JP7089511B2 - HIF1-αアンチセンスオリゴヌクレオチド - Google Patents
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Description
本発明は、式I:
nは、10と26との間の整数であり;
式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNAの一部である20マーRNA配列[(5'→3')UGUUAAGUAGGAUAAGUUCU]と、好ましくはヒトHIF-1αプレmRNA中の[(5'→3')UAAGUAGGAUAAGU]の14マーRNA配列と少なくとも10マーの相補的重複を有し;
S1、S2、…、Sn-1、Sn、T1、T2、…、Tn-1、及びTnは、独立して、デューテリド(deuterido)、ヒドリド、置換若しくは非置換のアルキル、又は置換若しくは非置換のアリール基を表し;
X及びYは、独立して、ヒドリド[H]、ホルミル[H-C(=O)-]、アミノカルボニル[NH2-C(=O)-]、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のスルホニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアルキルアシル、置換若しくは非置換のアリールアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルアミノカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアミノカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、又は置換若しくは非置換のアリールスルホニル基を表し;
Zは、ヒドリド、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアリールアミノ、置換若しくは非置換のアルキル、又は置換若しくは非置換のアリール基を表し;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnは、独立して、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、及びウラシルを含む天然核酸塩基、並びに非天然核酸塩基から選択され; 及び
B1、B2、…、Bn-1、及びBnの少なくとも3つ(好ましくは少なくとも4つ)は、独立して、核酸塩基部分に共有結合した置換又は非置換アミノ基を有する非天然核酸塩基から選択される、
ペプチド核酸誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明は、式I:
nは、10と26との間の整数であり;
式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNAの一部である20マーRNA配列[(5'→3')UGUUAAGUAGGAUAAGUUCU]と、好ましくはヒトHIF-1αプレmRNA中の[(5'→3')UAAGUAGGAUAAGU]の14マーRNA配列と少なくとも10マーの相補的重複を有し;
S1、S2、…、Sn-1、Sn、T1、T2、…、Tn-1、及びTnは、独立して、デューテリド、ヒドリド、置換若しくは非置換のアルキル、又は置換若しくは非置換のアリール基を表し;
X及びYは、独立して、ヒドリド[H]、ホルミル[H-C(=O)-]、アミノカルボニル[NH2-C(=O)-]、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のスルホニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアルキルアシル、置換若しくは非置換のアリールアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルアミノカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアミノカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、又は置換若しくは非置換のアリールスルホニル基を表し;
Zは、ヒドリド、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアリールアミノ、置換若しくは非置換のアルキル、又は置換若しくは非置換のアリール基を表し;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnは、独立して、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、及びウラシルを含む天然核酸塩基、並びに非天然核酸塩基から選択され; 及び
B1、B2、…、Bn-1、及びBnの少なくとも3つ(好ましくは少なくとも4つ)は、独立して、核酸塩基部分に共有結合した置換又は非置換アミノ基を有する非天然核酸塩基から選択される、
ペプチド核酸誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
nは、10と26との間の整数であり;
式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNA中の[(5'→3')UAAGUAGGAUAAGU]の14マーRNA配列と少なくとも10マーの相補的重複を有し;
式Iの化合物は、標的HIF-1αプレmRNA配列と完全に相補的であるか、又は1つ若しくは2つのミスマッチを有して標的HIF-1αプレmRNA配列と部分的に相補的であり;
S1、S2、…、Sn-1、Sn、T1、T2、…、Tn-1、及びTnは、独立して、デューテリド、ヒドリド、置換若しくは非置換のアルキル、又は置換若しくは非置換のアリール基を表し;
X及びYは、独立して、ヒドリド[H]、ホルミル[H-C(=O)-]、アミノカルボニル[NH2-C(=O)-]、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアルキルアシル、置換若しくは非置換のアリールアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルアミノカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアミノカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、又は置換若しくは非置換のアリールスルホニル基を表し;
Zは、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、アミノ[-NH2]、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアリールアミノ、置換若しくは非置換のアルキル、又は置換若しくは非置換のアリール基を表し;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnは、独立して、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、及びウラシルを含む天然核酸塩基、並びに非天然核酸塩基から選択され; 及び
B1、B2、…、Bn-1、及びBnの少なくとも4つは、独立して、核酸塩基部分に共有結合した置換又は非置換アミノ基を有する非天然核酸塩基から選択される、
PNA誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
nは、10と26との間の整数であり;
式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNA中の[(5'→3')UAAGUAGGAUAAGU]の14マーRNA配列と少なくとも10マーの相補的重複を有し;
式Iの化合物は、標的HIF-1αプレmRNA配列と完全に相補的であるか、又は1つ若しくは2つのミスマッチを有して標的HIF-1αプレmRNA配列と部分的に相補的であり;
S1、S2、…、Sn-1、Sn、T1、T2、…、Tn-1、及びTnは、独立して、デューテリド、ヒドリド、置換若しくは非置換のアルキル、又は置換若しくは非置換のアリール基を表し;
X及びYは、独立して、ヒドリド、ホルミル、アミノカルボニル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアルキルアシル、置換若しくは非置換のアリールアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルアミノカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアミノカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、又は置換若しくは非置換のアリールスルホニル基を表し;
Zは、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、アミノ[-NH2]、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアリールアミノ、置換若しくは非置換のアルキル、又は置換若しくは非置換のアリール基を表し;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnは、独立して、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、及びウラシルを含む天然核酸塩基、並びに非天然核酸塩基から選択され; 及び
B1、B2、…、Bn-1、及びBnの少なくとも3つは、独立して、式II、式III、又は式IV:
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、置換若しくは非置換のアルキル、ヒドリド、ヒドロキシ、並びに置換若しくは非置換のアルキルオキシ基から選択され; 及び
L1、L2及びL3は、塩基性アミノ基を、核酸塩基対合特性を担う部分に接続する式V:
Q1及びQmは、置換又は非置換のメチレン(-CH2-)基であり、及びQmは、塩基性アミノ基に直接結合しており;
Q2、Q3、…、及びQm-1は、独立して、置換若しくは非置換のメチレン、酸素(-O-)、硫黄(-S-)、並びに置換若しくは非置換のアミノ基[-N(H)-、又は-N(置換基)-]から選択され; 及び
mは、1と16との間の整数である、
PNA誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩である。
nは、11と23との間の整数であり;
式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNA中の[(5'→3')UAAGUAGGAUAAGU]の14マーRNA配列と少なくとも10マーの相補的重複を有し;
式Iの化合物は、標的HIF-1αプレmRNA配列と完全に相補的であるか、又は1つ若しくは2つのミスマッチを有して標的HIF-1αプレmRNA配列と部分的に相補的であり;
S1、S2、…、Sn-1、Sn、T1、T2、…、Tn-1、及びTnは、独立して、ヒドリド基を表し;
X及びYは、独立して、ヒドリド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアルキルアシル、置換若しくは非置換のアリールアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルアミノカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアミノカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、又は置換若しくは非置換のアリールスルホニル基を表し;
Zは、アミノ、又は置換若しくは非置換のアルキルアミノ基を表し;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnは、独立して、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、及びウラシルを含む天然核酸塩基、並びに非天然核酸塩基から選択され; 及び
B1、B2、…、Bn-1、及びBnの少なくとも4つは、独立して、式II、式III、又は式IVによって表される非天然核酸塩基から選択され;
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、置換若しくは非置換のアルキル、並びにヒドリド基から選択され;
Q1及びQmは、置換又は非置換のメチレン基であり、及びQmは、塩基性アミノ基に直接結合しており;
Q2、Q3、…、及びQm-1は、独立して、置換若しくは非置換のメチレン、酸素(-O-)、並びにアミノ基[-N(H)-]から選択され; 及び
mは、1と11との間の整数である、
PNAオリゴマー、又はその薬学的に許容可能な塩である。
nは、11と21との間の整数であり;
式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNA中の[(5'→3')UAAGUAGGAUAAGU]の14マーRNA配列と少なくとも10マーの相補的重複を有し;
式Iの化合物は、標的HIF-1αプレmRNA配列と完全に相補的であり;
S1、S2、…、Sn-1、Sn、T1、T2、…、Tn-1、及びTnは、独立して、ヒドリド基を表し;
