RU2019114019A - Антисмысловые олигонуклеотиды к hif-1-альфа - Google Patents

Антисмысловые олигонуклеотиды к hif-1-альфа Download PDF

Info

Publication number
RU2019114019A
RU2019114019A RU2019114019A RU2019114019A RU2019114019A RU 2019114019 A RU2019114019 A RU 2019114019A RU 2019114019 A RU2019114019 A RU 2019114019A RU 2019114019 A RU2019114019 A RU 2019114019A RU 2019114019 A RU2019114019 A RU 2019114019A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
fethoc
radical
formula
Prior art date
Application number
RU2019114019A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019114019A3 (ru
RU2753517C2 (ru
Inventor
Шин Чунг
Дарам ДЗУНГ
Бонгдзун ЧО
Хеунгсик ЙООН
Кангвон ДЗАНГ
Original Assignee
Олипасс Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Олипасс Корпорейшн filed Critical Олипасс Корпорейшн
Publication of RU2019114019A publication Critical patent/RU2019114019A/ru
Publication of RU2019114019A3 publication Critical patent/RU2019114019A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2753517C2 publication Critical patent/RU2753517C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1138—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against receptors or cell surface proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4702—Regulators; Modulating activity
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/001—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof by chemical synthesis
    • C07K14/003—Peptide-nucleic acids (PNAs)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/318—Chemical structure of the backbone where the PO2 is completely replaced, e.g. MMI or formacetal
    • C12N2310/3181—Peptide nucleic acid, PNA
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/333—Modified A
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/336—Modified G
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C12N2320/33—Alteration of splicing

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Claims (288)

1. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты, представленное Формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00000001
где
n является целым числом от 10 до 26;
соединение Формулы I обладает по меньшей мере 10-мерным комплементарным участком, перекрывающимся с 14-мерной последовательностью РНК [(5'→3') UAAGUAGGAUAAGU] в пре-мРНК HIF-1α человека;
S1, S2,..., Sn-1, Sn, T1, T2,..., Tn-1 и Tn независимо представляют собой дейтеридо, гидридо, замещенный или незамещенный алкильный или замещенный или незамещенный арильный радикал;
X и Y независимо представляют собой гидридо [H], формильный [H-C(=O)-], аминокарбонильный [NH2-C(=O)-], замещенный или незамещенный алкильный, замещенный или незамещенный арильный, замещенный или незамещенный алкилацильный, замещенный или незамещенный арилацильный, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонильный, замещенный или незамещенный арилоксикарбонильный, замещенный или незамещенный алкиламинокарбонильный, замещенный или незамещенный ариламинокарбонильный, замещенный или незамещенный алкилсульфонильный или замещенный или незамещенный арилсульфонильный радикал;
Z представляет собой гидрокси, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный арилокси, амино [-NH2], замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный ариламино, замещенный или незамещенный алкильный или замещенный или незамещенный арильный радикал;
B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из природных нуклеиновых оснований, включающих аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и неприродных нуклеиновых оснований; и
по меньшей мере четыре из B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из неприродных нуклеиновых оснований, где замещенный или незамещенный аминорадикал ковалентно связан с молекулой нуклеинового основания.
2. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п.1 или его фармацевтическая соль:
где
n является целым числом от 10 до 26;
соединение Формулы I обладает по меньшей мере 10-мерным комплементарным участком, перекрывающимся с 14-мерной последовательностью РНК [(5'→3') UAAGUAGGAUAAGU] в пре-мРНК HIF-1α человека;
S1, S2,..., Sn-1, Sn, T1, T2,..., Tn-1 и Tn независимо представляют собой дейтеридо, гидридо, замещенный или незамещенный алкильный или замещенный или незамещенный арильный радикал;
X и Y независимо представляют собой гидридо, формильный, аминокарбонильный, замещенный или незамещенный алкильный, замещенный или незамещенный арильный, замещенный или незамещенный алкилацильный, замещенный или незамещенный арилацильный, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонильный, замещенный или незамещенный арилоксикарбонильный, замещенный или незамещенный алкиламинокарбонильный, замещенный или незамещенный ариламинокарбонильный, замещенный или незамещенный алкилсульфонильный или замещенный или незамещенный арилсульфонильный радикал;
Z представляет собой гидрокси, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный арилокси, амино [-NH2], замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный ариламино, замещенный или незамещенный алкильный или замещенный или незамещенный арильный радикал;
B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из природных нуклеиновых оснований, включающих аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и неприродных нуклеиновых оснований; и,
по меньшей мере три из B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из неприродных нуклеиновых оснований, представленных Формулой II, Формулой III или Формулой IV:
Figure 00000002
где
R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из замещенного или незамещенного алкильного, гидридо, гидрокси и замещенного или незамещенного алкилоксирадикала; и
L1, L2 и L3 являются ковалентным линкером, представленным Формулой V, соединяющим основную аминогруппу с молекулой, ответственной за свойства спаривания нуклеинового основания:
Figure 00000003
где
Q1 и Qm являются замещенным или незамещенным метиленовым (-CH2-) радикалом, и Qm непосредственно связан с основной аминогруппой;
Q2, Q3,... и Qm-1 независимо выбраны из замещенного или незамещенного метилена, кислорода (-O-), серы (-S-) и замещенного или незамещенного аминорадикала [-N(H)- или -N(заместитель)-]; и
m является целым числом от 1 до 16.
3. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п.1 или его фармацевтическая соль:
где
n является целым числом от 11 до 23;
соединение Формулы I обладает по меньшей мере 10-мерным комплементарным участком, перекрывающимся с 14-мерной последовательностью РНК [(5'→3') UAAGUAGGAUAAGU] в пре-мРНК HIF-1α человека;
S1, S2,..., Sn-1, Sn, T1, T2,..., Tn-1 и Tn независимо представляют собой гидридорадикал;
X и Y независимо представляют собой гидридо, замещенный или незамещенный алкильный, замещенный или незамещенный арильный, замещенный или незамещенный алкилацильный, замещенный или незамещенный арилацильный, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонильный, замещенный или незамещенный алкиламинокарбонильный, замещенный или незамещенный ариламинокарбонильный, замещенный или незамещенный алкилсульфонильный или замещенный или незамещенный арилсульфонильный радикал;
Z представляет собой амино или замещенный или незамещенный алкиламинорадикал;
B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из природных нуклеиновых оснований, включающих аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и неприродных нуклеиновых оснований; и,
по меньшей мере четыре из B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из неприродных нуклеиновых оснований, представленных Формулой II, Формулой III или Формулой IV;
R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из замещенного или незамещенного алкильного и гидридорадикала;
Q1 и Qm являются замещенным или замещенным метиленовым радикалом, и Qm непосредственно связан с основной аминогруппой;
Q2, Q3,... и Qm-1 независимо выбраны из замещенного или незамещенного метиленового, кислородного (-O-) и аминорадикала [-N(H)-]; и
m является целым числом от 1 до 11.
4. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п.1 или его фармацевтическая соль:
где
n является целым числом от 11 до 21;
соединение Формулы I обладает по меньшей мере 10-мерным комплементарным участком, перекрывающимся с 14-мерной последовательностью РНК [(5'→3') UAAGUAGGAUAAGU] в пре-мРНК HIF-1α человека;
S1, S2,..., Sn-1, Sn, T1, T2,..., Tn-1 и Tn независимо представляют собой гидридорадикал;
X и Y независимо представляют собой гидридо, замещенный или незамещенный алкильный, замещенный или незамещенный арильный, замещенный или незамещенный алкилацильный, замещенный или незамещенный арилацильный, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонильный радикал;
Z представляет собой амино или замещенный или незамещенный алкиламинорадикал;
B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из природных нуклеиновых оснований, включающих аденин, тимин, гуанин и цитозин, и неприродных нуклеиновых оснований; и
по меньшей мере четыре из B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из неприродных нуклеиновых оснований, представленных Формулой II, Формулой III или Формулой IV;
R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из замещенного или незамещенного алкильного и гидридорадикала;
Q1 и Qm являются метиленовым радикалом, и Qm непосредственно связан с основной аминогруппой;
Q2, Q3,... и Qm-1 независимо выбраны из замещенного или незамещенного метиленового и кислородного радикала; и
m является целым числом от 1 до 9.
5. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п.1 или его фармацевтическая соль:
где
n является целым числом от 12 до 19;
соединение Формулы I обладает по меньшей мере 10-мерным комплементарным участком, перекрывающимся с 14-мерной последовательностью РНК [(5'→3') UAAGUAGGAUAAGU] в пре-мРНК HIF-1α человека;
S1, S2,..., Sn-1, Sn, T1, T2,..., Tn-1 и Tn независимо представляют собой гидридорадикал;
X и Y независимо представляют собой гидридо, замещенный или незамещенный алкилацильный, замещенный или незамещенный арилацильный или замещенный или незамещенный алкилоксикарбонильный радикал;
Z представляет собой амино или замещенный или незамещенный алкиламинорадикал;
B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из природных нуклеиновых оснований, включающих аденин, тимин, гуанин и цитозин, и неприродных нуклеиновых оснований; и,
по меньшей мере четыре из B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из неприродных нуклеиновых оснований, представленных Формулой II, Формулой III или Формулой IV;
R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из замещенного или незамещенного алкильного и гидридорадикала;
Q1 и Qm являются метиленовым радикалом, и Qm непосредственно связан с основной аминогруппой;
Q2, Q3,... и Qm-1 независимо выбраны из метиленового и кислородного радикала; и
m является целым числом от 1 до 9.
6. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п.1 или его фармацевтическая соль:
где
n является целым числом от 12 до 19;
соединение Формулы I обладает по меньшей мере 11-мерным комплементарным участком, перекрывающимся с 14-мерной последовательностью РНК [(5'→3') UAAGUAGGAUAAGU] в пре-мРНК HIF-1α человека;
S1, S2,..., Sn-1, Sn, T1, T2,..., Tn-1 и Tn независимо представляют собой гидридорадикал;
X и Y независимо представляют собой гидридо, замещенный или незамещенный алкилацильный, замещенный или незамещенный арилацильный или замещенный или незамещенный алкилоксикарбонильный радикал;
Z представляет собой амино или замещенный или незамещенный алкиламинорадикал;
B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из природных нуклеиновых оснований, включающих аденин, тимин, гуанин и цитозин, и неприродных нуклеиновых оснований; и,
по меньшей мере четыре из B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из неприродных нуклеиновых оснований, представленных Формулой II, Формулой III или Формулой IV;
R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются гидридорадикалом;
Q1 и Qm являются метиленовым радикалом, и Qm непосредственно связан с основной аминогруппой;
Q2, Q3,... и Qm-1 независимо выбраны из метиленового и кислородного радикала; и
m является целым числом от 1 до 8.
7. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п.1 или его фармацевтическая соль:
где
n является целым числом от 12 до 19;
соединение Формулы I обладает по меньшей мере 12-мерным комплементарным участком, перекрывающимся с 14-мерной последовательностью РНК [(5'→3') UAAGUAGGAUAAGU] в пре-мРНК HIF-1α человека;
S1, S2,..., Sn-1, Sn, T1, T2,..., Tn-1 и Tn независимо представляют собой гидридорадикал;
X является гидридорадикалом;
Y представляет собой замещенный или незамещенный алкилацильный, замещенный или незамещенный арилацильный или замещенный или незамещенный алкилоксикарбонильный радикал;
Z представляет собой амино или замещенный или незамещенный алкиламинорадикал;
B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из природных нуклеиновых оснований, включающих аденин, тимин, гуанин и цитозин, и неприродных нуклеиновых оснований;
по меньшей мере четыре из B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из неприродных нуклеиновых оснований, представленных Формулой II, Формулой III или Формулой IV;
R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются гидридорадикалом;
L1 представляет собой -(CH2)2-O-(CH2)2-, -CH2-O-(CH2)2-, -CH2-O-(CH2)3-, -CH2-O-(CH2)4-, -CH2-O-(CH2)5-, -CH2-O-(CH2)6- или -CH2-O-(CH2)7-, правый конец которого непосредственно связан с основной аминогруппой; и
L2 и L3 независимо выбраны из -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)3-O-(CH2)2-, -(CH2)2-O-(CH2)3-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7- и -(CH2)8-, правый конец которых непосредственно связан с основной аминогруппой.
8. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по любому из пп.1-7 или его фармацевтическая соль, где соединение Формулы I полностью комплементарно целевой последовательности пре-мРНК HIF-1α или частично комплементарно целевой последовательности пре-мРНК HIF-1α с одним или двумя некомплементарными основаниями.
9. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п.8 или его фармацевтическая соль, где соединение Формулы I полностью комплементарно целевой последовательности пре-мРНК HIF-1α.
10. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п.1, которое выбрано из группы производных пептидо-нуклеиновой кислоты, представленных ниже, или его фармацевтически приемлемая соль:
(N→C) Fethoc-CA(5)G-AA(5)C-TTA(5)-TCC(1O2)-TA(5)-NH2;
(N→C) Fmoc-CA(5)G-AA(5)C-TTA(5)-TCC(1O2)-TA(5)-NH2;
(N→C) H-CA(5)G-AA(5)C-TTA(5)-T CC(1O3)-TA(5)-NH2;
(N→C) Ac-CA(5)G-AA(5)C-TTA(5)-TCC(1O2)-TA(5)-NH2;
(N→C) Piv-CA(5)G-AA(5)C-TTA(5)-TCC(1O2)-TA(5)-NH2;
(N→C) Бензоил-CA(5)G(2O3)-AA(5)C-TTA(4)-TCC(1O2)-TA(5)-NH2;
(N→C) н-Пропил-CA(5)G-AA(5)C-TTA(5)-TCC(2O2)-TA(5)-NH2;
(N→C) Бензил-CA(5)G-AA(5)C-TTA(5)-TCC(1O2)-TA(5)-NH2;
(N→C) п-Толуолсульфонил-CA(5)G-AA(5)C-TTA(2O2)-TCC(1O2)-TA(5)-NH2;
(N→C) [N-(2-Фенилэтил)амино]карбонил-CA(5)G(3)-AA(5)C-TTA(3)-TCC(1O2)-TA(5)-NH2;
(N→C) Fethoc-Lys-Leu-CA(5)G(2O2)-AA(5)C-TTA(8)-TCC(1O2)-TA(5)-Lys-NH2;
(N→C) N-Ph-N-Me-CA(5)G-AA(5)C-TTA(5)-TCC(1O2)-TA(5)-Lys-NH2;
(N→C) Piv-HEX-CA(5)G-AA(5)C-TTA(5)-TCC(1O2)-TA(5)-Lys-NH2;
(N→C) FAM-HEX-CA(5)G-AA(5)C-TTA(5)-TCC(1O2)-TA(5)-Lys-NH2;
(N→C) Fethoc-GA(5)A-C(1O2)TT-A(5)TC-CTA(5)-C(1O2)T-NH2;
(N→C) Fethoc-G(5)AA(5)-CTT-A(5)TC-CTA(5)-C(1O2)T-NH2;
