RU2018116569A - Соединения, композиции и способы для модуляции cftr - Google Patents

Соединения, композиции и способы для модуляции cftr Download PDF

Info

Publication number
RU2018116569A
RU2018116569A RU2018116569A RU2018116569A RU2018116569A RU 2018116569 A RU2018116569 A RU 2018116569A RU 2018116569 A RU2018116569 A RU 2018116569A RU 2018116569 A RU2018116569 A RU 2018116569A RU 2018116569 A RU2018116569 A RU 2018116569A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
group
phenyl
alkoxy
substituted
Prior art date
Application number
RU2018116569A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018116569A3 (ru
RU2752567C2 (ru
Inventor
Бенито МУНЬОС
Сесилия М. БАСТОС
Дэниэл ПАРКС
Дэвид КОМБО
Original Assignee
Протеостазис Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Протеостазис Терапьютикс, Инк. filed Critical Протеостазис Терапьютикс, Инк.
Publication of RU2018116569A publication Critical patent/RU2018116569A/ru
Publication of RU2018116569A3 publication Critical patent/RU2018116569A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2752567C2 publication Critical patent/RU2752567C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Claims (128)

1. Соединение, представленное формулой I:
Figure 00000001
Формула I
или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или стереоизомер, где:
A представляет собой 8-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, состоящей из O, N и S; где бициклический гетероарил может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из RA1;
X1 выбран из группы, состоящей из N и C(RX1);
X2 выбран из группы, состоящей из N и C(RX2);
X3 выбран из группы, состоящей из N и C(RX3);
причем только один из X1, X2 или X3 может представлять собой N;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода; -C(O)OH, -C(O)OC1-6 алкила, -C(O)-C(O)OH, -P(O)(OH)2, C1-6 алкила и 5-6-членного моноциклического гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, каждый из которых выбран из группы, состоящей из O, N и S; где C1-6 алкил может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C(O)OH, -P(O)(OH)2 и -C(O)OC1-6 алкила; и указанный гетероарил может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила и C1-4 алкила;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 алкокси и C3-6 циклоалкила; где C1-6 алкил, C1-6 алкокси и C3-6 циклоалкил могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила и фенила; и фенил может быть необязательно замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из Rp;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, C1-6 алкила, C1 6 алкокси, -S(O)w-C1-6 алкила (где w равен 0, 1 или 2), -NRa-C1-6 алкила, C3-6 циклоалкокси, -S(O)w-C3-6 циклоалкила (где w равен 0, 1 или 2), -NRa-C3-6 циклоалкила, - O-фенила, -S(O)w-фенила (где w равен 0, 1 или 2), -NRa-фенила, C8-12 бензоциклоалкокси, -NRaRb, -OC(O)NRa-фенила, -NRa-C(O)-O-фенила, -NRa-C(O)-C1-6 алкил-фенила, -C1-6 алкил-NRa-фенила, -NRa-C1-6 алкил-фенила и 4-10-членного моноциклического, мостикового бициклического или спироциклического гетероциклилокси, гетероциклил-NRa- или гетероциклил-S(O)w- (где w равен 0, 1 или 2), содержащего один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из O, N и S; где если указанное кольцо в гетероциклилокси, гетероциклил-NRa- или гетероциклил-S(O)w- содержит фрагмент -NH, то атом азота может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-6 алкила,-C(O)-C1-6 алкила, -C(O)-O-C1-6 алкила и -S(O)w-C1-3 алкила (где w равен 0, 1 или 2); и указанный гетероциклилокси, гетероциклил-NRa- и гетероциклил-S(O)w могут быть необязательно замещены одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из Rff; и указанный фенильный фрагмент в -O-фениле, -S(O)w-фениле, -NRa-фениле, -OC(O)NRa-фениле, -NRa-C(O)-O-фениле, -NRa-C(O)-C1-6 алкил-фениле, -C1-6 алкил-NRa-фениле и - NRa-C1-6 алкил-фениле может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из Rp; и где C1-6 алкокси, -S(O)w-C1-6 алкил (где w равен 0, 1 или 2), -NRa-C1-6 алкил, C3-6 циклоалкокси, -S(O)w-C3-6 циклоалкил (где w равен 0, 1 или 2) и -NRa-C3-6 циклоалкил могут быть необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из Rgg;
Rff независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, -NRaRb, оксо, C1-6 алкила и C1-6 алкокси;
Rgg независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, -NRaRb, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкила (необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C1-3 алкила и C1-3 алкокси (необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами фтора)), фенила, 5-6-членного моноциклического или 8 10-членного бициклического гетероарила, содержащего один, два или три гетероатома, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из O, N и S, и 4-10-членного моноциклического, мостикового бициклического или спироциклического гетероциклического кольца, содержащего один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из O, N и S; где если указанное гетероциклическое кольцо содержит фрагмент -NH, то атом азота может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-6 алкила, - C(O)-C1-6 алкила, -C(O)-O-C1-6 алкила и -S(O)w-C1-3 алкила (где w равен 0, 1 или 2); и фенил может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из Rhh; и указанное 4-10-членное моноциклическое, мостиковое бициклическое или спироциклическое гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из Rii;
Rhh независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, S(O)w-C1-3 алкила, -S(O)w-NRaRb, -NRa-S(O)w-C1-3 алкила (где w равен 0, 1 или 2), 5-6-членного моноциклического гетероарила, содержащего один, два или три гетероатома, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из O, N и S, и 4-7-членного гетероциклического кольца, содержащего один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из O, N и S; где C1-6 алкокси и S(O)w-C1-3 алкил могут быть необязательно замещены одним, двумя или тремя атомами галогенов;
Rii независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, -NRaRb, оксо, C1-6 алкила и C1-6 алкокси;
RA1 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 алкокси, C3-C6 циклоалкила, фенила, -NRaRb, -O-C(O)-NRa-фенила, -NRa-C(O)-фенила и -NRa-C1-4 алкил-фенила; где C1 6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкил и фенил могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, фенила и -NRaRb;
RX1 выбран из группы, состоящей из водорода, -C(O)OH и C1-6 алкила; где C1-6 алкил может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя атомами галогенов;
RX2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкокси и -C1-6 алкокси-фенила; где фенил может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из Rp;
RX3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, -C1-6 алкокси-фенила, C3-6 циклоалкила, C3-6 циклоалкокси и фенила; где C1-6 алкил и C1-6 алкокси могут быть необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила и галогена; и фенил может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из Rp;
каждый Ra и Rb независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, фенила, -C(O)-фенила и -C(O)-C1-6 алкила; или
Ra и Rb совместно с атомам азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо; и
Rp независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила, C1-6 алкокси, фенила, C3-6 циклоалкокси, -S(O)w-C1-3 алкила (где w равен 0, 1 или 2), -S(O)w-NRaRb и -NRaRb.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что A выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
и
Figure 00000009
;
где:
X4 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из O, S и N(R4);
X5 выбран из группы, состоящей из N и C(RX5);
RA1 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкила, фенила, -NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRa-C(O)-фенила и -O-C(O)-NRa-фенила; где C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкил, фенил, -OC(O)NRaRb, -NRa-C(O)-фенил и -O-C(O)-NRa-фенил могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, фенила и NRaRb;
RA2 выбран из группы, состоящей из водорода и C1-6 алкила;
каждый RA3 и RA4 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкокси и NRaRb; где C1-6 алкил и C1-6 алкокси могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, фенила и NRaRb;
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила, фенила, гетероцикла, C1-6 алкил-S(O)2- и фенил-S(O)2-; где C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, фенил и гетероцикл могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, фенила и NRaRb;
и RX5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-6 алкила.
3. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что R1 представляет собой -C(O)OH.
4. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что R1 выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000010
,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
и
Figure 00000016
;
где X независимо выбран из группы, состоящей из O и S; R'' представляет собой водород или C1-4 алкил; и каждый R66 и R77 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила и C1-4 алкила.
5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что R1 выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
и
Figure 00000023
.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что R2 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, C1-6 циклоалкила и галогена.
7. Соединение по п.6, отличающееся тем, что R2 представляет собой метил или этил.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, отличающееся тем, что R3 представляет собой C3 6 циклоалкокси; где C3-6 циклоалкокси может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из Rgg.
9. Соединение по п.8, отличающееся тем, что Rgg выбран из группы, состоящей из: C1 6 алкила,
Figure 00000024
,
Figure 00000025
,
Figure 00000026
,
Figure 00000027
и
Figure 00000028
; где R11, R22, R33 и R44 независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-6 алкила.
10. Соединение по п.9, отличающееся тем, что Rgg представляет собой
Figure 00000029
.
11. Соединение по любому из пп. 1-7, отличающееся тем, что R3 представляет собой C1 6 алкокси, где C1-6 алкокси может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из Rgg.
12. Соединение по п.11, отличающееся тем, что Rgg выбран из группы, состоящей из: галогена, гидроксила, C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкила (необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, C1-3 алкила и C1-3 алкокси), фенила,
Figure 00000030
,
Figure 00000031
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
,
Figure 00000034
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
,
Figure 00000037
,
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
,
Figure 00000041
,
Figure 00000042
,
Figure 00000043
,
Figure 00000044
и
Figure 00000045
; где R11, R22, R33 и R44 независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, C1-6 алкила, C1 3 алкокси и оксо; и RN выбран из группы, состоящей из водорода и -S(O)2-C1-3 алкила; и фенил может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из Rhh.
13. Соединение по п.12, отличающееся тем, что Rgg выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000046
,
Figure 00000047
,
Figure 00000048
,
Figure 00000049
,
Figure 00000050
,
Figure 00000051
,
Figure 00000052
и
Figure 00000053
.
14. Соединение по п.12, отличающееся тем, что Rhh выбран из группы, состоящей из: галогена, C1-3 алкила, C1-3 алкокси, циано, -S(O)w-C1-3 алкила (где w равен 0, 1 или 2), - S(O)w-NRaRb, -NRa-S(O)w-C1-3 алкила,
Figure 00000054
,
Figure 00000055
и
Figure 00000056
; где Ra представляет собой водород или метил; и C1-3 алкокси и S(O)w-C1-3 алкил могут быть необязательно замещены одним, двумя или тремя атомами фтора.
15. Соединение по любому из пп. 1-7, отличающееся тем, что R3 представляет собой моноциклический, спироциклический или мостиковый бициклический гетероциклилокси.
16. Соединение по п.15, отличающееся тем, что R3 выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000033
,
Figure 00000034
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
,
Figure 00000057
,
Figure 00000042
,
Figure 00000043
,
Figure 00000044
и
Figure 00000045
; где R11, R22, R33 и R44 независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, C1-6 алкила, C1-3 алкокси и оксо; и RN выбран из группы, состоящей из водорода и -S(O)2-C1-3 алкила.
17. Соединение по п.16, отличающееся тем, что R3 выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000046
,
Figure 00000047
,
Figure 00000048
,
Figure 00000049
,
Figure 00000050
,
Figure 00000051
,
Figure 00000052
и
Figure 00000053
.
18. Соединение по любому из пп. 1-17, отличающееся тем, что X1 представляет собой C(RX1), X2 представляет собой C(RX2), и X3 представляет собой C(RX3).
19. Соединение по любому из пп. 1-18, отличающееся тем, что A выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000058
,
Figure 00000059
,
Figure 00000060
,
Figure 00000061
,
Figure 00000062
,
Figure 00000063
,
Figure 00000064
,
Figure 00000065
и
Figure 00000066
.
20. Соединение по п.19, отличающееся тем, что A выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000067
,
Figure 00000068
,
Figure 00000069
и
Figure 00000070
.
21. Соединение по п.1, представленное формулой:
Figure 00000071
; где
X представляет собой O или S;
RA1 выбран из группы, состоящей из водорода и C1-6 алкила;
R1 выбран из группы, состоящей из -C(O)OH и 5-6-членного моноциклического гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, каждый из которых выбран из группы, состоящей из O, N и S; где указанный гетероарил может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила и C1-4 алкила;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 алкокси и C3-6 циклоалкила;
Y представляет собой O или S(O)w (где w равен 0, 1 или 2);
каждый R25 и R26 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-6 алкила;
p равен 0 или 1; и
B представляет собой 4-10-членное моноциклическое, мостиковое бициклическое или спироциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из O, N и S; где если указанное гетероциклическое кольцо содержит фрагмент -NH, то атом азота может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-6 алкила, - C(O)-C1-6 алкила, -C(O)-O-C1-6 алкила и -S(O)w-C1-3 алкила (где w равен 0, 1 или 2); и указанное гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидроксила, C1-6 алкила, C1-6 алкокси и оксо.
22. Соединение по п.21, отличающееся тем, что X представляет собой O.
23. Соединение по п. 21 или 22, отличающееся тем, что RA1 представляет собой метил.
24. Соединение по любому из пп. 21-23, отличающееся тем, что R1 представляет собой -C(O)OH.
25. Соединение по любому из пп. 21-24, отличающееся тем, что p равен 1.
26. Соединение по любому из пп. 21-25, представленное формулой
Figure 00000072
.
27. Соединение по любому из пп. 21-26, отличающееся тем, что Y представляет собой O.
28. Соединение по любому из пп. 15-27, отличающееся тем, что R2 представляет собой C1-6 алкил.
