JP2022068275A - Fgf21変異体 - Google Patents
Fgf21変異体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022068275A JP2022068275A JP2022021706A JP2022021706A JP2022068275A JP 2022068275 A JP2022068275 A JP 2022068275A JP 2022021706 A JP2022021706 A JP 2022021706A JP 2022021706 A JP2022021706 A JP 2022021706A JP 2022068275 A JP2022068275 A JP 2022068275A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- fgf21
- variant
- amino acid
- nmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 102000003973 Fibroblast growth factor 21 Human genes 0.000 title claims description 134
- 108090000376 Fibroblast growth factor 21 Proteins 0.000 title claims description 134
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 70
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 60
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 33
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 33
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims abstract description 32
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims abstract description 21
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 18
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 113
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 109
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 80
- -1 M or P Chemical class 0.000 claims description 77
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 71
- 101000846529 Homo sapiens Fibroblast growth factor 21 Proteins 0.000 claims description 60
- 102000056713 human FGF21 Human genes 0.000 claims description 60
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical class N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 41
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 34
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 33
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 30
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 29
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 27
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 27
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 21
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 17
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 17
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 17
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 16
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 claims description 15
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 claims description 13
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 11
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 11
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 10
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 9
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 claims description 9
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 claims description 9
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 8
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 8
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 8
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 8
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 claims description 8
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 8
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 8
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 8
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 claims description 7
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 claims description 7
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 claims description 7
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 claims description 7
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 claims description 7
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 claims description 7
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 claims description 7
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 claims description 7
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 7
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 6
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 claims description 6
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 6
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 6
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 claims description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims description 6
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 102100035765 Angiotensin-converting enzyme 2 Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000975 Angiotensin-converting enzyme 2 Proteins 0.000 claims description 5
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 claims description 5
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 claims description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 5
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 claims description 5
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 claims description 5
- 108010063919 Glucagon Receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 102100040890 Glucagon receptor Human genes 0.000 claims description 5
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Chemical class 0.000 claims description 5
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 claims description 5
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims description 5
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims description 5
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims description 5
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 claims description 5
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims description 4
- 101100460776 Arabidopsis thaliana NPY2 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 102100027844 Fibroblast growth factor receptor 4 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710182387 Fibroblast growth factor receptor 4 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100025353 G-protein coupled bile acid receptor 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 101000857733 Homo sapiens G-protein coupled bile acid receptor 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 102100031545 Microsomal triglyceride transfer protein large subunit Human genes 0.000 claims description 4
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 4
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 4
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 claims description 4
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 3
- IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-n-(4-chlorophenyl)-n,5-dimethyl-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N(C)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940123338 Aldosterone synthase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 claims description 3
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 claims description 3
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 claims description 3
- 101100460782 Arabidopsis thaliana NPY4 gene Proteins 0.000 claims description 3
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 claims description 3
- 229940123483 GPR142 agonist Drugs 0.000 claims description 3
- 108091007911 GSKs Proteins 0.000 claims description 3
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 3
- 102000003638 Glucose-6-Phosphatase Human genes 0.000 claims description 3
- 108010086800 Glucose-6-Phosphatase Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004103 Glycogen Synthase Kinases Human genes 0.000 claims description 3
- 101001098868 Homo sapiens Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100030643 Hydroxycarboxylic acid receptor 2 Human genes 0.000 claims description 3
- 101710125793 Hydroxycarboxylic acid receptor 2 Proteins 0.000 claims description 3
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 102000018886 Pancreatic Polypeptide Human genes 0.000 claims description 3
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 102100038955 Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 Human genes 0.000 claims description 3
- 102000013272 Renalase Human genes 0.000 claims description 3
- 108010090629 Renalase Proteins 0.000 claims description 3
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 claims description 3
- 108091006300 SLC2A4 Proteins 0.000 claims description 3
- 229940123451 Somatostatin receptor 3 agonist Drugs 0.000 claims description 3
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 claims description 3
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 claims description 3
- 102000008316 Type 4 Melanocortin Receptor Human genes 0.000 claims description 3
- 108010021436 Type 4 Melanocortin Receptor Proteins 0.000 claims description 3
- 101710204865 Tyrosine-protein phosphatase 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102400000752 Xenin Human genes 0.000 claims description 3
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 claims description 3
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 claims description 3
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 claims description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 claims description 3
- 108010036598 gastric inhibitory polypeptide receptor Proteins 0.000 claims description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 3
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 3
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 claims description 3
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003174 triple reuptake inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- IDHVLSACPFUBDY-QCDLPZBNSA-N xenin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CN=CN1 IDHVLSACPFUBDY-QCDLPZBNSA-N 0.000 claims description 3
- 108010006643 xenin 25 Proteins 0.000 claims description 3
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGENZVKCTGIDRZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3-phenoxyphenyl)methylamino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CCC(=O)O)=CC=C1NCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 DGENZVKCTGIDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000006902 5-HT2C Serotonin Receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 108010072553 5-HT2C Serotonin Receptor Proteins 0.000 claims description 2
- MPLLLQUZNJSVTK-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl]propyl]furan-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=C(F)C=C1 MPLLLQUZNJSVTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940100571 AMPK stimulant Drugs 0.000 claims description 2
- 102000009132 CB1 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 108010073366 CB1 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 claims description 2
- 229940122502 Cholesterol absorption inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 102100040134 Free fatty acid receptor 4 Human genes 0.000 claims description 2
- 229940100607 GPR119 agonist Drugs 0.000 claims description 2
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 claims description 2
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 claims description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 108091016366 Histone-lysine N-methyltransferase EHMT1 Chemical class 0.000 claims description 2
- 101000890672 Homo sapiens Free fatty acid receptor 4 Proteins 0.000 claims description 2
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 claims description 2
- 102000053067 Pyruvate Dehydrogenase Acetyl-Transferring Kinase Human genes 0.000 claims description 2
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 101000983124 Sus scrofa Pancreatic prohormone precursor Proteins 0.000 claims description 2
- 101710159466 [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase, mitochondrial Proteins 0.000 claims description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 2
- 239000002604 chemokine receptor CCR2 antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003358 phospholipase A2 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Chemical class 0.000 claims 3
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims 2
- AJJISMLYIMQAKP-OAHLLOKOSA-N 5-[4-[(2r)-4-(3-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)butan-2-yl]piperidin-1-yl]-3-propan-2-yl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC(C)C1=NOC(N2CCC(CC2)[C@H](C)CCOC=2C=C(F)C(=CC=2)S(C)(=O)=O)=N1 AJJISMLYIMQAKP-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims 1
- 101100460788 Arabidopsis thaliana NPY5 gene Proteins 0.000 claims 1
- 229940123239 Cholesterol synthesis inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 102100036869 Diacylglycerol O-acyltransferase 1 Human genes 0.000 claims 1
- 108050004099 Diacylglycerol O-acyltransferase 1 Proteins 0.000 claims 1
- 102000027487 Fructose-Bisphosphatase Human genes 0.000 claims 1
- 108010017464 Fructose-Bisphosphatase Proteins 0.000 claims 1
- 229940125827 GPR40 agonist Drugs 0.000 claims 1
- 102000030595 Glucokinase Human genes 0.000 claims 1
- 108010021582 Glucokinase Proteins 0.000 claims 1
- 102000006485 Glutamyl Aminopeptidase Human genes 0.000 claims 1
- 108010058940 Glutamyl Aminopeptidase Proteins 0.000 claims 1
- 229940125922 IBAT inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 claims 1
- 101150111774 NPY5R gene Proteins 0.000 claims 1
- 229940126033 PPAR agonist Drugs 0.000 claims 1
- 102100038831 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 claims 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229940123876 Thyroid hormone receptor beta agonist Drugs 0.000 claims 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 claims 1
- 230000036252 glycation Effects 0.000 claims 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 claims 1
- 239000002307 peroxisome proliferator activated receptor agonist Substances 0.000 claims 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 abstract description 19
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 abstract description 15
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 abstract description 15
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 abstract description 14
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 91
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 46
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 46
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 39
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 36
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 35
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 32
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 23
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 20