(N→C) Fethoc-GA(5)A-C(1O2)TT-A(5)TC-CTA(5)-CT-NH2;
(N→C) Fethoc-G(5)AA(6)-CTT-A(6)TC-CTA(6)-C(1O2)T-NH2;
(N→C) Fethoc-GA(2O2)A-C(1O5)TT-A(3)TC-CTA(5)-C(1O3)T-NH2;
(N→C) Бензоил-Gly-GA(5)A-C(1O2)TT-A(5)TC-CTA(5)-C(1O2)T-NH2;
(N→C) Fethoc-Arg-GA(5)A-C(1O2)TT-A(5)TC-CTA(5)-C(1O2)T-Gly-NH2;
(N→C) Fethoc-Val-GA(5)A-CTT-A(6)TC-CTA(5)-C(2O2)T-Gly-Lys-NH2;
(N→C) Fethoc-A(6)GA-A(6)CT-TA(6)T-CC(1O2)T-A(6)CT-TA(6)-NH2;
(N→C) Fethoc-A(5)GA-AC(1O2)T-TG(6)T-CC(1O2)T-A(6)CT-TA(6)-NH2;
(N→C) Fethoc-A(6)GA-A(6)CT-TA(6)T-CC(1O2)T-A(6)CT-CA-NH2;
(N→C) Fethoc-A(6)GA-A(6)CT-TA(6)T-CC(1O2)T-A(6)CT-AT-NH2;
(N→C) Piv-Lys-AA(6)C-TTA(6)-TCC(1O2)-TA(6)C-TTA(5)-Val-NH2;
(N→C) Fethoc-A(6)GA-A(6)CT-CA(6)T-CC(1O2)T-A(6)CT-TA(6)-NH2;
(N→C) Fethoc-C(1O5)TT-A(6)TC-CTA(6)-C(1O2)TT-AA(6)C-NH2;
(N→C) Fethoc-CTC(1O2)-A(6)TC-CTA(6)-C(1O2)TT-AA(6)C-NH2;
(N→C) Fmoc-Val-CTC(1O2)-A(5)TC-CTA(6)-C(1O3)TT-AA(2O2)C-NH2;
(N→C) Piv-A(6)TC-CTA(6)-C(1O2)TT-A(5)AC-NH2;
(N→C) Fethoc-TTC(1O5)-AG(5)A-A(4)CT-TA(5)T-CC(2O2)T-A(6)CT-TA(6)A-C-NH2;
(N→C) Fethoc-G-TTC(1O5)-AG(5)A-A(4)CT-TA(5)T-CC(1O2)T-AC(1O5)T-TA(6)A-C-NH2; и
(N→C) Fethoc-TTC(1O5)-AG(5)A-A(4)CT-TA(5)T-CCT-AC(1O5)T-TAA-CA(2O2)A-NH2:
где
A, G, T и C являются мономерами ПНК с природным нуклеиновым основанием аденином, гуанином, тимином и цитозином, соответственно;
C(pOq), A(p), A(pOq), G(p) и G(pOq) являются мономерами ПНК с неприродным нуклеиновым основанием, представленным Формулой VI, Формулой VII, Формулой VIII, Формулой IX и Формулой X, соответственно;
Figure 00000004
где
p и q являются целыми числами; и
сокращенные обозначения для заместителей на N- и C-конце являются такими, как конкретно описано далее: "Fmoc-" является сокращенным обозначением "[(9-флуоренил)метилокси]карбонила-"; "Fethoc-" - "[2-(9-флуоренил)этил-1-окси]карбонила"; "Ac-" - "ацетила-"; "Бензоил-" - "бензолкарбонила-"; "Piv-" - "Пивалоила-"; "н-Пропил-" - "1-(н-пропила)-"; "H-" - "гидридо-" группы; "п-Толуолсульфонил" - "(4-метилбензол)-1-сульфонила-"; "-Lys-" - остатка аминокислоты "лизина"; "-Val-" - остатка аминокислоты "валина"; "-Leu-" - остатка аминокислоты "лейцина"; "-Arg-" - остатка аминокислоты "аргинина"; "-Gly-" - остатка аминокислоты "глицина"; "[N-(2-Фенилэтил)амино]карбонил-" - "[N-1-(2-фенилэтил)амино]карбонила-"; "Бензил-" - "1-(фенил)метила-"; "Фенил-" - "фенила-"; "Me-" - "метила-"; "-HEX-" - "6-амино-1-гексаноила-", "FAM-" - "5 или 6-флуоресцеин-карбонила- (изомерной смеси)" и "-NH2" - незамещенной "-амино" группы.
11. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п.1, которое выбрано из группы соединений, представленных ниже, или его фармацевтически приемлемая соль:
(N→C) Fethoc-CA(5)G-AA(5)C-TTA(5)-TCC(1O2)-TA(5)-NH2;
(N→C) Fethoc-GA(5)A-C(1O2)TT-A(5)TC-CTA(5)-C(1O2)T-NH2;
(N→C) Fethoc-G(5)AA(5)-CTT-A(5)TC-CTA(5)-C(1O2)T-NH2;
(N→C) Fethoc-GA(5)A-C(1O2)TT-A(5)TC-CTA(5)-CT-NH2;
(N→C) Fethoc-G(5)AA(6)-CTT-A(6)TC-CTA(6)-C(1O2)T-NH2;
(N→C) Fethoc-A(6)GA-A(6)CT-TA(6)T-CC(1O2)T-A(6)CT-TA(6)-NH2;
(N→C) Fethoc-C(1O5)TT-A(6)TC-CTA(6)-C(1O2)TT-AA(6)C-NH2;
(N→C) Fethoc-CTC(1O2)-A(6)TC-CTA(6)-C(1O2)TT-AA(6)C-NH2;
(N→C) Piv-Lys-AA(6)C-TTA(6)-TCC(1O2)-TA(6)C-TTA(5)-Val-NH2;
(N→C) Бензоил-CA(5)G(2O3)-AA(5)C-TTA(4)-TCC(1O2)-TA(5)-NH2; и
(N→C) п-Толуолсульфонил-CA(5)G-AA(5)C-TTA(2O2)-TCC(1O2)-TA(5)-NH2.
12. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты, представленное Формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль:
где
соединение Формулы I обладает по меньшей мере 10-мерным комплементарным участком, перекрывающимся с 20-мерной последовательностью РНК [(5'→3') UGUUAAGUAGGAUAAGUUCU], частью пре-мРНК HIF-1α человека;
n является целым числом от 10 до 26;
S1, S2,..., Sn-1, Sn, T1, T2,..., Tn-1 и Tn независимо представляют собой гидридо, замещенный или незамещенный алкильный или замещенный или незамещенный арильный радикал;
X и Y независимо представляют собой гидридо, замещенный или незамещенный алкильный, замещенный или незамещенный ацильный, замещенный или незамещенный сульфонильный или замещенный или незамещенный арильный радикал;
Z представляет собой гидридо, гидрокси, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный арилокси, замещенный или незамещенный аминорадикал;
B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из природных нуклеиновых оснований, включающих аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и неприродных нуклеиновых оснований; и,
по меньшей мере три из B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из неприродных нуклеиновых оснований, где замещенный или незамещенный аминорадикал ковалентно связан с группой, ответственной за свойства спаривания нуклеинового основания.
13. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п.12 или его фармацевтическая соль:
где
n является целым числом от 10 до 26;
S1, S2,..., Sn-1, Sn, T1, T2,..., Tn-1 и Tn независимо представляют собой гидридорадикал;
X и Y независимо представляют собой гидридо, замещенный или незамещенный алкильный, замещенный или незамещенный ацильный, замещенный или незамещенный сульфонильный или замещенный или незамещенный арильный радикал;
Z представляет собой гидридо, гидрокси, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный арилокси, замещенный или незамещенный аминорадикал;
B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из природных нуклеиновых оснований, включающих аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и неприродных нуклеиновых оснований;
по меньшей мере три из B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из неприродных нуклеиновых оснований, представленных Формулой II, Формулой III или Формулой IV:
где
R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из замещенного или незамещенного алкильного, гидридо, гидрокси и замещенного или незамещенного алкилоксирадикала; и
L1, L2 и L3 являются ковалентным линкером, представленным Формулой V, соединяющим основную аминогруппу с молекулой, ответственной за свойства спаривания нуклеинового основания:
где
Q1 и Qm являются замещенным или незамещенным метиленовым (-CH2-) радикалом, и Qm непосредственно связан с основной аминогруппой;
Q2, Q3,... и Qm-1 независимо выбраны из замещенного или незамещенного метилена, кислорода (-O-), серы (-S-) и замещенного или незамещенного аминорадикала [-N(H)- или -N(заместитель)-]; и
m является целым числом от 1 до 16.
14. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п.12 или его фармацевтическая соль:
где
n является целым числом от 11 до 21;
S1, S2,..., Sn-1, Sn, T1, T2,..., Tn-1 и Tn являются гидридорадикалом;
X и Y независимо выбраны из гидридо, замещенного или незамещенного алкильного и замещенного или незамещенного ацильного радикала;
Z представляет собой гидрокси или замещенный или незамещенный аминорадикал;
B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из природных нуклеиновых оснований, включающих аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и неприродных нуклеиновых оснований;
по меньшей мере четыре из B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из неприродных нуклеиновых оснований, представленных Формулой II, Формулой III или Формулой IV;
R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из замещенного или незамещенного алкильного и гидридорадикала;
Q1 и Qm являются замещенным или незамещенным метиленовым радикалом, и Qm непосредственно связан с основной аминогруппой;
Q2, Q3,... и Qm-1 независимо выбраны из замещенного или незамещенного метиленового, кислородного и аминорадикала; и
m является целым числом от 1 до 11.
15. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п.12 или его фармацевтическая соль:
где
n является целым числом от 11 до 19;
S1, S2,..., Sn-1, Sn, T1, T2,..., Tn-1 и Tn являются гидридорадикалом;
X и Y независимо выбраны из гидридо и замещенного или незамещенного ацильного радикала;
Z представляет собой замещенный или незамещенный аминорадикал; и
B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из природных нуклеиновых оснований, включающих аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и неприродных нуклеиновых оснований;
по меньшей мере четыре из B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из неприродных нуклеиновых оснований, представленных Формулой II, Формулой III или Формулой IV;
R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из замещенного или незамещенного алкильного и гидридорадикала;
Q1 и Qm являются метиленовым радикалом, и Qm непосредственно связан с основной аминогруппой;
Q2, Q3,... и Qm-1 независимо выбраны из метиленового, кислородного и аминорадикала; и
m является целым числом от 1 до 9.
16. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п.12 или его фармацевтическая соль:
где
n является целым числом от 11 до 19;
S1, S2,..., Sn-1, Sn, T1, T2,..., Tn-1 и Tn являются гидридорадикалом;
X и Y независимо выбраны из гидридо и замещенного или незамещенного ацильного радикала;
Z представляет собой замещенный или незамещенный аминорадикал;
B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из природных нуклеиновых оснований, включающих аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и неприродных нуклеиновых оснований;
по меньшей мере четыре из B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из неприродных нуклеиновых оснований, представленных Формулой II, Формулой III или Формулой IV;
R1, R3 и R5 являются гидридорадикалом, и R2, R4 и R6 независимо представляют собой гидридо или замещенный или незамещенный алкильный радикал;
Q1 и Qm являются метиленовым радикалом, и Qm непосредственно связан с основной аминогруппой;
Q2, Q3,... и Qm-1 независимо выбраны из метиленового, кислородного радикала; и
m является целым числом от 1 до 9.
17. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п.12 или его фармацевтическая соль:
где
n является целым числом от 11 до 19;
S1, S2,..., Sn-1, Sn, T1, T2,..., Tn-1 и Tn являются гидридорадикалом;
X и Y независимо выбраны из гидридо и замещенного или незамещенного ацильного радикала;
Z представляет собой замещенный или незамещенный аминорадикал;
B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из аденина, тимина, гуанина, цитозина и неприродных нуклеиновых оснований;
по меньшей мере четыре из B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из неприродных нуклеиновых оснований, представленных Формулой II, Формулой III или Формулой IV;
R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются гидридорадикалом;
Q1 и Qm являются метиленовым радикалом, и Qm непосредственно связан с основной аминогруппой;
Q2, Q3,... и Qm-1 независимо выбраны из метиленового и кислородного радикала; и
m является целым числом от 1 до 8.
18. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п.12 или его фармацевтическая соль:
где
n является целым числом от 11 до 17;
S1, S2,..., Sn-1, Sn, T1, T2,..., Tn-1 и Tn являются гидридорадикалом;
X является гидридорадикалом;
Y представляет собой замещенный или незамещенный ацильный радикал;
Z представляет собой замещенный или незамещенный аминорадикал;
B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из аденина, тимина, гуанина, цитозина и неприродных нуклеиновых оснований;
по меньшей мере четыре из B1, B2,..., Bn-1 и Bn независимо выбраны из неприродных нуклеиновых оснований, представленных Формулой II, Формулой III или Формулой IV;
R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются гидридорадикалом;
L1 представляет собой -(CH2)2-O-(CH2)2-, -CH2-O-(CH2)2- или -CH2-O-(CH2)3-, правый конец которого непосредственно связан с основной аминогруппой; и
L2 и L3 независимо выбраны из -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)3-O-(CH2)2-, -(CH2)2-O-(CH2)3-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7- и -(CH2)8-, правый конец которых непосредственно связан с основной аминогруппой.
19. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п.12, которое выбрано из группы производных пептидо-нуклеиновой кислоты, представленных ниже, или его фармацевтически приемлемая соль:
(N→C) Fethoc-CTT-A(6)TC(1O5)-CTA(6)-C(1O2)TT-A(5)AC-NH2;
(N→C) Fethoc-C(1O5)TT-A(6)TC-CTA(6)-C(1O2)TT-A(5)AC(1O5)-A-NH2;
(N→C) Fethoc-CA(5)T-A(6)TC-CTA(6)-C(1O2)TT-A(5)AC(1O5)-A-NH2;
(N→C) Fethoc-CG(6)T-A(6)TC-CTA(6)-C(1O2)TT-A(5)AC(1O5)-A-NH2;
(N→C) Fethoc-AC(1O2)T-TA(5)T-CC(1O2)T-A(6)C(1O2)T-TA(5)A-C-NH2;
(N→C) Fethoc-CTT-A(6)TC-CTA(6)-C(1O2)TT-A(5)AC-NH2;
(N→C) Piv-AC(1O2)T-TA(5)T-CC(1O2)T-A(6)C(1O2)T-TA(5)A-C-NH2;
(N→C) Бензоил-AC(1O2)T-TA(5)T-CC(1O2)T-A(6)C(1O2)T-TA(5)A-C-NH2;
(N→C) Fethoc-Lys-AC(1O2)T-TA(5)T-CC(1O2)T-A(6)C(1O2)T-TA(5)A-C-NH2;
(N→C) Fethoc-CTC(1O2)-A(6)TC-CTA(6)-C(1O2)TT-AA(6)C-NH2;
(N→C) Fmoc-Val-CTC(1O2)-A(5)TC-CTA(6)-C(1O3)TT-AA(2O2)C-NH2;
(N→C) Fethoc-A(6)GA-A(6)CT-TA(6)T-CC(1O2)T-A(6)CT-TA(6)-NH2;
(N→C) Fethoc-AG(5)A-A(2O2)CT-TA(5)T-CC(1O2)T-A(6)CT-TA-NH2;
(N→C) Piv-AG(5)A-A(2O2)CT-TA(5)T-CC(1O2)T-A(6)CT-TA-NH2;
