HU182143B - Process for producing 3,4,5-trihydroxy-piperidine derivatives - Google Patents

Description

182.143 •CIlj -NH-SO, ·, -CHj-NH-CS-NH- vagy -CH₂-NH-CO-NH-, ha az X hld-tag az R| vagy R, csoporton keresztül kapcsolódik.

A fenti szubsztituenseket tartalmazó (I) általános képletü vegyületek sorában is különösen előnyösként emelendők ki azok, amelyekben a 2-hidroximetil-3, 4,5-trihidroxi-piperidil-csoportok a (11) sztereokémiái képletnek megfelelő térbeli konfigurációjúak.

Azt találtuk, hogy a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános Képletü vegyületek az a-glukozidázok, különösen a diszacharidázok igen hatásos inhibitorai. Ezért ezek az új vegyületek értékes gyógyszerek számos különféle anyagcserefolyamat befolyásolására és e tulajdonságuk alapján előnyösen gyarapítják az ilyen téren rendelkezésre álló gyógyszerek választékát.

A fenti meghatározásnak megfelelően új (I) általános képletü vegyületek többféle, önmagukban ismert műveleteken alapuló eljárás szerint állíthatók elő.

A találmány szerinti eljárásban olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyeknek (I) általános képletében R₁₍ RJ, R3 és Rj jelentése hidrogénatom és R₂ és RJ jelentése az X-híd-taghoz való közvetlen kötés és X jelentése az A-Y-A általános képletü csoport, ahol A jelentése -CH₂- vagy CH₂ -CH=CH- és Y jelentése <CH₂)_n-, - és -CH=CH-@-CH=CH és n jelentése 2 4, az 1-dezoxinojirimicint valamilyen (IV) általános képletü dialdehiddel - a (IV) általános képletben Z jelentése megegyezik Y jelentésével - reagáltatunk 2:1 mól arányban valamilyen alkálifém-ciano-bórhidrid hidrogéndonor jelenlétében.

Ha a fenti eljárás során pentán-1,5-diáit 1-dezoxinojirimicinnel reagáltatunk, akkor a reakció lefolyása a csatolt rajz szerint (A) reakció-vázlattal szemléltethető.

A találmány szerinti b) eljárásban olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyeknek (I) általános képletében R₂, Rj, R₂, RJ Rj és Rj jelentése hidrogénatom vagy az X hid-taghoz való közvet. len-kötés és X jelentése az A-Y-A általános képletü csoport, ahol A jelentése -CH₂-, -CH₂-NH-CO- vagy -CHi-NH-SO, és Y jelentése <CH₂)_n - ahol n=l -10, -CH=CH-, -CH₂-CH=CH-CH₂-, XlbCHClbCH-, -OC-, -C'sC'-CsC-, - áJ-SOr-Q .

-0- ~Ó- -0-, -O-^-CO-NH-CHj -O-0-,

-O-Ö-0-O- W-SO,-,’ valamilyen (III) általános képletü vegyület - a (III) általános képletben

RJ’ és RJ’ jelentése hidrogénatom vagy a CH₂ -NH₂ csoport és a -CH₂NH₂ csoportok Száma 0 vagy 1 lehet és

R₂’ jelentése hidrogénatom - valamilyen (V), (V’) vagy (V”) általános képletü alkilező vagy acilezőszerrel - az (V), (V) és (V’’) általános képletben

R₇ jelentése aktivált karbon- vagy szulfonsav-csoport,

Z jelentése azonos Y jelentésével,

R, jelentése halogénatom,

Z’jelentése azonos X jelentésével,

R? jelentése -SO₂ -csoporttal aktivált kettős kötés, és

Z” jelentése -SO,-csoport - reagáltatunk.

A fenti meghatározásnak megfelelő (V), (V’) és (V”) általános képletü vegyületek körébe például a következő vegyület-csoportok tartoznak: alkil-halogenidek, szulfonsavészterek, karbonsav-halogenidek, szulfonsav-halogenidek, klór-szénsavészterek és akti5 vált kettőskötésű olefinek.

Ha a találmány szerinti eljárás e változatában szebacinsav-kloridot alkalmazunk kiindulási anyagként, akkor a reakció lefolyása a csatolt rajz szerinti (B) reakció-vázlattal szemléltethető.

A találmány szerinti c) eljárásban olyan (I) általá10 nos képletü vegyületek előállítására, amelyeknek (I) általános képletében Rj, Rj, Rj és RJ jelentése hidrogénatom vagy az X hid-taghoz való közvetlen kötés és R₂ és RJ’ jelentése hidrogénatom és az X hld-tag Jelentése az A-Y- A általános képletü csoport, ahol A jelentése -CH₂ NH-CO-NH- vagy CH, -NH-CS-NH- és

Y jelentése -(CH₂)_e-,

valamilyen (III) általános képletü vegyületet - ahol Rj’, R,’ és RJ’ jelentése a már megadott -- valamilyen (VI) általános képletü vegyülettel — a (VI) általános 3Q képletben Z jelentése azonos Y jelentésével - reagáltatunk.

Olyan aszimmetrikus (I) általános képletü vegyületek, amelyeknek (I) általános képletében R,, RJ, R,, RJ, Rj és RJ jelentése hidrogénatom vagy az X hidtaghoz való közvetlen kötés és X jelentése az A-B álta35 lános képletü csoport, ahol A jelentése -CH₂-CH₂-, •CHj-NH-CO-, -CH₂-CH₂-CO-NH- és B jelentése CHj-CHj-.-O- O-CHj-, -0- O-C0-NH-CH,, előállíthatók olymódon is, hogy a két trihidroxi-piperidin-egységet több különböző reakciólépésben kapcsol4Q juk, mimellett a híd-tag második funkcionális csoportját csak a híd-tagnak az első (III) általános képletű vegyülettel való kapcsolása után alakítjuk ki valamely inaktív alakból, vagy pedig olyan második funkcionális csoportot alkalmazunk, amely eltérő reaktivitása folytán csak egy második reakciólépés· 45 ben, megváltoztatott reakciókörülmények között reagál egy második (III) általános képletü vegyülettel.

Egy ilyen eljárásmód azzal jellemezhető, hogy valamely (III) általános képletü vegyületet - a (III) általános képletben Rj’, R₂’ és RJ' jelentése hidrogénem atom - valamilyen (Vll) általános képletü vegyülettel - a (VII) általános képletben

R, jelentése halogénatom,

R_lo jelentése aldehidcsoport, karbonsav- vagy karbonsavészter-csoport, és

Z’” jelentése -CH₂ -CH₂ -0- O>-, CH, -CH, vagy (Vlla) képletü vegyülettel reagáltatunk 1:1 mól arányban alkilezési körülmények között és a kapott (VIII) vagy (Villa) általános képletü vegyűletet - ahol RJ’, RJ’, Rio és Z’” jelentése a már megadott - közvetlenül vagy aktivált savcsoportok 60 kialakítása után vagy R₁₀ aldehidcsoport jelentése esetén reduktív körülmények között valamilyen (III)

182.143 általános képletű vegyülettel - a (III) általános képletben RJ’ jelentése hidrogénatom és Rj’ és R, hidrogénatom vagy a -CH₃-NHj -csoport - reagáltatunk.

A találmány szerinti d) eljárás az alábbi példán szemléltethető: ha 1-dezoxinojirimlclnt akrilnitrilre addicíonálunk, akkor a megfelelő N-alkilezett vegyületet kapjuk, amely azután hidrogénezéssel a megfelelő aminovegyületté alakítható vagy a megfelelő karbonsavvá szappanosítható el, amint azt a csatolt rajz szerint (D) reakció-vázlat szemlélteti.

A fent említett aminovegyületet foszgénnel vagy karbonil-bisz-imidazollal és aminometil-l-dezoxinojirimícinnel való reagáltatás útján alakítjuk a megfelelő (I) általános képletű végtermékké, míg a fent említett karbonsavat ciklohexil-karbodiimiddel és 1-aminometil-2-dezoxinojirimicinnel alakíthatjuk át á kivánt végtermékké.

A találmány szerinti e) eljárásban olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek (I) általános képletében R₃, RJ, R₃, Rj, R3 és RJ jelentése hidrogénatom vagy X híd-taghoz való közvetlen kötés, és X jelentése A Y- A általános képletű csoport, ahol A jelentése (-CH₃-€H₃-CO-NH-) csoport és n jelentése 0 vagy 1, Y jelentése -(0¾ )₃- vagy valamilyen (Villa) általános képletű vegyület - a (Villa) általános képletben RJ’ és Rj’ jelentése hidrogénatom valamilyen (VIHb) vagy (VIIIc) általános képletű vegyületté a (VlIIb) és (VIIIc) általános képletben R J’ és R j’ jelentése a már megadott alakítunk és a (VlIIb) általános képletű vegyületet a (VlIIb) általános képletben RJ’ és RJ' jelentése a már megadott - valamilyen (IX) általános képletű vegyülettel - a (IX) általános képletben Z^,v jelentése azonos Y jelentésével - reagáltatjuk 2:1 mól arányban vagy a (VIIIc) általános képletű vegyülettel - a (VIIIc) általános képletben R” és RJ’ jelentése a már megadott - reagáltatjuk 1:1 mól arányban.

A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott piperidin-származékok, az 1-dezoxinojirimicin, 1-amino-metil-l-dezoxinojirimicin és 1-ciano-l-nojirimicin az EP -OS 947 európai szabadalmi közrebocsátási iratból már ismertté vált vegyületek.

Az 5-aminometil-l-dezoxinojirimicin katalitikus hidrogénezéssel (Raney-nikkel, 3,5 bar H₂, oldószer: :<m) állítható elő 2,6-amino-2-hidroximetil-2,6-diezoxi-L-idohexonsav-nitrilből; ez utóbbi vegyületet az ismert 6-amino6-dezoxi-L-szorbofuranóz-hidroklorid-monohidrátból állíthatjuk elő, nátrium-cianidda] 0,5 n sósavban, szobahőmérsékleten történő reagáltatás útján.

Ugyancsak ismeretesek vagy ismert módszerekkel előállíthatók a fenti piperidin-származékok N-alkilezésére alkalmazható karbonilvegyületek, alkii-halogenidek és szulfonsavészterek.

Ismeretesek továbbá, vagy ismert módszerekkel állíthatók elő a fenti piperidin-származékokkal való reagáltatásra a találmány szerinti eljárásban alkalmazott reakcióképes savszármazékok is.

A reduktív alkilezési reakciókhoz hidrogén-donorként katalitikusán gerjesztett hidrogén alkalmazható. Katalizátorként elsősorban Raney-nikkel jön tekintetbe, alkalmazhatók azonban nemesfém-katalizátorok Is. A reakciót általában 1 atm és 150 atm közötti hidrogén-nyomáson, 20 ’C és 150 °C közötti hőmérsékleten folytathatjuk le. Oldószerként főként protikus, poláros oldószerek, különösen alkoholok alkalmazhatók.

Hidrogén-donor jellegű redukáló,zerként alkálifémclanobórhidrideket alkalmazunk, előnyös a nátrium-ciano-bórhidrid. A reakciót általában szobahőmérsékleten folytathatjuk le, adott esetben azonban előnyös lehet a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten dolgozni.

Ezt az eljárást általában valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben folytatjuk le. Bár alkalmazhatók vízmentes aprotikus oldószerek is, rendszerint célszerű valamely protikus oldószer alkalmazása. Ilyen oldószerként különösen a rövidszénláncú alkoholok használhatók előnyösen. Alkalmazható azonban oldószerként víz vagy valamely vizes rövidszénláncu alkanol (például vízmentes metanol vagy etanol) vagy más vizes oldószer-rendszer, például vizes dimetil-formamid, vizes haxametilfoszforsav-triamid, vizes tetrahidrofurán vagy vizes etilénglikoldimetiléter is.

Az eljárást rendszerint az 1 és 11 közötti pH-tartományban előnyösen a 4 és 7 közötti pH-tartomány bán folytatjuk le.

