RU2017145267A - Модуляторы протеолиза на основе имидов и связанные с ними способы применения - Google Patents

Модуляторы протеолиза на основе имидов и связанные с ними способы применения Download PDF

Info

Publication number
RU2017145267A
RU2017145267A RU2017145267A RU2017145267A RU2017145267A RU 2017145267 A RU2017145267 A RU 2017145267A RU 2017145267 A RU2017145267 A RU 2017145267A RU 2017145267 A RU2017145267 A RU 2017145267A RU 2017145267 A RU2017145267 A RU 2017145267A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
dioxopiperidin
dihydro
group
tetraazatricyclo
Prior art date
Application number
RU2017145267A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2704807C9 (ru
RU2704807C2 (ru
RU2017145267A3 (ru
Inventor
Крейг М. КРУЗ
Эндрю П. КРЮ
Ханьцин Дун
Цзин ВАН
Иминь ЦИАНЬ
Кам СИУ
Мэйчжун Цзинь
Original Assignee
Арвинас, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=57441827&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2017145267(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US14/792,414 external-priority patent/US20160058872A1/en
Application filed by Арвинас, Инк. filed Critical Арвинас, Инк.
Publication of RU2017145267A publication Critical patent/RU2017145267A/ru
Publication of RU2017145267A3 publication Critical patent/RU2017145267A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2704807C2 publication Critical patent/RU2704807C2/ru
Publication of RU2704807C9 publication Critical patent/RU2704807C9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/66—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid the modifying agent being a pre-targeting system involving a peptide or protein for targeting specific cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Claims (96)

1. Соединение, имеющее химическую структуру:
PTM-L-CLM,
где CLM представляет собой фрагмент связывания с убиквитинлигазой Е3 цереблона;
РТМ представляет собой нацеливающий на белок фрагмент, который связывается с бромодомен-содержащим белком; и
L представляет собой линкер, выбранный из группы, состоящей из связи (линкер отсутствует) или химической линкерной группы;
где РТМ ковалентно связан с CLM через линкер.
2. Соединение по п.1, где РТМ представляет собой фрагмент, который связывается с Brd4.
3. Соединение по п. 1 или 2, где соединение дополнительно содержит второй фрагмент связывания с убиквитинлигазой Е3, присоединенный через линкерную группу.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, где CLM содержит химическую группу, которая является производным имида, фталимидной группы, талидомида, леналидомида, помалидомида или их аналогов, их изостер, или их производных; при этом CLM представлен следующими химическими структурами:
Figure 00000001
где
W выбран из группы, состоящей из CH2, CHR, C=O, SO2, NH и N-алкила;
каждый Х независимо выбран из группы, состоящей из О, S и H2;
Y независимо выбран из группы, состоящей из NH, N-алкила, N-арила, N-het-арила, N-циклоалкила, N-гетероциклила, О и S;
Z выбран из группы, состоящей из O и S или H2;
G и G' независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, ОН, CH2-гетероциклила, необязательно замещенного R', и бензила, необязательно замещенного R';
Q1, Q2, Q2 и Q4 представляют собой углерод C, замещенный группой, независимо выбранной из R', N или N-оксида;
А независимо выбран из группы алкила, циклоалкила, Cl и F;
R включает: -CONR'R", -OR', -NR'R", -SR', -SO2R', -SO2NR'R", -CR'R"-, -CR'NR'R"-, арил, -het-арил, алкил, циклоалкил, гетероциклил, -P(O)(OR')R", P(O)R'R", -OP(O)(OR')R", -OP(O)R'R", -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, -NR'SO2NR'R", -NR'CONR'R", -CONR'COR", -NR'C(=N-CN)NR'R", -C(=N-CN)NR'R", -NR'C(=N-CN)R", -NR'C(=C-NO2)NR'R", -SO2NR'COR", -NO2, -CO2R', -C(C=N-OR')R", -CR'=CR'R", -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R", -SF5 и -OCF3;
R'и R" независимо выбраны из группы, состоящей из связи, Н, алкила, циклоалкила, арила, het-арила, гетероциклила;
Figure 00000002
представляет собой связь, которая может быть стереоспецифичной ((R) или (S)) или нестереоспецифичной; и
Rn включает функциональную группу или атом,
где n является целым числом от 1 до 4; и где
когда n равно 1, то Rn модифицирован за счет ковалентного соединения с линкерной группой (L), и
когда n равно 2, 3 или 4, то один Rn модифицирован за счет ковалентного соединения с линкерной группой (L), и любой другой Rn необязательно может быть модифицирован за счет ковалентного соединения с PTM, с ULM, со вторым CLM, имеющим такую же структуру, как CLM, с CLM', со вторым линкером или с любым их числом или с их комбинацией.
5. Соединение по п. 1 или 4, где CLM имеет химическую структуру, представленную следующими формулами:
Figure 00000003
где
W выбран из группы, состоящей из CH2, C=O, SO2 и NH;
каждый Х независимо выбран из группы, состоящей из О и H2;
G независимо выбран из группы, состоящей из Н, алкила, ОН;
А и A' независимо выбраны из группы алкила, циклоалкила, Cl и F;
Rn включает функциональную группу или атом,
где n является целым числом от 1 до 4; и где
когда n равно 1, то Rn модифицирован за счет ковалентного соединения с линкерной группой (L), и
когда n равно 2, 3 или 4, то один Rn модифицирован за счет ковалентного соединения с линкерной группой (L), и любой другой Rn необязательно может быть модифицирован за счет ковалентного соединения с PTM, с ULM, со вторым CLM, имеющим такую же структуру, как CLM, с CLM', со вторым линкером или с любым их числом их или с их комбинацией.
6. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
2-[(9R)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.0²,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-[4-({1-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил]-4,7,10-триокса-1-азадодекан-12-ил}окси)фенил]ацетамид;
2-[(9S)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.0²,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-[(1S)-1-(4-{5-[2-(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил]амино}этокси)этокси]пиримидин-2-ил}фенил)этил]ацетамид;
2-[(9S)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.0²,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-{2-[2-(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил]амино}этокси)этокси]этил}ацетамид;
2-[(9S)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.0²,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-[(1R)-1-{4-[2-(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил]амино}этокси)этокси]фенил}этил]ацетамид;
2-[(9S)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.0²,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-[2-(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил]амино}этокси)этил]ацетамид;
2-[(9S)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.0²,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-[(1S)-1-{4-[5-(3-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил]амино}пропокси)пиримидин-2-ил]фенил}этил]ацетамид;
2-[(9S)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.0²,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-[(1S)-1-{4-[3-(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил]амино}этокси)пропокси]фенил}этил]ацетамид;
2-[(9S)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.0²,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-[(1S)-1-{4-[2-(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил]амино}этокси)этокси]фенил}этил]ацетамид;
2-[(9S)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.0²,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-(4-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил]амино}бутил)ацетамид;
2-[(9S)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.0²,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил]амино}этил)ацетамид;
2-[(9S)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.0²,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-(5-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил]амино}пентил)ацетамид;
2-[(9S)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.0²,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-(3-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил]амино}пропил)ацетамид;
2-[(9S)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.0²,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-(4-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил]амино}бутил)ацетамид;
2-[(9S)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.0²,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-[(1S)-1-{4-[2-(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил]амино}этокси)этокси]-3-фторфенил}этил]ацетамид;
2-[(9S)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.0²,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-[4-({1-[2-(3-метил-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил]-4,7,10-триокса-1-азадодекан-12-ил}окси)фенил]ацетамид;
2-[(9S)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.0²,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-[4-({1-[2-(1-метил-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил]-4,7,10-триокса-1-азадодекан-12-ил}окси)фенил]ацетамид;
2-[(9S)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.0²,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-[(1R)-1-[3-(3-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил]амино}пропокси)фенил]этил]ацетамид;
2-[(9S)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.0²,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-[(3S)-1-{4-[(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил]амино}этил)амино]бензоил}пирролидин-3-ил]ацетамид;
2-[(9S)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.0²,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-[2-(2-{[3-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил]амино}этокси)этил]ацетамид;
2-[(9S)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.0²,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-[3-(3-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил]амино}пропокси)пропил]ацетамид;
2-[(9S)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.0²,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-[(3S)-1-[4-(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил]амино}этокси)бензоил]пирролидин-3-ил]ацетамид;
2-[(9S)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.0²,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-(4-{2-[2-(2-{[3-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил]амино}этокси)этокси]этокси}фенил)ацетамид;
2-[(9S)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.0²,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-(5-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил]амино}пентил)ацетамид;
2-[(9S)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.0²,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-[3-(3-{[3-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил]амино}пропокси)пропил]ацетамид;
2-[(9S)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.0²,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-[(3S)-1-[4-(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил]амино}этокси)бензоил]пирролидин-3-ил]ацетамид;
2-[(9S)-7-(4-хлорфенил)-4,5,13-триметил-3-тиа-1,8,11,12-тетраазатрицикло[8.3.0.0²,6]тридека-2(6),4,7,10,12-пентаен-9-ил]-N-[(1R)-1-[3-(2-{[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил]амино}этокси)фенил]этил]ацетамид;
4-(4-{[(5Z)-3-{1-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил]-4,7,10,13-тетраокса-1-азапентадекан-15-ил}-2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден]метил}-2-метоксифенокси)-3-(трифторметил)бензонитрил;
4-(4-{[(5Z)-3-{1-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил]-4,7,10-триокса-1-азадодекан-12-ил}-2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден]метил}-2-метоксифенокси)-3-(трифторметил)бензонитрил;
4-(4-{[(5Z)-3-{1-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил]-4,7,10,13,16-пентаокса-1-азаоктадекан-18-ил}-2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден]метил}-2-метоксифенокси)-3-(трифторметил)бензонитрил; и
4-(4-{[(5Z)-3-{1-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил]-4,7,10,13,16,19-гексаокса-1-азагеникозан-21-ил}-2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден]метил}-2-метоксифенокси)-3-(трифторметил)бензонитрил,
включая их фармацевтические приемлемые соли.
