RU2018123704A - Варианты fgf21 - Google Patents

Варианты fgf21 Download PDF

Info

Publication number
RU2018123704A
RU2018123704A RU2018123704A RU2018123704A RU2018123704A RU 2018123704 A RU2018123704 A RU 2018123704A RU 2018123704 A RU2018123704 A RU 2018123704A RU 2018123704 A RU2018123704 A RU 2018123704A RU 2018123704 A RU2018123704 A RU 2018123704A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
inhibitors
seq
xaa55
amino acid
xaa199
Prior art date
Application number
RU2018123704A
Other languages
English (en)
Inventor
Марк ЗОММЕРФЕЛЬД
Томас Лангер
Оливер БОШАЙНЕН
Маттиас ДРЕЙЕР
Вернер ДИТТРИХ
Пауль ХАБЕРМАНН
Original Assignee
Санофи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи filed Critical Санофи
Publication of RU2018123704A publication Critical patent/RU2018123704A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
    • C07K14/50—Fibroblast growth factors [FGF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1825—Fibroblast growth factor [FGF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/76—Albumins
    • C07K14/765—Serum albumin, e.g. HSA
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/20—Fusion polypeptide containing a tag with affinity for a non-protein ligand
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/20—Fusion polypeptide containing a tag with affinity for a non-protein ligand
    • C07K2319/21—Fusion polypeptide containing a tag with affinity for a non-protein ligand containing a His-tag
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/31—Fusion polypeptide fusions, other than Fc, for prolonged plasma life, e.g. albumin

Claims (125)

1. Вариант фактора 21 роста фибробластов человека (FGF21), содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 171,
где
- Xaa55 представляет собой Q или С;
- Xaa147 представляет собой Р или С;
- Xaa148 представляет собой G или С;
- Xaa149 представляет собой N или С;
- Xaa150 представляет собой K;
- Xaa151 представляет собой S;
- Xaa152 представляет собой Р;
- Xaa153 представляет собой H;
- Xaa154 представляет собой R;
- Xaa155 представляет собой D или С;
- Xaa156 представляет собой Р;
- Xaa157 представляет собой A;
- Xaa158 представляет собой Р;
- Xaa159 представляет собой R;
- Xaa160 представляет собой G;
- Xaa161 представляет собой Р или С;
- Xaa162 представляет собой А или С;
- Xaa163 представляет собой R;
- Xaa184 представляет собой Q;
- Xaa185 представляет собой Р;
- Xaa186 представляет собой Р;
- Xaa187 представляет собой D;
- Xaa188 представляет собой V;
- Xaa189 представляет собой G;
- Xaa190 представляет собой S;
- Xaa191 представляет собой S;
- Xaa192 представляет собой D;
- Xaa193 представляет собой Р;
- Xaa194 представляет собой L;
- Xaa195 представляет собой S или С;
- Xaa196 представляет собой М или другую аминокислоту, такую как P, V или С, или удален;
- Xaa197 представляет собой V или другую аминокислоту, такую как E, D, G или М, или удален;
- Xaa198 представляет собой G или другую аминокислоту, такую как E, D, R, K, Y, P или V, или удален;
- Xaa199 представляет собой Р или другую аминокислоту, такую как S, Q, R, T, G, F, L, D или M, или удален;
- Xaa200 представляет собой S или другую аминокислоту, такую как Q, M, C, P, N или Н, или удален;
- Xaa201 представляет собой Q или другую аминокислоту, такую как P или S, или удален;
- Xaa202 представляет собой G или другую аминокислоту, такую как Т, или удален;
- Xaa203 представляет собой R или другую аминокислоту, такую как Е, Н или С, или удален;
- Xaa204 представляет собой S;
- Xaa205 представляет собой Р;
- Xaa206 представляет собой S; и
- Xaa207 представляет собой Y;
где, необязательно, SEQ ID NO: 171 содержит замену на C по меньшей мере одной из следующих аминокислот: R47, L49, T51, A54, Q56, A59, H60, E62, I63, G67, V69, G71, A72, A73, S76, P77, E78, S79, L80, L81, Q82, L83, I91, L94, G95, V96, K97, T98, R100, L102, Q104, D107, G108, L110, G112, L114, A120, R124, D130, Y132, Q136, S137, A139, H140, L142, P143, H145, L146, L165, L167, L170, P174;
при условии, что SEQ ID NO: 171 не представляет собой зрелый человеческий FGF21 дикого типа (SEQ ID NO: 2) и дополнительно содержит 0, 2, 4, 6 или 8 цистеинов по сравнению со зрелым человеческим FGF21 дикого типа (SEQ ID NO: 2),
где, необязательно, SEQ ID NO: 171 дополнительно содержит мутацию G141S и/или мутацию P174L.