X及びYは、独立して、ヒドリド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアルキルアシル、置換若しくは非置換のアリールアシル、又は置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル基を表し;
Zは、アミノ、又は置換若しくは非置換のアルキルアミノ基を表し;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnは、独立して、アデニン、チミン、グアニン、及びシトシンを含む天然核酸塩基、並びに非天然核酸塩基から選択され; 及び
B1、B2、…、Bn-1、及びBnの少なくとも4つは、独立して、式II、式III、又は式IVによって表される非天然核酸塩基から選択され;
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、置換若しくは非置換のアルキル、並びにヒドリド基から選択され;
Q1及びQmは、メチレン基であり、及びQmは、塩基性アミノ基に直接結合しており;
Q2、Q3、…、及びQm-1は、独立して、置換若しくは非置換のメチレン、並びに酸素基から選択され; 及び
mは、1と9との間の整数である、
PNA誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩である。
nは、12と19との間の整数であり;
式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNA中の[(5'→3')UAAGUAGGAUAAGU]の14マーRNA配列と少なくとも10マーの相補的重複を有し;
式Iの化合物は、標的HIF-1αプレmRNA配列と完全に相補的であり;
S1、S2、…、Sn-1、Sn、T1、T2、…、Tn-1、及びTnは、独立して、ヒドリド基を表し;
X及びYは、独立して、ヒドリド、置換若しくは非置換のアルキルアシル、置換若しくは非置換のアリールアシル、又は置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル基を表し;
Zは、アミノ、又は置換若しくは非置換のアルキルアミノ基を表し;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnは、独立して、アデニン、チミン、グアニン、及びシトシンを含む天然核酸塩基、並びに非天然核酸塩基から選択され; 及び
B1、B2、…、Bn-1、及びBnの少なくとも4つは、独立して、式II、式III、又は式IVによって表される非天然核酸塩基から選択され;
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、置換若しくは非置換のアルキル、並びにヒドリド基から選択され;
Q1及びQmは、メチレン基であり、及びQmは、塩基性アミノ基に直接結合しており;
Q2、Q3、…、及びQm-1は、独立して、メチレン、及び酸素基から選択され; 及び
mは、1と9との間の整数である、
PNAオリゴマー、又はその薬学的に許容可能な塩である。
nは、12と19との間の整数であり;
式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNA中の[(5'→3')UAAGUAGGAUAAGU]の14マーRNA配列と少なくとも11マーの相補的重複を有し;
式Iの化合物は、標的HIF-1αプレmRNA配列と完全に相補的であり;
S1、S2、…、Sn-1、Sn、T1、T2、…、Tn-1、及びTnは、独立して、ヒドリド基を表し;
X及びYは、独立して、ヒドリド、置換若しくは非置換のアルキルアシル、置換若しくは非置換のアリールアシル、又は置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル基を表し;
Zは、アミノ、又は置換若しくは非置換のアルキルアミノ基を表し;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnは、独立して、アデニン、チミン、グアニン、及びシトシンを含む天然核酸塩基、並びに非天然核酸塩基から選択され; 及び
B1、B2、…、Bn-1、及びBnの少なくとも4つは、独立して、式II、式III、又は式IVによって表される非天然核酸塩基から選択され;
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、ヒドリド基であり;
Q1及びQmは、メチレン基であり、及びQmは、塩基性アミノ基に直接結合しており;
Q2、Q3、…、及びQm-1は、独立して、メチレン、及び酸素基から選択され; 及び
mは、1と8との間の整数である、
PNA誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩である。
nは、12と19との間の整数であり;
式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNA中の[(5'→3')UAAGUAGGAUAAGU]の14マーRNA配列と少なくとも12マーの相補的重複を有し;
式Iの化合物は、標的HIF-1αプレmRNA配列と完全に相補的であり;
S1、S2、…、Sn-1、Sn、T1、T2、…、Tn-1、及びTnは、独立して、ヒドリド基を表し;
Xは、ヒドリド基であり;
Yは、置換若しくは非置換のアルキルアシル、置換若しくは非置換のアリールアシル、又は置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル基を表し;
Zは、アミノ、又は置換若しくは非置換のアルキルアミノ基を表し;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnは、独立して、アデニン、チミン、グアニン、及びシトシンを含む天然核酸塩基、並びに非天然核酸塩基から選択され;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnの少なくとも4つは、独立して、式II、式III、又は式IVによって表される非天然核酸塩基から選択され;
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、ヒドリド基であり;
L1は、-(CH2)2-O-(CH2)2-、-CH2-O-(CH2)2-、-CH2-O-(CH2)3-、-CH2-O-(CH2)4-、-CH2-O-(CH2)5-、-CH2-O-(CH2)6-、又は-CH2-O-(CH2)7-を表し、右端は、塩基性アミノ基に直接結合しており; 及び
L2及びL3は、独立して、-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)3-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-(CH2)3-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、及び-(CH2)8-から選択され、右端は、塩基性アミノ基に直接結合している、
PNA誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩である。
A、G、T、及びCは、それぞれ、アデニン、グアニン、チミン、及びシトシンの天然核酸塩基を有するPNAモノマーであり;
C(pOq)、A(p)、A(pOq)、G(p)、及びG(pOq)は、それぞれ、式VI、式VII、式VIII、式IX、及び式X
p及びqは、整数であり; 及び
N末端置換基及びC末端置換基の略語は、以下に具体的に記載される通りであり: 「Fmoc-」は、「[(9-フルオレニル)メチルオキシ]カルボニル-」基の略語であり; 「Fethoc-」は、「[2-(9-フルオレニル)エチル-1-オキシ]カルボニル」基の略語であり; 「Ac-」は、「アセチル-」基の略語であり; 「ベンゾイル-」は、「ベンゼンカルボニル-」基の略語であり; 「Piv-」は、「ピバロイル-」基の略語であり; 「n-プロピル-」は、「1-(n-プロピル)-」基の略語であり; 「H-」は、「ヒドリド-」基の略語であり; 「p-トルエンスルホニル」は、「(4-メチルベンゼン)-1-スルホニル-」基の略語であり; 「-Lys-」は、アミノ酸残基「リジン」の略語であり; 「-Val-」は、アミノ酸残基「バリン」の略語であり; 「-Leu-」は、アミノ酸残基「ロイシン」の略語であり; 「-Arg-」は、アミノ酸残基「アルギニン」の略語であり; 「-Gly-」は、アミノ酸残基「グリシン」の略語であり; 「[N-(2-フェニルエチル)アミノ]カルボニル-」は、「[N-1-(2-フェニルエチル)アミノ]カルボニル-」基の略語であり; 「ベンジル-」は、「1-(フェニル)メチル-」基の略語であり; 「フェニル-」は、「フェニル-」基の略語であり; 「Me-」は、「メチル-」基の略語であり; 「-HEX-」は、「6-アミノ-1-ヘキサノイル-」基の略語であり、「FAM-」は、「5又は6-フルオレセイン-カルボニル-(異性体混合物)」基の略語であり、及び「-NH2」は、非置換の「-アミノ」基の略語である、
PNA誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩である。
式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNAの一部である20マーRNA配列[(5'→3')UGUUAAGUAGGAUAAGUUCU]と少なくとも10マーの相補的重複を有し;
nは、10と26との間の整数であり;
S1、S2、…、Sn-1、Sn、T1、T2、…、Tn-1、及びTnは、独立して、ヒドリド、置換若しくは非置換のアルキル、又は置換若しくは非置換のアリール基を表し;
X及びYは、独立して、ヒドリド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のスルホニル、又は置換若しくは非置換のアリール基を表し;
Zは、ヒドリド、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアミノ基を表し;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnは、独立して、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、及びウラシルを含む天然核酸塩基、並びに非天然核酸塩基から選択され; 及び
B1、B2、…、Bn-1、及びBnの少なくとも3つは、独立して、相当する核酸塩基対合特性を担う部分に共有結合した置換又は非置換アミノ基を有する非天然核酸塩基から選択される、
PNA誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNAの一部である20マーRNA配列[(5'→3')UGUUAAGUAGGAUAAGUUCU]と少なくとも10マーの相補的重複を有し;
nは、10と26との間の整数であり;
S1、S2、…、Sn-1、Sn、T1、T2、…、Tn-1、及びTnは、独立して、ヒドリド基を表し;
X及びYは、独立して、ヒドリド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のスルホニル、又は置換若しくは非置換のアリール基を表し;
Zは、ヒドリド、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアミノ基を表し;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnは、独立して、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、及びウラシルを含む天然核酸塩基、並びに非天然核酸塩基から選択され;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnの少なくとも3つは、独立して、式II、式III、又は式IVによって表される非天然核酸塩基から選択され、
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、置換若しくは非置換のアルキル、ヒドリド、ヒドロキシ、並びに置換若しくは非置換のアルキルオキシ基から選択され; 及び
L1、L2及びL3は、塩基性アミノ基を、核酸塩基対合特性を担う部分に接続する式Vによって表される共有結合リンカーであり;
Q1及びQmは、置換又は非置換のメチレン(-CH2-)基であり、及びQmは、塩基性アミノ基に直接結合しており;
Q2、Q3、…、及びQm-1は、独立して、置換若しくは非置換のメチレン、酸素(-O-)、硫黄(-S-)、並びに置換若しくは非置換のアミノ基[-N(H)-、又は-N(置換基)-]から選択され; 及び
mは、1と16との間の整数である、
PNA誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNAの一部である20マーRNA配列[(5'→3')UGUUAAGUAGGAUAAGUUCU]と少なくとも10マーの相補的重複を有し;
nは、11と21との間の整数であり;
S1、S2、…、Sn-1、Sn、T1、T2、…、Tn-1、及びTnは、ヒドリド基であり;
X及びYは、独立して、ヒドリド、置換若しくは非置換のアルキル、並びに置換若しくは非置換のアシル基から選択され;