7. Соединение по любому из пп. 1-5, где линкер (L) включает химическое структурное звено, представленное формулой:
-Aq-,
где:
q представляет собой целое число, большее чем 1; и
A независимо выбран из группы, состоящей из связи, CRL1RL2, O, S, SO, SO2, NRL3, SO2NRL3, SONRL3, CONRL3, NRL3CONRL4, NRL3SO2NRL4, CO, CRL1=CRL2, C≡C, SiRL1RL2, P(O)RL1, P(O)ORL1, NRL3C(=NCN)NRL4, NRL3C(=NCN), NRL3C(=CNO2)NRL4, C3-11циклоалкила, необязательно замещенного 0-6 группами RL1 и/или RL2, C3-11гетероциклила, необязательно замещенного 0-6 группами RL1 и/или RL2, арила, необязательно замещенного 0-6 группами RL1 и/или RL2, гетероарила, необязательно замещенного 0-6 группами RL1 и/или RL2;
где:
каждый RL1, RL2, RL3, RL4 и RL5 независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, C1-8алкила, OC1-8алкила, SC1-8алкила, NHC1-8алкила, N(C1-8алкил)2, C3-11циклоалкила, арила, гетероарила, C3-11гетероциклила, OC1-8циклоалкила, SC1-8циклоалкила, NHC1-8циклоалкила, N(C1-8циклоалкил)2, N(C1-8циклоалкил)(C1-8алкил), OH, NH2, SH, SO2C1-8алкила, P(O)(OC1-8алкил)(C1-8алкил), P(O)(OC1-8алкил)2, CC-C1-8алкила, CCH, CH=CH(C1-8алкил), C(C1-8алкил)=CH(C1-8алкил), C(C1-8алкил)=C(C1-8алкил)2, Si(OH)3, Si(C1-8алкил)3, Si(OH)(C1-8алкил)2, COC1-8алкил, CO2H, галогена, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO2, SF5, SO2NHC1-8алкила, SO2N(C1-8алкил)2, SONHC1-8алкил, SON(C1-8алкил)2, CONHC1-8алкил, CON(C1-8алкил)2, N(C1-8алкил)CONH(C1-8алкил), N(C1-8алкил)CON(C1-8алкил)2, NHCONH(C1-8алкил), NHCON(C1-8алкил)2, NHCONH2, N(C1-8алкил)SO2NH(C1-8алкил), N(C1-8алкил) SO2N(C1-8алкил)2, NHSO2NH(C1-8алкил), NHSO2N(C1-8алкил)2, и NHSO2NH2; и
когда q больше 1, то каждый RL1 или RL2 независимо может быть связан с другой группой A, с образованием циклоалкильной и/или гетероциклильной группы, которая может быть дополнительно замещена 0-4 группами RL5.
8. Соединение по п.7, где L содержит нелинейные цепи, алифатические, ароматические или гетероароматические циклические группы.
9. Соединение по п. 7 или 8, где L выбран из группы, состоящей из следующих структур:
Figure 00000004
Figure 00000005
где X представляет собой линейную цепь с 2-14 атомами, необязательно замещенную гетероатомами; и
Y независимо выбран из группы, состоящей из O, N, S(O)n (n=0, 1, 2).
10. Композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-9.
11. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-9, и фармацевтически приемлемый носитель, добавку и/или эксципиент.
12. Фармацевтическая композиция по п.11, дополнительно содержащая дополнительный биологически активный агент.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, где дополнительный биологически активный агент представляет собой противораковое средство.
14. Фармацевтическая композиция по п.13, где указанное противораковое средство выбрано из группы, состоящей из следующих средств: эверолимус, трабектин, абраксан, TLK 286, AV-299, DN-101, пазопаниб, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, энзастаурин, вандетаниб, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, ингибитор FLT-3, ингибитор VEGFR, ингибитор TK EGFR, ингибитор авроракиназы, модулятор PIK-1, ингибитор Bcl-2, ингибитор HDAC, ингибитор c-MET, ингибитор PARP, ингибитор Cdk, ингибитор TK EGFR, ингибитор IGFR-TK, анти-HGF-антитело, ингибиторы PI3-киназы, ингибитор AKT, ингибитор mTORC1/2, ингибитор JAK/STAT, ингибитор контрольной точки 1 или 2, ингибитор киназы фокальной адгезии, ингибитор Map киназы (mek), антитело к ловушке VEGF, пеметрексед, эрлотиниб, дасатаниб, нилотиниб, декатаниб, панитумумаб, амрубицин, ореговомаб, Lep-etu, нолатрексед, azd2171, батабулин, офатумумаб, занолимумаб, эдотерацин, тетрандрин, рубитекан, тесмилифен, облимерсен, тицилимумаб, ипилимумаб, госсипол, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, циленгитид, гиматекан, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR1 KRX-0402, лукантон, LY317615, нейрадиаб, витеспан, Rta 744, Sdx 102, талампанел, атрасентан, Xr 311, ромидепсин, ADS-100380, сунитиниб, 5-фторурацил, вориностат, этопозид, гемцитабин, доксорубицин, липосомный доксорубицин, 5'-деокси-5-фторуридин, винкристин, темозоломид, ZK-304709, селициклиб; PD0325901, AZD-6244, капецитабин, L-глутаминовую кислоту, гептагидрат динатриевой соли N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил], камптотецин, PEG-меченный иринотекан, тамоксифен, цитрат тофемифена, анастразол, эксеместан, летрозол, дез(диэтилстилбестрол), эстрадиол, эстроген, конъюгированный эстроген, бевацизумаб, IMC-1C11, CHIR-258); 3-[5-(метилсульфонилпиперадинметил)индолил]хинолон, ваталаниб, AG-013736, AVE-0005, уксуснокислая соль [D-Ser(But)6,Azgly10](pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2 ацетата [C59H84N18O14-(C2H4O2)X, где x=1-2,4], ацетат госерелина, ацетат лейпролида, памоат трипторелина, ацетат гидроксипрогестерона, капроат гидроксипрогестерона, ацетат мегестрола, ралоксифен, бикалутамид, флутамид, нилутамид, ацетат мегестрола, CP-724714; TAK-165, HKI-272, эрлотиниб, лапатаниб, канертиниб, антитело ABX-EGF, эрбитукс, EKB-569, PKI-166, GW-572016, ионафарниб, BMS-214662, типифарниб; амифостин, NVP-LAQ824, субероиланалид