2. Вариант по п. 1, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 175.
3. Вариант по п. 1 или 2, где
- Xaa197-Xaa203 удалены и заменены устойчивым к протеазе пептидным линкером, таким как пептидный линкер, выбранный из SEQ ID NO: 166 и SEQ ID NO: 167;
- устойчивый к протеазе пептидный линкер, такой как SEQ ID NO: 168, вставлен между Xaa198 и Xaa199; и/или
- аминокислотная последовательность, представленная в SEQ ID NO: 169 или SEQ ID NO: 170, присоединена после S209 последовательности SEQ ID NO: 171.
4. Вариант по любому из пп. 1-3, где SEQ ID NO: 171 по меньшей мере на 90%, или по меньшей мере на 91%, или по меньшей мере на 92%, или по меньшей мере на 93%, или по меньшей мере на 94%, или по меньшей мере на 95%, или по меньшей мере на 96%, или по меньшей мере на 97%, или по меньшей мере на 98% идентична последовательности зрелого человеческого FGF21 дикого типа (SEQ ID NO: 2).
5. Вариант по любому из пп. 1-4,
где
- Xaa55 представляет собой Q или С;
- Xaa147 представляет собой Р или С;
- Xaa148 представляет собой G;
- Xaa149 представляет собой N или С;
- Xaa155 представляет собой D или С;
- Xaa161 представляет собой Р;
- Xaa162 представляет собой A;
- Xaa195 представляет собой S;
- Xaa196 представляет собой M;
- Xaa197 представляет собой V;
- Xaa198 представляет собой G или другую аминокислоту, такую как E, D, R, K, Y, P или V, или удален;
- Xaa199 представляет собой Р или другую аминокислоту, такую как S, Q, R, T, G, F, L, D или M, или удален;
- Xaa200 представляет собой S;
- Xaa201 представляет собой Q;
- Xaa202 представляет собой G; и
- Xaa203 представляет собой R;
где, необязательно, SEQ ID NO: 171 содержит замену на C по меньшей мере одной из следующих аминокислот: R47, A59, H60, G71, S76, S79, D107, G108, L142, P174.
6. Вариант по п. 5, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 176.
7. Вариант по любому из пп. 1-6, где SEQ ID NO: 171 содержит замену на С следующих аминокислот:
- Xaa55 и Xaa149;
- R47 и P174;
- Xaa55 и Xaa147;
- A59 и G71;
- H60 и S79;
- S76 и S79;
- D107 и Xaa155; и/или
- G108 и L142.
