SU1017168A3 - Способ получени производных 3,4,5-триоксипиперидина - Google Patents
Способ получени производных 3,4,5-триоксипиперидина Download PDFInfo
- Publication number
- SU1017168A3 SU1017168A3 SU802926999A SU2926999A SU1017168A3 SU 1017168 A3 SU1017168 A3 SU 1017168A3 SU 802926999 A SU802926999 A SU 802926999A SU 2926999 A SU2926999 A SU 2926999A SU 1017168 A3 SU1017168 A3 SU 1017168A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- group
- phenyl
- hydrogen
- conh
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Способ получени производных 3,4,5-триоксипиперидина общей формулы CHjOH G120H гЛ - ц гТ )R«« 1 10 но L s oH-J- CHj- JHj-Ce-ira-tCHilj e - J:H 2-CH2-$02- JH2- iH2-3f - CHj-dH -co-iTR-tCHj)}- , где R - фенил, дифбнил или группы (c.l -Ct,-, tC и R - водород, . или радикалы R вместе с мостиковым звеном X означают группу - CH -NH-SOj - R -SOi-NH- , где R . означает .фенил или фенилсульфонилфенил, группу -CH NHCO- (НН)„-(СН4)„-(МН)„-СОННСН ,-, где п-0 и т-В или п-1 и т-6, или группу -Ctt -WH-CO-NH- . -(CHi)(CH)p-NH-CO-NH-CH -, где R. - циклогексил, фенил, бензилфенил и нафтил, р-0 или 1, (Г и R где радикалы R вместе с мостиковым звеном X означают группу - СH -NH-CO-R -CO-NH-CH - , где R - насыщенный или ненасыщенный алифатический углеводородный остаток с числом атомов углерода группу .-ЫН-СО(или CS)-NH-R -NH-CO(или CS)-NH-CHa-, где R - (СН)б-8. W логексил , фенил, незамещенный или за мещенный феноксигруппой, феноксифёнил , бензилфенил, нафтил или груп-№ ., / где R и а - ввдород, СО или радикалы R вместе с мостнковым е звеном X означают группу . где фенил или алифатический насыщенный или ненасыщенный углеводеродный остаток с числс н атомов углерода 2-8, который может содержать сульфонил или фенил, или группы -CHj-CH -o-CbHt- Hj-, jH4HH-«0-(jH2-6H2 , HiH2-CH2-$Of (JH2-funf o-H -o-CHj-CHj-, водород, или их солей, отличающийс тем, что соединение общей формулы 10 j . где R и R - водород или аминометил , причем R и R
Description
одновременно не означают аминомехил,
подвергают взаимодействию с соответствующим алкилирующим или ацилирующим агентом в соотношении 2:1 с последующим выделением целевого продукта в свободнгом виде или в соли ..
Изобретение относитс к способу получени новых производных 3,4,5-триоксипиперидина общей формулы Jll20H /ШгОН , rft 4J yOH-n -Х- В- вз -1 L -gy д где радикалы R .вместе с мостиковым звеном X означает группу -CH2.-NHCO- R -CONH-CH.2 - , где R означает насы щенный или ненасыщенный алифатический углеводородный остаток с числом атомов углерода 2-7, или группу -СН,2 -ННСО(или CS )-МН-Н -ЫН-СО(или C -NH-CHj, где К5 означает группу (СН2)д циклогексил, фенил, незамещенный или замещенный феноксигруппой , феноксифенил, бензилфенил, наф тил или группу где 1 и R - водород, или радикалы R вместе с мостиковым звеном X означают группу - где R - фенил или алифатический на сыщенный или ненасыщенный углеводородный остаток с числом атомов угле рода 2-8, который может содержать сульфонил или фенил, или группы -tCHaL-CONH-CCH) (или )-ДНСО- (CH)J-, -(сн).(сн ьОн- (CHi);;-SO,.-(, -(CHak-CONH .-(СНа)-, ,L-0-R-0-CH,i-CH4-, где фенил, дифенил или группы -Сб Н4-СОМН-(СН-г.идиа -СбЧ, -(СН,) -Q-C/Н -СНл-, R и R водород, или радикалы R вместе с мостиковым звеном X означают группу -CH -NH-SO -R -SOi-NH-CHj.-, где R означает фенил или фенил-сульфонилфенил, гру ((он ,- Н-$02 ОН суспензию 1,92 г 1-аминометил-1-дезоксинойиримицина и 2,76 г карбо ната кали в 20 мл абсолютного дипу -CH,2.-NHCO-(NH)-{CH,j)-(NH)-CONH-CH ,j,.-, где п-0 и т-8 или nrl и m-б, или группу -CH,.-NH-СО-NH- (CHt)p-R- (CHi)p-NH-CO-NH-CH2.-, где циклогексил, фенил, бензилфенил и нафтил, р - О или 1, R и R - водород, или их солей. Указанные соединени обладают фармакологической активностью и могут быть использованы в медицине. В литературе широко известны реакции ацилировани и алкилировани алифатических аминов Cl.| Целью изобретени вл етс разработка способа получени новых соединений; обладающих,ценными фармакологическими свойствами. Поставленна цель достигаетс тем, что согласно способу получени производных 3,4 ,5-триоксипиперидина или их солей, заключающемус в том, что соединение общей формулы -(.