KR101464302B1 - 아이속사졸 유도체를 포함하는 혈관재협착 예방 및 치료용약학 조성물 - Google Patents
아이속사졸 유도체를 포함하는 혈관재협착 예방 및 치료용약학 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 아이속사졸 유도체를 포함하는 혈관재협착 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 하기 화학식 1로 표시되는 아이속사졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료 유효량으로 포함하는 혈관재협착 예방 및 치료용 약학 조성물이 제공된다.
[화학식 1]
(상기 식에서, 각 치환기 R1, R2, m 및 A는 하기 명세서 내에 기재된 것과 동일하다.)
본 발명에 따른 약학 조성물은 항-재협착(anti-restenosis) 활성을 나타내며 내피 세포 재생을 촉진함으로써 혈관재협착증을 예방하거나 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.
Wnt/β-카테닌, 아이속사졸, 재협착증, 혈관, 스텐트
Description
본 발명은 혈관재협착 예방 및 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 아이속사졸 유도체 또는 그의 약학적으로 유용한 염을 유효성분으로 함유하는 혈관재협착 예방 및 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
근래 협심증이나 심근 경색에 대표되는 허혈성 질환의 치료법의 하나로서, 지금까지의 외과적인 바이패스(bypass) 수술에 대신하여 선단에 벌룬(balloon)이 부착된 특수한 카테터(catheter)를 경피적으로 말초 동맥으로부터 관동맥의 협착부에 삽입하고, 벌룬을 부풀게 함에 따라 협착 부위를 확장하는 경피적 관동맥 성형술(PTCA, percutaneous transluminal coronary angioplasty)이 널리 채용되고 있다. 풍선카테터를 이용한 관상동맥성형술은 협심증에 대한 증상 개선율이 매우 높고 심근경색 유발의 위험성도 극히 낮아 뛰어난 치료법으로 평가되고 있다. 그러 나, 풍선카테터를 이용한 관상동맥성형술 후, 동일 부위에서 혈관재협착이 40-50%의 빈도로 진행되며, 이 경우 재차 PTCA를 시행하거나 혈관 바이패스 수술을 시행하여야 한다.
이러한 문제점을 개선하기 위하여, 스테인레스 스틸재인 금속망 스텐트(stent)를 협착 혈관에 삽입 장착시켜 원래의 혈관크기로 넓혀줌으로써 협착 혈관의 치료 및 정상적인 혈류의 흐름을 유지하게 하는 스텐트를 이용한 방법이 사용되고 있다. 이러한 관동맥 스텐트 삽입술은 풍선카테터를 이용할 시의 재협착율을 약 10% 정도 낮추는 것으로 보고되었다. 그러나, 스텐트를 이용한 방법 역시 높은 재협착 발생율을 나타낼 뿐만 아니라, 유연성이 부족하여 굴곡 부위의 혈관에는 적용하기 어려운 문제점이 있다.
또한, 이러한 문제의 해결을 위해 스텐트내 재협착이 일어나는 기전을 연구한 결과, 스텐트 시술후의 재협착의 기전은 풍선을 이용한 중재술에서의 기전과 달리 혈관 벽의 기압외상(barotraumas)과 이물질(foreign body)에 지속적인 자극에 의해 신생 내피세포(neointima)의 과증식(hyperplasia)으로 인한 것이고, 가성 스텐트내 재협착(pseudo in-stent restenosis)은 스텐트 시술시 충분한 확장이 되지 않은 경우에 일어날 수 있다고 보고되고 있다(참조: Hoffman R, et al., Circulation, 94:1247-1254, 1966: Dussainllant GR, et al., J. Am. Coll. Cardiol., 26:720-724, 1995). 최근에는, 내피세포의 손상에 대한 과증식 반응이 ACE(안지오텐신 전환 효소, angiotensin converting enzyme) 유전자의 다형성과 관련성이 알려지고 있는데, D/D 유전형질의 경우 미만성(diffue) 스텐트내 재협착 병변의 80%에서 관찰되고, 국소적(focal) 병변의 36%에서 발견되어, 재협착에 영향을 미칠 수 있는 인자임을 시사하였다(참조: Ribichini F, et al., Circulation, 97:141-154, 1998). 또한, 중막(media)의 평활근 세포의 증식과 내막으로의 이동에 의한 신생내막의 형성은 재협착 기전에 있어서 가장 중요한 역할을 하는 것으로 예측되고 있다. 이러한 연구결과에 따라, 현재까지는 혈관 재협착이 중재술 후 손상받은 혈관 평활근 세포의 증식, 성장인자와 세포의 기질에 의한 신생내막 과형성(neointimal hyperplasia), 혈관내의 동역학적 변화에 대한 혈관벽의 반응에 의한 혈관 재형성(vascular remodeling) 등에 의하여 발생되는 것으로 인식되고 있다(참조: Epstein SE., et al., J. Am. Coll. Cardiol., 23:1278-1288, 1994; Glagov S, Circulation, 89:28888-28891, 1994).
정상적인 상태의 혈관 평활근 세포는 증식을 하지 않지만, 스텐트 시술 등을 통하여 내피세포의 중막이 손상되면 여러 단계의 신호전달을 거쳐 혈관 평활근 세포의 분열, 이동 및 증식이 유발된다. 혈관 평활근 세포 증식의 기전으로는 정상적인 내피세포의 손상에 의한 증식억제인자의 제거와 증식유발인자의 활성화, 혈관 평활근 세포 표면의 수용체를 통한 증식유발신호의 전달, 혈관 평활근 세포의 핵내로 전달된 증식유발신호에 의한 세포생활환(cell cycle)의 변화 등을 들 수 있다. 정상적인 내피세포는 혈관 평활근 세포의 증식을 억제하는 물질을 분비하는데, 내 피세포가 손상되면 이들의 분비가 억제되고, 활성화된 혈소판에서 분비되는 트롬빈(thrombin), 섬유아세포 성장인자(fibroblast growth factor, FGF), 혈소판 유래 성장인자(platelet-derived growth factor, PDGF) 등과 세포손상에 의해 생성된 유리산소기(oxygen free radical)에 의해 혈관 평활근 세포의 증식이 유발된다고 알려져 있다(참조: Palmer RMJ, et al., Nature, 327:524-526. 1987; Kinsella MG, Wight TN, J. Cell Biol., 102:678-682, 1986: McNamara CA, et al., J. Clin. Invest., 91:94-98, 1993).
혈관재협착 방지를 위해 레이저 혈관성혈술, 고속회전 죽종제거술, 절단풍선을 이용한 관상혈관성형술과 같은 새로운 PTCA 장비의 도입과 항혈소판제, 항혈전제, 혈관확장제, 세포증식억제제 등의 약제를 이용하여 관상동맥성형술 후 재협착을 예방하는 시도가 있어 왔다. 이중 가장 효과적인 것으로 입증된 것은 라파마이신이나 파클리탁셀과 같은 세포증식억제제를 표면에 코팅시킨 약물방출형 스텐트라고 할 수 있다. 이들 약물은 재협착의 원인인 혈관 평활근 세포의 분열, 이동 및 증식을 강력하게 억제한다. 이 두 종류의 약물 방출형 스텐트는 2004년 미국에서 출시된 후 2년만에 관상동맥성형술 시장의 90%를 장악할 정도로 그 우수한 재협착 억제 효능이 인정되었었다.
그러나 세포증식억제제를 사용한 약물방출형 스텐트는 스텐트 시술 이후 1달 이상 경과한 환자에게서 후기 스텐트내 혈전증의 위험을 높힐 위험이 있는 것이 보 고되었다 (2006년 바르셀로나 세계 심장학회). 이에 따라 FDA 에서는 스텐트 시술 이후 1년 이상 항혈전제를 복용할 것을 권고하고 스텐트의 위험성을 추적 조사하도록 권고하였다(참조: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/06/
briefing/2006-4253b1_01.pdf). 이러한 약물방출형 스텐트의 부작용에 대한 원인으로는 여러가지가 제시될 수 있지만 가장 중요한 원인중의 하나로 지목되는 것은 스텐트 시술 부위에 스텐트 시술 과정에서 발생한 혈관벽의 상처가 치유되지 않거나 늦춰지기 때문인 것으로 여겨지고 있다(참조; Renu Virmani, Circulation 2005;112;270-278). 혈관벽의 상처 치유가 늦춰지는 원인으로 제시된 것은 약물 그 자체이다. 현재 사용중인 약물은 모두 세포증식억제제이며 이 약물은 재협착의 원인인 혈관 평활근 세포의 분열, 이동 및 증식을 억제할 뿐 아니라 혈관벽의 상처 치유를 담당하는 혈관 내피 세포의 분열, 이동 및 증식도 억제한다. 즉 현재 사용되는 약물들은 특정 세포에 대한 선택성이 없기 때문에 재협착을 억제하는 약효와 동시에 혈관벽의 상처 치유가 늦춰지는 부작용을 나타낸다고 할 수 있다(Sarembock, Drug Discov Today: Dis Mech (2007), doi:10.1016/j.ddmec.2007.10.007). 따라서, 허혈성 심실환자에 있어 혈관성형술 후 혈관재협착 예방과 동시에 혈관벽의 상처치유가 억제되는 부작용이 없는 의약품의 개발이 절실히 요구되고 있다.
한편, 윈트(이하,"Wnt"라 함.) 단백질은 약 40kDa의 시스테인(cystein)이 풍부한 분비 당 단백질로서 세포 증식 및 분화 그리고 세포 극성(cell polarity)을 포함하는 다양한 발달 과정에 관여하는 것으로 알려져 있다 (Moon RT et al ., Science , 2002; Reya T and Clevers H, Nature , 2005). 사람에서는 19개의 wnt 단백질이 보고되어 있으며, wnt 수용체로 작용하는 10개의 프리즐드(frizzled) 단백질과 2개의 보조 수용체 (LRP5 및 6)가 있다 (He XC et al ., Nat Genet , 2004; Tamai K et al , Mol Cell , 2004; Tamai K et al ., Nature , 2000).