8. Вариант по любому из пп. 1-7, где
- Xaa55 представляет собой C, Xaa147 представляет собой C, Xaa149 представляет собой N, Xaa155 представляет собой D, Xaa198 представляет собой G, и Xaa199 удален;
- Xaa55 представляет собой C, Xaa147 представляет собой C, Xaa149 представляет собой N, Xaa155 представляет собой D, Xaa198 представляет собой Y, и Xaa199 представляет собой Р;
- Xaa55 представляет собой C, Xaa147 представляет собой Р, Xaa149 представляет собой С, Xaa155 представляет собой D, Xaa198 представляет собой G, и Xaa199 удален;
- Xaa55 представляет собой C, Xaa147 представляет собой Р, Xaa149 представляет собой С, Xaa155 представляет собой D, Xaa198 представляет собой Y, и Xaa199 представляет собой Р;
- Xaa55 представляет собой Q, Xaa147 представляет собой Р, Xaa149 представляет собой N, Xaa155 представляет собой D, Xaa198 представляет собой G, и Xaa199 удален;
- Xaa55 представляет собой Q, Xaa147 представляет собой Р, Xaa149 представляет собой N, Xaa155 представляет собой D, Xaa198 представляет собой R, и Xaa199 представляет собой Р;
- Xaa55 представляет собой Q, Xaa147 представляет собой Р, Xaa149 представляет собой N, Xaa155 представляет собой D, Xaa198 представляет собой К, и Xaa199 представляет собой Р;
- Xaa55 представляет собой Q, Xaa147 представляет собой Р, Xaa149 представляет собой N, Xaa155 представляет собой D, Xaa198 представляет собой Y, и Xaa199 представляет собой Р;
- Xaa55 представляет собой C, Xaa147 представляет собой C, Xaa149 представляет собой N, Xaa155 представляет собой D, Xaa198 представляет собой G, и Xaa199 представляет собой Р;
- Xaa55 представляет собой C, Xaa147 представляет собой Р, Xaa149 представляет собой С, Xaa155 представляет собой D, Xaa198 представляет собой G, и Xaa199 представляет собой Р;
- Xaa55 представляет собой Q, Xaa147 представляет собой P, Xaa149 представляет собой N, Xaa155 представляет собой D, Xaa198 представляет собой G, и Xaa199 удален, где SEQ ID NO: 171 содержит замену на С аминокислот A59 и G71;
- Xaa55 представляет собой Q, Xaa147 представляет собой P, Xaa149 представляет собой N, Xaa155 представляет собой D, Xaa198 представляет собой Y, и Xaa199 представляет собой Р, где SEQ ID NO: 171 содержит замену на С аминокислот A59 и G71;
- Xaa55 представляет собой Q, Xaa147 представляет собой P, Xaa149 представляет собой N, Xaa155 представляет собой D, Xaa198 представляет собой G, и Xaa199 удален, где SEQ ID NO: 171 содержит замену на С аминокислот S76 и S79;
- Xaa55 представляет собой Q, Xaa147 представляет собой P, Xaa149 представляет собой N, Xaa155 представляет собой D, Xaa198 представляет собой Y, и Xaa199 представляет собой Р, где SEQ ID NO: 171 содержит замену на С аминокислот S76 и S79;
- Xaa55 представляет собой Q, Xaa147 представляет собой P, Xaa149 представляет собой N, Xaa155 представляет собой D, Xaa198 представляет собой G, и Xaa199 удален, где SEQ ID NO: 171 содержит замену на С аминокислот G108 и L142;
- Xaa55 представляет собой Q, Xaa147 представляет собой P, Xaa149 представляет собой N, Xaa155 представляет собой D, Xaa198 представляет собой Y, и Xaa199 представляет собой Р, где SEQ ID NO: 171 содержит замену на С аминокислот G108 и L142;
- Xaa55 представляет собой Q, Xaa147 представляет собой P, Xaa149 представляет собой N, Xaa155 представляет собой С, Xaa198 представляет собой G, и Xaa199 удален, где SEQ ID NO: 171 содержит замену на С аминокислоты D107; или
- Xaa55 представляет собой Q, Xaa147 представляет собой P, Xaa149 представляет собой N, Xaa155 представляет собой С, Xaa198 представляет собой Y, и Xaa199 представляет собой Р, где SEQ ID NO: 171 содержит замену на С аминокислоты D107.
9. Вариант по любому из пп. 1-8, дополнительно содержащий по меньшей мере одну дополнительную аминокислоту на своем N-конце.
10. Вариант по п. 9, где по меньшей мере одну дополнительную аминокислоту выбирают из группы, состоящей G, A, N и C.
11. Вариант человеческого FGF21, включающий аминокислотную последовательность согласно одной из SEQ ID NO: 269, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 61, 62, 63, 64, 69, 70, 71, 72, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159 160, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 230, 231, 232, 233, 238, 239, 240, 241, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 268, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 322, 323, 324, 325, 326, 327 и 328 или состоящий из нее, где, необязательно, вариант дополнительно содержит мутацию G141S и/или мутацию P174L, где нумерация аминокислот произведена в соответствии с SEQ ID NO: 1.
