PL162010B1 - Sposób wytwarzania nowych zwiazków diarylowych PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych zwiazków diarylowych PL PL PL

Info

Publication number
PL162010B1
PL162010B1 PL89282377A PL28237789A PL162010B1 PL 162010 B1 PL162010 B1 PL 162010B1 PL 89282377 A PL89282377 A PL 89282377A PL 28237789 A PL28237789 A PL 28237789A PL 162010 B1 PL162010 B1 PL 162010B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
group
compounds
phenyl
Prior art date
Application number
PL89282377A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of PL162010B1 publication Critical patent/PL162010B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/28—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to cyano groups, e.g. cyanoguanidines, dicyandiamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/44—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Polarising Elements (AREA)
  • Prostheses (AREA)
  • Eye Examination Apparatus (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)

Abstract

1, W oznacza atom w odoru, prosta, rozgaleziona lub cykliczna grupe C 1- 1 6alkilowa lub prosta, rozgaleziona albo cykliczna grupe C2-16alkenylow a lub alkinylow a albo grupe P h /-C H 2/ n-, w której Ph oznacza grupe feny- low a, a n oznacza liczbe calkow ita od zera do 2, lub oznacza grupe R1 N HCO-, w której R 1 oznacza grupe C 1-6alkilowa lub oznacza grupe R2-C O N H -, w której R2 o z n a c z a g ru p e C 1-6 alk ilo w a, X o z n a c z a g ru p e -/C H 2/ PN H C O N H -, w której p oznacza liczbe calkow ita od zera do 2, - N H C O N H C H 2-, -C O N H -, -N H C O C H 2-, -N H C O O -, -C SN H -, -N H C /:N C N /N H -, lub grupe - C H /A /C O N H -, w której A oznacza atom chlorow ca, Y oznacza grupe -/ C H 2/ q, w której q oznacza liczbe calko- wita od 1 do 3 lub grupe -CH = C H - (E lub Z); Z oznacza grupe C 1-6alkilowa, a pierscien A jest ew entualnie p o d - staw iony jednym lub kilkom a podstaw nikam i, z których kazdy niezaleznie oznacza atom chlorow ca lub grupe C 1- 4alkilow a oraz ich soli, solw atów o fizjologicznie funkcjonalnych pochodnych, z wyjatkiem N-[2-[4-metylo- fenylo/m etylo]fenylo]acetam idu,a-/p-tolilo/-o-krezylo- k arbanilanu i 2-benzyloacetanilidu, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze W-P, w którym W ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym m, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, a pierscien A jest ew entualnie podstawiony w wyzej podany sposób, przy czym P w wyzej podanym wzorze W -P lub Q we w zorze 3 oznaczaja grupe nukleofilow a, . . . , Wzór 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych związków diarylowych o ogólnym wzorze 1, w którym m oznacza zero lub 1, W oznacza atom wodoru, prostą, rozgałęzioną lub cykliczną grupę Ci-iealkilową lub prostą, rozgałęzioną albo cykliczną grupę C^-iealkenylową lub alkinylową albo grupę Ph(CH2)n-, w której Ph oznacza grupę fenylową, a n oznacza liczbę całkowitą od zera do 2 lub oznacza grupę R1NHCO-, w której R oznacza grupę Ci-ealkilową albo oznacza grupę R2-CONH, w której R2 oznacza grupę Ci-ealkilową, X oznacza grupę -(CHzjpNHCONH-, w której p oznacza liczbę całkowitą od zera do 2, -NHCONHCH2-, -CONH-, -NHCOCH2-, -NHCOO-, -CSNH-, -NHC/:NCN/NH- lub grupę -CH/A/CONH, w której A oznacza atom chlorowca, Y oznacza grupę -(CH2)q, w której q oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3 lub grupę -CH=CH-(E lub Z); Z oznacza grupę Ci-walkilową, a pierścień A jest ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami, z których każdy niezależnie oznacza atom chlorowca lub grupę Ci-4alkilową oraz ich soli, solwatów i fizjologicznie funkcjonalnych pochod162 010 nych, z wyjątkiem N-[2-[/4-metylofenylo/metylo]fenyloacetamidu, a-(p-tolilo)-o-krezylokarbanilanu i 2-benzyloacetanilidu, które jako takie znane są odpowiednio z Chem. Ber. 105,1634 (1972) i Chem. Ber. 96765 (1963) i DE-A23340874, przy czym w ich opisach nie ma sugestii ani referencji co do stosowania ich w celach terapeutycznych.
Określenie cykliczna grupa oznacza grupy, w których człon cykliczny umieszczony jest w końcu lub wewnątrz prostej lub rozgałęzionej grupy alkilowej, alkenylowej lub alkinylowej, na przykład -CH2CH(CeHii)CH3.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują działanie przeciw miażdżycowemu stwardnieniu naczyń.
Międzykomórkowy metabolizm estrów cholesterolu w ściankach naczyń przebiega pod wpływem różnych enzymów, łącznie z acylowym koenzymem A: transferazą acylową cholesterolu (ACTA), hadrolazą estrów cholesterylowych (CEH), kwasową hadrolizą cholesterolu i estarazą cholesterolu.
Wydaje się, że ACAT i hadrolaza estrów cholesterolu kontrolują równomiernie prawidłowe stężenie estru cholesterolu w ściankach naczyń:
ACAT cholesterol ester cholesterolu
CEH
ACAT może też odgrywać kluczową rolę w absorpcji cholesterolu z przewodu pokarmowego ze względu na to, że: a) więcej niż 90% cholesterolu występującego w osoczu jest w stanie /estryfikowanym: b) podstawową aktywność ACAT zaobserbowano w komórkach śluzowych przewodu pokarmowego szeregu rodzajów zwierząt; c) miejsce największej aktywności ACAT w przewodzie pokarmowym jest czcze tam, gdzie występuje większość absorpcji cholesterolu;
d) aktywność ACAT w miejscach czczych wzrasta wobec cholesterolu pokarmowego; oraz
e) aktywność ACAT jest znacznie większa u zwierząt mających eksperymentalnie wywołane miażdżycowe stwardnienia naczyń i w miażdżycowo stwardniałych ludzkich tkankach i hodowlach komórkowych.