29. Соединение, представленное формулой II, III, IV или V:
Figure 00000073
II,
Figure 00000074
III,
Figure 00000075
IV, или
Figure 00000076
V,
и его фармацевтически приемлемые соли, где:
X1 выбран из группы, состоящей из N и C(RX1);
X2 выбран из группы, состоящей из N и C(RX2);
X3 выбран из группы, состоящей из N и C(RX3);
причем только один из X1, X2 или X3 может представлять собой N;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 алкокси и C3-6 циклоалкила; где C1-6 алкил, C1-6 алкокси и C3-6 циклоалкил могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила и фенила; и фенил может быть необязательно замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из Rp;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, C1-6 алкила, C1 6 алкокси, -S(O)w-C1-6 алкила (где w равен 0, 1 или 2), -NRa-C1-6 алкила, C3-6 циклоалкокси, -S(O)w-C3-6 циклоалкила (где w равен 0, 1 или 2), -NRa-C3-6 циклоалкила, - O-фенила, -S(O)w-фенила (где w равен 0, 1 или 2), -NRa-фенила, C8-12 бензоциклоалкокси, -NRaRb, -OC(O)NRa-фенила, -NRa-C(O)-O-фенила, -NRa-C(O)-C1-6 алкил-фенила, -C1-6 алкил-NRa-фенила, -NRa-C1-6 алкил-фенила и 4-10-членного моноциклического, мостикового бициклического или спироциклического гетероциклилокси, гетероциклил-NRa- или гетероциклил-S(O)w- (где w равен 0, 1 или 2), содержащего один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из O, N и S; где если указанное кольцо в гетероциклилокси, гетероциклил-NRa- или гетероциклил-S(O)w- содержит фрагмент -NH, то атом азота может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-6 алкила,-C(O)-C1-6 алкила, -C(O)-O-C1-6 алкила и -S(O)w-C1-3 алкила (где w равен 0, 1 или 2); и указанный гетероциклилокси, гетероциклил-NRa- и гетероциклил-S(O)w могут быть необязательно замещены одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из Rff; и указанный фенильный фрагмент в -O-фениле, -S(O)w-фениле, -NRa-фениле, -OC(O)NRa-фениле, -NRa-C(O)-O-фениле, -NRa-C(O)-C1-6 алкил-фениле, -C1-6 алкил-NRa-фениле и - NRa-C1-6 алкил-фениле может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из Rp; и C1-6 алкокси, -S(O)w-C1-6 алкил (где w равен 0, 1 или 2), -NRa-C1-6 алкил, C3-6 циклоалкокси, -S(O)w-C3-6 циклоалкил (где w равен 0, 1 или 2) и -NRa-C3-6 циклоалкил могут быть необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из Rgg;
Rff независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, -NRaRb, оксо, C1-6 алкила и C1-6 алкокси;
Rgg независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, -NRaRb, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкила (необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C1-3 алкила и C1-3 алкокси (необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами фтора)), фенила, 5-6-членного моноциклического 8-10-членного бициклического гетероарила, содержащего один, два или три гетероатома, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из O, N и S, и 4-10-членного моноциклического, мостикового бициклического или спироциклического гетероциклического кольца, содержащего один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из O, N и S; где если указанное гетероциклическое кольцо содержит фрагмент -NH, то атом азота может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-6 алкила, - C(O)-C1-6 алкила, -C(O)-O-C1-6 алкила и -S(O)w-C1-3 алкила (где w равен 0, 1 или 2); и фенил может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из Rhh; и указанное 4-10-членное моноциклическое, мостиковое бициклическое или спироциклическое гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из Rii;
Rhh независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, S(O)w-C1-3 алкила, -S(O)w-NRaRb, -NRa-S(O)w-C1-3 алкила (где w равен 0, 1 или 2), 5-6-членного моноциклического гетероарила, содержащего один, два или три гетероатома, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из O, N и S, и 4-7-членного гетероциклического кольца, содержащего один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из O, N и S; где C1-6 алкокси и S(O)w-C1-3 алкил могут быть необязательно замещены одним, двумя или тремя атомами галогенов;
Rii независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, -NRaRb, оксо, C1-6 алкила и C1-6 алкокси;
RA1 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкила, фенила, -NRaRb, -O-C(O)-NRa-фенила, -NRa-C(O)-фенила и -NRa-C1-4 алкил-фенила; где C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкил и фенил могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, фенила и -NRaRb;
RX1 выбран из группы, состоящей из водорода, -C(O)OH и C1-6 алкила; где C1-6 алкил может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя атомами галогенов;
RX2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкокси и -C1-6 алкокси-фенила; где фенил может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из Rp;
RX3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, -C1-6 алкокси-фенила, C3-6 циклоалкила, C3-6 циклоалкокси и фенила; где C1-6 алкил и C1-6 алкокси могут быть необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила и галогена; и фенильное кольцо может быть необязательно замещено одним или более заместителями, выбранными из Rp;
каждый Ra и Rb независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, фенила -C(O)-фенила и -C(O)-C1-6 алкила; или
Ra и Rb совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо; и
Rp независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила, C1-6 алкокси, фенила, C3-6 циклоалкокси, -S(O)w-C1-3 алкила (где w равен 0, 1 или 2), -S(O)w-NRaRb и -NRaRb.
30. Соединение по п.29, отличающееся тем, что R2 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, C1-6 циклоалкила и галогена.
31. Соединение по п.15, отличающееся тем, что R2 представляет собой метил или этил.
32. Соединение по любому из пп. 29-31, отличающееся тем, что R3 представляет собой C3-6 циклоалкокси; где C3-6 циклоалкокси может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из Rgg.
33. Соединение по п.32, отличающееся тем, что Rgg выбран из группы, состоящей из: C1 6 алкила,
Figure 00000024
,
Figure 00000025
,
Figure 00000026
,
Figure 00000027
и
Figure 00000028
; где R11, R22, R33 и R44 независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-6 алкила.
34. Соединение по п.33, отличающееся тем, что Rgg представляет собой
Figure 00000029
.
35. Соединение по любому из пп. 29-31, отличающееся тем, что R3 представляет собой C1-6 алкокси, где C1-6 алкокси может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из Rgg.
36. Соединение по п.35, отличающееся тем, что Rgg выбран из группы, состоящей из: галогена, гидроксила, C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкила (необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, C1-3 алкила и C1-3 алкокси), фенила,
Figure 00000030
,
Figure 00000031
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
,
Figure 00000034
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
,
Figure 00000037
,
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
,
Figure 00000077
,
Figure 00000042
,
Figure 00000043
,
Figure 00000044
и
Figure 00000045
; где R11, R22, R33 и R44 независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, C1-6 алкила, C1 3 алкокси и оксо; и где RN выбран из группы, состоящей из водорода и -S(O)2-C1-3 алкила; и фенил может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из Rhh.