12. Вариант по любому из пп. 1-11, где вариант обладает повышенной протеолитической стабильностью в плазме крови человека и/или мыши по сравнению с человеческим зрелым FGF21 дикого типа (SEQ ID NO: 2).
13. Вариант по любому из пп. 1-12, где вариант обладает повышенной термической устойчивостью по сравнению с человеческим зрелым FGF21 дикого типа (SEQ ID NO: 2).
14. Вариант по любому из пп. 1-13, где вариант вызывает фосфорилирование митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) ERK1/2.
15. Вариант по п. 14, где вариант вызывает фосфорилирование митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) ERK1/2 с EC50 при, например, 100 нмоль/л или ниже, или 90 нмоль/л или ниже, или 80 нмоль/л или ниже, или 70 нмоль/л или ниже, или 60 нмоль/л или ниже, или 50 нмоль/л или ниже, или 40 нмоль/л или ниже, или 30 нмоль/л или ниже, или 20 нмоль/л или ниже, или 15 нмоль/л или ниже, или 12 нмоль/л или ниже, или 11 нмоль/л или ниже, или 10 нмоль/л или ниже, или 9 нмоль/л или ниже, или 8 нмоль/л или ниже, или 7 нмоль/л или ниже, или 6 нмоль/л или ниже, или 5 нмоль/л или ниже, или 4 нмоль/л или ниже, или 3 нмоль/л или ниже, или 2 нмоль/л или ниже согласно измерениям с помощью внутриклеточного вестерн-блот анализа (In-Cell Western (ICW)).
16. Вариант по любому из пп. 1-15, дополнительно содержащий по меньшей мере одну метку или маркер, обеспечивающие возможность выявления и/или выделения варианта.
17. Вариант по любому из пп. 1-16, составленный или конъюгированный с модулем продления периода полувыведения.
18. Вариант по п. 17, где модуль продления периода полувыведения выбирают из группы, состоящей из полимера (например, полиэтиленгликоля (ПЭГ), гидроксиэтилкрахмала (ГЭК), гиалуроновой кислоты, полисиаловой кислоты), неструктурированной (поли-)пептидной цепи (например, PAS, XTEN), эластин-подобного полипептида (ELP), сывороточного белка (например, альбумина), молекулы, связывающей сывороточный белок (например, альбумин-связывающего домена (ABD), альбумин-связывающий жирной кислоты), антитела, иммуноглобулина, Fc-участка/домена иммуноглобулина и связывающего домена иммуноглобулина.
19. Слитая молекула, содержащая вариант человеческого FGF21 по любому из пп. 1-18 и по меньшей мере один другой активный фармацевтический ингредиент.
20. Молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая вариант человеческого FGF21 по любому из пп. 1-18 или слитую молекулу по п. 19.
21. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 20, содержащаяся в векторе или интегрированная в геном.
22. Клетка-хозяин, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты по п. 20 или 21.
23. Способ получения варианта человеческого FGF21 по любому из пп. 1-18 или слитой молекулы по п. 19, включающий культивирование клетки-хозяина по п. 22 и выделение варианта или слитой молекулы из культуральной среды.
24. Фармацевтическая композиция, содержащая вариант человеческого FGF21 по любому из пп. 1-18 или слитую молекулу по п. 19, или молекулу нуклеиновой кислоты по п. 20 или 21, или клетку-хозяина по п. 22 вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или формообразующим.
25. Фармацевтическая композиция по п. 24, дополнительно содержащая по меньшей мере один другой активный фармацевтический ингредиент.