Według wynalazku wytwarza się klasę nowych związków, które wykazują aktywność inhibitującą ACAT i które są szczególnie przydatne jako środki obniżające zawartość lipidów, jak również służące do obniżenia stężenia cholesterolu i estrów cholesterolu w ściankach, a tym samym wstrzymywania powstawania uszkodzeń stwardnieniowych na tle miażdżycowym.
Do stosowania w medycynie odpowiednie są fizjologicznie dopuszczalne sole związków o wzorze l, chociaż sposobem według wynalazku możliwe jest wytwarzanie również soli niedopuszczalnych fizjologicznie, które mogą być stosowane jako związki pośrednie do wytwarzania fizjologicznie dopuszczalnych soli, solwatów i fizjologicznie funkcjonalnych pochodnych związków o wzorze 1.
Określenie „fizjok)^k:zni^e funkcjonalne pochodne odnosi się do związków, które ulegają przekształceniu in vivo do związków o wzorze 1 lub do ich fizjologicznie dopuszczalnych soli lub solwatów.
Do korzystnych, mających szczególnie dobre właściwości inhibitujące ACAT należą te związki o wzorze 1, w którym W oznacza atom wodoru, prosty alkil, cyklohe ksyl, cykloheksylometyl lub l, Ιπ^^ικίΙνΌρΐΌρ-^-νnyl, fenyl, benzyl lub grupę n-C-EUNHCO- lub n-CsHzCONH-, X oznacza grupę -(CH2)pNHCONH, w której p oznacza liczbę całkowitą od zera do 2, -NHCONHCH2-. -CONH-, -NHCOCH2, -NHCOO-, -CSNH-, NHC/:NCN/NH- lub -CH(Br)CONH-, Z oznacza atom wodoru (to znaczy m=o) lub jeśli m= 1 to Z oznacza p-izobutyl lub p-neope ntyl, a pierścień A jest niepodstawiony lub podstawiony w pozycjach 2,4- lub 3,5- przez atomy fluoru, ich fizjologicznie dopuszczalne sole, solwaty i fizjologicznie funkcjonalne pochodne.
Do szczególnie korzystnych, mających wyjątkowo pożądane właściwości inhibitujące ACAT należą związki o wzorze 1, w którym W oznacza n-heptyl, X oznacza grupę -NHCONH, -NHCOCH2- lub -NHCOO-. Y oznacza grupę -(CH2)2-, m=l, Z oznacza p-izobutyl lub pneopentyl, a pierścień A jest podstawiony w pozycjach 2,4- atomami fluoru, ich fizjologicznie dopuszczalnymi solami, solwatami i fizjologicznif funkcjonalnymi pochodnymi.
162 010
Najkorzystniejszym związkiem o wzorze 1 jest N-heptylo-N'-[2,4-difluoro-6-[2-[4-/2,2-dimetylopropylo/fenylo]etylo]fenylo/mocznik, jego fizjologicznie dopuszczane sok, solwaty i fizjo10gicznie funkcjonalne pochodne.
Wytworzone sposobem według wynalazku związki mogą być:
a) stosowane w terapii;
b) stosowane do wytwarzania środków farmaceutycznych zawierających związek o wzorze 1 i/lub jego farmaceutycznie dopuszczane so^ solwaty nt> fizjologicznie funkcjonalne pochodne i co najmniej jeden farmaceutyczny nośnik lub zaróbkę;
c) stosowanie do wytwarzania medykamentów do stosowania profilaktycznego fab teczniczego w przypadkach klinicznych, dla których wskazany jest inhibitor ACAT, przy czym d) stosowane w sposotoe dzfafama profilaktycznego fat» kczniczego przypadków klinicznych u ssaków, w tym ludzi, u których wskazany jest inhibitor ACAT przez podawanie terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze 1 lub jego fizjologicznie dopuszczalnej soli, solwatu lub fizjologicznie funkcjonalnej pochodnej.
Jeżeli chodzi o wymienione w wyżej podanych punktach a^ c) i d) właściwości związków o wzorze 1, to inhibitowanie aktywności ACAT czyni je przydatnymi jako środki hipolipidemiczne i zmniejszające stężenie cholesterolu i estrów cholesterolu w ściankach naczyń, wstrzymując tym samym tworzenie się uszkodzeń miażdżycowych i wskazuje zastosowanie tych związki w profi laktyce i leczeniu miażdżycowego stwardnienia naczyń.
Stosowane dalej określenie „związek/zki/ o wzorze 1“ odnosi się do samych określonych wyżej związków wraz z ich solami, solwatami i fizjologicznie funkcjonalnymi pochodnymi.
Ilość związku o wzorze 1 potrzebna do osiągnięcia pożądanego efektu biologicznego zależy oczywtócie od wtefa czynniki, na przykład od wgranego zw^zk^ który zamkrza się użyć, sposobu podawania i klinicznej kondycji pacjenta. Na ogół należy oczekiwać, że dzienna dawka mieśri się w zakreste od 1 ng do 100 mg, a przeważnie od 50 ng do 50 mg dztennie na kUogram wagi ciała, na przykład 500 ng - 5 mg/kg/dzteń. Dożylna dawka, na przykład od 10 ng do 1 mg/kg, którą można dogodnie podawać w infuzji od 0,1 ng do 50 ng na kilogram na minutę. Płyny infuzyjne odpowiednie do tego celu mogą zawierać na przykład od 0,01 ng do 100 mg, typowo od 0,1 ng do 100 mg na milimetr. Dawka jednostkowa może zawierać na przykład od 100 ng do 100 mg aktywnego związku. Przykładowo, ampułka· do iniekcji może zawierać od 100 ng do 1 mg, a dawka jednostkowa do doustnego podawania, taka jak tabletka czy kapsułka może zawierać na przykład od 0,001 do 50 mg, typowo od 0,002 do 20 mg. W przypadku fizjologicznie dopuszczalnych soli wyżej podane ciężary odnoszą się do wagi jonu diarylowego wchodzącego w skład soli.