Zは、ヒドロキシ、又は置換若しくは非置換のアミノ基を表し;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnは、独立して、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、及びウラシルを含む天然核酸塩基、並びに非天然核酸塩基から選択され;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnの少なくとも4つは、独立して、式II、式III、又は式IVによって表される非天然核酸塩基から選択され;
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、置換若しくは非置換のアルキル、並びにヒドリド基から選択され;
Q1及びQmは、置換又は非置換のメチレン基であり、及びQmは、塩基性アミノ基に直接結合しており;
Q2、Q3、…、及びQm-1は、独立して、置換若しくは非置換のメチレン、酸素、並びにアミノ基から選択され; 及び
mは、1と11との間の整数である、
PNA誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNAの一部である20マーRNA配列[(5'→3')UGUUAAGUAGGAUAAGUUCU]と少なくとも10マーの相補的重複を有し;
nは、11と19との間の整数であり;
S1、S2、…、Sn-1、Sn、T1、T2、…、Tn-1、及びTnは、ヒドリド基であり;
X及びYは、独立して、ヒドリド、並びに置換若しくは非置換のアシル基から選択され;
Zは、置換又は非置換のアミノ基を表し; 及び
B1、B2、…、Bn-1、及びBnは、独立して、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、及びウラシルを含む天然核酸塩基、並びに非天然核酸塩基から選択され;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnの少なくとも4つは、独立して、式II、式III、又は式IVによって表される非天然核酸塩基から選択され;
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、置換若しくは非置換のアルキル、並びにヒドリド基から選択され;
Q1及びQmは、メチレン基であり、及びQmは、塩基性アミノ基に直接結合しており;
Q2、Q3、…、及びQm-1は、独立して、メチレン、酸素、及びアミノ基から選択され; 及び
mは、1と9との間の整数である、
PNA誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNAの一部である20マーRNA配列[(5'→3')UGUUAAGUAGGAUAAGUUCU]と少なくとも10マーの相補的重複を有し;
nは、11と19との間の整数であり;
S1、S2、…、Sn-1、Sn、T1、T2、…、Tn-1、及びTnは、ヒドリド基であり;
X及びYは、独立して、ヒドリド、並びに置換若しくは非置換のアシル基から選択され;
Zは、置換又は非置換のアミノ基を表し;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnは、独立して、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、及びウラシルを含む天然核酸塩基、並びに非天然核酸塩基から選択され;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnの少なくとも4つは、独立して、式II、式III、又は式IVによって表される非天然核酸塩基から選択され;
R1、R3、及びR5は、ヒドリド基であり、並びにR2、R4、及びR6は、独立して、ヒドリド、又は置換若しくは非置換のアルキル基を表し;
Q1及びQmは、メチレン基であり、及びQmは、塩基性アミノ基に直接結合しており;
Q2、Q3、…、及びQm-1は、独立して、メチレン、酸素基から選択され; 及び
mは、1と9との間の整数である、
PNA誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNAの一部である20マーRNA配列[(5'→3')UGUUAAGUAGGAUAAGUUCU]と少なくとも10マーの相補的重複を有し;
nは、11と19との間の整数であり;
S1、S2、…、Sn-1、Sn、T1、T2、…、Tn-1、及びTnは、ヒドリド基であり;
X及びYは、独立して、ヒドリド、並びに置換若しくは非置換のアシル基から選択され;
Zは、置換又は非置換のアミノ基を表し;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnは、独立して、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、及び非天然核酸塩基から選択され;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnの少なくとも4つは、独立して、式II、式III、又は式IVによって表される非天然核酸塩基から選択され;
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、ヒドリド基であり;
Q1及びQmは、メチレン基であり、及びQmは、塩基性アミノ基に直接結合しており;
Q2、Q3、…、及びQm-1は、独立して、メチレン、及び酸素基から選択され; 及び
mは、1と8との間の整数である、
PNA誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNAの一部である20マーRNA配列[(5'→3')UGUUAAGUAGGAUAAGUUCU]と少なくとも10マーの相補的重複を有し;
nは、11と17との間の整数であり;
S1、S2、…、Sn-1、Sn、T1、T2、…、Tn-1、及びTnは、ヒドリド基であり;
Xは、ヒドリド基であり;
Yは、置換又は非置換のアシル基を表し;
Zは、置換又は非置換のアミノ基を表し;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnは、独立して、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、及び非天然核酸塩基から選択され;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnの少なくとも4つは、独立して、式II、式III、又は式IVによって表される非天然核酸塩基から選択され;
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、ヒドリド基であり;
L1は、-(CH2)2-O-(CH2)2-、-CH2-O-(CH2)2-、又は-CH2-O-(CH2)3-を表し、右端は、塩基性アミノ基に直接結合しており; 及び
L2及びL3は、独立して、-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)3-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-(CH2)3-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、及び-(CH2)8-から選択され、右端は、塩基性アミノ基に直接結合している、
PNA誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
A、G、T、及びCは、それぞれ、アデニン、グアニン、チミン、及びシトシンの天然核酸塩基を有するPNAモノマーであり;
C(pOq)、A(p)、A(pOq)、G(p)、及びG(pOq)は、それぞれ、式VI、式VII、式VIII、式IX、及び式Xによって表される非天然核酸塩基を有するPNAモノマーであり;
p及びqは、整数であり; 及び
N末端置換基及びC末端置換基の略語は、以下に具体的に記載される通りであり: 「Fmoc-」は、「[(9-フルオレニル)メチルオキシ]カルボニル-」基の略語であり; 「Fethoc-」は、「[2-(9-フルオレニル)エチル-1-オキシ]カルボニル」基の略語であり; 「Ac-」は、「アセチル-」基の略語であり; 「ベンゾイル-」は、「ベンゼンカルボニル-」基の略語であり; 「Piv-」は、「ピバロイル-」基の略語であり; 「n-プロピル-」は、「1-(n-プロピル)-」基の略語であり; 「-Lys-」は、アミノ酸残基「リジン」の略語であり; 「-Val-」は、アミノ酸残基「バリン」の略語であり; 「-Leu-」は、アミノ酸残基「ロイシン」の略語であり; 「-Arg-」は、アミノ酸残基「アルギニン」の略語であり; 「-Gly-」は、アミノ酸残基「グリシン」の略語であり; 「ベンジル-」は、「1-(フェニル)メチル-」基の略語であり; 「フェニル-」は、「フェニル-」基の略語であり; 「Me-」は、「メチル-」基の略語である、
PNA誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
PNAオリゴマーを調製するための一般手順
PNAオリゴマーは、わずかであるが適切な改変を加えた先行技術[US6,133,444; WO96/40685]に開示された方法に従って、Fmoc化学に基づく固相ペプチド合成(SPPS)によって合成した。この研究で使用した固体支持体は、PCAS BioMatrix Inc. (Quebec, Canada)から購入したH-Rink Amide-ChemMatrixであった。修飾核酸塩基を有するFmoc-PNAモノマーは、先行技術[PCT/KR 2009/001256]に記載されているように、又はわずかな改変を加えて合成した。修飾核酸塩基を有するそのようなFmoc-PNAモノマー、及び天然に存在する核酸塩基を有するFmoc-PNAモノマーを使用して、本発明のPNA誘導体を合成した。PNAオリゴマーをC18逆相HPLC(0.1%TFAを含む水/アセトニトリル又は水/メタノール)によって精製し、質量分析法によって特徴付けた。
本発明のPNA誘導体は、上に提供された合成手順に従って又はわずかな改変を加えて調製した。表1は、本発明のHIF-1α ASOの例を、質量分析法による構造的特徴付けデータと共に提供する。表1におけるHIF-1α ASOの提供は、式IのPNA誘導体を例示しようとするものであり、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
表1におけるPNA誘導体を、N末端又はC末端のいずれかを相補的に標的とする10マーのDNAに対するそれらの結合親和性について評価した。結合親和性を、PNAと、10マーの相補的DNAとの間の二重鎖についてのTm値によって評価した。表1におけるPNA誘導体と、完全に相補的なDNAとの間の二重鎖は、水性緩衝溶液中で確実に測定するには高すぎるTm値を示す。緩衝溶液は、Tm測定中に沸騰してなくなる傾向があるからである。Tm値は、以下のように又はわずかな改変を加えてUV/Vis分光計で測定した。
式IのPNA誘導体を、HeLa細胞におけるインビトロアンチセンス活性について、及び腫瘍異種移植片を有するヌードマウスにおける抗腫瘍活性について評価した。これらの生物学的実施例は、式IのPNA誘導体の生物学的プロファイルを説明するための例として提供され、したがって、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
表1に特定される「ASO2」は、ヒトHIF-1αプレmRNA中のエクソン2の3'スプライス部位に相補的に結合する14マーのASOであり、相補的重複には、
「ASO2」を、以下に記載するように、HeLa細胞におけるHIF-1αタンパク質の発現を阻害するその能力について評価した。
「ASO2」を、以下に記載するように、HeLa細胞における全長HIF-1α mRNAの発現を阻害するその能力についてネステッドqPCRによって評価した。
「ASO2」を、別段記載がない限り「実施例3」に記載するように、HeLa細胞における全長HIF-1α mRNAの発現を阻害するその能力についてネステッドqPCRによって評価した。
表1に特定される「ASO6」は、ヒトHIF-1αプレmRNA中のエクソン2の3'スプライス部位に相補的に結合する17マーのASOであり、相補的塩基対合には、
「ASO6」を、別段記載がない限り「実施例2」に記載の手順に従って、HeLa細胞においてHIF-1αタンパク質の発現を阻害するその能力について評価した。
「ASO6」を、別段記載がない限り「実施例4」における手順に従って、ネステッドqPCRによってHeLa細胞においてHIF-1α mRNAにおける変化を誘導するその能力について評価した。
表1に特定される「ASO1」は、ヒトHIF-1αプレmRNA中のエクソン2の3'スプライス部位に相補的に結合する14マーのASOであり、相補的塩基対合には、
「ASO1」を、以下に記載するように、U-251異種移植片を有するヌードマウスにおける腫瘍増殖を阻害するその能力について評価した。
「ASO6」を、以下に記載するように、ヌードマウスにおけるA431異種移植片の腫瘍増殖を阻害するその能力について評価した。
「ASO6」を、以下に記載するように、ヌードマウスにおけるPC3異種移植片の腫瘍増殖を阻害するその能力について評価した。
「ASO6」は、ヒトHIF-1αプレmRNAと完全に相補的あるが、マウスHIF-1αプレmRNAエクソン2と単一のミスマッチを有する。「ASO11」は、ヒトHIF-1αプレmRNAにおいて「ASO6」が標的とする同じ領域でマウスプレmRNAを相補的に標的とするように設計された17マーASOである。「ASO11」は、マウスHIF-1αプレmRNAにおけるイントロン1及びエクソン2と、それぞれ7マー及び10マーの相補的重複を有する。