26. Слитая молекула по п. 19 или фармацевтическая композиция по п. 25, где по меньшей мере один другой активный фармацевтический ингредиент выбирают из группы, состоящей из инсулина и производных инсулина, GLP-1, аналогов GLP-1 и агонистов рецепторов GLP-1, связанных с полимером GLP-1 и аналогов GLP-1, двойных агонистов GLP-1/GIP, двойных агонистов рецепторов GLP-1/глюкагона, PYY3-36 или его аналогов, панкреатического полипептида или его аналогов, агонистов или антагонистов рецепторов глюкагона, агонистов или антагонистов рецепторов GIP, антагонистов или обратных агонистов грелина, ксенина и его аналогов, ингибиторов DDP-IV, ингибиторов SGLT-2, двойных ингибиторов SGLT-2/SGLT-1, бигуанидов, тиазолидиндионов, агонистов PPAR, модуляторов PPAR, сульфонилмочевин, меглитинидов, ингибиторов альфа-глюкозидазы, амилина и аналогов амилина, агонистов GPR119, агонистов GPR40, агонистов GPR120, агонистов GPR142, агонистов TGR5, стимуляторов AMPK, активаторов AMPK, ингибиторов 11-бета-HSD, активаторов глюкокиназы, ингибиторов DGAT, ингибиторов протеинтирозинфосфатазы-1, ингибиторов глюкозо-6-фосфатазы, ингибиторов фруктозо-1,6-бисфосфатазы, ингибиторов гликогенфосфорилазы, ингибиторов фосфоенолпируваткарбоксикиназы, ингибиторов гликоген-синтазы-киназы, ингибиторов пируватдегидрогеназы-киназы, антагонистов CCR-2, модуляторов переносчика глюкозы-4, агонистов рецептора соматостатина 3, ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, фибратов, никотиновой кислоты и ее производных, агонистов рецептора никотиновой кислоты 1, ингибиторов ACAT, ингибиторов всасывания холестерина, веществ, связывающих желчные кислоты, ингибиторов IBAT, ингибиторов MTP, модуляторов PCSK9, активаторов рецептора LDL (избирательных в отношении печени бета-агонистов рецепторов тиреоидных гормонов), повышающих уровень HDL соединений, модуляторов липидного обмена, ингибиторов PLA2, энхансеров ApoA-I, ингибиторов синтеза холестерина, омега-3 жирных кислот и их производных, активных веществ для лечения ожирения, антагонистов рецепторов CB1, антагонистов MCH-1, агонистов и частичных агонистов рецепторов MC4, антагонистов NPY5 или NPY2, агонистов NPY4, агонистов бета-3-адренорецепторов, лептина или миметиков лептина, агонистов рецепторов 5HT2c, ингибиторов липазы, ингибиторов ангиогенеза, антагонистов H3, ингибиторов AgRP, тройных ингибиторов поглощения моноаминов, ингибиторов MetAP2, антисмысловых олигонуклеотидов, направленных против продуцирования рецептора 4 фактора роста фибробластов или пептида-1, нацеленного на прохибитин, лекарственных средств для воздействия на высокое кровяное давление, хроническую сердечную недостаточность или атеросклероз, антагонистов рецепторов ангиотензина II, двойных блокаторов рецепторов ангиотензина (ARB), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ACE), активаторов ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE-2), ингибиторов ренина, ингибиторов проренина, ингибиторов эндотелинпревращающего фермента (ECE), блокаторов рецепторов эндотелина, антагонистов эндотелина, диуретиков, антагонистов альдостерона, ингибиторов альдостеронсинтазы, альфа-блокаторов, антагонистов альфа-2-адренорецептора, бета-блокаторов, смешанных альфа-/бета-блокаторов, антагонистов кальция/блокаторов кальциевых каналов (CBB), двойных минералокортикоида/CCB, противогипертонических средств центрального действия, ингибиторов нейтральной эндопептидазы, ингибиторов аминопептидазы-A, ингибиторов вазопептида, двойных ингибиторов вазопептида, ингибиторов неприлизина-ACE, ингибиторов неприлизина-ECE, ингибиторов рецепторов ангиотензина (AT) - неприлизина двойного действия, двойных антагонистов AT1/эндотелина-1 (ETA), расщепителей конечных продуктов усиленного гликозилирования, рекомбинантной реналазы, вакцин против высокого кровяного давления, вакцин против RAAS, AT1- или AT2-вакцин, модуляторов генных полиморфизмов с противогипертоническим эффектом и ингибиторов агрегации тромбоцитов.