мн где R к R означают водород или аминометил, причем R и R одновременно не означают аминометил, подвергают взаимодействию с соответствующим алкилирующим или адилирующим агентом в соотношении 2:1 с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Способ предпочтительно провод т в среде инертного растворител и в присутствии основани . Пример 1. Амид N , R - STXC TI ,5-имино- (1, 5-дидезокси- 0-глюцитил )-метилЗ-3,3 -сульфонилбисбензолсульфоновой кислоты Ог-ж-СНг метилформамида охлаждают до -10 С и смешивают с 1,85 г 3,3-сульфанилбисбензолсульфонилхлорида . Производ т перемешивание в течение ночи, отсасывают от вьшелившейс соли и сгущают. Остаток/ полученный от упаривани , раствор ют в небольшом количестве воды и подают на колонну длиной 120 см и диаметром 4 см, содержаШУЮ в качестве неподвижной фазы целлюлозу и в качестве подвижной фазы ацетон, Элюируют водным ацетоном при возрастаю1цем от 10 до 30% содержани воды. Получаемые фракции исследуют тонкослойной хроматографией. HOHjfi Щ-УП- 50-KH-( 11Н 5,3 г 2-Аминометил-2-оксиметил-3 ,4,5-триоксипиперидиндигидрохлорида раствор ют в 40 мл 1 н. латрового щелока и разбавл ют 80 мл метанола. Охлаждают до и по капл м размешивают с раствором из 1,59 мл гексаметилемдиизоцианата в 20 мл уксусного эфира. Перемешивают 18 ч, сгуща ют, поглощают абсолютным метанолом и отфильтровывают от неорганической соли. Фильтрат подают в концентрированном виде на колонну длиной 120 см и диаметром 4 см, содержащую в качестве подвижной фазы целлюлозу и в качестве подвижной фазы ацетон. Элюируют водным ацетоном, при возрас
HOHgC CH2-lfH-CO-(CH2)j-CO-lllbCR2 JSHjOH
Т нrofVoK
м
5,3 г Дигидрохлорида 2-аминомети-2-оксиметил-З ,4,5-триоксипиперидина раствор ют в смеси из 20 мл воды и 60 мл метанола и смешивают с 8,4 мл триэтиламина. При лед ном охлалсдении добавл ют затем капл ми . раствор 2,13 мл дихлорида себациновой кислоты в 30 мл уксусного эфира. Перемешивают 3 ч при комнатной температуре, сгущают и в виде водного раствора, фильтруют через колонну ДЛИНОЙ 25 см и диаметром 3 см, содержащую ионит амберлит 1R 400 (ОН -форма). Промывают тщательно водой. Остаток, получаемый от упаривани , подают на колонку длиной 120 см и диаметром 4 см, содержащую в качестве неподвижной фазы целлюлозу и в качестве подвижной фазы ацетон. Элюируют сначала ацетоном, а затем водным ацетоном при возрастающем от 10 до 30% содержании воды. Получаемые фракции исследуют тонкослойной хроматографией . Фракции, содержащие целевой продукт, объедин ют и сгущают. Полу
Фракции, содержащие желаемый продукт , объедин ют и сгущают.
Получают 0,9 г (24,8%) бесцветной пены со значением 0,57 (силикагельные плиты 60 F 254). Растворитель: смесь метанола, хлороформа и 25%-ного аммиака в соотнсшении 90:60:60. R{ 1-сик1инометил-1-дезоксинойиримицина 0,26.
Пример 2. Бисмочевина N,N -5uc- 5-(1,5-имино-1,5-дидeзoкcи-D-глюцитил )-мeтил -гексаметилена
чают 0,9 г (15,8%) продукта в виде твердой пены с Rf 0,48. Растворитель: смесь метанола, хлороформа и 25%-ного аммиака в соотнсмпении 3:2:2.,
Пример 4. Диамид N,N -вас-Gl-c - (If 5-дидезокси-1,5-имино-0-глюцит-ил )-метил3-себациновой кислоты .
- н
(Сек
lffi60t K2) Н
он
к смеси 0,5 г 1-аминометил-1-дезоксинойиримицина в 6 мл метанола, 2 мл воды и 0,36 мл триэтиламина добавл ют капл ми при 0,28 мл
дихлорангидрида себациновой кислоты и 4 мл уксусного эфира. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре и отсасывают осадок. Промывают дрпрлнительно уксусным эфиром и сушат.
Твердое вещество раствор ют в смеси -HH-CO H СИ2 mr. тающем от 10 до 30% содержании воды. Отдельные фракции провер ют тонкослойной хроматографией на содержание целево го продук та. Фракции, содержащие целевой продукт , объедин ют и сгущают. Получают 450 мг (9,4%) продукта в виде бесцветной пены с R 0,33. Растворитель: смесь метанола, хлороформа и -25%-ного аммиака в соотношении 3:2:2. Rf 2-аминометил-2-оксиметил-3,4,5-триоксипиперидина 0,315. , Пример 3. Диамид N,N - Гис- 15-(1,5-ИМИНО-1,5-дидезокси-D-глюцитил )-метил -себациновой кислоты
из диметилформамида и воды (3:1) и осаждают ацетоном.