(付記)
(付記1)
式I:
nは、10と26との間の整数であり;
式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNA中の[(5'→3')UAAGUAGGAUAAGU]の14マーRNA配列と少なくとも10マーの相補的重複を有し;
S 1 、S 2 、…、S n-1 、S n 、T 1 、T 2 、…、T n-1 、及びT n は、独立して、デューテリド、ヒドリド、置換若しくは非置換のアルキル、又は置換若しくは非置換のアリール基を表し;
X及びYは、独立して、ヒドリド[H]、ホルミル[H-C(=O)-]、アミノカルボニル[NH 2 -C(=O)-]、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアルキルアシル、置換若しくは非置換のアリールアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルアミノカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアミノカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、又は置換若しくは非置換のアリールスルホニル基を表し;
Zは、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、アミノ[-NH 2 ]、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアリールアミノ、置換若しくは非置換のアルキル、又は置換若しくは非置換のアリール基を表し;
B 1 、B 2 、…、B n-1 、及びB n は、独立して、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、及びウラシルを含む天然核酸塩基、並びに非天然核酸塩基から選択され; 及び
B 1 、B 2 、…、B n-1 、及びB n の少なくとも4つは、独立して、核酸塩基部分に共有結合した置換又は非置換アミノ基を有する非天然核酸塩基から選択される、
ペプチド核酸誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩。
(付記2)
付記1に記載のペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩であって、
nは、10と26との間の整数であり;
式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNA中の[(5'→3')UAAGUAGGAUAAGU]の14マーRNA配列と少なくとも10マーの相補的重複を有し;
S 1 、S 2 、…、S n-1 、S n 、T 1 、T 2 、…、T n-1 、及びT n は、独立して、デューテリド、ヒドリド、置換若しくは非置換のアルキル、又は置換若しくは非置換のアリール基を表し;
X及びYは、独立して、ヒドリド、ホルミル、アミノカルボニル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアルキルアシル、置換若しくは非置換のアリールアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルアミノカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアミノカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、又は置換若しくは非置換のアリールスルホニル基を表し;
Zは、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、アミノ[-NH 2 ]、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアリールアミノ、置換若しくは非置換のアルキル、又は置換若しくは非置換のアリール基を表し;
B 1 、B 2 、…、B n-1 、及びB n は、独立して、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、及びウラシルを含む天然核酸塩基、並びに非天然核酸塩基から選択され; 及び
B 1 、B 2 、…、B n-1 、及びB n の少なくとも3つは、独立して、式II、式III、又は式IV:
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 及びR 6 は、独立して、置換若しくは非置換のアルキル、ヒドリド、ヒドロキシ、並びに置換若しくは非置換のアルキルオキシ基から選択され; 及び
L 1 、L 2 及びL 3 は、塩基性アミノ基を、核酸塩基対合特性を担う部分に接続する式V:
Q 1 及びQ m は、置換又は非置換のメチレン(-CH 2 -)基であり、及びQ m は、塩基性アミノ基に直接結合しており;
Q 2 、Q 3 、…、及びQ m-1 は、独立して、置換若しくは非置換のメチレン、酸素(-O-)、硫黄(-S-)、並びに置換若しくは非置換のアミノ基[-N(H)-、又は-N(置換基)-]から選択され; 及び
mは、1と16との間の整数である、
ペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩。
(付記3)
付記1に記載のペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩であって、
nは、11と23との間の整数であり;
式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNA中の[(5'→3')UAAGUAGGAUAAGU]の14マーRNA配列と少なくとも10マーの相補的重複を有し;
S 1 、S 2 、…、S n-1 、S n 、T 1 、T 2 、…、T n-1 、及びT n は、独立して、ヒドリド基を表し; X及びYは、独立して、ヒドリド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアルキルアシル、置換若しくは非置換のアリールアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルアミノカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアミノカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、又は置換若しくは非置換のアリールスルホニル基を表し;
Zは、アミノ、又は置換若しくは非置換のアルキルアミノ基を表し;
B 1 、B 2 、…、B n-1 、及びB n は、独立して、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、及びウラシルを含む天然核酸塩基、並びに非天然核酸塩基から選択され; 及び
B 1 、B 2 、…、B n-1 、及びB n の少なくとも4つは、独立して、式II、式III、又は式IVによって表される非天然核酸塩基から選択され;
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 及びR 6 は、独立して、置換若しくは非置換のアルキル、並びにヒドリド基から選択され;
Q 1 及びQ m は、置換又は非置換のメチレン基であり、及びQ m は、塩基性アミノ基に直接結合しており;
Q 2 、Q 3 、…、及びQ m-1 は、独立して、置換若しくは非置換のメチレン、酸素(-O-)、並びにアミノ基[-N(H)-]から選択され; 及び
mは、1と11との間の整数である、
ペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩。
(付記4)
付記1に記載のペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩であって、
nは、11と21との間の整数であり;
式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNA中の[(5'→3')UAAGUAGGAUAAGU]の14マーRNA配列と少なくとも10マーの相補的重複を有し;
S 1 、S 2 、…、S n-1 、S n 、T 1 、T 2 、…、T n-1 、及びT n は、独立して、ヒドリド基を表し; X及びYは、独立して、ヒドリド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアルキルアシル、置換若しくは非置換のアリールアシル、又は置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル基を表し;
Zは、アミノ、又は置換若しくは非置換のアルキルアミノ基を表し;
B 1 、B 2 、…、B n-1 、及びB n は、独立して、アデニン、チミン、グアニン、及びシトシンを含む天然核酸塩基、並びに非天然核酸塩基から選択され; 及び
B 1 、B 2 、…、B n-1 、及びB n の少なくとも4つは、独立して、式II、式III、又は式IVによって表される非天然核酸塩基から選択され;
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 及びR 6 は、独立して、置換若しくは非置換のアルキル、並びにヒドリド基から選択され;
Q 1 及びQ m は、メチレン基であり、及びQ m は、塩基性アミノ基に直接結合しており;
Q 2 、Q 3 、…、及びQ m-1 は、独立して、置換若しくは非置換のメチレン、並びに酸素基から選択され; 及び
mは、1と9との間の整数である、
ペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩。
(付記5)
付記1に記載のペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩であって、
nは、12と19との間の整数であり;
式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNA中の[(5'→3')UAAGUAGGAUAAGU]の14マーRNA配列と少なくとも10マーの相補的重複を有し;
S 1 、S 2 、…、S n-1 、S n 、T 1 、T 2 、…、T n-1 、及びT n は、独立して、ヒドリド基を表し; X及びYは、独立して、ヒドリド、置換若しくは非置換のアルキルアシル、置換若しくは非置換のアリールアシル、又は置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル基を表し;
Zは、アミノ、又は置換若しくは非置換のアルキルアミノ基を表し;
B 1 、B 2 、…、B n-1 、及びB n は、独立して、アデニン、チミン、グアニン、及びシトシンを含む天然核酸塩基、並びに非天然核酸塩基から選択され; 及び
B 1 、B 2 、…、B n-1 、及びB n の少なくとも4つは、独立して、式II、式III、又は式IVによって表される非天然核酸塩基から選択され;
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 及びR 6 は、独立して、置換若しくは非置換のアルキル、並びにヒドリド基から選択され;
Q 1 及びQ m は、メチレン基であり、及びQ m は、塩基性アミノ基に直接結合しており;
Q 2 、Q 3 、…、及びQ m-1 は、独立して、メチレン、及び酸素基から選択され; 及び
mは、1と9との間の整数である、
ペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩。
(付記6)
付記1に記載のペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩であって、
nは、12と19との間の整数であり;
式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNA中の[(5'→3')UAAGUAGGAUAAGU]の14マーRNA配列と少なくとも11マーの相補的重複を有し;
S 1 、S 2 、…、S n-1 、S n 、T 1 、T 2 、…、T n-1 、及びT n は、独立して、ヒドリド基を表し; X及びYは、独立して、ヒドリド、置換若しくは非置換のアルキルアシル、置換若しくは非置換のアリールアシル、又は置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル基を表し;
Zは、アミノ、又は置換若しくは非置換のアルキルアミノ基を表し;
B 1 、B 2 、…、B n-1 、及びB n は、独立して、アデニン、チミン、グアニン、及びシトシンを含む天然核酸塩基、並びに非天然核酸塩基から選択され; 及び
B 1 、B 2 、…、B n-1 、及びB n の少なくとも4つは、独立して、式II、式III、又は式IVによって表される非天然核酸塩基から選択され;
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 及びR 6 は、ヒドリド基であり;
Q 1 及びQ m は、メチレン基であり、及びQ m は、塩基性アミノ基に直接結合しており;
