PT92354A - Processo para a preparacao de compostos de di-arilo e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de compostos de di-arilo e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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William Paul Jackson
Clifford John Harris
Richard James Arrowsmith
John Gordon Dann
Kevin Julian O'connor
Robert Frederik Geoffrey Booth
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Description

Descrição da patente de invenção de THE WELLCOME POTJN-DATION LIMITED, britânica, industrial e comercial, com sede em 183-193 Euston Road,London NW1 2BP, Inglaterra (inventores: William Paul Jackson, Clifford John Harris, Ricbard James Arrowsmith, John Gordon Dann, Kevin Julian 0'Connor e Robert Frederik Geoffrey Booth, residentes na Inglaterra), para "PROCESSO PARA a PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE DI--ARILO Ξ DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS OOHTEM"
Descricão A presente invenção refere-se a novos compostos de diarilo, aos processos para a sua preparação, às composições farmacêuticas que os contêm e à sua utilização em medicina, em particular na profilaxia e no tratamento da aterosclerose. GSP. 0 metabolismo do ester do colesterol intracelular na parede das artérias está associado a uma diversidade de enzimas incluindo acil-coenzima A: colesterol acil-transferase (AGAT), ester colesterílico hidrolase (CEH), - 1 - ϊ ΐ v;r colesterol ácido hidrolase e colesterol esterase. Entre estas admite-se que a AGAT e a ester colesterílico hidrolase controle a concentração em estado estacionário do ester do colesterol na parede das artérias:
AGAT
Colesterol ^ Ester de colesterol f-
GEH A ACAT também pode desempenhar uma função importante na absorção gasteopintestinal do colesterol tendo em consideração que (a) menos que 90% do colesterol que aparece na linfa é esterificado, (fo) se observou activi-dade substancial de ACAT nas células da mucosa intestinal de diversas espécies animais, (c) o sítio de melhor activi-dade da ACAT intestinal é o jejum onde ocorre a principal absorção do colesterol, (d) a actividade da ACAT nas paralelas do jejum aumenta no colesterol dietético e (e) a actividade aumenta significativamente nos animais submetidos a aterosclerose experimental e em tecido humano ateroscloró-tico e em culturas celulares.
Encontrou-se agora uma nova classe de compostos de diarilo que exibem actividade inibidora do ACAT e que são particularmente úteis como hipolipidémicos e também parafazerem decrescer a concentração estacionária do colesterol e do ester de colesterol na parede das artérias retardando desse modo a formação de lesães ateroscleróticas.
Consequentemente, de acordo com a presente invenção, proporciona-se compostos de fórmula geral (I) - 2 -
¥ - X
Ζ 01
(D em que m w representa o inteiro 0 ou 1; representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alqui lo (Oq-Cqg) de oadeia linear ramificada ou oíolica, ou um grupo alquenilo (Cq-Cqg) ou alquinilo (02-Cig) de oadeia linear, ramificada ou oíolica, ou PhÇCHg)^- em que Ph representa um grupo fenilo e n representa um inteiro compreendido entre 0 e 2, sendo o grupo fenilo opcionalmente substituído por um ou vários átomos ou grupos seleccionados independentemente entre halogéneo, hidroxi, nitro, alcoxi e alquilo em que um ou vários átomos de hi drogénio no referido grupo alquilo são opcionalmente substituídos por halogéneo ou 1 q R IH00- em que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Cq-Cg)j ou 2 2 R OOIH- em que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Oq-Cg): X representa - (CHp) MO OIH, e ώ P i -COM, -IHCOCHg, -HHC( em que p representa um inteiro compreendido entre 0 e 2, -MOOIHClg, -IHC(
Y -1HC00 -CSIH, -BH0SBH,
t I I -1HC(:CHC1)HH, 1HC( íCM09)M, -CH(A)C0IH
3 t
em que A representa um átomo de halogéneo; X representa - (CH2) - em que q representa um intei- ro compreendido entre 1 e 3 ou -CH=CH- (E ou Z)j Z representa um grupo alquilo (G^-Og)} e o anel A é opcionalmente substituido por um ou vários átomos ou grupos seleooionados independentemente entre halogéneo, hidroxi, nitro, alcoxi (0^-0^) e alquilo (0-^-0^) em que um ou vários átomos de hidrogénio no referido grupo alquilo são opcionalmente substituidos por átomos de halogéneo; desde que o referido composto de fórmula geral (I) não seja I- 2-/“(4-metil-fenil)metil7 fenil } acetamida ou carbonilato de ^-(ja-tolil-o.-oresolj e seus sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais. 0 termo "grupo ciclico" tal como agora utilizado engloba grupos em que o radical ciclioo está loca· lizado na extremidade ou ao longo do comprimento de uma cadeia linear ou ramificada de um grupo alquilo, alquenilo ou alquinilo, por exemplo, -C^CHÍCg-C ^)011,,.
Os compostos sujeitos àquela condição são já conhecidos de per si, a saber N- í 2-^_(4-metil--fenil)meti]/-fenil } -acetamida
Ghem.Ber.105, 1634 (1972) carbonilato de ^-(jD-tolil)-o-cresol
Chem. Ber.96, 765 (1963) mas nestas referências não existe qualquer descrição ou su-jeètão relativas ao facto dos compostos em questão poderem ser utilizados em terapia. - 4 -
Os sais cio s - - compostos de fórmula geral (I) adequados para utilização em medicina são os sais fisio-logicamente aceitáveis. Todavia, os sais não aceitáveis fisiològicamente estão abrangidos pelo âmbito da presente invenção para utilização como intermediários para a preparação dos compostos da presente invenção e dos seus sais e solvatos fisiològicamente aceitáveis e derivados fisiologica-mente funcionais.