Выход 0,5 г (42%) продукта с т.пл. 247-250°С, R{ 0,53 на силика гельных плитах (Nr.60,F 254 фирмы Мерк, ОРГ; растворитель: смесь метанола , хлороформа и водного аммиака в соотношении. 3:2:2), R дл 1-аминометил-1-дезоксинойиримицина 0,28.
Пример 5. 1,4- N , N-dTuc- (1,5-дидезокси-1,5-имино-0-глюцит)ил -бутен-2
к смеси 2 г 1-дезоксинойиримицина -и 12 мл воды и 12 мл димётилформа/мида добавл ют 2 г и капл ми при О С добавл ют 1,3 т-ntfycLUC-., -дибромбутен-2 в 5 мл диметилформамида .
Температуру медленно повышают до комнатной и мешают 3 ч при комнатной температуре. Затем разбавл ют зр мл воды, соли отдел ют и водный фильтрат сгущают. Остаток подают на наполненную целлюлозой колонну. Элюируют сначала смесью ацетона и воды в соотношении 9:1, затем смесью ацетона и воды с соотношении 8:2 и, наконец , смесью ацетона и воды в соотношении 7:3. Полученные фракции исследуют тонкослойной хроматографией (растворитель: смесь метанола, хлороформа и водного аммиака в соотношении 3:2:2). Фракции, содержащие целевой продукт, объедин ют и сгущают .
Выход 0,9 г (38,4%) продукта с значением Rf 0,35 (на силикагельных плитах Nr.GOF 254 фирмы Мерк, ФРГ;
растворитель: смесь метанола, хлороформа и аодного аммиака в соотношении ). R дл 1-дезоксинойиримицина 0,51.I
Пример 6. ji, э -CN.N -б-кс- (1,5-дидезокси-1,5-имино-0-глюцит)-илЗ-диэтилсульфон
ен2он -dHj-CHj-- $02-СН2- %-ir
Ш1
5 ох
6,52 г (40 ммоль) 1-Дезоксиной иримицина раствор ют в смеси 60 мл этанола и 30 мл воды и после добав0 л1ени одной капли концентрированного натрового щелока охлаждают до 0-5 С. Добавл ют 2,3 мл ( квлоль) дивинилсульфона и затем перемешивают 48 ч при комнатной температуре.
5 Сгущают, раствор ют в небольшом количестве воды и подают на колонну длиной 120 см и диаметром 6 см, содержащую в качестве неподвижной фазы целлюлозу и вкачестве подвижQ ной фазы ацетон. Элюируют водным ацетбном при возрастающем от 10 до 25% содержании вода,
Получаемые фракции исследуютс - : тонкослойной хроматографией. После .ч отделени побочных фракций получают желаемое соединение элюированием смесью Из ацетона и воды в соотношении 7:3. Фракции,. содержгицие чистый продукт, объедин ют и сгущают. Получают 4,6 г (42,5%) бесцветнсэй пены с
0 R 0,33 (растворитель: смесь метанола , хлороформа и 25%-ного аммиака в соотношении 3:2:2); R{ дл 1-дезоксинойиримицина 0,52.
Пример 7. Бистиомочевина
5 N , N-бисСз-(1,5-ИМИНО-1,5-дидезокси-0-глюцитил )-метилЗ-гексаметилена
HOHjd CHj-iJrH-CS-KH-lCHaV lbCS-NH-CHa CiiaOH шшгХ4
но
он
5,3 г Дигидрохлорида 2-аминометил-2-оксиметил-З ,4,5-триоксипиперидина раствор ют в смеси 180 4Л метанола и 60 мл воды и последобавт лени 5,6 мл триэтиламина добавл ют по капл м при раствор 2,0 г гексаметилендииэотиоцианата в 60 мл . уксусного эфира. Перемешивают 24 ч при комнатной температуре, сгущают и рартвор ют в небольшом количестве смеси метанола и воды в соотношений 8:1. Фильтруют через короткую коЩГ -ОН
он
лонну, содержащую ионит амберлит
1R 400 ОН-формы, и тщательно промывают смесью метанола и воды в соотношении 8:1. Фильтрат сгущают, раствор ют в небольшом количестве смеси метанола и воды (8-:1) и подают на
колонну длиной 100 см.и диаметром 4 см, содержащую в качестве неподвижной фазы целлюлозу и в качестве подвижной фазы ацетон. Элюируют сначала смесью ацетона и воды в соот
ношении 9:1, затем смесью ацетона и
воды в соотношении 8,5:1,5 и, наконец , смесью ацетона и воды в соотношении 8:2. Получае1« е фракции исследуют тонкослойной хрс латографией на силикагёльных плитах (растворитель: смесь метанола, хлорофохжа и 25%-ного аммиака в .соотнсж ении 3:2:2, Фракции с чнС ым продуктом объедин ют и С1 }щают. Подучают 1,4 г (27,5% j продукта со значением Rf О, 56. R$ 2-амине аетил-2-оксиме тил-3,4,5-триоксипиперкдив дигидрохлорида 0,34. Растворитель смесь метанола, хлороформа и 25%-ного акмиака зз кОличественн соотношении 3::2:2.
