) 1993-06-23
NO894616D0 (no) 1989-11-20
EP0450660B1 (en) 1994-03-09
NZ231448A (en) 1992-03-26
AU4536389A (en) 1990-05-24
JPH02188568A (ja) 1990-07-24
DE68913762D1 (de) 1994-04-14
DE68902301T2 (de) 1993-02-25
PL162010B1 (pl) 1993-08-31
CS655889A3 (en) 1992-11-18
MX9203417A (es) 1992-07-01
AU638950B2 (en) 1993-07-15
HUT52040A (en) 1990-06-28
CA2003395A1 (en) 1990-05-21
PT101725A (pt) 1996-01-31
IE940341L (en) 1990-05-21
FI895520A0 (fi) 1989-11-20
ES2062610T3 (es) 1994-12-16
DE68913762T2 (de) 1994-06-23
ATE102604T1 (de) 1994-03-15
EP0450660A1 (en) 1991-10-09
NO894616L (no) 1990-05-22
DK581889D0 (da) 1989-11-20
EP0370740B1 (en) 1992-07-29
DD289263A5 (de) 1991-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ277693B6 (en) Anti-atherosclerotic active compounds, pharmaceuticals containing such compounds and process for preparing thereof
EP0693053B1 (en) Urea and amide derivatives and their use in the control of cell membrane potassium channels
US6037377A (en) Amidine derivatives, the preparation and use thereof as medicaments with LTB4 antagonistic effect
US6555710B1 (en) Aminobenzophenones as inhibitors of IL-1 β and TNF-α
JP2575183B2 (ja) 抗高脂血性および抗アテローム性動脈硬化性の尿素およびカルバメート化合物
RU2152927C1 (ru) Аминопроизводные, способ ингибирования синтеза оксида азота, способ селективного ингибирования синтеза оксида азота, продуцируемого индуцируемой no-синтазой, способ снижения уровня оксида азота, фармацевтическая композиция
JPS6197256A (ja) アルキルスルホンアミドフエニルアルキルアミン類
US6566554B1 (en) Aminobenzophenones as inhibitors of IL-1β and TNF-α
JPH026456A (ja) Ｎ‐〔〔（２，６‐ジ置換）フエニル〕‐ｎ′‐アリールアルキル〕尿素
JP2572115B2 (ja) 抗増殖剤として有用な５−アミノ又は置換アミノ−１，２，３− トリアゾール類
US5290814A (en) Anti-atherosclerotic diaryl compounds
AU6354300A (en) Phosphate transport inhibitors
AU768512B2 (en) Aminobenzophenones as inhibitors of IL-1beta and TNF-alpha
AU768878B2 (en) Aminobenzophenones as inhibitors of IL-1beta and TNF-alpha
JP2003192659A (ja) フェニル尿素誘導体
CH669787A5 (cs)
US5053426A (en) Simplified thioester and isostere analogs of oleoyl coenzyme a as hypocholesterolemic agents
NZ207272A (en) Benzamide derivatives and pharmaceutical compositions
US5173510A (en) Simplified thioester and isostere analogs of oleoyl coenzyme A as hypocholesterolemic agents
US6897236B1 (en) Aminobenzophenones as inhibitors of IL-1β and TNF-α
EP0777471B1 (en) Inhibition of leukotriene biosynthesis with urea derivatives
US4186204A (en) Acylamino derivatives
US4175131A (en) Oxazole ureas formulations and asthma treatment