Os "derivados fisiològicamente funcionais" aqui referidos são compostos que in vivo se convertem num composto de fórmula geral (l) ou num dos seus sais ou solvatos fisiològicamente aceitáveis.
Os compostos preferidos de fórmula geral (I) que possuem propriedades inibidoras de ACAY particularmente boas englobam aqueles em que:
W
X é o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-Cil) de cadeia linear, ciclo-hexilo, ciclo-hexil-metilo ou 1,l-dimetilprop-2-inilo, ou um grupo fenilo ou benzilo, ou
um grupo n-C^H^NHCQ-, ou um grupo n-C^E^GONH, ou representa um grupo -(CKJ NHGONK
— P i em que p represer 2 ou um grupo -NHGONHCH I * -OONH, -NHC0CH2> ta um inteiro compreendido entre 0 e -NKCOO, '. -CSNH, -NHC(sNCN)NH ou -CH(Br)OONH;
II I I representa um átomo de hidrogénio (isto é, m representa o inteiro 0) ou, no caso de m representar o inteiro 1, um grupo jo-isobutilo ou p-neopentilo; e o anel A é insubstituido ou di-substituído por átomos de fluor nas posições 2,4 ou 3,5# 5 2
e seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis e seus derivados fisiologicamente funcionais.
Os compostos particularmente preferidos de formula geral (I) que possuem propriedades inibidoras de ACAT excepcionalmente desejáveis englobam aqueles em que: W á o grupo n-beptilo? Λ e um grupo -NHCONH, -NHOOCH^ ou -NHOOO;
I I I V lo grupo - (CH2) 9“' m lo inteiro 1 e 2 representa o grupo p-isobutilo ou 2-neopentilo; e o anel A é di-substituido por átomos de fluor nas posições 2,4; e seus sais e derivados fisiologicamente aceitáveis e seus derivados fisiologicamente funcionais. 0 composto mais preferencial de fórmula geral (I) I N-heptil-N1-(2,4-di-fluoro-6- 2-/ 4-(2, 2-dime-til-propil)fenil/etil fenil)ureia e os seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis e seus derivados fisiologicamente funcionais.
De acordo com outros aspectos da presente invenção proporciona-se também: a) compostos de fórmula geral (l) e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis e seus derivados fisiologicamente funcionais para utilização em terapia? b) formulações farmacêuticas gue incorporam um composto de fórmula geral (i) e/ou um dos seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis ou seus derivados fisiologicamente funcionaise pelo raenos um veículo ou ex-cipiente farmacêutico? 6
c) a utilização de um composto de fórmula geral (i) ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável ou de um seu derivado fisiologicamente funcional para a preparação de um medicamento para a profilaxia ou para o tratamento de um estado clínico para o qual seja prescrito um inibidor de ACAT; d) um método para a profilaxia ou para o tratamento de um estado clínico de um mamífero tal como o ser humano, para o qual seja prescrito um inibidor de AGAT, o qual consiste na administração a esse mamífero de uma quantidade terapèuticaraente eficaz de um composto de fórmula geral (I) ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável um de um sett derivado fisiologicamente funcional; e e) processos para a preparação de compostos de fórmula geral (i) (incluindo os seus sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais).
Tomando em consideração os aspectos (a), (c) e (d), a capacidade dos compostos de fórmula geral (i) para inibirem a actividade de ACAT toma-os uteis como hipolipidémicos e como redutores da concentração estacionária do colesterol e do ester de colesterol nas paredes das artérias, retardando consequentemente a formação de lesões ateroescloróticas e proporcionando a aplicação destes compostos na profilaxia ou no tratamento da eteroesclerose.
Da<jui em diante todas as referencias aos "compostos de fórmula geral (I) " englobam os compostos de fórmula geral (I), conforme definido antes, incluindo os seus sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais. A quantidade de um composto de fórmula geral (I) necessária para se conseguir o efeito biológico desejado depen- - 7 -
St *v% 'Vca^jr^E eiím·**1 ifiy dera, como é evidente, de diversos factores, por exemplo, do composto específico escolhido, da utilização para a qual é pretendido, do modo de administração e do estado clínico do paciente. Em geral admite-se gue seja adequada uma dose diária compreendida entre Ing e 100 mg, tipicamente compreendida entre 50ng e 50mg por quilograma do peso do corpo, por exemplo, entre 500ng e 5 mg/kg/dia. Uma dose intravenosa pode estar compreendida, por exemplo, entre lOng e lmg/kg, podendo ser administrada convenientemente numa infusão numa quantidade compreendida entre 0,lng e 50g, por quilograma e por minuto. Os fluídos de infusão adequados para este ob-jectivo podem conter, por exemplo, entre 0,0lng e lOOg, tipicamente entre 0,lng e lOOg de ingrediente activo por mililitro. As doses unitárias podem conter, por exemplo, lOOng e lOOmg de composto activo; por exemplo, as ampolas para injecções podem conter entre lOOng e 1 mg e acumulação de doses unitárias administráveis oralmente tais como as pastilhas ou as cápsulas podem conter, por exemplo, entre 0,001 e 50mg, tipicamente entre 0,02 e 20mg do composto activo.
No caso dos sais fisiologicamente aceitáveis os pesos ante-riormente indicados referem-se ao peso do ião do diarilo derivado do sal.