Do stosowania profilaktycznego i leczniczego omawianych wyżej przypadków związki o wzorze 1 mogą być stosowane jako takie, ate korzystnie je^ jako środek farmaceutyczny występują z dopuszczalnymi nośnikami. Nośnik musi być, oczywiście, dopuszczalny w tym sensie, że jest zgodny z innymi składnikami środka i nie może być szkodliwy dla pacjenta. Nośnik może być stały lub ciekły, albo mogą to być jednocześnie ciała stałe i ciekłe - przerabia się je ze związkiem w jednostkową dawkę formy teku, na przykład w tabletkę, która może zawterać od 0,05% do 95% wagowych aktywnego związku. W formie leku mogą być obecne również inne farmaceutycznie czynne substancje. Do formy leku może być włączony jeden lub kilka związków wytwarzanych według wynalazku, przy czym formę leku sporządza się dobrze znanymi w farmacji sposobami polegającymi przede wszystkim na mieszaniu składników.
Formy leku mogą mieć postać odpowiednią do podawania doustnego, doodbytniczego, miejscowego, do jamy ustnej (na przykład podjęzykowo) i do podawania pozajelitowego (na przykład podskórnie, domięśniowo, śródskórnie lub dożylnie), czyli mogą mieć postać najbardziej odpowiednią dla każdego przypadku, zależnie od charakteru i zaawansowania leczonego przypadku i poszczególnego związku o wzorze 1 lub jego fizjologicznie dopuszczalnej soli, użytej do stosowania.
Formy leku do stosowania doustnego mogą występować jako oddzielne dawki takie jak kapsułki, saszetki, cukierki lub tabletki, z których każda zawiera określoną ilość związku o wzorze 1 lub jego fizjologicznie dopuszczalnej soli, jak proszek lub granule, roztwór lub zawiesina w wodnej lub niewodnej cieczy albo emulsja olejowo-wodna lub wodno-olejowa. Takie formy leku
162 010 mogą być wytwarzane dowolną odpowiednią metodą, stosowaną w farmacji, polegającą na połączeniu aktywnego związku z nośnikiem (który może składać się z jednego lub kilku składników). Na ogół formy leku wytwarza się przez jednorodne i dokładne wymieszanie aktywnego związku z ciekłym lub bardzo rozdrobnionym stałym składnikiem albo z oboma jednocześnie, po czym ewentualnie poddaje się go uformowaniu. Na przykład tabletki mogą być wytworzone przez sprasowanie lub inne nadanie kształtu proszku lub granul związku, ewentualnie z jednym lub kilkoma składnikami pomocniczymi. Tabletki prasowane formuje się w odpowiedniej tabletkarce przez sprasowanie związku z postaci wolno sypkiego proszku lub granul ewentualnie zmieszanego z lepiszczem, środkiem poślizgowym, rozcieńczalnikiem i/lub środkiem powierzchniowo czynnym, dyspergującym. Tabletki formowane formuje się w odpowiednim urządzeniu ze sproszkowanego związku, zwilżonego neutralnym ciekłym rozcieńczalnikiem. Formy leku do stosowania w jamie ustnej (podjęzykowo) mają postać cukierków zawierających związek o wzorze 1 lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól w podstawie smakowej, przeważnie w sacharozie i gumie arabskiej lub gumie tragantowej i pastylek zawierających związek na neutralnej bazie takiej jak żelatyna i gliceryna lub sacharoza i guma arabska.
Formy leku odpowiednie do pdoawania pozajelitowego mają postać sterylnych wodnych preparatów zawierających związek o wzorze 1 lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól, które to preparaty są izotoniczne z krwią pacjenta. Preparaty te podaje się przeważnie dożylnie, chociaż mogą być też podawane podskórnie, domięśniowo lub śródskórnie. Preparaty takie sporządza się przez zmieszanie związku z wodą, poddając sterylizacji powstały roztwór i doprowadzając do izotoniczności z krwią. Kompozycje iniekcyjne na ogół zawierają od 0,1 do 5% wag/wag aktywnego związku.
Formy leku do podawania doodbytniczego występują w postaci czopków stanowiących dawkę jednostkową. Wytwarza się je przez zmieszanie związku o wzorze 1 lub jego fizjologicznie dopuszczalnej soli z jednym lub-kilkoma konwencjonalnymi nośnikami, na przykład z masłem kakaowym i nadanie mieszaninie odpowiedniego kształtu.
Formy leku do stosowania miejscowego na skórę mają postać maści, kremów, płynów, past, żelów, sprejów, aerozoli lub oleju. Stosowane do tego nośniki obejmują wazelinę, lanolinę, glikole polietylenowe, alkohole i kombinację dwóch lub więcej z nich. Aktywny związek na ogół występuje w stężeniu od 0,1 do 15% wag/wag całej kompozycji, na przykład, od 0,5 do 2%.
Badania biologiczne.
Inhibitowanie ACAT in vitro. Estryfikację cholesterolu in vitro w obecności ACAT i badanego związku oznacza się radiometrycznie przy użyciu [14C]oleilo CaA jako podłoże: [^Cjoteilo CoA + cholesterol — [14C]oleilo cholesterol + CoASH.