Призер 8. l,6-tN, . - (1,, 5- дидезокси-1,5-ймино 0-глюцит) -илЗ- н-гексаи
енгШ
1Г-Й15Г№ К2
т
т
К смеси 5 г 1-деэоксинойиримидина в 50 мл диметилформамида при 20 С добавл ют 2,5 г К,СО и 4 г 1,б-дибрсмгексана. Нагревают до . 100 С и перемешивают 15 ч с последую1цим удалением диметилформамида в вакууме. Остаток подают на колонну, наполненную целлюлозой. Элюируют сначала смесью ацетона и вода в соотношении 9:1, затем смесью ацетона
и воды в соотн %1ении 8:2 и, наконец, смесью ацетова и водщ в соотнс оении 7:3. Полученные фракции исследуют на снликагельвых плитах тонкослойной хромато1 рафией. Растворитель: смесь
метанола, хлоЕЮфОЕма и водного аммиака в соотносоёнии 3:2:2. Фракции, содержайщие желаемое соединеиие, объедин ют нсгуц т. R 0,525 (на силикагелышх плитах Кг. 60 F 254 фирмы Мерк, {растворитель: метанола , хл юформа и водного еалв ка в соотжмоевии 3:2; 2), R{ дл 1-дезркеиЫ4 йирю« дана 0,53.
--шхоД:4,8% .-; - -.
П р н м ё р 9. ДигидаохлоЕЖд
N,S -ф1Сг11 2(1,5-имиио-1,5-дидезокси-В-ггвоиеитил }-метилЗ-венэо -1 г 3 Ешсульфстдшша
Смесь 2,95 г 1-дезоксинойир«мицина с 5 г карбоната.кали и 2,9 г Бис- (2-бромэтокси )-бёнзола перет(лешивают 5 ч в 25 мл абсолютного да1 метилформамида при . Отсасывают в гор чем состо нии-, фильтрат сгущают . Остаток, получаемый от упаривани , раствор ют в небольшом количест не смеси метанола и воды (9:1) и очищают в колонне, наполненной целлюлозой с ацетоном. После перекристаллизации из воды получают 1,1 г (12,2%) бесцветных кристаллов с 226-228с.
Диалогично примергш 1-9 получают слёдух а е соединени . При этом ft$ определ ют описанным в примере 1 образом.,
П р и ме р 11. l,5-6w:CN,N - (1,5-ИМИНО-1,5-дидезокси-0-глюцитйл )-пентан(Ж
60
eHjon
2- ai2-eH2-eHf СН2-
&S Выход 14%, т.пл. 18&-187°С (из метанола J. Пример 12. Бисмочевина N, l-od- (1,5-дидезокси-1,5-им но-D-глюцитил)-метил -гексаметилен СЯ}«М«Н lir Clli-jrH-CO-KH-(H2)e-™- 2 вн- ...и 5 0,39, выход 18%., Пример 13. l,B-Suc- N,N - (1,5-имино-1,5-дидезокси-D-глюцитил )3 - н-октан CHjOH F VoHjOt -CHj-KJH le-CHjR 0,63, выход 21%.. П р и м ер 14. Диамид N,N -Suc -.5- (1,5-ИМИНО-1,5-дидезокси-D-глю цитил )-метилЗ- нтарной кислоты CHj-lfHHJe-tCHj jHJO-HH-Cttj CUjOH У-кн4 Л и ейон Rf 0,2; выход 17%. П р и м-е р 15. Диамид N,N -Es-(1,5-ИМИНО-1,5-дидезокси-D-глю тил )-метил -глутаровой кислоты ИОНг CHj-TJH-CO-iCHj j-CO-UH-CHj CHjOH У-ьнHN-XQH онон R 0,23, выход 13,4%., Пример 16. Диамид N,R -fttc -Г5-(1,5-ИМИНО-1,5-дидезокси-D-глю тил) -метил 3-адипиновой кислоты Л0и, (П-СО-(Мз), СНаО . R 0,3; выход 17%. Пример 17, Диамид N,N-6u (1,5-имино-1,5-дидезокси-D-глю цитил)-метил -пробковой кислоты НОН,С (Mj-3«tt-(0-(CHiV le-Htt- Hj. СНлОН ОН Rr 0,41; выход 18,5%. ЛЬЛЛ1 Л1 JL и , I р 18. Диамид N,N -бтад П ,р и м е 5- (1, 5-ИМИНО-1, 5-дидезокси- D-глюц тил)-метил -азелаиновой кислоты ОН.С СИ4-ИНгСО-(Нг1г 0-«И-СНл CHjOH -йл. г 0,47; выход 11,5%. и м е р l Mfli ,N - -исГ . ,,Н ( 1,5-дидезокси-1,5-иминo-D-глюцит)илj-П-ксилол R/ 0,53, т.пл. 280-281С (из меанола ); выход 43,8%. , Пример 20. N, N -5 tcL5-(1,5имино-1 ,5-дидезокси-D-глюцитил)метилЗ-4 ,4-окси-бисфенилмочевина о ,с «iij-HR-CO-uiK вн-со-инчн, -TIH R 0,51, выход 18%. Пример .21. С,- ffcct5- (1,5имино-1 ,5-дидeзoкcи-D-глюдитил)метил -фенилен-1 ,4-Ьисмочевина OHjC СНв-ЯН-СО- Н-СО- Н- Н2 , - чОН Rr 0,3; выход 20%.. .| 1, V Пр И М е р 22. ЫЕ5-(1,5имино-1 ,5-дидезокси-D-глюцетил)метил - (4,6-диметилфенилен-1,3-меилен-бисмочевина ) лон,с н,-1щ-С(ыга-€Нг eHv-BH-eo-HH-CH, «K,OH Rr 0,48, выход 26,7%. Пример 23. N,N - tccLs-(l,5иминo-l , 5-дидезокси-D-глюцитил )3 -диенил-метан-4 ,4-бисмрчевина OHjC ji, eHi/ V H-« -nH-CH ,«1цон Л 1/inr-iAtt Rr 0,55; выход 8%. . Пример 24. N.N - ticLl-ct (1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюциил )-метил -1,4-бисуреидоциклогексан CHgOHон l -|TjrЛ k / Ш)/-у/POHjC О СНгТЯШЮМКД /HHtfONHCHg - OH ОН Выход 18,2%, т.пл, (из из пропанола). , . Пример 25, N,N -5acCl-oL- (1,5-дидезокси-1,5-имино-О-глюцитил )-метил -4,4-бисуреидодифенилметан . он W«X// V мнсонн сн, НО -CHj-UHCOHH- J к . :. т. пл. 239С (из изопропанола) выход 47%. П р и м е р 26. N.N -SacCl-ot- (1,5-дидезокси-1, 5-имино-р-глюцитил )-метил -,3-фениленбисмочевина .инсокнсн CHj tttCOXHCHj3r--eH ва т. пл. 235с (из изопропанола) , вьлход 29,7%. Пример 27. N, Г1-06 . -(1,5-дидезокси-1,5-имино-0-глюцитил )-метил 1-о,о -бисуреидо-м-ксилол мК/Ы тнкю нсн, сн jUHConHflHjV- т RI 0,28; выход 27,9%. Пример 28. N, .c,;i-ot- (1,5-дидезокси-1,.5-имино-0-глюцитил )}-метил -1, 5-бисуреидонафталин CHjOH J i«iо , ,1ГНСОИН -11НС011НСН2
