RU2019105298A - Антисмысловые олигонуклеотиды андрогенового рецептора - Google Patents

Антисмысловые олигонуклеотиды андрогенового рецептора Download PDF

Info

Publication number
RU2019105298A
RU2019105298A RU2019105298A RU2019105298A RU2019105298A RU 2019105298 A RU2019105298 A RU 2019105298A RU 2019105298 A RU2019105298 A RU 2019105298A RU 2019105298 A RU2019105298 A RU 2019105298A RU 2019105298 A RU2019105298 A RU 2019105298A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
substituted
fethoc
unsubstituted
formula
radical
Prior art date
Application number
RU2019105298A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2753966C2 (ru
RU2019105298A3 (ru
Inventor
Шин Чунг
Дарам ДЗУНГ
Бонгдзун ЧО
Кангвон ДЗАНГ
Хеунгсик ЙООН
Original Assignee
Олипасс Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Олипасс Корпорейшн filed Critical Олипасс Корпорейшн
Publication of RU2019105298A publication Critical patent/RU2019105298A/ru
Publication of RU2019105298A3 publication Critical patent/RU2019105298A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2753966C2 publication Critical patent/RU2753966C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/001—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof by chemical synthesis
    • C07K14/003—Peptide-nucleic acids (PNAs)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/111—General methods applicable to biologically active non-coding nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1138—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against receptors or cell surface proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/318—Chemical structure of the backbone where the PO2 is completely replaced, e.g. MMI or formacetal
    • C12N2310/3181—Peptide nucleic acid, PNA
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C12N2310/3513—Protein; Peptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C12N2320/32—Special delivery means, e.g. tissue-specific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C12N2320/33—Alteration of splicing
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Claims (208)

1. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты, представленное Формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00000001
где
n является целым числом от 10 до 21;
соединение Формулы I обладает по меньшей мере 9-мерным комплементарным участком, перекрывающимся с 17-мерной последовательностью РНК [(5'→3') CCUUGCCUGGUAAGGAA] в пре-мРНК андрогенового рецептора человека;
S1, S2,..., Sn-1, Sn, T1, T2,..., Tn-1 и Tn независимо представляют собой дейтеридо, гидридо, замещенный или незамещенный алкильный или замещенный или незамещенный арильный радикал;
X и Y независимо представляют собой гидридо [H], формильный [H-C(=O)-], аминокарбонильный [NH2-C(=O)-], замещенный или незамещенный алкильный, замещенный или незамещенный арильный, замещенный или незамещенный алкилацильный, замещенный или незамещенный арилацильный, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонильный, замещенный или незамещенный арилоксикарбонильный, замещенный или незамещенный алкиламинокарбонильный, замещенный или незамещенный ариламинокарбонильный, замещенный или незамещенный алкилсульфонильный или замещенный или незамещенный арилсульфонильный радикал;
Z представляет собой гидридо, гидрокси, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный арилокси, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный алкильный или замещенный или незамещенный арильный радикал;
B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из природных нуклеиновых оснований, включающих аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и неприродных нуклеиновых оснований; и
по меньшей мере четыре из B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из неприродных нуклеиновых оснований, где замещенный или незамещенный аминорадикал ковалентно связан с группой нуклеинового основания.
2. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтическая соль:
где
n является целым числом от 10 до 21;
соединение Формулы I обладает по меньшей мере 9-мерным комплементарным участком, перекрывающимся с 17-мерной последовательностью РНК [(5'→3') CCUUGCCUGGUAAGGAA] в пре-мРНК андрогенового рецептора человека;
S1, S2,..., Sn-1, Sn, T1, T2,..., Tn-1 и Tn независимо представляют собой дейтеридо, гидридо, замещенный или незамещенный алкильный или замещенный или незамещенный арильный радикал;
X и Y независимо представляют собой гидридо [H], формильный [H-C(=O)-], аминокарбонильный [NH2-C(=O)-], замещенный или незамещенный алкильный, замещенный или незамещенный арильный, замещенный или незамещенный алкилацильный, замещенный или незамещенный арилацильный, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонильный, замещенный или незамещенный арилоксикарбонильный, замещенный или незамещенный алкиламинокарбонильный, замещенный или незамещенный ариламинокарбонильный, замещенный или незамещенный алкилсульфонильный или замещенный или незамещенный арилсульфонильный радикал;
Z представляет собой гидридо, гидрокси, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный арилокси, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный алкильный или замещенный или незамещенный арильный радикал;
B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из природных нуклеиновых оснований, включающих аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и неприродных нуклеиновых оснований; и
по меньшей мере три из B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из неприродных нуклеиновых оснований, представленных Формулой II, Формулой III или Формулой IV:
Figure 00000002
где
R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из гидридо и замещенного или незамещенного алкильного радикала;
L1, L2 и L3 являются ковалентным линкером, представленным Формулой V, ковалентно связывающей основную аминогруппу с группой нуклеинового основания:
Figure 00000003
где
Q1 и Qm являются замещенным или незамещенным метиленовым (-CH2-) радикалом, и Qm непосредственно связан с основной аминогруппой;
Q2, Q3,... и Qm-1 независимо выбраны из замещенного или незамещенного метилена, кислорода (-O-), серы (-S-) и замещенного или незамещенного аминорадикала [-N(H)- или -N(заместитель)-]; и
m является целым числом от 1 и 15.
3. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтическая соль:
где
n является целым числом от 10 и 18;
соединение Формулы I обладает по меньшей мере 9-мерным комплементарным участком, перекрывающимся с 17-мерной последовательностью РНК [(5'→3') CCUUGCCUGGUAAGGAA] в пре-мРНК АР человека;
S1, S2,..., Sn-1, Sn, T1, T2,..., Tn-1 и Tn являются гидридорадикалом;
X и Y независимо представляют собой гидридо, замещенный или незамещенный алкильный, замещенный или незамещенный арильный, замещенный или незамещенный алкилацильный, замещенный или незамещенный арилацильный, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонильный или замещенный или незамещенный арилоксикарбонильный радикал;
Z представляет собой замещенный или незамещенный аминорадикал;
B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из природных нуклеиновых оснований, включающих аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и неприродных нуклеиновых оснований;
по меньшей мере четыре из B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из неприродных нуклеиновых оснований, представленных Формулой II, Формулой III или Формулой IV;
R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из гидридо и замещенного или незамещенного алкильного радикала;
Q1 и Qm являются замещенным или незамещенным метиленовым радикалом, и Qm непосредственно связан с основной аминогруппой;
Q2, Q3,... и Qm-1 независимо выбраны из замещенного или незамещенного метиленового, кислородного и аминорадикала; и
m является целым числом от 1 и 11.
4. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтическая соль:
где
n является целым числом от 11 и 16;
соединение Формулы I обладает по меньшей мере 11-мерным комплементарным участком, перекрывающимся с 17-мерной последовательностью АР пре-мРНК [(5'→3') CCUUGCCUGGUAAGGAA] в пре-мРНК АР человека;
соединение Формулы I полностью комплементарно последовательности пре-мРНК в пре-мРНК АР человека;
S1, S2,..., Sn-1, Sn, T1, T2,..., Tn-1 и Tn являются гидридорадикалом;
X и Y независимо выбраны из гидридо, замещенного или незамещенного алкилацильного или замещенного или незамещенного алкилоксикарбонильного радикала;
Z представляет собой замещенный или незамещенный аминорадикал;
B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из природных нуклеиновых оснований, включающих аденин, тимин, гуанин и цитозин, и неприродных нуклеиновых оснований;
по меньшей мере четыре из B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из неприродных нуклеиновых оснований, представленных Формулой II, Формулой III или Формулой IV;
R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из гидридо и замещенного или незамещенного алкильного радикала;
Q1 и Qm являются метиленовым радикалом, и Qm непосредственно связан с основной аминогруппой;
Q2, Q3,... и Qm-1 независимо выбраны из метиленового, кислородного и аминорадикала; и
m является целым числом от 1 и 10.
5. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтическая соль:
где
n является целым числом от 11 и 16;
соединение Формулы I обладает по меньшей мере 12-мерным комплементарным участком, перекрывающимся с 17-мерной последовательностью РНК [(5'→3') CCUUGCCUGGUAAGGAA] в пре-мРНК АР человека;
соединение Формулы I полностью комплементарно последовательности пре-мРНК в пре-мРНК АР человека;
S1, S2,..., Sn-1, Sn, T1, T2,..., Tn-1 и Tn являются гидридорадикалом;
X и Y независимо выбраны из гидридо, замещенного или незамещенного алкилацильного или замещенного или незамещенного алкилоксикарбонильного радикала;
Z представляет собой замещенный или незамещенный аминорадикал;
B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из природных нуклеиновых оснований, включающих аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и неприродных нуклеиновых оснований;
по меньшей мере пять из B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из неприродных нуклеиновых оснований, представленных Формулой II, Формулой III или Формулой IV;
R1, R3 и R5 являются гидридорадикалом, и R2, R4 и R6 независимо представляют собой гидридо или замещенный или незамещенный алкильный радикал;
Q1 и Qm являются метиленовым радикалом, и Qm непосредственно связан с основной аминогруппой;
Q2, Q3,... и Qm-1 независимо выбраны из метиленового, кислородного радикала; и
m является целым числом от 1 и 10.
6. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтическая соль:
где
n является целым числом от 11 и 16;
соединение Формулы I обладает по меньшей мере 12-мерным комплементарным участком, перекрывающимся с 17-мерной последовательностью РНК [(5'→3') CCUUGCCUGGUAAGGAA] в пре-мРНК АР человека;
соединение Формулы I полностью комплементарно последовательности пре-мРНК в пре-мРНК АР человека;
S1, S2,..., Sn-1, Sn, T1, T2,..., Tn-1 и Tn являются гидридорадикалом;
X и Y независимо выбраны из гидридо, замещенного или незамещенного алкилацильного или замещенного или незамещенного алкилоксикарбонильного радикала;
Z представляет собой замещенный или незамещенный аминорадикал;
B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из аденина, тимина, гуанина, цитозина и неприродных нуклеиновых оснований;
по меньшей мере пять из B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из неприродных нуклеиновых оснований, представленных Формулой II, Формулой III или Формулой IV;
R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются гидридорадикалом;
Q1 и Qm являются метиленовым радикалом, и Qm непосредственно связаны с основной аминогруппой;
Q2, Q3,... и Qm-1 независимо выбраны из метиленового и кислородного радикала; и
m является целым числом от 1 и 8.
7. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтическая соль:
где
n является целым числом от 11 и 15;
соединение Формулы I обладает по меньшей мере 11-мерным комплементарным участком, перекрывающимся с 17-мерной последовательностью РНК [(5'→3') CCUUGCCUGGUAAGGAA] в пре-мРНК АР человека;
соединение Формулы I полностью комплементарно последовательности пре-мРНК в пре-мРНК АР человека;
S1, S2,..., Sn-1, Sn, T1, T2,..., Tn-1 и Tn являются гидридорадикалом;
X является гидридорадикалом;
Y представляет собой замещенный или незамещенный алкилацильный или замещенный или незамещенный алкилоксикарбонильный радикал;
Z представляет собой замещенный или незамещенный аминорадикал;
B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из аденина, тимина, гуанина, цитозина и неприродных нуклеиновых оснований;
по меньшей мере пять из B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из неприродных нуклеиновых оснований, представленных Формулой II, Формулой III или Формулой IV;
R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются гидридорадикалом;
L1 представляет собой -(CH2)2-O-(CH2)2-, -CH2-O-(CH2)2-, -CH2-O-(CH2)3-, -CH2-O-(CH2)4- или -CH2-O-(CH2)5-, правый конец которых непосредственно связан с основной аминогруппой; и
L2 и L3 независимо выбраны из -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)3-O-(CH2)2-, -(CH2)2-O-(CH2)3-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7- и -(CH2)8-, правый конец которых непосредственно связан с основной аминогруппой.
8. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1, которое выбрано из группы производных пептидо-нуклеиновых кислот, представленных ниже, или его фармацевтически приемлемая соль:
(N→C) Fmoc-GA(5)A-GC(1O2)C-A(5)GG-C(1O2)AA(5)-G-NH2;
(N→C) Fethoc-GA(5)A-GC(1O2)C-A(5)GG-C(1O2)AA(5)-G-NH2;
(N→C) Ac-GA(5)A-GC(1O2)C-A(5)GG-C(1O2)AA(5)-G-NH2;
(N→C) Бензоил-GA(5)A-GC(1O2)C-A(2O2)GG-C(1O2)AA(5)-G-NH2;
(N→C) Piv-GA(5)A-GC(1O2)C-A(5)GG-C(1O2)AA(5)-G-NH2;
(N→C) Метил-GA(5)A-GC(1O2)C-A(5)GG-C(1O2)AA(5)-G-NH2;
(N→C) н-Пропил-GA(5)A-GC(1O2)C-A(5)GG-C(1O2)AA(5)-G-NH2;
(N→C) Fmoc-Lys-GA(5)A-GC(1O2)C-A(5)GG-C(1O2)AA(5)-G-NH2;
(N→C) Fmoc-Lys-GA(5)A-GC(1O2)C-A(5)GG-C(1O2)AA(5)-G-Lys-NH2
(N→C) Fmoc-GA(5)A-GC(1O2)C-A(5)GG-C(1O2)AA(5)-G-Lys-NH2;
(N→C) Fmoc-Gly-GA(5)A-GC(1O2)C-A(5)GG-C(1O2)AA(5)-G-NH2;
(N→C) Fmoc-Lys-Gly-GA(5)A-GC(1O2)C-A(5)GG-C(1O2)AA(5)-G-Lys-NH2;
(N→C) Fmoc-Val-Gly-GA(5)A-GC(1O2)C-A(5)GG-C(1O2)AA(5)-G-NH2;
(N→C) Fmoc-GA(6)A-GC(1O2)C-A(6)GG-C(1O2)AA(6)-G-NH2;
(N→C) Fmoc-G(6)AA(5)-GC(1O3)C-A(7)GG(5)-CA(5)A-G-NH2;
(N→C) Fmoc-GA(5)A-GC(2O2)C-A(6)GG-C(1O5)AA(6)-G-NH2;
(N→C) Fmoc-TG(6)C(1O5)-GGA(6)-AG(6)C-CA(6)G-GC(1O2)A-A(6)GG(6)-NH2;
(N→C) Fethoc-C(1O2)TT-A(5)CC-A(5)GG-C(1O2)AA(5)-G-NH2;
(N→C) Fethoc-C(1O2)TT-A(5)CC-A(5)GG-C(1O2)AA(5)-G-Lys-Lys-NH2;
(N→C) Fethoc-C(1O2)TT-A(5)CC-A(5)GG-C(1O2)AA(5)-G-NH2;
(N→C) Fethoc-C(1O2)TT-A(6)CC-A(5)GG-C(1O3)AA(5)-G-Val-Lys-NH2;
(N→C) Ac-C(1O2)TT-A(5)CC-A(5)GG-C(1O2)TA(5)-G-NH2;
(N→C) Piv-C(1O2)TT-A(5)CC-A(5)GG-C(1O2)AA(5)-G-NH2;
(N→C) H-C(1O2)TT-A(5)CC-A(5)GG-C(1O2)AA(5)-G-NH2;
(N→C) H-CTT-A(5)C(1O3)C-A(5)G(3)G-C(1O2)AA(5)-G-NH2;
(N→C) н-Пропил-C(1O2)TT-A(5)CC-A(5)GG-C(1O2)AA(5)-G-NH2;
(N→C) н-Пропил-CTT(5)C(2O2)C-A(3)G(2O3)G-C(1O2)AA(5)-G-NH2;
(N→C) п-Толуолсульфонил-CTT(5)C(1O2)C-A(8)G(5)G-C(1O2)AA(5)-G-NH2;
(N→C) Бензоил-Lys-Val-C(1O2)TT-A(5)CC-A(5)GG-C(1O2)AA(5)-G-NH2;
(N→C) Бензоил-CTT(5)C(1O5)C-A(5)G(2O2)G-C(1O2)AA(5)-G-NH2;
(N→C) Fethoc-Lys-Leu-CTT(5)C(1O2)C-A(2O2)GG-C(1O2)AA(5)-G-Lys-NH2;
(N→C) Fethoc-C(1O2)TT-A(5)CC-A(5)GG-C(1O5)AA(5)-G-NH2;
(N→C) Fethoc-C(1O2)TT-A(5)CC-A(5)GT-C(1O2)AA(5)-G-NH2;
(N→C) Fethoc-C(1O2)TT-A(5)CC-A(5)GG-C(1O2)TA(5)-G-NH2;
(N→C) Fethoc-C(1O2)TT-A(5)CC-A(5)GG-C(1O2)А(5)A-G-NH2;
(N→C) Fethoc-C(1O2)TT-A(5)CC-AG(5)G-C(1O2)AA(5)-G-NH2;
(N→C) Fethoc-C(1O2)TT-A(5)CC-A(7)GG-C(1O2)AA(3)-G-NH2;
(N→C) Fethoc-CTT-A(5)C(1O2)C-A(5)GT-C(1O2)TA(5)-G-NH2;
(N→C) Fethoc-CTT-A(5)C(1O2)C-A(5)GT-C(1O2)TA(5)-G-Arg-NH2;
(N→C) Fethoc-TC(1O2)C-TTA(6)-CCA(6)-GGC(1O2)-AA(6)G-G(6)-NH2;
(N→C) Fethoc-TC(1O2)C-TTA(5)-CCA(5)-GGC(1O2)-AA(5)G-G(6)-NH2;
(N→C) Fethoc-GA(5)T-AC(1O2)C-A(5)GG(6)-CAA(5)-G-NH2;