37. Соединение по п.36, отличающееся тем, что Rgg выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000046
,
Figure 00000047
,
Figure 00000048
,
Figure 00000049
,
Figure 00000050
,
Figure 00000051
,
Figure 00000052
и
Figure 00000053
.
38. Соединение по п.36, отличающееся тем, что Rhh выбран из группы, состоящей из: галогена, C1-3 алкила, C1-3 алкокси, циано, -S(O)w-C1-3 алкила (где w равен 0, 1 или 2), - S(O)w-NRaRb, -NRa-S(O)w-C1-3 алкила,
Figure 00000054
,
Figure 00000055
и
Figure 00000056
; где Ra представляет собой водород или метил; и C1-3 алкокси и S(O)w-C1-3 алкил могут быть необязательно замещены одним, двумя или тремя атомами фтора.
39. Соединение по любому из пп. 29-31, отличающееся тем, что R3 представляет собой моноциклический, спироциклический или мостиковый бициклический гетероциклилокси.
40. Соединение по п.39, отличающееся тем, что R3 выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000033
,
Figure 00000034
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
,
Figure 00000078
,
Figure 00000042
,
Figure 00000043
,
Figure 00000044
и
Figure 00000045
; где R11, R22, R33 и R44 независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, C1-6 алкила, C1-3 алкокси и оксо; и где RN выбран из группы, состоящей из водорода и -S(O)2-C1-3 алкила.
41. Соединение по п.40, отличающееся тем, что R3 выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000046
,
Figure 00000047
,
Figure 00000048
,
Figure 00000049
,
Figure 00000050
,
Figure 00000051
,
Figure 00000052
и
Figure 00000053
.
42. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
Figure 00000079
;
Figure 00000080
;
Figure 00000081
;
Figure 00000082
;
Figure 00000083
;
Figure 00000084
;
Figure 00000085
;
Figure 00000086
;
Figure 00000087
;
Figure 00000088
;
Figure 00000089
;
Figure 00000090
;
Figure 00000091
;
Figure 00000092
;
Figure 00000093
;
Figure 00000094
;
Figure 00000095
;
Figure 00000096
;
Figure 00000097
;
Figure 00000098
;
Figure 00000099
;
Figure 00000100
;
Figure 00000101
;
Figure 00000102
;
Figure 00000103
;
Figure 00000104
;
Figure 00000105
;
Figure 00000106
;
Figure 00000107
;
Figure 00000108
;
Figure 00000109
;
Figure 00000110
;
Figure 00000111
;
Figure 00000112
;
Figure 00000113
;
Figure 00000114
;
Figure 00000115
;
Figure 00000116
;
Figure 00000117
;
Figure 00000118
;
Figure 00000119
;
Figure 00000120
;
Figure 00000121
;
Figure 00000122
;
Figure 00000123
;
Figure 00000124
;
Figure 00000125
;
Figure 00000126
;
Figure 00000127
;
Figure 00000128
;
Figure 00000129
;
Figure 00000130
;
Figure 00000131
;
Figure 00000132
;
Figure 00000133
;
Figure 00000134
;
Figure 00000135
;
Figure 00000136
;
Figure 00000137
;
Figure 00000138
;
Figure 00000139
;
Figure 00000140
;
Figure 00000141
;
Figure 00000142
;
Figure 00000143
;
Figure 00000144
;
Figure 00000145
;
Figure 00000146
;
Figure 00000147
;
Figure 00000148
;
Figure 00000149
;
Figure 00000150
;
Figure 00000151
;
Figure 00000152
;
Figure 00000153
;
Figure 00000154
;
Figure 00000155
;
Figure 00000156
;
Figure 00000157
;
Figure 00000158
;
Figure 00000159
;
Figure 00000160
;
Figure 00000161
;
Figure 00000162
;
Figure 00000163
;
Figure 00000164
;
Figure 00000165
;
Figure 00000166
;
Figure 00000167
;
Figure 00000168
;
Figure 00000169
;
Figure 00000170
;
Figure 00000171
;
Figure 00000172
;
Figure 00000173
;
Figure 00000174
;
Figure 00000175
;
Figure 00000176
;
Figure 00000177
;
Figure 00000178
;
Figure 00000179
;
Figure 00000180
;
Figure 00000181
;
Figure 00000182
;
Figure 00000183
;
Figure 00000184
;
Figure 00000185
;
Figure 00000186
;
Figure 00000187
;
Figure 00000188
;
Figure 00000189
;
Figure 00000190
;
Figure 00000191
;
Figure 00000192
;
Figure 00000193
;
Figure 00000194
;
Figure 00000195
;
Figure 00000196
;
Figure 00000197
;
Figure 00000198
;
Figure 00000199
;
Figure 00000200
;
Figure 00000201
;
Figure 00000202
;
Figure 00000203
;
Figure 00000204
;
Figure 00000205
;
Figure 00000206
;
Figure 00000207
; ;
Figure 00000209
;
Figure 00000210
;
Figure 00000211
;
Figure 00000212
;
Figure 00000213
;
Figure 00000214
;
Figure 00000215
;
Figure 00000216
;
Figure 00000217
;
Figure 00000218
;
Figure 00000219
;
Figure 00000220
;
Figure 00000221
;
Figure 00000222
;
Figure 00000223
;
Figure 00000224
;
Figure 00000225
;
Figure 00000226
;
Figure 00000227
;
Figure 00000228
;
Figure 00000229
;
Figure 00000230
;
Figure 00000231
;
Figure 00000232
;
Figure 00000233
;
Figure 00000234
;
Figure 00000235
;
Figure 00000236
;
Figure 00000237
;
Figure 00000238
;
Figure 00000239
;
Figure 00000240
;
Figure 00000241
;
Figure 00000242
;
Figure 00000243
;
Figure 00000244
;
Figure 00000245
;
Figure 00000246
;
Figure 00000247
;
Figure 00000248
;
Figure 00000249
;
Figure 00000250
;
Figure 00000251
;
Figure 00000252
;
Figure 00000253
;
Figure 00000254
;
Figure 00000255
;
Figure 00000256
;
Figure 00000257
;
Figure 00000258
;
Figure 00000259
;
Figure 00000260
;
Figure 00000261
;
Figure 00000262
;
Figure 00000263
;
Figure 00000264
;
Figure 00000265
;
Figure 00000266
;
Figure 00000267
;
Figure 00000268
;
Figure 00000269
;
Figure 00000270
;
Figure 00000271
;
Figure 00000272
;
Figure 00000273
;
Figure 00000274