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 19
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 17
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 17
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 17
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 16
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 14
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 11
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 10
- 102100031734 Fibroblast growth factor 19 Human genes 0.000 description 9
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Chemical class 0.000 description 9
- 101000846394 Homo sapiens Fibroblast growth factor 19 Proteins 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 102220516209 Electron transfer flavoprotein-ubiquinone oxidoreductase, mitochondrial_Q55C_mutation Human genes 0.000 description 7
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 description 7
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Insulin glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 7
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 7
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 241000894007 species Species 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 6
- 102100024802 Fibroblast growth factor 23 Human genes 0.000 description 6
- 101001051973 Homo sapiens Fibroblast growth factor 23 Proteins 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 229960002869 insulin glargine Drugs 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- AIRYAONNMGRCGJ-FHFVDXKLSA-N CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC AIRYAONNMGRCGJ-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 5
- 101001139095 Homo sapiens Beta-klotho Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 5
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010076818 TEV protease Proteins 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 5
- 102100020683 Beta-klotho Human genes 0.000 description 4
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 4
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 4
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 4
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 4
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PTIFVLOBVCIMKL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[1-(4-chlorophenyl)cyclopropyl]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]propan-2-ol Chemical compound N=1N=C2C(C(C)(O)C)=CC=CN2C=1C1(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 PTIFVLOBVCIMKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100026105 3-ketoacyl-CoA thiolase, mitochondrial Human genes 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010006229 Acetyl-CoA C-acetyltransferase Proteins 0.000 description 3
- 102000054930 Agouti-Related Human genes 0.000 description 3
- 101710127426 Agouti-related protein Proteins 0.000 description 3
- WEDIKSVWBUKTRA-WTKGVUNUSA-N CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC WEDIKSVWBUKTRA-WTKGVUNUSA-N 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 108010061846 Cholesterol Ester Transfer Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000012336 Cholesterol Ester Transfer Proteins Human genes 0.000 description 3
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 3
- 102000002148 Diacylglycerol O-acyltransferase Human genes 0.000 description 3
- 108010001348 Diacylglycerol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000827746 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 3
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 101800001672 Peptide YY(3-36) Proteins 0.000 description 3
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 3
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 3
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 102000055705 human FGFR1 Human genes 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 3
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 108010038232 microsomal triglyceride transfer protein Proteins 0.000 description 3
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 3
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 108010029667 pramlintide Proteins 0.000 description 3
- NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N pramlintide acetate Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 3
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 3
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- XFJAMQQAAMJFGB-ZQGJOIPISA-N (2s,3r,4r,5s,6r)-2-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethyl)-4-ethylphenyl]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=C(CC=2C=C3OCCOC3=CC=2)C(CC)=CC=C1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XFJAMQQAAMJFGB-ZQGJOIPISA-N 0.000 description 2
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 2
- GCERFBKFVDLDKD-NRYJBHHQSA-N (3r)-3-amino-1-[3-(trifluoromethyl)-6,8-dihydro-5h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one;3-(diaminomethylidene)-1,1-dimethylguanidine;phosphoric acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OP(O)(O)=O.CN(C)C(=N)N=C(N)N.C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F GCERFBKFVDLDKD-NRYJBHHQSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 2
- RDFMDVXONNIGBC-UHFFFAOYSA-N 2-aminoheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(N)C(O)=O RDFMDVXONNIGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZGVOBIGEBDYTP-VSGBNLITSA-N 3-[[(3r,5r)-3-butyl-3-ethyl-7-methoxy-1,1-dioxo-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepin-8-yl]methylamino]pentanedioic acid Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(OC)=C(CNC(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C3S(=O)(=O)C[C@@](N2)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 CZGVOBIGEBDYTP-VSGBNLITSA-N 0.000 description 2
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 2
- 229940121969 Aminopeptidase A inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005485 Azilsartan Substances 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 2
- 101000708016 Caenorhabditis elegans Sentrin-specific protease Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 102100033868 Cannabinoid receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710187010 Cannabinoid receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 229940127328 Cholesterol Synthesis Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- LCDDAGSJHKEABN-MLGOLLRUSA-N Evogliptin Chemical compound C1CNC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)N1C(=O)C[C@H](N)CC1=CC(F)=C(F)C=C1F LCDDAGSJHKEABN-MLGOLLRUSA-N 0.000 description 2
- 101150021185 FGF gene Proteins 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 2
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 2
- 229940123232 Glucagon receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 2
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 108010090613 Human Regular Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102000013266 Human Regular Insulin Human genes 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- 108010073961 Insulin Aspart Proteins 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N L-pyrrolysine Chemical compound C[C@@H]1CC=N[C@H]1C(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 2
- 101710175625 Maltose/maltodextrin-binding periplasmic protein Proteins 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 101100390675 Mus musculus Fgf15 gene Proteins 0.000 description 2
- YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N N-ethylglycine Chemical compound CC[NH2+]CC([O-])=O YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010065338 N-ethylglycine Proteins 0.000 description 2
- KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N N-methylisoleucine Chemical compound CCC(C)C(NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 2
- 102100026918 Phospholipase A2 Human genes 0.000 description 2
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 2
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 102000002933 Thioredoxin Human genes 0.000 description 2
- QHNORJFCVHUPNH-UHFFFAOYSA-L To-Pro-3 Chemical compound [I-].[I-].S1C2=CC=CC=C2[N+](C)=C1C=CC=C1C2=CC=CC=C2N(CCC[N+](C)(C)C)C=C1 QHNORJFCVHUPNH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 2
- 210000004436 artificial bacterial chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 210000004507 artificial chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 210000001106 artificial yeast chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 2
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N beta-D-ribose Chemical group OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N 0.000 description 2
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- GBFLZEXEOZUWRN-UHFFFAOYSA-N carbocisteine Chemical compound OC(=O)C(N)CSCC(O)=O GBFLZEXEOZUWRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 102000021178 chitin binding proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091011157 chitin binding proteins Proteins 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940066901 crestor Drugs 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBOBAIHRZONIPT-GHCHSQRSSA-N decanedioic acid;2,2-dimethyl-3-[3-[3-methyl-4-[[5-propan-2-yl-3-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-1h-pyrazol-4-yl]methyl]phenoxy]propylamino]propanamide Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O.C=1C=C(OCCCNCC(C)(C)C(N)=O)C=C(C)C=1CC1=C(C(C)C)NN=C1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O.C=1C=C(OCCCNCC(C)(C)C(N)=O)C=C(C)C=1CC1=C(C(C)C)NN=C1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DBOBAIHRZONIPT-GHCHSQRSSA-N 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 2
- SSQPWTVBQMWLSZ-AAQCHOMXSA-N ethyl (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosapentaenoate Chemical compound CCOC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC SSQPWTVBQMWLSZ-AAQCHOMXSA-N 0.000 description 2
- 229950011259 evogliptin Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 2
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 2
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 2
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 2
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 2
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 2
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003395 histamine H3 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940103471 humulin Drugs 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 229960004717 insulin aspart Drugs 0.000 description 2
- 239000004026 insulin derivative Chemical class 0.000 description 2
- 229960002068 insulin lispro Drugs 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002397 linagliptin Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940099246 mevacor Drugs 0.000 description 2
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 2
- 229940125395 oral insulin Drugs 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 2
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 description 2
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 2
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 210000003207 subcutaneous adipocyte Anatomy 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940099093 symlin Drugs 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000002849 thermal shift Methods 0.000 description 2
- 108060008226 thioredoxin Proteins 0.000 description 2
- 229940094937 thioredoxin Drugs 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 2
- 229940002552 xenical Drugs 0.000 description 2
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940020965 zoloft Drugs 0.000 description 2
- UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N zonisamide Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)(=O)N)=NOC2=C1 UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013293 zucker diabetic fatty rat Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QUKZWYNGKYRRKE-RIKNOMPASA-N (1r,3r)-2-[(2r)-2-amino-2-(3-hydroxy-1-adamantyl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile;3-(diaminomethylidene)-1,1-dimethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N=C(N)N.C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@@H](N)C(=O)N1[C@@H](C#N)CC2C[C@H]21 QUKZWYNGKYRRKE-RIKNOMPASA-N 0.000 description 1
- PCOMIRCNMMNOAP-CQSZACIVSA-N (1s)-1-[5-[[3-(2-methylpyridin-3-yl)oxy-5-pyridin-2-ylsulfanylpyridin-2-yl]amino]-1,2,4-thiadiazol-3-yl]ethane-1,2-diol Chemical compound CC1=NC=CC=C1OC1=CC(SC=2N=CC=CC=2)=CN=C1NC1=NC([C@H](O)CO)=NS1 PCOMIRCNMMNOAP-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N (2R,3S)-3-Hydroxy-2-pyrolidinecarboxylic acid Natural products OC1CCNC1C(O)=O BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWASRJHIEFYJGL-BFUOFWGJSA-N (2r)-1,1,1-trifluoro-2-[3-[(2r)-4-[4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl]-2-methylpiperazin-1-yl]sulfonylphenyl]propan-2-ol Chemical compound C([C@H]1C)N(C=2C(=CC(F)=CC=2)C(F)(F)F)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC([C@@](C)(O)C(F)(F)F)=C1 ZWASRJHIEFYJGL-BFUOFWGJSA-N 0.000 description 1
- MSFZPBXAGPYVFD-NFBCFJMWSA-N (2r)-2-amino-3-[1-[3-[2-[2-[2-[4-[[(5s)-5,6-diamino-6-oxohexyl]amino]butylamino]-2-oxoethoxy]ethoxy]ethylamino]-3-oxopropyl]-2,5-dioxopyrrolidin-3-yl]sulfanylpropanoic acid Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CCCCNCCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCN1C(=O)CC(SC[C@H](N)C(O)=O)C1=O MSFZPBXAGPYVFD-NFBCFJMWSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-PVJVQHJQSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;(2s,3s)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.O1CCN(C)[C@@H](C)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 VEPOHXYIFQMVHW-PVJVQHJQSA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- BTCRKOKVYTVOLU-SJSRKZJXSA-N (2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-chloro-3-[[4-(2-cyclopropyloxyethoxy)phenyl]methyl]phenyl]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2C=CC(OCCOC3CC3)=CC=2)=C1 BTCRKOKVYTVOLU-SJSRKZJXSA-N 0.000 description 1
- NPBCMXATLRCCLF-IRRLEISYSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8r,9s,10s,12s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7,12-trihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2C[C@H](O)[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 NPBCMXATLRCCLF-IRRLEISYSA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- JJKOQZHWYLMASZ-FJWDNACWSA-N (3s,7r,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-ethynyl-10,13-dimethyl-1,2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,7,17-triol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3[C@@H](O)C=C21 JJKOQZHWYLMASZ-FJWDNACWSA-N 0.000 description 1