A piperidin-szánnazékok aikil-halogenidekkel való reakcióját poláros, protikus vagy aprotikus oldószerekben, célszerűen valamely savmegkötőszer jelenlétében, 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten folytatjuk le.

Előnyösen dimetil-formamid és víz elegyében, ezüst-oxid savmegkötőszerként való alkalmazásával, vagy dimetil-formamidban kálium-karbonát jelenlétében folytatjuk le a reakciót.

A piperidin-származékoknak a reakcióképes savszármazékokkal való reagáltatását poláros protikus vagy aprotikus oldószerekben végezzük. Adott esetben savmegkötőszert is adunk a reakcióelegyhez. A reakcióhőmérséklet -70 C és az oldószer forráspontja között lehet. Előnyös oldószer karbonsav-kloridokkai való reagáltatás esetén az ecetsav, metanol és viz elegye; savmegkötőszerként ilyen esetekben előnyösen valamely szerves bázis, például trietil amin alkalmazható.

A piperidin-szánnazékok izocianátokkal való reágáltatásához oldószerként előnyösen etil-acetát, metanol és víz elegye, szulfonsav-kloridokkal való reagáltatáshoz pedig oldószerként dimetil-formamid, savmegkötőszerként pedig kálium-karbonát alkalmazható előnyösen.

A találmány szerinti eljárással előállítható új (I) általános képletű vegyületek a gyógyászatban különösen a következő indikációk esetében alkalmazhatók: praediabetes, gastritis, obstipatio, a gyomor-béltraktus fertőzései, meteorismus, flatulentia, karies, atherosklerosls, magas vérnyomás, különösen pedig kóros elhízás, diabetes (cukorban) és hyperlipaemia (a vér magas zsír-szintje).

A gyógyszerek hatás-spektrumának kiszélesítése céljából ajánlatos lehet a glükozid-hidrolázok Inhibitorainak egymással való kombinálása, amikoris oly glükozid-hidroláz-inhibitorokat kombinálunk egymással, amelyek egymás hatását kölcsönösen kiegészítik. Ebből a célból akár a találmány szerinti különböző inhibitorokat kombinálhatunk egymással, akár valamely találmány szerinti inhibitort valamely más, már ismert inhibitorral kombinálhatunk. így például előnyös lehet valamely e találmány szerinti szacharáz-inhibitort valamely ismert anúláz-inhibitorral kombinálni.

Bizonyos esetekben előnyös lehet a találmány

182.143 szerinti inhibitoroknak valamely ismert orális antidiabetikus szerrel (0-citotrop szulfonii-karbamid-származékkal is/vagy a vér cukortartalmára ható biguaniddal) való kombinálása is; kombinálhatok továbbá a találmány szerinti inhibitorok a vér lipoidtartalmát csökkentó hatású szerekkel, például klofibráttal, nikotinsawal, kolesztiraminnal vagy hasonlókkal is.

A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek a gyógyászatban önmagukban, hígítás nélkül, például poralakban vagy zselatin-kapszulában is alkalmazhatók, alkalmazhatók továbbá valamely gyógyszerészeti vivőanyaggal való összekeverés útján előállított gyógyszerkészítmények alakjában is.

Az ilyen gyógyszerkészítmények az inhibitort kisebb vagy nagyobb mennyiségekben, például 0,1% és 99,5% közötti mennyiségi arányban tartalmazhatják, gyógyszerészeti szempontból alkalmazható, nem toxikus, a hatóanyaggal szemben közömbös vivőanyag kíséretében; vivőanyagként egy vagy többféle szilárd, félszilárd vagy folyékony higítószer, töltőanyag és/vagy nem toxikus, a hatóanyaggal szemben közömbös és gyógyszerészeti szempontból elfogadható segédanyag alkalmazható. A gyógyszerkészítményeket általában adagolási egységekben, vagyis meghatározott mennyiségű inhibitort tartalmazó, fizikailag különálló egységekben készítjük el, amelyek a kívánt gátló hatás előidézésére szükséges hatóanyag adagot, vagy annak tört részét vagy többszörösét tartalmazhatják. Az ilyen adagolási egységek 1,2, 3, 4 vagy több egyszeri adagot, vagy pedig az egyszeri adag 1/2, 1/3 vagy 1/4 részét tartalmazhatják. Az egyszeri adag előnyösen olyan mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amely valamely előzetesen meghatározott adagolási rend szerint alkalmazva elegendő a kívánt hatás eléréséhez, mimellett a napi adag teljes egészét, felét, harmadát vagy negyedét adagolhatjuk, általában valamennyi fő- és mellékétkezéshez,

A találmány szerinti inhibitorokkal együtt más gyógyszerek is adagolhatók. Bár az adagolás és annak időbeli elosztási rendje minden esetben alapos orvosi vizsgálat alapján, a kezelendő személy korának, testsúlyának és egészségi állapotának a figyelembevételével állapítandó meg, a megbetegedés fajtájának és súlyosságának szem előtt tartása mellett, általában azt mondhatjuk, hogy a találmány szerinti inhibitorok napi adagja 1 kg testsúlyra számítva körülbelül 1 SIE és 1-10* SIE között lehet. (SIE=szacharáz-inhibitor egység) Egyes esetekben azonban ennél kisebb adaggal kielégíthető gyógyászati hatás érhető el, míg bizonyos más esetekben szükséges lehet a fent megadottnál nagyobb adagok alkalmazása is.

Orális alkalmazás céljaira szilárd vagy folyékony adagolási egységeket állítunk elő, például porok, tabletták, drazsék, kapszulák, granulátumok, szuszpenziók, oldatok és hasonlók alakjában.

A porokat olymódon állítjuk elő, hogy a hatóanyagot megfelelő szemcseméretűre aprítjuk és ugyancsak hasonlóan aprított gyógyszerészeti vivőanyaggal keverjük össze. Bár vivőanyagként általában emészthető szénhidrátok, mint keményítő, tejcukor, szacharóz vagy glükóz is alkalmazható, a találmány szerinti hatóanyagok esetében célszerűbb vivőanyagként valamely nem metabolizálható szénhidrátot, például valamely cellulóz-származékot alkalmazni.

Adhatunk a fenti módon előállított készítményekhez édesítőszereket, ízjavító adalékokat, tartósítószereket, diszpergálószereket és/vagy színezékeket is.

Kapszulázott készítmények előállítása céljából a fenti módon elkészített porkeveréket zselatin-tokokba töltjük. A porkeverékhez a betöltés előtt simítószereket, például szilikagélt, talkumot, magnéziumsztearátot, kalcium-sztearátot vagy szilárd polietilénglikolt is adhatunk. A keveréket valamely dezintegrátorral vagy oldásközvetítő szerrel is elegyíthetjük, hogy a kapszulázott készítmény beadásakor az inhibitor felszívódását elősegítsük; ilyen célra például agar-agar, kalcium-karbonát vagy nátrium-karbonát alkalmazható.

Tabletták előállítása során például olymódon járhatunk el, hogy a leírt módon porkeveréket készítünk durva vagy finom szemcséjű alakban és ehhez simítószert és a tabletták szétesését elősegítő dezintegrátort adunk. Az így készített keveréket alakítjuk azután tablettákká. A porkeverék elkészítése során a hatóanyagot megfelelő módon történő felaprítás után valamely hlgítószerrel vagy más vivőanyaggal keverhetjük a fentebb leírt módon. Adhatunk a keverékhez kötőanyagot, például karboximetil-cellulózt, alginátokat, zselatint vagy polivinil-pirrolidont, továbbá az oldódást késleltető anyagot, például paraffint, vagy a felszívódást elősegítő adalékot, például valamely kvaterner sót és/vagy valamely adszorbenst, például bentonitot, kaolint vagy dikalcium-foszfátot is. A porkeveréket azután valamely kötőanyag, például szirup, keményítőpép, akácia-nyák vagy pedig cellulóz-oldat vagy valamely polimer-oldat hozzáadásával granulálhatjuk. Ezután a terméket egy durva szitán átnyomjuk. Eljárhatunk azonban olymódon is, hogy a porkeveréket egy tablettázógépbe vezetjük és az így kapott egyenlőtlen alakú darabokat a kívánt szemcsenagyságra aprítjuk. Annak érdekében, hogy a kapott szemcsék ne tömjék el a tablettázógép kisajtoló-nyílását, a keverékhez valamely simítószert, például sztearinsavat, valamely sztearát-sót, talkumot vagy ásványi olajat adhatunk. Az így sikamlóssá tett keveréket sajtoljuk azután tablettákká. Eljárhatunk továbbá olymódon is, hogy a hatóanyagot valamely szabadon ömleszthető inért vivőanyaggal kevegük össze és ezt a keveréket a granuláló vagy aprító műveletek mellőzésével közvetlenül tablettákká alakítjuk.

A tablettázott készítményt átlátszó vagy átlátszatlan védőbevonattal is elláthatjuk; ilyen célra például sellak-bevonatot, cukorból vagy polimer anyagokból készített bevonatot, vagy pedig viaszból álló polírozott bevonatot alkalmazhatunk. A bevonóanyaghoz színezékek is adhatók, hogy így a különböző adagolási egységeket különböző szinük alapján is meg lehessen különböztetni.

Az orális beadásra előállított folyékony készítmények, például oldatok, szirupok vagy elixírek különböző adagolási egységekben állíthatók elő olymódon, hogy a készítmény meghatározott mennyisége meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmazzon. Szirupokat olymódon állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot valamely alkalmas ízesítőanyagokat is tartalmazó vizes oldatban oldjuk; az elixírek előállítására valamely nem toxikus, alkoholos vivőanyagot alkalmazunk. Szuszpenziók előállítása céljából a hatóanyagot valamely nem toxikus vivőanyagban diszpergáljuk. A folyékony készítmények·,ez oldásközvetítők és/vagy emulgeálószerek, például etoxilezett izosztearil-alkoholok és polioxietilén-szorbit-észterek, továbbá tartósítószerek, ízjavító adalékok, mint mentaolaj vagy szacharin és hasonlók is ad

182.143 hatók.

A kapszulázott készítmények esetében az adagolási előírás a kapszulán is megadható. Készíthetünk olyan adagolási egységeket is, amelyek a hatóanyagot késleltetetten szabadítják fel; ebből a célból a hatóanyagot valamely polimer anyaggal, viasszal vagy hasonlóval vonjuk be.

A fent ismertetett gyógyszerkészítményeken kívül a találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó éleimiszerkészitmények is előállithatók; például cukor, kenyér, burgonya-készítmények, gyümölcslevek, sör, csokoládé vagy más cukrászati termékek, továbbá kcnzervek, mint gyümölcsízek alkalmazhatók az ilyen készítmények vivőanyagaiként. Az ilyen készítmények a találmány szerinti inhibitorok legalább egyikét, terápiásán hatásos mennyiségben tartalmazzák.

A találmány szerinti eljárással előállítható inhibitorok további előnyös tulajdonsága, hogy állatoknak történő adagolás esetén nagymértékben befolyásolják az állat nemkívánatos zsír-hozamának a kívánatos zsírban szegény hús-hozam viszonyított arányát. Ez különösen jelentős előnyt képez mezőgazdasági haszonállatok nevelése, például a sertéshízlalás során, előnyös lehet azonban egyéb haszonállatok és kedvtelésből tartott állatok nevelése és táplálása során is. A találmány szerinti inhibitorok alkalmazása továbbá az állatok takarmányozásának jelentős racionalizálását eredményezi, mind időhelileg, mind pedig menynyiség és minőség szempontjából. Minthogy ezek az inhibitorok bizonyos mértékben késleltetőleg hatnak az emésztésre, ezáltal meghosszabbodik a tápanyagnak az emésztőcsatornában való tartózkodási ideje, ami lehetővé teszi az állatok kevesebb anyagfelhasználással járó ad libitum takarmányozását. További előnykönt említhető, hogy a találmány szerinti inhibitorok alkalmazásával sok esetben számottevő megtakarítás érhető el az értékes fehérje takarmányokban.