т.пл. (из метанола/ , выход
60,6%.14
Пример 29. N,N - 5iic l-ci- (1,5-дидезокси-1,5-имино-О-глюцитил )-метил -1,4-фениленбисмочевина
JLMH кон
HO -fCHoiiHConH-C Укнеоинсн-тН он Rr 0,21, выход 29,4%. л,:7,чо .. . им е р 30. Диамид N,N .. X л гч ЛЛиАКЛ -(1,5-дидезокси-1,5-имино-О-глюцит-ил -пропионова кислота;) -тримети -irCH2«fjCe«H{CHj ),NHCeCH2 H2- - 0 Ш онон
Х.пл. (из изопропанола) (разл.), Rr 0,25; выход 36,9%., Пример 35. .Диамид N,N .c -l5-(1,5-ИМИНО-1,5-дидeзoкcи-0-глюцитил )-мeтилЗ-фyмapoвoй кислоты
ИОНг jJHjSHiSO Н У-Ж
МН ИCOSHCH.
H0 -fНК Н
Rr 0,45, т.пл. 254°С (из кзопропа ла;, выход 19,5%. Пример 31. Бисамид N,N -(1езоксинойиримицинил- -пропионил)1-фенилена vnjvji / VnHCOCn-Cn, J-ij-(;HjCH2 ioKHо « Ri0,53j выход 9,7%. Пример 32. N, N - 5u.c (1дезоксинойиримидинилэтилсульфонилтил )Д -пиперидин ™/-Л r-CH,CHi$e,,-i(VeH,CHiMiCH,«H,-«-KOH он«н Т.пл. (.из изопропанола) 175с разл.)у выход 48,8%. , .oji У у ч U f . , Пример 33. N.N -L3,3-(l,4фенилен )-$ис (2-пропенил) -ди(1-деоксинойиримицин ) CHjOH.-, J--Tf-CH2- iH fiH-/ (iH2-Tf 011 Г( Oftей т.пл. (из изопропанола) 258-260 с разл.); выход 35%. Пример 34. 1,, (1,5-дидезокси-1,5-имино-D-глюат)илЗ-бутин-2 CHj- ( RO 0,19; выход 18,6%. , Пр.имер 36. Диамид N,N -JucL5- (1, 5-ИМИНО-1,5-дидезокси-1Э-глюитил )-метил -3-гексендикарбоновой ислоты В«Н,С .СИ,11И«ОСН.-СН СН-СН2Св11ИСН, .СН.вН У-тлщгл «
Т.пл. (из этанола) (разл.) выход 7%.I
Пример 42. Бензиламид 4,4-fuc { 2-CN- (l, 5-дидезокси-l, 5-имино-D-ГЛЮЦИТ )-ил -этокси}-бензойной кислоты65
НО
ОН Т.пл. 185 С (из изопропанола); выход 38%. Показатель вращени 008,6. Свойства производных 3,4,5-триоксипиперидина определ ют в опыте. В пробирке можно определить энзимоингибиторную активность вещест ва путем сравнени активности растворенного кишечного комплекса дисахаридазы в присутствии или в отсутствие ингибитора. В качестве су страта, при помощи которого определ ют специфичность теста ингибиров ни , используют практически свобод ную от глюкозы сахарозу (глюкоза, 100 ч/мм). Определение активности энзима основываетс на спектрофотометрическом определении выделенной глюкозы посредством дегидро назы глюкозы и никотинамид-адеин-ди нуклеотида в качестве софактора. Одной единицей ингибитора сахарозы (SIE) считают такую активност ингибировани , при которой в определенной исходной смеси восстанавливаетс заданна сахаролитическа активность на одну единицу (единица Сахаров SE), единицей сахарозы считают активность энзимов, при которой в заданных услови х расщепл етс 1 мк моль глюкозы..определ емой тестом, и фруктозы, не охваченной тестом. Кишечный комплекс дисахарйдазы получают из слизистой оболочки тонкого свинного кишечника путем триптического переваривани , осаждени из 66% этанола при , поглощени осадка в 100 мМ фосфатного буфера , рН 7,0 и в заключение диализом против буфера. В 10 мк.л пробного раствора доба л ют 100 мк.л {разбавленного комплек са дисахарйдазы в О,1 М малеинатног буфера, рН 6,25 и предварительно ин кубируют при 37 С в течение 10 мин Комплекс дисахарйдазы следует разбавить с таким расчетом, чтобы активность составила 0,1 SE/мл. Затем провод т сахаролитическую реакцию путем добавки 100 мкл раствора 0,4 М сахарозы (SERVA 35579) в 0,1 М малеинатного буфера, рН 6,25, которую прекращают по истечении 20 мин инкубировани при , путем добавки 1 мл. смеси из глюко- зы, гидрогеназы и реактива (1 флакон лиофилированной смеси глюкозы и дегидрогеназы (МЕРК 14053) и 331,7 мг смеси из -никотинамида, аденина и динуклеотида (свободна кислота Берингер, степень чистоты 1, растворенных в 250 мл 0,5 М трис буфера , рН 7,6). Дл доказательства наличи глюкозы инкубируют в