- MZZLGJHLQGUVPN-PVPMGCCUSA-N (4R,5S)-5-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-3-[[2-(4-fluoro-2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-4-methyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound COC1=C(C=C(C(C)C)C(F)=C1)C1=C(CN2[C@H](C)[C@@H](OC2=O)C2=CC(=CC(=C2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C=C(C=C1)C(F)(F)F MZZLGJHLQGUVPN-PVPMGCCUSA-N 0.000 description 1
- QIQSYARFOIKJJR-LUTWCBITSA-N (4z,7z,10z,13z,16z,19z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid;(4z,7z,10z,13z,16z)-docosa-4,7,10,13,16-pentaenoic acid;(7z,10z,13z,16z,19z)-docosa-7,10,13,16,19-pentaenoic acid;(6z,9z,12z,15z,18z)-henicosa-6,9,12,15,18-pentaenoic acid;(5z,8z,11z,14z,17z)-i Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O.CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCC(O)=O.CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O.CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O.CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O.CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCC(O)=O.CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O QIQSYARFOIKJJR-LUTWCBITSA-N 0.000 description 1
- TXNPQZGSVXLGGP-MMTVBGGISA-N (6s)-6-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-3-[(1s)-1-[4-(1-methyl-2-oxopyridin-4-yl)phenyl]ethyl]-6-phenyl-1,3-oxazinan-2-one Chemical compound C1([C@@]2(CC(C)(C)O)CCN(C(O2)=O)[C@@H](C)C=2C=CC(=CC=2)C2=CC(=O)N(C)C=C2)=CC=CC=C1 TXNPQZGSVXLGGP-MMTVBGGISA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N (S)-azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHTPBGFVWWSHDL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-2-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(N=C=S)=C1 JHTPBGFVWWSHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAAZMUGLOXGVNH-UHFFFAOYSA-N 1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-(6-hydroxy-2-phenyl-2-adamantyl)ethanone Chemical compound C1C(O)CN1C(=O)CC1(C=2C=CC=CC=2)C2CC(C3O)CC1CC3C2 OAAZMUGLOXGVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-n,n,3-trimethylbutan-1-amine;hydron;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124681 11 beta HSD inhibitor Drugs 0.000 description 1
- RRWZZMHRVSMLCT-UHFFFAOYSA-N 2-(butylazaniumyl)acetate Chemical group CCCCNCC(O)=O RRWZZMHRVSMLCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLFJIALFLSDAQ-UHFFFAOYSA-N 2-(pentylazaniumyl)acetate Chemical compound CCCCCNCC(O)=O AHLFJIALFLSDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOGXDRFFBBLZBT-AAQCHOMXSA-N 2-[(5z,8z,11z,14z,17z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoxy]butanoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCOC(CC)C(O)=O VOGXDRFFBBLZBT-AAQCHOMXSA-N 0.000 description 1
- NFTMKHWBOINJGM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(5-ethylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]-4-[[4-(tetrazol-1-yl)phenoxy]methyl]-1,3-thiazole Chemical compound N1=CC(CC)=CN=C1N1CCC(C=2SC=C(COC=3C=CC(=CC=3)N3N=NN=C3)N=2)CC1 NFTMKHWBOINJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXALXAKNHIROPE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[5-[[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]amino]pyridin-2-yl]phenyl]cyclohexyl]acetic acid Chemical compound C1CC(CC(=O)O)CCC1C1=CC=C(C=2N=CC(NC=3C=NC(=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)C=C1 GXALXAKNHIROPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYKLXGCULGWUJX-UHFFFAOYSA-N 2-[5-chloro-2-[[1-[(3,4-difluorophenyl)methyl]-4-[(4-methylsulfonylphenyl)methyl]pyrrole-2-carbonyl]amino]-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1CC1=CN(CC=2C=C(F)C(F)=CC=2)C(C(=O)NC=2SC(Cl)=C(CC(O)=O)N=2)=C1 AYKLXGCULGWUJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGJSAAUJGAMLV-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[cyclohexyl-(4-propoxycyclohexyl)carbamoyl]amino]-1,3-thiazol-5-yl]sulfanyl]acetic acid Chemical compound C1CC(OCCC)CCC1N(C(=O)NC=1SC(SCC(O)=O)=CN=1)C1CCCCC1 HPGJSAAUJGAMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCKPRRSVCFWDPX-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(pentyl)amino]acetic acid Chemical compound CCCCCN(C)CC(O)=O KCKPRRSVCFWDPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBMRKNMTMPPMMK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[hydroxy(methyl)phosphoryl]butanoic acid;azane Chemical compound [NH4+].CP(O)(=O)CCC(N)C([O-])=O ZBMRKNMTMPPMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZPSYYOURGWZCM-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-one;6-chloro-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O.O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C(CCCC)=NC21CCCC2 NZPSYYOURGWZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROJNYKZWTOHRNU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5-difluoro-n-[[2-methoxy-5-(methylcarbamoylamino)phenyl]carbamoyl]benzamide Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(OC)C(NC(=O)NC(=O)C=2C(=CC(F)=C(F)C=2)Cl)=C1 ROJNYKZWTOHRNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FODHWOBAQBTTFS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2-methylphenyl)ethynyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C#CC1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1 FODHWOBAQBTTFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-SSDOTTSWSA-N 3-[[(2s)-2,4-dihydroxy-3,3-dimethylbutanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- OCNBSSLDAIWTKS-UHFFFAOYSA-N 3-[[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl-(2-methyltetrazol-5-yl)amino]methyl]-n,n-bis(cyclopropylmethyl)-8-methylquinolin-2-amine Chemical compound C1CC1CN(CC1CC1)C=1N=C2C(C)=CC=CC2=CC=1CN(C1=NN(C)N=N1)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 OCNBSSLDAIWTKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XABCFXXGZPWJQP-UHFFFAOYSA-N 3-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CCC(O)=O XABCFXXGZPWJQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- KQPKMEYBZUPZGK-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-azido-2-nitroanilino)methyl]-5-(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CNC=2C(=CC(=CC=2)N=[N+]=[N-])[N+]([O-])=O)=C1O KQPKMEYBZUPZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUUUHLIHQHVLLE-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-fluoropyridin-2-yl)methoxy]-1-(5-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-7-yl)pyridin-2-one Chemical compound C1=C2N(C)C=3CCNCC=3C2=CC=C1N(C(C=1)=O)C=CC=1OCC1=CC=C(F)C=N1 VUUUHLIHQHVLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWBXJBSVYVJAMZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-adamantylcarbamoyl)-5-tert-butylpyrazol-1-yl]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=C(C(=O)NC2C3CC4CC(C3)CC2C4)C=NN1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 XWBXJBSVYVJAMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 4-amino-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N)C=C1 CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LUUMLYXKTPBTQR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[5-methyl-2-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-carbonyl)pyridin-3-yl]-3-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound C=1C(C)=CN=C(C(=O)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 LUUMLYXKTPBTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036009 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical class C1=CC(O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYJRTVVIBJSSKN-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[[6-(4-methylsulfonylphenyl)pyridin-3-yl]oxymethyl]piperidin-1-yl]-3-propan-2-yl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC(C)C1=NOC(N2CCC(COC=3C=NC(=CC=3)C=3C=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)CC2)=N1 AYJRTVVIBJSSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKMLFBRLRVQVJO-ZDUSSCGKSA-N 6-[[(2s)-3-cyclopentyl-2-[4-(trifluoromethyl)imidazol-1-yl]propanoyl]amino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)[C@@H](N1C=C(N=C1)C(F)(F)F)CC1CCCC1 GKMLFBRLRVQVJO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGAMDQCXAAOFSR-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-3-pentyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1NC(=O)N(CCCCC)C2=C1NC(Cl)=N2 CGAMDQCXAAOFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008498 ALS-L1023 Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035101 Aspartic proteases Human genes 0.000 description 1
- 108091005502 Aspartic proteases Proteins 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067611 BMS-962476 Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038495 Bile acid receptor Human genes 0.000 description 1
- 108070000005 Bile acid receptors Proteins 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HEYVINCGKDONRU-UHFFFAOYSA-N Bupropion hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 HEYVINCGKDONRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002081 C09CA05 - Tasosartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- 108091008927 CC chemokine receptors Proteins 0.000 description 1
- PWDLDBWXTVILPC-WGAVTJJLSA-N CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1.C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1.C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 PWDLDBWXTVILPC-WGAVTJJLSA-N 0.000 description 1
- 102000005674 CCR Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002025 CER-001 Proteins 0.000 description 1
- 108010055448 CJC 1131 Proteins 0.000 description 1
- 108010007056 CKGGRAKDC-GG-D(KLAKLAK)2 Proteins 0.000 description 1
- 101100337060 Caenorhabditis elegans glp-1 gene Chemical class 0.000 description 1
- 102000007590 Calpain Human genes 0.000 description 1
- 108010032088 Calpain Proteins 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 102000004171 Cathepsin K Human genes 0.000 description 1
- 108090000625 Cathepsin K Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N Clinofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=C1C1(C=2C=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=2)CCCCC1 BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000395 Cysteine Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000003950 Cysteine Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N D-Ornithine Chemical compound NCCC[C@@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930028154 D-arginine Natural products 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 206010070901 Diabetic dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 108700003861 Dominant Genes Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- DVJAMEIQRSHVKC-BDAKNGLRSA-N Dutogliptin Chemical compound OB(O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN[C@H]1CNCC1 DVJAMEIQRSHVKC-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 241000701959 Escherichia virus Lambda Species 0.000 description 1
- 108010043222 Exubera Proteins 0.000 description 1
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 1
- 102000003971 Fibroblast Growth Factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102220630300 Fibroblast growth factor 21_L174P_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102100037665 Fibroblast growth factor 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100026148 Free fatty acid receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- ZWPRRQZNBDYKLH-VIFPVBQESA-N Gemigliptin Chemical compound C([C@@H](N)CC(=O)N1CC2=C(C(=NC(=N2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1)N1CC(F)(F)CCC1=O ZWPRRQZNBDYKLH-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 206010071602 Genetic polymorphism Diseases 0.000 description 1
- 229940122904 Glucagon receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100032882 Glucagon-like peptide 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 101800004295 Glucagon-like peptide 1(7-36) Proteins 0.000 description 1
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 102100033839 Glucose-dependent insulinotropic receptor Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 1
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 102100030488 HEAT repeat-containing protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 102100025255 Haptoglobin Human genes 0.000 description 1
- 108050005077 Haptoglobin Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 101000783681 Homo sapiens 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001027380 Homo sapiens Fibroblast growth factor 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000912510 Homo sapiens Free fatty acid receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000996752 Homo sapiens Glucose-dependent insulinotropic receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000990566 Homo sapiens HEAT repeat-containing protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 101001111984 Homo sapiens N-acylneuraminate-9-phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 101000801684 Homo sapiens Phospholipid-transporting ATPase ABCA1 Proteins 0.000 description 1
- 102000005561 Human Isophane Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108010084048 Human Isophane Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100021102 Hyaluronidase PH-20 Human genes 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021024 Hypolipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- FYZPCMFQCNBYCY-WIWKJPBBSA-N Insulin degludec Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC FYZPCMFQCNBYCY-WIWKJPBBSA-N 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 229940122254 Intermediate acting insulin Drugs 0.000 description 1
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- 101710172072 Kexin Proteins 0.000 description 1
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 1
- JUQLUIFNNFIIKC-YFKPBYRVSA-N L-2-aminopimelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCC(O)=O JUQLUIFNNFIIKC-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N L-allo-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N L-methionine (R)-S-oxide Chemical compound C[S@@](=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N L-methionine sulphoxide Natural products CS(=O)CCC(N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N L-thioproline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 241000194036 Lactococcus Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N Lixisenatide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092217 Long-Acting Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000016261 Long-Acting Insulin Human genes 0.000 description 1