гидроксамовой кислоты, вальпроевая кислота, трихостатин A, FK-228, SU11248, сорафениб, KRN951, аминоглутетимид, арнсакрин, анагрелид, L-аспарагиназа, вакцина Bacillus Calmette-Guerin (BCG), адриамицин, блеомицин, бусерелин, бусульфан, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибин, клодронат, ципротерон, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, диэтилстилбестрол, эпирубицин, флударабин, флудрокортизон, флуоксиместерон, флутамид, глеевек, гемцитабин, гидроксимочевина, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, лейпролид, левамизол, ломустин, мехлорэтамин, мелфалан, 6-меркаптопурин, месна, метотрексат, митомицин, митотан, митоксантрон, нилутамид, октреотид, оксалиплатин, памидронат, пентостатин, пликамицин, порфимер, прокарбазин, ралтитрексед, ритуксимаб, стрептозоцин, тенипозид, тестостерон, талидомид, тиогуанин, тиотепа, третиноин, виндезин, 13-цис-ретиноевая кислота, мелфалан, урамустин, эстрамустин, альтретамин, флоксуридин, 5-деоксиуридин, цитозин арабинозид, 6-мекаптопурин, деоксикоформицин, кальцитриол, валрубицин, митрамицин, винбластин, винорелбин, топотекан, разоксин, маримастат, COL-3, неофастат, BMS-275291, скваламин, эндостатин, SU5416, SU6668, EMD121974, интерлейкин-12, IM862, ангиостатин, витаксин, дролоксифен, идоксифен, спиронолактон, финастерид, цимитидин, трастузумаб, денилейкин дифтитокс, гефитиниб, бортезимиб, паклитаксел, безкремофорный паклитаксел, доцетаксел, эпитилон B, BMS-247550, BMS-310705, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, пипендоксифен, ERA-923, арзоксифен, фулвестрант, аколбифен, лазофоксифен, идоксифен, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, топотекан, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, рапамицин, 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин, темсиролимус, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, вортманнин, ZM336372, L-779,450, PEG-филграстим, дарбепоэтин, эритропоэтин, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, преднизон, цетуксимаб, гранулоцитарный макрофаговый колониестимулирующий фактор, гистрелин, пэгилированный интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2a, пэгилированный интерферон альфа-2b, интерферон альфа-2b, азацитидин, PEG-L-аспарагиназу, леналидомид, гемтузумаб, гидрокортизон, интерлейкин-11, дексразоксан, алемтузумаб, всетрансетиновая кислота, кетоконазол, интерлейкин-2, мегестрол, иммунноглобулин, азотистый иприт, метилпреднизолон, ибритгумомаб тиуксетан, андрогены, децитабин, гексаметилмеламин, бексаротин, тоцитумомаб, триоксид мышьяка, кортизон, эдитронат, митотан, циклоспорин, липосомальный даунорубицин, аспарагиназа Эдвина, стронций 89, казопитант, нетупитант, антагонист рецептора NK-1, палоносетрон, апрепитант, дифенгидрамин, гидроксизин, метоклопрамид, лоразепам, альпразолам, галоперидол, дроперидол, дронабинол, дексаметазон, метилпреднизолон, прохлорперазин, гранисетрон, ондансетрон, доласетрон, трописетрон, пегфилграстим, эритропоэтин, эпоэтин альфа, дарбепоэтин альфа и их смеси.
15. Способ индуцирования деградации целевого белка-мишени в клетке, включающий введение эффективного количества соединения по п.1 в клетку, где соединение обеспечивает деградацию целевого белка.
16. Композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-9 для применения в способе лечения рака, где указанный способ включает введение композиции пациенту, нуждающемуся в этом, и при этом композиция эффективна для лечения или облегчения по меньшей мере одного симптома рака у пациента.
17. Композиция по п.16, где рак представляет собой плоскоклеточную карциному, базальноклеточную карциному, аденокарциному, гепатоцеллюлярные карциномы и карциномы клеток почек, рак мочевого пузыря, кишечника, груди, шейки матки, толстой кишки, пищевода, головы, почек, печени, легких, шеи, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы и желудка; лейкозы; доброкачественные и злокачественные лимфомы, в частности, лимфому Беркитта и неходжкинскую лимфому; доброкачественные и злокачественные меланомы; миелопролиферативные заболевания; саркомы, включая саркому Юинга, гемангиосаркому, саркому Капоши, липосаркому, миосаркомы, периферическую нейроэпителиому, синовиальную саркому, глиомы, астроцитомы, олигодендроглиомы, эпендимомы, глиобластомы, нейробластомы, ганглионевромы, ганглиоглиомы, медуллобластомы, опухоли шишковидных клеток, менингиомы, менингеальные саркомы, нейрофибромы и шванномы; рак толстой кишки, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак шейки матки, рак матки, рак легких, рак яичников, рак яичек, рак щитовидной железы, астроцитому, рак пищевода, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак печени, рак толстой кишки, меланому; карциносаркому, болезнь Ходжкина, опухоль Вильмса или тератокарциномы, T-клеточный острый лимфобластный лейкоз (T-ALL), T-клеточную лимфобластную лимфому (T-LL), периферическую T-клеточную лимфому, Т-клеточный лейкоз взрослых, пре-B ALL, пре-B лимфомы, крупноклеточную B-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, B-клеточный ALL, положительный к филадельфийской хромосоме ALL и положительный к филадельфийской хромосоме CML.