течение 30 мин при З7с и затем при 340 нм фотометрируют в отношении реактива (с энзимом, однако без сахарозы} Расчет тормоз щей активности ингибиторов затрудн етс тем, что уже незначительные изменени в системе теста, например, незначительно варьирующий в отдельных случа х общий Объем, имеет такое вли ние на результат , которым нельз пренебречь. Этих затруднений избегают тем, что при каждом определении одновременно используют стандарт; в качестве стандарта служит ингибитор сахарозы формулы ./8 который имеет специфическую активность торможени 77 700 и при вз тых количествах 10 до 20 мг в тесте приводит к специфицированному выше пор дку величин . При известной разнице экстинкции при 340 нм общего объема и заторможенной стандартом смеси, можно из разницы экстинкции и заторможенной пробным раствором смеси с учетом вз того количества ингибитора, известным образом высчитать его ТОЕ «ЭЗЯщую активность, котора выражаетс в единицах ингибитора сахарозы на грамл (SIE/r).. Специфическа , тормоз ща сахарозу , активность 1-дезоксинойиримицин465000 SIE/r Соединение из примера 21 582800 51Е/г Соединение из примера 33 1103300 SIE/r Соединение из примера 41 730400 SIE/r Соединение из примера 43 924600 SIE/r
Claims (2)
- Способ получения производных
- 3.4.5- триоксипиперидина общей формулы где радикалы R* вместе с мостиковым звеном X означают группу-СН^-КН-CO-R^-CO-NH-CH^-, где R, - насыщенный или ненасыщенный алифатический углеводородный остаток с числом атомов углерода 2-7_или группу - СНа,- NH-СО (или CS)-NH-R5-NH-СО(или CS)-NH-CHa-, где R* - (CHa)6.g, циклогексил, фенил, незамещенный или замещенный феноксигруппой, феноксифёнил, бензилфенил, нафтил или группа где или звеном X означают группу -CH^-R^-CHj. где R6- фенил или алифатический насыщенный или ненасыщенный углеводородный остаток с числом атомов углерода 2-8, который может содержать сульфонил или фенил, или группыСН2-СН2-С0-1т-(<!112}з^Лй СвН4)^Н-<!0-ен2-ЙН2 ,- CH2-CH2-&0 2-CH2-CHfK^jK-CH2-CH2-$0f- сн2-йнг-со-1п1-(ск2)5- , -Сн2- сн2- о-вт-о-сн2- си2-R?'- фенил, дифенил или группы -с6н4-сонн-(сн2) -С6н4-, H R - водород, 1ИЛИХ гдеR1 или радикалы вместе с мостиковым звеном X означают группу -CH^-NH-SQj-- R®-SOi~NH- СНг- , где R8 · означает фенил или фенилсульфонйлфенил, группу - СНгЫНСО- (NH )и - (СНа )м- (NH)„ -CONHCHq.-, где п-0 й т-8 или п-1 и т-6, или группу -СН^-NH-СО-NH-- (СНг)р-R>- (CH^Jp-NH-CO-NH-CH^-, где R9 - циклогексил, фенил, бензилфенил и нафтил, р-0 или 1, Й* и R1 - водород, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы-Л1 где R и R - водород или аминометил, причем fC° и R**1017168 А одновременно не означа ют аминомет.ил, подвергают взаимодействию с соответствующим алкилирующим или ацилирующим агентом в соотношении 2:1 с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в соли.'Изобретение относится к способу получения новых производных 3,4,5-триоксипиперидина общей формулы г-да;О’н JL--R5· где радикалы R вместе с мостиковым звеном X означает группу -CH2-NHCO-R4-CONH-СН2-, где R4 означает насыщенный или ненасыщенный алифатический углеводородный остаток с числом атомов углерода 2-7, или группу- СН^-NH СО (или CS )-NH-R5'-NH-C0 (или CS)-NH-CH2, где R? означает группу (СН4)6_0 циклогексил, фенил, незамещенный или замещенный феноксигруппой, феноксифенил, бензилфенил, нафтил или группу где ИЗ и R^ - водород, или радикалы R12 вместе с мостиковым звеном X означают группу - СН^-R6-СНй где R6 - фенил или алифатический насыщенный или ненасыщенный углеводородный остаток с числом атомов угле· рода 2-8, который может содержать сульфонил или фенил, или группы- (CH, L-CONH-(СН4)Я (или CfeH4)-NHCO-- (СНа£-, - (СН - (CH^L-O-- (CHi);-SO.-(енД-, -(CHak-CONH-- (сна)4-, -сн^-CHa-О-R*7-о-сна- сн4-, где R7- фенил, дифенил или группы -¾ H4-CONH-(СН<ь)4иаи!:. -с6н4-, - (сн^)2-0-С,Н4~СН.-, R и ΡΛ - водород, или радикалы R3 вместе с мостиковым звеном X означают группу -CH^-NH-SQj-R0-SO2-NH-CH2_- , где R® означает фенил или фенил-сульфонилфенил, труп10 пу -СНа-МНСО-(ИН)и- (СН^)^- (NH)„-CONH-CH^-, где п-0 и т-8 или пт-1 и т-6, или группу -СНа-NH-СО-NH- (CHoJp- R ’-(CH^Jp-NH-CO-NH-CH^-, где R9- циклогексил, фенил, бензилфенил и нафтил, р - 0 или 1, R1 и R12·- водород, или их солей.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792922760 DE2922760A1 (de) | 1979-06-05 | 1979-06-05 | Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel sowie in der tierernaehrung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1017168A3 true SU1017168A3 (ru) | 1983-05-07 |