;
Figure 00000275
;
Figure 00000276
;
Figure 00000277
;
Figure 00000278
;
Figure 00000279
;
Figure 00000280
;
Figure 00000281
;
Figure 00000282
;
Figure 00000283
;
Figure 00000284
;
Figure 00000285
;
Figure 00000286
;
Figure 00000287
;
Figure 00000288
;
Figure 00000289
;
Figure 00000290
;
Figure 00000291
;
Figure 00000292
;
Figure 00000293
;
Figure 00000294
;
Figure 00000295
;
Figure 00000296
;
Figure 00000297
;
Figure 00000298
;
Figure 00000299
;
Figure 00000300
;
Figure 00000301
;
Figure 00000302
;
Figure 00000303
;
Figure 00000304
;
Figure 00000305
;
Figure 00000306
;
Figure 00000307
;
Figure 00000308
;
Figure 00000309
;
Figure 00000310
;
Figure 00000311
;
Figure 00000312
;
Figure 00000313
;
Figure 00000314
;
Figure 00000315
;
Figure 00000316
;
Figure 00000317
;
Figure 00000318
;
Figure 00000319
;
Figure 00000320
;
Figure 00000321
;
Figure 00000322
;
Figure 00000323
;
Figure 00000324
;
Figure 00000325
;
Figure 00000326
;
Figure 00000327
;
Figure 00000328
;
Figure 00000329
;
Figure 00000330
;
Figure 00000331
;
Figure 00000332
;
Figure 00000333
;
Figure 00000334
;
Figure 00000335
;
Figure 00000336
;
Figure 00000337
Figure 00000338
;
Figure 00000339
;
Figure 00000340
;
Figure 00000341
;
Figure 00000342
;
Figure 00000343
;
Figure 00000344
;
Figure 00000345
;
Figure 00000346
;
Figure 00000347
;
Figure 00000348
;
Figure 00000349
;
Figure 00000350
;
Figure 00000351
;
Figure 00000352
;
Figure 00000353
;
Figure 00000354
;
Figure 00000355
;
Figure 00000356
;
Figure 00000357
;
Figure 00000358
;
Figure 00000359
;
Figure 00000360
;
Figure 00000361
;
Figure 00000362
;
Figure 00000363
;
Figure 00000364
;
Figure 00000365
;
Figure 00000366
;
Figure 00000367
;
Figure 00000368
;
Figure 00000369
;
Figure 00000370
;
Figure 00000371
;
Figure 00000372
;
Figure 00000373
;
Figure 00000374
;
Figure 00000375
;
Figure 00000376
;
Figure 00000377
;
Figure 00000378
;
Figure 00000379
;
Figure 00000380
;
Figure 00000381
;
Figure 00000382
;
Figure 00000383
;
Figure 00000384
;
Figure 00000385
;
Figure 00000386
;
Figure 00000387
;
Figure 00000388
;
Figure 00000389
;
Figure 00000390
;
Figure 00000391
;
Figure 00000392
;
Figure 00000393
;
Figure 00000394
;
Figure 00000395
;
Figure 00000396
;
Figure 00000397
;
Figure 00000398
;
Figure 00000399
;
Figure 00000400
;
Figure 00000401
;
Figure 00000402
;
Figure 00000403
;
Figure 00000404
;
Figure 00000405
;
Figure 00000406
;
Figure 00000407
;
Figure 00000408
;
Figure 00000409
;
Figure 00000410
;
Figure 00000411
;
Figure 00000412
;
Figure 00000413
;
Figure 00000414
;
Figure 00000415
;
Figure 00000416
;
Figure 00000417
;
Figure 00000418
;
Figure 00000419
;
Figure 00000420
;
Figure 00000421
;
Figure 00000422
;
Figure 00000423
;
Figure 00000424
;
Figure 00000425
;
Figure 00000426
;
Figure 00000427
;
Figure 00000428
;
Figure 00000429
;
Figure 00000430
;
Figure 00000431
;
Figure 00000432
;
Figure 00000433
;
Figure 00000434
;
Figure 00000435
;
Figure 00000436
;
Figure 00000437
;
Figure 00000438
;
Figure 00000439
;
Figure 00000440
;
Figure 00000441
;
Figure 00000442
;
Figure 00000443
;
Figure 00000444
;
Figure 00000445
;
Figure 00000446
;
Figure 00000447
;
Figure 00000448
;
Figure 00000449
;
Figure 00000450
;
Figure 00000451
;
Figure 00000452
;
Figure 00000453
;
Figure 00000454
;
Figure 00000455
;
Figure 00000456
;
Figure 00000457
;
Figure 00000458
;
Figure 00000459
;
Figure 00000460
;
Figure 00000461
;
Figure 00000462
;
Figure 00000463
;
Figure 00000464
;
Figure 00000465
;
Figure 00000466
;
Figure 00000467
;
Figure 00000468
;
Figure 00000469
;
Figure 00000470
;
Figure 00000471
;
Figure 00000472
;
Figure 00000473
;
Figure 00000474
;
Figure 00000475
;
Figure 00000476
;
Figure 00000477
;
Figure 00000478
;
Figure 00000479
;
Figure 00000480
;
Figure 00000481
;
Figure 00000482
;
Figure 00000483
;
Figure 00000484
;
и его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер.
43. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-42 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
44. Фармацевтическая композиция по п.43, отличающаяся тем, что указанная композиция дополнительно содержит по меньшей мере один дополнительный модулятор CFTR.
45. Фармацевтическая композиция по п.44, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит два, три, четыре или более дополнительных модуляторов CFTR.
46. Способ увеличения активности регулятора трансмембранной проводимости при кистозном фиброзе (CFTR) у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-42.
47. Способ по п.46, отличающийся тем, что происходит усиление клеточного процессинга мутантного CFTR.
48. Способ по п.47, отличающийся тем, что мутантный CFTR выбран из группы, состоящей из ΔF508, S549N, G542X, G551D, R117H, N1303K, W1282X, R553X, 621+1G>T, 1717-1G>A, 3849+10kbC>T, 2789+5G>A, 3120+1G>A, I507del, R1162X, 1898+1G>A, 3659delC, G85E, D1152H, R560T, R347P, 2184insA, A455E, R334W, Q493X и 2184delA CFTR.
49. Способ по п.48, отличающийся тем, что происходит увеличение активности ΔF508 CFTR.
50. Способ по любому из пп. 46-49, отличающийся тем, что указанный субъект страдает от заболевания, связанного с пониженной активностью CFTR.