- 229940100066 Long-acting insulin Drugs 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- WHSOLWOTCHFFBK-ZQGJOIPISA-N Luseogliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)S2)O)=C(OC)C=C1C WHSOLWOTCHFFBK-ZQGJOIPISA-N 0.000 description 1
- 108010083928 MDCO-216 Proteins 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 101001052524 Medicago sativa Mitogen-activated protein kinase homolog MMK1 Proteins 0.000 description 1
- FLOSMHQXBMRNHR-QPJJXVBHSA-N Methazolamide Chemical compound CC(=O)\N=C1\SC(S(N)(=O)=O)=NN1C FLOSMHQXBMRNHR-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- 102100023174 Methionine aminopeptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000192 Methionyl aminopeptidases Proteins 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 101710166115 Mitogen-activated protein kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710166076 Mitogen-activated protein kinase 5 Proteins 0.000 description 1
- 101100280998 Mus musculus Fgf21 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100023906 N-acylneuraminate-9-phosphatase Human genes 0.000 description 1
- OLNLSTNFRUFTLM-BYPYZUCNSA-N N-ethyl-L-asparagine Chemical compound CCN[C@H](C(O)=O)CC(N)=O OLNLSTNFRUFTLM-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N N-methyl-L-alanine Chemical compound C[NH2+][C@@H](C)C([O-])=O GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036875 ORMD-0801 Proteins 0.000 description 1
- 241001452677 Ogataea methanolica Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 description 1
- UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N Olmesartan medoxomil Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=CC=1CN1C(CCC)=NC(C(C)(C)O)=C1C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229940127355 PCSK9 Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 108700005984 PP 1420 Proteins 0.000 description 1
- 108010015181 PPAR delta Proteins 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000016222 Pancreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 108700020479 Pancreatic hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 102100038824 Peroxisome proliferator-activated receptor delta Human genes 0.000 description 1
- MFOCDFTXLCYLKU-CMPLNLGQSA-N Phendimetrazine Chemical compound O1CCN(C)[C@@H](C)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 MFOCDFTXLCYLKU-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 1
- 229940122907 Phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940086543 Phosphoenol pyruvate carboxykinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 229940122106 Pyruvate dehydrogenase kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GSINGUMRKGRYJP-VZWAGXQNSA-N Remogliflozin Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC=C1CC1=C(C)N(C(C)C)N=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GSINGUMRKGRYJP-VZWAGXQNSA-N 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006299 SLC2A2 Proteins 0.000 description 1
- 101150055528 SPAM1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- 241000235346 Schizosaccharomyces Species 0.000 description 1
- DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N Semaglutide Chemical compound CCC(C)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)C(N)Cc1cnc[nH]1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)C(=O)NC(C)C(=O)NC(Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003667 Serine Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000083 Serine Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010026951 Short-Acting Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229940123958 Short-acting insulin Drugs 0.000 description 1
- QNAZTOHXCZPOSA-UHFFFAOYSA-N Sobetirome Chemical compound C1=C(O)C(C(C)C)=CC(CC=2C(=CC(OCC(O)=O)=CC=2C)C)=C1 QNAZTOHXCZPOSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940127103 TKS-1225 Drugs 0.000 description 1
- 229940127105 TT-401 Drugs 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102000007983 Threonine endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108030005531 Threonine endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035100 Threonine proteases Human genes 0.000 description 1
- 108091005501 Threonine proteases Proteins 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100033451 Thyroid hormone receptor beta Human genes 0.000 description 1
- ZXOCGDDVNPDRIW-NHFZGCSJSA-N Tofogliflozin Chemical compound O.C1=CC(CC)=CC=C1CC1=CC=C(CO[C@@]23[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=C1 ZXOCGDDVNPDRIW-NHFZGCSJSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- 102100033121 Transcription factor 21 Human genes 0.000 description 1
- 101710119687 Transcription factor 21 Proteins 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000223259 Trichoderma Species 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- YDTUJCNTIMWHPJ-NRFANRHFSA-N [(1r)-2-[4-[6-(4-chlorophenyl)-4-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl]-2-methoxyphenoxy]-1-cyclopropylethyl] dihydrogen phosphate Chemical compound C1([C@@H](OP(O)(O)=O)COC2=CC=C(C=C2OC)N2C(C=3SC(=CC=3N=C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=O)CC1 YDTUJCNTIMWHPJ-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- YVPOVOVZCOOSBQ-AXHZAXLDSA-N [(1s,3r,7s,8s,8ar)-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate;pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1.C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 YVPOVOVZCOOSBQ-AXHZAXLDSA-N 0.000 description 1
- WNWXXAPGHTVCDL-OKDJMAGBSA-N [(1s,3r,7s,8s,8ar)-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2,2-dimethylbutanoate;pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1.C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 WNWXXAPGHTVCDL-OKDJMAGBSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 229940023375 adipex-p Drugs 0.000 description 1
- 229940034653 advicor Drugs 0.000 description 1
- 229940078883 afrezza Drugs 0.000 description 1
- 229960004733 albiglutide Drugs 0.000 description 1
- OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N albiglutide Chemical compound O=C(O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1(N=CNC=1))CCC(=O)O)C(O)C)CC2(=CC=CC=C2))C(O)C)CO)CC(=O)O)C(C)C)CO)CO)CC3(=CC=C(O)C=C3))CC(C)C)CCC(=O)O)CCC(=O)N)C)C)CCCCN)CCC(=O)O)CC4(=CC=CC=C4))C(CC)C)C)CC=6(C5(=C(C=CC=C5)NC=6)))CC(C)C)C(C)C)CCCCN)CCCNC(=N)N OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004539 alirocumab Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- LDXYBEHACFJIEL-HNNXBMFYSA-N anagliptin Chemical compound C=1N2N=C(C)C=C2N=CC=1C(=O)NCC(C)(C)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N LDXYBEHACFJIEL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229950009977 anagliptin Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940074323 antara Drugs 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- NETXMUIMUZJUTB-UHFFFAOYSA-N apabetalone Chemical compound C=1C(OC)=CC(OC)=C(C(N2)=O)C=1N=C2C1=CC(C)=C(OCCO)C(C)=C1 NETXMUIMUZJUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940112930 apidra Drugs 0.000 description 1
- RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N apidra Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CNC=N1 RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 description 1
- 229960002731 azilsartan Drugs 0.000 description 1
- KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N azilsartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NOC(=O)N1 KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940120049 belviq Drugs 0.000 description 1
- HYHMLYSLQUKXKP-UHFFFAOYSA-N bempedoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)CCCCCC(O)CCCCCC(C)(C)C(O)=O HYHMLYSLQUKXKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229950003745 benzfetamine Drugs 0.000 description 1
- YXKTVDFXDRQTKV-HNNXBMFYSA-N benzphetamine Chemical compound C([C@H](C)N(C)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YXKTVDFXDRQTKV-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- ANFSNXAXVLRZCG-RSAXXLAASA-N benzphetamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C([C@H](C)[NH+](C)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ANFSNXAXVLRZCG-RSAXXLAASA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 102000030904 bile acid binding Human genes 0.000 description 1
- 108091022863 bile acid binding Proteins 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000006583 body weight regulation Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229940046049 bontril Drugs 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- NOJMTMIRQRDZMT-GSPXQYRGSA-N bromocriptine methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 NOJMTMIRQRDZMT-GSPXQYRGSA-N 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 description 1
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014641 bydureon Drugs 0.000 description 1
- 229940084891 byetta Drugs 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J calcium;potassium;sodium;2-hydroxypropanoic acid;sodium;tetrachloride Chemical compound [Na].[Na+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].CC(O)C(O)=O ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229960001713 canagliflozin Drugs 0.000 description 1
- VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N canagliflozin hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- UHBYWPGGCSDKFX-UHFFFAOYSA-N carboxyglutamic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(C(O)=O)C(O)=O UHBYWPGGCSDKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000036978 cell physiology Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M cerivastatin sodium Chemical compound [Na+].COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M 0.000 description 1
- MVCQKIKWYUURMU-UHFFFAOYSA-N cetilistat Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)OC(OCCCCCCCCCCCCCCCC)=NC2=C1 MVCQKIKWYUURMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000739 chaotic effect Effects 0.000 description 1
- GXALXAKNHIROPE-QAQDUYKDSA-N chembl2364624 Chemical compound C1C[C@@H](CC(=O)O)CC[C@@H]1C1=CC=C(C=2N=CC(NC=3C=NC(=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)C=C1 GXALXAKNHIROPE-QAQDUYKDSA-N 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229950003072 clinofibrate Drugs 0.000 description 1
- CXQGFLBVUNUQIA-UHFFFAOYSA-N clofibride Chemical compound CN(C)C(=O)CCCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 CXQGFLBVUNUQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005049 clofibride Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 description 1
- ASARMUCNOOHMLO-WLORSUFZSA-L cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2s)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O ASARMUCNOOHMLO-WLORSUFZSA-L 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229940012193 contrave Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013601 cosmid vector Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 229940015838 cycloset Drugs 0.000 description 1
- 229940029644 cymbalta Drugs 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000008380 degradant Substances 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940120144 didrex Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 229960004890 diethylpropion Drugs 0.000 description 1
- XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N diethylpropion Chemical compound CCN(CC)C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICFXZZFWRWNZMA-UHFFFAOYSA-N diethylpropion hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC[NH+](CC)C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ICFXZZFWRWNZMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002825 dopamine reuptake Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229950003693 dutogliptin Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 229960003345 empagliflozin Drugs 0.000 description 1
- OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N empagliflozin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2C=CC(O[C@@H]3COCC3)=CC=2)=C1 OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- RDYMFSUJUZBWLH-UHFFFAOYSA-N endosulfan Chemical compound C12COS(=O)OCC2C2(Cl)C(Cl)=C(Cl)C1(Cl)C2(Cl)Cl RDYMFSUJUZBWLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035000 epanova Drugs 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- 229950011248 eprotirome Drugs 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- AKFNKZFJBFQFAA-DIOPXHOYSA-N ethyl 4-[[2-[(2s,4s)-2-cyano-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(CC2)CCC12NCC(=O)N1C[C@@H](F)C[C@H]1C#N AKFNKZFJBFQFAA-DIOPXHOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003501 etofibrate Drugs 0.000 description 1
- XXRVYAFBUDSLJX-UHFFFAOYSA-N etofibrate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 XXRVYAFBUDSLJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002027 evolocumab Drugs 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229940012151 exubera Drugs 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 108091006047 fluorescent proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034287 fluorescent proteins Human genes 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- IXZISFNWUWKBOM-ARQDHWQXSA-N fructosamine Chemical compound NC[C@@]1(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O IXZISFNWUWKBOM-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- AIWAEWBZDJARBJ-PXUUZXDZSA-N fz7co35x2s Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCN1C(C=CC1=O)=O)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 AIWAEWBZDJARBJ-PXUUZXDZSA-N 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002458 gemigliptin Drugs 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- AFLFKFHDSCQHOL-IZZDOVSWSA-N gft505 Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C(=O)\C=C\C1=CC(C)=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=C1 AFLFKFHDSCQHOL-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 229940124828 glucokinase activator Drugs 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229940038661 humalog Drugs 0.000 description 1
- 102000051661 human KLB Human genes 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFICWFZTBXUVIG-SCSAIBSYSA-N imeglimin Chemical compound C[C@H]1NC(N(C)C)=NC(N)=N1 GFICWFZTBXUVIG-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229950005411 imeglimin Drugs 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 108010050259 insulin degludec Proteins 0.000 description 1
- 229960004225 insulin degludec Drugs 0.000 description 1
- 108700039926 insulin glulisine Proteins 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 1