최근에는 Wnt 신호전달 경로가 줄기 세포의 유지 및 분화, 성장 촉진과 관련하여 주요한 역할을 하는 것이 보고 되었으며(Reya T et al., Nature.,2003; Trowbridge JJ et al., NatuerMed., 2006), 이에 따라 조직의 재생(tissue regeneration), 탈모(Hair loss), 조혈(Haematopoiesis), 및 줄기 세포의 성장, 유지, 분화 촉진물질로 개발하려는 시도들이 많이 진행 중이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 연구한 결과, Wnt/β-카테닌 신호전달을 항진하는 효과를 가지는 길항제로서 작용하는 아이속사졸 유도체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 혈관재협착의 예방 및 치료 물질로서 효과적임을 입증함으로써 본 발명에 이르게 되었다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 한 측면은 아이속사졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 유효성분으로 함유되어 혈관재협착 예방 및 치료 효과를 갖는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 다른 측면은 아이속사졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 사용하여, 항-재협착 (anti-restenosis) 활성을 나타내며 내피 세포 재생을 촉진함으로써 혈관 내피세포의 상처치유억제로 인한 후기 스텐트내 혈전증의 부작용이 없이 혈관재협착증을 예방하거나 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 항-재협착(anti-restenosis) 활성을 나타내며 내피 세포 재생을 촉진함으로써 기존 약물 용출형 스텐트의 부작용인 후기 스텐트내 혈전증을 예방하는데 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 내용을 구체적으로 설명하기에 앞서, 본 명세서에 사용된 몇 가지 용어들을 다음과 같이 정의한다.
a) 알킬(alkyl) 그룹(group) : 탄소수 1~10개로 구성된 것으로서, 선형(linear) 또는 분지형(branched)의 포화 또는 불포화 탄화수소로 이루어진 경우도 포함함다. 여기서, 1 이상의 수소가 아실(acyl), 아미노(amino), 카보알콕시(carboalkoxy), 카복시(carboxy), 카복시아미노(carboxyamino), -O-카밤오일(-O-(C=O)-NH2), 사이아노(cyano), 할로(halo), 하이드록시(hydroxy), 나이트로(nitro), 싸이오(thio), 알킬(alkyl), 사이클로알킬(cycloalkyl), 아릴(aryl), 알콕시(alkoxy), 아릴옥시(aryloxy), 설폭시(sulfoxy), 및 구아니도(guanido)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환체로 순서와 종류에 관계없이 치환 가능한 최대 수까지 치환될 수 있다.
b) 사이클로알킬(cycloalkyl) 그룹(group): 포화 또는 부분적으로 불포화된 탄화수소를 포함하는 3~12각형의 고리 구조로서, 0~5개의 산소, 황, 질소 등의 헤테로 원자(hetero atom)를 포함할 수 있으며,상기 고리는 3~12각형의 단일 고리(single ring) 또는 융합 고리(fused ring) 화합물이다. 여기서 1이상의 수소는 아실(acyl), 아미노(amino), 카보알콕시(carboalkoxy), 카복시(carboxy), 카복시아미노(carboxyamino), -O-카밤오일(-O-(C=O)-NH2), 사이아노(cyano), 할로(halo), 하이드록시(hydroxy), 나이트로(nitro), 싸이오(thio), 알킬(alkyl), 사이클로알킬(cycloalkyl), 아릴(aryl), 알콕시(alkoxy), 아릴옥시(aryloxy), 설폭시(sulfoxy), 및 구아니도(guanido)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환체로 순서와 종류에 관계없이 치환 가능한 최대 수까지 치환될 수 있다.
상기 사이클로알킬 그룹의 구체적인 예로는 사이클로프로필(cyclopropyl), 사이클로뷰틸(cyclobutyl), 사이클로펜틸(cyclopentyl), 사이클로헥실(cyclohehexyl), 사이클로헵틸(cycloheptyl), 사이클로옥틸(cyclooctyl), 모폴린일(morpholinyl), 호모모폴린일(homomorpholinyl), 싸이오모폴린일(thiomorpholinyl), 호모싸이오모폴린일(homothiomorpholinyl), 싸이오모폴린일 S-옥사이드(thiomorpholinyl S-oxide), 싸이오모폴린일 S,S-다이옥사이드(thiomorpholinyl S,S-dioxide), 피페리딘일(piperidinyl), 호모피페리딘일(homopiperidinyl), 피페라진일(piperazinyl), 호모피페라진일(homopiperazinyl), 피롤리딘일(pyrrolidinyl), 피롤린일(pyrrolinyl), 테트라하이드로피란일(tetrahydropyranyl), 테트라하이드로퓨란일(tetrahydrofuranyl), 테트라하이드로싸이엔일(tetrahydrothienyl), 옥사졸리딘오일(oxazolidinonyl), 다이하이드로피라졸일(dihydropyrazolyl), 다이하이드로피롤일(dihydropyrrolyl), 다이하이드로피라진일(dihydropyrazinyl), 다이하이드로피리딘일(dihydropyridinyl), 다이하이드로피리미딘일(dihydropyrimidinyl), 다이하이드로퓨릴(dihydrofuryl), 다이하이드로피라닐(dihydropyranyl) 등을 들 수 있다.
c) 아릴(aryl) 그룹(group): 단순 고리형 또는 융합 고리형의 5~15각의 불포화 탄화수소로 이루어진 아로메틱 그룹과 1~5개의 산소, 황, 질소 등의 헤테로 원자(heteroatom)가 포함된 헤테로아로메틱 그룹을 모두 포함한다. 여기서, 1이상의 수소는 아실(acyl), 아미노(amino), 카보알콕시(carboalkoxy), 카복시(carboxy), 카복시아미노(carboxyamino), -O-카밤오일(-O-(C=O)-NH2), 사이아노(cyano), 할로(halo), 하이드록시(hydroxy), 나이트로(nitro), 싸이오(thio), 알킬(alkyl), 사이클로알킬(cycloalkyl), 아릴(aryl), 알콕시(alkoxy), 아릴옥시(aryloxy), 설폭시(sulfoxy), 및 구아니도(guanido)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환체로 순서와 종류에 관계없이 치환 가능한 최대 수까지 치환될 수 있다.
상기 아릴 그룹의 구체적인 예로서는 페닐(phenyl), 1-나프틸(1-naphtyl), 2-나프틸(2-naphtyl), 피리딘일(pyridinyl), 피리미딘일(pyrimidinyl), 퀴놀린일(quinolinyl), 벤조티에닐(benzothienyl), 인돌릴(indolyl), 피라진일(pyrazinyl), 아이소인돌릴(isoindolyl), 아이소퀴놀릴(isoquinolyl), 퀴나졸린일(qunazolinyl),(quinoxalinyl), 프탈라진일(phthalazinyl), 이미다졸린일(imidazolinyl), 아이속사졸린일(isoxazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 싸이아졸릴(thiazolyl), 인돌리진일(indolizinyl), 인다졸릴(indazolyl), 벤조싸이아졸릴(benzothiazolyl), 벤즈이미다졸 릴(benzimidazolyl), 벤조퓨라닐(benzofuranyl), 싸이엔일(thienyl), 피롤릴(pyrrolyl), 옥사다이아졸릴(oxadiazolyl), 싸이아다이아졸릴(thiadiazolyl), 트라이아졸릴(triazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 옥사졸로피리딘일(oxazolopyridinyl), 이미다조피리딘일(imidazopyridinyl), 아이소싸이아졸릴(isothiazolyl), 시놀린일(cinnolinyl), 카바졸릴(carbazolyl), 아이소크로마닐(isochromanyl), 크로마닐(chromanyl), 테트라하이드로아이소퀴놀린일(tetrahydroisoquinolinyl), 아이소인돌린일(isoindolinyl), 아이소벤조테트라하이드로푸라닐(isobenzotetrahydrofuranyl), 아이소벤조테트라하이드로싸이엔일(isobenzotetrahydrothienyl), 아이소벤조싸이엔일(isobenzothienyl), 벤조옥사졸린일(benzoxazolyl), 피리도피리딘일(pyridopyridinyl), 벤조테트라하이드로퓨라닐(benzotetrahydrofuranyl), 벤조테트라하이드로싸이엔일(benzotetrahydrothienyl), 퓨린일(purinyl), 벤조다이옥솔릴(benzodioxolyl), 트라이아진일(triazinyl), 페녹사진일(phenoxazinyl), 페노싸이아진일(phenothiazinyl), 프테리딘일(pteridinyl), 벤조싸이아졸릴(benzothiazolyl), 이미다조피리딘일(imidazopyridinyl), 이미다조싸이아졸릴(imidazothiazolyl), 다이하이드로벤즈아이속사지닐(dihydrobenzisoxazinyl), 벤즈아이속사지닐 (benzisoxazinyl), 벤즈옥사지닐(benzoxazinyl), 다이하이드로벤즈아이소싸이오피라닐(dihydrobenzisothiopyranyl), 벤조피라닐(benzopyranyl), 벤조싸이오피라닐(benzothiopyranyl), 쿠마린일(coumarinyl), 아이소쿠마린일(isocoumarinyl), 크로모닐(chromonyl), 크로마노닐(chromanonyl), 피리딜-N-옥사이드(pyridinyl-N- oxide), 테트라하이드로퀴놀린일-N-옥사이드(tetrahydroquinolinyl-N-oxide), 다이하이드로퀴놀린일(dihydroquinolinyl), 다이하이드로퀴놀린일(dihydroquinolinonyl), 다이하이드로아이소퀴놀리노닐(dihydroisoquinolinonyl), 다이하이드로쿠마린일(dihydrocoumarinyl), 다이하이드로아이소쿠마린일(dihydroisocoumarinyl), 아이소인돌리논일(isoindolinonyl), 벤조다이옥산일(benzodioxanyl), 벤조옥사졸리논일(benzoxazolinonyl), 피롤릴-N-옥사이드(pyrrolyl-N-oxide), 피리미딘일-N-옥사이드(pyrimidinyl-N-oxide), 피라진일-N-옥사이드(pyrazinyl-N-oxide), 퀴놀린일-N-옥사이드(quinolinyl-N-oxide), 인돌릴-N-옥사이드(indolyl-N-oxide), 인돌린일-N-옥사이드(indolinyl-N-oxide), 피라진일-N-옥사이드(pyrazinyl-N-oxide), 아이소퀴놀릴-N-옥사이드(isoquinolyl-N-oxide), 쿠나조린일-N-옥사이드(qunazolinyl-N-oxide), 퀴녹사린일-N-옥사이드(quinoxalinyl-N-oxide), 프탈라진일-N-옥사이드(phthalazinyl-N-oxide), 이미다졸린일-N-옥사이드(imidazolinyl-N-oxide), 아이속사졸릴-N-옥사이드(isoxazolyl-N-oxide), 옥사졸릴-N-옥사이드(oxazolyl-N-oxide), 싸이아졸릴-N-옥사이드(thiazolyl-N-oxide), 인돌리진일-N-옥사이드(indolizinyl-N-oxide), 인다졸릴-N-옥사이드(indazolyl-N-oxide), 벤조싸이아졸릴-N-옥사이드(benzothiazolyl-N-oxide), 벤지이미다졸릴-N-옥사이드(benzimidazolyl-N-oxide), 피롤릴-N-옥사이드(pyrrolyl-N-oxide), 옥사다이아졸릴-N-옥사이드(oxadiazolyl-N-oxide), 싸이아다이아졸릴-N-옥사이드(thiadiazolyl-N-oxide), 싸이아졸릴-N-옥사이드(triazolyl-N-oxide), 테트라졸릴-N-옥사이드(tetrazolyl-N-oxide) 등을 들 수 있다.