Para a profilaxia ou para o tratamento dos estados anteriormente referidos é possível utilizar compostos de fórmula geral (i) de per si, mas de preferência faz-se a sua apresentação na forma de uma formulação farmacêutica utilizando um veículo aceitável. Como é evidente o veículo deve ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não deverá ser prejudicial para o paciente. 0 veículo pode ser um sólido ou um líquido ou uma mistura de ambos e de preferencia prepara-se a formulação com o composto na forma de dose unitária, por exemplo, uma pastilha, a qual pode conter entre 0,05% e 95% em peso de composto activo. Nas formulaçães da presente invenção também é possível incorporar outras substâncias farmacológicamente activas. É possível incorporar um ou vá- - 8 - i
rios compostos de fórmula geral (i) nas formulações da presente invenção as quais podem ser preparadas utilizando quaisquer técnicas bem conhecidas na especialidade farmacêutica, consistindo essencialmente na mistura dos componentes.
As formulações englobam as que são adequadas para a administração oral, rectal, tópica, bucal (por exemplo, sub-lingual) a parenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intradermal ou intravenosa), embora a via mais adequada para qualquer caso específico dependa da natureza e da gravidade do estado que se pretende tratar e da natureza do composto particular de fórmula geral (I), ou do seu sal fisiologicamente aceitável que se pretenda utilizar. A.s formulações adequadas para administração oral podem ser apresentadas em unidades discretas tais como as cápsulas, comprimidos, pílulas ou pastilhas, contendo cada uma delas uma quantidade predeterminada de um composto de fórmula geral (i) ou de um seu sal fisiologicamente aceitável? na forma de pó ou de grânulos; em solução ou em suspensão num líquido aquoso oujnão aquoso; ou como emulsão do tipo óleo-em-água ou água-em-óleo. Ê possível preparar essas formulações utilizando qualquer método adequado da especialidade farmacêutica, consistindo em colocar em associação o composto activo e o veículo (o qual pode ser constituído por um ou vários ingredientes acessórios). Em geral procede-se à preparação das formulações misturando uniforme e intimamente o composto activo com am veículo líquido ou sólido finamente dividido ou com uma mistura de ambos e depois, se for necessário, faz-se a fermentação do produto. Por exemplo, é possível preparar uma pastilha comprimindo ott moldando o pó ou os grânulos do composto opcionalmente com um ou vários ingredientes acessórios. É possível preparar pastilhas comprimidas por compressão, numa máquina adequada do composto numa forma fluindo livremente, tal como o pó ou os grânulos, opcionalmente misturados com um ligante, lubrificante, diluente inerte e/ou agentes tensio-activos/agentes 9
âispersantes. Pode fazer-se a preparação de pastilhas moldadas humedecendo o pó com um dilusnte líquido enerte ou utilizando uma máquina de moldar adequada.
As formulações adequadas para administração bucal (sub-lingual) englobam as pílulas constituídas por um composto de fórmula geral (l) ou por um seu sal fisio-iogicamente aceitável/ numa base aromatizante/ normalmente sacarose e acácia ou goma alcantira; e as pastilhas constituídas pelo composto de fórmula geral (I) numa base inerte tal como a gelatina e a glicerina ou sacarose e acácia,
As formulações da presente invenção adequadas para a administração parenteral são constituidas convenientemente por preparações aquosas esterilizadas contendo um composto de fórmula geral (I) ou o seu sal fisio-logicamente aceitável, sendo essas preparações preferencialmente isotónicas com o sangue do paciente tratado. Essas preparações são administradas preferencialmente por via intravenosa, embora se possa efectuar também a administração por meio de injecção subcutânea, intramuscular ou intradeijr- mal, á possível fazer essas preparações convenientemente misturando o composto com água e tornando a solução esterilizada resultante isotónica com o sangue. As composições in-jectáveis de acordo com a presente invenção conterão geralmente entre 0,1 e 5% p/p de composto activo.
As formulações adequadas para administra-· ção rectal, são apresentadas preferencialmente na forma de supositórios de dose unitária. Estes podem ser preparados misturando um composto de fórmula geral (l) ou o seu sal fisiologicamente aceitável, com um ou vários veículos sólidos convencionais, por exemplo, manteiga dâ cacau, e depois proceder-se-á à formatação da mistura resultante. As formulações adequadas para aplicação tópica sob a pele assumirão preferencialmente a forma de um unguento, creme, loção, pasta, gel, aspersão, aerossol ou óleo. Os veículos que é _ 10 -
possível utilizar englobam a vaselina, lanolina, polietileno- -glicóis, álcoois e combinações de dois ou vários de estes veículos. Geralmente o composto activo encontra-se presente numa concentração compreendida entre 0,1 e 15% p/p da composição, por exemplo, entre 0,5 e 2%. É possível preparar os compostos de fórmula geral (I) utilizando qualquer processo convencional, por exemplo, utilizando o processo descrito a seguir.
De acordo com este aspecto da presente invenção e possível preparar os compostos de fórmula geral (i) fazendo reagir um composto de fórmula geral (II). V? - P (II)
Em que W possui as significações anteriormente definidas e P possui as significações adiante definidas, com um composto de fórmula geral (IIi)
(III)
Em que m, Y e Z possuem as significações anteriormente definidas, o anel A é opcionalmente substituido conforme anteriormente definido e Q representa um grupo núcleo fílico, por exemplo, um grupo amino ou hidroxi, suscep-tível de reagir com o grupo P, por exemplo, um isocianato, no composto de fórmula geral (II) ou em alternativa o radical P no composto de fórmula geral (II) representa um grupo nucleófílico, por exemplo, um grupo amino susceptível de reagir com o grupo Q, por exemplo, -ffl CO H no composto de ώ £» fórmula geral (III) para proporcionar um composto de fórmula geral (I). Tipicamente efectua-se a reacçlo num solvente não 11
polar tal como o THF, na presença de uma base adeguada, por exemplo DMAP. Ê possível preparar compostos de fórmula geral (III) fazendo reagir um composto de fórgiula geral (IV).