27. Набор, содержащий вариант человеческого FGF21 по любому из пп. 1-18, или слитую молекулу по п. 19 или 26, или молекулу нуклеиновой кислоты по п. 20 или 21, или клетку-хозяина по п. 22, или фармацевтическую композицию по любому из пп. 24-26.
28. Вариант человеческого FGF21 по любому из пп. 1-18, или слитая молекула по п. 19 или 26, или молекула нуклеиновой кислоты по п. 20 или 21, или клетка-хозяин по п. 22, или фармацевтическая композиция по любому из пп. 24-26 для применения в качестве лекарственного препарата.
29. Вариант человеческого FGF21 по любому из пп. 1-18, или слитая молекула по п. 19 или 26, или молекула нуклеиновой кислоты по п. 20 или 21, или клетка-хозяин по п. 22, или фармацевтическая композиция по любому из пп. 24-26 для применения в лечении заболевания или нарушения, выбранного из группы, состоящей из ожирения, избыточного веса, нарушения обмена веществ, сахарного диабета, гипергликемии, дислипидемии, неалкогольного стеатогепатита (NASH) и атеросклероза.
30. Применение варианта человеческого FGF21 по любому из пп. 1-18, или слитой молекулы по п. 19 или 26, или молекулы нуклеиновой кислоты по п. 20 или 21, или клетки-хозяина по п. 22, или фармацевтической композиции по любому из пп. 24-26 для производства лекарственного препарата для лечения заболевания или нарушения, выбранного из группы, состоящей из ожирения, избыточного веса, нарушения обмена веществ, сахарного диабета, гипергликемии, дислипидемии, неалкогольного стеатогепатита (NASH) и атеросклероза.
31. Способ лечения заболевания или нарушения, выбранного из группы, состоящей из ожирения, избыточного веса, нарушения обмена веществ, сахарного диабета, гипергликемии, дислипидемии, неалкогольного стеатогепатита (NASH) и атеросклероза, причем способ включает введение варианта человеческого FGF21 по любому из пп. 1-18, или слитой молекулы по п. 19 или 26, или молекулы нуклеиновой кислоты по п. 20 или 21, или клетки-хозяина по п. 22, или фармацевтической композиции по любому из пп. 24-26 субъекту, нуждающемуся в этом.
32. Вариант, или слитая молекула, или молекула нуклеиновой кислоты, или клетка-хозяин, или фармацевтическая композиция для применения по п. 29 или применения по 30, или способа по п. 31, где заболевание или нарушение представляет собой сахарный диабет.
RU2018123704A 2015-12-02 2016-12-02 Варианты fgf21 RU2018123704A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15306913.3 2015-12-02
EP15306913 2015-12-02
PCT/EP2016/079551 WO2017093465A1 (en) 2015-12-02 2016-12-02 Fgf21 variants

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2018123704A true RU2018123704A (ru) 2020-01-14

Family

ID=54838293

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018123704A RU2018123704A (ru) 2015-12-02 2016-12-02 Варианты fgf21

Country Status (14)

Country Link
US (2) US11230582B2 (ru)
EP (2) EP3693382A1 (ru)
JP (2) JP7028775B2 (ru)
KR (1) KR20180083938A (ru)
CN (1) CN108602869A (ru)
AU (1) AU2016361912A1 (ru)
BR (1) BR112018011002A2 (ru)