A találmány szerint előállítható anyagok tehát a takarmányozás minden területén jól alkalmazhatók az állatok zsírképzésének csökkentését, valamint a fehérje takarmányok megtakarítását elősegítő szerként.

A találmány szerinti hatóanyagok hatékonysága messzemenően független az állatok fajtájától és nemétől. Különösen jó hatásúaknak bizonyultak ezek a hatóanyagok olyan állatfajtáknál, amelyek általában vagy életük bizonyos szakaszaiban hajlamosak a fokozott zsírlerakódás-képzésre.

A találmány szerinti, a zsírlerakódást csökkentő és a takarmány-fehéije megtakarítását elősegítő inhibitorok különösen jól alkalmazhatók például a következő haszonállatoknál, illetőleg kedvtelésből tartott állatoknál: melegvérű állatok, mint szarvasmarhák, sertések, lovak, juhok, kecskék, macskák, kutyák, nyulak, prémes állatok, mint nyérc, csincsilla, egyéb kedvtelésből tartott állatok, például tengerimálac és hörcsög, laboratóriumi és állatkerti állatok, például patkányok, egerek, majmok stb., szárnyasok, mint broiler-csirke, tyúkok, libák, kacsák, pulykák, galambok, papagájok és kanárimadarak, továbbá hidegvérű állatok, mint halak, például ponty, valamint csúszómászók, például kígyók.

Az állatoknak a kivánt hatás eléréséhez adagolandó hatóanyag-mennyiségek - a hatóanyagok előnyös tulajdonságai folytán - széles határok között változtathatók. Általában 1 kg takarmányra számítva a hatóanyag napi adagja körülbelül 0,1 mg és 1,0 g között, különösen 1 -1 OO mg lehet.

A hatóanyagok adagolása néhány naptól vagy néhány órától több évig is terjedhet. Az előnyös hatóanyag-mennyiségek, valamint a hatóanyaggal való kezelés előnyös időtartama messzemenően függ az állat tartásának, illetőleg táplálásának a céljától. Ugyancsak függnek az említett tényezők az állatok fajtájától, korától, nemétől, egészségi állapotától és tartási módjától is; az adott esetben előnyös adagolási módok és hatóanyag-mennyiségek az említett tényezők figyelembevételével a szakember által könnyen megállapíthatók.

A találmány szerinti hatóanyagokat az állatoknak a szokásos módszerekkel adjuk be. A beadás módja elsősorban az állat fajtájától, viselkedésétől és általános állapotától függ. így adhatók a hatóanyagok naponta egyszer vagy többször, szabályos vagy szabálytalan időközökben, orális úton. Az orális beadás a legtöbb esetben célszerűségi okokból előnyös; általában az állat táplálék- és/vagy italfelvételének megfelelő ritmusban.

A találmány szerinti hatóanyagokat vagy önmagukban, vagy pedig segédanyagok felhasználásával előállított készítmények alakjában alkalmazzuk; az ilyen készítmények elkészíthetők premix alakjában, tetszőleges nem-toxikus, inért vivőanyag felhasználásával, készíthetők továbbá az állat táplálék-adagjának részeként, a takarmánnyal vagy annak valamely részével összekevert alakban. Alkalmazhatók az állatok ivóvizével, mint vivőanyaggal előállított készítmények is.

A hatóanyagokat adott esetben más tápanyagokkal és/vagy hatóanyagokat, például ásványi sókat, nyomelemeket, vitaminokat, fehéijéket, energiahordozókat (például keményítőt, cukrot, zsírokat), színezékeket és/vagy ízesítő anyagokat vagy más takarmány-adalékokat, például az állat növekedését elősegítő szereket tartalmazó készítmények alakjában is alkalmazhatjuk. A hatóanyagok beadhatók továbbá az állatoknak a táplálékfelvétel előtt, a táplálékfelvétel folyamán vagy azt követően is.

A hatóanyagok orális beadása célszerűen a takarmánnyal és/vagy az ivóvízzel történhet, amikoris a hatóanyagot a szükséghez képest a takarmány és/vagy ivóvíz teljes mennyiségéhez vagy annak egy részéhez keverhetjük hozzá.

Az említett készítmények a szokásos módszerekkel, a hatóanyagnak tiszta állapotban, célszerűen finoman elosztott alakban a vivőanyagba, illetőleg takarmányba történő bekeverése útján állíthatók elő; eljárhatunk azonban olymódon is, hogy a vivőanyaggal előzetesen elkészített készítményt keverjük össze valamely emészthető, nem-toxikus vivőanyaggal; adott esetben premix vagy takarmány-koncentrátum alakjában keverjük hozzá a hatóanyagot az állat táplálékához és/vagy ivóvizéhez.

A takarmány és/vagy ivóvíz a találmány szerinti hatóanyagokat például körülbelül 0,001% és 5,0% közötti, különösen 0,02-2,0 súly% koncentrációban tartalmazhatja. A hatóanyagnak a takarmányban és/vagy ivóvízben levő koncentrációjának optimális értéke függ az állat takarmány- és/vagy ivóvízfelvételének mennyiségi arányaitól is; adott esetben a szakember az előnyös koncentráció-szintet könnyen megállapíthatja.

Az állatoknak a találmány szerinti hatóanyagokkal való kezelése szempontjából a takarmány fajtájának és összetételének nincs jelentősége. Alkalmazhatók

182 143 e hatóanyagok bármilyen szokásos, kereskedelmi fór galomhan levő vagy különleges összetételű takarmánnyal; előnyösen az állatok kiegyensúlyozott táplálásához szükséges energiahordozó anyagokat, fehérjéket, vitaminokat és ásványi sókat tartalmazó takarmányokat alkalmazunk. A takarmány állhat például növényi anyagokból, mint olajpogácsa-darából, gabona darából, gabona-melléktermékekből, tartalmazhat azonban szénát, erjesztett tápanyagokat, répát vagy más takarmánynövényt, állhat továbbá állati anyagokból, mint hús- és haltermékekből, csontlisztből, tartalmazhat zsírokat és vitaminokat, például A-, D-, E-, K-vitamint és B-vitamin-komplexet, valamint különleges fehéijeforrásokat, például élesztőt, bizonyos aminosavakat, ásványi sókat, nyomelemeket, például foszfort, vasat, cinket, mangánt, rezet, kobaltot, jódot stb.

A prentixek körülbelül előnyösen körülbelül 0,1 súly%, különösen 0,5 5,0 súly% találmány szerinti hatóanyagot tartalmazhatnak tetszőleges emészthető vivőanyag és/vagy ásványi sók, például szénsavas takarmánymész kíséretében. Az ilyen premixek a szokásos keverési eljárásokkal állíthatók elő.

A keveréktakarmányok előnyösen 0,001-5,0 süly%, különösen 0,02-2,0 súly% mennyiségben tartalmazhatják a találmány szerinti hatóanyagokat, a keveréktakarmányok szokásos komponensei, például gabona-dara vagy gabona-melléktermékek, olajpogácsa-dara, állati feltétje, ásványi sók, nyomelemek és vitaminok kíséretében. Az ilyen keveréktakarmányok is a szokásos keverési módszerekkel állíthatók elő.

A premixekben és a keveréktakarmányokban a hatóanyagok adott esetben valamely alkalmas felület-bevonó anyaggal védhetők a levegő, fény és/vagy nedvesség káros behatásával szemben.

Példaképpen megadjuk egy a találmány szerinti hatóanyagok egyikét tartalmazó, szárnyas állatok táplálására szolgáló kész keveréktakarmány összetételét: 200 g búza, 340 g kukorica, 360,3 g szójadara, 60 g marha faggyú, 15 g dikalcium-foszfát, 10 g kalcium-karbonát, 4 g jódozott konyhasó, 7,5 g vitamin-ásványisó-keverék és 3,2 g hatóanyag-premix; ezeknek az anyagoknak a gondos összekeverése útján 1 kg takarmányt kapunk.

A fenti keverék takarmányban alkalmazott vitamin-ásványisó-keverék a következő anyagokból áll: 6000 NE A-vitamin, 1000 NE D₃-vitamin, 10 mg E•vitamin, I mg K₃-vitamin, 3 mg riboflavin, 2 mg piridoxin, 20 mg B| a-vitamin, 5 mg kalcium-pantotenát, 30 mg nikotinsav, 200 mg kolin-klorid, 200 g mángán-szulfát-monohidrát, 140 mg cink-szulfát-heptahidtát, 100 mg vas(II)-szulfát-heptahidrát és 20 mg réz(II)-sz.ulfát-pentahidrát.

A fenti keveréktakarmányban szereplő hatóanyagpremix a kívánt mennyiségű, például 1600 mg találmány szerinti hatóanyag mellett 1 g DL-metionint, valamint a keverék súlyát 3,2 g-ra kiegészülő mennyiségű szójalisztet tartalmaz.

Az (I) általános képletü hatóanyagok valamelyikét tartalmazó sertés-keveréktakarmány összetétele például a következő lehet:

630 g gabonadara-takarmány (összetétele: 200 g kukoricadara, 160 g árpadara, 150 g zabdara és 130 g búzadara), 80 g halliszt, 60 g szójadara, 58,8 g tápiókaliszt, 38 g sörélesztő, 50 g vitamin-ásványisó-keverék sertések részére (összetétele például megegyezik a csirke-takarmányban alkalmazottal), 30 g lemnag pogácsa-liszt, 30 g kukorica-csiriz, 10 g szójaolaj, 10 g melasz és 2 g hatóanyag-premix (összetétele például megegyezik a csiiketakarmányban alkalmazott premixével); a fenti anyagok gondos összekeverése útján 1 kg takarmányt kapunk.

Λ fent példaként megadott takarmánykeverékek elsősorban csirkék, illetőleg sertések nevelésére, illetőleg hizlalására szolgálnak, ugyanilyen vagy hasonló összetételben alkalmazhatók azonban más állatok nevelésére vagy hizlalására is.

A találmány szerinti inhibitorok cgymagtikban vagy különböző (I) általános képletü inhibitor keveréke alakjában alkalmazhatók.

A találmány szerinti (I) általános képletü vegyülctek enzim-inhibitor aktivitását in vitro az alább ismertetett szacharáz-inhibiciós kísérlettel határozhatjuk meg; e kísérletben a szolubilizált intesztinális diszacharidáz-komplexnek a találmány szerinti inhibitor jelenlétében mutatott aktivitását az inhibitor távollétében mutatott aktivitásával (úgynevezett 100%-érték) való összehasonlítás alapján határozzuk meg.

Az inhibiciós kísérlet specifitását meghatározó szubsztrátumként gyakorlatilag glűkózmentes szacharózt (glükóz < 100 ppm) alkalmazunk; az enzim-akti vitás meghatározása a felszabadított glükóz (glükóz-dehidrogenáz és nikotinamid-adenin-dinukleotid mint kofaktor által) spektrofotometriás meghatározd sán alapul.

A kísérletben szacharáz-inhibitor egységként (SIE) azt az inhibitor-aktivitást tekintjük, amely egy meghatározott kísérleti rendszerben az adott szacha rolitikus aktivitást egy szacharáz-egységgel (szacharázegység=SE) csökkenti; a szachatáz-egységen az az en zim-aktivitás értendő, amely adott kísérleti körülmények között percenként 1 mikromól szacharózt hasít és ezáltal 1 mikromól glükózt és l mikromól fruk tózt szabadít fel; a kísérletben a felszabadított glükóz mennyiségét méljük, míg a felszabadított fruktóz nem kerül meghatározásra.

A kísérletben alkalmazott intesztinális diszacharidáz-komplexet sertés-vékonybél nyálkahártyából nyerjük trípszines emésztés, 66%-os etanolból 20 C hőmérsékleten történő leválasztás, a csapadék 100 mmól 7,0 pH-értékü foszfát-pufferben való oldása és ugyanilyen pufferrel szembeni dialízis útján.