51. Способ по п.50, отличающийся тем, что указанное заболевание выбрано из группы, состоящей из кистозного фиброза, врожденного двустороннего отсутствия семявыносящих протоков (ВДОСП), острого, рецидивирующего или хронического панкреатита, диссеминированной бронхоэктазии, астмы, аллергического бронхолегочного аспергиллеза, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), хронического синусита, сухости глаз, дефицита белка C, A-β-липопротеинемии, лизосомной болезни накопления, хиломикронемии 1 типа, слабого заболевания легких, нарушения процессинга липидов, врожденного ангиоотека 1 типа, коагуляции-фибринолиза, врожденного гемохроматоза, метаболического синдрома, связанного с CFTR, хронического бронхита, запора, недостаточности поджелудочной железы, врожденной эмфиземы, синдрома Шегрена, семейной гиперхолестеринемии, болезни I-клеток/псевдополидистрофии Гурлера, мукополисахаридоза, болезни Сандхоффа/Тея-Сакса, синдрома Криглера-Найяра II типа, полиэндокринопатии/гиперинсулемии, сахарного диабета, карликовости Ларона, дефицита миелопероксидазы, первичного гипопаратиреоза, меланомы, гликаноза (CDG) 1 типа, врожденного гипертиреоза, несовершенного остеогенеза, врожденной гипофибриногенемии, дефицита ACT, несахарного диабета (DI), нейрогипофизарного DI, нефрогенного DI, синдрома Шарко-Мари-Тута, болезни Пелицеуса-Мерцбахера, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, прогрессирующего надъядерного паралича, болезни Пика, болезни Хантингтона, спиноцеребеллярной атаксии I типа, спинобульбарной мышечной атрофии, дентато-рубро-паллидо-льюисовой дистрофии, миотонической дистрофии, врожденной болезни Крейтцфельда-Якоба (вызванной нарушением процессинга прионных белков), болезни Фабри и синдрома Штраусслера-Шейнкера.
52. Способ по п.51, отличающийся тем, что указанное заболевание представляет собой кистозный фиброз.
53. Способ по любому из пп. 46-52, отличающийся тем, что указанный субъект представляет собой пациента-человека.
54. Способ по любому из пп. 46-53, включающий введение по меньшей мере одного или двух дополнительных модуляторов CFTR.
55. Способ по п.54, отличающийся тем, что вводят один, два, три или четыре дополнительных модулятора CFTR.
56. Способ по любому из пп. 54-55, отличающийся тем, что по меньшей мере один указанный модулятор CFTR представляет собой дополнительный корректор или стимулятор CFTR.
57. Способ по п.56, отличающийся тем, что по меньшей мере один указанный корректор или стимулятор CFTR независимо выбран из группы, состоящей из VX-152, VX-440, VX-770 (ивакафтор), VX-809 (лумакафтор) (3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, VX-661 ((R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан-1-карбоксамид), VX-983, QBW251, GLPG2222, GLPG2851, GLPG2665, GLPG2737, FDL169, GLPG2451, GLPG1837 и генистеина.
58. Способ по п.57, отличающийся тем, что указанный корректор CFTR выбран из группы, состоящей из VX-809, VX-661, VX-152, VX-440, GLPG2222 и VX-983, и стимулятор CFTR выбран из группы, состоящей из GLPG2451, GLPG1837, ивакафтора и генистеина.
59. Способ лечения кистозного фиброза у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-42.
RU2018116569A 2015-10-06 2016-10-06 Соединения, композиции и способы для модуляции cftr RU2752567C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562237887P 2015-10-06 2015-10-06
US62/237,887 2015-10-06
US201662277600P 2016-01-12 2016-01-12
US62/277,600 2016-01-12
US201662319433P 2016-04-07 2016-04-07
US62/319,433 2016-04-07
PCT/US2016/055693 WO2017062581A1 (en) 2015-10-06 2016-10-06 Compounds, compositions, and methods for modulating cftr

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018116569A true RU2018116569A (ru) 2019-11-07
RU2018116569A3 RU2018116569A3 (ru) 2020-02-21
RU2752567C2 RU2752567C2 (ru) 2021-07-29

Family

ID=57145069

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018116569A RU2752567C2 (ru) 2015-10-06 2016-10-06 Соединения, композиции и способы для модуляции cftr

Country Status (17)

Country Link
US (3) US10550106B2 (ru)
EP (1) EP3359536B1 (ru)
JP (1) JP6929276B2 (ru)
KR (1) KR20180093882A (ru)
CN (1) CN108430994B (ru)
AU (2) AU2016336437B2 (ru)
BR (1) BR112018007021B1 (ru)
CA (1) CA3000483C (ru)
HK (1) HK1258811A1 (ru)
IL (1) IL258486B (ru)
MA (1) MA49357A (ru)
MX (1) MX2018004290A (ru)
NZ (1) NZ741093A (ru)
RU (1) RU2752567C2 (ru)
SA (1) SA518391268B1 (ru)
SG (1) SG11201802798WA (ru)
WO (1) WO2017062581A1 (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015196071A1 (en) * 2014-06-19 2015-12-23 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions and methods of increasing cftr activity
MA41253A (fr) 2014-12-23 2017-10-31 Proteostasis Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés pour augmenter l'activité du cftr
WO2017019589A1 (en) 2015-07-24 2017-02-02 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions and methods of increasing cftr activity
AU2016336437B2 (en) 2015-10-06 2020-06-18 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for modulating CFTR
WO2017112853A1 (en) * 2015-12-22 2017-06-29 Proteostasis Therapeutics, Inc. Methods of treating pulmonary diseases and disorders
NZ746793A (en) 2016-04-07 2022-10-28 Proteostasis Therapeutics Inc Silicone atoms containing ivacaftor analogues
MA44972A (fr) 2016-05-09 2019-03-20 Proteostasis Therapeutics Inc Procédés d'identification de modulateurs du cftr
US10899751B2 (en) 2016-06-21 2021-01-26 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing CFTR activity
MA49061A (fr) * 2017-04-28 2021-04-21 Proteostasis Therapeutics Inc Dérivés 4-sulfonylaminocarbonylquinoline pour augmenter l'activité cftr
WO2019071078A1 (en) 2017-10-06 2019-04-11 Proteostasis Therapeutics, Inc. COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR INCREASING CFTR ACTIVITY
CN107778282B (zh) * 2017-11-03 2020-04-10 中山大学 喹啉-吲哚衍生物及其在制备治疗阿尔茨海默病的药品中的应用
JP7551087B2 (ja) 2018-06-27 2024-09-17 キネタ， インコーポレイテッド プロテアソーム活性増強化合物
CN109663129B (zh) * 2019-02-27 2021-05-11 四川大学华西第二医院 扩张型心肌病治疗药物及其应用
WO2021086957A1 (en) * 2019-11-01 2021-05-06 Fmc Corporation An efficient new process for synthesis of 2-amino-5-chloro-n-,3-dimethylbenzamide
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
AU2021329507A1 (en) 2020-08-20 2023-03-09 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for treating respiratory diseases characterized by mucus hypersecretion
CN112279773B (zh) * 2020-10-29 2022-01-07 山东兴强化工产业技术研究院有限公司 一种高品质间苯二胺的合成方法
CN112142615B (zh) * 2020-10-29 2021-11-23 山东兴强化工产业技术研究院有限公司 一种异邻苯二甲酰亚胺的制备方法
CN112300009A (zh) * 2020-10-29 2021-02-02 山东兴强化工产业技术研究院有限公司 一种间苯二胺的制备方法
WO2023150237A1 (en) 2022-02-03 2023-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
AU2023215372A1 (en) 2022-02-03 2024-08-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing and crystalline forms of (6a,12a)-17-amino-12-methyl-6,15-bis(trifluoromethyl)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricyclo[ 12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol
WO2023154291A1 (en) 2022-02-08 2023-08-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN114436864A (zh) * 2022-02-17 2022-05-06 浙江鼎龙科技股份有限公司 一种2-甲基-5氨基苯酚的制备方法
WO2023224931A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3870712A (en) * 1972-03-17 1975-03-11 Lilly Co Eli Cinchoninic acid derivatives
DE3812225A1 (de) 1988-04-13 1989-10-26 Basf Ag Isoxazol(isothiazol)-5-carbonsaeureamide
US5523408A (en) * 1994-03-25 1996-06-04 The Dupont Merck Pharmaceutical Company 2-carbocyclic and 2-heterocyclic quinoline-4-carboxylic acids and salts thereof useful as immunosuppressive agents
CA2201478A1 (en) 1995-08-02 1997-02-13 J. Uriach & Cia S.A. New carboxamides with antifungal activity
ATE243204T1 (de) 1995-08-24 2003-07-15 Basf Ag Isoxazole- und isothiazole-5-carboxamid derivate, deren herstellung und deren verwendung als herbizide
US6207679B1 (en) * 1997-06-19 2001-03-27 Sepracor, Inc. Antimicrobial agents uses and compositions related thereto
KR20010014030A (ko) * 1997-06-19 2001-02-26 더글라스이.리디치 퀴놀린-인돌 항균제, 이들의 용도 및 조성물
ES2188095T3 (es) 1998-04-15 2003-06-16 Pfizer Prod Inc Carboxamidas heterociclicas.