Q 2 、Q 3 、…、及びQ m-1 は、独立して、メチレン、及び酸素基から選択され; 及び
mは、1と8との間の整数である、
ペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩。
(付記7)
付記1に記載のペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩であって、
nは、12と19との間の整数であり;
式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNA中の[(5'→3')UAAGUAGGAUAAGU]の14マーRNA配列と少なくとも12マーの相補的重複を有し;
S 1 、S 2 、…、S n-1 、S n 、T 1 、T 2 、…、T n-1 、及びT n は、独立して、ヒドリド基を表し; Xは、ヒドリド基であり;
Yは、置換若しくは非置換のアルキルアシル、置換若しくは非置換のアリールアシル、又は置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル基を表し;
Zは、アミノ、又は置換若しくは非置換のアルキルアミノ基を表し;
B 1 、B 2 、…、B n-1 、及びB n は、独立して、アデニン、チミン、グアニン、及びシトシンを含む天然核酸塩基、並びに非天然核酸塩基から選択され;
B 1 、B 2 、…、B n-1 、及びB n の少なくとも4つは、独立して、式II、式III、又は式IVによって表される非天然核酸塩基から選択され;
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 及びR 6 は、ヒドリド基であり;
L 1 は、-(CH 2 ) 2 -O-(CH 2 ) 2 -、-CH 2 -O-(CH 2 ) 2 -、-CH 2 -O-(CH 2 ) 3 -、-CH 2 -O-(CH 2 ) 4 -、-CH 2 -O-(CH 2 ) 5 -、-CH 2 -O-(CH 2 ) 6 -、又は-CH 2 -O-(CH 2 ) 7 -を表し、右端は、塩基性アミノ基に直接結合しており; 及び
L 2 及びL 3 は、独立して、-(CH 2 ) 2 -O-(CH 2 ) 2 -、-(CH 2 ) 3 -O-(CH 2 ) 2 -、-(CH 2 ) 2 -O-(CH 2 ) 3 -、-(CH 2 ) 2 -、-(CH 2 ) 3 -、-(CH 2 ) 4 -、-(CH 2 ) 5 -、-(CH 2 ) 6 -、-(CH 2 ) 7 -、及び-(CH 2 ) 8 -から選択され、右端は、塩基性アミノ基に直接結合している、
ペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩。
(付記8)
式Iの化合物が、標的HIF-1αプレmRNA配列と完全に相補的であるか、又は1つ若しくは2つのミスマッチを有して標的HIF-1αプレmRNA配列と部分的に相補的である、付記1~7のいずれか一項に記載のペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩。
(付記9)
式Iの化合物が、標的HIF-1αプレmRNA配列と完全に相補的である、付記8に記載のペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩。
(付記10)
以下:
に提供されるペプチド核酸誘導体の群から選択される、付記1に記載のペプチド核酸誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩であって、
A、G、T、及びCは、それぞれ、アデニン、グアニン、チミン、及びシトシンの天然核酸塩基を有するPNAモノマーであり;
C(pOq)、A(p)、A(pOq)、G(p)、及びG(pOq)は、それぞれ、式VI、式VII、式VIII、式IX、及び式X
p及びqは、整数であり; 及び
N末端置換基及びC末端置換基の略語は、以下に具体的に記載される通りであり: 「Fmoc-」は、「[(9-フルオレニル)メチルオキシ]カルボニル-」基の略語であり; 「Fethoc-」は、「[2-(9-フルオレニル)エチル-1-オキシ]カルボニル」基の略語であり; 「Ac-」は、「アセチル-」基の略語であり; 「ベンゾイル-」は、「ベンゼンカルボニル-」基の略語であり; 「Piv-」は、「ピバロイル-」基の略語であり; 「n-プロピル-」は、「1-(n-プロピル)-」基の略語であり; 「H-」は、「ヒドリド-」基の略語であり; 「p-トルエンスルホニル」は、「(4-メチルベンゼン)-1-スルホニル-」基の略語であり; 「-Lys-」は、アミノ酸残基「リジン」の略語であり; 「-Val-」は、アミノ酸残基「バリン」の略語であり; 「-Leu-」は、アミノ酸残基「ロイシン」の略語であり; 「-Arg-」は、アミノ酸残基「アルギニン」の略語であり; 「-Gly-」は、アミノ酸残基「グリシン」の略語であり; 「[N-(2-フェニルエチル)アミノ]カルボニル-」は、「[N-1-(2-フェニルエチル)アミノ]カルボニル-」基の略語であり; 「ベンジル-」は、「1-(フェニル)メチル-」基の略語であり; 「フェニル-」は、「フェニル-」基の略語であり; 「Me-」は、「メチル-」基の略語であり; 「-HEX-」は、「6-アミノ-1-ヘキサノイル-」基の略語であり、「FAM-」は、「5又は6-フルオレセイン-カルボニル-(異性体混合物)」基の略語であり、及び「-NH 2 」は、非置換の「-アミノ」基の略語である、
ペプチド核酸誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩。
(付記11)
以下:
に提供される化合物の群から選択される、付記1に記載のペプチド核酸誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩。
(付記12)
式Iによって表されるペプチド核酸誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩であって、 式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNAの一部である20マーRNA配列[(5'→3')UGUUAAGUAGGAUAAGUUCU]と少なくとも10マーの相補的重複を有し;
nは、10と26との間の整数であり;
S 1 、S 2 、…、S n-1 、S n 、T 1 、T 2 、…、T n-1 、及びT n は、独立して、ヒドリド、置換若しくは非置換のアルキル、又は置換若しくは非置換のアリール基を表し;
X及びYは、独立して、ヒドリド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のスルホニル、又は置換若しくは非置換のアリール基を表し;
Zは、ヒドリド、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアミノ基を表し;
B 1 、B 2 、…、B n-1 、及びB n は、独立して、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、及びウラシルを含む天然核酸塩基、並びに非天然核酸塩基から選択され; 及び
B 1 、B 2 、…、B n-1 、及びB n の少なくとも3つは、独立して、相当する核酸塩基対合特性を担う部分に共有結合した置換又は非置換アミノ基を有する非天然核酸塩基から選択される、
ペプチド核酸誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩。
(付記13)
付記12に記載のペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩であって、
nは、10と26との間の整数であり;
S 1 、S 2 、…、S n-1 、S n 、T 1 、T 2 、…、T n-1 、及びT n は、独立して、ヒドリド基を表し; X及びYは、独立して、ヒドリド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のスルホニル、又は置換若しくは非置換のアリール基を表し;
Zは、ヒドリド、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアミノ基を表し;
B 1 、B 2 、…、B n-1 、及びB n は、独立して、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、及びウラシルを含む天然核酸塩基、並びに非天然核酸塩基から選択され;
B 1 、B 2 、…、B n-1 、及びB n の少なくとも3つは、独立して、式II、式III、又は式IVによって表される非天然核酸塩基から選択され、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 及びR 6 は、独立して、置換若しくは非置換のアルキル、ヒドリド、ヒドロキシ、並びに置換若しくは非置換のアルキルオキシ基から選択され; 及び
L 1 、L 2 及びL 3 は、塩基性アミノ基を、核酸塩基対合特性を担う部分に接続する式Vによって表される共有結合リンカーであり;
Q 1 及びQ m は、置換又は非置換のメチレン(-CH 2 -)基であり、及びQ m は、塩基性アミノ基に直接結合しており;
Q 2 、Q 3 、…、及びQ m-1 は、独立して、置換若しくは非置換のメチレン、酸素(-O-)、硫黄(-S-)、並びに置換若しくは非置換のアミノ基[-N(H)-、又は-N(置換基)-]から選択され; 及び
mは、1と16との間の整数である、
ペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩。
(付記14)
付記12に記載のペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩であって、
nは、11と21との間の整数であり;
S 1 、S 2 、…、S n-1 、S n 、T 1 、T 2 、…、T n-1 、及びT n は、ヒドリド基であり;
X及びYは、独立して、ヒドリド、置換若しくは非置換のアルキル、並びに置換若しくは非置換のアシル基から選択され;
Zは、ヒドロキシ、又は置換若しくは非置換のアミノ基を表し;
B 1 、B 2 、…、B n-1 、及びB n は、独立して、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、及びウラシルを含む天然核酸塩基、並びに非天然核酸塩基から選択され;
B 1 、B 2 、…、B n-1 、及びB n の少なくとも4つは、独立して、式II、式III、又は式IVによって表される非天然核酸塩基から選択され;
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 及びR 6 は、独立して、置換若しくは非置換のアルキル、並びにヒドリド基から選択され;
Q 1 及びQ m は、置換又は非置換のメチレン基であり、及びQ m は、塩基性アミノ基に直接結合しており;
Q 2 、Q 3 、…、及びQ m-1 は、独立して、置換若しくは非置換のメチレン、酸素、並びにアミノ基から選択され; 及び
mは、1と11との間の整数である、
ペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩。
(付記15)
付記12に記載のペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩であって、
nは、11と19との間の整数であり;
S 1 、S 2 、…、S n-1 、S n 、T 1 、T 2 、…、T n-1 、及びT n は、ヒドリド基であり;
X及びYは、独立して、ヒドリド、並びに置換若しくは非置換のアシル基から選択され; Zは、置換又は非置換のアミノ基を表し; 及び
B 1 、B 2 、…、B n-1 、及びB n は、独立して、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、及びウラシルを含む天然核酸塩基、並びに非天然核酸塩基から選択され;
B 1 、B 2 、…、B n-1 、及びB n の少なくとも4つは、独立して、式II、式III、又は式IVによって表される非天然核酸塩基から選択され;
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 及びR 6 は、独立して、置換若しくは非置換のアルキル、並びにヒドリド基から選択され;
Q 1 及びQ m は、メチレン基であり、及びQ m は、塩基性アミノ基に直接結合しており;
Q 2 、Q 3 、…、及びQ m-1 は、独立して、メチレン、酸素、及びアミノ基から選択され; 及び
mは、1と9との間の整数である、
ペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩。
(付記16)
付記12に記載のペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩であって、
nは、11と19との間の整数であり;
S 1 、S 2 、…、S n-1 、S n 、T 1 、T 2 、…、T n-1 、及びT n は、ヒドリド基であり;
X及びYは、独立して、ヒドリド、並びに置換若しくは非置換のアシル基から選択され; Zは、置換又は非置換のアミノ基を表し;