(N→C) Fethoc-TA(5)C-CAG(6)-GC(1O2)A-A(5)GG(6)-C-NH2;
(N→C) Fethoc-C(1O2)TT-A(5)CC-A(5)GG(6)-CA(5)A-NH2;
(N→C) бензил-C(1O2)TT-A(2O2)CC-A(5)GG(6)-CA(5)A-NH2;
(N→C) Фенил-C(1O2)TT-A(5)CC-A(5)GG(6)-CA(5)A-NH2;
(N→C) Fethoc-C(1O2)TT-A(5)CC-A(7)GG(5)-CA(5)A-NH2;
(N→C) Fethoc-C(1O2)TT-A(5)CC-A(6)GG(2O2)-CA(5)A-NH2;
(N→C) Fethoc-C(1O2)TT-A(5)CC-A(5)GG(6)-CA(5)А-Val-Lys-NH2;
(N→C) Piv-C(1O2)TT-A(5)CC-A(5)GG(6)-CA(5)A-NH2;
(N→C) Fmoc-Lys-Val-C(1O2)TT-A(5)CC-A(5)GG(6)-CA(5)A-NH2;
(N→C) Ac-C(1O2)TT-A(5)CC-A(5)GG(6)-CA(5)A-NH2;
(N→C) H-C(1O2)TT-A(5)CC-A(5)GG(6)-CA(5)A-Lys-NH2;
(N→C) Piv-Arg-C(1O2)TT-A(5)CC-A(5)GG(6)-CA(5)A-Lys-NH2;
(N→C) N-фенил-N-метил-CTT(5)C(1O2)C-A(5)GG-C(1O2)AA(5)-G-Lys-NH2;
(N→C) [N-(2-Фенилэтил)амино]карбонил-CTT-(5)C(1O2)C-A(4)G(5)G-C(1O2)AA(5)-G-NH2;
(N→C) Бензоил-Leu-C(1O2)TT-A(5)CC-A(5)GG(6)-CA(5)A-Lys-NH2;
(N→C) Fethoc-C(1O3)TT-A(5)CC-A(5)GG(5)-CA(5)A-NH2;
(N→C) Fethoc-C(1O2)TT-A(6)CC-A(6)GG(6)-CA(6)A-NH2;
(N→C) Fethoc-TTT-TCC(1O2)-TTA(6)-CCA(6)-GG(6)C-A(6)A-NH2;
(N→C) Fethoc-TTT-TCC(1O2)-TTA(6)-CC(1O3)А(6)-G-Lys-NH2;
(N→C) Fethoc-TC(2O2)C-TTA(6)-CCA(6)-GG(6)C-A(6)A-NH2;
(N→C) Me-Gly-TC(2O2)C-TTA(6)-CCA(6)-GG(6)C-A(6)A-NH2;
(N→C) Fethoc-Lys-TTT-TCC(1O2)-TTA(6)-CCA(6)-GG(6)C-NH2; и
(N→C) Fethoc-Arg-TCC(1O2)-TTA(5)-CCA(6)-GG(5)C-Lys-NH2:
где
A, G, T, и C являются мономерами ПНК с природным нуклеиновым основанием аденином, гуанином, тимином и цитозином, соответственно;
C(pOq), A(p), A(pOq), G(p) и G(pOq) являются мономерами ПНК с неприродным нуклеиновым основанием, представленным Формулой VI, Формулой VII, Формулой VIII, Формулой IX и Формулой X, соответственно;
Figure 00000004
Figure 00000005
где
p и q являются целыми числами; и
сокращенные обозначения для N- и C-концевых заместителей являются такими, как конкретно описано следующим образом: "Fmoc-" представляет собой сокращенное обозначение "[(9-флуоренил)метилокси]карбонила- "; "Fethoc-" - "[2-(9-флуоренил)этил-1-окси]карбонила"; "Ac-" - "ацетила- "; "Бензоил-" - "бензолкарбонила-"; "Piv-" - "пивалила-"; "Метил-" - "метила-"; "н-Пропил-" - "1-(н-пропила)-"; "H-" - "гидридо-" группы; "п-Толуолсульфонил" - "(4-метилбензол)-1-сульфонила"; "-Lys-" - остатка аминокислоты "лизина"; "-Val-" - остатка аминокислоты "валина"; "-Leu-" - остатка аминокислоты "лейцина"; "-Arg-" - остатка аминокислоты "аргинина"; "-Gly-" - остатка аминокислоты "глицина"; "[N-(2-фенилэтил)амино]карбонил-" - "[N-1-(2-фенилэтил)амино]карбонила-"; "Бензил-" - "1-(фенил)метила-"; "Фенил-" - "фенила-"; "Me-" - "метила-"; и "-NH2" - незамещенной "-амино" группы.
9. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1, которое выбрано из группы соединений, представленных ниже, или его фармацевтически приемлемая соль:
(N→C) Fmoc-GA(5)A-GC(1O2)C-A(5)GG-C(1O2)AA(5)-G-NH2;
(N→C) Fethoc-GA(5)A-GC(1O2)C-A(5)GG-C(1O2)AA(5)-G-NH2;
(N→C) Fmoc-GA(6)A-GC(1O2)C-A(6)GG-C(1O2)AA(6)-G-NH2;
(N→C) Fmoc-G(6)AA(5)-GC(1O3)C-A(7)GG(5)-CA(5)A-G-NH2;
(N→C) Fmoc-GA(5)A-GC(2O2)C-A(6)GG-C(1O5)AA(6)-G-NH2;
(N→C) Fethoc-TG(6)C(1O2)-GGA(6)-AG(6)C-CA(6)G-GC(1O2)A-A(6)GG(6)-NH2;
(N→C) Fethoc-C(1O2)TT-A(5)CC-A(5)GG-C(1O2)AA(5)-G-NH2;
(N→C) Fethoc-C(1O2)TT-A(6)CC-A(5)GG-C(1O3)AA(5)-G-Val-Lys-NH2;
(N→C) Ac-C(1O2)TT-A(5)CC-A(5)GG-C(1O2)TA(5)-G-NH2;
(N→C) Piv-C(1O2)TT-A(5)CC-A(5)GG-C(1O2)AA(5)-G-NH2;
(N→C) H-CTT-A(5)C(1O3)C-A(5)G(3)G-C(1O2)AA(5)-G-NH2;
(N→C) н-Пропил-C(1O2)TT-A(5)CC-A(5)GG-C(1O2)AA(5)-G-NH2;
(N→C) н-Пропил-CTT(5)C(2O2)C-A(3)G(2O3)G-C(1O2)AA(5)-G-NH2;
(N→C) п-Толуолсульфонил-CTT(5)C(1O2)C-A(8)G(5)G-C(1O2)AA(5)-G-NH2;
(N→C) Бензоил-CTT(5)C(1O5)C-A(5)G(2O2)G-C(1O2)AA(5)-G-NH2;
(N→C) Fethoc-Lys-Leu-CTT(5)C(1O2)C-A(2O2)GG-C(1O2)AA(5)-G-Lys-NH2;
(N→C) Fethoc-C(1O2)TT-A(5)CC-A(5)GG-C(1O5)AA(5)-G-NH2;
(N→C) Fethoc-C(1O2)TT-A(5)CC-A(7)GG-C(1O2)AA(3)-G-NH2;
(N→C) Fethoc-CTT-A(5)C(1O2)C-A(5)GT-C(1O2)TA(5)-G-NH2;
(N→C) Fethoc-TC(1O2)C-TTA(6)-CCA(6)-GGC(1O2)-AA(6)G-G(6)-NH2;
(N→C) Fethoc-TC(1O2)C-TTA(5)-CCA(5)-GGC(1O2)-AA(5)G-G(6)-NH2;
(N→C) Fethoc-GA(5)T-AC(1O2)C-A(5)GG(6)-CAA(5)-G-NH2;
(N→C) Fethoc-TA(5)C-CAG(6)-GC(1O2)A-A(5)GG(6)-C-NH2;
(N→C) Fethoc-C(1O2)TT-A(5)CC-A(5)GG(6)-CA(5)A-NH2;
(N→C) Fethoc-C(1O2)TT-A(5)CC-A(7)GG(5)-CA(5)A-NH2;
(N→C) Fethoc-C(1O2)TT-A(5)CC-A(6)GG(2O2)-CA(5)A-NH2;
(N→C) Piv-C(1O2)TT-A(5)CC-A(5)GG(6)-CA(5)A-NH2;
(N→C) Ac-C(1O2)TT-A(5)CC-A(5)GG(6)-CA(5)A-NH2;
(N→C) N-Фенил-N-метил-CTT(5)C(1O2)C-A(5)GG-C(1O2)AA(5)-G-Lys-NH2;
(N→C) [N-(2-Фенилэтил)амино]карбонил-CTT-(5)C(1O2)C-A(4)G(5)G-C(1O2)AA(5)-G-NH2;
(N→C) Fethoc-C(1O2)TT-A(6)CC-A(6)GG(6)-CA(6)A-NH2;
(N→C) Fethoc-TTT-TCC(1O2)-TTA(6)-CCA(6)-GG(6)C-A(6)A-NH2;
(N→C) Fethoc-TTT-TCC(1O2)-TTA(6)-CC(1O3)А(6)-G-Lys-NH2; и
(N→C) Fethoc-TC(2O2)C-TTA(6)-CCA(6)-GG(6)C-A(6)A-NH2.