Family
ID=6072499
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU802926999A SU1017168A3 (ru) | 1979-06-05 | 1980-05-28 | Способ получени производных 3,4,5-триоксипиперидина |
| SU813280253A SU1050563A3 (ru) | 1979-06-05 | 1981-05-07 | Способ получени производных 3,4,5-триоксипиперидина |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU813280253A SU1050563A3 (ru) | 1979-06-05 | 1981-05-07 | Способ получени производных 3,4,5-триоксипиперидина |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4465684A (ru) |
| EP (1) | EP0019899B1 (ru) |
| JP (1) | JPS55164676A (ru) |
| AT (1) | ATE8500T1 (ru) |
| AU (1) | AU539847B2 (ru) |
| CA (1) | CA1146558A (ru) |
| DE (2) | DE2922760A1 (ru) |
| DK (1) | DK243280A (ru) |
| ES (1) | ES8102096A1 (ru) |
| FI (1) | FI801787A (ru) |
| GR (1) | GR69267B (ru) |
| HU (1) | HU182143B (ru) |
| IE (1) | IE50258B1 (ru) |
| IL (1) | IL60210A (ru) |
| NO (2) | NO801553L (ru) |
| PT (1) | PT71308A (ru) |
| SU (2) | SU1017168A3 (ru) |
| ZA (1) | ZA803330B (ru) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56108767A (en) * | 1980-01-28 | 1981-08-28 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Bismoranoline derivative |
| ATE79555T1 (de) * | 1987-11-16 | 1992-09-15 | Medicorp Holding | Vorrichtung zum spenden von fluessigen stoffen. |
| EP0344383A1 (en) * | 1988-06-02 | 1989-12-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel alpha-Glucosidase inhibitors |
| DE3936295A1 (de) * | 1989-11-01 | 1991-05-02 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten und zur synthese von n-(2-hydroxyethyl)-2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidine |
| US5252587A (en) * | 1990-04-27 | 1993-10-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. | N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin |
| US5536732A (en) * | 1990-04-27 | 1996-07-16 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin |
| JPH0688963B2 (ja) * | 1990-08-15 | 1994-11-09 | 工業技術院長 | ジ（フェニル）スルホンスルホニルフルオライド化合物 |
| AUPP942599A0 (en) * | 1999-03-24 | 1999-04-15 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Antiviral agents |
| EP1575587A1 (en) * | 2002-10-29 | 2005-09-21 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Iminosugar derivatives as glucosidase inhibitors |
| WO2022011211A1 (en) * | 2020-07-10 | 2022-01-13 | Emergent Product Development Gaithersburg Inc. | Deoxynojirimycin derivatives as glucosidase inhibitors |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO154918C (no) * | 1977-08-27 | 1987-01-14 | Bayer Ag | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin. |
| JPS56108767A (en) * | 1980-01-28 | 1981-08-28 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Bismoranoline derivative |
-
1979
- 1979-06-05 DE DE19792922760 patent/DE2922760A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-05-19 AU AU58525/80A patent/AU539847B2/en not_active Ceased
- 1980-05-23 NO NO801553A patent/NO801553L/no unknown
- 1980-05-26 PT PT71308A patent/PT71308A/pt unknown
- 1980-05-27 EP EP80102943A patent/EP0019899B1/de not_active Expired
- 1980-05-27 DE DE8080102943T patent/DE3068585D1/de not_active Expired
- 1980-05-27 AT AT80102943T patent/ATE8500T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-28 SU SU802926999A patent/SU1017168A3/ru active
- 1980-06-02 IL IL60210A patent/IL60210A/xx unknown
- 1980-06-03 JP JP7381580A patent/JPS55164676A/ja active Granted
- 1980-06-03 FI FI801787A patent/FI801787A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-06-03 CA CA000353274A patent/CA1146558A/en not_active Expired
- 1980-06-03 GR GR62109A patent/GR69267B/el unknown
- 1980-06-04 IE IE1149/80A patent/IE50258B1/en unknown