18. Соединение по любому из пп. 1, 4 или 5, где CLM соединен с PTM, имеющим структуру, выбранную из группы, состоящей из следующих структур:
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
где
R или линкер представляет собой связь или химический линкерный фрагмент, который соединяет CLM с PTM, включая их фармацевтически приемлемые соли.
RU2017145267A 2015-06-04 2016-06-03 Модуляторы протеолиза на основе имидов и связанные с ними способы применения RU2704807C9 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562171090P 2015-06-04 2015-06-04
US62/171,090 2015-06-04
US14/792,414 US20160058872A1 (en) 2014-04-14 2015-07-06 Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
US14/792,414 2015-07-06
PCT/US2016/035874 WO2016197032A1 (en) 2015-06-04 2016-06-03 Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use

Publications (4)

Publication Number Publication Date
RU2017145267A true RU2017145267A (ru) 2019-07-16
RU2017145267A3 RU2017145267A3 (ru) 2019-07-17
RU2704807C2 RU2704807C2 (ru) 2019-10-31
RU2704807C9 RU2704807C9 (ru) 2021-02-24

Family

ID=57441827

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017145267A RU2704807C9 (ru) 2015-06-04 2016-06-03 Модуляторы протеолиза на основе имидов и связанные с ними способы применения

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP3302572B8 (ru)
JP (1) JP6873433B2 (ru)
KR (1) KR20180035779A (ru)
CN (1) CN108136044B (ru)
AU (2) AU2016270442C1 (ru)
BR (1) BR112017025975B1 (ru)
CA (1) CA2988414C (ru)
ES (1) ES2862469T3 (ru)
HU (1) HUE054149T2 (ru)
MX (1) MX2017015605A (ru)
RU (1) RU2704807C9 (ru)
WO (1) WO2016197032A1 (ru)

Families Citing this family (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112017028394A2 (pt) * 2015-07-10 2018-08-28 Arvinas Inc composto, composição, e, métodos para induzir a degradação de uma proteína-alvo em uma célula e para tratar um estado doente ou uma condição doente.
AU2017254713C1 (en) 2016-04-22 2021-04-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional molecules for degradation of EGFR and methods of use
EP3445760B1 (en) * 2016-04-22 2022-02-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of cyclin-dependent kinase 9 (cdk9) by conjugation of cdk9 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
CN109562107A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体
EP3454862A4 (en) 2016-05-10 2020-02-12 C4 Therapeutics, Inc. SPIROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
CA3034326A1 (en) 2016-08-19 2018-02-22 Beigene, Ltd. Use of a combination comprising a btk inhibitor for treating cancers
FI3660004T3 (fi) 2016-10-11 2023-05-04 Arvinas Operations Inc Yhdisteitä ja menetelmiä androgeenireseptorin kohdennettuun hajotukseen
WO2018119448A1 (en) * 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated fibrosarcoma polypeptides
WO2018119441A1 (en) * 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas, Inc. Egfr proteolysis targeting chimeric molecules and associated methods of use
CN107056771A (zh) * 2017-01-23 2017-08-18 中国药科大学 Bromodomain蛋白二价抑制剂及其制备方法和应用
CN106749513A (zh) * 2017-01-23 2017-05-31 中国药科大学 基于vhl配体诱导bet降解的双功能分子及其制备和应用
CN107056772A (zh) * 2017-01-23 2017-08-18 中国药科大学 基于cereblon配体诱导BET降解的双功能分子及其制备和应用
BR112019015312A2 (pt) * 2017-01-26 2020-03-10 Arvinas Operations, Inc. Moduladores da proteólise pelo receptor de estrogênio e métodos de uso associados
CA3050309A1 (en) * 2017-01-31 2018-08-09 Arvinas Operations, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
AU2018219292A1 (en) * 2017-02-08 2019-09-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Tunable endogenous protein degradation with heterobifunctional compounds
AU2018258581A1 (en) 2017-04-28 2019-11-07 Quartz Therapeutics, Inc. RAF-degrading conjugate compounds
EP3641762A4 (en) 2017-06-20 2021-03-10 C4 Therapeutics, Inc. N / O BONDED DEGRONS AND DEGRONIMERS FOR PROTEIN DEGRADATION
JP2020525411A (ja) 2017-06-26 2020-08-27 ベイジーン リミテッド 肝細胞癌のための免疫療法
EP4310496A2 (en) * 2017-07-12 2024-01-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compounds for tau protein degradation
EP3679028A1 (en) 2017-09-04 2020-07-15 C4 Therapeutics, Inc. Dihydroquinolinones
CN118206529A (zh) 2017-09-04 2024-06-18 C4医药公司 二氢苯并咪唑酮
CN118108706A (zh) 2017-09-04 2024-05-31 C4医药公司 戊二酰亚胺
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
EP3684365A4 (en) 2017-09-22 2021-09-08 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADATION AGENTS AND USES OF SUCH
WO2019099868A2 (en) 2017-11-16 2019-05-23 C4 Therapeutics, Inc. Degraders and degrons for targeted protein degradation
US11786529B2 (en) 2017-11-29 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors
EP3731869A4 (en) 2017-12-26 2021-09-22 Kymera Therapeutics, Inc. KINASES IRAQ DEGRADATION AGENTS AND THEIR USES
WO2019140387A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
CA3092677A1 (en) * 2018-03-06 2019-09-12 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Serine threonine kinase (akt) degradation / disruption compounds and methods of use
JP2021519337A (ja) 2018-03-26 2021-08-10 シー４ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｋａｒｏｓの分解のためのセレブロン結合剤
CN110317192A (zh) * 2018-03-28 2019-10-11 上海美志医药科技有限公司 一类具有降解雄激素受体活性的化合物
US20220117982A1 (en) * 2018-04-09 2022-04-21 Shanghaitech University Target protein degradation compounds, their anti-tumor use, their intermediates and use of intermediates
IL310860A (en) * 2018-04-13 2024-04-01 Arvinas Operations Inc Servalon ligands and bifunctional compounds containing them
CN112312904A (zh) 2018-04-16 2021-02-02 C4医药公司 螺环化合物
EP3578561A1 (en) 2018-06-04 2019-12-11 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro compounds
JP2021527137A (ja) * 2018-06-13 2021-10-11 アンフィスタ セラピューティクス リミテッド Ｒｐｎ１１を標的化するための二機能性分子
WO2019242625A1 (zh) * 2018-06-20 2019-12-26 上海科技大学 制备来那度胺衍生物的方法
WO2019246570A1 (en) * 2018-06-21 2019-12-26 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Wd40 repeat domain protein 5 (wdr5) degradation / disruption compounds and methods of use
US20230070613A1 (en) * 2018-07-05 2023-03-09 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Protein tyrosine kinase 6 (ptk6) degradation / disruption compounds and methods of use
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
US20220348556A1 (en) 2018-07-06 2022-11-03 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
ES2963694T3 (es) 2018-07-10 2024-04-01 Novartis Ag Derivados de 3-(5-hidroxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y su uso en el tratamiento de enfermedades dependientes de la proteína con dedos de cinc 2 de la familia ikaros (ikzf2)
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
CA3105506A1 (en) * 2018-07-11 2020-01-16 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Dimeric immuno-modulatory compounds against cereblon-based mechanisms
EP3831811A4 (en) 2018-07-31 2022-04-20 Fimecs, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUND
WO2020051235A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 C4 Therapeutics, Inc. Compounds for the degradation of brd9 or mth1
CN111018857B (zh) * 2018-10-09 2023-06-02 嘉兴优博生物技术有限公司 靶向蛋白酶降解平台(ted)
CN111233661B (zh) * 2018-11-29 2023-03-31 暨南大学 靶向泛素化降解ERRα蛋白的化合物及其药用组合物和应用
MX2021006154A (es) 2018-11-30 2021-08-24 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina 1 (irak) y usos de los mismos.
EP3897631A4 (en) 2018-12-20 2022-11-23 C4 Therapeutics, Inc. TARGETED PROTEIN DEGRADATION
CN113365699B (zh) * 2019-02-02 2024-06-14 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 靶向泛素化降解brd4蛋白化合物及其制备方法和应用
US20220125936A1 (en) * 2019-03-01 2022-04-28 Ontario Institute For Cancer Research (Oicr) Amide-based proteolysis modulators of b-rapidly accelerated fibrosarcoma (braf) and associated uses
US20230093099A1 (en) * 2019-04-02 2023-03-23 Cullgen (Shanghai), Inc. Compounds and methods of treating cancers
WO2020206424A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Kymera Therapeutics, Inc. Stat degraders and uses thereof
US20220241424A1 (en) 2019-04-16 2022-08-04 Northwestern University Treatment of cancer
KR20220008869A (ko) 2019-05-14 2022-01-21 누베이션 바이오 인크. 항암 핵 호르몬 수용체-표적화 화합물
CN110372669B (zh) * 2019-06-19 2020-11-24 浙江省医学科学院 一种基于crbn配体诱导egfr降解的化合物及其制备方法、药物组合物和应用
CN112125885A (zh) * 2019-06-25 2020-12-25 中国药科大学 苯并吲哚类双功能分子衍生物及其制备方法与应用
MX2021015995A (es) 2019-06-28 2022-03-11 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina-1 (irak) y usos de los mismos.
US20220281876A1 (en) * 2019-07-26 2022-09-08 Beigene, Ltd. Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
US20220313829A1 (en) * 2019-08-05 2022-10-06 Shanghaitech University Egfr protein degradant and anti-tumor application thereof
US10836749B1 (en) * 2019-09-23 2020-11-17 Accutar Biotechnology Inc. Substituted quinoline-8-carbonitrile derivatives having androgen receptor degradation activity and uses thereof
CN110734426B (zh) * 2019-10-28 2021-02-05 浙江省医学科学院 乙酰胆碱酯酶降解化合物及其制备方法和应用
CN110790750B (zh) * 2019-11-07 2021-09-21 郑州大学 一种邻苯二甲酰亚胺类选择性雄激素受体降解剂及其制备方法和用途
CN110746400B (zh) * 2019-11-07 2021-12-17 郑州大学 一种靶向雄激素受体的荧光探针及其制备方法
WO2021097046A1 (en) 2019-11-13 2021-05-20 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
MX2022005839A (es) 2019-11-19 2022-06-09 Bristol Myers Squibb Co Compuestos utiles como inhibidores de la proteina helios.