B 1 、B 2 、…、B n-1 、及びB n は、独立して、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、及びウラシルを含む天然核酸塩基、並びに非天然核酸塩基から選択され;
B 1 、B 2 、…、B n-1 、及びB n の少なくとも4つは、独立して、式II、式III、又は式IVによって表される非天然核酸塩基から選択され;
R 1 、R 3 、及びR 5 は、ヒドリド基であり、並びにR 2 、R 4 、及びR 6 は、独立して、ヒドリド、又は置換若しくは非置換のアルキル基を表し;
Q 1 及びQ m は、メチレン基であり、及びQ m は、塩基性アミノ基に直接結合しており;
Q 2 、Q 3 、…、及びQ m-1 は、独立して、メチレン、酸素基から選択され; 及び
mは、1と9との間の整数である、
ペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩。
(付記17)
付記12に記載のペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩であって、
nは、11と19との間の整数であり;
S 1 、S 2 、…、S n-1 、S n 、T 1 、T 2 、…、T n-1 、及びT n は、ヒドリド基であり;
X及びYは、独立して、ヒドリド、並びに置換若しくは非置換のアシル基から選択され; Zは、置換又は非置換のアミノ基を表し;
B 1 、B 2 、…、B n-1 、及びB n は、独立して、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、及び非天然核酸塩基から選択され;
B 1 、B 2 、…、B n-1 、及びB n の少なくとも4つは、独立して、式II、式III、又は式IVによって表される非天然核酸塩基から選択され;
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 及びR 6 は、ヒドリド基であり;
Q 1 及びQ m は、メチレン基であり、及びQ m は、塩基性アミノ基に直接結合しており;
Q 2 、Q 3 、…、及びQ m-1 は、独立して、メチレン、及び酸素基から選択され; 及び
mは、1と8との間の整数である、
ペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩。
(付記18)
付記12に記載のペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩であって、
nは、11と17との間の整数であり;
S 1 、S 2 、…、S n-1 、S n 、T 1 、T 2 、…、T n-1 、及びT n は、ヒドリド基であり;
Xは、ヒドリド基であり;
Yは、置換又は非置換のアシル基を表し;
Zは、置換又は非置換のアミノ基を表し;
B 1 、B 2 、…、B n-1 、及びB n は、独立して、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、及び非天然核酸塩基から選択され;
B 1 、B 2 、…、B n-1 、及びB n の少なくとも4つは、独立して、式II、式III、又は式IVによって表される非天然核酸塩基から選択され;
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 及びR 6 は、ヒドリド基であり;
L 1 は、-(CH 2 ) 2 -O-(CH 2 ) 2 -、-CH 2 -O-(CH 2 ) 2 -、又は-CH 2 -O-(CH 2 ) 3 -を表し、右端は、塩基性アミノ基に直接結合しており; 及び
L 2 及びL 3 は、独立して、-(CH 2 ) 2 -O-(CH 2 ) 2 -、-(CH 2 ) 3 -O-(CH 2 ) 2 -、-(CH 2 ) 2 -O-(CH 2 ) 3 -、-(CH 2 ) 2 -、-(CH 2 ) 3 -、-(CH 2 ) 4 -、-(CH 2 ) 5 -、-(CH 2 ) 6 -、-(CH 2 ) 7 -、及び-(CH 2 ) 8 -から選択され、右端は、塩基性アミノ基に直接結合している、
ペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩。
(付記19)
以下:
に提供されるペプチド核酸誘導体の群から選択される、付記12に記載のペプチド核酸誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩であって、
A、G、T、及びCは、それぞれ、アデニン、グアニン、チミン、及びシトシンの天然核酸塩基を有するPNAモノマーであり;
C(pOq)、A(p)、A(pOq)、G(p)、及びG(pOq)は、それぞれ、式VI、式VII、式VIII、式IX、及び式Xによって表される非天然核酸塩基を有するPNAモノマーであり;
p及びqは、整数であり; 及び
N末端置換基及びC末端置換基の略語は、以下に具体的に記載される通りであり: 「Fmoc-」は、「[(9-フルオレニル)メチルオキシ]カルボニル-」基の略語であり; 「Fethoc-」は、「[2-(9-フルオレニル)エチル-1-オキシ]カルボニル」基の略語であり; 「Ac-」は、「アセチル-」基の略語であり; 「ベンゾイル-」は、「ベンゼンカルボニル-」基の略語であり; 「Piv-」は、「ピバロイル-」基の略語であり; 「n-プロピル-」は、「1-(n-プロピル)-」基の略語であり; 「-Lys-」は、アミノ酸残基「リジン」の略語であり; 「-Val-」は、アミノ酸残基「バリン」の略語であり; 「-Leu-」は、アミノ酸残基「ロイシン」の略語であり; 「-Arg-」は、アミノ酸残基「アルギニン」の略語であり; 「-Gly-」は、アミノ酸残基「グリシン」の略語であり; 「ベンジル-」は、「1-(フェニル)メチル-」基の略語であり; 「フェニル-」は、「フェニル-」基の略語であり; 「Me-」は、「メチル-」基の略語である、
ペプチド核酸誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩。
(付記20)
以下:
に提供される化合物の群から選択される、付記12に記載のペプチド核酸誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩。
(付記21)
付記1~20のいずれか一項に記載のペプチド核酸誘導体を投与することによって、HIF-1α発現を伴う徴候又は症状を治療する方法。
(付記22)
付記1~20のいずれか一項に記載のペプチド核酸誘導体を投与することによって、固形腫瘍を治療する方法。
Claims (22)
- 式I:
nは、10と26との間の整数であり;
式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNA中の[(5'→3')UAAGUAGGAUAAGU]の14マーRNA配列と少なくとも10マーの相補的重複を有し;
式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNAと完全に相補的であるか、又は1つ若しくは2つのミスマッチを有してヒトHIF-1αプレmRNAと部分的に相補的であり、
S1、S2、…、Sn-1、Sn、T1、T2、…、Tn-1、及びTnは、独立して、デューテリド、ヒドリド、置換若しくは非置換のアルキル、又は置換若しくは非置換のアリール基を表し;
X及びYは、独立して、ヒドリド[H]、ホルミル[H-C(=O)-]、アミノカルボニル[NH2-C(=O)-]、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアルキルアシル、置換若しくは非置換のアリールアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルアミノカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアミノカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、又は置換若しくは非置換のアリールスルホニル基を表し;
Zは、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、アミノ[-NH2]、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアリールアミノ、置換若しくは非置換のアルキル、又は置換若しくは非置換のアリール基を表し;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnは、独立して、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、及びウラシルを含む天然核酸塩基、並びに非天然核酸塩基から選択され; 及び
B1、B2、…、Bn-1、及びBnの少なくとも4つは、独立して、核酸塩基部分に共有結合した置換又は非置換アミノ基を有する非天然核酸塩基から選択される、
ペプチド核酸誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1に記載のペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩であって、
nは、10と26との間の整数であり;
式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNA中の[(5'→3')UAAGUAGGAUAAGU]の14マーRNA配列と少なくとも10マーの相補的重複を有し;
式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNAと完全に相補的であるか、又は1つ若しくは2つのミスマッチを有してヒトHIF-1αプレmRNAと部分的に相補的であり、
S1、S2、…、Sn-1、Sn、T1、T2、…、Tn-1、及びTnは、独立して、デューテリド、ヒドリド、置換若しくは非置換のアルキル、又は置換若しくは非置換のアリール基を表し;
X及びYは、独立して、ヒドリド、ホルミル、アミノカルボニル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアルキルアシル、置換若しくは非置換のアリールアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルアミノカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアミノカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、又は置換若しくは非置換のアリールスルホニル基を表し;
Zは、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、アミノ[-NH2]、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアリールアミノ、置換若しくは非置換のアルキル、又は置換若しくは非置換のアリール基を表し;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnは、独立して、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、及びウラシルを含む天然核酸塩基、並びに非天然核酸塩基から選択され; 及び
B1、B2、…、Bn-1、及びBnの少なくとも3つは、独立して、式II、式III、又は式IV:
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、置換若しくは非置換のアルキル、ヒドリド、ヒドロキシ、並びに置換若しくは非置換のアルキルオキシ基から選択され; 及び
L1、L2及びL3は、塩基性アミノ基を、核酸塩基対合特性を担う部分に接続する式V:
Q1及びQmは、置換又は非置換のメチレン(-CH2-)基であり、及びQmは、塩基性アミノ基に直接結合しており;
Q2、…、及びQm-1は、独立して、置換若しくは非置換のメチレン、酸素(-O-)、硫黄(-S-)、並びに置換若しくは非置換のアミノ基[-N(H)-、又は-N(置換基)-]から選択され; 及び
mは、1と16との間の整数である、
ペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩。 - 請求項2に記載のペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩であって、
nは、11と23との間の整数であり;
式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNA中の[(5'→3')UAAGUAGGAUAAGU]の14マーRNA配列と少なくとも10マーの相補的重複を有し;
式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNAと完全に相補的であるか、又は1つ若しくは2つのミスマッチを有してヒトHIF-1αプレmRNAと部分的に相補的であり、
S1、S2、…、Sn-1、Sn、T1、T2、…、Tn-1、及びTnは、独立して、ヒドリド基を表し;
X及びYは、独立して、ヒドリド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアルキルアシル、置換若しくは非置換のアリールアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルアミノカルボニル、置換若しくは非置換のアリールアミノカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、又は置換若しくは非置換のアリールスルホニル基を表し;