d) 할로(halo): 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 총칭한다.
한편, 본 명세서에서는 설명의 편의를 위하여 다음과 같이 화합물을 약칭하기로 한다.
- N,N-다이메틸폼아마이드(N,N-dimethyl formamide): DMF
- 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran): THF
- 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 (1-(3-dimethyl aminopropyl)-3-ethylcarbodiimide): EDC
- 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(1-hydroxybenzotriazole hydrate): HOBt
- 1,1`-카보닐다이이미다졸(1,1`-carbonyldiimidazole): CDI
- 다이페닐포스포릴 아자이드(diphenylphosphoryl azide): DPPA
- 트라이에틸아민(triethylamine): TEA
- 메틸(methyl): Me
- 에틸(ethyl): Et
이하, 본 발명에 관하여 보다 상세하게 설명하고자 한다.
본 발명의 제 1측면은 하기 화학식 1로 표시되는 아이속사졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료 유효량으로 포함하는 혈관재협착 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 식에서, R1은 아실(acyl), 아미노(amino), 카보알콕시(carboalkoxy), 카복시(carboxy), 카복시아미노(carboxyamino), -O-카밤오일(-O-(C=O)-NH2), 사이아노(cyano), 할로(halo), 하이드록시(hydroxy), 나이트로(nitro), 싸이오(thio), 알킬(alkyl), 싸이클로알킬(cycloalkyl), 아릴(aryl), 알콕시(alkoxy), 아릴옥시(aryloxy), 설폭시(sulfoxy) 및 구아니도(guanido)로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 치환체로 치환되거나, 또는 비치환된 페닐(phenyl), 퓨라닐(furanyl) 또는 싸이에닐(thienyl)이고,
m은 2 또는 3,
A는 결합, O, S, SO, 또는 S(=O)2,
R2는 아실(acyl), 아미노(amino), 카보알콕시(carboalkoxy), 카복시(carboxy), 카복시아미노(carboxyamino), -O-카밤오일(-O-(C=O)-NH2), 사이아노(cyano), 할로(halo), 하이드록시(hydroxy), 나이트로(nitro), 싸이오(thio), 알킬(alkyl), 싸이클로알킬(cycloalkyl), 아릴(aryl), 알콕시(alkoxy), 아릴옥 시(aryloxy), 설폭시(sulfoxy) 및 구아니도(guanido)로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 치환체로 치환되거나, 또는 비치환된 이미다졸릴(imidazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 트라이아졸릴(triazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl) 또는 피리디닐(pyridinyl)이다.
또한, 본 발명에 따른 아이속사졸 유도체에는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물뿐만 아니라 이들의 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염, 및 그의 입체화학적 이성체 형태가 모두 포함되는데, 상기 염에는 투여 대상인 객체에서 모 화합물(parent compound)의 활성을 유지하고 바람직하지 못한 효과를 유발하지 않는 염이라면 어느 것이든 포함되는 것으로, 특별히 제한되는 것이 아니다. 그러한 염에는 무기염과 유기염이 포함되며, 바람직하게는 다음과 같은 산들의 염을 들 수 있다. 보다 구체적으로, 아세트산(acetic), 질산(nitric), 아스파트산(aspartic), 술폰산(sulfonic), 설퓨릭산(sulfuric), 말레인산(maleic), 글루탐산(glutamic), 포믹산(formic), 숙신산(succinic), 인산(phosphoric), 프탈산(phthalic), 탄닌산(tannic), 타르타르산(tartaric), 하이드록브롬산(hydrobromic), 프로피오닉산(propionic), 벤젠술폰산(benzenesulfonic), 벤조인산(benzoic), 스테아르산(stearic), 에실산(esyl), 락트산(lactic), 바이카본산(bicarbonic), 바이설퓨릭산(bisulfuric), 바이타르타르산(bitartaric), 옥살산(oxalic), 뷰틸산(butyric), 칼슘 이데트산(calcium edetate), 캄실리산(camsylic), 카보닉산(carbonic), 클로로벤조산(chlorobenzoic), 시트르산(citric), 이데트산(edetic), 톨루엔설포닉 산(toluenesulfonic), 에디실린산(edisylic), 에실린산(esylic), 퓨마린산(fumaric), 글루셉트산(gluceptic), 파모인산(pamoic), 글루코닉산(gluconic), 글리콜릴라르사닐산(glycollylarsanilic), 메틸니트릭산(methylnitric), 폴리갈라트록닉산(polygalactouronic), 헥실리소르시논산(hexylresorcinoic), 말론산(malonic), 하이드라밤산(hydrabamic), 하이드로클로린산(hydrochloric), 하이드로아이오도닉산(hydroiodic), 하이드록시나프톨린산(hydroxynaphthoic), 이세싸이산산(isethionic), 락토바이오닉산(lactobionic), 만델린산(mandelic), 에스톨린산(estolic), 메틸설퓨린산(methylsulfuric), 점액산(mucic), napsylic, 뮤코닉산(muconic), p-나이트로메탄설포닉산(p-nitromethanesulfonic), 헥사믹산(hexamic), 판토테닉산(pantothenic), 모노하이드로인산(monohyrogen phosphoric), 디하이드로인산(dihyrogen phosphoric), 살리실산(salicylic), 설파민산(sulfamic), 설파닐린산(sulfanilic), 메탄설포닉산(methanesulfonic), 테오클릭산(teoclic, acid) 등을 들 수 있다.
또한, 상기 염기성 염의 형태로는 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 특히, 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘 및 칼슘 염, 유기 염기를 갖는 염, 예로써, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 아미노산, 예를 들어, 아르기닌, 리신을 갖는 염을 포함한다.
반대로, 상기 염 형태는 적당한 염기 또는 산으로 처리함으로써 유리 형태로 전환될 수도 있다.
본 발명에서 사용된 '부가염'은 또한 화학식 1의 화합물 및 그의 염이 형성 할 수 있는 용매 화합물을 포함한다. 그러한 용매 화합물은 예를 들어, 수화물, 알콜화물이다.
나아가, 본 발명에서 사용된 '화학식 1의 화합물의 입체화학적 이성체 형태'는 화학식 1의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 화합물을 정의한다. 달리 언급하거나 지적하지 않는다면, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성체 형태의 혼합물을 지칭하며, 상기 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머를 포함한다.
특히, 입체 중심은 R- 또는 S-배위를 가질 수 있으며 2가 사이클릭(부분적으로) 포화 라디칼 상의 치환기는 시스-또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중결합에서 E 또는 Z-입체화학을 가질 수 있다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 입체화학적 이성체 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명에 따른 아이속사졸 유도체 중, 보다 바람직한 예로서는 하기 (1) 내지 (70)의 유도체를 들 수 있다.