' R
(IV)
Em que m, Y e Z possuem as significações anteriormente definidas, o anel A é opcáonalmente substituído conforme anteriormente definido e R representa um grupo susceptível de ser convertido no grupo Q do composto cfe fórmula geral (III), com reagente ou reagentes adequados e sob condições que permitam efectuar a a conversão de R em Q, por exemplo, convertendo o grupo nitro num grupo amino por hidrogenação catalítica. É possível preparar compostos de fórmula geral (IV) reduzindo selectivamente o grupo carbonilo de um composto de fórmula geral (V)
R
Sm que x, q, R e Z possuem as significações anteriormente definidas e o anel A a opcionalmente substituido conforma anteriormente definido, utilizando por exemplo trietil-silano na presença de ácido trifluoro-acé- tico. 12 -
É possível preparar compostos de fórmula geral (V) fazendo reagir um composto de fórmula geral (VI)
R (VI) (®2}ς -*-002Η
Sm que R e q possuem as significações anteriormente definidas e o anel A é opcionalmente substituído conforme anteriormente definido, com um composto de fórmula geral (VII)
li m (VII)
Em que m e 2 possuem as significações anteriormente definidas, utilizando por exemplo, as condições de acilação de Friedel-Crafts. á possível preparar compostos de fórmula geral (VI) fazendo reagir um composto de fórmula geral (VIII).
(VIII)
Sm que q possui as significações ante-riorraente definidas e o anel A é opcionalmente substituido conforme anteriormente definido, com um reagente ou reagentes 13 -
.. EM
^ ,»7^'/t'^Íir»l*ÍÉShitJ ;;.'SXXTrs$K^—^,° adequados e sob condições que permitam substituir o grupo R do composto de fórmula geral (VI) na posição o, por exemplo, no caso em que R representa o grupo nitro, por nitração se-lectiva utilizando H2S0^c./HNO^ c; a uma baixa temperatura.
Os compostos de fórmula geral (II) e (VII) encontram-se comercialmente disponíveis ou é possível prepará-los utilizando métodos bem conhecidos pelos especialistas na matéria ou que são fáceis de encontrar na literatura química. Pode efectuar-se a conversão opcional de um composto de fórmula geral (i) num sal correspondente por reac-ção com o ácido ou base apropriados. Pode efectuar-se a conversão opcional num derivado fisiologicamente funcional, tal como um éster, utilizando métodos bem conhecidos pelos especialistas na matéria ou que facilmente se encontram na literatura química.
Para uma melhor compreensão da presente invenção faz-se a apresentação dos exemplos que se seguem a título ilustrativo.
Exemplo 1
Preparação de N-heptil-N1-(2,4-difluoro-6- 4 2-/~4-(2,2-dime-til-propil)-£enil-etil } fenil)ureia a) Ácido 2-nitro-3,5-difluoro-fenil-acético
Agitou-se à temperatura de -15°C uma solução de ácido 3,5-difluoro-fenil-acético (20 g; Fluorochem) em H SO c. (150 ml) e adicionou-se gota a gota, durante uma 2 4
D hora, NH03c. (75 ml), a uma temperatura compreendida entre -5° e -10°C. Agitou-se a mistura durante mais 0.5 horas à temperatura de -10°C e depois verteu-se em gelo/água (1,0 1). Extraíu-se a mistura com éter (3 x) e lavou-se com água (2 x) os extractos combinados, procedeu-se à secagem sobre MgSO^ e evaporou-se sobre pressão reduzida para proporcionar um sólid 14 -
que cristalizou e depois recristalizou a partir de éter/ /hexano (ls4 v/v) para proporcionar 20,8 g do produto desejado.
Analisei Calcd C 44.24? H 2.30; N 6.45
Encontrado C 44.16? H 2,38? N 6.24 RMN a 200MHz consistente com a estrutura proposta. (b) 2.4-difluoro-6-/~4-(2. 2-dimetilpropil)benzoil metil7 -1-nitrobenzeno
Agitou-se à temperatura ambiente uma suspensão do produto do passo (a) (10 g) em neo-pentil-benzeno (40 ml; Fluka) e adicionou-se gota a gota cloreto de oxalilo (8,8 g) durante cinco minutos e depois adicionou-se DMF (5-10 gotas). Agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente e depois evaporou-se sobre pressão reduzida para proporcionar uma solução laranja-amarelado à qual se adicionou gota a gota A1C13 (7,4 g) durante quinze minutos. Agitou-se a mistura resultante durante 0,5 horas à temperatura ambiente seguindo-se a agitação durante quatro horas à temperatura de 60°c e depois verteu-se em gelo/HCl concentrado (300 g/50 ml). Extraíu-se a mistura com acetato de etilo (3 x) e procedeu-se à lavagem dos extractos combinandos utilizando HC1 2 N, NaONH aquoso 2N (2 x), HC1 2N, e água (2 x), secou-se sobre MgS04/carvão e evaporou-se sob pressão reduzida para proporcionar um óleo castanho que se submeteu a cro-matografia intermitente em coluna de s ilica utilizando áter/hexano (3s7 v/v). Procedeu-se à evaporação do eluato sob pressão reduzida e cristalizou-se o resíduo a partir de éter/hexano (1í3 v/v) para proporcionar 6,3 g do produto desejado.