Enzym jest połączony z membraną in vivo. Jako źródło zarówno ACAT jak i cholesterolu użyto białko mikrosomowe. Związki wytwarzane według wynalazku badano wobec enzymu pochodzącego z 407 linii komórek nabłonkowych przewodu pokarmowego embrionu ludzkiego. [^CJokHo CoA mkutiowano z Maikiem imkrosomowym w temperaturze 370^ pH7,0 w otsecności różnych stężeń badanych związków. Po 4 minutach reakcję przerywano przez dodanie ochłodzonego bdem chloroformu/metanolu, zawkrającego znaną ność [^jokdo choksteroM w celu zrekompensowani ubytku produktu [14C],
Znaną objętość powstałej dolnej fazy, zawierającej materiał lipidazy z reakcji wysuszono, rozpuszczono w heksanie, zawierającym nieznakowany oleilocholesterol (marker TLC) i rozwinięto na ilościowej płytce TLC (żel krzemowy). Plamkę oleiło cholesterolu wywołano (pary jodu), wycięto z płytki TLC i mierzono jej radioaktywność licznikiem scyntylacyjnym.
Sporządzono wykres aktywności inihibitowania ACAT w stosunku do stężenia i określono odpowiednią wartość IC50. U wszystkich związki według przykładów Ι-ΧΧΧ stwierdzono znaczące inhibitowanie ACAT. Na przykład związek według przykładu 1 dał IC50 w inhibitowaniu ACAT 0,022μΜ.
Toksyczność. Cytotoksyczność związku według przykładu I badano in vitro studiując jego działanie na mozli wości metaboliczne wyizolowanych komórek wątroby szczura. Nie stwierdzono wpływu na gli kogenezę przy stężeniu do 100μΜ. 15% zmniejszenie poziomu ATP zaobserwowano po 90 minutach przy stężeniu 100μΜ.
162 010
Według wynalazku związki o wzorze 1 wytwarza się poddając reakcji związek o ogólnym wzorze W-P, którego znaczenia W i P podano niżej ze związkiem o wzorze 3, w którym m, X i Z mają wyżej podane dla wzoru 1 znaczenie, pierścień A jest ewentualnie podstawiony w sposób podany wyżej, a Q oznacza grupę nukleofilową, zwłaszcza grupę aminową lub hydroksylową, zdolną do reagowania z elementem P wyżej podanego związku o wzorze W-P, zwłaszcza grupą izocyjanianową lub alternatywnie P w wyżej wymienionym wzorze W-P oznacza grupę nukleofilową, zwłaszcza aminową lub hydroksylową zdolną do reakcji z grupą Q o wzorze 3, zwłaszcza z grupą -CH2CO2H. Reakcję typowo prowadzi się w niepolarnym rozpuszczalniku, takim jak THF w obecności odpowiedniej zasady, na przykład DMAP.
W przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym X oznacza grupę -NHCONH-, związek o wzorze W-P, w którym P oznacza grupę izocyjanianową poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym Q oznacza grupę aminową, a pozostałe symbole w obu związkach mają wyżej podane znaczenie.
W przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym X oznacza grupę -NHCOCH2-, związek o wzorze W-P, w którym P oznacza grupę aminową poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym Q oznacza grupę karboksymetylową, a pozostałe symbole w obu związkach mają wyżej podane znaczenie.
W przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym X oznacza grupę -NHCOO-, związek o wzorze W-P, w którym P oznacza grupę izocyjanianową poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym Q oznacza grupę karboksylową, a pozostałe symbole w obu związkach mają wyżej podane znaczenie.
Związek o wzorze 3 może być wytworzony ze związku o wzorze 4, w którym m, Y i Z mają wyżej podane znaczenie, pierścień A jest ewentualnie podstawiony w sposób podany wyżej, a R oznacza grupę dającą się przekształcić w grupę Q związku o wzorze 3 w drodze reakcji z odpowiednim reagentem lub reagentami i w odpowiednich warunkach w wyniku czego R ulega konwersji w Q, na przykład przez konwersję grupy nitrowej w grupę aminową w drodze katalitycznego uwodornienia.
Związek o wzorze 4 może być wytworzony drogą selektywnej redukcji grupy karbonylowej związku o wzorze 5, w którym m, q, R i Z mają wyżej podane znaczenie, a pierścień A jest ewentualnie podstawiony w wyżej podany sposób przy użyciu, na przykład, trietylosilanu w obecności kwasu trifluorooctowego.
Związki o wzorze 5 mogą być wytworzone w reakcji związku o wzorze 6, w którym R i q mają wyżej podane znaczenie, a pierścień A jest ewentualnie podstawiony w wyżej podany sposób ze związkiem o wzorze 7, w którym m i Z mają wyżej podane znaczenie, na przykład drogą acylowania w warunkach reakcji Friedel-Crafts'a.
Związki o wzorze 6 mogą być wytworzone ze związku o wzorze 2, w którym q ma wyżej podane znaczenie, a pierścień A jest ewentualnie podstawiony w wyżej podany sposób przez reakcję z odpowiednim reagentem lub reagentami w warunkach, w których następuje podstawienie w położeniu orto grupą R wzoru 4, na przykład w przypadku gdy R ma być grupą nitrową drogą selektywnej nitracji przy użyciu mieszaniny st.H2SO4Zst.HNO3 w niskiej temperaturze.
Związki o wzorze W-P i o wzorze 7 są dostępne w handlu lub mogą być wytworzone znanymi z literatury chemicznej sposobami.
Ewentualną konwersję związku o wzorze 1 w odpowiednią sól można przeprowadzić drogą reakcji z odpowiednimi kwasem lub zasadą.
Ewentualną konwersję związku o wzorze 1 w fizjologicznie funkcjonalną pochodną taką jak ester można przeprowadzić sposobem znanym z literatury chemicznej.
Wynalazek bliżej ilustrują następujące przykłady.
Przykład I. N-heptylo-N'-/2,4-difluoro-6-[2-[4-/2,2-dimetylopropylo/fenylo]etylo]fenylo/mocznik.
a) Kwas 2-nitro-3,5-<difluorofenylo-octowy.