- 229940036543 ionamin Drugs 0.000 description 1
- 229950000991 ipragliflozin Drugs 0.000 description 1
- AHFWIQIYAXSLBA-RQXATKFSSA-N ipragliflozin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(F)C(CC=2SC3=CC=CC=C3C=2)=C1 AHFWIQIYAXSLBA-RQXATKFSSA-N 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- RGXCTRIQQODGIZ-UHFFFAOYSA-O isodesmosine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC[N+]1=CC(CCC(N)C(O)=O)=CC(CCC(N)C(O)=O)=C1CCCC(N)C(O)=O RGXCTRIQQODGIZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940103445 janumet Drugs 0.000 description 1
- 229940090473 januvia Drugs 0.000 description 1
- 229940103465 juvisync Drugs 0.000 description 1
- 229940103513 kazano Drugs 0.000 description 1
- 230000002361 ketogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940060975 lantus Drugs 0.000 description 1
- 102000005861 leptin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010019813 leptin receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940095570 lescol Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008604 lipoprotein metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940034394 liptruzet Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960001093 lixisenatide Drugs 0.000 description 1
- 108010004367 lixisenatide Proteins 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- CHHXEZSCHQVSRE-UHFFFAOYSA-N lobeglitazone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC(N(C)CCOC=2C=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=2)=NC=N1 CHHXEZSCHQVSRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007685 lobeglitazone Drugs 0.000 description 1
- MBBCVAKAJPKAKM-UHFFFAOYSA-N lomitapide Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1(C(=O)NCC(F)(F)F)CCCCN(CC1)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MBBCVAKAJPKAKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063720 lopid Drugs 0.000 description 1
- 229960005060 lorcaserin Drugs 0.000 description 1
- XTTZERNUQAFMOF-QMMMGPOBSA-N lorcaserin Chemical compound C[C@H]1CNCCC2=CC=C(Cl)C=C12 XTTZERNUQAFMOF-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WRZCAWKMTLRWPR-VSODYHHCSA-N lorcaserin hydrochloride hemihydrate Chemical compound O.Cl.Cl.C[C@H]1CNCCC2=CC=C(Cl)C=C12.C[C@H]1CNCCC2=CC=C(Cl)C=C12 WRZCAWKMTLRWPR-VSODYHHCSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229950004397 luseogliflozin Drugs 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940045623 meridia Drugs 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N methazolamide Chemical compound CC(=O)\N=C1/SC(S(N)(=O)=O)=NN1C FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- 229960004083 methazolamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-O methylsulfide anion Chemical compound [SH2+]C LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229960003365 mitiglinide Drugs 0.000 description 1
- WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N mitiglinide Chemical compound C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- 229940117337 nesina Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000966 norepinephrine reuptake Effects 0.000 description 1
- 229940103453 novolin Drugs 0.000 description 1
- 229940112879 novolog Drugs 0.000 description 1
- VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N novorapid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 description 1
- 229960001199 olmesartan medoxomil Drugs 0.000 description 1
- MKMPWKUAHLTIBJ-ISTRZQFTSA-N omarigliptin Chemical compound C1([C@H]2OC[C@@H](C[C@@H]2N)N2CC3=CN(N=C3C2)S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=C1F MKMPWKUAHLTIBJ-ISTRZQFTSA-N 0.000 description 1
- 229940001450 onglyza Drugs 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000596 parlodel Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 description 1
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUIUVJESCFSLJ-UHFFFAOYSA-N phenyl 6-[[3-methoxy-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzoyl]amino]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)C=CC=1C=1C(OC)=CC=CC=1C(=O)NC(C=C1CC2)=CC=C1CN2C(=O)OC1=CC=CC=C1 AZUIUVJESCFSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930029653 phosphoenolpyruvate Natural products 0.000 description 1
- DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-N phosphoenolpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)OP(O)(O)=O DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 238000003566 phosphorylation assay Methods 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- RHGYHLPFVJEAOC-FFNUKLMVSA-L pitavastatin calcium Chemical group [Ca+2].[O-]C(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1.[O-]C(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 RHGYHLPFVJEAOC-FFNUKLMVSA-L 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229950002887 pradigastat Drugs 0.000 description 1
- 229960003611 pramlintide Drugs 0.000 description 1
- VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M pravastatin sodium Chemical compound [Na+].C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M 0.000 description 1
- 210000000229 preadipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000016670 prohibitin Human genes 0.000 description 1
- 108010028138 prohibitin Proteins 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- WPDCHTSXOPUOII-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-methoxy-6-[(2-methyl-6-methylsulfonylpyridin-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound N1=CN=C(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)C(OC)=C1NC1=CC=C(S(C)(=O)=O)N=C1C WPDCHTSXOPUOII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 230000006432 protein unfolding Effects 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 229940103440 qsymia Drugs 0.000 description 1
- 238000013139 quantization Methods 0.000 description 1
- 108700027806 rGLP-1 Proteins 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 231100000272 reduced body weight Toxicity 0.000 description 1
- 229940126844 remogliflozin Drugs 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N resmetirom Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2Cl)N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)Cl)=N1 FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 description 1
- 229950011186 semaglutide Drugs 0.000 description 1
- 108010060325 semaglutide Proteins 0.000 description 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- 229940103449 simcor Drugs 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000651 tasosartan Drugs 0.000 description 1
- ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N tasosartan Chemical compound C12=NC(C)=NC(C)=C2CCC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010048573 taspoglutide Proteins 0.000 description 1
- 229950007151 taspoglutide Drugs 0.000 description 1
- WRGVLTAWMNZWGT-VQSPYGJZSA-N taspoglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NC(C)(C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 WRGVLTAWMNZWGT-VQSPYGJZSA-N 0.000 description 1
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGRQANOPCQRCME-PMACEKPBSA-N teneligliptin Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)N1CCN(CC1)C1=CC(=NN1C=1C=CC=CC=1)C)N1CCSC1 WGRQANOPCQRCME-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 229950000034 teneligliptin Drugs 0.000 description 1
- 229940034887 tenuate Drugs 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 229940078806 teveten Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-WHFBIAKZSA-N threo-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 102000004217 thyroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000721 thyroid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091008762 thyroid hormone receptors ß Proteins 0.000 description 1
- 230000019432 tissue death Effects 0.000 description 1
- 229950006667 tofogliflozin Drugs 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 229940035305 topamax Drugs 0.000 description 1
- 229940049667 tradjenta Drugs 0.000 description 1
- 229940127279 trajenta Drugs 0.000 description 1
- BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N trans-3-hydroxy-L-proline Chemical compound O[C@H]1CC[NH2+][C@@H]1C([O-])=O BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 1
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 1
- PNAMDJVUJCJOIX-XVZWKFLSSA-N vytorin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1.N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 PNAMDJVUJCJOIX-XVZWKFLSSA-N 0.000 description 1
- 229940009349 vytorin Drugs 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 229940072168 zocor Drugs 0.000 description 1
- 229940061639 zonegran Drugs 0.000 description 1
- 229960002911 zonisamide Drugs 0.000 description 1
- 229940018503 zyban Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
- C07K14/50—Fibroblast growth factors [FGF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1825—Fibroblast growth factor [FGF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/76—Albumins
- C07K14/765—Serum albumin, e.g. HSA
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/20—Fusion polypeptide containing a tag with affinity for a non-protein ligand
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/20—Fusion polypeptide containing a tag with affinity for a non-protein ligand
- C07K2319/21—Fusion polypeptide containing a tag with affinity for a non-protein ligand containing a His-tag
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/31—Fusion polypeptide fusions, other than Fc, for prolonged plasma life, e.g. albumin
Abstract
Description
を著しく低下させ、空腹時インスリンレベルを減少させ、経口グルコース負荷試験の際のグルコースクリアランスを向上させた。FGF21は、2週間にわたる投与において、食物摂取または体重/糖尿病もしくは痩せたマウスおよびラットの構成に影響を及ぼさなかった。重要なことに、FGF21は、糖尿病の動物または健康な動物において、あるいは過剰発現させる場合には遺伝子導入マウスにおいて、試験した全ての用量においてマイトジェン活性、低血糖、または体重増加を引き起こさなかった。FGF21過剰発現性遺伝子導入マウスは、食餌性肥満に対して抵抗性であった。
- Xaa55は、Gまたは別のアミノ酸、例えば、GまたはCなどであり;
- Xaa147は、PもしくはCであるか、または欠失しており;
- Xaa148は、GもしくはCであるか、または欠失しており;
- Xaa149は、NもしくはCであるか、または欠失しており;
- Xaa150は、KまたはHのような別のアミノ酸であるか、または欠失しており;
- Xaa151は、Sであるか、または欠失しており;
- Xaa152は、PまたはAもしくはLのような別のアミノ酸であるか、または欠失しており;
- Xaa153は、HまたはQ、YもしくはKのような別のアミノ酸であるか、または欠失しており;
- Xaa154は、RまたはQもしくはKのような別のアミノ酸であるか、または欠失しており;
- Xaa155は、DまたはL、K、Y、P、E、NもしくはCのような別のアミノ酸であるか、または欠失しており;
- Xaa156は、PまたはAもしくはKのような別のアミノ酸であるか、または欠失しており;
- Xaa157は、AまたはV、GもしくはSのような別のアミノ酸であるか、または欠失しており;
- Xaa158は、PまたはHのような別のアミノ酸であるか、または欠失しており
;
- Xaa159は、RまたはH、KもしくはQのような別のアミノ酸であるか、または欠失しており;
- Xaa160は、Gであるか、または欠失しており;
- Xaa161は、PもしくはCであるか、または欠失しており;
- Xaa162は、AまたはCもしくはYのような別のアミノ酸であるか、または欠失しており;
- Xaa163は、RまたはHのような別のアミノ酸であるか、または欠失しており;
- Xaa184は、Qであるか、または欠失しており;
- Xaa185は、Pであるか、または欠失しており;
- Xaa186は、Pであるか、または欠失しており;
- Xaa187は、Dであるか、または欠失しており;
- Xaa188は、Vであるか、または欠失しており;
- Xaa189は、Gであるか、または欠失しており;
- Xaa190は、Sであるか、または欠失しており;
- Xaa191は、Sであるか、または欠失しており;
- Xaa192は、Dであるか、または欠失しており;
- Xaa193は、Pであるか、または欠失しており;
- Xaa194は、Lであるか、または欠失しており;
- Xaa195は、SまたはCであるか、または欠失しており;
- Xaa196は、MまたはP、V、もしくはCのような別のアミノ酸であるか、または欠失しており;
- Xaa197は、VまたはE、D、GもしくはMのような別のアミノ酸であるか、または欠失しており;
- Xaa198は、GまたはE、D、R、K、Y、PもしくはVのような別のアミノ酸であるか、または欠失しており;
- Xaa199は、PまたはS、Q、R、T、G、F、L、DもしくはMのような別のアミノ酸であるか、または欠失しており;
- Xaa200は、SまたはQ、M、C、P、NもしくはHのような別のアミノ酸であるか、または欠失しており;
- Xaa201は、QまたはPもしくはSのような別のアミノ酸であるか、または欠失しており;
- Xaa202は、GまたはTのような別のアミノ酸であるか、または欠失しており;
- Xaa203は、RまたはE、HもしくはCのような別のアミノ酸であるか、または欠失しており;
- Xaa204は、Sであるか、または欠失しており;
- Xaa205は、Pであるか、または欠失しており;
- Xaa206は、Sであるか、または欠失しており;、
- Xaa207は、Yであるか、または欠失しており;
場合により、配列番号171は、Cによる以下のアミノ酸:R47、L49、T51、A54、Q56、A59、H60、E62、I63、G67、V69、G71、A72、A73、S76、P77、E78、S79、L80、L81、Q82、L83、I91、L94、G95、V96、K97、T98、R100、L102、Q104、D107、G108、L110、G112、L114、A120、R124、D130、Y132、Q136、S137、A139、H140、L142、P143、H145、L146、L165、L167、L170、P174のうちの少なくとも1つの置換を含み:
ただし、配列番号171は、成熟ヒト野生型FGF21(配列番号2)ではなく、成熟ヒト野生型FGF21(配列番号2)と比較して、0、2、4、6、または8個の追加のシ
ステインを含み、
場合により、配列番号171は、変異G141Sおよび/または変異P174Lをさらに含む。
- Xaa147からXaa159は、欠失し、プロテアーゼ耐性ペプチドリンカー、例えば、配列番号161または配列番号162のペプチドリンカーなどによって置き換えられており;
- Xaa149からXaa155は、欠失しており、プロテアーゼ耐性ペプチドリンカー、例えば、配列番号161、配列番号163、または配列番号164のペプチドリンカーなどによって置き換えられており;
- Xaa149からXaa159は、欠失しており、プロテアーゼ耐性ペプチドリンカー、例えば、配列番号161または配列番号162のペプチドリンカーなどによって置き換えられており;
- Xaa149からXaa162は、欠失しており、プロテアーゼ耐性ペプチドリンカー、例えば、配列番号163または配列番号165のペプチドリンカーなどによって置き換えられており;
- Xaa149からXaa163は、欠失しており、プロテアーゼ耐性ペプチドリンカー、例えば、配列番号161のペプチドリンカーなどによって置き換えられており;
- Xaa159からXaa163は、欠失しており、プロテアーゼ耐性ペプチドリンカー、例えば、GA、GY、HH、GE、またはHEなどによって置き換えられており;
- Xaa197からXaa203は、欠失しており、プロテアーゼ耐性ペプチドリンカー、例えば、配列番号166または配列番号167のペプチドリンカーなどによって置き換えられており;
- プロテアーゼ耐性ペプチドリンカー、例えば、配列番号168のペプチドリンカーなど、が、Xaa198とXaa199との間に挿入され;および/または、
- 配列番号169もしくは配列番号170のアミノ酸配列が、配列番号171のS209の後に付加される。
- Xaa55は、QまたはCであり;
- Xaa147は、PまたはCであり;
- Xaa148は、GまたはCであり;
- Xaa149は、NまたはCであり;
- Xaa150は、Kであり;
- Xaa151は、Sであり;
- Xaa152は、Pであり;
- Xaa153は、Hであり;
- Xaa154は、Rであり;
- Xaa155は、DまたはCであり;
- Xaa156は、Pであり;
- Xaa157は、Aであり;
- Xaa158は、Pであり;
- Xaa159は、Rであり;
- Xaa160は、Gであり;
- Xaa161は、PまたはCであり;
- Xaa162は、AまたはCであり;
- Xaa163は、Rであり;
- Xaa184は、Qであり;
- Xaa185は、Pであり;
- Xaa186は、Pであり;
- Xaa187は、Dであり;
- Xaa188は、Vであり;
- Xaa189は、Gであり;
- Xaa190は、Sであり;
- Xaa191は、Sであり;
- Xaa192は、Dであり;
- Xaa193は、Pであり;
- Xaa194は、Lであり;
- Xaa195は、SまたはCであり;
- Xaa196は、MまたはP、V、もしくはCのような別のアミノ酸であるか、または欠失しており;
- Xaa197は、VまたはE、D、GもしくはMのような別のアミノ酸であるか、または欠失しており;
- Xaa198は、GまたはE、D、R、K、Y、PもしくはVのような別のアミノ酸であるか、または欠失しており;
- Xaa199は、PまたはS、Q、R、T、G、F、L、DもしくはMのような別のアミノ酸であるか、または欠失しており;
- Xaa200は、SまたはQ、M、C、P、NもしくはHのような別のアミノ酸であるか、または欠失しており;
- Xaa201は、QまたはPもしくはSのような別のアミノ酸であるか、または欠失しており;
- Xaa202は、GまたはTのような別のアミノ酸であるか、または欠失しており;
- Xaa203は、RまたはE、H、もしくはCのような別のアミノ酸であるか、または欠失しており;
- Xaa204は、Sであり;
- Xaa205は、Pであり;
- Xaa206は、Sであり;
- Xaa207は、Yであり;
場合により、配列番号171は、Cによる以下のアミノ酸:R47、L49、T51、A54、Q56、A59、H60、E62、I63、G67、V69、G71、A72、A73、S76、P77、E78、S79、L80、L81、Q82、L83、I91、L94、G95、V96、K97、T98、R100、L102、Q104、D107、G108、L110、G112、L114、A120、R124、D130、Y132、Q136、S137、A139、H140、L142、P143、H145、L146、L165、L167、L170、P174のうちの少なくとも1つの置換を含む。
場合により、配列番号175は、Cによる以下のアミノ酸:R47、L49、T51、A54、Q56、A59、H60、E62、I63、G67、V69、G71、A72、A73、S76、P77、E78、S79、L80、L81、Q82、L83、I91、L94、G95、V96、K97、T98、R100、L102、Q104、D107、G108、L110、G112、L114、A120、R124、D130、Y132、
Q136、S137、A139、H140、L142、P143、H145、L146、L165、L167、L170、P174のうちの少なくとも1つの置換を含み;
ただし、配列番号175は、成熟ヒト野生型FGF21(配列番号2)ではなく、成熟ヒト野生型FGF21(配列番号2)と比較して、0、2、4、6または8個の追加のシステインを含み、
場合により、配列番号175は、変異G141Sおよび/または変異P174Lをさらに含む。
- Xaa55は、QまたはCであり;
- Xaa147は、PまたはCであり;
- Xaa148は、Gであり;
- Xaa149は、NまたはCであり;
- Xaa155は、DまたはCであり;
- Xaa161は、Pであり;
- Xaa162は、Aであり;
- Xaa195は、Sであり;
- Xaa196は、Mであり;
- Xaa197は、Vであり;
- Xaa198は、GまたはE、D、R、K、Y、PもしくはVのような別のアミノ酸であるか、または欠失しており;
- Xaa199は、PまたはS、Q、R、T、G、F、L、DもしくはMのような別のアミノ酸であるか、または欠失しており;
- Xaa200は、Sであり;
- Xaa201は、Qであり;
- Xaa202は、Gであり;
- Xaa203は、Rであり;
場合により、配列番号171は、Cによる以下のアミノ酸:R47、A59、H60、G71、S76、S79、D107、G108、L142、P174のうちの少なくとも1つの置換を含む。