유도체(1): 5-퓨란-2-일- 아이속사졸 -3-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드
유도체(2): 5-퓨란-2-일- 아이속사졸 -3-카복실산(2-피리딘-2-일-에틸)-아마이드
유도체(3): 5-퓨란-2-일- 아이속사졸 -3-카복실산(2-피리딘-3-일-에틸)-아마 이드
유도체(4): 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산(2-이미다졸-1-일-에틸)-아마이드
유도체(5) 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산(2-피리딘-4-일-에틸)-아마이드
유도체(6): 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산[2-(2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-아마이드
유도체(7): 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산[2-(5-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-아마이드
유도체(8): 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산[2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-아마이드
유도체(9): 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산(2-[1,2,4]트라이아졸-1-일-에틸)-아마이드
유도체(10): 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산(2-피라졸-1-일-에틸)-아마이드
유도체(11): 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산(2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-에틸)-아마이드
유도체(12): 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산(2-[1,2,3]트라이아졸-1-일-에틸)-아마이드
유도체(13): 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산(2-테트라졸-2-일-에틸)-아 마이드
유도체(14): 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산(2- 테트라졸-1-일-에틸)-아마이드
유도체(15): 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산[3-(2-메틸-이미다졸-1-일)-프로필]-아마이드
유도체(16): 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산(3-피라졸-1-일-프로필)-아마이드
유도체(17): 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산(3-[1,2,3]트라이아졸-1-일-프로필)-아마이드
유도체(18): 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산(3-[1,2,3]트라이아졸-2-일-프로필)-아마이드
유도체(19): 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산(3-[1,2,4]트라이아졸-1-일-프로필)-아마이드
유도체(20): 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산(3-테트라졸-1-일-프로필)-아마이드
유도체(21): 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산(3-테트라졸-2-일-프로필)-아마이드
유도체(22): 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-프로필]-아마이드
유도체(23): 5-페닐-아이속사졸-3-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이 드
유도체(24): 5-페닐-아이속사졸-3-카복실산(2-이미다졸-1-일-에틸)-아마이드
유도체(25): 5-o-톨릴-아이속사졸-3-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드
유도체(26): 5-m-톨릴-아이속사졸-3-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드
유도체(27): 5-p-톨릴-아이속사졸-3-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드
유도체(28): 5-(2-플루오로-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드
유도체(29): 5-(3-플루오로-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드
유도체(30): 5-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드
유도체(31): 5-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(3-[1,2,4]트라이아졸-1-일-프로필)-아마이드
유도체(32): 5-(2-플루오로-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(2-이미다졸-1-일-에틸)-아마이드
유도체(33): 5-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(2-이미다졸-1-일-에틸)-아마이드
유도체(34): 5-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(2-피라졸-1-일-에틸)-아마이드
유도체(35): 5-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(2-[1,2,4]트라이아졸-1-일-에틸)-아마이드
유도체(36): 5-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-에틸)-아마이드
유도체(37): 5-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(2-[1,2,3]트라이아졸-1-일-에틸)-아마이드
유도체(38): 5-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(2-테트라졸-2-일-에틸)-아마이드
유도체(39): 5-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(3-[1,2,4]트라이아졸-1-일-프로필)-아마이드
유도체(40): 5-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(2-[1,2,4]트라이아졸-1-일-에틸)-아마이드
유도체(41): 5-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드
유도체(42): 5-(2-메톡시-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드
유도체(43): 5-(3-메톡시-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드
유도체(44): 5-(4-메톡시-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드
유도체(45): 5-(3-나이트로-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드
유도체(46): 5-(4-나이트로-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드
유도체(47): 5-(3-아미노-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드
유도체(48): 5-(4-아미노-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드
유도체(49): 5-싸이오펜-2-일-아이속사졸-3-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드
유도체 (50): 5-싸이오펜-2-일-아이속사졸-3-카복실산(3-[1,2,4]-트라이아졸-1-일-프로필)-아마이드
유도체(51): 5-싸이오펜-2-일-아이속사졸-3-카복실산(2-이미다졸-1-일-에틸)-아마이드
유도체(52): 5-싸이오펜-2-일-아이속사졸-3-카복실산(2-피라졸-1-일-에틸)-아마이드
유도체(53): 5-싸이오펜-2-일-아이속사졸-3-카복실산(2-[1,2,4]트라이아졸-1-일-에틸)-아마이드
유도체(54): 5-싸이오펜-2-일-아이속사졸-3-카복실산(2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-에틸)-아마이드
유도체(55): 5-싸이오펜-2-일-아이속사졸-3-카복실산(2-[1,2,3]트라이아졸-1-일-에틸)-아마이드
유도체(56): 5-싸이오펜-2-일-아이속사졸-3-카복실산(2-피리딘-3-일-에틸)-아마이드
유도체(57): 5-싸이오펜-2-일-아이속사졸-3-카복실산(2-피리딘-4-일-에틸)-아마이드
유도체(58): 5-(5-브로모-싸이오펜-2-일)-아이속사졸-3-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드
유도체(59): 5-퓨란-3-일-아이속사졸-3-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드
유도체(60): 5-퓨란-3-일-아이속사졸-3-카복실산(3-[1,2,4]-트라이아졸-1-일-프로필)-아마이드
유도체(61): 5-퓨란-3-일-아이속사졸-3-카복실산(2-[1,2,4]-트라이아졸-1-일-에틸)-아마이드
유도체(62): 5-싸이오펜-3-일-아이속사졸-3-카복실산(3-[1,2,4]-트라이아졸-1-일-프로필)-아마이드
유도체(63): 5-싸이오펜-3-일-아이속사졸-3-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드
유도체(64): 5-싸이오펜-3-일-아이속사졸-3-카복실산(2-이미다졸-1-일-에틸)-아마이드
유도체(65): 5-싸이오펜-3-일-아이속사졸-3-카복실산(2-[1,2,4]-트라이아졸-1-일-에틸)-아마이드
유도체(66): 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산[2-(피리딘-2-일옥시)-에틸]-아마이드
유도체(67): 5-싸이오펜-2-일-아이속사졸-3-카복실산[2-(피리딘-2-일옥시)-에틸]-아마이드
유도체(68): 5-싸이오펜-2-일-아이속사졸-3-카복실산 [2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일설판일)- 에틸]- 아마이드
유도체(69): 5-싸이오펜-2-일-아이속사졸-3-카복실산 [3-(4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일설판일)-프로필]-아마이드
유도체(70): 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산 [2-(4-메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-설폰일)-에틸]-아마이드
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 아이속사졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 사용하여, 항-재협착(anti-restenosis) 활성을 제공하며 내피 세포 재생을 촉진함으로써 후기 스텐트내 혈전증의 부작용 없이 혈관재협착증을 예방하거나 치료하는 방법을 제공한다.
상기 질병으로는 보다 구체적으로 경피적 관동맥 성형술(PTCA, percutaneous transluminal coronary angioplasty) 후의 관동맥의 재협착, 경피적 뇌혈관 및 말초혈관 중재술 후 혈관재협착, 각종 혈관수술(vascular surgery) 후 혈관협착, 바이패스 수술 및 동정맥루 성형술 후 혈관협착, 자가혈관 및 인공혈관 이식 후의 협착 및 동맥경화증 등을 예로 들 수 있다.
본 발명이 속한 분야에서 화합물 합성에 관한 통상의 지식을 가진 자라면, 공지의 화합물들, 또는 이로부터 용이하게 제조할 수 있는 화합물들을 사용하여, 본 발명에 따른 화학식 1의 아이속사졸 유도체를 제조할 수 있다. 따라서 상기 아이속사졸 유도체의 제조방법과 관련된 하기의 설명은 하나의 예시적인 방법들을 제시하는 것에 지나지 않으며, 필요에 따라 단위 조작의 순서 등이 선택적으로 바뀔 수 있는 것으로서, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
우선, 화학식 1의 아이속사졸 유도체의 제조방법을 하기 반응식 1을 참조하여 설명한다.
상업적으로 입수 가능한 상기 출발물질(1)을 무수에탄올 용액에서 바람직하게는 1.0 M의 소듐에톡사이드로 처리한 후, 다이에틸 옥살레이트와 반응시켜 상기 중간체(2)를 수득할 수 있다. 다음으로, 상기 중간체(2)를 무수에탄올 용액에서 하이드록실아민을 사용하여 아이속사졸 중간체(3)를 얻을 수 있다. 다음으로, 상기 중간체(3)를 THF 및 메탄올 용매 하에서 바람직하게는 1N의 수산화리튬 수용액을 사용하여 카복실산 중간체(4)를 합성할 수 있다. 상기 중간체(4)와 원하는 아민을 반응시켜 최종 아이속사졸 화합물(5)(상기 화학식 1로 표시되는 화합물)을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은, 이하에서 설명하는 실험예들의 결과로부터 알 수 있듯이, Wnt/β-카테닌 신호전달 항진능력을 지니고 있다. 따라서 본 발명은 치료 유효량으로 상기 화학식 1로 표시되는 아이속사졸 유도체 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체 를 필수적으로 포함하여 Wnt/β-카테닌 신호전달 항진 효능을 갖는 조성물을 제공한다.
상기 약제학적 조성물을 제조함에 있어서, 제조하고자 하는 제형에 따라 담체는 선택되어지고, 이를 활성 성분인 화학식 1의 아이속사졸 유도체와 적절한 비율로 혼합함으로써 제형화할 수 있다.
즉, 상기 활성 성분은, 목적하는 바에 따라 경구용 제재, 비경구용 제재, 주사용 제제 또는 경피용 제제 등으로 제형화될 수 있으며, 투여의 용이성 및 용량의 균일성 측면에서 바람직하게는 단일 투여형(unit dosage form)으로 제조된다.
본 발명의 약학 조성물의 투여는 경구 투여를 포함하는 복강이나 근육, 피하 투여가 포함될 수 있으나, 비경구 투여가 바람직하다. 예를 들어, 삼투 펌프(osmotic pump)를 체내에 삽입하여 조절방출(controlled release)을 통해 투여하는 방법이 있을 수 있으며, 스텐트에 코팅제 형태로 비경구 국소 투여하는 방법이 있을 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물을 단독 혹은 기존 약물과 함께 혼합하여 코팅제 형태로 국소 투여되는 것이 바람직하다. 이때 코팅방법은 기존에 사용되고 있는 스텐트에 약물을 코팅하는 방식을 따르며, 예를 들어, 스텐트 코팅에 사용되는 다양한 폴리머와 약물을 혼합한 후에 드롭 및 스핀(Drop and Spin) 등의 코팅 방법을 활용하여 스텐트에 약물을 코팅한 후, 이를 멸균하여 사용하는 방식이 사용될 수 있다.
가장 바람직하게, 본 발명의 약학 조성물은 스텐트 코팅제의 형태로 비경구 국소투여된다.
상기 경구용 제제를 제조하는 경우에는 통상의 약제학적 담체를 사용할 수 있다. 예를 들어, 현탁액, 시럽제, 엘릭시르 및 용액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등을 담체로 사용할 수 있고, 산제, 환제, 캅셀제 및 정제와 같은 고체 제제의 경우에는 전분, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 사용할 수 있다. 투여의 용이성을 고려할 때 정제 및 캅셀제가 가장 편리한 복용 형태이며, 정제 및 환제의 경우는 장피제로 제조하는 것이 보다 바람직하다.