Roztwór kwasu 3,5 difluoro-octowego (20g, Fluorochem) w st.HkSCU (150 ml) mieszano w temperaturze -15°C i w temperaturze -5 do -10°C wkroplono w ciągu 1 godziny st.HNOa (75ml). Całość mieszano w ciągu następnej 1/2 godziny w temperaturze- 10°C, poczym wylano do wody z lodem (1,01), po czym ekstrahowano (trzykrotnie) eterem, a połączone ekstrakty przemyto wodą
162 010 (dwukrotnie), wysuszono nad MgSO« i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując stałą pozostałość, którą przekrystalizowano i rekrystalizowano z mieszaniny 1:4 obj. heksanu i eteru, uzyskując 20,8 g pożądanego produktu.
Analiza:
wyliczono: C-44,24; H-2,30; N-6,45;
stwierdzono: C-44,18; H-2,38; N-6,24.
Widmo 1hnMR (200 MHz) potwierdzito założoną strukturę.
b) 2,4difluoro-6-[4-/2,2-dimetylopropylo/benzoilometylo]-l-nitrbbenzen.
Zawiesinę produktu z etapu a) (10 g) w neopentylobenzenie (40 ml, Fluka), mieszano w temperaturze pokojowej i w ciągu 5 minut wkroplono chlorku oksalilu (8,8 g), a następnie DMF (5-10 kropli). Całość mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, po czym odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pomarańczowo-żółty roztwór, do którego porcjami w ciągu 15 minut dodano A1C3 (7,4 g). Powstałą mieszaninę mieszano w ciągu \/2 godziny w temperaturze pokojowej, następnie 4 godziny w temperaturze 60°C, po czym wylano do mieszaniny lodu i st.HCl (300g/50ml) i ekstrahowano octanem etylu (trzykrotnie), a połączone ekstrakty przemyto 2 normalnym HC1, 2 normalnym wodnym roztworem NaOH (dwukrotnie), 2 normalnym HC1 i wodą (dwukrotnie), wysuszono nad MgSO-ł (węgiel drzewny i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując brunatny olej, który chromatografowano rzutowo na kolumnie z żelu krzemowego stosując mieszaninę 3: Ί obj/obj eteru i heksanu. Eluat odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny 1: 3 obj/obj eteru i heksanu uzyskując 6,3 g pożądanego produktu.
Analiza:
wyliczono: C-65,72; H-5,54; N-3,99;
stwierdzono: C-65,71; H-5,48; N-4,03.
Widmo 'hnMR (200 MHz) potwierdziło założoną strukturę.
c) 2,4-dif uoro-6-[2-[4-/2,2-dimetylopropylo/-fenylo]etylo]-1 -nitrobenzen.
Roztwór produktu z etapu b) (11,1 g) w kwasie trifluorooctowym (16 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w' ciągu nocy, następnie w temperaturze 50°C dodając w tym czasie kolejne porcje trietylosilanu (3 ml każda) po 1,5 godziny i 2,5 godziny, po czym całość wylano do wody (250 ml), esktrahowano eterem (dwukrotnie), połączone ekstrakty przemyto wodą (dwukrotnie), wysuszono nad MgS04, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując olej, który chromatografowano rzutowo na kolumnie z żelu krzemowego z użyciem mieszaniny 1: 4 obj/obj eteru i heksanu. Eluat odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano 11,0 g pożądanego produktu.
Analiza:
wyliczono: C-68,47; H-6,31; N-4,20;
stwierdzono: C-68,75; H-6,75; N-4,24.
Widmo 1hnmr (200 MHz) potwierdzito założoną strukturę.
d) 2,4-difluoro-6-[2-[4-/2,2-dimetylopropylo/-fenylo]etylo]anilina.
10% Pd/C (600 mg) pod osłoną azotu wprowadzono do mieszanego roztworu produktu z etapu c) (10,9 g) w etanolu (150 ml) i uwodorniono w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 0,1 MPa wodoru w ciągu 3,5 godziny (pobór 2300 ml). Mieszaninę przesączono, pozostałość przemyto etanolem, przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano olej, który podczas stania wykrystalizował, dodając 8,0 g pożądanego produktu.
Analiza:
wyliczono: C-75,25; H-7,59; N-4,62;
stwierdzono: C-75,61; H-8,01; N-4,62.
Widmo 1HNMR (200 MHz) potwierdziło założoną strukturę.
e) N-heptylo-N'-/2,4-dinuoro-6-[2-[4-/2,2-dimetylopropyto/-fenylo]etylo]fenylo/mocznik.
Roztwór produktu / etapu d) (4,5 g) w THP (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej i dodano izocyjanian heptylu (5,5 g) zawierający 36% molowych benzenu, wytworzony sposobem opisanym w Organie Syntheses, Collective Volume 3, p. 846 / i N,N-dimetyloaminopirydynę (750 mg). Całość mieszano w temperaturze pokojowej około 60 godzin i odparowano pod zmniej8
162 010 szonym ciśnieniem uzyskując olej, który chromatografowano rzutowo na kolumnie z żelu krzemowego z użyciem mieszaniny 2: 1 obj/obj eteru i heksanu. Eluat odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość przekrystalizowano z heksanu i roztarto z metanolem uzyskując 4,5 g materiału, który chromatografowano na kolumnie z żelu krzemowego z użyciem mieszaniny 2: 1 obj/obj eteru i heksanu, a następnie liofilizowano z dioksanu i uzyskano 5,3 g pożądanego produktu o temperaturze topnienia 105-107°C.
Analiza:
wyliczono: C-72,97; H-8,56 ; N-6,31;
stwierdzono: C-72,16; H-8,45 ; N-6,17.
Widmo 1HNMR (200 MHz) potwierdzik> założoną strukturę.