A kísérletben 10 pl próba-oldatot alkalmazunk, amelyet úgy állítunk össze, hogy az extinkció legalább 10%-kal, de legfeljebb 25%-kal legyen az említett 100/-érték alatt; ehhez a próba-oldathoz 100 pl 0,1 mól 6,25 pH-értékű maleinát-pufferrel készített intesztinális diszacharidáz-komplexet adunk és az elegyet 37 °C hőmérsékleten 10 percig előinkubáljuk. Az említett diszacharidáz-komplex-oldatot 0,1 SE/ml aktivitásra állítjuk be hozzáadás előtt.

Ezután 100 ml 0,1 mólos szacharóz-oldat („SERVA 35579 szacharózt alkalmazunk erre a célra) hozzáadásával megindítjuk a szacharolitikus jeakciót, majd 20 percig inkubáltatjuk az elegyet 27 C hőmérsékleten és ezután az inkubációt l ml gliikóz-dehidrogenáz-reagens hozzáadásával megállítjuk. A glükóz-dehidrogenáz-reagenst I üveg „Merek 14053” glükóz-dehidrogenáz-mutarotáz liofilizált elegyből és 331,7 mg béta-nikotinamid-adenin-dinukleotidból (szabad sav, „Boehringer, 1 tisztasági fok) 250 ml 0,5 mólos, 7,6 pH-éttékű trlsz-pufferoldatban való oldás útján állítjuk elő. A glükóz kimutatása céljából az elegyet 37 C hőmérsékleten 30 percig in6

182 143 kubáljuk, majd 340 nm-nél reagensvak próbával (enzimmel, de szacharóz nélkül) szemben fotometráljuk.

Az inhibitorok gátló aktivitásának kiszámítását megnehezíti, hogy már a vizsgálati rendszer kismértékű változásai, például az egyes meghatározások között csekély mértékben ingadozó 100%-érték, el nem hanyagolható mértékű befolyással vannak a kísérlet eredményére. Ezt a nehézséget olymódon lehet megkerülni, hogy minden meghatározási kísérletnél egy standard-próbát is vizsgálunk; standardként egy C₁₅H₄₃O_leN képletü szacharáz-inhibitort alkalmazunk, amelynek specifikus gátló aktivitása 77.700 SIE/g és amely 10 -20 ng mennyiségben alkalmazva a fentebb megadott nagyságrendű gátlást mutat. Ha ismerjük a 340 nm-nél mutatott extinció eltérését a 100%-értéktől, a standard által mutatott gátlás különbségéből, az alkalmazott inhibitor-mennyiség figyelembevételével ismert módon kiszámítható a szacharáz inhibitor egység/gram (SÍÉ|g) egységekben kifejezett specifikus gátlási aktivitás.

A találmány szerinti vegyületek szacharóz-inhibitor aktivitása (SIE-egységekben kifejezve) a következő:

Előállítási példa Aktivitás szerinti vegyület (SIE/mg)

3186,5

4101,0

5116,6

754,4

1170,0

1231,1

1354,4

19140,0

21582,8

25147,7

3331,1

1103,3

42730,4

43473,8

45924,6

A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik.

1. példa í ,5-Bísz-[N,N’-(l ,5-imino-1,5-didezoxi-D-glucitil)]-pentán- (IX) képletü vegyület g 1 -dezoxinojirimiem 630 ml metanol és 42,5 ml jégecet elegyével készített oldatához 28,4 ml 25%-os pentándiáit adunk és az elegyet körülbelül -5 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután 17,5 g náriium-ciano-bór-hidridet adunk az elegyhez és ezt 0 C hőmérsékleten 4 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keveijük. Ezután az elegyet bepároljuk, a maradékot 200 ml 8:1 térfogatarányú metanol-víz elegyben oldjuk és egy Amberlite ÍR 120 gyantát (H*-alakban) tartalmazó, 40 cm hosszú és 6 cm átmérőjű oszlopra visszük. Az oszlopot körülbelül 4 liter 8:1 arányú metanol-víz eleggyel mossuk, majd 5%-os metanolos ammónia-oldat és víz 8:1 arányú elegyével eluáljuk. Az eluátumból kapott tennék 3 anyagot tartalmaz, amelyek egyike 1-dezoxinojirimicin. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk.

Maradékként 20,6 g gyengén színezett olajszerű terméket kapunk; ezt koncentrált vizes oldat alakjában egy olyan 120 cm hosszú és 6 cm átmérőjű oszlopra visszük, amely stacioner fázisként cellulózt, mobil fázisként pedig acetont tartalmaz. Az oszlopot előbb acetonnal, majd folyamatosan növekvő víztartalmú víz-aceton elegyekkel eluáljuk. Az eluátum frakcióit vékonyréteg-kromatográfiával vizsgáljuk. A melléktermékeket tartalmazó frakciók elkülönítése után a kívánt terméket 3:1 térfogatarányú aceton-víz eleggyel kapjuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot abszolút metanolban oldjuk, majd „Tonsil” abszorbens és aktívszén hozzáadásával szűrjük és a szürletet bepároljuk. A bepárlási maradékot kevés metanolban oldjuk és kristályosodás céljából állni hagyjuk. 18 órai állás után a kapott kristályokat leszívatással elkülönítjük és metanollal mossuk. Ilymódon 10,1 g fenti terméket kapunk 186-187 C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.

2. példa

N ,N’-Biszj(l,5-imino-l ,5-didezoxi-D-glucitil)•metil]-3,3’-szulfonil-bisz-benzolszulifonsav-amid - (X) képletü vegyület

1,92 g 1-aminometil-l-dezoxinojirimicint és 2,76 g kálium-karbonátot 200 ml abszolút dimetil-formamidban szuszpendálunk, a szuszpenziót 10^eC hőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten 1,85 g

3,3-szulfonil-bisz-benzolszulfonil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet éjjelen át keveijük, majd a kivált sót leszívatással kiszűrjük és a szürletet bepároljuk. A bepárlási maradékot kevés vízben oldjuk és egy 120 cm hosszú, 4 cm átmérőjű, stacioner fázisként cellulózt, mobil fázisként pedig acetont tartalmazó oszlopra visszük. Az oszlopot növekvő víztartalmú aceton-víz elegyekkel eluáljuk. Az egyes frakciókat vékonyrétegkromatográfiával ellenőrizzük és a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. ílymódon 0,9 g terméket kapunk színtelen hab alakjában; Rf (Merek 60 F 254 kész szilika· gél vékonyrétegkromatográfiai lemezen; futtatószer: metanol, kloroform és 25%-os ammónium-hidroxid-oldat 90:60:60 térfogatarányú elegye): 0,57. Az 1-aminometil-l-dezoxinqjirimicin Rpértéke = 0,26.

3. példa

N¹ ,N⁴-Bisz-[5-(l,5-imino-l,5-didezoxi-D-g]ucitil)-metilj-hexametilén-bisz-karbamíd - (XI) képletü vegyület

5,3 g 2-aminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidin-dihidrokloridot 40 ml n nátrium-hidroxid•oldatban oldunk és az oldatot 80 ml metanollal hígítjuk. Ezt az oldatot azután 0 °C-ra hű tjük és cseppenként hozzáadjuk 1,59 ml hexametilén-diizocianát 20 ml etil-acetáttal készített oldatát. Az elegyet 18 óra hosszat keverjük, majd bepároljuk, a bepárlási maradékot abszolút metanollal felvesszük és a nem oldódó szervetlen sót kiszűrjük. A szürletet betöményítjük és egy stacioner fázisként cellulózt és mobü fázisként acetont tartalmazó 120 cm hosszú és 4 cm átmérőjű oszlopra visszük. Az oszlopot fokozatosan növekvő víztartalmú aceton-víz elegyekkel eluáljuk; az egyes

182.143 frakciókat vékonyrétegkromatográfiai módszerrel vizsgáljuk és a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Maradékként 450 mg fenti terméket kapunk színtelen hab alakjában; Rf • 0,33 (futtatószer: metanol, kloroform és 25%-os ammónjum-hidroxid-oldat 3:2:2 térfogatarányú elegy®)·

A 2-amlnometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidin Rfértéke = 0,315.

4. példa

N ,N'-Bisz-[ 5 ( 1,5-imino-1,5-didezoxi-D-glucitil)-metiij-szebacinsav-diamid (XII) képletü vegyület

5,3 g 2-aminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidin-dihidrokloridot 20 ml víz és 60 ml metanol elegyében oldunk és az oldathoz 8,4 ml trietil-amint adunk. Az elegyhez ezután jéggel történő hűtés közben hozzácsepegte tjük 2,13 ml szebaclnsav-diklorid 30 ml etil-acetáttal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd betöményítjük és a vizes oldatot egy Amberlite ÍR 400 gyantát (OH -alakban) tartalmazó, 25 cm hosszú és 3 cm átmérőjű oszlopon át szűrjük. Az oszlopot vízzel alaposan mossuk és a szürletet bepároljuk. A bepárlási maradékot egy 120 cm hosszú és 4 cm átmérőjű, stacioner fázisként cellulózt és mobil fázisként acetont tartalmazó oszlopra visszük. Az oszlopot előbb acetonnal, majd fokozatosan növekvő víztartalmú aceton-víz elegyekkel eluáljuk. Az egyes eluátumfrakciókat vékonyrétegkromatográfia! módszenei vizsgáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Maradékként 0,9 g fenti terméket kapunk szilárd hab alakjában; Rférték (metanol, kloroform és 25%-os ammónium-hidroxid-oldat 3:2:2 térfogatarányú elegyével): 0,48.

5. példa

N ,N ’-Bisz-[ 1 -α( 1,5-diezoxi-1,5-imino-D-glucitil)-metil]-szebacinsav-diamid —(XIII) képletü vegyület

0,5 g 1-aminometil-l-dezoxinojirimicínhez 6 ml metanol, 2, ml víz és 0,36 ml trietil-amin elegyében 0 °C hőmérsékleten, cseppenként hozzáadjuk 0,28 ml szebacinsav-diklorid 4 ml etil-acetáttal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, etil-acetáttal mossuk és megszánjuk. A kapott szilárd terméket tisztítás céljából dimetil-formamid és víz elegyében oldjuk és aceton hozzáadásával újból lecsapjuk, ilymódon 0,5 g fenti terméket kapunk; Rférték (Merek 60 F 254 szilikagél kész vékonyrétegkromatográfiai lemezen; futtatószer: metanol, kloroform és vizes ammónium-hidroxíd-oldat 3:2:2 térfogatarányú elegye): 0,53.

Az 1-aminometil-l-dezoxinojirimicin Rfértéke = = 0,28.

6. példa lA-jN.N’-Bisz-fr.S’-dldezoxi-l’.S'-imino-D· -glucit)-il]-butén-2- - (XIV) képletü vegyület g 1-dezoxinojirimicinhez 12 ml víz és 12 ml dimetil-formamid elegyében 2 g ezüst(I)-oxidot adunk, majd az elegyhez 0 C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1,3 g transz-l,4-dibróm-butén-2 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Az elegyet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd szobahőmérsékleten 3 óra hosszat kévéjük. Ezután 30 ml vízzel hígítjuk a reakcióelegyet, a kivált sókat kiszűrjük és a vizes szürletet bepároljuk. A maradékot egy cellulózzal töltött oszlopra visszük. Az oszlopot előbb 9:1 arányú aceton-víz eleggyel, majd 8:2 arányú aceton-viz eleggyel, végül pedig 73 térfogatarányú aceton/víz eleggyel eluáljuk. A kapott eluátum-frakciókat szilikagél-lemezen folytatott vékonyrétegkromatográfiai vizsgálattal ellenőrizzük (futtatószer: metanol, kloroform és vizes ammónium-hidroxid-oldat 3:2:2 térfogatarányú elegye).

A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesít jük és bepároljuk. Ilymódon 0,9 g fenti vegyületet kapunk; Rf (Merek, Darmstadt, 60 F 254 kész vékonyrétegkromatográfiai lemezen; futtatószer: metanol, kloroform és vizes ammónium-hidroxid-oldat 3:2:2 térfogatarányú elegye): 0,35.

Az 1-dezoxinojirimicin Rfértéke = 0,51.