- 1980-06-04 HU HU801408A patent/HU182143B/hu unknown
- 1980-06-04 ZA ZA00803330A patent/ZA803330B/xx unknown
- 1980-06-04 DK DK243280A patent/DK243280A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-06-04 ES ES492143A patent/ES8102096A1/es not_active Expired
-
1981
- 1981-05-07 SU SU813280253A patent/SU1050563A3/ru active
- 1981-11-20 US US06/323,153 patent/US4465684A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-07-10 NO NO852778A patent/NO852778L/no unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Бюллер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М. , Мир, 1973, т. 1, с. 504, т.2, с. 384. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA803330B (en) | 1981-06-24 |
| AU539847B2 (en) | 1984-10-18 |
| NO852778L (no) | 1980-12-08 |
| IL60210A0 (en) | 1980-09-16 |
| PT71308A (en) | 1980-06-01 |
| ES492143A0 (es) | 1980-12-16 |
| JPS64949B2 (ru) | 1989-01-10 |
| CA1146558A (en) | 1983-05-17 |
| DE3068585D1 (en) | 1984-08-23 |
| ATE8500T1 (de) | 1984-08-15 |
| DE2922760A1 (de) | 1980-12-11 |
| US4465684A (en) | 1984-08-14 |
| IL60210A (en) | 1983-11-30 |
| NO801553L (no) | 1980-12-08 |
| HU182143B (en) | 1983-12-28 |
| JPS55164676A (en) | 1980-12-22 |
| FI801787A (fi) | 1980-12-06 |
| EP0019899A1 (de) | 1980-12-10 |
| EP0019899B1 (de) | 1984-07-18 |
| SU1050563A3 (ru) | 1983-10-23 |
| IE50258B1 (en) | 1986-03-19 |
| DK243280A (da) | 1980-12-06 |
| IE801149L (en) | 1980-12-05 |
| ES8102096A1 (es) | 1980-12-16 |
| AU5852580A (en) | 1980-12-11 |
| GR69267B (ru) | 1982-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1014470A3 (ru) | Способ получени производных 3,4,5-триоксипиперидина | |
| US5405753A (en) | CMP-activated, fluorescing sialic acids, as well as processes for their preparation | |
| SU1017168A3 (ru) | Способ получени производных 3,4,5-триоксипиперидина | |
| Gill et al. | The elongation factor 2 content of mammalian cells: assay method and relation to ribosome number | |
| EP0791006B1 (en) | Polyanionic benzylglycosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation | |
| OA10190A (en) | Sialyl lex analogues as inhibitors of cellular adhesion | |
| AU596072B2 (en) | Substrates for hydrolases, a method for their preparation and their use | |
| KR19990008278A (ko) | 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염 수화물 | |
| US4086415A (en) | Nitrosourea derivatives of glycosides | |
| PT92403B (pt) | Processo para a preparacao de glicoesfingolipidos com grupos susceptiveis de aclopamento na fraccao esfingoide e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| PT92034B (pt) | Processo para a preparacao de conjugados de sacaridos inibidores de tumores e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| PT92354A (pt) | Processo para a preparacao de compostos de di-arilo e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US4693974A (en) | Processes for producing leucrose | |
| Maw | Thetin–homocysteine transmethylase. A preliminary manometric study of the enzyme from rat liver | |
| US4145414A (en) | Organic compounds and compositions of ara-cytidine | |
| Vince et al. | Puromycin analogs. Ribosomal binding with diastereomeric carbocyclic puromycin analogs | |
| US5360794A (en) | Disubstituted and deoxy disubstituted derivatives of α-D-mannofuranosides and β-L-gulofuranosides having anti-inflammatory and anti-proliferative activity | |
| US4048307A (en) | Cyclic adenosine monophosphate 8-substituted derivatives | |
| EP0262404B1 (en) | Glucosylmoranoline derivatives | |
| US5367062A (en) | Disubstituted and deoxydisubstituted derivatives of α-d-lyxofuranosides having anti-inflammatory and anti-proliferative activity | |
| US4282352A (en) | Adenosine triphosphate derivative | |
| US4472379A (en) | Nitrosourea derivatives | |
| EP0188647B1 (en) | Acylated derivatives of cytidine-diphosphate-choline, process for their preparation and their therapeutic use | |
| AZUMA et al. | Polyoxin analogs. III. Synthesis and biological activity of aminoacyl derivatives of polyoxins C and L | |
| KR880001565B1 (ko) | 아미노시클리톨 유도체의 제조방법 |