CA (1) CA3006689A1 (ru)
IL (1) IL259675A (ru)
MX (1) MX2018005387A (ru)
RU (1) RU2018123704A (ru)
SG (1) SG11201804577RA (ru)
TW (1) TW201731867A (ru)
WO (1) WO2017093465A1 (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112014011915B1 (pt) 2011-11-18 2022-08-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc Métodos para fabricar uma composição farmacêutica de liberação prolongada e para fornecer um revestimento de liberação prolongada, e, formulação de liberação prolongada
WO2018115401A1 (en) * 2016-12-22 2018-06-28 Sanofi Fgf21 compound / glp-1r agonist combinations with optimized activity ratio
WO2019043457A2 (en) * 2017-09-04 2019-03-07 89Bio Ltd. CONJUGATES OF MUTANT PEPTIDE FGF-21 AND USES THEREOF
JP7475276B2 (ja) * 2018-02-08 2024-04-26 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド Ｆｇｆ２１バリアント、融合タンパク質及びそれらの適用
JP2021528422A (ja) 2018-06-21 2021-10-21 サノフイＳａｎｏｆｉ 最適化された活性比を有するｆｇｆ２１化合物／ｇｌｐ−１ｒアゴニストの組合せ
CN114903978A (zh) 2018-07-03 2022-08-16 百时美施贵宝公司 Fgf-21配制品
CN109836486B (zh) * 2019-01-30 2020-09-08 北京双因生物科技有限公司 成纤维生长因子21变体、其融合蛋白及其用途
CN110845596B (zh) * 2019-11-15 2021-09-03 上海交通大学 突变体xSUMO及其相关产品
CN113728013B (zh) 2020-01-11 2022-06-14 北京质肽生物医药科技有限公司 Glp-1和fgf21的融合蛋白的缀合物
KR102495299B1 (ko) * 2020-11-03 2023-02-06 토드제약 주식회사 Fgf21의 열탄력성을 이용한 fgf21 생산 방법
KR102631925B1 (ko) * 2021-06-10 2024-02-01 토드제약 주식회사 신규 fgf21 변이체 개발 및 이의 생산기법과 용도
CN113354745B (zh) * 2021-07-09 2022-10-04 温州医科大学 一种组合物及规模化生产成纤维细胞生长因子的方法
EP4288461A1 (en) * 2021-07-14 2023-12-13 Beijing QL Biopharmaceutical Co., Ltd. Fusion polypeptides for metabolic disorders
WO2023035817A1 (zh) * 2021-09-08 2023-03-16 北京志道生物科技有限公司 一种fgf21突变蛋白及其应用
CN113980147B (zh) * 2021-11-26 2023-07-28 中国药科大学 一种聚多肽与fgf21融合蛋白突变体及其应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7459540B1 (en) * 1999-09-07 2008-12-02 Amgen Inc. Fibroblast growth factor-like polypeptides
AU2002322394A1 (en) 2001-07-30 2003-02-17 Eli Lilly And Company Method for treating diabetes and obesity
BRPI0416683A (pt) 2003-12-10 2007-01-30 Lilly Co Eli muteìna de fator de crescimento de fibroblasto de humano 21 (fgf-21), ou um seu peptìdeo biologicamente ativo, polinucleotìdeo, vetor de expressão, célula hospedeira, processo para produzir um polipeptìdeo, composição farmacêutica, método para tratar um paciente, e, uso da muteìna fgf-21
WO2006028714A1 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Eli Lilly And Company Muteins of fibroblast growth factor 21
BRPI0514790A (pt) * 2004-09-02 2008-06-24 Lilly Co Eli muteìna de fgf-21 de humano, ou um seu peptìdeo biologicamente ativo, método para produzir a muteìna, composição farmacêutica, e, uso da muteìna de fgf-21 de humano
JP2008522617A (ja) 2004-12-14 2008-07-03 イーライ リリー アンド カンパニー 線維芽細胞成長因子２１の突然変異タンパク質
AU2008232937B2 (en) 2007-03-30 2012-09-27 Ambrx, Inc. Modified FGF-21 polypeptides and their uses
JOP20190083A1 (ar) * 2008-06-04 2017-06-16 Amgen Inc بولي ببتيدات اندماجية طافرة لـfgf21 واستخداماتها