7. példa

N¹ ,N⁴ -Bi sz-[ 1 -α-( 1,5-diezoxi-1,5 -imino-D-ghicitil)-metil]-hexametilén-bisz-karbamid (XV) képletü vegyület

A 3. példában megadottak szerint állí juk elő.

Rf érték = 0,39; az 1-aminometil-l-dezoxlnojirimicin Rfértéke = 0,28.

8. példa

W-[N,N’-Bisz-(l,5-didezoxi-l,5-imino-Dglucit)-il]-dietilszulfon (XVI) képletü vegyület

6,52 g (40 mmól) 1-dezoxlnoiirimicint 60 ml etanol és 30 ml viz elegyében oldunk, az oldathoz 1 csepp tömény vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd 0 *C és 5°C közötti hőmérsékletre hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 2,3 ml (körülbelül 22 mmól) divinilszulfont adunk az elegyhez, majd 48 óra hosszat kévéjük szobahőmérsékleten. Az elegyet ezután bepároljuk, a maradékot kevés vizben oldjuk és az oldatot egy 120 cm hosszú, 6 cm átmérőjű, stacioner fázisként cellulózt, mobil fázisként acetont tartalmazó oszlopra visszük. Az oszlopot acetonnal, majd fokozatosan növekvő víztartalmú aceton-víz elegyekkel eluáljuk. Az egyes frakciókat vékonyrétegkromatográfiai módszerrel vizsgáljuk; a melléktermékeket tartalmazó frakciók elkülönítése után a kívánt terméket aceton és víz 73 térfogatarányú elegyével kapjuk. A tiszte terméket tartalmazó eluátum-frakciókat egyesijük és bepároljuk. Maradékként 4,6 g fenti terméket kapunk színtelen hab alakjában; Ráérték (metanol, kloroform és 25%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat 3:2:2 térfogatarányú elegyével) = 0,33; az 1-dezoxinojirimicin Rfértéke = 0,52.

182 143 kubáljuk, majd 340 nm-nél reagensvakpróbával (enzimmel, de szacharóz nélkül) szemben fotometráljuk.

Az inhibitorok gátló aktivitásának kiszámítását megnehezíti, hogy már a vizsgálati rendszer kismértékű változásai, például az egyes meghatározások között csekély mértékben ingadozó 100%-érték, el nem hanyagolható mértékű befolyással vannak a kísérlet eredményére. Ezt a nehézséget olymódon lehet megkerülni, hogy minden meghatározási kísérletnél egy standard-próbát is vizsgálunk; standardként egy C_lsH4 3 0_leN képletű szacharáz-inhibitort alkalmazunk, amelynek specifikus gátló aktivitása 77.700 SIE/g és amely 10-20 ng mennyiségben alkalmazva a fentebb megadott nagyságrendű gátlást mutat. Ha ismerjük a 340 nm-nél mutatott extinció eltérését a 100%-értéktől, a standard által mutatott gátlás különbségéből, az alkalmazott inhibitor-mennyiség figyelembevételével ismert módon kiszámítható a szacharáz inhibitor egység/gram (SIE/g) egységekben kifejezett specifikus gátlási aktivitás.

A találmány szerinti vegyületek szacharóz-inhibitor aktivitása (SIE-egységekben kifejezve) a következő:

Előállítási példa Aktivitás szerinti vegyület (SlE/mg)

3186,5

4101,0

5116,6

754,4

1170,0

1231,1

1354,4

19140,0

21582,8

25147,7

3331,1

1103,3

42730,4

43473,8

45924,6

A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik.

1. példa l,5-Bisz-[N,N’-(l,5-iniino-l,5-didezoxi-D· -glucitil)] pentán- (IX) képletű vegyület g l-dezoxinojirimicin 630 ml metanol és 42,5 ml jégecet elegyével készített oldatához 28,4 ml 25%-os pentándiáit adunk és az elegyet körülbelül -5 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután 17,5 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk az elegyhez és ezt 0 °C hőmérsékleten 4 ÓTa hosszat, majd szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keveijük. Ezután az elegyet bepároljuk, a maradékot 200 ml 8:1 térfogatarányú metanol-vlz elegyben oldjuk és egy Amberlite IR 120 gyantát (H*-alakban) tartalmazó, 40 cm hosszú és 6 cm átmérőjű oszlopra visszük. Az oszlopot körülbelül 4 liter 8:1 arányú metanol-víz eleggyel mossuk, majd 5%-os metanolos ammónia-oldat és víz 8:1 arányú elegyével eluáljuk. Az eluátumból kapott termék 3 anyagot tartalmaz, amelyek egyike l-dezoxinojirimicin. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk.

Maradékként 20,6 g gyengén színezett olajszerű terméket kapunk; ezt koncentrált vizes oldat alakjában egy olyan 120 cm hosszú és 6 cm átmérőjű oszlopra visszük, amely stacioner fázisként cellulózt, mobil fázisként pedig acetont tartalmaz. Az oszlopot előbb acetonnal, majd folyamatosan növekvő víztartalmú víz-aceton elegyekkel eluáljuk. Az eluátum frakcióit vékonyréteg-kromatográfiával vizsgáljuk. A melléktermékeket tartalmazó frakciók elkülönítése után a kívánt terméket 3:1 térfogatarányú aceton-víz eleggyel kapjuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot abszolút metanolban oldjuk, majd „Tonsil abszorbens és aktívszén hozzáadásával szűrjük és a szürletet bepároljuk. A bepárlási maradékot kevés metanolban oldjuk és kristályosodás céljából állni hagyjuk. 18 órai állás után a kapott kristályokat leszívatással elkülönítjük és metanollal mossuk. Ily· módon 10,1 g fenti terméket kapunk 186-187 C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.

2. példa

N,N’-Bisz-[( 1,5-imino-l ,5-didezoxi-D-glucitil)-metil]-3,3’-szulfonil-bisz-benzolszulifonsavamid - (X) képletű vegyület

1,92 g l-aminometil-1-dezoxinojirimicint és 2,76 g kálium-karbonátot 200 ml abszolút dimetil-formamidban szuszpendálunk, a szuszpenziót -10°C hőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten 1,85 g

3,3-szulfonil-bisz-benzolszulfonil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet éjjelen át keveijük, majd a kivált sót leszívatással kiszűijük és a szürletet bepároljuk. A bepárlási maradékot kevés vízben oldjuk és egy 120 cm hosszú, 4 cm átmérőjű, stacioner fázisként cellulózt, mobil fázisként pedig acetont tartalmazó oszlopra visszük. Az oszlopot növekvő víztartalmú ace· ton-viz elegyekkel eluáljuk. Az egyes frakciókat vékonyrétegkromatográfiával ellenőrizzük és a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. ílymódon 0,9 g terméket kapunk színtelen hab alakjában; Rf (Merek 60 F 254 kész szilika· gél vékonyrétegkromatográfiai lemezen; futtatószer: metanol, kloroform és 25%-os ammónium-hidroxid-oldat 90:60:60 térfogatarányú elegye): 0,57. Az 1-aminometil-l-dezoxinojirimicin Rfértéke = 0,26.

3. példa

N¹ ,N⁴-Bisz-[5-(l,5-imino-l ,5-didezoxi-D-g]ucitiI)· -metil]-hexametilén-bisz-karbamid - (XI) képletű vegyület

5,3 g 2-aminometi]-2-hidroximetil-3,4,5-triliidroxi· -piperidin-dihidrokloridot 40 ml n nátrium-hidroxid-oldatban oldunk és az oldatot 80 ml metanollal hígítjuk. Ezt az oldatot azután 0 °C-ra hűtjük és cseppenként hozzáadjuk 1,59 ml hexametilén-diizocianát 20 ml etil-acetáttal készített oldatát. Az elegyet 18 óra hosszat keverjük, majd bepároljuk, a bepárlási maradékot abszolút metanollal felvesszük és a nem oldódó szervetlen sót kiszűijük. A szürletet betöményítjük és egy stacioner fázisként cellulózt és mobil fázisként acetont tartalmazó 120 cm hosszú és 4 cm átmérőjű oszlopra visszük. Az oszlopot fokozatosan növekvő víztartalmú aceton-víz elegyekkel eluáljuk; az egyes

182.143 frakciókat vékonyrétegkromatográfiai módszenei vizsgáljuk és a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Maradékként 450 mg fenti terméket kapunk színtelen hab alakjában; Rf 0,33 (futtatószer: metanol, kloroform és 25%-os ammónium-hidroxid-oldat 3:2:2 térfogatarányú elegye)·

A 2-aminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperldin Rpértéke - 0,315.

4. példa

N ’-Bisz-[5 ·( 1,5 -imino-1,5 di de zox i-D-glucitil) -metilj-szebacinsav-diamid - (XII) képletü vegyület

5,3 g 2-aminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidin-dihidrokloridot 20 ml viz és 60 ml metanol elegyében oldunk és az oldathoz 8,4 ml trietil amint adunk. Az elegyhez ezután jéggel történő hűtés közben hozzácsepegtetjűk 2,13 ml szebacinsav-díklorid 30 ml etil-acetáttal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd betöményítjük és.a vizes oldatot egy Amberlite ÍR 400 gyantát (OH -alakban) tartalmazó, 25 cm hosszú és 3 cm átmérőjű oszlopon át szűrjük. Az oszlopot vízzel alaposan mossuk és a szürletet bepároljuk. A bepárlási maradékot egy 120 cm hosszú és 4 cm átmérőjű, stacioner fázisként cellulózt és mobil fázisként acetont tartalmazó oszlopra visszük. Az oszlopot előbb acetonnal, majd fokozatosan növekvő víztartalmú aceton-víz elegyekkel eluáljuk. Az egyes eluátum-frakciókat vékonyrétegkromatográfiai módszerrel vizsgáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Maradékként 0,9 g fenti terméket kapunk szilárd hab alakjában; Rpérték (metanol, kloroform és 25%-os ammónium-hidroxid-oldat 3:2:2 térfogatarányú elegyével): 0,48.

5. példa

N ,N' -Bi sz-[ 1 -α-( 1,5-diezoxi-1,5-imino-Dglucitil)-metil]-szebacinsav-diamid -(XIII) képletü vegyület

0,5 g 1-aminometil-l-dezoxinqjlrimicinhez 6 ml metanol, 2, ml víz és 0,36 ml trietil-amin elegyében 0 °C hőmérsékleten, cseppenként hozzáadjuk 0,28 ml szebacinsav-díklorid 4 ml etil-acetáttal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, etil-acetáttal mossuk és megszárítjuk. A kapott szilárd terméket tisztítás céljából dimetll-formamid és víz elegyében oldjuk és aceton hozzáadásával újból lecsapjuk. ílymódon 0,5 g fenti terméket kapunk; Rpérték (Merek 60 F 254 szillkagél kész vékonyrétegkromatográfiai lemezen; futtatöszer: metanol, kloroform és vizes ammónium-hidroxid-oldat 3:2:2 térfogatarányú elegye): 0,53.

Az 1-aminometil-l-dezoxinojirimicin Rf-értéke = = 0,28.

6. példa

1,4-[N,N’-Bisz-(l ’,5 ’-didezoxi-l ’,5’-imino-D-glucit)-Ü]-butén-2- - (XIV) képletü vegyület g 1-dezoxinojirimicinhez 12 ml víz és 12 ml dimetil-formamld elegyében 2 g ezüst(I)-oxidot adunk, majd az elegyhez 0 ”C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1,3 g transz-1,4-dibróm-butén-2 5 ml dimetil-formamiddal készitett oldatát. Az elegyet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd szobahő. mérsékleten 3 óra hosszat keveijük. Ezután 30 ml vízzel hígítjuk a reakcióelegyet, a kivált sókat kiszűrjük és a vizes szürletet bepároljuk. A maradékot egy cellulózzal töltött oszlopra visszük. Az oszlopot előbb 9:1 arányú aceton-víz eleggyel, majd 8:2 arányú aceton-viz eleggyel, végül pedig 7:3 térfogatarányú aceton/víz eleggyel eluáljuk. A kapott eluátum-frakclókat szilikagél-lemezen folytatott vékonyrétegkromatográfiai vizsgálattal ellenőrizzük (futtatószer: metanol, kloroform és vizes ammónium-hidroxid-oldat 3:2:2 térfogatarányú elegye).