場合により、配列番号176は、Cによる以下のアミノ酸:R47、A59、H60、G71、S76、S79、D107、G108、L142、P174のうちの少なくとも1つの置換を含み:
ただし、配列番号176は、成熟ヒト野生型FGF21(配列番号2)ではなく、成熟ヒト野生型FGF21(配列番号2)と比較して、0、2、4、6または8個の追加のシステインを含み、
場合により、配列番号176は、変異G141Sおよび/または変異P174Lをさらに含む。
- R47およびP174;
- Xaa55およびXaa147;
- Xaa55およびXaa149;
- A59およびG71;
- H60およびS79;
- S76およびS79;
- D107およびXaa155;ならびに/または
- G108およびL142
の置換を含む。
- Xaa55およびXaa147;
- Xaa55およびXaa149;
- A59およびG71;
- S76およびS79;
- D107およびXaa155;または
- G108およびL142
の置換を含む。
- Xaa55はCであり、Xaa147はCであり、Xaa149はNであり、Xaa155はDであり、Xaa198はGであり、Xaa199は欠失しており;
- Xaa55はCであり、Xaa147はCであり、Xaa149はNであり、Xaa155はDであり、Xaa198はYであり、Xaa199はPであり;
- Xaa55はCであり、Xaa147はPであり、Xaa149はCであり、Xaa155はDであり、Xaa198はGであり、Xaa199は欠失しており;
- Xaa55はCであり、Xaa147はPであり、Xaa149はCであり、Xaa155はDであり、Xaa198はYであり、Xaa199はPであり;
- Xaa55はQであり、Xaa147はPであり、Xaa149はNであり、Xaa155はDであり、Xaa198はGであり、Xaa199は欠失しており;
- Xaa55はQであり、Xaa147はPであり、Xaa149はNであり、Xaa155はDであり、Xaa198はRであり、Xaa199はPであり;
- Xaa55はQであり、Xaa147はPであり、Xaa149はNであり、Xaa155はDであり、Xaa198はKであり、Xaa199はPであり;
- Xaa55はQであり、Xaa147はPであり、Xaa149はNであり、Xaa155はDであり、Xaa198はYであり、Xaa199はPであり;
- Xaa55はCであり、Xaa147はCであり、Xaa149はNであり、Xaa155はDであり、Xaa198はGであり、Xaa199はPであり;
- Xaa55はCであり、Xaa147はPであり、Xaa149はCであり、Xaa155はDであり、Xaa198はGであり、Xaa199はPであり;
- Xaa55はQであり、Xaa147はPであり、Xaa149はNであり、Xaa155はDであり、Xaa198はGであり、Xaa199は欠失しており、配列番号171、175、または176は、CによるA59およびG71の置換を含み;
- Xaa55はQであり、Xaa147はPであり、Xaa149はNであり、Xaa155はDであり、Xaa198はYであり、Xaa199はPであり、配列番号171、175、または176は、CによるA59およびG71の置換を含み;
- Xaa55はQであり、Xaa147はPであり、Xaa149はNであり、Xa
a155はDであり、Xaa198はGであり、Xaa199は欠失しており、配列番号171、175、または176は、CによるS76およびS79の置換を含み;
- Xaa55はQであり、Xaa147はPであり、Xaa149はNであり、Xaa155はDであり、Xaa198はYであり、ならびにXaa199はPであり、配列番号171、175、または176は、CによるS76およびS79の置換を含み;
- Xaa55はQであり、Xaa147はPであり、Xaa149はNであり、Xaa155はDであり、Xaa198はGであり、Xaa199は欠失しており、配列番号171、175、または176は、CによるG108およびL142の置換を含み;
- Xaa55はQであり、Xaa147はPであり、Xaa149はNであり、Xaa155はDであり、Xaa198はYであり、Xaa199はPであり、配列番号171、175、または176は、CによるG108およびL142の置換を含み;
- Xaa55はQであり、Xaa147はPであり、Xaa149はNであり、Xaa155はCであり、Xaa198はGであり、Xaa199は欠失しており、この場合、配列番号171、175、または176は、CによるD107の置換を含み;または
- Xaa55はQであり、Xaa147はPであり、Xaa149はNであり、Xaa155はCであり、Xaa198はYであり、Xaa199はPであり、配列番号171、175、または176は、CによるD107の置換を含む。
アミノ酸配列は、以下の変異のうちの少なくとも1つを含む:
Q55G、K150H、P152A、P152L、P152の欠失、H153Q、H153Y、H153K、H153の欠失、R154Q、R154K、D155L、D155K、D155Y、D155P、D155E、D155N、P156A、P156K、A157V、A157G、A157S、P158H、R159H、R159K、R159Q、A162Y、R163H、Q184の欠失、P185の欠失、P186の欠失、D187の欠失、V188の欠失、G189の欠失、S190の欠失、S191の欠失、D192の欠失、P193の欠失、L194の欠失、S195の欠失、M196の欠失、M196P、M196V、V197E、V197D、V197の欠失、V197G、V197M、G198E、G198D、G198R、G198K、G198Y、G198P、G198V、G198の欠失、P199S、P199Q、P199の欠失、P199R、P199T、P199G、P199F、P199L、P199D、P199M、S200Q、S200M、S200P、S200N、S200H、S200の欠失、Q201P、Q201S、Q201の欠失、G202T、G202の欠失、R203E、R203H、R203の欠失、S204の欠失、P205の欠失、S206の欠失、Y207の欠失、GSGS(配列番号161)によって置き換えられたP147~R159、GGSGGS(配列番号162)によって置き換えられたP147~R159、GSGS(配列番号161)によって置き換えられたN149~D155、GSHSG(配列番号163)によって置き換えられたN149~D155、ATTS(配列番号164)によって置き換えられたN149~D155、GSGS(配列番号161)によって置き換えられたN149~R159、GGSGGS(配列番号162)によって置き換えられたN149~R159、GSHSG(配列番号163)によって置き換えられたN149~A162、GSHSGS(配列番号165)によって置き換えられたP149~R162、GSGS(配列番号16
1)によって置き換えられたN149~R163、GA、GY、HH、GEまたはHEによって置き換えられたP159~R163、GHRSHLQTVF(配列番号166)によって置き換えられたP197~R203、GLNSMV(配列番号167)によって置き換えられたV197~R203、G198とP199との間に挿入されたGGGGS(配列番号168)、S209の後に追加されたPLSMVGPSQGRSPSYAS(配列番号169)またはPLSMVGSQGRSPSYAS(配列番号170);
および/または
アミノ酸配列は、Cによる、2つ、4つ、6つ、もしくは8つの以下のアミノ酸の置換を含む:
R47、L49、T51、A54、Q55、Q56、A59、H60、E62、I63、G67、V69、G71、A72、A73、S76、P77、E78、S79、L80、L81、Q82、L83、I91、L94、G95、V96、K97、T98、R100、L102、Q104、D107、G108、L110、G112、L114、A120、R124、D130、Y132、Q136、S137、A139、H140、L142、P143、H145、L146、P147、G148、N149、D155、P161、A162、L165、L167、L170、P174、S195、M196、S200、R203;
ここで、アミノ酸の番号付けは、配列番号1に従う。
K150H、P152A、P152L、P152の欠失、H153Q、H153Y、H153K、H153の欠失、R154Q、R154K、D155L、D155K、D155Y、D155P、D155E、D155N、P156A、P156K、A157V、A157G、A157S、P158H、R159H、R159K、R159Q、A162Y、R163H、M196の欠失、M196P、M196V、V197E、V197D、V197の欠失、V197G、V197M、G198E、G198D、G198R、G198K、G198Y、G198P、G198V、G198の欠失、P199S、P199Q、P199の欠失、P199R、P199T、P199G、P199F、P199L、P199D、P199M、S200Q、S200M、S200P、S200N、S200H、S200の欠失、Q201P、Q201S、Q201の欠失、G202T、G202の欠失、R203E、R203H、R203の欠失;のうちの少なくとも1つを含む
および/または
アミノ酸配列は、Cによる2つ、4つ、6つまたは8つの以下のアミノ酸の置換を含む:R47、L49、T51、A54、Q55、Q56、A59、H60、E62、I63、G67、V69、G71、A72、A73、S76、P77、E78、S79、L80、L81、Q82、L83、I91、L94、G95、V96、K97、T98、R100、L102、Q104、D107、G108、L110、G112、L114、A120、R124、D130、Y132、Q136、S137、A139、H140、L142、P143、H145、L146、P147、G148、N149、D155、P161、A162、L165、L167、L170、P174、S195、M196、S200、R203。
および/または
アミノ酸配列は、Cによる2つ、4つ、6つまたは8つの以下のアミノ酸の置換を含む:R47、L49、T51、A54、Q55、Q56、A59、H60、E62、I63、G67、V69、G71、A72、A73、S76、P77、E78、S79、L80、L81、Q82、L83、I91、L94、G95、V96、K97、T98、R100、L102、Q104、D107、G108、L110、G112、L114、A120、R124、D130、Y132、Q136、S137、A139、H140、L142、P143、H145、L146、P147、G148、N149、D155、P161、A162、L165、L167、L170、P174。
- R47およびP174;
- Q55およびP147;
- Q55およびN149;
- A59およびG71;
- H60およびS79;
- S76およびS79;
- D107およびD155;ならびに/または
- G108およびL142。
および/または
アミノ酸配列は、Cによる以下のアミノ酸の置換を含む:
- Q55およびP147;
- Q55およびN149;
- A59およびG71;
- S76およびS79;
- D107およびD155;または
- G108およびL142。
5、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、および328のうちの1つによるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ヒトFGF21の変異体であって、場合により、変異G141Sおよび/または変異P174Lをさらに含み、アミノ酸の番号付けは、配列番号1に従う、変異体に関する。
キセニンおよびその類似体、(詳細には)前述の受容体(例えば、GLP-1受容体、GIP受容体、グルカゴン受容体)のうちの1つに結合したペプチド、DDP-IV阻害剤、SGLT-2阻害剤、二重SGLT-2/SGLT-1阻害剤、ビグアニド、チアゾリジンジオン、PPARアゴニスト、PPARモジュレーター、スルホニルウレア、メグリチニド、アルファ-グルコシダーゼ阻害剤、アミリンおよびアミリン類似体、GPR119アゴニスト、GPR40アゴニスト、GPR120アゴニスト、GPR142アゴニスト、TGR5アゴニスト、AMPK刺激剤、AMPK活性剤、11-ベータ-HSDの阻害剤、グルコキナーゼの活性剤、DGATの阻害剤、プロテインチロシンホスファターゼ1の阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼの阻害剤、フルクトース-1,6-ビスホスファターゼの阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼの阻害剤、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼの阻害剤、CCR-2アンタゴニスト、グルコーストランスポーター-4のモジュレーター、ソマトスタチン受容体3アゴニスト、HMG-CoA-レダクターゼ阻害剤、フィブレート、ニコチン酸およびその誘導体、ニコチン酸受容体1アゴニスト、ACAT阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸結合物質、IBAT阻害剤、MTP阻害剤、PCSK9のモジュレーター、LDL受容体アップレギュレーター(肝臓選択的甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト)、HDL上昇化合物、脂質代謝モジュレーター、PLA2阻害剤、ApoA-Iエンハンサー、コレステロール合成阻害剤、オメガ-3脂肪酸およびその誘導体、肥満の治療のための活性物質、CB1受容体アンタゴニスト、MCH-1アンタゴニスト、MC4受容体アゴニストおよび部分的アゴニスト、NPY5またはNPY2アンタゴニスト、NPY4アゴニスト、ベータ-3アドレナリン受容体アゴニスト、レプチンまたはレプチン模倣物、5HT2c受容体アゴニスト、リパーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、H3アンタゴニスト、AgRP阻害剤、三重モノアミン取り込み阻害剤、MetAP2阻害剤、線維芽細胞増殖因子受容体4またはプロヒビチン標的化ペプチド-1の産生に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、高血圧、慢性心不全、またはアテローム性動脈硬化症に影響を及ぼす薬物、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、二重アンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンジオテンシン変換酵素2(ACE-2)活性剤、レニン阻害剤、プロレニン阻害剤、エンドセリン変換酵素(ECE)阻害剤、エンドセリン受容体遮断薬、エンドセリンアンタゴニスト、利尿薬、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アルファ-遮断薬、アルファ-2アドレナリン受容体のアンタゴニスト、ベータ-遮断薬、混合アルファ-/ベータ-遮断薬、カルシウムアンタゴニスト/カルシウムチャネル遮断薬(CBB)、二重ミネラルコルチコイド/CCB、中枢作用性抗高血圧症薬、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、アミノペプチダーゼA阻害剤、バソペプチド阻害剤、二重バソペプチド阻害剤、ネプリリシン-ACE阻害剤、ネプリリシン-ECE阻害剤、二重作用性アンジオテンシン(AT)受容体-ネプリリシン阻害剤、二重AT1/エンドセリン-1(ETA)アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、遺伝子組換えレナラーゼ、血圧ワクチン、抗RAASワクチン、AT1-またはAT2-ワクチン、抗高血圧応答を伴う遺伝的多型のモジュレーター、ならびに栓球凝集抑制因子からなる群から選択される。
トFGF21の変異体または上記において定義される融合分子または上記において定義される核酸分子または上記において定義される宿主細胞または上記において定義される医薬組成物に関する。
Recommendations)」,H.G.W.Leuenberger,B.Nagel,and H.Kolbl編,Helvetica Chimica Acta,CH-4010 Basel,Switzerland,(1995)に記載される通りに定義される。
において提供されるありとあらゆる実施例または例示言語(例えば、「例えば、~など(such as)」)の使用は、単に本発明をよりよく解説することを意図するものであり、そうでないことが主張されない限り、発明の範囲に制限を課すものではない。明細書におけるいかなる言語も、非請求要素を発明の実施に不可欠なものと指摘していると解釈すべきではない。
Aggregation Consortium;exac.broadinstitute.org/variant/19-49261368-T-Cにおいてオンライン利用可能)およびAMP(Accelerating Medicines Partnership;type2diabetesgenetics.org/variantInfo/variantInfo/rs739320においてオンライン利用可能)のようなデータベースによれば、ロイシンより一般的である。したがって、P174を有するヒトFGF21は、本明細書において、ヒト野生型FGF21と呼ばれ(配列番号1を参照のこと)、その一方で、L174を有するヒトFGF21は、天然に存在する変異体(配列番号173を参照のこと)として本明細書に含まれる。174位における変異は、AMPによる2型糖尿病の発症に影響を及ぼさない。さらに、L174からPへの変異は、In-Cell Westernによって評価した場合、FGF21のインビトロ活性に影響を及ぼさない(実施例3において説明される)。174位にロイシンを有するG-FGF21(配列番号174)の0.21nmol/Lに対して、174位にプロリンを有するG-FGF21(配列番号3)のE50は0.24nmol/Lである。FGF21変異体G141→S(VAR_055375、配列番号172)は、0.1%未満の対立遺伝子頻度と非常にまれであり(exac.broadinstitute.org/variant/19-49261268-G-Aにおいて利用可能なオンライン)、さらにインビトロにおいて特徴付けられていなかった。
イソ酪酸、2-アミノピメリン酸、第三級ブチルグリシン、2,4-ジアミノイソ酪酸、デスモシン、2,2’-ジアミノピメリン酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、N-エチルグリシン、N-メチルグリシン、N-エチルアスパラギン、ホモプロリン、ヒドロキシリシン、アロ-ヒドロキシリシン、3-ヒドロキシプロリン、4-ヒドロキシプロリン、イソデスモシン、アロ-イソロイシン、N-メチルアラニン、N-メチルグリシン、N-メチルイソロイシン、N-メチルペンチルグリシン、N-メチルバリン、ナフトアラニン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン、D-オルニチン、D-アルギニン、p-アミノフェニルアラニン、ペンチルグリシン、ピペコリン酸、およびチオプロリンが挙げられる。
ルゴリズムによって、NeddlemanおよびWunsch、1970、J.Mol.Biol.48、443の局所的相同性アルゴリズムによって、PearsonおよびLipman、1988、Proc.Natl Acad.Sci.USA 85、2444の類似検索方法によって、またはこれらのアルゴリズムを使用するコンピュータプログラム(Wisconsin Genetics Software Package、Genetics Computer Group、575 Science Drive,Madison,Wis.におけるGAP、BESTFIT、FASTA、BLASTP、BLASTN、およびTFASTA)によって、生成され得る。
115:1627~1635頁に記載されるような「グルコース取り込みアッセイ(glucose uptake assay)」である。あるいは、細胞アッセイ、例えば、In-Cell Western(ICW)アッセイのような自己リン酸化アッセイを使用して、FGF受容体:KLB複合体のFGF21受容体を活性化するための、または下流細胞内シグナル伝達を刺激するための、FGF21変異体の効能を測定することができる。
たは発光標識またはタグ、例えば、蛍光タンパク質(例えば、GFP、YFP、RFPなど)、蛍光染料、およびルシフェラーゼなどが挙げられる。
- Rote Liste 2014において言及される全ての薬物、例えば、Rote Liste 2014、chapter 12において言及される全ての抗糖尿病薬、Rote Liste 2014、chapter 06において言及される全ての体重減量剤または食欲抑制剤、Rote Liste 2014、chapter 58において言及される全ての脂質低下剤、Rote Liste 2014 chapter
17において言及される全ての抗高血圧症薬、Rote Listeにおいて言及される全ての腎臓保護薬(nephroprotective)、またはRote Liste 2014chapter 36において言及される全ての利尿薬など;
- インスリンおよびインスリン誘導体、例えば:インスリングラルギン(例えば、Lantus(登録商標))、100U/mL超に濃縮されたインスリングラルギン、例えば、270~330U/mLのインスリングラルギンまたは300U/mLのインスリングラルギン(EP2387989において開示される)、インスリングルリシン(例えば、Apidra(登録商標))、インスリンデテミル(例えば、Levemir(登録商標))、インスリンリスプロ(例えば、Humalog(登録商標)、Liprolog(登録商標))、インスリンデグルデク(例えば、DegludecPlus(登録商標)、IdegLira(NN9068))、インスリンアスパルトおよびアスパルト製剤(例えば、NovoLog(登録商標))、基礎インスリンおよび類似体(例えば、LY2605541、LY2963016、NN1436)、ペグ化インスリンリスプロ(例
えば、LY-275585)、長時間作用型インスリン(例えば、NN1436、Insumera(PE0139)、AB-101、AB-102、Sensulin LLC)、中間時間作用型インスリン(例えば、Humulin(登録商標)N、Novolin(登録商標)N)、速効性および短時間作用型インスリン(例えば、Humulin(登録商標)R、Novolin(登録商標)R、Linjeta(登録商標)(VIAject(登録商標))、PH20インスリン、NN1218、HinsBet(登録商標))、予備混合インスリン、SuliXen(登録商標)、NN1045、インスリン+Symlin(登録商標)、PE-0139、ACP-002ヒドロゲルインスリン、および経口、吸入可能、経皮、および口腔、または舌下インスリン(例えば、Exubera(登録商標)、Nasulin(登録商標)、Afrezza(登録商標)、インスリントレゴピル(tregopil)、TPM-02インスリン、Capsulin(登録商標)、Oral-lyn(登録商標)、Cobalamin(登録商標)、経口インスリン、ORMD-0801、Oshadi経口インスリン、NN1953、NN1954、NN1956、VIAtab(登録商標))。二官能性リンカーによってアルブミンまたは他のタンパク質に結合したこれらのインスリンの誘導体も好適である;
- グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)、GLP-1類似体、およびGLP-1受容体アゴニスト、例えば:GLP-1(7~37)、GLP-1(7~36)アミド、リキシセナチド(例えば、Lyxumia(登録商標))、エキセナチド(例えば、エキセンディン-4、rエキセンディン-4、Byetta(登録商標)、Bydureon(登録商標)、エキセナチドNexP)、エキセナチド-LAR、リラグルチド(例えば、Victoza(登録商標))、セマグルチド、タスポグルチド、アルビグルチド、デュラグルチド、アルブゴン、オキシントモジュリン、ゲニプロシド、ACP-003、CJC-1131、CJC-1134-PC、GSK-2374697、PB-1023、TTP-054、ラングレナチド(HM-11260C)、CM-3、GLP-1Eligen、AB-201、ORMD-0901、NN9924、NN9926、NN9927、Nodexen、Viador-GLP-1、CVX-096、ZYOG-1、ZYD-1、ZP-3022、CAM-2036、DA-3091、DA-15864、ARI-2651、ARI-2255、エキセナチド-XTEN(VRS-859)、エキセナチド-XTEN+グルカゴン-XTEN(VRS-859+AMX-808)、およびポリマー結合GLP-1およびGLP-1類似体;
- 二重GLP-1/GIPアゴニスト(例えば、RG-7697(MAR-701)、MAR-709、BHM081、BHM089、BHM098);二重GLP-1/グルカゴン受容体アゴニスト(例えばBHM-034、OAP-189(PF-05212389、TKS-1225)、TT-401/402、ZP2929、LAPS-HMOXM25、MOD-6030);
- 二重GLP-1/ガストリンアゴニスト(例えば、ZP-3022);
- 胃腸ペプチド、例えば、ペプチドYY3-36(PYY3-36)またはその類似体および膵臓ポリペプチド(PP)またはその類似体;
- グルカゴン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド(GIP)受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、グレリンアンタゴニストまたはインバースアゴニスト、キセニンおよびその類似体;
- ジペプチジルペプチダーゼ-IV(DPP-4)阻害剤、例えば:アログリプチン(例えば、Nesina(登録商標)、Kazano(登録商標))、リナグリプチン(例えば、Ondero(登録商標)、Trajenta(登録商標)、Tradjenta(登録商標)、Trayenta(登録商標))、サキサグリプチン(例えば、Onglyza(登録商標)、Komboglyze XR(登録商標))、シタグリプチン(例えば、Januvia(登録商標)、Xelevia(登録商標)、Tesavel(登録商標)、Janumet(登録商標)、Velmetia(登録商標)、Juvisync(登録商標)、Janumet XR(登録商標))、アナグリプチン、テネリグリプチン(例えば、Tenelia(登録商標))、トレラグリプチン、ビルダグリプチ
ン(例えば、Galvus(登録商標)、Galvumet(登録商標))、ゲミグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチン、デュトグリプチン、DA-1229、MK-3102、KM-223、KRP-104、PBL-1427、ピノキサシンヒドロクロリド、およびAri-2243;
- ナトリウム依存性グルコーストランスポーター2(SGLT-2)阻害剤、例えば:カナグリフロジン、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、セルグリフロジン、エンパグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、ルセオグリフロジン、エルツグリフロジン、EGT-0001442、LIK-066、SBM-TFC-039、およびKGA-3235(DSP-3235);
- SGLT-2およびSGLT-1の二重阻害剤(例えば、LX-4211、LIK066)。
- 肥満防止薬、例えば、回腸型胆汁酸トランスポーター(IBAT)阻害剤(例えば、GSK-1614235+GSK-2330672)と組み合わせたSGLT-1阻害剤(例えばLX-2761、KGA-3235)またはSGLT-1阻害剤;
- ビグアニド(例えば、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン);
- チアゾリジンジオン(例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン)、グリタゾン類似体(例えば、ロベグリタゾン);
- ペルオキシソーム増殖活性化受容体(PPAR-)(アルファ、ガンマ、またはアルファ/ガンマ)アゴニストまたはモジュレーター(例えば、サログリタザル(例えば、Lipaglyn(登録商標))、GFT-505)、またはPPARガンマ部分アゴニスト(例えば、Int-131);
- スルホニル尿素(例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、Amaryl(登録商標)、グリピザイド)およびメグリチニド(例えば、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド);
- アルファ-グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース);
- アミリンおよびアミリン類似体(例えば、プラムリンチド、Symlin(登録商標));
- Gタンパク質結合受容体119(GPR119)アゴニスト(例えば、GSK-1292263、PSN-821、MBX-2982、APD-597、ARRY-981、ZYG-19、DS-8500、HM-47000、YH-Chem1);
- GPR40アゴニスト(例えば、TUG-424、P-1736、P-11187、JTT-851、GW9508、CNX-011-67、AM-1638、AM-5262);
- GPR120アゴニストおよびGPR142アゴニスト;
- 全身性または低吸収性TGR5(GPBAR1=Gタンパク質結合胆汁酸受容体1)アゴニスト(例えば、INT-777、XL-475、SB756050);
- 糖尿病免疫療法、例えば:経口C-Cケモカインレセプタータイプ2(CCR-2)アンタゴニスト(例えば、CCX-140、JNJ-41443532)、インターロイキン1ベータ(IL-1β)アンタゴニスト(例えばAC-201)、または経口モノクローナル抗体(MoA)(例えば、メタゾラミド、VVP808、PAZ-320、P-1736、PF-05175157、PF-04937319);
- メタボリック症候群および糖尿病の治療のための抗炎症剤、例えば:核内因子カッパB阻害剤(例えば、Triolex(登録商標));
- アデノシンモンリン酸-活性化プロテインキナーゼ(AMPK)刺激剤、例えば:Imeglimin(PXL-008)、Debio-0930(MT-63-78)、R-118;
- 11-ベータ-ヒドロキシステロイド脱水素酵素1(11-ベータ-HSD-1)の阻害剤(例えば、LY2523199、BMS770767、RG-4929、BMS816336、AZD-8329、HSD-016、BI-135585);
- グルコキナーゼの活性剤(例えば、PF-04991532、TTP-399(GK1-399)、GKM-001(ADV-1002401)、ARRY-403(AMG-151)、TAK-329、TMG-123、ZYGK1);
- ジアシルグリセロールO-アシルトランスフェラーゼ(DGAT)の阻害剤(例えば、プラジガスタット(LCQ-908))、プロテインチロシンホスファターゼ1の阻害剤(例えば、トロズスクエミン)、グルコース-6-ホスファターゼの阻害剤、フルクトース-1,6-ビスホスファターゼの阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、ホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼの阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼの阻害剤、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼの阻害剤;
- グルコーストランスポーター-4のモジュレーター、ソマトスタチン受容体3アゴニスト(例えば、MK-4256);