US11591332B2 (en) 2019-12-17 2023-02-28 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
CN115052627A (zh) 2019-12-17 2022-09-13 凯麦拉医疗公司 Irak降解剂和其用途
CN118059104A (zh) 2019-12-19 2024-05-24 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于雄激素受体的靶向降解的化合物和方法
KR20220119415A (ko) 2019-12-20 2022-08-29 씨4 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Egfr 분해를 위한 이소인돌리논 및 인다졸 화합물
AU2020412780A1 (en) 2019-12-23 2022-07-21 Kymera Therapeutics, Inc. SMARCA degraders and uses thereof
CN110927297A (zh) * 2019-12-25 2020-03-27 山东英盛生物技术有限公司 一种同时检测血液样品中多种抗肿瘤药物的方法
CN115279370A (zh) 2020-03-05 2022-11-01 C4医药公司 用于brd9的靶向降解的化合物
CN113387930B (zh) * 2020-03-11 2022-07-12 苏州开拓药业股份有限公司 一种双官能化合物及其制备方法和用途
IL296451A (en) 2020-03-19 2022-11-01 Kymera Therapeutics Inc mdm2 joints and their uses
US20230078961A1 (en) * 2020-03-30 2023-03-16 Uppthera HMG-CoA Reductase Degradation Inducing Compound
CN113509557A (zh) * 2020-04-09 2021-10-19 嘉兴优博生物技术有限公司 靶向蛋白酶降解平台(ted)
WO2021219077A1 (zh) * 2020-04-29 2021-11-04 泰比棣医药科技(石家庄)有限公司 一种组织靶向的蛋白靶向降解化合物及其用途
US11739101B2 (en) * 2020-05-06 2023-08-29 Nurix Therapeutics, Inc. Bifunctional degraders of hematopoietic progenitor kinase and therapeutic uses thereof
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
KR20220014952A (ko) * 2020-07-29 2022-02-08 한국화학연구원 안드로겐 수용체의 저해 또는 분해용 화합물 및 이들의 의약 용도
CN114163444B (zh) * 2020-09-11 2023-07-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种用于雄激素受体蛋白靶向降解的嵌合体化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022068933A1 (en) * 2020-09-30 2022-04-07 Cullgen (Shanghai) , Inc. Compounds and methods of treating diseases
WO2022120355A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead degraders and uses thereof
CN112608302B (zh) * 2020-12-28 2022-05-24 郑州大学第一附属医院 低氧还原激活靶向泛素化降解egfr蛋白的喹唑啉类衍生物及其应用
JP2024504932A (ja) 2021-01-13 2024-02-02 モンテ ローザ セラピューティクス， インコーポレイテッド イソインドリノン化合物
EP4313991A1 (en) 2021-03-23 2024-02-07 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
CN113105431B (zh) * 2021-03-24 2022-10-28 河北康泰药业有限公司 一种蛋白水解靶向嵌合体及其应用
MX2023011166A (es) 2021-03-29 2023-09-29 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co Ltd Compuesto de tetrahidronaftaleno, metodo de preparacion y uso del mismo en medicina.
AR125298A1 (es) 2021-04-06 2023-07-05 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de oxoisoindolina sustituidos con piridinilo
CN117580839A (zh) 2021-05-03 2024-02-20 诺维逊生物股份有限公司 抗癌核激素受体靶向化合物
AR125768A1 (es) 2021-05-05 2023-08-09 Biogen Ma Inc Compuestos para la degradación dirigida de la tirosina cinasa de bruton
WO2023283130A1 (en) 2021-07-04 2023-01-12 Newave Pharmaceutical Inc. Isoquinoline derivatives as mutant egfr modulators and uses thereof
EP4367113A1 (en) 2021-07-07 2024-05-15 Biogen MA Inc. Compounds for targeting degradation of irak4 proteins
WO2023283372A1 (en) 2021-07-07 2023-01-12 Biogen Ma Inc. Compounds for targeting degradation of irak4 proteins
WO2023034411A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Oerth Bio Llc Compositions and methods for targeted degradation of proteins in a plant cell
WO2023076161A1 (en) 2021-10-25 2023-05-04 Kymera Therapeutics, Inc. Tyk2 degraders and uses thereof
CN114853751B (zh) * 2022-05-13 2024-01-16 郑州大学第一附属医院 一组吩噻嗪类衍生物及其应用
WO2024006776A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Relay Therapeutics, Inc. Estrogen receptor alpha degraders and medical use thereof
WO2024006781A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Relay Therapeutics, Inc. Estrogen receptor alpha degraders and use thereof
TW202408505A (zh) * 2022-06-30 2024-03-01 安宏生醫股份有限公司 雙官能基化合物及包含該雙官能基化合物之醫藥組成物，及其用於製備治療雄激素受體相關疾病之藥物的用途
WO2024050016A1 (en) 2022-08-31 2024-03-07 Oerth Bio Llc Compositions and methods for targeted inhibition and degradation of proteins in an insect cell
WO2024064358A1 (en) 2022-09-23 2024-03-28 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
CN115557936A (zh) * 2022-10-24 2023-01-03 河南湾流生物科技有限公司 一种可作为饲料添加剂的泊马度胺衍生物的制备方法和应用
CN115626916B (zh) * 2022-10-24 2024-01-30 河南科技大学第一附属医院 一种泊马度胺衍生物其制备方法和应用
CN115624554A (zh) * 2022-10-31 2023-01-20 鲲石生物科技(深圳)有限公司 化合物arv-825在治疗nut癌中的应用