(N→C) Ac-AG(5)A-A(2O3)CT-TA(5)T-CC(1O2)T-A(6)CT-TA-NH2;
(N→C) Fethoc-A(5)GA(5)-AC(1O3)T-TA(5)T-CC(1O2)T-A(6)CT-TA(4)-NH2;
(N→C) Fethoc-GA(5)A-C(1O2)TT-A(5)TC-CTA(5)-C(1O2)T-NH2;
(N→C) Fethoc-G(5)AA(5)-C(1O2)TT-A(5)TC-CTA(5)-C(1O2)T-NH2;
(N→C) Fethoc-GA(5)A-C(1O2)TT-A(5)TC-CTA(5)-C(1O2)T-Lys-NH2;
(N→C) Бензоил-GA(5)A-C(1O2)TT-A(5)TC-CTA(5)-C(1O2)T-NH2;
(N→C) Ac-HEX-GA(5)A-C(1O2)TT-A(5)TC-CTA(5)-C(1O2)T-NH2;
(N→C) Fmoc-Gly-GA(5)A-C(1O2)TT-A(5)TC-CTA(5)-C(1O2)T-NH2;
(N→C) Me-GA(5)A-C(1O2)TT-A(5)TC-CTA(5)-C(1O2)T-NH2;
(N→C) Бензил-GA(5)A-C(1O2)TT-A(5)TC-CTA(5)-C(1O2)T-NH2;
(N→C) Fethoc-G(5)AA(5)-CTT-A(5)TC-CTA(5)-C(1O2)T-NH2;
(N→C) Fethoc-GA(5)A-C(1O2)TT-A(5)TC-CTA(5)-CT-NH2;
(N→C) Fethoc-G(5)AA(6)-CTT-A(6)TC-CTA(6)-C(1O2)T-NH2; и
(N→C) Fethoc-CA(5)G-AA(5)C-TTA(5)-TCC(1O2)-TA(5)-NH2:
где
A, G, T и C являются мономерами ПНК с природным нуклеиновым основанием аденином, гуанином, тимином и цитозином, соответственно;
C(pOq), A(p), A(pOq), G(p) и G(pOq) являются мономерами ПНК с неприродным нуклеиновым основанием, представленным Формулой VI, Формулой VII, Формулой VIII, Формулой IX и Формулой X, соответственно;
где
p и q являются целыми числами; и
сокращенные обозначения для заместителей на N- и C-конце являются такими, как конкретно описано далее: "Fmoc-" является сокращенным обозначением "[(9-флуоренил)метилокси]карбонила-"; "Fethoc-" - "[2-(9-флуоренил)этил-1-окси]карбонила"; "Ac-" - "ацетила-"; "Бензоил-" - "бензолкарбонила-"; "Piv-" - "пивалоила-"; "н-Пропил-" - "1-(н-пропила)-"; "-Lys-" - остатка аминокислоты "лизина"; "-Val-" - остатка аминокислоты "валина"; "-Leu-" - остатка аминокислоты "лейцина"; "-Arg-" - остатка аминокислоты "аргинина"; "-Gly-" - остатка аминокислоты "глицина"; "Бензил-" - "1-(фенил)метила-"; "Фенил-" - "фенила-"; "Me-" - "метила-".
20. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п.12, которое выбрано из группы соединений, представленных ниже, или его фармацевтически приемлемая соль:
(N→C) Fethoc-CTT-A(6)TC(1O5)-CTA(6)-C(1O2)TT-A(5)AC-NH2;
(N→C) Fethoc-C(1O5)TT-A(6)TC-CTA(6)-C(1O2)TT-A(5)AC(1O5)-A-NH2;
(N→C) Fethoc-AC(1O2)T-TA(5)T-CC(1O2)T-A(6)C(1O2)T-TA(5)A-C-NH2;
(N→C) Fethoc-CTT-A(6)TC-CTA(6)-C(1O2)TT-A(5)AC-NH2;
(N→C) Piv-AC(1O2)T-TA(5)T-CC(1O2)T-A(6)C(1O2)T-TA(5)A-C-NH2;
(N→C) Fethoc-Lys-AC(1O2)T-TA(5)T-CC(1O2)T-A(6)C(1O2)T-TA(5)A-C-NH2;
(N→C) Fethoc-CTC(1O2)-A(6)TC-CTA(6)-C(1O2)TT-AA(6)C-NH2;
(N→C) Fethoc-A(6)GA-A(6)CT-TA(6)T-CC(1O2)T-A(6)CT-TA(6)-NH2;
(N→C) Piv-AG(5)A-A(2O2)CT-TA(5)T-CC(1O2)T-A(6)CT-TA-NH2;
(N→C) Fethoc-A(5)GA(5)-AC(1O3)T-TA(5)T-CC(1O2)T-A(6)CT-TA(4)-NH2;
(N→C) Fethoc-GA(5)A-C(1O2)TT-A(5)TC-CTA(5)-C(1O2)T-NH2;
(N→C) Бензоил-GA(5)A-C(1O2)TT-A(5)TC-CTA(5)-C(1O2)T-NH2;
(N→C) Fethoc-G(5)AA(5)-CTT-A(5)TC-CTA(5)-C(1O2)T-NH2;
(N→C) Fethoc-GA(5)A-C(1O2)TT-A(5)TC-CTA(5)-CT-NH2;
(N→C) Fethoc-G(5)AA(6)-CTT-A(6)TC-CTA(6)-C(1O2)T-NH2; и
(N→C) Fethoc-CA(5)G-AA(5)C-TTA(5)-TCC(1O2)-TA(5)-NH2.
21. Способ лечения показания или состояния, включающего экспрессию HIF-1α, путем введения производного пептидо-нуклеиновой кислоты по любому из пп.1-20.
22. Способ лечения солидной опухоли путем введения производного пептидо-нуклеиновой кислоты по любому из пп.1-20.