WO2002000651A2 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Factor xa inhibitors
SG126007A1 (en) * 2000-09-15 2006-10-30 Anormed Inc Chemokine receptor binding hetrocyclic compounds
AU2003234464B2 (en) 2002-05-03 2009-06-04 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
ZA200603515B (en) 2003-10-08 2007-11-28 Vertex Pharma Modulators of ATP-binding cassette transporters
NZ547220A (en) 2003-11-14 2009-12-24 Vertex Pharma Thiazoles and oxazoles useful as modulators of ATP-binding cassette transporters
WO2005077345A1 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of gastro-esophageal reflux disease
WO2005077373A2 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
WO2006078287A2 (en) 2004-05-06 2006-07-27 Plexxikon, Inc. Pde4b inhibitors and uses therefor
SE0401969D0 (sv) 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives
US20060100226A1 (en) 2004-09-10 2006-05-11 Sikorski James A 2-Thiopyrimidinones as therapeutic agents
DE102004051277A1 (de) 2004-10-21 2006-04-27 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Carbonylverbindungen
JP2006176443A (ja) 2004-12-22 2006-07-06 Shionogi & Co Ltd メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト
JP2008543923A (ja) 2005-06-22 2008-12-04 ファイザー・プロダクツ・インク ヒスタミン−３受容体アンタゴニスト
WO2007075896A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Kemia, Inc. Heterocyclic cytokine inhibitors
KR101394245B1 (ko) 2005-12-30 2014-05-14 에스케이바이오팜 주식회사 아이속사졸 유도체 및 이의 용도
WO2007086584A1 (ja) 2006-01-30 2007-08-02 Meiji Seika Kaisha, Ltd. 新規ＦａｂＫおよびＦａｂＩ／Ｋ阻害剤
TW200815351A (en) 2006-05-02 2008-04-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2008046072A2 (en) 2006-10-13 2008-04-17 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Chemical inducers of neurogenesis
US8193225B2 (en) 2006-10-13 2012-06-05 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Isoxazole amides, derivatives and methods of chemical induction of neurogenesis
CA2667010A1 (en) 2006-10-20 2008-05-02 Irm Llc Compositions and methods for modulating c-kit and pdgfr receptors
WO2008070739A1 (en) 2006-12-06 2008-06-12 Cytokinetics, Inc. Ksp activators
KR101464302B1 (ko) 2007-06-29 2014-11-26 에스케이바이오팜 주식회사 아이속사졸 유도체를 포함하는 혈관재협착 예방 및 치료용약학 조성물
WO2009011850A2 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Novel therapeutic compounds
CA2694663A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 N.V. Organon 5-phenyl-isoxazole-3-carboxamide derivatives as trpv1 modulators
JP5637859B2 (ja) * 2007-12-13 2014-12-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンスレギュレーターのモジュレーター
WO2009086303A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
US8236838B2 (en) 2008-04-21 2012-08-07 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising isoxazole derivatives
US20090318429A1 (en) 2008-04-28 2009-12-24 Institute For Oneworld Health Compounds, Compositions and Methods Comprising Heteroaromatic Derivatives
US20120095002A1 (en) 2009-02-04 2012-04-19 N.V. Organon Isoxazole-5-carboxamide derivatives
WO2010104205A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 7-cycloalkylaminoquinolones as gsk-3 inhibitors
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
IN2012DN00352A (ru) 2009-06-16 2015-08-21 Bikam Pharmaceuticals Inc
WO2011008931A2 (en) 2009-07-15 2011-01-20 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Arylpyrimidine compounds and combination therapy comprising same for treating cystic fibrosis & related disorders
US9212177B2 (en) 2009-08-05 2015-12-15 Versitech Limited Antiviral compounds and methods of making and using thereof
GB2474120B (en) 2009-10-01 2011-12-21 Amira Pharmaceuticals Inc Compounds as Lysophosphatidic acid receptor antagonists
JP5996532B2 (ja) 2010-07-15 2016-09-21 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 有害生物防除剤としての新規複素環式化合物
PL2684880T3 (pl) 2011-03-10 2018-07-31 Daiichi Sankyo Company, Limited Pochodna dispiropirolidyny
CA2736441A1 (en) 2011-04-06 2012-10-06 The Regents Of The University Of California Pyrazolylthiazole compounds as .delta.f508-cystic fibrosis transmembrane conductance regulator correctors
SG10201609097PA (en) 2011-07-29 2016-12-29 Karyopharm Therapeutics Inc Nuclear transport modulators and uses thereof
EP2755652B1 (en) 2011-09-16 2021-06-02 Novartis AG N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
FR2980212A1 (fr) 2011-09-16 2013-03-22 Agronomique Inst Nat Rech Augmentation de la recombinaison meiotique chez les plantes par inhibition de la proteine fancm
CN103946221B (zh) * 2011-09-16 2016-08-03 诺华股份有限公司 用于治疗囊性纤维化的杂环化合物
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
US8623860B2 (en) 2011-12-30 2014-01-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azetidine derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2013123349A1 (en) 2012-02-16 2013-08-22 Dow Agrosciences Llc Methods of producing sulfilimine compounds
UA110436C2 (en) 2012-03-06 2015-12-25 Zoetis Llc Antibacterial phenol compounds
WO2013146970A1 (ja) 2012-03-29 2013-10-03 第一三共株式会社 新規キノリン誘導体
EP2968987A4 (en) 2013-03-15 2017-04-26 Vertex Pharmaceuticals Inc. Correctors acting through msd1 of cftr protein
WO2014181287A1 (en) 2013-05-09 2014-11-13 Piramal Enterprises Limited Heterocyclyl compounds and uses thereof
EP3013341A4 (en) 2013-06-26 2017-02-08 Proteostasis Therapeutics, Inc. Methods of modulating cftr activity
US9920073B2 (en) 2013-10-04 2018-03-20 Drexel University Compositions useful for inhibiting HIV-1 infection and methods using same