Análise: Calcd. C 65.72? H 5.54: N 3,99 Encont.C 65.71; H 5,48? N 4.03 ljj RMN a 200MHz consistente com a estrutura proposta. 15 -
2, 4-difluoro-6- ·Γ 2-/~4- (2, 2-dimetil-propil) fenil? etil ^ -1-nitro-benzeno
Agitou-se à temperatura ambiente uma solução do produto do passo (b) (11,1 g) em ácido trifluoro-acético (16 ml) e adicionou-se trietil-silano (12,5 ml). Agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente e depois durante três horas â temperatura de 50°C tendo-lhe sido adicionado nesse período mais duas porções de trietil-silano (3m cada), mais precisamente após decorridas 1,5 horas e 2, 5 horas, e depois verteu-se em água (250 ml). Extraíu-se a mistura com éter (2 x) e lavou-se com água (2 x) os extractos combinados, secou-se sobre MgSO^ e evapo- rou-se sob pressão reduzida para proporcionar um óleo que se submeteu a cromatografia intermitente em coluna de silica utilizando éter/hexano (1í4 v/v). Evaporou-se o eluato sob pressão reduzida para proporcionar 11,0 g do produto desejado.
Análises Calcd.. G 68.47? H 6.31? N 4.20 Encont. C 68.75; H 6.75? N 4.24 1 H RMN a 200ΐ#ϊζ consistente com a estrutura proposta. 2,4-di£luoro-6- "f 2-/~4- (2, 2-dimetil-propil) fenil? etil 1 anilina
Sob uma atmosfera de azoto adicionou-se 10% de Pd/C (600 mg) a uma solução agitada do produto do passo (c) (10,9 g) em etanol (150 ml) e fez-se a hi-drogenação da mistura à temperatura ambiente e à pressão de uma atmosfera de H2 durante 3,5 horas (absorção de 2300 ml). Filtrou-se a mistura, lavou--seko resíduo com etanol e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida para proporcionar um óleo gue cristalizou em repouso originando 8,0 g do produto desejado. 16 -
Análises Calcd. C 75,25; H 7.59; N 4,62 Encont.C 75.61; H 8.01; N 4.62 XH RMW a 200MIZ consistente com a estrutura proposta. (e) N-heptil-N1- (2,4-aifluoro-6- ^ 2-/~4-(2,2-dlmetil- -propil)-fenil/-etil } -fenil)ureia
Agito u-se à temperatura ambiente uma solução do produto do passo (d) (4,5 g) em THP (50 ml) e adicio-nou-se-lhe isocianato de heptilo (5,5 g contendo percentualmente 36 moles de benzeno, preparado pelo método descrito em "Organic Synteses, Collective Volume 3, p.846") e N. N-dimetil-amino-piridina (750 mg). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante cerca de sessenta horas e depois evaporou-se sob pressão reduzida para proporcionar um óleo que se submeteu a cromatografia intermitente em coluna de sílica utilizando éter/hexano (2:1 v/v). Fez-se a evaporação do eluato sob pressão reduzida e cristalizou-se o resíduo a partir de hexano e triturou--se com metanol para proporcionar 4,5 g de material. Submeteu-se este material a cromatografia intermitente em coluna de silica utilizando éter/hexano (2:1 v/v) e depois liofilízou-se a partir dedioxano para proporcionar 5,3 g do produto desejado, p. f. 105-107°C.
Análise: Calcd. C 72.97; H 8,56; n 6.31 Encont.C 72.16; H 8,45; N 6,17 RMN a 200MHz consistente com a estrutura proposta.
Exemplos 2-30 de síntese
Fez-se a preparação dos compostos de fórmula geral (I) seguintes utilizando o processo análogo ao descrito para o exemplo 1 de síntese. 17
2) N-heptil-N'- { 2-T~2- (4-isobutil-fenil)etil7fen-*··!· O^n ureia; p.f. 105-107 c* 3) N~/“ 2- ^ 2-</~4- (2, 2-dimetil-propil) fenil/etil^ fe-nil^-N^heptil-ureia espuma incolor 4) N-heptil-N'- { 2-£Z- (4-isobutil-fenil)propil7fenil J ureia? p.f. 79-82°C; 5) N-heptil-N1-2- (4-isobutil-fenil-metil) fenil-ureia, p.f. 107-109°C, 6) N-heptil-N'-/"2- (4-isobutil-fenilvinil) fenil7ureia, p.f. 86°C; (amacia a 78°C) 7) N- { 2-/Γ2-(4-isobutil-fenil)etil7fenil-N-pentil- . o„ -ureia, p.f. 105-106 C? 8) N-decil-N'- { 2-/~2-(4-isobutil-fenil)etil7fenil } --ureia, p.f. 105-107°C; 9) N-ciclo-hexano-metil-N'- { 2-/^2- (4-isobutil-fenil) etil/fenil j ureia, p.f. 137-139°C? 10) N- f 2-/“2- (4-isobutil-fenil)etil/fenil } -2-bromo--decanamida, p.f. 96-97°C; 11) N- f 2-/_2-(4-isobutil-fenil)etil7fenil J nonano-tio--amida, p.f. 34-36°C? 12) N-heptil-2-/ 2- (4-isobutil-fenil)etil7-fenil-aceta-rnida, p.f. 50-52°C; 13) N-2-^ 2-(4-isobutil-fenil)etil7fenil-oxi-carbonil--heptil-amina, p.f. 55-57°C? 14) N-heptil-N*- { 2-/~2-(4-isobutil-fenil)etil7-4,6--difluoro-fenil7-ureia; p.f. 100-102°C? 18 - 15) __—------ -