Przykłady ΙΙ-ΧΧΧ. W sposób analogiczny jak w przykładzie I wytworzono dalsze związki o wzorze 1:
II. N-heptylo-N'-[2-[2-/4-izobutylofenylo/etylo]fenylo]mocznik o temperaturze topnienia 105-107°C;
III. N-[2/2-[4-/2,2-dimetylopropylo/fenylo-]-etylo/fenylo]-N'-heptylomocznik, bezbarwna piana; R- 0,30 (9 : 1 CH2C12: Et2O).
IV. N-heptylo-N^-^-^-izobutylofenylo/propylo-fenylojmocznik, o temperaturze topnienia 79-82°C;
V. N-heptylO]N'-2-/4-izobutylofenylomftylo/-fenylomocznik o temperaturze topnienia 107-109°C;
VI. N-heptylo-N^-^-M-izobutylofenylowinylo/ffenylojmocznik o temperaturze topnienia 86°C (mięknięcie 76°C);
VII. N-/2-[2-/4-izobutylofenylo/etylo-eenylo/-N'-pentylomocznik o temperaturze topnienia 105-106°C;
VIII. N-decylo-N^^-j^-^-izobutylofenylo/etylojfenylojmocznik o temperaturze topnienia
105-107°C; .
IX. N-cykloheksahometylo-N'-]2-[22/4-izobutylofenylo/etylo]fenylo]mocznik o rze topnienia 137-139°C;
X. N-[2][2-/4-izobutyloeenylo/etylo-eenylo]22-bromoacetamid, o temperaturze topnienia 96-97°C;
XI. N-[2-[2-/4-izobutylofenylo/etylo-fenylo]nonanotioamid, o temperaturze topnienia
34-36°C; '
XII. N]heptylo-2-[4-izobutylofenylo/etylo-eenyloacetamid, o temperaturze topnienia 50-52°C;
XIII. N-2-[2]/4-izobutylofenylo/etylo-fenylo]ksykarbonyloheptyloamina, o temperaturze topnienia 55-57°C;
XIV. N]heptylO]N'-[2-[2-/4-izobutylofenylo/etylo]-4,ó-difluoΓofenylo]mocznik, o temperaturze topnienia 100-102°C;
XV. N-cykloheksylo-N'-[2-[2-/4-izobutylofenylo/etylo]fenylo]mocznik, o temperaturze topnienia 143-145°C;
XVI. N][2][2]/4-izobutylofenylo/etylo]fenylo]-^''-nonylomocznik, o temperaturze topnienia IO4-1O7°C;
XVII. N][2][2]/4-izobutylofenylo/etylo-fenylo]-N'-undecylomoczmk, o temperaturze topnienia 98-100°C;
XVIII. N]benzylo-N'-[2-[2-/4-izobutylofenylo/etylo-fenylo]mocznik, o temperaturze topnienia 153-154°C; '
XIX. N][2][2]/4-ίzobutylofenylo/etyIo-fenylo]-N]-fenylomocznik, o temperaturze topnienia 161-163°C;
XX. 2-[2-/4]izobutyloffnylo/etylo-fenylomocznik, o temperaturze topnienia 171-172°C;
XXI. N][,N']-l-Uutylkkarbamoilo/metylo-N'-[2-[2-/4-neopentyl/fenylo/etylo]-4,6-difIuorofe] nylojmocznik, o temperaturze topnienia 160-161°C.
XXII. N-[/N-]-butylkkarbamoilo/metylo]-N'-[2-22-/4-neopentylofenylo/etylo]fenylo]] mocznik, o temperaturze topnienia 146-147°C;
162 010 9
XXIII. N-/2-butyloamidoetylo/-N'-[2-[2-/4-neopentylofenylo/etyIo]-4,6-dinuorofenylo]mocznik, nie topnieje (liofilizat): R< 0,29 (9: 1 CHCI3: MeOH);
XXIV. N-[2--2-/4-izobutylofenylo/etylo]benzylo--N'-heksylomocznik, o temperaturze topnienia 95°C;
XXV. N--2,/-difluoro-6-/2-fenyloetylo/fenylo]-N'-heptylomocznik, o temperaturze topnienia 111^113<°C;
XXVI. N-heptylo-N^-^-zZ-izobutylofenylo/etylojeenylojguanidyna, o temperaturze topnienia 82-8/°C;
XXVII. N-heptylokarbaminian-2,/-difluoro-6--/-/2,2-dimetylopropyIo/t>enzylo]fenylu], o temperaturze topnienia 58-59°C;
XXVIII. N-heptylokarbaminian[2,4-diffuoro-6-[2-[4-/2,2-dimetylopropylo/fenylo]-l-etylo]fenylu], o temperaturze topnienia 55-56°C;
XXIX. N-[2-etylo/2'-p-neopentylofenylo/-3,5-difluorotenylo]-2-bromodekanamid, o temperaturze topnienia 76-78°C;
XXX. N-/1 ll-t^nrneh/k)p^i^op^-^2-ynylo/-NJ'-2’/-dif^uc^i^o-^6-[2--/-/2,2-di metyl opropylo/fenylo/fenylo]etylo]-fenylo]mocznik, o temperaturze topnienia 145-1/8°C;
Widma NMR, w podczerwieni i analiza elementarna związków według przykładów ΙΙ-ΧΧΧ potwierdziły założone ich struktury.