10. Способ лечения дерматологического показания или состояния, включающего андрогенную активность, путем топического введения производного пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1.
11. Способ лечения андрогенной алопеции путем топического введения производного пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1.
RU2019105298A 2016-08-08 2017-05-24 Антисмысловые олигонуклеотиды андрогенового рецептора RU2753966C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662372035P 2016-08-08 2016-08-08
US62/372,035 2016-08-08
PCT/IB2017/000697 WO2018029517A1 (en) 2016-08-08 2017-05-24 Androgen receptor antisense oligonucleotides

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019105298A true RU2019105298A (ru) 2020-09-11
RU2019105298A3 RU2019105298A3 (ru) 2020-10-08
RU2753966C2 RU2753966C2 (ru) 2021-08-24

Family

ID=61161927

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019105298A RU2753966C2 (ru) 2016-08-08 2017-05-24 Антисмысловые олигонуклеотиды андрогенового рецептора

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20190345202A1 (ru)
EP (1) EP3497114A4 (ru)
JP (1) JP7407592B2 (ru)
KR (1) KR102427575B1 (ru)
CN (1) CN110072879B (ru)
AR (1) AR109303A1 (ru)
AU (1) AU2017309347B2 (ru)
BR (1) BR112019002387A2 (ru)
CA (1) CA3032549A1 (ru)
RU (1) RU2753966C2 (ru)
SG (1) SG11201900153XA (ru)
TW (1) TWI775764B (ru)
WO (1) WO2018029517A1 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7305542B2 (ja) * 2016-12-30 2023-07-10 オリパス コーポレーション ペプチド核酸誘導体によるエクソンスキッピング
MX2019007903A (es) * 2017-01-06 2020-07-14 Olipass Corp Oligonucleotidos antisentido de proteina asociada a sinaptosoma de 25 kda (snap25).
JP7241019B2 (ja) 2017-01-24 2023-03-16 オリパス コーポレーション Ｓｃｎ９ａアンチセンス鎮痛剤
TWI832851B (zh) * 2018-05-18 2024-02-21 韓商奧利通公司 基質金屬蛋白酶-1之反義寡核苷酸
KR102304280B1 (ko) * 2018-08-14 2021-09-23 올리패스 주식회사 아세틸코에이카복실라제2 안티센스 올리고뉴클레오티드

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993011764A1 (en) * 1991-12-12 1993-06-24 Scios Nova Inc. Fluorenyl derivatives and their use as anti-inflammatory agents
JPH08506961A (ja) * 1993-02-19 1996-07-30 ジンタ・インコーポレイテッド アンチセンスオリゴマー類を使用するアンドロゲン関連禿頭症の治療
US6133444A (en) * 1993-12-22 2000-10-17 Perseptive Biosystems, Inc. Synthons for the synthesis and deprotection of peptide nucleic acids under mild conditions
US6617422B1 (en) * 1997-05-23 2003-09-09 Peter Nielsen Peptide nucleic acid monomers and oligomers
AU4494399A (en) * 1998-06-30 2000-01-24 University Of British Columbia, The Inhibitors of androgen-independent activation of androgen receptor
US20030207804A1 (en) * 2001-05-25 2003-11-06 Muthiah Manoharan Modified peptide nucleic acids
WO2005027833A2 (en) * 2003-09-12 2005-03-31 Avi Biopharma, Inc. Compound and method for treating androgen-independent prostate cancer
US8450290B2 (en) * 2007-11-26 2013-05-28 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating androgen receptor dependent disorders including cancers