N-ciclo-hexil-N1- { 2-/"" 2- (4-isobutil-fenil)etil7 fenil } ureia, p. f. 143-145°C; 16) N- { 2-/”2- (4-isobutil-fenil) etil7fenil jr -N‘-nonil--ureia, p.f. 104-107°w* 17) N- -f 2-7"2-(4-isobutil-fenil) etil7fenil j” -Ν'-unde-cil-ureia, p. f. 98-100°C; 18) N-benzil-N'- T 2-/”2-(4-isobutil-fenil)etil7fsnil } ureia, p.f. 153-154°C; 19) N--f 2-7 2- (4-isobutil-fenil)etil7fenil jr -Μ'-fenil--ureia, p.f, 161-163°G; 20) 2-7” 2- (4-isobutil-fenil) et il7fenil-ureia, p.f. 171--172°C; 21) N-7” (ΚΓ-1-butil-carbamoil) raetil7-N* / 2-7" 2- (4--neopentil-fenil)etil-4, 6-difluoro7f®nil j ureia, p.f. 160-161°C; 22) n-7" (N- 1-butil-carbamoil)metil7-N1 - *{ 2-7"2- (4--neopentil-fenil)-etii7"fen^-3· } ureia, p.f. 146-147°C; 23) N-(2-butiramido-etil)-N'- { 2-7~2-(4-neopentil-fenil) etil-4,6-difluoro7fenil} ureia, sem p.f. (liofili-zato); 24) N- Ί 2-7~2-(4-isobutil-fenil)etil7benzil-N'-hexil--ureia, p.f. 95°C; 25) N-7"2, 4-difluoro-6- (2-fenil-etil) fenil7-N'-heptil-—ureia, p.f. 111-113°C? 26) 2-ciano-l-heptil-3- í 2-7 2-(4-isobutil-fenil)etil7 fenil j guanidina, p.f. 82-84°C; 19 - 27)
2.4- difluoro-6-/~4- (2, 2-dimetil-propil)benzil7 fenil } -N-heptil-carbamato, p.f. 58-5S°C; 28) 29) 30) 2.4- di£luoro-6- { 2-^4-(2, 2-dirnetil-propil) fenil7-l-etil } -fenil j -N-heptilcarbaroato, p.f. 55-56°C? N-(2-etil-(2'-p-neopentil-fenil)-3,5-difluoro-fenil)--2-bromo-decanamida, p.f. 76-78°C;
N- (1,1^11^-1:11^1:0^-2-^11)-1^- (2,4-dif luoro-6-Ί 2-/ 4-(2,2-dimetil-propil)fenil7etil } fenil) ureia, p.f. 145-148°C
Os espectros de RMN e IV e as análises elementares dos compostos dos exemplos 2 a 30 apresentas&ãm- -se consistentes com as estruturas propostas.
Exemplos de formulado farmacêutica N0s exemplos seguintes o termo "ingrediente activo" refere-se a qualquer composto de fórmula geral (I) conforme anteriormente definido, de preferência um dos compostos dos exemplos 1 a 30 de síntese, mais preferencialmente o composto do grupo 1 de síntese. i) Formulações em pastilhas Ê possível preparar as formulações seguintes A, B e C por granulação a húmido dos ingredientes (a) a (c), (a) a (d) e (a) a (c) utilizando em cada caso uma solução de povidona, seguindo-se a adição do estearato de magnésio e a compressão. 20
Formulação A
ma/Dastilha ma/oastilha (a) Ingrediente activo 250 250 (b) Lactose B.P. 210 26 (c) Glicolato de amido de sódio 20 12 (d) Povidona B.P. 15 9 (e) Estearato de magnésio _5 _3 500 300 Formulação B ma/oastilha ma/oastilha (a) Ingrediente activo 250 250 (b) Lactose 150 150 - (c) Avicel PH 101 60 26 (d) Glicolato de amido de sódio 20 12 (e) Povidona B.P. 15 9 (f) Estearato de magnésio _5 _3 500 300 Formulação C ma/oastilha (a) Ingrediente activo 100 ω Lactose 200 (c) Amido 50 (d) Povidona 5 (e) Estearato de magnésio _4 359 21 -
Ingrediente activo 250
Estearato de magnésio 5
Lactose 145
Avicel 100 500
Formulação F (formulação de libertação controlada) mq/pastilha (a) Ingrediente activo 500 (b) Hidroxi-propil-metil-celulose (Methocel K4M Premium) 112 (c) Lactose B.p. 53 (d) PQvidona B.P.C. 28 (e) Estearato de magnésio _7 700 22 Ê possível preparar a formulação fazendo a granulação e húmido dos ingredientes (a) a (c) com uma solução de povidona, seguindo-se a adição do estearato de magnésio e a compressão.
(ii) Formulação em cápsula Formulação A á possível preparar cápsulas misturando os ingredientes da formulação D anterior e enchendo com a mistura resultante cápsulas de gelatina dura oonstituidas por duas partes. Ê possível preparar a formulação B (infra) por um processo idêntico.
Formulação B mq/cápsula (a) Ingrediente activo 250 (b) Lactose B.P. 143 (c) Glicolato de amido de sódio 25 (d) Estearato de magnésio _2 420
Formulação C mg/cápsula 250 350 600 (a) Ingrediente activo
(b) Macrogel 4000 BP É possível preparar cápsulas fundindo o Macrogel 4000 BP, dispersando o ingrediente.activo no produto fundido e enchendo com essa mistura cápsulas de gelatina dura constituídas por duas peças. 23
«3
Formulação D mq/cápsula 250 100 100 450
Ingrediente activo
Lecitina (5ieo araquídico possível preparar cápsulas dispersando o ingrediente activo na lecitina e no óleo araquídico e enchendo com a dispersão cápsulas elásticas de gelatina macia
FormulacãO-JS. (cápsula de 1 ibsr£aglo_contmladal mq/cápsula (a) Ingrediente activo 250 (b) Celulose microcristalina 125 (c) Lactose BP 125 (d) Etilcelulose 13 513 É possível preparar uma formulação para cápsulas de libertação controlada fazendo e extrusão da mistura de ingredientes (a) a (c) utilizando uma extrussora, e fazendo depois a esferonização ea secagem do extrudado.