A kívánt terméjcet tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. ílymódon 0,9 g fenti vegyületet kapunk; Rf (Merek, Darmstadt, 60 F 254 kész vékonyrétegkromatográfiai lemezen; futtatószer: metanol, kloroform és vizes ammónium-hidroxid-oldat 3:2:2 térfogatarányú elegye): 0,35.

Az 1-dezoxinojirimicin Rpértéke - 0,51.

7. példa

N¹ JN⁴ -Bisz-J 1 -α-( 1,5-diezoxi-1,5-lmlno-D-glucitil)-metil]-hexametilén-bisz-karbamid (XV) képletü vegyület

A 3. példában megadottak szerint állítjuk elő.

Rf érték = 0,39; az 1-aminometil-l-dezoxinojirimicin Rpértéke = 0,28.

8. példa

0,/r-[N,N'-Bisz-(l,5-didezoxl-l,5-iirdno-D-glucit)-il]-dietilszulfon (XVI) képletü vegyület

6,52 g (40 mmól) 1-dezoxinojirimicint 60 ml etanol és 30 ml víz elegyében oldunk, az oldathoz 1 csepp tömény vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd 0 ’C és 5°C közötti hőmérsékletre hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 2,3 ml (körülbelül 22 mmól) divinilszulfont adunk az elegyhez, majd 48 óra hosszat keveijük szobahőmérsékleten. Az elegyet ezután bepároljuk, a maradékot kevés vízben oldjuk és az oldatot egy 120 cm hosszú, 6 cm átmérőjű, stacioner fázisként cellulózt, mobil fázisként acetont tartalmazó oszlopra visszük. Az oszlopot acetonnal, majd fokozatosan növekvő víztartalmú aceton-víz elegyekkel eluáljuk. Az egyes frakciókat vékonyrétegkromatográfiai módszerrel vizsgáljuk; a melléktermékeket tartalmazó frakciók elkülönítése után a kívánt terméket aceton és víz 7:3 tórfogatarínyú elegyével kapjuk. A tiszta terméket tartalmazó eluátum-frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Maradékként 4,6 g fenti terméket kapunk színtelen hab alakjában; Rférték (metanol, kloroform és 25%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat 3:2:2 térfogatarányú elegyével) = 0,33; az 1-dezoxinojirimicin Rpértéke = 0,52.

9. példa

N¹ ,N* -Bisz-Í5-( 1,5-imino-1,5-didezoxi-D-glucitil)-metilj-hexametilén-bisz-tiokarbamid (XVII) képletü vegyület

5,3 g 2-aminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi· -piperidln-dihidrokloridot 180 ml metanol és 60 ml víz elegyében oldunk, majd az oldathoz 5,6 ml trietilamint adunk, az elegyet 0 ’C és -5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, majd ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 2,0 g hexametilén-diizotiocianát 60 ml etil-acetáttal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keveijük, majd bepároljuk és a maradékot 8:1 térfogatarányú metanol-víz elegy kis mennyiségében oldjuk. Az oldatot egy Amberlite IR 400 gyantát (OH'-álakban) tartalmazó rövid oszlopon át szüljük, majd az oszlopot metanol és víz 8:1 térfogatarányú elegyével alaposan mossuk. A kapott szürletet bepároljuk, a maradékot kevés metanol-víz elegyben olajuk és ezt az oldatot egy 100 cm hosszú, 4 cm átmérőjű, stacioner fázisként cellulózt, mobil fázisként acetont tartalmazó oszlopra visszük. Az oszlopot először 9:1 térfogatarányú aceton-víz eleggyel, majd 8,5:1,5 térfogatarányú aceton-víz eleggyel, végül 8:2 térfogatarányú aceton-víz eleggyel eluáljuk. A kapott frakciókat vékonyrétegkromatográfiai módszerrel ellenőrizzük (szilikagél-lerne?en; futtatószer: metanol, kloroform és 25%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat 3:2.:2 térfogatarányú elegye).

A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. ílymódon 1,4 g (XVII) képletü vegyületet kapunk, amelynek Rpértéke « 0,56.

A 2-aminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxI-piperidin-dihidroklorid Rpértéke (futtatószer: metanol, kloroform és 25%-os vizes ammónium-hidr-oxid-oldat 3:2:2 térfogatarányú elegye) = 0,34.

10. példa

1,6-[N,N’-Bisz -(r,5’-didezoxi-1’,5 ’-iminö-D-glucit)-il]-n-hexán (XVIII) képletü vegyület g 1-dezoxinojirimicinhez 50 ml dimetil-formamidban, 20 °C hőmérsékleten hozzáadunk 2,5 g kálium-karbonátot és 4 g 1,6-dibróm-hexánt. Az elegyet 100 °C hőmérsékletre melegítjük és 15 óra hosszat keveijük. Ezután a dimetil formamidot vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot egy cellulózzal töltött oszlopra visszük. Az oszlopot először 9:1 térfogatarányú, majd 8:2 térfogatarányú, végül 73 térfogatarányú aceton-víz eleggyel eluáljuk. Az eluátum-frakciókát vékonyrétegkromatográfiai vizsgálattal ellenőrizzük (szilikagél-lemezen; futtatószer: metanol, kloroform és vizes ammónium-hidroxid-oldat 3:2:2 térfogatarányú elegye). A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Maradékként 2,5 g (XVIII) képletü vegyületet kapunk; Rf-érték (Merek, Darmstadt 60 F 254 kész szilikagél vékonyrétegkromatogiáfiai lemezen; futtatószer: metanol, kloroform és vizes ammónium-hidroxid-oldat 3:2:2 térfogatarányú elegye) = 0,525.

Az 1-dezoxinojirimicin Rf-értéke - 0,53.

11. példa

1,8-[N,N’-Bisz-( 1 ',5 ’-didezoxi-1 ’,5’-inúno-D-glucitj-llj-n-Qktán (XIX) képletü vegyület

Ezt a vegyületet a 10. példában leírt módon állítjuk elő; Reérték · 0,63; az 1 -dezoxinojiritnicln Rf-ér- téke = 0,53.

12. példa

A) N-(d-Ciano-etil)-l-dezoxinojirimicin- (LV) képletü vegyület g (113 mmól) 1-dezoxlnojirimicint feloldunk 200 ml vízben és 6 g (113 mmól) akrilnitrűlel elegyítjük. A reakeióelegyet 3 napon keresztül szobahőmérsékleten keveijük, majd további 1,5 g akrilnitrillel elegyítjük. 24 óra múlva a reakció befejeződik. A reakeióelegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot metanollal elegyítjük és ismét bepároljuk, ekkor kristályosodás indul meg. A kapott anyaghoz kevés metanolt adunk, leszivatjuk é$ szárítjuk. 20,0 g színtelen kristályos anyagot kapunk, op.: 141 C.

B) 1-Dezoxi-nojirimicinil-d-propionsav- •(LVI) képletü vegyület

2,2 g (10 mmól) N-(0-ciano-etil)-l-dezoxinqjirimicint feloldunk 50 ml vízben, majd 3,5 g (11 mól) bárium-hidroxid-oktahidráttal elegyítjük. A reakcióele· gyet 2 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten keveijük, lehűtjük és 22 ml 1 n kénsav-oldattal elegyítjük. A kiváló bárium-szulfátot leszűijük és a szürletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot kevés vízben felvesszük és metanollal óvatosan kicsapatjuk. A kapott kristályos anyagot leszivatjuk éa metanollal mossuk. 1,8 g színtelen terméket kapunk, op.: 205-206 °C.

C) 3-[Ν·( 1 ’,5 ’-didezoxi-l ’,5 '-imino-D-glucit)-il]-propionsav-[ 1 -a-(l ”,5”-didezoxi-l ”,5 ”-imino-D-glucit)-il]-me til-amid (XX) képletü vegyület

0,59 g l-dezoxinojirimicinil-0-propionsavhoz 10 ml piridin és 7 ml víz elegyében 20 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,52 g diciklohexil-karbodiimidet. Az elegyhez 0,48 g 1-aminometil-l-dezoxinojirimlcin 3 ml vízzel készített oldatát adjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 12 óra hosszat, keveijük. Ezután az elegyet 50 °C-ra melegítjük és ezen á hőmérsékleten további 20 óra hosszat keverjük. A reakeióelegyet ezután bepároljuk és a maradékot 25 ml vízzel felvesszük. A nem oldódó részt kiszűrtük és a szürletet egy Amberlite JRA 400 gyantával töltött, 25 cm hosszú és 3 cm átmérőjű oszlopra visszük. Az oszlopot körülbelül 250 ml vízzel eluáljuk és a vizes eluátumot bepároljuk. A kapott koncentrátumot egy stacioner fázisként cellulózt, mobil fázisként acetont tartalmazó oszlopra visszük; az oszlopot előbb 9:1 térfogatarányú, majd 8:2 térfogatarányú, végül 73 térfogatarányú aceton-vlz eleggyel eluáljuk. Az egyes eluátum-frakciókat vékonyrétegkrotnatográfiai módszerrel ellenőrizzük; a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük éa bepároljuk, Dymódon 0,6 g (XX) képletü vegyületet kapunk; Rpérték

182.143 (Merek, Darmstadt 60 F 254 szilikagél kész vékonyrétegkromatográfiai lemezen; futtatószer: metanol, kloroform és 25 %-os vizes ammónium-hidroxid-oldat 3:2:2 térfogatarányú elegye) = 0,25.

Az 1-aminomctil-l-dezoxinojirimicin Rf-értéke = 0,28.

13. példa

-(N- T’,5 ’’-Didezoxi-1 ,5 ”-imino-D-glucitil)-propionsav-3’-(N’-r”,5’”-didezoxi-l”’,5’”-imino-D-glucitil)-n-propilami d -(XXI) képletű vegyület g 1 -dezoxinojírimicinil-JJ-progionsavhoz 20 ml viz és 20 ml piridin elegyében 20 C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadjuk 0,1 g 4-dimetilamino-piridin és 3,3 g γ-amino-N-n-propil-l-dezoxinojirimicin 10 ml víz és 10 ml piridin elegyével készített oldatát. Az elegyhez azután 2,9 g diciklohexil-karbodiimidet adunk és 20 C hőmérsékleten 15 óra hoszszat keverjük. A kapott oldatot azután betöményitjük és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopra visszük. Az oszlopot etil-acetát, metanol, víz és vizes ammónium-hidroxid-oldat 100:60:5:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. A kapott eluátum-frakciókat vékonyrétegkromatográfiai módszerrel ellenőrizzük (futtatószer: etil-acetát, metanol, víz és vizes ammónium-hidroxid-oldat 100:50:25:1 arányú elegye). A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. ílymódon 1,4 g (XXI) képletű vegyületet kapunk; fajlagos forgatóképesség: [a]_se> - -0,086. Rf érték: a termék Rf értékének viszonya az 1-dexoinoJirimicinil-0-propionsav Rf-értékéhez · 1:0,26 (Merek 60 F 254 kész vékonyrétegkromatográfiai lemezen; futtatószer: etil-acetát, metanol, viz és 25%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat 100:60:25:1 arányú elegye).

A 4. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő a 14-18. példa szerinti alábbi (XXII) általános képletű vegyületeket:

Példa sorsz. n Rf-érték

14. 20,2

15. 30,23

16. 40,3

17. 60,41

18. 70,47

A fenti Rpértékeket metanol, kloroform és 25%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat 3:2:2 arányú elegyével határoztuk meg; a 2-aminometil-2-hidroximetil-3,

4,5-trihidroxi-piperidin'2RCl Rf-értéke - 0,34.