WO2010042747A2 (en) * 2008-10-10 2010-04-15 Amgen Inc. Fgf21 mutants and uses thereof
WO2010065439A1 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Eli Lilly And Company Variants of fibroblast growth factor 21
WO2010129600A2 (en) 2009-05-05 2010-11-11 Amgen Inc. Fgf21 mutants and uses thereof
SG10201707763PA (en) 2009-05-05 2017-11-29 Amgen Inc FGF21 Mutants And Uses Thereof
AU2011202239C1 (en) 2010-05-19 2017-03-16 Sanofi Long-acting formulations of insulins
JP2013533227A (ja) * 2010-06-08 2013-08-22 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｆｇｆ２１類似体および誘導体
UY34346A (es) * 2011-09-26 2013-04-30 Novartis Ag Proteínas de fusión para tratar trastornos metabólicos
AR087973A1 (es) * 2011-10-04 2014-04-30 Lilly Co Eli Variantes del factor 21 del crecimiento de fibroblastos
ES2632078T3 (es) * 2012-06-11 2017-09-08 Eli Lilly And Company Variantes del factor de crecimiento de fibroblastos 21
EP3209316A2 (en) * 2014-10-24 2017-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Modified fgf-21 polypeptides and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
BR112018011002A2 (pt) 2018-12-04
EP3693382A1 (en) 2020-08-12
US20220227825A1 (en) 2022-07-21
JP2022068275A (ja) 2022-05-09
AU2016361912A1 (en) 2018-07-19
CA3006689A1 (en) 2017-06-08
WO2017093465A1 (en) 2017-06-08
MX2018005387A (es) 2018-08-14
KR20180083938A (ko) 2018-07-23
TW201731867A (zh) 2017-09-16
JP2019506138A (ja) 2019-03-07
IL259675A (en) 2018-07-31
CN108602869A (zh) 2018-09-28
EP3383890A1 (en) 2018-10-10
US20180371041A1 (en) 2018-12-27
JP7028775B2 (ja) 2022-03-02
SG11201804577RA (en) 2018-06-28
US11230582B2 (en) 2022-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2018123704A (ru) Варианты fgf21
CN101784563B (zh) 具有包括含亚烷基二醇的氨基酸的重复单位的酰基部分的胰岛素
KR20150043505A (ko) 대사 증후군의 치료용 융합 단백질
CN101389648B (zh) 肽胃泌酸调节素衍生物
US8703710B2 (en) Method of reducing cell death by administering a paracrine factor of a mesenchymal stem cell
CN106220724B (zh) 人成纤维细胞生长因子21重组蛋白及其制备方法和应用
JP2012533631A (ja) ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）の変異体と接合したαｖβ３インテグリンに対して選択的なポリペプチドおよびその医薬上の使用
CN103483439A (zh) αO-超家族芋螺毒素肽、其药物组合物及用途
CN106397607A (zh) 重组人成纤维细胞生长因子21融合蛋白及其在制备治疗代谢疾病药物中的应用
CN106432509A (zh) 一种治疗代谢疾病的重组人成纤维细胞生长因子21融合蛋白及其制备方法和应用
CN105801705A (zh) 含胰高血糖素样肽-1和免疫球蛋白杂合Fc的融合多肽及其用途
CN101365712A (zh) Pan-HER拮抗剂及其使用方法
CA3131912A1 (en) Growth differentiation factor 15 combination therapy
CN104645317B (zh) 一种多肽复合物作为多肽或蛋白质药物载体的应用、方法及其融合蛋白复合物
CN101484468A (zh) 新型血管活性肠肽类似物
CN104558198A (zh) GLP-1类似物和amylin类似物的融合蛋白制备及其用途
WO2016148213A1 (ja) 血液脳関門透過性ペプチド
CN113150172B (zh) Glp-1r/gipr双靶点激动剂融合蛋白及其制备方法与应用
CN102952192A (zh) 一种含有Exendin-4的融合蛋白及其用途
CN102732524B (zh) 类HRG的七鳃鳗Lj-RGD3全RGD缺失突变体Lj-112在抗肿瘤药物中的应用
CN114096556A (zh) 表皮生长因子受体(egfr)配体
EP4032901A1 (en) Recombinant human neuregulin derivatives and use thereof
CN107921103A (zh) 涉及长半衰期凝血复合物的方法和组合物
CN1239675A (zh) 抗肿瘤试剂

Legal Events

Date Code Title Description
FA93 Acknowledgement of application withdrawn (no request for examination)

Effective date: 20191203