Faz-se o revestimento dos grânulos secos com etil-celulose (d) c!e modo a proporcionar-lhes uma membrana para libertação controlada e procede-se ao enchimento de cápsulas de gelatina dura constituídas por duas peças. (iii) Formulação para inieccão intravenosa
Ingrediente activo O,200 g
Tampão fosfato esterilizado livre de pirogénio (pH 9,0) até 10 ml 24
Dissolve-se o ingrediente activo na maior parte de tampão fosfato a uma temperatura compreendida entre 35 e 40°C e depois ajusta-se o volume e filtra-se através de um filtro esterilizado microporoso procedendo-se ao enchimento de frascos de vidro esterilizados de 10 ml (tipo 1) os quais são vedados com tampas e cintas esterilizadas. (iv) Formulação para inieccão intramuscular
Ingrediente activo 0,20 g Álcool benzílico 0,10 g
Glicofurol 75 1,45 g Água para injecções, q.b. até 3,00 ml
Dissolve-se o ingrediente activo no glicofurol. Depois adiciona-se o álcool benzílico, dissolve-se e adiciona-se água até 3 ml. A seguir filtra-se a mistura através de um filtro microporoso esterilizado e procede-se ao enchimento de frascos esterilizados de 3 ml (tipo 1), védando-se depois. (v) Formulação oara xarope .Ingrediente activo 0,2500 g Solução de sorbitol 1,5000 g Glicerol 1,0000 g Benzoato de sódio 0,0050 g Aroma 0,0125 ml Água purificada, q.s. até 5,0 ml
Dissolve-se o benzoato de sódio numa porção de água purificada e adiciona-se a solução de sorfoi-tol. Adiciona-se o ingrediente activo e dissolve-se. Mistura· -se a solução resultante com o glicerol e depois ajusta-se até ao volume pretendido utilizando água purificada. 25 (vi) Formulação para supositórios mq/supositório
Ingrediente activo (63 /im) 250
Gordura sólida, BP (Witepsol H15 -- Dynamit Nobel) 1770 2020 * Utiliza-se o ingrediente activo na forma de pó em que pelo menos 90% das partículas possuem dimensSes de diâmetro igual a 63 ;um ou inferior,
Funde-se a quinta parte de "Witepsol H15" numa autoclave em banho de vapor à teraparatura máxima de 45°C. Criva-se o ingrediente activo através de um crivo de malha 200 jam e adiciona-se à base fundida com agitação, utilizando um equipamento de "Silverson" dotado com uma cabeça cortante, ate se conseguir uma dispersão macia. Mantendo a mistura à temperatura de 45° C adiciona-se à suspensão a parte restante do "Witepsol H15" ao mesmo tempo que se mantém a agitação para garantir uma mistura homogénea. Depois faz-se passar toda a suspensão através de um crivo de aço inoxidável de malha 250 jim e mantendo-se a agitação deixa-se arrefecer para a temperatura de 40°C. A uma temperatura compreendida entre 38 e 40°C procede-se ao enchimento de aliguotas de 2,02 g da mistura em moldes de plástico adequados e deixa-se os supositórios arrefecerem até à temperatura ambiente. (vii) Formulação para pessários mq/pessário
Ingrediente activo 250 Dextrose anidra 380 Amido de batata 363 Estearato de magnésio 7 1000 - 26 -
Faz-se a mistura ãirecta âos ingreâien-tes anteriores e procede-se à preparação dos pessários por compressão da mistura resultante.
Ensaio biológico
Inibição de ACAT in vitro A esterificação in vitro do colesterol na presença de ACAT e do composto ensaiado foi determinada -14 -» radiometricamente utilizando £ C_/oleil-CoA como substratos -14 - -14 - £ C_/oleil-CoA+colesterol £ _/oleil-colesterol+ +COASH. A enzima está associada à membrana in vivo. Em consequência utiliza-se a proteina microssómica como fonte de ACAT e de colesterol. Os compostos da presente invenção são testados contra a enzima derivada da linha celular do hepitélio intestinal do embrião humano 407. -14 -
Faz-se a incubação / C_yoleil-Coa utilizando proteína microssómica à temperatura 37°c, pH 7,0, na presença de diversas concentrações do composto ensaiado.
Decorridos quatro minutos interrompe-se a reacção por adi- gão de uma mistura de clorofórmio-metanol arrefecida com gelo e contendo uma quantidade conhecida de £ H__/oleil-coleste- /-14 -* rol para compensar a perda de qualquer produto £ G_y.