w-x
(ohĄ-coh
Wzór 2
Wzór ó |Vł' - ω
Wzór 5
(WWW
Wzór 6
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentow^e
    1. Sposób wytwarzania nowych związków diarylowych o ogólnym wzorze 1, w którym m oznacza zero lub 1, W oznacza atom wodoru, prostą, rozgałęzioną lub cykliczną grupę Ci-i6alkilową lub prostą, rozgałęzioną albo cykliczną grupę C^-iealkenylową lub alkinylową albo grupę Ph/-CH2/n-, w której Ph oznacza grupę fenylową, a n oznacza liczbę całkowitą od zera do 2, lub oznacza grupę R1NHCO-, w której r1 oznacza grupę U-^alk iłową tób oznacza grupę R2-CONH-, w której r2 oznacza grupę Ci-^Ulow^ X oznacza grupę -/CH2/pNHCONH-, w kNctrej p oznacza liczbę całkowitą od zera do 2, - NHCONHCH2-, -CONH-, -NHCOCH2-, -NHCOO-, -CSNH-, -NHC/:NCN/NH-, lub grupę -CH/A/CONH-, w której A oznacza atom chlorowca, Y oznacza grupę -/CH2/q, w której q oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3 lub grupę -CH = CH- (E lub Z); Z oznacza grupę Ci-ealkilową, a pierścień A jest ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami, z których każdy niezależnie oznacza atom chlorowca lub grupę Ci -.«alkilową oraz ich soli, solwatów o fizjologicznie funkcjonalnych pochodnych, z wyjątkiem N-[2-[4-metylofenylo/metylo]fenylo]acetamidu, a-/p-toillo/-Okkrezylokarbanilanu i 2-benzyloacetanilidu, znamienny tym, że związek o wzorze W-P, w którym W ma wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym m, Y i Z mają wyżej podane znaczenie, a pierścień A jest ewentualnie podstawiony w wyżej podany sposób, przy czym P w wyżej podanym wzorze W-P lub Q we wzorze 3 oznaczają grupę nukleofilową, zdolną do reagowania odpowiednio z Q związku o wzorze 3 lub alternatywnie z P związku o wzorze W-P z wytworzeniem związku o wzorze 1, w których X oznacza wyżej określoną grupę łączącą i ewentualnie tak wytworzony związek o wzorze 1 przekształca się w jego odpowiednią sól, solwat lub fizjologicznie funkcjonalną pochodną.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w których X oznacza grupę -NHCONH-, związek o wzorze W-P, w którym P oznacza grupę, izocyjanianową poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym Q oznacza grupę aminową, przy czym w wytworzonych związkach pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w których X oznacza grupę -NHCOCH2-, z wyjątkiem 2-benzyloacetanilidu, związek o wzorze W-P, w którym P oznacza grupę aminową poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym Q oznacza grupę karboksymetylową, przy czym w wymienionych związkach pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym X oznacza grupę -NHCOO-, związek o wzorze W-P, w którym P oznacza grupę izocyjanianową poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym Q oznacza grupę hydroksylową, przy czym w wymienionych związkach pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie.
PL89282377A 1988-11-21 1989-11-20 Sposób wytwarzania nowych zwiazków diarylowych PL PL PL PL162010B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888827152A GB8827152D0 (en) 1988-11-21 1988-11-21 Anti-atherosclerotic diaryl compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL162010B1 true PL162010B1 (pl) 1993-08-31

Family

ID=10647180

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL89282377A PL162010B1 (pl) 1988-11-21 1989-11-20 Sposób wytwarzania nowych zwiazków diarylowych PL PL PL

Country Status (27)

Country Link
EP (2) EP0370740B1 (pl)
JP (1) JPH02188568A (pl)
KR (1) KR900007790A (pl)
AT (2) ATE78812T1 (pl)
AU (1) AU638950B2 (pl)
CA (1) CA2003395A1 (pl)
CZ (1) CZ277693B6 (pl)
DD (1) DD289263A5 (pl)
DE (2) DE68913762T2 (pl)
DK (1) DK581889A (pl)
ES (2) ES2052028T3 (pl)
FI (1) FI895520A0 (pl)
GB (1) GB8827152D0 (pl)
GR (1) GR3006091T3 (pl)
HU (1) HU205342B (pl)
IE (2) IE65411B1 (pl)
IL (1) IL92358A (pl)
LT (1) LTIP418A (pl)
MX (1) MX9203417A (pl)
MY (1) MY106247A (pl)
NO (1) NO172233C (pl)
NZ (1) NZ231448A (pl)
PL (1) PL162010B1 (pl)
PT (2) PT92354A (pl)
RU (1) RU2036901C1 (pl)
TW (1) TW213445B (pl)
ZA (1) ZA898842B (pl)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ229828A (en) * 1988-08-09 1992-03-26 Squibb & Sons Inc Aryl cyanoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5290814A (en) * 1988-11-21 1994-03-01 Burroughs Wellcome Co. Anti-atherosclerotic diaryl compounds
GB9020841D0 (en) * 1990-09-25 1990-11-07 Wellcome Found Anti-atherosclerotic aryl compounds
GB9027023D0 (en) * 1990-12-12 1991-01-30 Wellcome Found Anti-atherosclerotic aryl compounds
IL100915A (en) * 1991-02-19 1996-03-31 Erba Carlo Spa Double-transformed urea and theories, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5310748A (en) * 1992-05-11 1994-05-10 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazoles for the treatment of atherosclerosis
US5364875A (en) * 1992-05-11 1994-11-15 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazoles linked to bicyclic heterocyclic groups for the treatment of atherosclerosis
CA2123728A1 (en) * 1993-05-21 1994-11-22 Noriyoshi Sueda Urea derivatives and their use as acat inhibitors
AU7006094A (en) * 1993-06-30 1995-01-24 Wellcome Foundation Limited, The Anti-atherosclerotic diaryl compounds
NZ264063A (en) * 1993-08-13 1995-11-27 Nihon Nohyaku Co Ltd N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions
US5547966A (en) * 1993-10-07 1996-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Aryl urea and related compounds