상기 비경구 제제의 경우, 담체로서 통상 멸균수를 사용하며, 용해 보조제와 같은 다른 성분도 포함시킬 수 있다.
상기 주사용 제제, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 여기에 사용될 수 있는 용매에는, 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정오일도 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노 또는 디-글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극성 고정 오일이 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 그 밖에 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다.
상기 경피용 제제의 경우에는, 담체로서 침투 촉진제 및/또는 적당한 습윤제를 임의로 피부에 대한 자극성이 없는 적당한 첨가제와 함께 사용할 수 있다. 첨가제는 피부를 통한 투여를 촉진시키거나 목적하는 조성물을 제조하는데 도움이 되는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 또한, 경피 제제는 경피용 패취, 크림 또는 연고 와 같은 다양한 방식으로 투여된다.
한편, 본 발명에 따른 활성 성분이 체내에서 빠르게 제거되는 것을 방지하기 위하여, 본 발명에 따른 아이속사졸 유도체를 포함하는 조성물이 서방성 제제의 형태로 제형화될 수도 있는데, 이때 사용될 있는 담체로는 당업계에 공지되어 있는 삽입물(implant), 마이크로캡슐화 전달계(miroencapsulated delivery system), 생분해성/생체적합성 고분자(biodegradable/biocompatible polymers) 등을 구체적인 예로 들 수 있다.
상기 치료 유효량(therapeutically effective amount)이란, 치료를 요하는 병의 증상을 경감 또는 줄이거나 예방을 요하는 병의 임상학적 마커 또는 증상의 개시를 줄이거나 지연시키는데 유효한 활성 성분의 양을 의미한다. 치료 유효량은 치료를 요하는 병에 대한 공지된 생체내(in vivo) 및 생체외(in vitro) 모델 시스템에서 해당 화합물을 실험함으로써 경험적으로 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 활성 성분, 구체적으로 화학식 1의 아이속사졸 유도체를 임상적인 목적으로 투여시, 단일 용량 또는 분리용량으로 숙주에게 투여될 총 1일 용량은 체중 1㎏당 0.1 ~ 100㎎의 범위가 보다 바람직하지만, 특정 환자에 대한 특이 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 환자의 체중, 성, 건강상태, 식이, 약제의 투여시간, 투여 방법, 배설률, 약제 혼합 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
경우에 따라서는, 화학식 1의 아이속사졸 유도체는 그것의 프로드 럭(prodrug) 등의 형태로 유효한 제약 조성물을 제형화하는데 사용될 수도 있다.
또한, 본 발명에 따른 조성물에는, 활성 성분의 작용을 저해하지 않거나 활성 성분의 작용을 보조하는 기타 성분들이 더 포함될 수 있으며, 기타 당업계에 공지된 다양한 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물에는 바람직하게 라파마이신 또는 파클릭탁셀과 같이 기존에 알려진 혈관재협착 억제제를 추가로 함유할 수 있다.
이하에서 본 발명의 내용을 하기 실시예를 참조하여 보다 구체적으로 설명하나, 이는 단지 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
제조예
1: 5-
퓨란
-2-일-
아이속사졸
-3-
카복실산
(3-
이미다졸
-1-일-프로필)-
아마이드의
제조
하기 반응식 2으로 표시되는 경로를 통해 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산 (3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드(유도체 (1))를 제조하였다. 상기 반응 경로를 단계별로 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
1)단계 1: 4-퓨란-2-일-2,4-다이옥소-뷰틸산 에틸 에스터의 제조
소듐에톡사이드(6.81 g)를 무수에탄올(200 mL)에 녹인 용액에, 2-아세틸퓨란(5.01 mL)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 이 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 옥살산 다이에틸 에스터(9.30 mL)를 천천히 첨가하였다. 18시간 동안 교반한 후, 1N 염산을 사용하여 반응을 종결시켰다. 반응 용액을 진공 조건에서 농축하여 에탄올을 제거한 후, 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 무수 소듐설페이트로 건조하고 여과한 후 진공 조건에서 농축하여 4-퓨란-2-일-2,4-다이옥소-뷰티르산 에틸 에스터 10.0 g을 수득하였다. 이 농축액을 별다른 정제 과정 없이 다음 반응에서 사용하였다.
1H-NMR(acetone-d6, 200MHz), ppm(δ): 8.02~7.99(m, 1H), 7.62~7.55(m, 1H), 6.98~6.94(m, 1H), 6.83~6.77(m, 1H), 4.40(q, 2H), 1.38(t, 3H)
2)단계 2: 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산 에틸 에스터의 제조
상기에서 제조한 4-퓨란-2-일-2,4-다이옥소-뷰틸산 에틸 에스터 10.0 g과 하 이드록실아민 염산염을 섞은 현탄액을 85℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 진공 조건에서 농축하여 용매를 제거하였다. 농축액을 메틸렌클로라이드와 증류수에 녹인 후 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 소듐설페이트로 건조하고 실리카 젤 층을 통해 여과한 후 진공 조건에서 농축하여 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산 에틸 에스터 8.01 g(수득률 77%)을 수득하였다. 이 농축액을 별다른 정제 과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR(acetone-d6, 200MHz), ppm(δ): 7.90~7.86(m, 1H), 7.20(d, 1H), 7.00(s, 1H), 6.77~6.73(m, 1H), 4.45(q, 2H), 1.41(t, 3H)
3)단계 3: 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산의 제조
5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산 에틸 에스터 4.14 g을 THF 130 mL와 메탄올 25 mL에 녹인 후, 1N 리튬하이드록사이드 수용액 80 mL을 천천히 가하였다. 15시간 동안 교반한 후, 진공 조건에서 THF와 메탄올을 제거하였다. 남겨진 용액을 1N 염산으로 산성화한 후, 생긴 고체를 여과하고 증류수로 세척한 뒤 건조하여 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산 3.22g(수득률: 90 %)을 하얀색 고체 상태로 수득하였다.
1H-NMR(acetone-d6, 200MHz), ppm(δ): 7.90~7.86(m, 1H), 7.19(d, 1H), 7.00(s, 1H), 6.77~6.73(m, 1H)
4)단계 4: 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산 (3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드(유도체(1))의 제조
5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산 7mg과 3-이미다졸-1-일-프로필아민 0.005mL를 DMF에 녹인 후, 8mg의 HOBt, 9mg의 EDC 및 0.014mL의 TEA를 넣어주었다. 반응액을 상온에서 18시간 동안 교반한 후, 진공 조건에서 농축하고, 여기서 수득한 농축액을 프리패러티브 HPLC(preparative HPLC)를 사용하여 정제하여 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산 (3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드 4 mg(수득율: 35 %)을 얻었다.
1H-NMR(acetone-d6, 200MHz), ppm(δ): 8.16(bs, 1H), 7.86~7.84(m, 1H), 7.65~7.61(m, 1H), 7.19~7.12(m, 2H), 6.97~6.89(m, 2H), 6.78~6.71(m, 1H), 4.18(t, 2H), 3.48(q, 2H), 2.24~2.07(m, 2H) Exact Mass (calc.): 286.11 LC-MS (ESI+) m/e (M+1)+ : 287
상기 아이속사졸 유도체(1)의 합성과 유사한 방법으로 적합한 출발물질을 사용하여 하기 유도체(2)~(70)를 제조하고 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
이상의 제조예에서 합성한 화합물에 대해서 다음과 같은 방법으로 혈관재협착 억제 효과에 관한 실험을 실시하였다.
실험예
1: 세포주를 이용한
wnt
/β-
카테닌
신호전달 활성 물질 검증
(1) 세포주를 이용한 wnt/β-카테닌 신호전달 활성 효능 측정 시스템의 구축
본 발명에 따른 화합물의 생체 외 활성을 측정하기 위하여 2 종의 인간 암 세포주 HEK293와 SW480를 사용하였는데, 전자는 Wnt 신호전달이 온전한 세포주이고 후자는 Wnt 신호전달에 돌연변이(APC gene Mutation)를 갖는 세포주였다.
본 발명자들은 각 암 세포주에서 wnt/β-카테닌 신호전달의 활성을 확인하기 위하여, β-카테닌이 결합되는 Tcf/Lef 전사 조절 단백질의 결합 부위(5개의 TCF 부위-5X TCF)를 갖고, 동시에 이의 활성을 확인할 수 있는 표지 단백질로서 초파리 형광단백질(Fire fly Luciferase)을 갖는 도 1에 도시된 유전자를 세포 내에 도입하였다. 다음으로 G418을 처리하여 상기 유전자가 도입되어 지속적으로 발현되는 세포주의 단일 클론을 수득하여 세포주 Wnt 길항물질 스크리닝 시스템(Cell based Wnt agonist screening system)을 구축하였다. 이어서, 도 2에 도시된 바와 같이 이 시스템을 이용하여 발현된 형광 단백질의 양을 측정함으로써 β-카테닌 활성을 간접적으로 확인하는 세포주 스크리닝(cell based screening)을 진행하였다.
본 발명에 따른 아이속사졸 유도체의 Wnt 길항물질(Wnt agonist) 활성 여부를 판단하기 위한 대조군으로서 상기 세포주 Wnt 길항물질 스크리닝 시스템(Cell based Wnt agonist screening system)에 포지티브 컨트롤(positive control)인 리튬클로라이드(LiCl)를 처리하였을 때 형광 단백질이 발현되는 정도를 측정하여 도 3에서 그래프로 도시하였다.