- 1種またはそれ以上の脂質低下剤も組合せパートナーとして好適であり、例えば:3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-コエンザイム-A-レダクターゼ(HMG-CoA-レダクターゼ)阻害剤、例えば、シンバスタチン(例えば、Zocor(登録商標)、Inegy(登録商標)、Simcor(登録商標))、アトルバスタチン(例えば、Sortis(登録商標)、Caduet(登録商標))、ロスバスタチン(例えば、Crestor(登録商標))、プラバスタチン(例えば、Lipostat(登録商標)、Selipran(登録商標))、フルバスタチン(例えば、Lescol(登録商標))、ピタバスタチン(例えば、Livazo(登録商標)、Livalo(登録商標))、ロバスタチン(例えば、Mevacor(登録商標)、Advicor(登録商標))、メバスタチン(例えば、Compactin(登録商標))、リバスタチン、セリバスタチン(Lipobay(登録商標))、フィブレート、例えば、ベザフィブレート(例えば、Cedur(登録商標)retard)、シプロフィブレート(例えば、Hyperlipen(登録商標))、フェノフィブレート(例えば、Antara(登録商標)、Lipofen(登録商標)、Lipanthyl(登録商標))、ゲンフィブロジル(例えば、Lopid(登録商標)、Gevilon(登録商標))、エトフィブレート、シンフィブレート、ロニフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブリド、ニコチン酸およびその誘導体(例えば、ナイアシン、例えば、ナイアシンの徐放性製剤など)、ニコチン酸受容体1アゴニスト(例えば、GSK-256073)、PPAR-デルタアゴニスト、アセチル-CoA-アセチルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤(例えば、アバシミベ)、コレステロール吸収阻害剤(例えば、エゼチミブ、Ezetrol(登録商標)、Zetia(登録商標)、Liptruzet(登録商標)、Vytorin(登録商標)、S-556971)、胆汁酸結合物質(例えば、コレスチラミン、コレセベラム)、回腸胆汁酸トランスポート(IBAT)阻害剤(例えば、GSK-2330672、LUM-002)、ミクロソーマールトリグリセリド移転タンパク質(MTP)阻害剤(例えば、ロミタピド(AEGR-733)、SLx-4090、グラノタピド)、前駆タンパク質転換酵素ズブチリシン/ケキシンタイプ9(PCSK9)のモジュレーター(例えば、アリロクマブ(REGN727/SAR236553)、AMG-145、LGT-209、PF-04950615、MPSK3169A、LY3015014、ALD-306、ALN-PCS、BMS-962476、SPC5001、ISIS-394814、1B20、LGT-210、1D05、BMS-PCSK9Rx-2、SX-PCK9、RG7652)、LDL受容体アップレギュレーター、例えば、肝臓選択性甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニス(例えば、エプロチローム(KB-2115)、MB07811、ソベチロム(QRX-431)、VIA-3196、ZYT1)、HDL-上昇化合物(HDL-raising compound)、例えば:コレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)阻害剤(例えば、アナセトラピブ(MK0859)、ダルセトラピブ、エバセトラピブ、JTT-302、DRL-17822、TA-8995、R-1658、LY-2484595、DS-1442)、または二重CETP/PCSK9阻害剤(例えばK-312)、ATP結合カセット(ABC1)レギュレーター、脂質代謝モジュレーター(例えば、BMS-823778、TAP-301、D
RL-21994、DRL-21995)、ホスホリパーゼA2(PLA2)阻害剤(例えば、ダラプラディブ、Tyrisa(登録商標)、バレスプラジブ、リラプラジブ)、ApoA-Iエンハンサー(例えば、RVX-208、CER-001、MDCO-216、CSL-112)、コレステロール合成阻害剤(例えば、ETC-1002)、脂質代謝モジュレーター(例えば、BMS-823778、TAP-301、DRL-21994、DRL-21995)、およびオメガ-3脂肪酸およびその誘導体(例えば、イコサペント酸エチル(AMR101)、Epanova(登録商標)、AKR-063、NKPL-66、PRC-4016、CAT-2003);
- ブロモクリプチン(例えば、Cycloset(登録商標)、Parlodel(登録商標))、フェンテルミンおよびフェンテルミン処方物または組合せ(例えば、Adipex-P、Ionamin、Qsymia(登録商標))、ベンズフェタミン(例えば、Didrex(登録商標))、ジエチルプロピオン(例えば、Tenuate(登録商標))、フェンジメトラジン(例えば、Adipost(登録商標)、Bontril(登録商標))、ブプロピオンおよび組合せ(例えば、Zyban(登録商標)、Wellbutrin XL(登録商標)、Contrave(登録商標)、Empatic(登録商標))、シブトラミン(例えば、Reductil(登録商標)、Meridia(登録商標))、トピラマート(例えば、Topamax(登録商標))、ゾニサミド(例えば、Zonegran(登録商標))、テソフェンシン、オピオイドアンタゴニスト、例えば、ナルトレキソン(例えば、Naltrexin(登録商標)、ナルトレキソン+ブプロピオン)、カンナビノイド受容体1(CB1)アンタゴニスト(例えば、TM-38837)、メラニン凝集ホルモン(MCH-1)アンタゴニスト(例えば、BMS-830216、ALB-127158(a))、MC4受容体アゴニストおよび部分的アゴニスト(例えば、AZD-2820、RM-493)、ニューロペプチドY5(NPY5)またはNPY2アンタゴニスト(例えば、ベルネペリト、S-234462)、NPY4アゴニスト(例えば、PP-1420)、ベータ-3-アドレナリン受容体アゴニスト、レプチンまたはレプチン模倣物、5-ヒドロキシトリプタミン2c(5HT2c)受容体のアゴニスト(例えば、ロルカセリン、Belviq(登録商標))、プラムリンチド/メトレレプチン、リパーゼ阻害剤、例えば、セチリスタット(例えば、Cametor(登録商標))、オルリスタット(例えば、Xenical(登録商標)、Calobalin(登録商標))、血管新生阻害剤(例えば、ALS-L1023)、ベータヒスチジンおよびヒスタミンH3アンタゴニスト(例えば、HPP-404)、AgRP(アグーチ関連タンパク質)阻害剤(例えば、TTP-435)、セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、フルオキセチン(例えば、Fluctine(登録商標))、ジュロキセチン(例えば、Cymbalta(登録商標))、二重または三重モノアミン取り込み阻害剤(ドーパミン、ノルエピネフリン、およびセロトニン再取り込み)、例えば、セルトラリン(例えば、Zoloft(登録商標))、テソフェンシン、メチオニンアミノペプチダーゼ-2(MetAP2)阻害剤(例えば、ベロラニブ)、および線維芽細胞増殖因子受容体4(FGFR4)の産生に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド(例えば、ISIS-FGFR4Rx)またはプロヒビチン標的指向性ペプチド-1(例えば、Adipotide(登録商標));
- 硝酸オキシド供与体、AT1アンタゴニストまたはアンジオテンシンII(AT2)受容体アンタゴニスト、例えば、テルミサルタン(例えば、Kinzal(登録商標)、Micardis(登録商標))、カンデサルタン(例えば、Atacand(登録商標)、Blopress(登録商標))、バルサルタ(例えば、Diovan(登録商標)、Co-Diovan(登録商標))、ロサルタン(例えば、Cosaar(登録商標))、エプロサルタン(例えば、Teveten(登録商標))、イルベサルタン(例えば、Aprovel(登録商標)、CoAprovel(登録商標))、オルメサルタン(例えば、Votum(登録商標)、Olmetec(登録商標))、タソサルタン、アジルサルタン(例えば、Edarbi(登録商標))、二重アンジオテンシン受容体遮断薬(二重ARB)、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、ACE-2活性剤、レ
ニン阻害剤、プロレニン阻害剤、エンドセリン変換酵素(ECE)阻害剤、エンドセリン受容体(ET1/ETA)遮断薬、エンドセリンアンタゴニスト、利尿薬、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アルファ遮断薬、アルファ-2アドレナリン受容体のアンタゴニスト、ベータ遮断薬、混合アルファ/ベータ遮断薬、カルシウムアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬(CCB)、カルシウムチャネル遮断薬ジルチアゼムの経鼻剤(例えば、CP-404)、二重ミネラルコルチコイド/CCB、中枢作用性抗高血圧症薬、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、アミノペプチダーゼA阻害剤、バソペプチド阻害剤、二重バソペプチド阻害剤、例えば、ネプリリシンACE阻害剤またはネプリリシン-ECE阻害剤、二重作用性AT受容体-ネプリリシン阻害剤、二重AT1/ETAアンタゴニスト、終末糖化産物(AGE)分解剤、遺伝子組換えレナラーゼ、血圧ワクチン、例えば、抗RAAS(レニン-アンジオテンシン-アルドステロン-システム)ワクチン、AT1-またはAT2-ワクチンなど、高血圧症ファーマコゲノミクスに基づく薬物、例えば、抗高血圧応答を有する遺伝的多型のモジュレーター、栓球凝集抑制因子、および他のものまたはそれらの組合せが好適である。
として、例えば、5’-キャップまたは5’キャップ類似体が挙げられる。
び間充織幹細胞など、ならびに他の細胞型を含む。抗原提示細胞は、その表面上の主要組織適合遺伝子複合体との関連において抗原を示す細胞である。T細胞は、それらのT細胞受容体(TCR)を使用して、この複合体を認識することができる。「細胞」または「宿主細胞」は、単離してもよく、または組織または有機体、特に「非人体」、の一部であってもよい。
シウム塩などとして製造することもできる。塩は、イオン強度または張度を調節するために加えることができる。
メータに依存する。対象における反応が、初回用量において十分でない場合、より多い用量(または、別のより局所的経路の投与によって効果的に達成される、より多い用量)を使用することもできる。
イプの糖尿病からなる群から選択される。
Tomlinson E.ら(2002)Endocrinology 143:1741~1747頁;
Holt J.A.ら(2003)Genes Dev 17:1581~1591頁;Shimada T.ら(2004)J Bone Miner Res 19:429~435頁;
Inagaki T.ら(2005)Cell Metab 5:415~425頁;
Lundasen T.ら(2006)J Intern Med 260:530~536頁;
Nishimura T.ら(2000)Biochim Biophys Acta 1492:203~206頁;
Kharitonenkov A.ら(2005)J Clin Invest 115:1627~1635頁;
Kharitonenkov A.ら(2007)Endocrinology 148:774~781頁;
Huang X.ら(2006)Mol Carcinog 45:934~942頁;Wente W.ら(2006)Diabetes 55:2470~2478頁;
Ornitz D.M.ら(2001)Genome Biol 2:REVIEWS3005;
Nicholes K.ら(2002)Am J Pathol 160:2295~2307頁;
Eswarakumar V.P.ら(2005)Cytokine Growth Factor Rev 16:139~149頁;
Dostalova I.ら(2009)Physiol Res 58:1~7頁;
WO2003/011213A2およびUS2004/0259780A1;
WO2005/061712A1およびUS2007/0142278A1;
WO2006/028595A2およびUS2008/0103096A1;
WO2006/028714A1およびUS2007/0299007A1;
WO2006/065582A2およびUS2007/0293430A1;
WO2008/121563A2およびUS2008/0255045A1
HEK293細胞または大腸菌(E.coli)におけるFGF21変異体の発現
FGF21変異体は、HEK293細胞または大腸菌における一過性トランスフェクトによって作製した。
FGF21変異体のDNA配列を、N末端においてIL2シグナル配列(配列番号4)に融合させ、続いて、ヒスチジンリッチな配列(Hisタグ)およびTEVプロテアーゼ切断部位(配列番号5または6)に融合させた。シグナル配列は、培養培地への所望のタンパク質の分泌に必要であった。固定化金属イオン親和性クロマトグラフィ(IMAC)(cOmplete His-Tag Purification Column、Roche)を使用して、培養上清から所望のタンパク質を精製した。IMACカラムからの溶出後、場合により、N末端HisタグをTEVプロテアーゼの添加によって切断した。Hisタグ切断後、切断反応溶液をImmobilized-Metal Affinity Column(IMACカラム)(cOmplete His-Tag Purification Column、Roche)に2回通過させ、(Hisタグを有さない)フロースルー分画を収集した。これらのタンパク質をさらに、泳動用緩衝液としてリン酸緩衝生理食塩水(PBS、Gibco)を用いたゲルろ過カラムを使用して精製した。所望のタンパク質を含有する分画を収集し、プールし、濃縮して、さらなる使用まで-80℃で貯蔵した。
配列番号2のFGF21タンパク質(成熟ヒト野生型FGF21、すなわち、シグナル配列を有さない;FGF21 H29~S209とも呼ばれる)および配列番号3のFGF21タンパク質(N末端にGを追加した成熟ヒト野生型FGF21;G+FGF21 H29~S209またはG-FGF21 H29~S209または単にG-FGF21とも呼ばれる)のFGF21タンパク質、ならびに配列番号124から配列番号157のタンパク質を大腸菌において発現させた。FGF21タンパク質のDNA配列を、N末端においてヒスチジンリッチな配列(Hisタグ)およびTEVまたはSUMOプロテアーゼ切断部位(配列番号6または7)に融合させた。所望のタンパク質を、固定化金属イオン親和性クロマトグラフィ(IMAC)(His Trap HP、GE Healthcare)を使用して精製し、続いて、TEVまたはSUMOプロテアーゼを添加することによってN末端Hisタグを切断した。Hisタグ切断後、切断反応溶液を、イオン交換カラムを使用して精製し、続いて、泳動用緩衝液としてリン酸緩衝生理食塩水(PBS、Gibco)を使用してゲルろ過工程を行った。所望のタンパク質を含有する分画を収集し、プールし、濃縮して、さらなる使用まで-80℃で貯蔵した。
ヒトおよびマウス血漿中でのFGF21変異体の安定性測定
マウスおよびラットにおける成熟ヒト野生型FGF21のインビボ薬物動態(PK)分析から、腎臓による急速なクリアランスによる、1時間未満の半減期が明らかとなった(Kharitonenkov A.ら(2007)Endocrinology 148(2):774~781頁;Stein S.ら(2009)Diabetes Care 32(1):126~8頁;Lin Z.ら(2011)PLoS ONE 6(4):e18398)。さらに、FGF21がインビボでのタンパク質分解を受けやすいことも見出された。この分解は、FGF21の治療有効性に対して著しい負の影響を及ぼす(表1)(Hecht R.ら(2012)PLoS ONE 7(11):e4934
5;Micanovic R.ら(2009)J Cell Physiol.219(2):227~34頁;Yie J.ら(2012)Chem Biol Drug Des.79(4):398~410頁)。
C4 300 A、150mm×75μm(Grace、ローケレン、ベルギー);移動相:溶離液A、2%(v/v)のアセトニトリルを含む0.1%ギ酸溶液、および溶離液B、アセトニトリル+0.1%のギ酸;ランタイム、75分;流量:280nL/分。多荷電質量を、Magtranソフトウェア(Zhongqi Zhang)によってデコンボリューションし、形成された代謝物質のタンパク質配列を、GPMAWプログラム(Lighthouse Data、オデンセ、デンマーク)によって解明した。
CHO細胞におけるヒトFGF21受容体の有効性についてのインビトロ細胞アッセイ(In-Cell Western)
成熟ヒトFGF21(配列番号2)またはFGF21変異体の細胞インビトロ有効性を、特異的な高感度のIn-Cell Western(ICW)アッセイを使用して測定した。ICWアッセイは、通常、マイクロプレート形式において実施される、免疫細胞化学的アッセイである。In-Cell Western(Aguilar H.N.ら(2010)PLoS ONE 5(4):e9965頁)を使用するFGF21受容体自己リン酸化アッセイのために、ヒトベータ-Klotho(KLB)と共にヒトFGFR1cを安定して発現するCHO Flp-In細胞(Invitrogen、ダルムシュタット、ドイツ)を使用した。MPAキナーゼERK1/2の受容体自己リン酸化レベルまたは下流活性を決定するために、2×104細胞/ウェルを、96ウェルプレートに播種し、48時間培養した。細胞を、GlutaMAX(Gibco、ダルムシュタット、ドイツ)を伴う無血清培地ハムF-12 Nutrient Mixによって3~4時間、血清飢餓させた。続いて、細胞を、増加した濃度の、成熟ヒトFGF21(配列番号2)、示されたFGF21変異体、または他のペプチドのいずれかによって、37℃で5時間処理した。インキュベーション後、培地を捨て、細胞を、3.7%の新たに調製したパラ-ホルムアルデヒドにおいて20分間固定させた。20分間、PBS中で細胞に0.1%Triton-X-100を浸透させた。Odysseyブロッキングバッファー(LICOR、バートホンブルク、ドイツ)により、室温で2時間、ブロッキングを実施した。一次抗体として、抗pFGFR Tyr653/654(New England Biolabs、フランクフルト、ドイツ)または抗pERKホスホ-p44/42 MA
PキナーゼThr202/Tyr204(Cell Signaling)を加えて、4℃で一晩インキュベートした。一次抗体のインキュベーション後、細胞をPBS+0.1%Tween20で洗浄した。二次抗マウス800CW抗体(LICOR、バートホンブルク、ドイツ)を、室温で1時間インキュベートした。続いて、細胞をPBS+0.1%Tween20で再び洗浄し、Odyssey画像表示装置(LICOR、バートホンブルク、ドイツ)により、赤外色素シグナルを定量した。結果を、TO-PRO3染料(Invitrogen、カールスルーエ、ドイツ)によるDNAの定量化によって正規化した。任意単位(AU)としてデータを得て、用量-応答曲線からEC50値を得て、それらを表4にまとめる。図3は、ヒトFGFR1c+KLBを過剰発現するCHO細胞によるICWの結果を示している。
初代ヒト脂肪細胞によるFGF21変異体のインビトロ活性測定
In-Cell Western(ICW)アッセイ(Aguilar H.N.ら(2010)PLoS ONE 5(4):e9965頁)を使用して、ヒト初代皮下脂肪
細胞により、ヒトFGF21(配列番号2)またはFGF21変異体の細胞インビトロ有効性も測定した。簡潔には、2.8×104のヒト前脂肪細胞(PromoCell、ハイデルベルグ、ドイツ)を、96ウェルプレートの各ウェルに播種し、成熟脂肪細胞へと分化させた(Hemmrich K.ら(2005)Differentiation 73(1):28~35頁;Lee M.J.(2014)Methods Enzymol.538:49~65頁)。MAPキナーゼERK1/2活性化の刺激の前に、細胞を、無血清培地(1g/lのDMEM/ハムF-10培地(1:1、v/v)(PAN-Biotech、アイデンバッハ、ドイツ)、15mmol/LのHEPES、pH7.4、33μmol/Lのビオチン、17μmol/Lのパントテン酸)によって3~4時間、血清飢餓させた。続いて、細胞を、増加した濃度の、成熟ヒトFGF21(配列番号2)、示されたFGF21変異体、または他のペプチドのいずれかによって、37℃で5分間処理した。インキュベーション後、培地を捨て、細胞を、3.7%の新たに調製したパラ-ホルムアルデヒドにおいて20分間固定させた。20分間、PBS中において細胞に0.1%Triton-X-100を浸透させた。Odysseyブロッキングバッファー(LICOR、バートホンブルク、ドイツ)により、室温で2時間、ブロッキングを実施した。一次抗体として、抗pERK ホスホ-p44/42 MAPキナーゼThr202/Tyr204(Cell Signaling)を加えて、4℃で一晩インキュベートした。一次抗体のインキュベーション後、細胞をPBS+0.1%Tween20で洗浄した。二次抗マウス800CW抗体(LICOR、バートホンブルク、ドイツ)を、室温で1時間インキュベートした。続いて、細胞をPBS+0.1%Tween20で再び洗浄し、Odyssey画像表示装置(LICOR、バートホンブルク、ドイツ)により、赤外色素シグナルを定量した。結果を、TO-PRO3染料(Invitrogen、カールスルーエ、ドイツ)によるDNAの定量化によって正規化した。任意単位(AU)としてデータを得て、表4AおよびBに示すように、用量-応答曲線からEC50値を得た。EC50値を表5にまとめる。
ヒトFGF21およびFGF21変異体の熱安定性の分析
熱安定性に対するFGF21における変異の影響を分析するために、リガンドの安定化の探求に使用した示差走査型蛍光定量法(DSFまたはThermoFluor(商標))アッセイをまねて、サーマルシフトアッセイを適用した(Ahmad S.ら(2012)Protein Science 21:433~446頁;Pantolianoら(2001)J.Biomol.Screen 6:429~440頁;Niesen
ら(2007)Nat.Protoc.2:2212~21頁)。このアッセイは、疎水性蛍光染料、例えば、Sypro(商標)Orange(Life Technologies、カタログ番号S6651)など、の観察に基づいており、これらは、タンパク質上の疎水性パッチに結合したときにその蛍光を増加させる。タンパク質が加熱時にアンフォールドする場合、そのような疎水性パッチをタンパク質に曝露することにより、蛍光の増加を、アンフォールディングの程度の指標として、したがって、タンパク質の熱安定性のための指標として、使用することができる。
熱安定性変異体の設計およびFGF21 Q55C、N149C(配列番号158)のX線結晶構造。
RCSB Protein Data Bank(PDB)のような公開データベース
には、FGF21の構造は蓄積されていないため、SWISS-MODEL相同モデリングサーバー(Kieferら(2009)Nucleic Acids Res.37:D387~D392)またはソフトウェアプログラムBioLuminate(BioLuminate、バージョン1.0、Schrodinger、 LLC、ニューヨーク、NY、2012)を使用して、ヒトFGF21(配列番号2)の様々な相同モデルを作り出した。これらのモデルは、公開されているFGF19(Goetzら(2007)Mol.Cell.Biol.27:3417~3428頁;PDBコード2P23;Harmer (2004)Biochemistry 43:629~640頁;PDBコード1PWA)およびFGF23(Goetzら(2007)Mol.Cell.Biol.27:3417~3428頁;PDBコード2P39)の結晶構造に基づいている(図6)。ジスルフィド架橋を導入するため、可能性のある部位の一覧を作製するために、BioLuminateを使用して、様々なモデルをさらなる分析にかけた。発現および実験的試験のための候補の最終選択のために、ソフトウェアプログラムPYMOL(The PyMOL Molecular Graphics System、バージョン1.7 Schrodinger,LLC)を使用して、可能性のある配置をモデル構造において目視により調べた。
om:Global Phasing Ltd.)およびRefmac5(Murshudov G.N.ら(2011)Acta Crystallogr.D67:355~367頁)によって行った。最終的なRfactorは25.5%であり、自由Rfactorは28.6%であった。これらのRfactorは比較的高く、結晶におけるある特定の量の無秩序性を示し得る。
Claims (32)
- 配列番号171のアミノ酸配列を含むヒト線維芽細胞増殖因子21(FGF21)の変異体であって、
- Xaa55は、QまたはCであり;
- Xaa147は、PまたはCであり;
- Xaa148は、GまたはCであり;
- Xaa149は、NまたはCであり;
- Xaa150は、Kであり;
- Xaa151は、Sであり;
- Xaa152は、Pであり;
- Xaa153は、Hであり;
- Xaa154は、Rであり;
- Xaa155は、DまたはCであり;
- Xaa156は、Pであり;
- Xaa157は、Aであり;
- Xaa158は、Pであり;
- Xaa159は、Rであり;
- Xaa160は、Gであり;
- Xaa161は、PまたはCであり;
- Xaa162は、AまたはCであり;
- Xaa163は、Rであり;
- Xaa184は、Qであり;
- Xaa185は、Pであり;
- Xaa186は、Pであり;
- Xaa187は、Dであり;
- Xaa188は、Vであり;
- Xaa189は、Gであり;
- Xaa190は、Sであり;
- Xaa191は、Sであり;
- Xaa192は、Dであり;
- Xaa193は、Pであり;
- Xaa194は、Lであり;
- Xaa195は、SまたはCであり;
- Xaa196は、MまたはP、V、もしくはCのような別のアミノ酸であるか、または欠失しており;
- Xaa197は、VまたはE、D、G、もしくはMのような別のアミノ酸であるか、または欠失しており;
- Xaa198は、GまたはE、D、R、K、Y、P、もしくはVのような別のアミノ酸であるか、または欠失しており;
- Xaa199は、PまたはS、Q、R、T、G、F、L、D、もしくはMのような別のアミノ酸であるか、または欠失しており;
- Xaa200は、SまたはQ、M、C、P、N、Hもしくは別のアミノ酸であるか、または欠失しており;
- Xaa201は、QまたはPもしくはSのような別のアミノ酸であるか、または欠失しており;
- Xaa202は、GまたはTのような別のアミノ酸であるか、または欠失しており;
- Xaa203は、RまたはE、H、もしくはCのような別のアミノ酸であるか、または欠失しており;
- Xaa204は、Sであり;
- Xaa205は、Pであり;
- Xaa206は、Sであり;
- Xaa207は、Yであり;
場合により、配列番号171は、Cによる以下のアミノ酸:R47、L49、T51、A54、Q56、A59、H60、E62、I63、G67、V69、G71、A72、A73、S76、P77、E78、S79、L80、L81、Q82、L83、I91、L94、G95、V96、K97、T98、R100、L102、Q104、D107、G108、L110、G112、L114、A120、R124、D130、Y132、Q136、S137、A139、H140、L142、P143、H145、L146、L165、L167、L170、P174のうちの少なくとも1つの置換を含み:
ただし、配列番号171は、成熟ヒト野生型FGF21(配列番号2)ではなく、成熟ヒト野生型FGF21(配列番号2)と比較して、0、2、4、6、または8個の追加のシステインを含み、
場合により、配列番号171は、変異G141Sおよび/または変異P174Lをさらに含む、前記変異体。 - 配列番号175のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の変異体。
- - Xaa197からXaa203は、欠失しており、配列番号166および配列番号167から選択されるようなプロテアーゼ耐性ペプチドリンカーによって置き換えられており;
- 配列番号168のようなプロテアーゼ耐性ペプチドリンカーは、Xaa198とXaa199との間に挿入され;および/または
- 配列番号169または配列番号170のアミノ酸配列は、配列番号171のS209の後に付加される、請求項1または2に記載の変異体。 - 配列番号171は、成熟ヒト野生型FGF21(配列番号2)に対して少なくとも90%、または少なくとも91%、または少なくとも92%、または少なくとも93%、または少なくとも94%、または少なくとも95%、または少なくとも96%、または少なくとも97%、または少なくとも98%の配列同一性を有する、請求項1~3のいずれか1項に記載の変異体。
- - Xaa55は、QまたはCであり;
- Xaa147は、PまたはCであり;
- Xaa148は、Gであり;
- Xaa149は、NまたはCであり;
- Xaa155は、DまたはCであり;
- Xaa161は、Pであり;
- Xaa162は、Aであり;
- Xaa195は、Sであり;
- Xaa196は、Mであり;
- Xaa197は、Vであり;
- Xaa198は、GまたはE、D、R、K、Y、P、もしくはVのような別のアミノ酸であるか、または欠失しており;
- Xaa199は、PまたはS、Q、R、T、G、F、L、D、もしくはMのような別のアミノ酸であるか、または欠失しており;
- Xaa200は、Sであり;
- Xaa201は、Qであり;
- Xaa202は、Gであり;
- Xaa203は、Rであり;
場合により、配列番号171は、Cによる以下のアミノ酸:R47、A59、H60、G71、S76、S79、D107、G108、L142、P174のうちの少なくとも1つの置換を含む、請求項1~4のいずれか1項に記載の変異体。 - 配列番号176のアミノ酸配列を含む、請求項5に記載の変異体。
- 配列番号171は、Cによる以下のアミノ酸:
- Xaa55およびXaa149;
- R47およびP174;
- Xaa55およびXaa147;
- A59およびG71;
- H60およびS79;
- S76およびS79;
- D107およびXaa155;ならびに/または
- G108およびL142
の置換を含む、請求項1~6のいずれか1項に記載の変異体。 - - Xaa55はCであり、Xaa147はCであり、Xaa149はNであり、Xaa155はDであり、Xaa198はGであり、Xaa199は欠失しており;
- Xaa55はCであり、Xaa147はCであり、Xaa149はNであり、Xaa155はDであり、Xaa198はYであり、Xaa199はPであり;
- Xaa55はCであり、Xaa147はPであり、Xaa149はCであり、Xaa155はDであり、Xaa198はGであり、Xaa199は欠失しており;
- Xaa55はCであり、Xaa147はPであり、Xaa149はCであり、Xaa155はDであり、Xaa198はYであり、Xaa199はPであり;
- Xaa55はQであり、Xaa147はPであり、Xaa149はNであり、Xaa155はDであり、Xaa198はGであり、Xaa199は欠失しており;
- Xaa55はQであり、Xaa147はPであり、Xaa149はNであり、Xaa155はDであり、Xaa198はRであり、Xaa199はPであり;
- Xaa55はQであり、Xaa147はPであり、Xaa149はNであり、Xaa155はDであり、Xaa198はKであり、Xaa199はPであり;
- Xaa55はQであり、Xaa147はPであり、Xaa149はNであり、Xaa155はDであり、Xaa198はYであり、Xaa199はPであり;
- Xaa55はCであり、Xaa147はCであり、Xaa149はNであり、Xaa155はDであり、Xaa198はGであり、Xaa199はPであり;
- Xaa55はCであり、Xaa147はPであり、Xaa149はCであり、Xaa155はDであり、Xaa198はGであり、Xaa199はPであり;
- Xaa55はQであり、Xaa147はPであり、Xaa149はNであり、Xaa155はDであり、Xaa198はGであり、Xaa199は欠失しており、配列番号171は、CによるA59およびG71の置換を含み;
- Xaa55はQであり、Xaa147はPであり、Xaa149はNであり、Xaa155はDであり、Xaa198はYであり、Xaa199はPであり、配列番号171は、CによるA59およびG71の置換を含み;
- Xaa55はQであり、Xaa147はPであり、Xaa149はNであり、Xaa155はDであり、Xaa198はGであり、Xaa199は欠失しており、配列番号171は、CによるS76およびS79の置換を含み;