US5576335A (en) * 1994-02-01 1996-11-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Urea derivatives and their use as ACAT inhibitors
US5491152A (en) * 1994-03-23 1996-02-13 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Derivatives of cyclic ethers and sulfides for the treatment of atherosclerosis
AU3577995A (en) * 1994-10-04 1996-04-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
EP0742208A1 (en) * 1995-05-05 1996-11-13 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Ureido-benzamide derivatives
US5866609A (en) * 1996-08-09 1999-02-02 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted vinylurea derivatives and medicine containing the same
FR2946342B1 (fr) 2009-06-05 2011-06-24 Galderma Res & Dev Nouveaux derives de dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946346B1 (fr) 2009-06-05 2011-05-20 Galderma Res & Dev Nouveaux derives dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946340B1 (fr) 2009-06-05 2011-06-24 Galderma Res & Dev Nouveaux n-phenyl acetamie, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946345B1 (fr) 2009-06-05 2011-05-20 Galderma Res & Dev Nouveaux derives dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1382526A (en) * 1972-08-11 1975-02-05 Ici Ltd Morpholine derivatives
US4029786A (en) * 1972-08-11 1977-06-14 Imperial Chemical Industries Limited Morpholine derivatives for treating depression
CA1138451A (en) * 1979-04-03 1982-12-28 Ikuo Ueda 2-imidazoline derivatives, process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same
US4269829A (en) * 1979-06-18 1981-05-26 Rohm And Haas Company Method and composition for treating helminths containing O,O-dialkyl-N-(substituted phenyl)aminothiocarbonyl phosphoramidates
US4387106A (en) * 1982-01-26 1983-06-07 American Cyanamid Company Method of treating atherosclerosis with di(aralkyl)ureas and di(aralkyl)thioureas
AU2416384A (en) * 1982-12-30 1984-08-02 Beecham Group Plc Tetracyclic compounds
US4603145A (en) * 1983-05-06 1986-07-29 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic diphenyl alkanamides
US4716175A (en) * 1987-02-24 1987-12-29 Warner-Lambert Company Saturated fatty acid amides as inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase
JPH0193569A (ja) * 1987-07-02 1989-04-12 Warner Lambert Co アシル‐ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフエラーゼのＮ‐〔（２，６‐ジ置換）フエニル〕尿素およびカルバメート阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
CA2003395A1 (en) 1990-05-21
NO894616D0 (no) 1989-11-20
IL92358A (en) 1994-06-24
IE65411B1 (en) 1995-10-18
DK581889D0 (da) 1989-11-20
AU4536389A (en) 1990-05-24
CZ277693B6 (en) 1993-03-17
NZ231448A (en) 1992-03-26
ES2052028T3 (es) 1994-07-01
FI895520A0 (fi) 1989-11-20
NO172233C (no) 1993-06-23
PT101725B (pt) 1997-08-29
ATE102604T1 (de) 1994-03-15
DE68913762T2 (de) 1994-06-23
ATE78812T1 (de) 1992-08-15
EP0370740A1 (en) 1990-05-30
GB8827152D0 (en) 1988-12-29
NO894616L (no) 1990-05-22
NO172233B (no) 1993-03-15
TW213445B (pl) 1993-09-21
GR3006091T3 (pl) 1993-06-21
KR900007790A (ko) 1990-06-02
PT92354A (pt) 1990-05-31
MX9203417A (es) 1992-07-01
ES2062610T3 (es) 1994-12-16
EP0450660B1 (en) 1994-03-09
IE940341L (en) 1990-05-21
CS655889A3 (en) 1992-11-18
DE68902301T2 (de) 1993-02-25
EP0450660A1 (en) 1991-10-09
DE68902301D1 (de) 1992-09-03
JPH02188568A (ja) 1990-07-24
ZA898842B (en) 1991-07-31
IE893700L (en) 1990-05-21
MY106247A (en) 1995-04-29
HUT52040A (en) 1990-06-28
DD289263A5 (de) 1991-04-25
RU2036901C1 (ru) 1995-06-09
LTIP418A (en) 1994-09-25
HU205342B (en) 1992-04-28
AU638950B2 (en) 1993-07-15
PT101725A (pt) 1996-01-31
DK581889A (da) 1990-05-22
DE68913762D1 (de) 1994-04-14
IL92358A0 (en) 1990-07-26
EP0370740B1 (en) 1992-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL162010B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych zwiazków diarylowych PL PL PL
US6790864B2 (en) Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs
US7928243B2 (en) Acetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
EP1339665B1 (en) Nitroderivatives as drugs for diseases having an inflammatory basis
SK277762B6 (en) Carboxylic acid amides and sulfonic acid amides, method of their production and their using
US6197824B1 (en) Benzamidine derivatives and the use thereof as medicaments with LTB4-antagonistic effect
JPH11139969A (ja) 医薬組成物
EP0399422A1 (en) Benzocycloalkane derivatives and production thereof
US5290814A (en) Anti-atherosclerotic diaryl compounds
Edafiogho et al. Synthesis and anticonvulsant activity of imidooxy derivatives
EP0556308B1 (en) Oxysulfonyl urea acat inhibitors
US5245068A (en) Oxysulfonyl carbamates
EP0555351B1 (en) Oxysulfonyl carbamates
PT98981A (pt) Processo para a preparacao de 5-trifluoro-acilamino-2-aril-oxazolos
EP0200134B1 (en) 5,6-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-2-carboxamide derivatives or salts thereof
KR20010012868A (ko) 신규 설폰아미드 유도체
EP0777471B1 (en) Inhibition of leukotriene biosynthesis with urea derivatives
EP1354871B1 (en) Biphenyl derivatives
EP0262618A2 (en) N-(omega)-cyanoalkyl)aminophenols, and their preparation
JPH09194469A (ja) ヘテロ三環化合物および細胞傷害防御剤
KR100254809B1 (ko) Acat 억제 활성을 갖는 신규화합물,그의 제조방법 및 그를 포함하는 조성물
KR100254807B1 (ko) Acat 억제활성을 갖는 옥심 구조의 신규화합물,그의 제조방법 및 그를 포함하는 조성물
SK278791B6 (sk) Izochinolínové deriváty, spôsob ich výroby a farma
Al-Khamees et al. Synthesis and Pharmacological Activity of 3-[(p-acetamidoallkyl) benzenesulfonyl]-thiazolidin-4-ones and Thiazolines