(2) 아이속사졸 유도체의 wnt/β-카테닌 신호전달 활성 효능 측정
상기 세포주 Wnt 길항물질 스크리닝 시스템(Cell based Wnt agonist screening system)이 구축된 세포주는 페니실린-스트렙토마이신 (100 Units/mL) 및 열처리로 비활성화 된 5% 소 태아 혈청이 포함된 RPMI 1640 배양액 및 표준배양조건 (5% CO2, 37℃, 100% 상대습도) 하에서 배양하였다. 이어서, 트립신 처리 및 피펫 해리 방법을 통해 단일 세포 현탁액을 얻었다. 상기 현탁액을 웰 당 8,000~15,000 개의 세포가 되도록 동일 배양액으로 희석시켜 96-웰 마이크로 타이터 플레이트에 옮겼다. 24 시간 배양 후, 제조예를 통해 합성된 아이속사졸 유도체들을 다양한 농도로 처리하였으며, 24시간 배양 후, 그 활성을 형광단백질 분석 키트(Luciferase Assay Kit)(Promega, 미국)를 사용하여 측정하였다. 상기 평가는 제조사가 제공한 메뉴얼에 기재된 방법을 사용하여 이루어졌으며, 하기 표 2a 내지 2b는 각각 상기 제조예에서 합성된 각 아이속사졸 유도체가 HEK293 세포주에서β-카테닌 활성에 미치는 영향 및 SW480 세포주에서β-카테닌 활성에 미치는 영향을 나타내는 표이다. 대조군으로는 이미 Wnt 신호전달을 항진하는 효과가 있는 것으로 알려져 있는 리튬클로라이드(LiCl, 20mM)를 사용하였으며, 리튬클로라이드의 항진 효과를 기준으로 한 상대적인 값을 백분율로 나타내었다.
실험예
2: β-
카테닌
축적량 측정을 통한
아이속사졸
유도체의 생체 외 wnt/β-
카테닌
신호전달 활성 효능 검증
HEK293 세포주를 페니실린-스트렙토마이신 (100 Units/mL) 및 열처리로 비활성화 된 5% 소 태아 혈청이 있는 DMEM을 배양액으로 하여 표준배양 조건 (5% CO2, 37℃, 100% 상대습도) 하에서 배양하였다. 시험 화합물을 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해시키고 최종적으로 30, 60 μM 농도로 사용하였다. 세포들(3×107)을 시험 화합물이 있는 상태와 없는 상태에서 각각 24시간 동안 배양한 후, 세포질만을 선택적으로 분리하기 위해 고농도 염의 처리에 의해 용혈시켜서 수득한 세포 현탁액을 200 g에서 10분간 원심 분리하여 핵과 세포막을 펠렛으로 만들어 제거하고 상등액만을 회수하였다.
이렇게 얻은 세포질 용액을 10% PAGE 젤을 이용하여 전기영동 한 후, β-카테닌의 항체(Upstate Biotechnology Inc)로 탐침하였다. 탐침은 화학발광계(ECL, Amersham)를 사용하여 수행하였다. 동일한 양의 단백질을 비교하기 위해 액틴(actin) 단백질을 대조군으로 사용하여 그 결과를 도 4에 나타내었다. 도 4에서 확인되는 바와 같이, 화합물을 처리하였을 때 그 농도에 따라 β-카테닌이 세포 내에 축적되는 것을 웨스턴블랏을 통해 확인할 수 있었다.
실험예
3:
in
vitro 에서
아이속사졸
유도체의 내피 세포 증식(
endothelial
cell
proliferation
) 및 평활근 세포 증식(
smooth
muscle
cell) 시험
(1) 내피 세포 증식 시험
3-10 패시지(passage)의 HUVEC(human umbrical vein endothelial cell, Cambrex, 미국) 세포주는 EGM2 (endothelial growth medium, Cambrex, 미국) 배양액 및 표준배양조건(O2 95%, 5% CO2, 37℃, 100% 상대습도) 하에서 배양하였다. 1×104 개의 세포를 24웰(well) 플레이트에 분주하고 세포가 안착할 수 있도록 하루간 배양한다. 휴지기 상태의 세포를 만들기 위하여 PBS로 3회 씻어준 후 EBM2 (endothelial basal medium, Cambrex) + 1% 우태아혈청 + 1% antibiotic-antimycotic(Gibco, 미국)으로 배지를 교체한 후 하루간 배양한다. 배지를 제거한 후 약물을 첨가한 EBM2 + 1% 우태아혈청 + 1% antibiotic-antimycotic(Gibco) 용액을 첨가하여 이틀간 배양한다. 배양이 끝난 후 현미경으로 모폴로지를 관찰하고 트립신을 이용하여 플레이트에서 세포를 떼어낸 후 헤마토사이토미터(hemacytometer)를 이용하여 세포의 수를 샌다. 컨트롤은 비이클로서 염수내 용해된 0.1% DMSO를 사용하였다.
(2) 평활근 세포 증식 시험
3-10 패시지(passage)의 SMC(rat aortic smooth muscle cell) 세포주는 SmGM (Smooth muscle cell growth medium, Cambrex) + 5% 우태아혈청+1% antibiotic antimycotic reagent(Gibco, 미국) 배양액 및 표준 배양조건(O2 95%, 5% CO2, 37℃, 100% 상대습도) 하에서 배양하였다. 2×104 개의 세포를 24웰(well) 플레이트에 분주하고 세포가 안착할 수 있도록 하루간 배양한다. PBS로 3회 씻어준 후 SmGM + 5% 우태아혈청 + 1% antibiotic-antimycotic(Gibco)을 넣어 하루간 배양한다. 배지를 제거한 후 해당 약물을 첨가한 SmGM + 5% 우태아혈청 용액을 첨가하여 이틀간 배양한다. 배양이 끝난 후 현미경으로 모폴로지를 관찰하고 트립신을 이용하여 플레이트에서 세포를 떼어낸 후 헤마토사이토미터(hemacytometer)를 이용하여 세포의 수를 샌다. 컨트롤은 비이클로서 염수내 용해된 0.1% DMSO를 사용하였다.
(3) 결과
상기 시험의 결과를 도 5-10에 나타내었다. 도 5로부터 알 수 있는 바와 같이, 기존의 항협착 성분인 파클리탁셀과 라파마이신은 농도가 증가함에따라 HUVEC의 증식이 감소되는데 비해 본 발명에 따른 유도체 5는 HUVEC의 증식을 증가시키거나 유지시키는 것으로 관찰되었다. 또한, 본 발명에 따른 유도체 5는 농도가 증가함에 따라 SmGM (Smooth muscle cell growth medium, Cambrex) + 5% 우태아혈청 +1% antibiotic antimycotic reagent(Gibco, 미국) 배양액 및 표준 배양조건(O2 95%, 5% CO2, 37?, 100% 상대습도) 하에서 평활근 세포(VSMC)의 수를 감소시키는 것으로 관찰되었다. 또한, 상기 화합물을 기존 약물인 라파마이신과 함께 처리하였을 경우 도 6으로부터 알 수 있는 바와 같이, 내피세포에 있어서 라파마이신 단독 처리시 내피세포의 증식이 억제된 것에 비하여 상기 화합물과 함께 투여한 경우에는 내피세포의 증식이 회복되는 것이 관찰되었으며, 그리고 평활근 세포에 있어서 라파마이신 단독 처리시에 비해 상기 화합물과 함께 투여한 경우 평활근 세포의 증식이 억제되는 것이 관찰되었다. 마찬가지로, 상기 화합물을 기존 약물인 파클리탁셀과 함께 처리하였을 경우 도 7로부터 알 수 있는 바와 같이, 내피세포에 있어서 파클리탁셀 단독 처리시 내피세포의 증식이 억제된 것에 비하여 상기 화합물과 함께 투여한 경우에는 내피세포의 증식이 회복되는 것이 관찰되었다. 한편, 상기 유도체 5 뿐만 아니라, 유도체 4, 19, 23, 31, 35, 50, 62, 63, 68, 69, 및 70 에 대해서도 내피 세포의 증식에 미치는 영향을 조사한 결과, 도 8-10으로부터 알 수 있는 바와 같이 마찬가지로 내피세포의 증식을 증가시키거나 유지시키는 것으로 관찰되었다. 따라서, 본 발명에서 사용하는 상기 화합물은 평활근 세포의 증식은 저해하고 내피 세포의 증식은 증가시키는 재협착증의 치료 및 효과에 이상적인 약물임을 확인하였다.
실험예
4:
렛트
경동맥 손상 모델에서
아이속사졸
유도체의
혈관재협착
억제에 미치는 영향
랫트 경동맥 손상 모델을 이용하여 아이속사솔 유도체의 혈관재협착 억제에 미치는 영향을 조사하였다.
350-400g의 흰쥐를 케타민 + 자일렌을 이용하여 마취를 한 후 수술 부위를 면도하고 베타딘을 이용하여 소독한다. 목부위 피부를 2cm 정도 절개하고 모스키토를 이용해 경동맥을 찾고, 경동맥과 내경동맥에는 실을 걸어 혈류의 흐름을 막고 외경동맥은 실로 묶는다. 외경동맥과 경동맥 사이의 혈관으로 2F Forgarty catheter(Baxter, 미국)를 삽입하여 경동맥 부위에 3회에 걸쳐 상처를 준다. 경동맥과 내경동맥에는 혈류가 흐르도록 하고, 경동맥과 외경동맥 사이에는 출혈이 멈추도록 실로 묶은 후 수술부위를 꿰매준다. 뒷목 부위 피부를 1cm 정도 절개하고 약물이 들어있는 삼투(osmotic) 펌프를 삽입하고 꿰매준다. 내피세포 관찰을 위하여 1주, 재협착 관찰을 2주 후 각각 실험한 흰쥐를 퍼퓨젼을 통해 온몸의 피를 제거한 후 경동맥을 채취하여 혈관의 단면을 관찰할 수 있도록 조직 슬라이드를 제작한다. 실험군으로서 상기 유도체 5(SKL-2020)를 이용하였으며, 컨트롤은 비이클로 75% DMF(dimethylformamide)(DMF:H2O=3:1)를 사용하였다. 실험 결과를 도 11에 나타내었다. 도 11로부터 알 수 있는 바와 같이, 상기 유도체 5(SKL-2020)를 투여하지 않은 경우에 비해 200㎍/kg/day 투여한 경우 2주 투여 후 혈관의 내막판 면적이 현저히 감소됨을 확인할 수 있었다. 또한, 상기 화합물을 라파마이신과 함께 처리한 경우 각각 단독 처리한 경우에 비해 재협착 억제효과가 현저히 증가하는 것으로 나타나, 본 발명에 따른 화합물을 기존 재협착 억제제와 함께 사용할 경우 시너지 효과를 낼 수 있는 것으로 사료된다.