Zは、アミノ、又は置換若しくは非置換のアルキルアミノ基を表し;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnは、独立して、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、及びウラシルを含む天然核酸塩基、並びに非天然核酸塩基から選択され; 及び
B1、B2、…、Bn-1、及びBnの少なくとも4つは、独立して、式II、式III、又は式IVによって表される非天然核酸塩基から選択され;
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、置換若しくは非置換のアルキル、並びにヒドリド基から選択され;
Q1及びQmは、置換又は非置換のメチレン基であり、及びQmは、塩基性アミノ基に直接結合しており;
Q2、…、及びQm-1は、独立して、置換若しくは非置換のメチレン、酸素(-O-)、並びにアミノ基[-N(H)-]から選択され; 及び
mは、1と11との間の整数である、
ペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩。 - 請求項2に記載のペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩であって、
nは、11と21との間の整数であり;
式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNA中の[(5'→3')UAAGUAGGAUAAGU]の14マーRNA配列と少なくとも10マーの相補的重複を有し;
式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNAと完全に相補的であり、
S1、S2、…、Sn-1、Sn、T1、T2、…、Tn-1、及びTnは、独立して、ヒドリド基を表し;
X及びYは、独立して、ヒドリド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアルキルアシル、置換若しくは非置換のアリールアシル、又は置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル基を表し;
Zは、アミノ、又は置換若しくは非置換のアルキルアミノ基を表し;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnは、独立して、アデニン、チミン、グアニン、及びシトシンを含む天然核酸塩基、並びに非天然核酸塩基から選択され; 及び
B1、B2、…、Bn-1、及びBnの少なくとも4つは、独立して、式II、式III、又は式IVによって表される非天然核酸塩基から選択され;
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、置換若しくは非置換のアルキル、並びにヒドリド基から選択され;
Q1及びQmは、メチレン基であり、及びQmは、塩基性アミノ基に直接結合しており;
Q2、…、及びQm-1は、独立して、置換若しくは非置換のメチレン、並びに酸素基から選択され; 及び
mは、1と9との間の整数である、
ペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩。 - 請求項2に記載のペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩であって、
nは、12と19との間の整数であり;
式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNA中の[(5'→3')UAAGUAGGAUAAGU]の14マーRNA配列と少なくとも10マーの相補的重複を有し;
式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNAと完全に相補的であり、
S1、S2、…、Sn-1、Sn、T1、T2、…、Tn-1、及びTnは、独立して、ヒドリド基を表し;
X及びYは、独立して、ヒドリド、置換若しくは非置換のアルキルアシル、置換若しくは非置換のアリールアシル、又は置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル基を表し;
Zは、アミノ、又は置換若しくは非置換のアルキルアミノ基を表し;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnは、独立して、アデニン、チミン、グアニン、及びシトシンを含む天然核酸塩基、並びに非天然核酸塩基から選択され; 及び
B1、B2、…、Bn-1、及びBnの少なくとも4つは、独立して、式II、式III、又は式IVによって表される非天然核酸塩基から選択され;
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、置換若しくは非置換のアルキル、並びにヒドリド基から選択され;
Q1及びQmは、メチレン基であり、及びQmは、塩基性アミノ基に直接結合しており;
Q2、…、及びQm-1は、独立して、メチレン、及び酸素基から選択され; 及び
mは、1と9との間の整数である、
ペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩。 - 請求項2に記載のペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩であって、
nは、12と19との間の整数であり;
式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNA中の[(5'→3')UAAGUAGGAUAAGU]の14マーRNA配列と少なくとも11マーの相補的重複を有し;
式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNAと完全に相補的であり、
S1、S2、…、Sn-1、Sn、T1、T2、…、Tn-1、及びTnは、独立して、ヒドリド基を表し;
X及びYは、独立して、ヒドリド、置換若しくは非置換のアルキルアシル、置換若しくは非置換のアリールアシル、又は置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル基を表し;
Zは、アミノ、又は置換若しくは非置換のアルキルアミノ基を表し;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnは、独立して、アデニン、チミン、グアニン、及びシトシンを含む天然核酸塩基、並びに非天然核酸塩基から選択され; 及び
B1、B2、…、Bn-1、及びBnの少なくとも4つは、独立して、式II、式III、又は式IVによって表される非天然核酸塩基から選択され;
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、ヒドリド基であり;
Q1及びQmは、メチレン基であり、及びQmは、塩基性アミノ基に直接結合しており;
Q2、…、及びQm-1は、独立して、メチレン、及び酸素基から選択され; 及び
mは、1と8との間の整数である、
ペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩。 - 請求項2に記載のペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩であって、
nは、12と19との間の整数であり;
式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNA中の[(5'→3')UAAGUAGGAUAAGU]の14マーRNA配列と少なくとも12マーの相補的重複を有し;
式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNAと完全に相補的であり、
S1、S2、…、Sn-1、Sn、T1、T2、…、Tn-1、及びTnは、独立して、ヒドリド基を表し;
Xは、ヒドリド基であり;
Yは、置換若しくは非置換のアルキルアシル、置換若しくは非置換のアリールアシル、又は置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル基を表し;
Zは、アミノ、又は置換若しくは非置換のアルキルアミノ基を表し;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnは、独立して、アデニン、チミン、グアニン、及びシトシンを含む天然核酸塩基、並びに非天然核酸塩基から選択され;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnの少なくとも4つは、独立して、式II、式III、又は式IVによって表される非天然核酸塩基から選択され;
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、ヒドリド基であり;
L1は、-(CH2)2-O-(CH2)2-、-CH2-O-(CH2)2-、-CH2-O-(CH2)3-、-CH2-O-(CH2)4-、-CH2-O-(CH2)5-、-CH2-O-(CH2)6-、又は-CH2-O-(CH2)7-を表し、右端は、塩基性アミノ基に直接結合しており; 及び
L2及びL3は、独立して、-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)3-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-(CH2)3-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、及び-(CH2)8-から選択され、右端は、塩基性アミノ基に直接結合している、
ペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩。 - 以下:
に提供されるペプチド核酸誘導体の群から選択される、請求項1に記載のペプチド核酸誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩であって、
A、G、T、及びCは、それぞれ、アデニン、グアニン、チミン、及びシトシンの天然核酸塩基を有するPNAモノマーであり;
C(pOq)、A(p)、A(pOq)、G(p)、及びG(pOq)は、それぞれ、式VI、式VII、式VIII、式IX、及び式X:
p及びqは、整数であり; 及び
N末端置換基及びC末端置換基の略語は、以下に具体的に記載される通りであり: 「Fmoc-」は、「[(9-フルオレニル)メチルオキシ]カルボニル-」基の略語であり; 「Fethoc-」は、「[2-(9-フルオレニル)エチル-1-オキシ]カルボニル」基の略語であり; 「Ac-」は、「アセチル-」基の略語であり; 「ベンゾイル-」は、「ベンゼンカルボニル-」基の略語であり; 「Piv-」は、「ピバロイル-」基の略語であり; 「n-プロピル-」は、「1-(n-プロピル)-」基の略語であり; 「H-」は、「ヒドリド-」基の略語であり; 「p-トルエンスルホニル」は、「(4-メチルベンゼン)-1-スルホニル-」基の略語であり; 「-Lys-」は、アミノ酸残基「リジン」の略語であり; 「-Val-」は、アミノ酸残基「バリン」の略語であり; 「-Leu-」は、アミノ酸残基「ロイシン」の略語であり; 「-Arg-」は、アミノ酸残基「アルギニン」の略語であり; 「-Gly-」は、アミノ酸残基「グリシン」の略語であり; 「[N-(2-フェニルエチル)アミノ]カルボニル-」は、「[N-1-(2-フェニルエチル)アミノ]カルボニル-」基の略語であり; 「ベンジル-」は、「1-(フェニル)メチル-」基の略語であり; 「フェニル-」は、「フェニル-」基の略語であり; 「Me-」は、「メチル-」基の略語であり; 「-HEX-」は、「6-アミノ-1-ヘキサノイル-」基の略語であり、「FAM-」は、「5又は6-フルオレセイン-カルボニル-(異性体混合物)」基の略語であり; 「N-Ph-N-Me-」は、「フェニル及びメチルが同じ窒素に結合している」ことを示す略語であり、及び「-NH2」は、非置換の「-アミノ」基の略語である、
ペプチド核酸誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 式I:
式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNAの一部である20マーRNA配列[(5'→3')UGUUAAGUAGGAUAAGUUCU]と少なくとも10マーの相補的重複を有し;
式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNAと完全に相補的であるか、又は1つ若しくは2つのミスマッチを有してヒトHIF-1αプレmRNAと部分的に相補的であり、
nは、10と26との間の整数であり;
S1、S2、…、Sn-1、Sn、T1、T2、…、Tn-1、及びTnは、独立して、ヒドリド、置換若しくは非置換のアルキル、又は置換若しくは非置換のアリール基を表し;
X及びYは、独立して、ヒドリド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のスルホニル、又は置換若しくは非置換のアリール基を表し;