RU2019114019A 2016-10-11 2017-10-11 Антисмысловые олигонуклеотиды к hif-1-альфа RU2753517C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662406577P 2016-10-11 2016-10-11
US62/406,577 2016-10-11
PCT/IB2017/001385 WO2018069764A1 (en) 2016-10-11 2017-10-11 Hif 1-alpha antisense oligonucleotides

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019114019A true RU2019114019A (ru) 2020-11-17
RU2019114019A3 RU2019114019A3 (ru) 2021-02-11
RU2753517C2 RU2753517C2 (ru) 2021-08-17

Family

ID=61905270

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019114019A RU2753517C2 (ru) 2016-10-11 2017-10-11 Антисмысловые олигонуклеотиды к hif-1-альфа

Country Status (7)

Country Link
US (1) US11319540B2 (ru)
EP (1) EP3526239B1 (ru)
JP (1) JP7089511B2 (ru)
KR (1) KR102511482B1 (ru)
CN (1) CN110248956B (ru)
RU (1) RU2753517C2 (ru)
WO (1) WO2018069764A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20190337987A1 (en) * 2016-12-30 2019-11-07 Olipass Corporation Exon skipping by peptide nucleic acid derivatives
JP7503903B2 (ja) * 2017-01-06 2024-06-21 オリパス コーポレーション Ｓｎａｐ２５アンチセンスオリゴヌクレオチド
TWI832851B (zh) * 2018-05-18 2024-02-21 韓商奧利通公司 基質金屬蛋白酶-1之反義寡核苷酸
KR102304280B1 (ko) 2018-08-14 2021-09-23 올리패스 주식회사 아세틸코에이카복실라제2 안티센스 올리고뉴클레오티드

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU692148B2 (en) * 1993-02-19 1998-06-04 Genta Incorporated Treatment of androgen-associated baldness using antisense oligomers
EP2264172B1 (en) * 2002-04-05 2017-09-27 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligomeric compounds for the modulation of hif-1alpha expression
US7144999B2 (en) * 2002-11-23 2006-12-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of hypoxia-inducible factor 1 alpha expression
CA2585581A1 (en) 2004-11-22 2006-05-26 King Pharmaceuticals Research & Development Inc. Enhancing treatment of hif-1 mediated disorders with adenosine a3 receptor agonists
WO2008026946A2 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Genesis Research And Development Corporation Limited Compositions and methods for the treatment and prevention of neoplastic disorders
KR20090098710A (ko) * 2008-03-14 2009-09-17 주식회사 씨티아이바이오 세포투과성과 핵산 결합력이 좋은 펩타이드 핵산 유도체
KR20110087436A (ko) * 2010-01-26 2011-08-03 주식회사 씨티아이바이오 전위차 나트륨 이온 채널 아형 9(에스씨엔 9에이)의 안티센스 올리고핵산
US9523094B2 (en) * 2012-10-11 2016-12-20 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating kennedy's disease

Also Published As

Publication number Publication date
JP7089511B2 (ja) 2022-06-22
CN110248956B (zh) 2023-02-21
WO2018069764A1 (en) 2018-04-19
RU2019114019A3 (ru) 2021-02-11
US20210292767A1 (en) 2021-09-23
US11319540B2 (en) 2022-05-03
CN110248956A (zh) 2019-09-17
EP3526239A1 (en) 2019-08-21
KR102511482B1 (ko) 2023-03-17
RU2753517C2 (ru) 2021-08-17
EP3526239B1 (en) 2021-11-03
KR20190055256A (ko) 2019-05-22
EP3526239A4 (en) 2020-07-29
JP2019533667A (ja) 2019-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2019110966A (ru) Антисмысловые олигонуклеотиды против scn9a
RU2019114019A (ru) Антисмысловые олигонуклеотиды к hif-1-альфа
JP6477464B2 (ja) モルフォリノオリゴヌクレオチドの製造方法
RU2019105298A (ru) Антисмысловые олигонуклеотиды андрогенового рецептора
US6107470A (en) Histidine-containing peptide nucleic acids
US7910726B2 (en) Amidite for synthesizing modified nucleic acid and method for synthesizing modified nucleic acid
JP2022033738A (ja) アンチセンス核酸
JPH10503759A (ja) 連結ペプチド核酸
JPWO2019074110A1 (ja) 一本鎖核酸分子およびその製造方法
RU2019125286A (ru) Антисмысловое для scn9a обезболивающее средство
KR20230119637A (ko) 폴리-모르폴리노 올리고뉴클레오티드 갭머
De Cola et al. Carboxyalkyl peptoid PNAs: synthesis and hybridization properties
JPWO2016060135A1 (ja) モルフォリノオリゴヌクレオチドの製造方法
JP2000511205A (ja) キラルなペプチド核酸とその製造方法
WO2020146521A2 (en) Rnai agents for inhibiting expression of hif-2 alpha (epas1), compositions thereof, and methods of use
Amant et al. Synthesis and oligomerization of Fmoc/Boc-protected PNA monomers of 2, 6-diaminopurine, 2-aminopurine and thymine
JPH07112969A (ja) 治療および診断用のｃ分枝を有する核酸結合性オリゴマー類
AU2005221959C1 (en) Novel indole derivative for alkylating specific base sequence of DNA and alkylating agent and drug each comprising the same
JP2016130232A (ja) オリゴヌクレオチド
JP5476541B2 (ja) テロメラーゼ阻害剤
RU2019123838A (ru) Антисмысловые олигонуклеотиды для snap25
EP4083054A1 (en) Method for producing pna oligomer in solution process
JP5363327B2 (ja) ミトコンドリアの表面および内部における活性剤の選択的局在化法ならびに相当する活性剤
KR102677783B1 (ko) 올리고뉴클레오티드 유도체 또는 그 염
RU2019142512A (ru) Антисмысловые олигонуклеотиды тирозиназы