19. példa í

α,a -[N,N ’-bi sz-( 1,5-didezoxi-1,5 -imino-D-glucit)-il]-p-xilol - (XX11I) képletű vegyület

Ezt a vegyületet a 6. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő, a,«>-dibróm-xilol és 1-dezoxinojirimicin kiindulási agyagként való felhasználásával. Op.: 280-281 °C; Rférték = 0,53; az 1-dezoxinojirimicin Rf-értéke » 0,51 (Merek 60 F 254 szilikagél kész vékonyrétegkromatográfiai lemezen; futtatószer: metanol, kloroform és 25%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat 3:2:2 arányú elegye).

Az előző példákban ismertetett eljárás szerint állíthatók elő,az alábbi táblázatban az X, R_t, R_}, R₃, R’>, RÍ, és Rj szubsztituensek jelentésének megadásával felsorolt további hasonló (I) általános képletű vegyületek is, a megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási anyagokból.

A 9. példában leírthoz hasonló módon, de a megfelelő bisz-izocianát kiindulási anyagok felhasználásával állítjuk elő az alábbi 20-29. példában leírt vegyületeket is:

20. példa

N¹ ,N⁴ -B isz-[ 5 -(1,5 -imino-1,5-didezoxi-D-glucitil)-metil]-4,4’-oxi-bisz-fenilkarbamid (XXIV) képletű vegyület

Rf-érték = 0,51.

A 2-aminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidin-dihidroklorid Rfértéke = 0,36.

(Futtatószer: metanol, kloroform, 25%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat 3:2:2 térfogatarányú elegye-

21. példa

N¹ ,N⁴ -B isz-[5 -(1,5-imino-1,5-didezoxi-D-glucitil)metil]-fenilén-l,4-bisz-karbamid (XXV) képletű vegyület

Rférték * 0,3

A vékonyrétegkromatográfiai vizsgálat módja és összehasonlító érték: mint a 20. példában.

22. példa

N¹ ,N⁴ -Bisz-[5-( 1,5-imino-l ,5-didezoxi-D-glucitil)-metil]-(4,6-dimetil-fenilén-l,3-metilén-bisz-karbamid) (XXVI) képletü vegyület

Rférték = 0,48.

A vékonyrétegkromatográfiai vizsgálat módja és összehasonlító érték: mint a 20. példában.

23. példa

N¹ ,N⁴-Bisz-[5-(1.5-imino-l_!5-didezoxi-D-glucit)· -il)-difenil-metán-4,4 -bisz-karbamid (XXVII) képletű vegyület

Rférték = 0,55.

A vékonyrétegkromatográfiai vizsgálat módja és összehasonlító érték: mint a 20. példában.

24. példa

N¹ ,N⁴ -Bisz-[ 1 -α-( 1,5-didezoxi-l ,5-imino-D-glucitil)-metil]· 1,4-bisz-ureido-ciklohexán (XXVIII) képletű vegyület

Ennek a vegyületnek deutérium-oxidban mértük a ³C-spektrumát; standard:

H₃ C-^i-CD₂-CD₂-COONa CH₃

E vegyület 10 különböző C-atomja az alábbi abszorpcióértékeket mutatja (ppm a standardra vonat

182.143 koztatva): 34.218, 38.503, 51.326, 57.040, 58.339, 64 680, 74.540, 74 856, 76.844 és 162.587.

25. példa

N¹ ,N⁴-Bisz[ l«-( 1,5-didezoxi-l ,5-imino- D-glucltil)-metil]-4,4’-hisz-ureido-difenilmetán (XXIX) képletü vegyület

Op.:239°C.

26. példa

N¹ ,N⁴ -Bisz-[ 1 -aj 1,5-didezoxi-l,5-imino-D-glucitil)me til] -1,3 -fenilén-bisz-karbamid (XXX) képletü vegyület

Ennek a vegyületnek deutérium-oxidban mértük a ¹³ C-spektrumát; standard fHs

H₃C-Si-CD₂-CD₂-COONa

CH,

E vegyület 12 különböző C-atomja az alábbi abszorpció-értékeket mutatja (ppm: a standardra vonatkoztatva): 38.503, 57.073, 58.339, 64.670, 74.571, 74.396,76.844, 155.478, 118.496, 132.360, 141.710 és 160.571. .

27. példa

N* ,N⁴ -Bisz-[ 1-α-( 1,5-didezoxi-1,5-imino-D-glucitil)-metilj-a.a’-biszureido-m-xilol (XXXI) képletü vegyület

R pérték = 0,28.

Az 1-aminometil-l-dezoxinojirimicin Rfértéke = 0,23. (Vékonyrétegkromatográfiai lemez és futtatószer: mint a 2. példában.)

28. példa

N¹ ,N⁴ -Bisz-( 1 -a-(l ,5-didezoxi-l,5-imino-D-glucÍtil)-me til]-1,5-bisz-ureido-naftalin (XXXII) képletü vegyület

Op.:228°C.

29. példa

N¹ ,N⁴ -Bisz-[ 1 -α-( 1,5-didezoxí-1,5-imíno-D-gIucitil)-metil]-l,4-fenilén-bisz-kárbamid (XXXIII) képletü vegyület

Rpérték = 0,21.

Az 1-amlnometil-ldezoxinojirimicln Rpértéke « • 0,23. (Vékonyréteg-kromatográfiai lemez es futtatószer: mint a 2. példában.)

30. példa

N-[(2-Hldroxlmetil-3,4,5-trihidroxi)-piperidin-2-metil]-l-dezoxinojirimicinil-0-propionsav· amid - (XXXIV) képletü vegyület

Ezt a vegyületet a 12. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő, 1-dezoxinojirimicinil-/3-proplonsav és 2 amlnometil-2-hidroximetil.3,4,5 trihldroxi-piperidin dihidroklorid kiindulási anyagokból.

A tömegspektium legfontosabb csúcsértékei: m/e · 247 (M-162); m/e · 215; m/e = 162 (M-247).

Rpérték = 0,29.

Az összehasonlító vegyületként alkalmazott 2-aminometil-2-hidroximetil-3 4, 5-trihidroxi-pipertdin-dihidroklorid Rf-értéke = 0,36. (Futtatószer: metanol, kloroform és 25%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat 3:2:2 térfogatarányú elegye.)

31. példa

N.N'- {3-[( 1 ',5’-didezoxl-l ’,5’-imino-D-glucitil)propionsav]] -trimetilén-diamid (XXXV) képletü vegyület

4,7 g l-dezoxinojirimicinil33-propionsavat 100 ml abszolút piridin és 56 ml viz elegyében, 0,86 ml 1,3-diamino-propán és 6,24 g diciklohexil-karbodiimid hozzáadásával 5 napig keverünk 50 C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és leszívatással szűrjük. A szürletet bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, leszívatással szilijük és ismét bepároljuk. A bepárlási maradékot kevés vízben; oldjuk és egy cellulózoszlopra vive vizes acetonnal tisztítjuk. Ilymódon 0,5 g tiszta (XXXV) képletü vegyületet kapunk habszerű termék alakjában.

Rférték = 0,45.

Vékonyrétegkromatográfiai vizsgálat és összehasonlítás mint a 10. példában.

A fent leírthoz hasonló módon állítjuk elő az alábbi 32. példa szerinti vegyületet.

32. példa

N,N’-(l-dezoxinojirimicinil/d-propionsav)]· -p-fenilén-bisz-amid (XXXVI) képletü vegyület

Ráérték = 0,53.

Vekonyrétegkromatográfiai vizsgálat és összehasonlítás, raint a 20. példában.

33. példa

N,N’-Bisz-[ 1,2-( 1,5-imino-l ,5-didezoxi-D-glucitiI)-metil]-benzol-l,3-diszulfonamid-dihidroklorid (XXXVII) képletü vegyület g 1-aminometil-l-dezoxinojirimlcint 30 ml viz és 90 ml acetor. elegyében oldunk, az oldathoz 2,1 ml trietil-amint adunk, majd lassan, cseppenként hozzáadjuk 2,04 g benzol-l,3-diszulfonsav-klorid 30 ml acetonnal készített oldatát. Az elegyet 24 óra hosszat keveijük, majd bepároljuk, a maradékot körülbelül 1 liter vízben oldjuk ésAmberlite [RA 400 anioncserélő gyantát adunk hozzá mindaddig, míg a vizes oldat kloridmentes nem lesz. Ezután az elegyet leszlvatással szűrjük és az anioncserélő gyantát vízzel alaposan mossuk. Ezt követően az anioncseiélő gyantát 5%-os sósavval elkeverjük és leszívatással ismét szűrjük. A szürletet bepároljuk, a bepárlási maradékot kevés vízben oldjuk és egy cellulóz-oszlopra vive vizes acetonnal tisztítjuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk; a maradékot izopropanollal történő ismételt felvétel és bepáriás útján kristályosítjuk. ílymódor^2,l g (XXXVII) képletü vegyületet kapunk, 118 ^eC-on bomlás közben

182.143 olvadó színtelen kristályok alakjában.

34. példa

N,N'-[3,3'-(l,4-Fenilén)-bisz-(2-propenil)]-di-( l-dezoxinojirimicin) (XXXIX) képletü vegyület

14,1 g 1-dezoxinojirimicinhez 425 ml metanol és 29 ml jégecet elegyében hozzáadjuk 9 g W p-fenilén-di-akrolein 270 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 0 C és 5 C közötti hőmérsékletre híitjük és egyszerre hozzáadunk 11,6 g nátrium-ciano-bór-hidridet. Az elegyet éjjelen át keveijük 20 C hőmérsékleten, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot 400 ml 8.1 térfogatarányú metanol víz elegyben oldjuk és az oldatot egy 30 cm hosszú és 6 cm átmérőjű oszlopra visszük, amely Amberlite IR 120 (Serva) kationcserélő gyantát tartalmaz. Áz oszlopot azután 8:1 térfogatarányü metanol-víz eleggyel alaposan mossuk, majd 2%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékként kapott nyers terméket egy cellulóz-oszlopon a fentebb leírt módon tisztítjuk. Metanolból történő bepáríás során a termék kikristályosodik. ílymódon 4j g (XXXIX) képletű vegyületet kapunk, 258—260 C-on bomlás közben olvadó színtelen kristályok alakjában.

35. példa

1,4-[N,N’-Bisz-(l ,5-didezoxi-l ’,5’-imino-D-gluat)-il]-bu t in-2 - (XL) képletű vegyület

Ezt a vegyületet a 6. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő l-dezoxinojirimicin és 1,4-diklór-butin-2 kiindulási anyagokból.

Op.: 225 °C (bomlás közbeij.

Rr-érték = 0,25; az l-dezoxinojirimicin Rf-értéke - 0,42. (Vékonyrétegkromatográfiai lemezek és futtatószér: mint a 2. példában.)

A 4. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő az alább következő 36-37. példában leírt vegyületeket:

36. példa

N,N ’-Bisz-j 5-( 1,5 -imino-1,5-dezoxi-D-glucitil)-me tilj-fumá rsav-diamid (XLI) képletű vegyület

R férték = 0,19; az összehasonlításul alkalmazott 2-aminometil-3,4,5-trihidroxi-piperidin-dihidroklorid Rf-értéke = 0,31 (vékonyrétegkromatográfiai lemezek és futtatószer: mint a 2. példában).

37. példa

N,N’-Bisz-[5-(l_>5-imino-l,5-didezoxi-D-glucitil)· -meti]]-3-hexén-dikarbonsav-diamid (XLII) képletű vegyület

R pérték = 0,23.

Az alábbi 38-40. példa szerinti vegyületeket a 9. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a megfelelő kiindulási vegyületekből:

38. példa

N¹ ,N⁴-Bisz-[5-(l ,5-didezoxi-l ,5-lminoD-glucitil)-metilj-1,5bisz-ureido-naftalin (XLIII) képletű vegyület

Op.: 232 °C. Rpérték = 0,31.

39. példa

N¹ ,N'*-Bisz-[5-(l,5-didezoxi-l,5-imino-D-glucitil)-metil]4-fenoxi-l,3-fenilén-bisz-karbamid (XLIV) képletű vegyület

Rférték = 0,37.

40. példa

N¹ ,N⁴-Bisz-[5-(l,5-didezoxi-l,5-imino-D-gluciti!)-metil]-l,4-bisz-ureido-ciklohexán (XLV) képletü vegyület

R férték = 0,30.