Procede-se à secagem de um volume conhecido da fase inferior a qual contém o material lipidico da reacção, dissolve--se novamente em hexano contendo oleil-colesterol não marcado (marcador TLC) e faz-se uma cromatografia quantitativa de película fina (TLC), sobre placas de gel de silica. Visualiza-se uma mancha de oleil-colesterol (vapor de iodo), remove-se da placa de TLC e mediu-se a sua radioactividade num contador de cintilação. Estabeleceu-se uma curva por pontos traduzindo a actividade inibidora de ACAT em função da concentração para cada composto ensaiado e determinou-se o 27

Claims (1)

  1. em que m é O ou 1, W é hidrogénio, um grupo alquilo ciclico, linear ou ramificado, ou um grupo alquinilo ou alquenilo (C0-Gn J ciclico, linear ou ramificado, ou á lo 28 -
    Ph(CH0) -em que Ph é fenilo e n é um número inteiro «s n entre 0 e 2, sendo o grupo fenilo eventualmente substituído por um ou mais átomos ou grupos independentemente seleccionados entre halogéneo, hidroxi, nitro, alcoxi (C^-C^) e alquilo (C^-C^) em que um ou mais átomos de hidrogénio no referido grupo alquilo são eventualmente substituídos por halogéneo, ou 1 1 R^NHCO- em que R·1 é hidrogénio ou um grupo alquilo ^C1”C6^ ou R CONH- em que R e hidrogénio ou um grupo alquilo (crc6) ; é - (GE*I«) NHCRNH, em que p é um número inteiro entre 0 ei 2 ^ P I -NHCONHCH , -00 NH, -KHOOGH , -NHC00, -CSNH, -NHC3NH, m. t -NHC(sNH) MH, -NHC(íNCN) NH, -NHC (: GHGN) 1MH, -HHC(sCHM) ) Cà ou -CH(a)00NH em que A é halogéneo; é -(CH0) em que q é um número inteiro entre 1 e 3, ou * q -CH=CH-(E ou 2); 2 é um grupo alquilo (C^-Cg) eventualmente substituído por um ou mais grupos polares independentemente selec-cionados; e o anel A é eventualmente substituído por um ou mais átomos ou grupos independentemente seleccionados entre halogéneo, hidroxi, nitro, alcoxi (C -C ) e X alquilo (¢^-^) em que um ou mais dos átomos de hidrogénio no referido grupo alquilo ser eventualmente subs-tituido por halogéneo; desde que o referido composto de formula (I) não seja N- f 2-(4-metil-fenil)metil7fenil} acetamida ou carbanilato de - 29 - τ * *
    α-Í£-tolil)-o-cresol e dos seus sais solvatos e derivados fi-siologicamente funcionais# caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula II W-P (II) em que W é como definido anteriormente# com um composto de fórmula (III) Q
    (III) em que m# Y e 2 são definidos como anteriormente e o anel A é eventualmente substituído como atrás definido# sendo P no composto de fórmula (II) ou Q no composto de fórmula (III) um grupo núcleofílico susceptível de reagir com Q no composto de fórmula (III) ou# em alternativa# P no composto de fórmula (II) para proporcionar um composto de fórmula (l) possuindo uma ligação X como definido anteriormente# e se converter eventualmente o composto de fórmula (I) assim formado num sal solvato ou derivado fisiologicamente funcional correspondente. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por W ser hidrogénio# alquilo (C7 “Cll^ linear, ciclo-hexilo# ciclo-hexil-metilo# ou 1#l-dimetil-prop-2-ini-lo, ou fenilo ou benzilo, ou n-C^HgNHQO-# ou n-CgH7CONH-? X 2 ser -(CH2)pNHOOWH# em que p é um número inteiro entre 0 e -nhcx>nhch2# -conh# -nhcoch2, -nhcoq# -asm, -nhc(:ncn)nh 1 « I II I ou# -CH(Br) CONa? 1 30
    z ser hidrogénio (isto é quando m é 0) ou, quando m ê 1, £-isobutilo ou £-neopentilo; e o anel A ser insubstituído ou dissubstituido nas posições 2,4 ou 3,5 por átomos de fluor; e seus sais solvatas fisiologieamente aceitáveis e derivados fisiologicamente funcionais. - 3* - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ¥ ser n-heptilo; X ser -HHCONH, -NHC0CH2 ou -IHC00; t I I Y ser -(0Η2)2“ m ser 1 e 2 ser p-isobutilo ou p-neopentilo; e o anel A ser dissubstituido nas posições 2,4 por átomos de fluor e seus sais; solvatos fisiologieamente aceitáveis e derivados fisiologieamente funcionais. - 4a - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se preparar M-heptil-N’-(2,4-difluoro--6- -{ 2-/“4-(2,2-dimetilpropil)fenil_/-etil j fenil-ureia, ou um seu sal, solvato fisiologieamente aceitável ou derivado fisiologieamente funcional. - 5» - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por para a preparação de um composto de fór-• mula I em que X é -HHGOIH, no composto de fórmula II P ser - 31 - um grupo isoeianeto e no composto de fórmula III Q ser um grupo amino. - 6» - Processo de aoordo oom a reivindicação 1, caracterizado por para a preparação de um composto de fórmula I em que X é -NHCOCH2, no composto de fórmula II P ser um grupo amino e no ôomposto de fórmula II Q ser um grupo carboximetilo. - 7» - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por para a preparação de um composto de fórmula I em que X é -NHCOO, no composto de fórmula II P I ser um grupo isoeianeto e no composto de fórmula III Q ser um grupo Mdroxi. - 8» - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I quando preparado de acordo com as reivindioaçães anteriores em associação com um veículo ou exoipiente farmaceutieamente aceitável e, eventualmente, um ou mais outros agentes farmaoologi· camente activos. A requerente reivindica a prioridade do pedido britânico apresentado em 21 de Novembro de 1988, sob 0 n2 8827152.5. lisboa, 20 de Novembro de 1989
    - 32 -
PT92354A 1988-11-21 1989-11-20 Processo para a preparacao de compostos de di-arilo e de composicoes farmaceuticas que os contem PT92354A (pt)

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