CN116178681A (zh) * 2023-02-01 2023-05-30 珠海金发生物材料有限公司 一种聚丁二酸丁二醇酯树脂及其制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100383139C (zh) * 2005-04-07 2008-04-23 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的哌啶-2，6-二酮衍生物
FR2885904B1 (fr) * 2005-05-19 2007-07-06 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives du fluorene, compositions les contenant et utilisation
WO2011143669A2 (en) * 2010-05-14 2011-11-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc Compositions and methods for treating neoplasia, inflammatory disease and other disorders
JP5852658B2 (ja) * 2010-09-24 2016-02-03 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ ミシガン デユビキチナーゼ阻害剤およびその使用方法
US9500653B2 (en) 2010-12-07 2016-11-22 Yale University Small-molecule hydrophobic tagging of fusion proteins and induced degradation of same
WO2012090104A1 (en) * 2010-12-31 2012-07-05 Kareus Therapeutics, Sa Methods and compositions for designing novel conjugate therapeutics
BR112014017095A2 (pt) * 2012-01-12 2017-06-13 Yale University composto, composição farmacêutica, método para regular atividade de proteína de uma proteína alvo, método para tratar um estado ou condição da doença, biblioteca de um composto, método para degradar uma proteína alvo, e, uso de um composto
RU2020139890A (ru) * 2014-04-14 2022-01-18 Арвинас Оперэйшнз, Инк. Имидные модуляторы протеолиза и способы их применения
CN108601764A (zh) * 2015-03-18 2018-09-28 阿尔维纳斯股份有限公司 用于靶蛋白的增强降解的化合物和方法

Also Published As

Publication number Publication date
RU2704807C9 (ru) 2021-02-24
AU2020294327A1 (en) 2021-02-11
CN108136044A (zh) 2018-06-08
HUE054149T2 (hu) 2021-08-30
JP2018526429A (ja) 2018-09-13
EP3302572A4 (en) 2018-10-31
CA2988414A1 (en) 2016-12-08
ES2862469T3 (es) 2021-10-07
BR112017025975B1 (pt) 2023-12-12
BR112017025975A2 (pt) 2018-08-14
WO2016197032A1 (en) 2016-12-08
EP3302572B8 (en) 2021-03-24
CA2988414C (en) 2023-09-26
AU2016270442C1 (en) 2022-06-02
MX2017015605A (es) 2018-06-06
EP3302572A1 (en) 2018-04-11
JP6873433B2 (ja) 2021-05-19
RU2704807C2 (ru) 2019-10-31
EP3302572B1 (en) 2021-01-06
KR20180035779A (ko) 2018-04-06
AU2016270442A1 (en) 2017-12-07
RU2017145267A3 (ru) 2019-07-17
CN108136044B (zh) 2021-08-10
AU2016270442B2 (en) 2020-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2017145267A (ru) Модуляторы протеолиза на основе имидов и связанные с ними способы применения
AU2019416117B2 (en) CSF1R inhibitors for use in treating cancer
JP2019503674A5 (ru)
JP2016519091A5 (ru)
EP3302482A1 (en) Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
RU2018123481A (ru) Анти-lag3 антитела и антигенсвязывающие фрагменты
TW202108573A (zh) 苯基胺基嘧啶醯胺自噬抑制劑及其使用方法
JP2017513862A5 (ru)
JP2017538673A5 (ru)
RU2014133019A (ru) Соединения и способы усиления деградации белков-мишеней и других полипептидов с помощью е3 убиквитин лигазы
CA2506308A1 (en) Combination administration of an indolinone with a chemotherapeutic agent for cell proliferation disorders
ES2832475T3 (es) Compuestos antiproliferativos y sus composiciones farmacéuticas y usos
US11066442B2 (en) Deuterated compounds, compositions, and methods for treating cancers associated with ETBR activation
US10512651B2 (en) Inhibition of MK2 in the treatment of cancer
JP2014516964A (ja) 治療用抗ｉｇｆ１ｒ合剤
CA3147639A1 (en) Treatment of urothelial and kidney cancers by use of endothelin b receptor antagonists
WO2019105734A1 (en) Combinations of copanlisib
JPWO2021055705A5 (ru)
Ruiz-Delgado et al. Lenalidomide maintains remissions in persons with multiple myeloma intolerant to thalidomide
RU2797832C2 (ru) Соединения, целенаправленно воздействующие на brm, и связанные с ними способы применения
AU2021305584A1 (en) Pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising naphthoquinone-based compound and immune checkpoint inhibitor as active ingredients
EA046076B1 (ru) Ингибиторы csf1r для применения в лечении рака
UA89474C2 (ru) Способы и композиции с использованием иммуномодулирующих соединений для лечения и поддержки состояния при раке и других заболеваниях
RU2019115930A (ru) Гетероциклические ингибиторы МСТ4

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification
PD4A Correction of name of patent owner