실험예
5:
렛트
경동맥 손상 모델에서
아이속사졸
유도체의 내피 세포 재생 관찰
약물에 의한 내피세포 재생 정도를 관찰하기 위하여, 혈관 단면 조직 슬라이드에 0.1%의 하이드로겐 퍼옥시다아제를 처리하여 내생적인 퍼옥시다아제를 제거하고, 마우스의 내피세포에 염색되는 vWF(von willebrand factor, DakoCytomation, 미국) Ab를 4℃에서 반응시켰다. 그 후, 바이오틴이 부착된 항-랫트 IgG(biotinylated anti-rat IgG(Jackson Immuno Research Laboratories, 미국)를 처리한 후 아비딘(avidin) 바이오틴 복합체(ABC)-퍼옥시다아제 키트(Elite kit; Vector Laboratories)로 염색하였다. 현미경으로 슬라이드를 관찰하고 촬영하였다. 실험군으로서 상기 유도체 5(SKL-2020)를 이용하였으며, 컨트롤은 비이클로 75% DMF(dimethylformamide)(DMF:H2O=3:1)를 사용하였다. 실험 결과를 도 12 및 도 13에 나타내었다. 도 12로부터 알 수 있는 바와 같이, 상기 유도체 5를 투여하지 않은 경우에 비해 20㎍/kg/day 투여한 경우 2 주 후에 손상된 경동맥 표면상에 내피세포 재생이 일어남을 확인할 수 있었다. 또한, 도 13로부터 알 수 있는 바와 같이, 상기 화합물을 라파마이신과 함께 처리한 경우 각각 단독 처리한 경우에 비해 내피세포 재생이 현저히 증가된 것으로 나타나, 본 발명에 따른 화합물을 기존 재협착 억제제와 함께 사용할 경우 시너지 효과를 낼 수 있는 것으로 사료된다.
실험예
6: 돼지 심장동맥
스텐트
모델에서
아이속사졸
유도체의
혈관재협
착 억제에 미치는 영향
돼지 심장동맥 스텐트 모델을 이용하여 아이속사솔 유도체의 혈관재협착 억제에 미치는 영향을 조사하였다.
모든 시술된 돼지는 시술 1주일전에 항혈전제인 클로피도그릴(35 mg/day) 과 아스피린 (100 mg/day) 을 처방하였다. 3-40 kg의 돼지를 케타민(20 mg/kg IM) 과 자일라진 (2 mg/kg IM)을 이용하여 마취하였고, 마취 유지를 위하여 귀 정맥에 수액세트를 연결하고 마취 상태에 따라 케타민과 자일라진 용액(ketamin 50g+ xylazine 10g/500ml saline)을 흘려 보내면서 마취를 유지하였다. 수술 부위를 면도하고 베타딘을 이용하여 소독한다. 목부위 피부를 5cm 정도 절개하고 모스키토를 이용해 경동맥을 찾고, 1ml의 헤파린 (5,000 IU) 투여한다. 우측 경동맥을 경유하고 지멘스사의 시레모빌 245B 혈관조영기를 이용하여 심혈관 조영을 실시하였다. 스텐트 (지름 3.0 mm; 길이 15 mm)는 LAD, RAD 및 RCX 에 1.3 : 1 의 스텐트: 동맥 직경의 비율로 확장시켜 시술하였고, 스텐트 이식 위치는 미리 시술된 혈관조영기를 이용하여 결정하였다.
28일 경과후 일반적인 마취 조건하에서 KCl (40 meq/l) 을 정맥주사하여 심정지를 유도한 후 심장을 적출하였다. 심장 적출 즉시 1ml 의 헤파린 (5000 IU) 를 희석시킨 500ml 의 생리적 식염수로 심혈관을 관류세척시키고 500ml 의 10% 농도의 포르말린 용액으로 관류하여 고정시킨 후 심장 전체를 생리적 식염수로 완충된 10% 포르말린액에 담궈서 고정시켰다. 스텐트를 이식한 LAD, RAD 및 RCX 혈관 부위를 적출한 후, 10% 포르말린액에 하루 이상 고정시킨 후 에탄올을 이용하여 탈수 시키고 메틸 메타크릴레이트로 1개월간 임베딩 하였다. 임베딩 후 혈관을 레이져 절단기로 10 um 길이로 절단한 후 샌드페이퍼를 이용하여 5~7um정도가 되도록 갈아준 후 광학현미경으로 재협착 여부를 관찰하였다.
실험군으로서 음성컨트롤은 약물을 함유하지 않고 PLGA 폴리머만으로 코팅한 스텐트를, 양성 대조군으로는 PLGA 폴리머에 라파마이신을 투입시킨 스텐트를 사용하였다. 실험군은 180 ㎍의 라파마이신에 상기 유도체 5(SKL-2020)를 여러가지 양 (45㎍, 90㎍ 및 180 ㎍)으로 배합시킨 스텐트를 사용하였다.
실험 결과를 도 14 에 나타내었다. 도 14로부터 알 수 있는 바와 같이, 음성 대조군에 비해 라파마이신 처리군은 혈관의 내막판 면적(restenotic area) 감소가 2.74 ㎟ 에서 1.80 ㎟ 로 현저히 감소하였으며 유도체 5번을 함유한 시험군에서는 라파마이신 단독 처리군 대비 혈관의 내막판 면적 감소 (Lumen Loss) 가 추가적으로 감소함을 알 수 있었다.
실험예
7: 돼지 심장동맥
스텐트
모델에서
아이속사졸
유도체의 내피 세포 재생 관찰
약물에 의한 내피세포 재생 정도를 관찰하기 위하여, 혈관 단면 조직 슬라이드에 돼지의 내피세포에 염색되는 vWF(von willebrand factor, DakoCytomation, 미국) Ab를 4℃에서 반응시켰다. 그 후, 바이오틴이 부착된 항-휴먼 IgG(biotinylated anti-human IgG(Jackson Immuno Research Laboratories, 미국)를 처리한 후 아비딘(avidin) 바이오틴 복합체(ABC)-형광 키트로 염색하고 형광현미경으로 슬라이드를 관찰하고 촬영하였다. 실험 결과를 도 15 에 나타내었다.
도 15로부터 알 수 있는 바와 같이, 스텐트에 폴리머만 코팅되어 있을 경우 내피세포 재생율(Healing %)이 80.2% 였으나, 라파마이신에 의해 내피세포 재생율(Healing %)이 67.9%로 저하됨을 알 수 있었다. 상기 유도체 5(SKL-2020)를 투여한 경우 4 주 후에 손상된 경동맥 표면상에 내피세포 재생이 라파마이신을 사용하지 않는 수준까지 현저하게 증가됨을 확인할 수 있었다. 본 발명에 따른 화합물을 기존 재협착 억제제와 함께 사용할 경우 부작용의 원인인 내피 세포 재생 저하를 막아주어 후기 스텐트내 혈전증을 예방할 수 있을 것으로 사료된다.
도 1은 아이속사졸 유도체의 β-카테닌 활성에 대한 영향을 측정하기 위해 고안된 유전자의 구조를 나타낸 것이다.
도 2 는 아이속사졸 유도체의 β-카테닌 활성에 대한 영향을 평가하기 위해 구축된 세포주 스크린닝 시스템의 개념도이다.
도 3 은 상기 도 2에 도시된 스크리닝 시스템의 작용을 Wnt/β-카테닌 신호전달의 항진제인 리튬클로라이드를 이용하여 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 아이속사졸 유도체를 HEK293 세포에 여러 농도로 처리하였을 때, 세포 내의 β-카테닌의 축적량을 사람의 β-카테닌 항체를 이용한 웨스턴블랏 시험을 통해 확인한 결과를 나타내는 것이다.
도 5는 본 발명의 아이속사졸 유도체와 기존 재협착 억제제인 파클리탁셀과 라파마이신이 내피세포 증식(endothelial cell proliferation) 및 평활근 세포 증식(smooth muscle cell proliferation)에 미치는 영향을 조사한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명의 아이속사솔 유도체와 기존 재협착 억제제인 라파마이신을 함께 처리하였을 경우 내피세포 증식(endothelial cell proliferation) 및 평활근 세포 증식(smooth muscle cell proliferation)에 미치는 영향을 조사한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명의 아이속사솔 유도체와 기존 재협착 억제제인 파클리탁셀을 함께 처리하였을 경우 내피세포 증식(endothelial cell proliferation)에 미치는 영향을 조사한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 본 발명의 여러 가지 아이속사솔 유도체가 내피세포 증식(endothelial cell proliferation)에 미치는 영향을 조사한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 9는 본 발명의 여러 가지 아이속사솔 유도체가 내피세포 증식(endothelial cell proliferation)에 미치는 영향을 조사한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 10은 본 발명의 여러 가지 아이속사솔 유도체가 내피세포 증식(endothelial cell proliferation)에 미치는 영향을 조사한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 11은 랫트 경동맥 손상 모델을 이용하여 본 발명의 아이속사솔 유도체와 기존 재협착 억제제인 라파마이신을 함께 처리하였을 경우 혈관재협착 억제에 미치는 영향을 조사한 결과를 나타낸 것이다.