41. példa

1,6-[N,N ’-Bisz-( 1 ’,5 ’-didezoxi-1 ’,5 ’-imino-D-glucit)-il]-hexadién-2,4 (XLV1) képletű vegyület

Ezt a vegyületet a 10. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő, l,6-dibróm-hexadién-2,4 kiindulási vegyületként való felhasználásával.

Rr-érték = 0,48; az l-dezoxlnojirimicin Rfértéke = 0,53.

42. példa

1,4-Bisz-2[N-( 1 ’ ,5 ’-didezoxi-1 ‘,5 ’-imino-D•glucit)-il]-etoxl-benzol (XLVII) képletű vegyület

2,95 g 1-dezoxinqjirimicint 5 g kálium-karbonáttal és 2,9 g bisz-(2-bróm-etoxi)-benzollal 25 ml abszolút dimetil-formamidban 5 óra hosszat keverünk 100 °C hőmérsékleten. Ezután az elegyet forrón leszivatással szüljük és a szürletet bepároljuk. A bepárlási maradékot kevés metanol-víz elegyben oldjuk és az oldatot cellulóz-acetonoszlopon tisztítjuk. Ilymódon, vízből történő átkristályosítás után 1,1 g (XLVII) képletű vegyületet kapunk, amely 226-228 °C-on olvadó színtelen kristályokat képez.

A fenti példához hasonló módon állítjuk elő a megfelelő kiindulási vegyületekből az alábbi hasonló vegyületeket is:

43. példa

4,4’-Bisz- {2-[N-í 1 ’,5’-didezoxi-l ’,5'-imino-D-glucitj-ijj-etoxij-difenil (XLVIII) képletű vegyület

Op.: 238 °C (bomlás közben).

182.143

44. példa

4,4‘-Bisz- [2-[N-( 1 ’,5’-didezoxi-r,5’-imino-Dducit)-ll]-etoxi]-benzoesav-benzilamid (XLIX) képletü vegyület

Rpérték · 0,68; az 1-dezoxinojirimicin Rf-értéke = = 0,54 (futtatószer: metanol, kloroform és 25%-os vizes ammónlum-hidroxid-oldat 3:2:2 térfogatarányú elegye).

45. példa

N- {4-[[2-[N’-(r,5^,-didezoxi-l ’,5 ’-imino-D-glucit)ü]-etoxi)j-benzil j -1 -dezoxinojirimicin (L) képletü vegyület Ezt a vegyületet a 34. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 4-(2-bróm-etoxi)-benzaldehidből és 1-dezoxinojirimicinből; az e két vegyület reakciója útján kapott N-[4-(2-bróm-etoxi)-benzil]-l-dezoxinojirimicint azután a 42. példában leírt módon, az ott megadott reakciókörülmények között 1-dezoxinojlrimicinnel reagáltatjuk tovább. Az így kapott (L) képletü vegyület 155 °C-on olvad bomlás közben.

A fent leírthoz hasonló módon állítjuk elő a további hasonló vegyületeket is: -

46. példa • -{{4- {2-[N-( 1 ’,5 ’-didezoxi-1 ',5 ’-imino-D-glucit)-ilj-etoxi j-bezamido-metilj] -1 -dezoxinojirimicin (LI) képletü vegyület

Rpérték = 0,45; az 1-dezoxinojirimicin Rf értéke = - 0,54 (futtatószer: mint a 45. példában).

47. példa

5-[{4-{2-jN-(r,5’-didezoxi· 1 ’,5’-imino-D-glucit)-ilj-etoxij -benzamido-metil j) -1 -dezoxinojirimicin (LII) képletü vegyület

Rpérték = 0,47; az 1-dezoxinojirimicin Rf-értéke = 0,54 (futtatószer: mint a 45. példában).

48. példa

5,5’-Bisz-[N-(r,5’-didezoxi-r,5’-imino-D-glucit)· -ilj-1,1 ’-p-fenilén-di-pentadién-l ,3-il (Lili) képletü vegyület

A cím szerinti vegyületet a 34. példában leírtakkal azonos módon állítjuk elő 1-dezoxinojirimicinből és l,r-p-fenilén-di-(pentadién-l,3-al-5)-ből. A vegyület 230 °C hőmérsékleten olvad bomlás közben.

49. példa

1,6-(N,N’-Bisz-( 1 ’,5 ’-didezoxi-1 ',5 ’-imlno-D-glucit)-il]-hexadiin-2,4 (L1V) képletü vegyület

A vegyületet a 42. példában leírtakkal azonos módon állítjuk elő. Op.: 235 °C (bomlás közben).

Claims (2)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) általános képletü 3,4,5-trihidroxi-piperidin-származékok - e képletben

   Rí , Rí, Ra, Rí, R₃, Rí jelentése hidrogénatom vagy az X híd-taghoz való közvetlen kötés, azzal a kikötéssel, hogy az Rí, R₂ és R₃ szubsztituensek közül csupán egy és az Rí, RJ és Rj szubsztituensek közül is csak egy képvisel az X híd-taghoz való közvetlen kötést, és

   X jelentése az A-Y-A általános képletü csoport, ahol

   A jelentése -CH₂-, -CH₂CH₃-, -CH₂-CH=CH-, -CHjNHCO-, -CHjNHCONH-, -CH₂NHSO₃-, -CH₂NHCSNH-vagy -CH₂CH₂CONH-és

   Y jelentése -(CH₂)_- ahol n -1-10, vagy -CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -C=C -CH₂ -CH=CH-CH₂ -, -C=C-C=C-, ^s°²’· CH₂•O·. -CH₂-o)-CH₃, ch₃

   -0- -0-, - , o-© — (ö> -0- ,/3). βτδθ₂-(^ -0- © -CONHCHa- -0-,

   -CH=CH- © -CH=CH-, vagy az A-B általános képletü csoport, ahol

   A jelentése a már megadott, és

   B jelentése <CH₂ )j -, -(CH, )₃ -, -0/CjXONHCHa vagy-0—©-CHj előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelynek (I) általános képletében Rí, Rí, R₃ és R₃ jelentése hidrogénatom és R₂ és Rí jelentése az X híd-taghoz való közvetlen kötés és X jelentése az A-Y-A általános képletü csoport, ahol A jelentése -CHj- vagy -CH₃-CH=CH- és Y jelentése -{CH,)_n, és £H<H-^-CH=CH-, és n jelentése 2-4, az 1-dezoxinojirimicint valamilyen (IV) általános képletü diadelhiddel - a (IV) általános képletben Z jelentése megegyezik Y jelentésével - reagáltatunk 2:1 mólarányban valamilyen alkálifém-ciano-bórhidrid hidrogéndonor jelenlétében, vagy

   b) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelynek (I) általános képletében Rj, Rj, R₂, Rí, R₃ és R₃ jelentése hidrogénatom vagy az X hídtaghoz való közvetlen kötés és X jelentése az A-Y-A általános képletü csoport, ahol A jelentése -CH₃-, -CHjCHj-, -CHj-NH-CO- vagy -CHj-NH-SOj- és Y

   182.143 jelentése -(CH,)_n- ahol n 1-10, -CHj-CH·

   CH-CH, -, <H=CH-CH4H-, -CC-, -CC-CsC-, -0-, QSO₂-Q-0-Q-0-. β-,

   Ό--O-CO-NB-CH,--0-O-, -O-0-0-O-, vagy -SO₂valamilyen (III) általános képletű vegyületet - a (111) általános képletben R’,’ és Rá’jelentése hidrogénatom vagy a -CH, -NH, csoport és a -CH₂ -NH₂ csoportok száma 0 vagy 1 lehet és R,’ jelentése hidrogénatom valamilyen (V), (V') vagy (V’’) általános képletű alkilező- vagy acilezőszerrel - a(V),(V’)és(V’’) általános képletben

   Rt jelentése aktivált karbon- vagy szulfonsav-csoport,

   Z jelentése azonos Y jelentésével,

   R; jelentése halogénatom,

   Z’jelentése azonos X jelentésével,

   R”₂ jelentése -SO,-csoporttal aktivált kettős kötés, és

   Z” jelentése -S0₂ -csoport - reagáltatunk, vagy

   c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek (1) általános képletében Rí, R’,, R₃ és Rá jelentése hidrogénatom vagy az X híd-taghoz való közvetlen kötés és az X híd-tag jelentése az A-Y-A általános képletű csoport, ahol A jelentése -CH,-NH-CO-NH vagy -CH,-NH-CS-NH- és Y jelentése <CH₂)₆-,

   T>o-0és R₂ és R₂ jelentése hidrogénatom - valamilyen (III) általános képletű vegyületet - ahol R’f R₂ és Rá' jelentése a b) eljárásnál már megadott - valamilyen (VI) általános képletű vegyülettel - a (VI) általános képletben Z jelentése azonos Y jelentésével reagáltatunk, vagy

   d) olyan aszimmetrikus (í) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek (I) általános képletében Rj, R'i, R₂, Rá, R, és Rá jelentése hidrogénatom vagy az X hid-taghoz való közvetlen kötés és X jelentése az A-B általános képletű csoport, ahol A jelentése -CH,-CH₂-, -CH₂-NH-C0-, -CH, -CH, -CO-

   -NH-, és B jelentése -CH₂-CH₂-, -0- -O-0-CO-NH-CH,5 valamilyen (111) általános képletű vegyületet - a (III) általános képletben Rá’, RJ’ és R, jelentése hidrogénatom - valamilyen (VII) általános képletű vegyülettel - a (VII) általános képletben R. jelentése halogénatom, R_lo jelentése aldehidcsoport, kar10 bonsav- vagy karbonsavészter-csoport, és

   Z’” jelentése -CH₂ -CH, -0- <g>-, -CH, -CH, 15 vagy (VHa) képletű vegyülettel reagáltatunk 1:1 mólarányban alkilezési körülmények között és a kapott (Vili) vagy (Villa) általános képletű vegyületet

   - ahol Rá’, Rá’, R_l0 és Z'” jelentése a már megadott

   - közvetlenül vagy aktivált savcsoport kialakítása után vagy Rio aldehidcsoport jelenléte esetén reduk-

   20 tív körülmények között valamilyen (III) általános képletű vegyülettel (III) általános képletben RJ'jelentése hidrogénatom és Rj’ és R j’ jelentése hidrogénatom vagy a -CH, -NH₂ -csoport - reagáltatunk, vagy

   e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek (I) általános képletében R,, R/, R,, “ R,, R, és Rá jelentése hidrogénatom vagy az X hídtaghoz való közvetlen kötés, és X jelentése az A Y -A általános képletű csoport, ahol A jelentése a (-CH₂-CH,-C0-NH-)_n csoport és n jelentése Ovagy 1, Y jelentése-(CH₂)3-vagy -0- valamilyen (Villa) általános képletű vegyületet - a (Villa) általános képletben R’,’ es Rá’ jelentése hidrogénatom valamilyen (Vlllb) vagy (VHIc) általános képletű vegyületté - a (Vlllb) és (VHIc) általános képletben RJ’ és Rá’ jelentése a már megadott - ala3^ kítunk és a (Vlllb) általános képletű vegyületet a (Vlllb) általános képletben RJ’ és Rá' jelentése a már megadott - valamilyen (IX) általános képletű vegyülettel - (IX) általános képletben Z^,v jelentése 40 azonos Y jelentéséve - reagáltatjuk 2:1 mólarányban vagy a (VHIc) általános képletű vegyülettel a (VHIc) általános képletben R” és Rá' jelentése a már megadott - reagáltatjuk 1:1 mólarányban.
2. 2. Eljárás diabetes, hyperlipaemia és adipositas ellen hatásos gyógyszerkészítmények előállítására, 45 azzal jellemezve, hogy valamilyen az 1. igénypont a), b), c), d) vagy e) eljárása szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - az (I) általános képletben R_f, R,, R₂, Rj, R₃ és Rá jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és vivő^{0 J} anyagokkal gyógyszerkészítményekké alakítjuk.