Zは、ヒドリド、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアミノ基を表し;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnは、独立して、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、及びウラシルを含む天然核酸塩基、並びに非天然核酸塩基から選択され; 及び
B1、B2、…、Bn-1、及びBnの少なくとも3つは、独立して、相当する核酸塩基対合特性を担う部分に共有結合した置換又は非置換アミノ基を有する非天然核酸塩基から選択される、
ペプチド核酸誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 請求項10に記載のペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩であって、
nは、10と26との間の整数であり;
S1、S2、…、Sn-1、Sn、T1、T2、…、Tn-1、及びTnは、独立して、ヒドリド基を表し;
X及びYは、独立して、ヒドリド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のスルホニル、又は置換若しくは非置換のアリール基を表し;
Zは、ヒドリド、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアミノ基を表し;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnは、独立して、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、及びウラシルを含む天然核酸塩基、並びに非天然核酸塩基から選択され;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnの少なくとも3つは、独立して、式II、式III、又は式IV:
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、置換若しくは非置換のアルキル、ヒドリド、ヒドロキシ、並びに置換若しくは非置換のアルキルオキシ基から選択され; 及び
L1、L2及びL3は、塩基性アミノ基を、核酸塩基対合特性を担う部分に接続する式V:
Q1及びQmは、置換又は非置換のメチレン(-CH2-)基であり、及びQmは、塩基性アミノ基に直接結合しており;
Q2、…、及びQm-1は、独立して、置換若しくは非置換のメチレン、酸素(-O-)、硫黄(-S-)、並びに置換若しくは非置換のアミノ基[-N(H)-、又は-N(置換基)-]から選択され; 及び
mは、1と16との間の整数である、
ペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩。 - 請求項11に記載のペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩であって、
nは、11と21との間の整数であり;
S1、S2、…、Sn-1、Sn、T1、T2、…、Tn-1、及びTnは、ヒドリド基であり;
X及びYは、独立して、ヒドリド、置換若しくは非置換のアルキル、並びに置換若しくは非置換のアシル基から選択され;
Zは、ヒドロキシ、又は置換若しくは非置換のアミノ基を表し;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnは、独立して、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、及びウラシルを含む天然核酸塩基、並びに非天然核酸塩基から選択され;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnの少なくとも4つは、独立して、式II、式III、又は式IVによって表される非天然核酸塩基から選択され;
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、置換若しくは非置換のアルキル、並びにヒドリド基から選択され;
Q1及びQmは、置換又は非置換のメチレン基であり、及びQmは、塩基性アミノ基に直接結合しており;
Q2、…、及びQm-1は、独立して、置換若しくは非置換のメチレン、酸素、並びにアミノ基から選択され; 及び
mは、1と11との間の整数である、
ペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩。 - 請求項11に記載のペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩であって、
nは、11と19との間の整数であり;
式Iの化合物は、ヒトHIF-1αプレmRNAと完全に相補的であり、
S1、S2、…、Sn-1、Sn、T1、T2、…、Tn-1、及びTnは、ヒドリド基であり;
X及びYは、独立して、ヒドリド、並びに置換若しくは非置換のアシル基から選択され;
Zは、置換又は非置換のアミノ基を表し; 及び
B1、B2、…、Bn-1、及びBnは、独立して、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、及びウラシルを含む天然核酸塩基、並びに非天然核酸塩基から選択され;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnの少なくとも4つは、独立して、式II、式III、又は式IVによって表される非天然核酸塩基から選択され;
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、置換若しくは非置換のアルキル、並びにヒドリド基から選択され;
Q1及びQmは、メチレン基であり、及びQmは、塩基性アミノ基に直接結合しており;
Q2、…、及びQm-1は、独立して、メチレン、酸素、及びアミノ基から選択され; 及び
mは、1と9との間の整数である、
ペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩。 - 請求項13に記載のペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩であって、
nは、11と19との間の整数であり;
S1、S2、…、Sn-1、Sn、T1、T2、…、Tn-1、及びTnは、ヒドリド基であり;
X及びYは、独立して、ヒドリド、並びに置換若しくは非置換のアシル基から選択され;
Zは、置換又は非置換のアミノ基を表し;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnは、独立して、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、及びウラシルを含む天然核酸塩基、並びに非天然核酸塩基から選択され;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnの少なくとも4つは、独立して、式II、式III、又は式IVによって表される非天然核酸塩基から選択され;
R1、R3、及びR5は、ヒドリド基であり、並びにR2、R4、及びR6は、独立して、ヒドリド、又は置換若しくは非置換のアルキル基を表し;
Q1及びQmは、メチレン基であり、及びQmは、塩基性アミノ基に直接結合しており;
Q2、…、及びQm-1は、独立して、メチレン、酸素基から選択され; 及び
mは、1と9との間の整数である、
ペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩。 - 請求項13に記載のペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩であって、
nは、11と19との間の整数であり;
S1、S2、…、Sn-1、Sn、T1、T2、…、Tn-1、及びTnは、ヒドリド基であり;
X及びYは、独立して、ヒドリド、並びに置換若しくは非置換のアシル基から選択され;
Zは、置換又は非置換のアミノ基を表し;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnは、独立して、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、及び非天然核酸塩基から選択され;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnの少なくとも4つは、独立して、式II、式III、又は式IVによって表される非天然核酸塩基から選択され;
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、ヒドリド基であり;
Q1及びQmは、メチレン基であり、及びQmは、塩基性アミノ基に直接結合しており;
Q2、…、及びQm-1は、独立して、メチレン、及び酸素基から選択され; 及び
mは、1と8との間の整数である、
ペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩。 - 請求項13に記載のペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩であって、
nは、11と17との間の整数であり;
S1、S2、…、Sn-1、Sn、T1、T2、…、Tn-1、及びTnは、ヒドリド基であり;
Xは、ヒドリド基であり;
Yは、置換又は非置換のアシル基を表し;
Zは、置換又は非置換のアミノ基を表し;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnは、独立して、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、及び非天然核酸塩基から選択され;
B1、B2、…、Bn-1、及びBnの少なくとも4つは、独立して、式II、式III、又は式IVによって表される非天然核酸塩基から選択され;
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、ヒドリド基であり;
L1は、-(CH2)2-O-(CH2)2-、-CH2-O-(CH2)2-、又は-CH2-O-(CH2)3-を表し、右端は、塩基性アミノ基に直接結合しており; 及び
L2及びL3は、独立して、-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)3-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-(CH2)3-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、及び-(CH2)8-から選択され、右端は、塩基性アミノ基に直接結合している、
ペプチド核酸誘導体、又はその薬学的な塩。 - 以下:
に提供されるペプチド核酸誘導体の群から選択される、請求項10に記載のペプチド核酸誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩であって、
A、G、T、及びCは、それぞれ、アデニン、グアニン、チミン、及びシトシンの天然核酸塩基を有するPNAモノマーであり;
C(pOq)、A(p)、A(pOq)、G(p)、及びG(pOq)は、それぞれ、式VI、式VII、式VIII、式IX、及び式X:
p及びqは、整数であり; 及び
N末端置換基及びC末端置換基の略語は、以下に具体的に記載される通りであり: 「Fmoc-」は、「[(9-フルオレニル)メチルオキシ]カルボニル-」基の略語であり; 「Fethoc-」は、「[2-(9-フルオレニル)エチル-1-オキシ]カルボニル」基の略語であり; 「Ac-」は、「アセチル-」基の略語であり; 「ベンゾイル-」は、「ベンゼンカルボニル-」基の略語であり; 「Piv-」は、「ピバロイル-」基の略語であり; 「-Lys-」は、アミノ酸残基「リジン」の略語であり; 「-Val-」は、アミノ酸残基「バリン」の略語であり; 「-Gly-」は、アミノ酸残基「グリシン」の略語であり; 「ベンジル-」は、「1-(フェニル)メチル-」基の略語であり; 「フェニル-」は、「フェニル-」基の略語であり; 「Me-」は、「メチル-」基の略語であり; 「-HEX-」は、「6-アミノ-1-ヘキサノイル-」基の略語である、
ペプチド核酸誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1~18のいずれか一項に記載のペプチド核酸誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を含む、HIF-1α発現を伴う徴候又は症状を治療するための組成物。
- 請求項1~18のいずれか一項に記載のペプチド核酸誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を含む、固形腫瘍を治療するための組成物。
- HIF-1α発現を伴う徴候又は症状を治療するための医薬の製造における、請求項1~18のいずれか一項に記載のペプチド核酸誘導体又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
- 固形腫瘍を治療するための医薬の製造における、請求項1~18のいずれか一項に記載のペプチド核酸誘導体又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
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