WO2015138909A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
EP3116870A1 (en) 2014-03-13 2017-01-18 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
WO2015154169A1 (en) 2014-04-09 2015-10-15 The University Of British Columbia Binding function3 (bf3) site compounds as therapeutics and methods for their use
WO2015196071A1 (en) 2014-06-19 2015-12-23 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions and methods of increasing cftr activity
WO2016054560A1 (en) 2014-10-02 2016-04-07 Flatley Discovery Lab Isoxazole compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
US10392378B2 (en) 2014-12-23 2019-08-27 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 5-phenyl- or 5-heteroarylathiazol-2-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
MA41253A (fr) 2014-12-23 2017-10-31 Proteostasis Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés pour augmenter l'activité du cftr
CA2971855A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 5-(hetero)arylpyrazol-3-carboxylic amide or 1-(hetero)aryltriazol-4-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
WO2016105468A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 3-heteroarylisoxazol-5-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
US20180147187A1 (en) 2015-01-12 2018-05-31 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
WO2017019589A1 (en) 2015-07-24 2017-02-02 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions and methods of increasing cftr activity
US20190022071A1 (en) 2015-08-31 2019-01-24 Proteostasis Therapeutics, Inc. Methods of treating pulmonary diseases and disorders
AU2016336437B2 (en) * 2015-10-06 2020-06-18 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for modulating CFTR
WO2017112853A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Proteostasis Therapeutics, Inc. Methods of treating pulmonary diseases and disorders
NZ746793A (en) 2016-04-07 2022-10-28 Proteostasis Therapeutics Inc Silicone atoms containing ivacaftor analogues
MA44972A (fr) 2016-05-09 2019-03-20 Proteostasis Therapeutics Inc Procédés d'identification de modulateurs du cftr
US10899751B2 (en) 2016-06-21 2021-01-26 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing CFTR activity
EP3532461A1 (en) 2016-10-26 2019-09-04 Proteostasis Therapeutics, Inc. N-phenyl-2-(3-phenyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-1-yl)acetamide derivatives for treating cystic fibrosis
EP3532469A1 (en) 2016-10-26 2019-09-04 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for modulating cftr
WO2018081381A1 (en) 2016-10-26 2018-05-03 Proteostasis Therapeutics, Inc Pyridazine derivatives, compositions and methods for modulating cftr
MA49061A (fr) 2017-04-28 2021-04-21 Proteostasis Therapeutics Inc Dérivés 4-sulfonylaminocarbonylquinoline pour augmenter l'activité cftr
CA3086674A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 Proteostasis Therapeutics, Inc. Methods of quantifying cftr protein expression

Also Published As

Publication number Publication date
JP2018537413A (ja) 2018-12-20
CN108430994A (zh) 2018-08-21
EP3359536B1 (en) 2021-08-04
WO2017062581A1 (en) 2017-04-13
KR20180093882A (ko) 2018-08-22
MA49357A (fr) 2020-04-22
JP6929276B2 (ja) 2021-09-01
CN108430994B (zh) 2022-04-12
RU2018116569A3 (ru) 2020-02-21
IL258486A (en) 2018-05-31
CA3000483C (en) 2024-02-13
AU2020233776A1 (en) 2020-10-15
AU2016336437B2 (en) 2020-06-18
SG11201802798WA (en) 2018-05-30
IL258486B (en) 2022-03-01
EP3359536A1 (en) 2018-08-15
US20180291006A1 (en) 2018-10-11
US20200385365A1 (en) 2020-12-10
US20220227739A1 (en) 2022-07-21
US11136313B2 (en) 2021-10-05
SA518391268B1 (ar) 2021-06-08
BR112018007021A2 (pt) 2018-10-16
HK1258811A1 (zh) 2019-11-22
NZ741093A (en) 2022-12-23
BR112018007021B1 (pt) 2024-01-09
MX2018004290A (es) 2018-08-09
RU2752567C2 (ru) 2021-07-29
US10550106B2 (en) 2020-02-04
CA3000483A1 (en) 2017-04-13
AU2016336437A1 (en) 2018-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2018116569A (ru) Соединения, композиции и способы для модуляции cftr
RU2017126232A (ru) Соединения, композиции и способы для повышения активности cftr
NZ746793A (en) Silicone atoms containing ivacaftor analogues
IL273752B1 (en) Ingredients, compounds and methods for increasing cftr activity
JP2019513741A5 (ru)
US20220041557A1 (en) Deuterated cftr potentiators
JP2013508414A5 (ru)
HRP20210165T1 (hr) Čvrsta disperzija amorfnog oblika (r)-1(2,2-difluorobenzo(d)(1,3)dioksol-5-il)-n-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1h-indol-5-il)-ciklopropankarboksamida
HRP20160682T1 (hr) Čvrsti oblici 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksiamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline
RU2010114732A (ru) Твердые формы n-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамида
RU2008122929A (ru) Гетероциклические модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты
DK2709986T3 (en) DEUTERATED DERIVATIVES OF IVACAFTOR
JP2011516420A5 (ru)
RU2008144124A (ru) Модуляторы атф-связывающих кассетных транспортеров
RU2014123381A (ru) Модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты
JP6146990B2 (ja) 重水素化されたｃｆｔｒ増強物質
NZ603044A (en) Pharmaceutical compositions comprising cftr modulators and administrations thereof
HRP20151141T1 (hr) Derivati piridila kao modulatori cftr
JP2013501787A5 (ru)
JP2009522277A5 (ru)
JP2011506474A5 (ru)
JP2009521468A5 (ru)
JP2013536231A5 (ru)
JP2009521468A (ja) Ａｂｃ輸送体の調節因子としてのキノリン−４−オン誘導体
JP2010526831A5 (ru)