UA100253C2 (ru) * 2007-11-26 2012-12-10 Сантаріс Фарма А/С Lna-антагонисты андрогенного рецептора
KR20090098710A (ko) 2008-03-14 2009-09-17 주식회사 씨티아이바이오 세포투과성과 핵산 결합력이 좋은 펩타이드 핵산 유도체
ES2907254T3 (es) * 2012-10-11 2022-04-22 Ionis Pharmaceuticals Inc Un compuesto antisentido modificado para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Kennedy
WO2018012261A1 (ja) * 2016-07-14 2018-01-18 株式会社日立製作所 電気品収容用筐体及びその製作方法
JP7305542B2 (ja) * 2016-12-30 2023-07-10 オリパス コーポレーション ペプチド核酸誘導体によるエクソンスキッピング

Also Published As

Publication number Publication date
KR102427575B1 (ko) 2022-08-01
KR20190055066A (ko) 2019-05-22
RU2753966C2 (ru) 2021-08-24
SG11201900153XA (en) 2019-02-27
TWI775764B (zh) 2022-09-01
WO2018029517A1 (en) 2018-02-15
AR109303A1 (es) 2018-11-21
US20190345202A1 (en) 2019-11-14
AU2017309347B2 (en) 2020-11-19
BR112019002387A2 (pt) 2019-06-04
TW201812009A (zh) 2018-04-01
JP2019527720A (ja) 2019-10-03
AU2017309347A1 (en) 2019-02-07
CN110072879A (zh) 2019-07-30
CA3032549A1 (en) 2018-02-15
JP7407592B2 (ja) 2024-01-04
RU2019105298A3 (ru) 2020-10-08
EP3497114A1 (en) 2019-06-19
CN110072879B (zh) 2023-03-10
EP3497114A4 (en) 2020-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2019110966A (ru) Антисмысловые олигонуклеотиды против scn9a
RU2019105298A (ru) Антисмысловые олигонуклеотиды андрогенового рецептора
KR102644053B1 (ko) 펩티드 올리고뉴클레오티드 콘주게이트
JP4269041B2 (ja) 新規な環状テトラペプチド誘導体とその医薬用途
KR101829644B1 (ko) 변형된 서브유니트간 결합 및/또는 말단 그룹을 갖는 올리고뉴클레오타이드 유사체
JP7305542B2 (ja) ペプチド核酸誘導体によるエクソンスキッピング
RU2019114019A (ru) Антисмысловые олигонуклеотиды к hif-1-альфа
US20030207804A1 (en) Modified peptide nucleic acids
JP2022033738A (ja) アンチセンス核酸
RU2010135635A (ru) Производные пептидо-нуклеиновых кислот с хорошей клеточной пенетрацией и сильной аффинностью к нуклеиновой кислоте
RU2019125286A (ru) Антисмысловое для scn9a обезболивающее средство
CA2302451A1 (en) Novel cyclic tetrapeptide derivatives and pharmaceutical use thereof
Lew et al. A new series of C3-aza carbocyclic influenza neuraminidase inhibitors: synthesis and inhibitory activity
CA2281843A1 (en) Stereochemical control of the dna binding affinity, sequence specificity, and orientation-preference of chiral hairpin polyamides in the minor groove
KR20210010362A (ko) 멜라노필린 안티센스 올리고뉴클레오티드
JPWO2005087762A1 (ja) Ｄｎａの特定塩基配列をアルキル化する新規インドール誘導体ならびにそれを用いたアルキル化剤および薬剤
RU2010144778A (ru) Пептиды с большим числом мостиковых связей, выделяемые из actinomadura namibiensis
US20190345495A1 (en) Antisense oligonucleotides for modulating nfkb2 expression
RU2019123838A (ru) Антисмысловые олигонуклеотиды для snap25
JP2023063434A (ja) オリゴヌクレオチド誘導体またはその塩
JP6875684B2 (ja) 筋萎縮症治療用アンチセンス核酸
KR102304280B1 (ko) 아세틸코에이카복실라제2 안티센스 올리고뉴클레오티드
RU2019142512A (ru) Антисмысловые олигонуклеотиды тирозиназы
KR20120073536A (ko) 다중전하를 갖는 ｐｎａ
RU2020137170A (ru) Антисмысловые олигонуклеотиды матриксной металлопротеиназы-1