도 12는 랫트 경동맥 손상 모델을 이용하여 본 발명의 아이속사졸 유도체의 내피세포 재생에 미치는 영향을 조사한 결과를 나타낸 것이다.
도 13는 랫트 경동맥 손상 모델을 이용하여 본 발명의 아이속사솔 유도체와 기존 재협착 억제제인 라파마이신을 함께 처리하였을 경우 내피세포 재생에 미치는 영향을 조사한 결과를 나타낸 것이다.
도 14은 돼지 심장동맥 스텐트 모델을 이용하여 본 발명의 아이속사졸 유도체의 혈관재협착 억제에 미치는 영향을 조사한 결과를 나타낸 것이다.
도 15은 돼지 심장동맥 스텐트 모델을 이용하여 본 발명의 아이속사졸 유도체의 내피 세포 재생을 관찰한 결과를 나타낸 것이다.
Claims (7)
- 하기 화학식 1로 표시되는 아이속사졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료 유효량으로 포함하는 혈관재협착 예방 및 치료용 약학 조성물:[화학식 1]
상기 식에서, R1은 아실(acyl), 아미노(amino), 카보알콕시(carboalkoxy), 카복시(carboxy), 카복시아미노(carboxyamino), -O-카밤오일(-O-(C=O)-NH2), 사이아노(cyano), 할로(halo), 하이드록시(hydroxy), 나이트로(nitro), 싸이오(thio), 알킬(alkyl), 싸이클로알킬(cycloalkyl), 아릴(aryl), 알콕시(alkoxy), 아릴옥시(aryloxy), 설폭시(sulfoxy) 및 구아니도(guanido)로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 치환체로 치환되거나, 또는 비치환된 페닐(phenyl), 퓨라닐(furanyl) 또는 싸이에닐(thienyl)이고,m은 2 또는 3,A는 결합, O, S, SO, 또는 S(=O)2,R2는 아실(acyl), 아미노(amino), 카보알콕시(carboalkoxy), 카복 시(carboxy), 카복시아미노(carboxyamino), -O-카밤오일(-O-(C=O)-NH2), 사이아노(cyano), 할로(halo), 하이드록시(hydroxy), 나이트로(nitro), 싸이오(thio), 알킬(alkyl), 싸이클로알킬(cycloalkyl), 아릴(aryl), 알콕시(alkoxy), 아릴옥시(aryloxy), 설폭시(sulfoxy) 및 구아니도(guanido)로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 치환체로 치환되거나, 또는 비치환된 이미다졸릴(imidazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 트라이아졸릴(triazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl) 또는 피리디닐(pyridinyl)임. - 제1항에 있어서, 상기 아이속사졸 유도체는 하기 (1) 내지 (70)의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 혈관재협착 예방 및 치료용 약학 조성물:(1): 5-퓨란-2-일- 아이속사졸 -3-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드(2): 5-퓨란-2-일- 아이속사졸 -3-카복실산(2-피리딘-2-일-에틸)-아마이드(3): 5-퓨란-2-일- 아이속사졸 -3-카복실산(2-피리딘-3-일-에틸)-아마이드(4): 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산(2-이미다졸-1-일-에틸)-아마이드(5) 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산(2-피리딘-4-일-에틸)-아마이드(6): 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산[2-(2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-아마이드(7): 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산[2-(5-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-아마이드(8): 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산[2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-아마이드(9): 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산(2-[1,2,4]트라이아졸-1-일-에틸)-아마이드(10): 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산(2-피라졸-1-일-에틸)-아마이드(11): 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산(2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-에틸)-아마이드(12): 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산(2-[1,2,3]트라이아졸-1-일-에틸)-아마이드(13): 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산(2-테트라졸-2-일-에틸)-아마이드(14): 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산(2- 테트라졸-1-일-에틸)-아마이드(15): 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산[3-(2-메틸-이미다졸-1-일)-프로필]-아마이드(16): 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산(3-피라졸-1-일-프로필)-아마이드(17): 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산(3-[1,2,3]트라이아졸-1-일-프로필)-아마이드(18): 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산(3-[1,2,3]트라이아졸-2-일-프로필)-아마이드(19): 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산(3-[1,2,4]트라이아졸-1-일-프로필)-아마이드(20): 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산(3-테트라졸-1-일-프로필)-아마이드(21): 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산(3-테트라졸-2-일-프로필)-아마이드(22): 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-프로필]-아마이드(23): 5-페닐-아이속사졸-3-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드(24): 5-페닐-아이속사졸-3-카복실산(2-이미다졸-1-일-에틸)-아마이드(25): 5-o-톨릴-아이속사졸-3-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드(26): 5-m-톨릴-아이속사졸-3-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드(27): 5-p-톨릴-아이속사졸-3-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드(28): 5-(2-플루오로-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드(29): 5-(3-플루오로-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드(30): 5-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드(31): 5-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(3-[1,2,4]트라이아졸-1-일-프로필)-아마이드(32): 5-(2-플루오로-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(2-이미다졸-1-일-에틸)-아마이 드(33): 5-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(2-이미다졸-1-일-에틸)-아마이드(34): 5-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(2-피라졸-1-일-에틸)-아마이드(35): 5-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(2-[1,2,4]트라이아졸-1-일-에틸)-아마이드(36): 5-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-에틸)-아마이드(37): 5-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(2-[1,2,3]트라이아졸-1-일-에틸)-아마이드(38): 5-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(2-테트라졸-2-일-에틸)-아마이드(39): 5-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(3-[1,2,4]트라이아졸-1-일-프로필)-아마이드(40): 5-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(2-[1,2,4]트라이아졸-1-일-에틸)-아마이드(41): 5-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드(42): 5-(2-메톡시-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드(43): 5-(3-메톡시-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드(44): 5-(4-메톡시-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드(45): 5-(3-나이트로-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드(46): 5-(4-나이트로-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드(47): 5-(3-아미노-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드(48): 5-(4-아미노-페닐)-아이속사졸-3-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드(49): 5-싸이오펜-2-일-아이속사졸-3-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드(50): 5-싸이오펜-2-일-아이속사졸-3-카복실산(3-[1,2,4]-트라이아졸-1-일-프로필)-아마이드(51): 5-싸이오펜-2-일-아이속사졸-3-카복실산(2-이미다졸-1-일-에틸)-아마이드(52): 5-싸이오펜-2-일-아이속사졸-3-카복실산(2-피라졸-1-일-에틸)-아마이드(53): 5-싸이오펜-2-일-아이속사졸-3-카복실산(2-[1,2,4]트라이아졸-1-일-에틸)-아마이드(54): 5-싸이오펜-2-일-아이속사졸-3-카복실산(2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-에틸)-아마이드(55): 5-싸이오펜-2-일-아이속사졸-3-카복실산(2-[1,2,3]트라이아졸-1-일-에틸)-아마이드(56): 5-싸이오펜-2-일-아이속사졸-3-카복실산(2-피리딘-3-일-에틸)-아마이드(57): 5-싸이오펜-2-일-아이속사졸-3-카복실산(2-피리딘-4-일-에틸)-아마이드(58): 5-(5-브로모-싸이오펜-2-일)-아이속사졸-3-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드(59): 5-퓨란-3-일-아이속사졸-3-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드(60): 5-퓨란-3-일-아이속사졸-3-카복실산(3-[1,2,4]-트라이아졸-1-일-프로필)-아마이드(61): 5-퓨란-3-일-아이속사졸-3-카복실산(2-[1,2,4]-트라이아졸-1-일-에틸)-아마이드(62): 5-싸이오펜-3-일-아이속사졸-3-카복실산(3-[1,2,4]-트라이아졸-1-일-프로필)-아마이드(63): 5-싸이오펜-3-일-아이속사졸-3-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드(64): 5-싸이오펜-3-일-아이속사졸-3-카복실산(2-이미다졸-1-일-에틸)-아마이드(65): 5-싸이오펜-3-일-아이속사졸-3-카복실산(2-[1,2,4]-트라이아졸-1-일-에틸)-아마이드(66): 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산[2-(피리딘-2-일옥시)-에틸]-아마이드(67): 5-싸이오펜-2-일-아이속사졸-3-카복실산[2-(피리딘-2-일옥시)-에틸]-아마이드(68): 5-싸이오펜-2-일-아이속사졸-3-카복실산 [2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일설판일)- 에틸]- 아마이드(69): 5-싸이오펜-2-일-아이속사졸-3-카복실산 [3-(4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일설판일)-프로필]-아마이드(70): 5-퓨란-2-일-아이속사졸-3-카복실산 [2-(4-메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-설폰일)-에틸]-아마이드
- 제 1항에 있어서, 라파마이신 또는 파클리탁셀을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 혈관재협착 예방 및 치료용 약학 조성물
- 제 1항에 있어서, 경피적 관동맥 성형술(PTCA, percutaneous transluminal coronary angioplasty) 후의 관동맥의 재협착, 경피적 뇌혈관 및 말초혈관 중재술 후 혈관재협착, 각종 혈관수술(vascular surgery) 후 혈관협착, 바이패스 수술 및 동정맥루 성형술 후 혈관협착, 자가혈관 및 인공혈관 이식 후의 협착 및 동맥경화증으로 구성된 그룹으로부터 선택된 질환의 예방 및 치료용으로 사용되는 것을 특징으로 하는 혈관재협착 예방 및 치료용 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 경구용 제제, 비경구용 제제, 주사용 제재 또는 경피용 제제로 제형화되는데 적합한 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 스텐트 코팅제의 형태로 비경구 국소투여되는 것을 특징으로 하는 혈관재협착 예방 및 치료용 약학 조성물.
- 상기 제 1항에 따른 조성물을 포함하는 후기 스텐트내 혈전증 예방용 약학 조성물.
Priority Applications (7)
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|---|---|---|---|
| ES08778486T ES2379746T3 (es) | 2007-06-29 | 2008-06-30 | Composición farmacéutica para la prevención y el tratamiento de la restenosis que comprende los derivados del isoxazol |
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