- Xaa55はQであり、Xaa147はPであり、Xaa149はNであり、Xaa155はDであり、Xaa198はYであり、Xaa199はPであり、配列番号171は、CによるS76およびS79の置換を含み;
- Xaa55はQであり、Xaa147はPであり、Xaa149はNであり、Xaa155はDであり、Xaa198はGであり、Xaa199は欠失しており、配列番号171は、CによるG108およびL142の置換を含み;
- Xaa55はQであり、Xaa147はPであり、Xaa149はNであり、Xaa155はDであり、Xaa198はYであり、Xaa199はPであり、配列番号171は、CによるG108およびL142の置換を含み;
- Xaa55はQであり、Xaa147はPであり、Xaa149はNであり、Xaa155はCであり、Xaa198はGであり、Xaa199は欠失しており、配列番号171は、CによるD107の置換を含み;または、
- Xaa55はQであり、Xaa147はPであり、Xaa149はNであり、Xaa155はCであり、Xaa198はYであり、Xaa199はPであり、配列番号171は、CによるD107の置換を含む、請求項1~7のいずれか1項に記載の変異体。 - そのN末端に少なくとも1つの追加のアミノ酸をさらに含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の変異体。
- 少なくとも1つの追加のアミノ酸は、G、A、N、およびCからなる群から選択される、請求項9に記載の変異体。
- 配列番号269、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、61、62、63、64、69、70、71、72、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、153、154、155、156、157、158、159 160、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、230、231、232、233、238、239、240、241、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、268、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、322、323、324、325、326、327、および328のうちの1つによるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ヒトFGF21の変異体であって、場合により、該変異体は、変異G141Sおよび/または変異P174Lをさらに含み、該アミノ酸の番号付けは、配列番号1に従う、前記変異体。
- 成熟ヒト野生型FGF21(配列番号2)と比べて、ヒトおよび/またはマウスの血漿中での増加したタンパク分解安定性を有する、請求項1~11のいずれか1項に記載の変異体。
- 成熟ヒト野生型FGF21(配列番号2)と比べて、増加した熱安定性を有する、請求項1~12のいずれか1項に記載の変異体。
- マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)ERK1/2のリン酸化を誘導す
る、請求項1~13のいずれか1項に記載の変異体。 - 例えばIn-Cell Western(ICW)アッセイで決定される場合、100nmol/L以下、または90nmol/L以下、または80nmol/L以下、または70nmol/L以下、または60nmol/L以下、または50nmol/L以下、または40nmol/L以下、または30nmol/L以下、または20nmol/L以下、または15nmol/L以下、または12nmol/L以下、または11nmol/L以下、または10nmol/L以下、または9nmol/L以下、または8nmol/L以下、または7nmol/L以下、または6nmol/L以下、または5nmol/L以下、または4nmol/L以下、または3nmol/L以下、または2nmol/L以下のEC50で、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)ERK1/2のリン酸化を誘導する、請求項14に記載の変異体。
- 変異体の検出および/または単離を可能にする、少なくとも1つの標識またはタグをさらに含む、請求項1~15のいずれか1項に記載の変異体。
- 半減期延長モジュールに融合またはコンジュゲートされている、請求項1~16のいずれか1項に記載の変異体。
- 半減期延長モジュールは、ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール(PEG)、ヒドロキシエチルデンプン(HES)、ヒアルロン酸、ポリシアル酸)、非構造化(ポリ)ペプチド鎖(例えば、PAS、XTEN)、エラスチン様ポリペプチド(ELP)、血清タンパク質(例えば、アルブミン)、血清タンパク質結合分子(例えば、アルブミン結合ドメイン(ABD)、アルブミン結合脂肪酸)、抗体、免疫グロブリン、免疫グロブリンのFc領域/ドメイン、および免疫グロブリン結合ドメインからなる群から選択される、請求項17に記載の変異体。
- 請求項1~18のいずれか1項に記載のヒトFGF21の変異体と、他の少なくとも1種の医薬品有効成分とを含む、融合分子。
- 請求項1~18のいずれか1項に記載のヒトFGF21の変異体または請求項19に記載の融合分子をコードする、核酸分子。
- ベクターに含まれているか、またはゲノムに統合されている、請求項20に記載の核酸分子。
- 請求項20または21に記載の核酸分子を含有する、宿主細胞。
- 請求項1~18のいずれか1項に記載のヒトFGF21の変異体または請求項19に記載の融合分子を製造する方法であって、請求項22に記載の宿主細胞を培養することと、培養培地から該変異体または融合分子を単離することとを含む、前記方法。
- 請求項1~18のいずれか1項に記載のヒトFGF21の変異体または請求項19に記載の融合分子または請求項20もしくは21に記載の核酸分子または請求項22に記載の宿主細胞を、薬学的に許容される担体および/または賦形剤と一緒に含む、医薬組成物。
- 少なくとも1種の他の医薬品有効成分をさらに含む、請求項24に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1種の他の医薬品有効成分は、インスリンおよびインシュリン誘導体、GLP-1,GLP1類似体、およびGLP-1受容体アゴニスト、ポリマー結合GLP-1
およびGLP-1類似体、二重GLP-1/GIPアゴニスト、二重GLP-1/グルカゴン受容体アゴニスト、PYY3-36またはその類似体、膵臓ポリペプチドまたはその類似体、グルカゴン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、GIP受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、グレリンアンタゴニストまたはインバースアゴニスト、キセニンおよびその類似体、DDP-IV阻害剤、SGLT-2阻害剤、二重SGLT-2/SGLT-1阻害剤、ビグアニド、チアゾリジンジオン、PPARアゴニスト、PPARモジュレーター、スルホニルウレア、メグリチニド、アルファ-グルコシダーゼ阻害剤、アミリンおよびアミリン類似体、GPR119アゴニスト、GPR40アゴニスト、GPR120アゴニスト、GPR142アゴニスト、TGR5アゴニスト、AMPK興奮薬、AMPK活性剤、11-ベータ-HSDの阻害剤、グルコキナーゼの活性剤、DGATの阻害剤、プロテインチロシンホスファターゼ1の阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼの阻害剤、フルクトース-1,6-ビスホスファターゼの阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼの阻害剤、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼの阻害剤、CCR-2アンタゴニスト、グルコーストランスポーター-4のモジュレーター、ソマトスタチン受容体3アゴニスト、HMG-CoA-レダクターゼ阻害剤、フィブレート、ニコチン酸およびその誘導体、ニコチン酸受容体1アゴニスト、ACAT阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸結合物質、IBAT阻害剤、MTP阻害剤、PCSK9のモジュレーター、LDL受容体アップレギュレーター(肝臓選択的甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト)、HDL上昇化合物、脂質代謝モジュレーター、PLA2阻害剤、ApoA-Iエンハンサー、コレステロール合成阻害剤、オメガ-3脂肪酸およびその誘導体、肥満の治療のための活性物質、CB1受容体アンタゴニスト、MCH-1アンタゴニスト、MC4受容体アゴニストおよび部分的アゴニスト、NPY5またはNPY2アンタゴニスト、NPY4アゴニスト、ベータ-3アドレナリン受容体アゴニスト、レプチンまたはレプチン模倣物、5HT2c受容体アゴニスト、リパーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、H3アンタゴニスト、AgRP阻害剤、三重モノアミン取り込み阻害剤、MetAP2阻害剤、線維芽細胞増殖因子受容体4またはプロヒビチン標的化ペプチド-1の産生に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、高血圧、慢性心不全、またはアテローム性動脈硬化症に影響を及ぼす薬物、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、二重アンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンジオテンシン変換酵素2(ACE-2)活性剤、レニン阻害剤、プロレニン阻害剤、エンドセリン変換酵素(ECE)阻害剤、エンドセリン受容体遮断薬、エンドセリンアンタゴニスト、利尿薬、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アルファ-遮断薬、アルファ-2アドレナリン受容体のアンタゴニスト、ベータ-遮断薬、混合アルファ-/ベータ-遮断薬、カルシウムアンタゴニスト/カルシウムチャネル遮断薬(CBB)、二重ミネラルコルチコイド/CCB、中枢作用性抗高血圧症薬、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、アミノペプチダーゼA阻害剤、バソペプチド阻害剤、二重バソペプチド阻害剤、ネプリリシン-ACE阻害剤、ネプリリシン-ECE阻害剤、二重作用性アンジオテンシン(AT)受容体-ネプリリシン阻害剤、二重AT1/エンドセリン-1(ETA)アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、遺伝子組換えレナラーゼ、血圧ワクチン、抗RAASワクチン、AT1-またはAT2-ワクチン、抗高血圧応答を伴う遺伝的多型のモジュレーター、ならびに栓球凝集抑制因子からなる群から選択される、請求項19に記載の融合分子または請求項25に記載の医薬組成物。 - 請求項1~18のいずれか1項に記載のヒトFGF21の変異体または請求項19もしくは26に記載の融合分子または請求項20もしくは21に記載の核酸分子または請求項22に記載の宿主細胞または請求項24~26のいずれか1項に記載の医薬組成物を含む、キット。
- 医薬としての使用のための、請求項1~18のいずれか1項に記載のヒトFGF21の
変異体または請求項19もしくは26に記載の融合分子または請求項20もしくは21に記載の核酸分子または請求項22に記載の宿主細胞または請求項24~26のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 肥満、太り過ぎ、メタボリック症候群、糖尿病、高血糖症、異常脂血症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される疾患または障害の治療での使用のための、請求項1~18のいずれか1項に記載のヒトFGF21の変異体または請求項19もしくは26に記載の融合分子または請求項20もしくは21に記載の核酸分子または請求項22に記載の宿主細胞または請求項24~26のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 肥満、太り過ぎ、メタボリック症候群、糖尿病、高血糖症、異常脂血症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される疾患または障害の治療のための医薬の製造における、請求項1~18のいずれか1項に記載のヒトFGF21の変異体または請求項19もしくは26に記載の融合分子または請求項20もしくは21に記載の核酸分子または請求項22に記載の宿主細胞または請求項24~26のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
- 肥満、太り過ぎ、メタボリック症候群、糖尿病、高血糖症、異常脂血症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される疾患または障害を治療する方法であって、請求項1~18のいずれか1項に記載のヒトFGF21の変異体または請求項19もしくは26に記載の融合分子または請求項20もしくは21に記載の核酸分子または請求項22に記載の宿主細胞または請求項24~26のいずれか1項に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
- 疾患または障害は糖尿病である、請求項29に記載の使用または請求項30に記載の使用または請求項31に記載の方法のための変異体または融合分子または核酸分子または宿主細胞医または医薬組成物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP15306913.3 | 2015-12-02 | ||
EP15306913 | 2015-12-02 | ||
PCT/EP2016/079551 WO2017093465A1 (en) | 2015-12-02 | 2016-12-02 | Fgf21 variants |
JP2018528657A JP7028775B2 (ja) | 2015-12-02 | 2016-12-02 | Fgf21変異体 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018528657A Division JP7028775B2 (ja) | 2015-12-02 | 2016-12-02 | Fgf21変異体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022068275A true JP2022068275A (ja) | 2022-05-09 |
Family
ID=54838293
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018528657A Active JP7028775B2 (ja) | 2015-12-02 | 2016-12-02 | Fgf21変異体 |
JP2022021706A Pending JP2022068275A (ja) | 2015-12-02 | 2022-02-16 | Fgf21変異体 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018528657A Active JP7028775B2 (ja) | 2015-12-02 | 2016-12-02 | Fgf21変異体 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11230582B2 (ja) |
EP (2) | EP3693382A1 (ja) |
JP (2) | JP7028775B2 (ja) |
KR (1) | KR20180083938A (ja) |
CN (1) | CN108602869A (ja) |
AU (1) | AU2016361912A1 (ja) |
BR (1) | BR112018011002A2 (ja) |
CA (1) | CA3006689A1 (ja) |
IL (1) | IL259675A (ja) |
MX (1) | MX2018005387A (ja) |
RU (1) | RU2018123704A (ja) |
SG (1) | SG11201804577RA (ja) |
TW (1) | TW201731867A (ja) |
WO (1) | WO2017093465A1 (ja) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112014011915B1 (pt) | 2011-11-18 | 2022-08-30 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc | Métodos para fabricar uma composição farmacêutica de liberação prolongada e para fornecer um revestimento de liberação prolongada, e, formulação de liberação prolongada |
WO2018115401A1 (en) * | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Sanofi | Fgf21 compound / glp-1r agonist combinations with optimized activity ratio |
WO2019043457A2 (en) * | 2017-09-04 | 2019-03-07 | 89Bio Ltd. | CONJUGATES OF MUTANT PEPTIDE FGF-21 AND USES THEREOF |
JP7475276B2 (ja) * | 2018-02-08 | 2024-04-26 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド | Fgf21バリアント、融合タンパク質及びそれらの適用 |
JP2021528422A (ja) | 2018-06-21 | 2021-10-21 | サノフイSanofi | 最適化された活性比を有するfgf21化合物/glp−1rアゴニストの組合せ |
CN114903978A (zh) | 2018-07-03 | 2022-08-16 | 百时美施贵宝公司 | Fgf-21配制品 |
CN109836486B (zh) * | 2019-01-30 | 2020-09-08 | 北京双因生物科技有限公司 | 成纤维生长因子21变体、其融合蛋白及其用途 |
CN110845596B (zh) * | 2019-11-15 | 2021-09-03 | 上海交通大学 | 突变体xSUMO及其相关产品 |
CN113728013B (zh) | 2020-01-11 | 2022-06-14 | 北京质肽生物医药科技有限公司 | Glp-1和fgf21的融合蛋白的缀合物 |
KR102495299B1 (ko) * | 2020-11-03 | 2023-02-06 | 토드제약 주식회사 | Fgf21의 열탄력성을 이용한 fgf21 생산 방법 |
KR102631925B1 (ko) * | 2021-06-10 | 2024-02-01 | 토드제약 주식회사 | 신규 fgf21 변이체 개발 및 이의 생산기법과 용도 |
CN113354745B (zh) * | 2021-07-09 | 2022-10-04 | 温州医科大学 | 一种组合物及规模化生产成纤维细胞生长因子的方法 |
EP4288461A1 (en) * | 2021-07-14 | 2023-12-13 | Beijing QL Biopharmaceutical Co., Ltd. | Fusion polypeptides for metabolic disorders |
WO2023035817A1 (zh) * | 2021-09-08 | 2023-03-16 | 北京志道生物科技有限公司 | 一种fgf21突变蛋白及其应用 |
CN113980147B (zh) * | 2021-11-26 | 2023-07-28 | 中国药科大学 | 一种聚多肽与fgf21融合蛋白突变体及其应用 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7459540B1 (en) * | 1999-09-07 | 2008-12-02 | Amgen Inc. | Fibroblast growth factor-like polypeptides |
AU2002322394A1 (en) | 2001-07-30 | 2003-02-17 | Eli Lilly And Company | Method for treating diabetes and obesity |
BRPI0416683A (pt) | 2003-12-10 | 2007-01-30 | Lilly Co Eli | muteìna de fator de crescimento de fibroblasto de humano 21 (fgf-21), ou um seu peptìdeo biologicamente ativo, polinucleotìdeo, vetor de expressão, célula hospedeira, processo para produzir um polipeptìdeo, composição farmacêutica, método para tratar um paciente, e, uso da muteìna fgf-21 |
WO2006028714A1 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | Eli Lilly And Company | Muteins of fibroblast growth factor 21 |
BRPI0514790A (pt) * | 2004-09-02 | 2008-06-24 | Lilly Co Eli | muteìna de fgf-21 de humano, ou um seu peptìdeo biologicamente ativo, método para produzir a muteìna, composição farmacêutica, e, uso da muteìna de fgf-21 de humano |
JP2008522617A (ja) | 2004-12-14 | 2008-07-03 | イーライ リリー アンド カンパニー | 線維芽細胞成長因子21の突然変異タンパク質 |
AU2008232937B2 (en) | 2007-03-30 | 2012-09-27 | Ambrx, Inc. | Modified FGF-21 polypeptides and their uses |
JOP20190083A1 (ar) * | 2008-06-04 | 2017-06-16 | Amgen Inc | بولي ببتيدات اندماجية طافرة لـfgf21 واستخداماتها |
WO2010042747A2 (en) * | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Amgen Inc. | Fgf21 mutants and uses thereof |
WO2010065439A1 (en) * | 2008-12-05 | 2010-06-10 | Eli Lilly And Company | Variants of fibroblast growth factor 21 |
WO2010129600A2 (en) | 2009-05-05 | 2010-11-11 | Amgen Inc. | Fgf21 mutants and uses thereof |
SG10201707763PA (en) | 2009-05-05 | 2017-11-29 | Amgen Inc | FGF21 Mutants And Uses Thereof |
AU2011202239C1 (en) | 2010-05-19 | 2017-03-16 | Sanofi | Long-acting formulations of insulins |
JP2013533227A (ja) * | 2010-06-08 | 2013-08-22 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | Fgf21類似体および誘導体 |
UY34346A (es) * | 2011-09-26 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Proteínas de fusión para tratar trastornos metabólicos |
AR087973A1 (es) * | 2011-10-04 | 2014-04-30 | Lilly Co Eli | Variantes del factor 21 del crecimiento de fibroblastos |
ES2632078T3 (es) * | 2012-06-11 | 2017-09-08 | Eli Lilly And Company | Variantes del factor de crecimiento de fibroblastos 21 |
EP3209316A2 (en) * | 2014-10-24 | 2017-08-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Modified fgf-21 polypeptides and uses thereof |
-
2016
- 2016-11-30 TW TW105139356A patent/TW201731867A/zh unknown
- 2016-12-02 CN CN201680070380.3A patent/CN108602869A/zh active Pending
- 2016-12-02 EP EP20150761.3A patent/EP3693382A1/en active Pending
- 2016-12-02 WO PCT/EP2016/079551 patent/WO2017093465A1/en active Application Filing
- 2016-12-02 CA CA3006689A patent/CA3006689A1/en not_active Abandoned
- 2016-12-02 SG SG11201804577RA patent/SG11201804577RA/en unknown
- 2016-12-02 MX MX2018005387A patent/MX2018005387A/es unknown
- 2016-12-02 RU RU2018123704A patent/RU2018123704A/ru not_active Application Discontinuation
- 2016-12-02 KR KR1020187018399A patent/KR20180083938A/ko unknown
- 2016-12-02 EP EP16808969.6A patent/EP3383890A1/en not_active Withdrawn
- 2016-12-02 BR BR112018011002A patent/BR112018011002A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-12-02 US US15/776,726 patent/US11230582B2/en active Active
- 2016-12-02 AU AU2016361912A patent/AU2016361912A1/en not_active Abandoned
- 2016-12-02 JP JP2018528657A patent/JP7028775B2/ja active Active
-
2018
- 2018-05-29 IL IL259675A patent/IL259675A/en unknown
-
2021
- 2021-12-03 US US17/541,411 patent/US20220227825A1/en active Pending
-
2022
- 2022-02-16 JP JP2022021706A patent/JP2022068275A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112018011002A2 (pt) | 2018-12-04 |
EP3693382A1 (en) | 2020-08-12 |
US20220227825A1 (en) | 2022-07-21 |
AU2016361912A1 (en) | 2018-07-19 |
CA3006689A1 (en) | 2017-06-08 |
WO2017093465A1 (en) | 2017-06-08 |
MX2018005387A (es) | 2018-08-14 |
KR20180083938A (ko) | 2018-07-23 |
TW201731867A (zh) | 2017-09-16 |
RU2018123704A (ru) | 2020-01-14 |
JP2019506138A (ja) | 2019-03-07 |
IL259675A (en) | 2018-07-31 |
CN108602869A (zh) | 2018-09-28 |
EP3383890A1 (en) | 2018-10-10 |
US20180371041A1 (en) | 2018-12-27 |
JP7028775B2 (ja) | 2022-03-02 |
SG11201804577RA (en) | 2018-06-28 |
US11230582B2 (en) | 2022-01-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7028775B2 (ja) | Fgf21変異体 | |
KR102657457B1 (ko) | 최적화된 활성 비율을 갖는 fgf21 화합물/glp-1r 작용제 조합물 | |
AU2013311777B2 (en) | Fusion proteins for treating a metabolic syndrome | |
JP2021528422A (ja) | 最適化された活性比を有するfgf21化合物/glp−1rアゴニストの組合せ | |
US20230265152A1 (en) | Glp-1r agonist / fgf21 fusion proteins | |
US20230250147A1 (en) | Glp-1r agonistic peptides with reduced activity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220317 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220317 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221206 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230224 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230605 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230822 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230928 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240216 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240507 |