RU2016114306A - Антитела со встроенным в лёгкие цепи гистидином и генетически модифицированные отличные от человека животные для их получения - Google Patents

Антитела со встроенным в лёгкие цепи гистидином и генетически модифицированные отличные от человека животные для их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2016114306A
RU2016114306A RU2016114306A RU2016114306A RU2016114306A RU 2016114306 A RU2016114306 A RU 2016114306A RU 2016114306 A RU2016114306 A RU 2016114306A RU 2016114306 A RU2016114306 A RU 2016114306A RU 2016114306 A RU2016114306 A RU 2016114306A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
human
light chain
immunoglobulin light
sequence
gene segment
Prior art date
Application number
RU2016114306A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2694728C2 (ru
RU2016114306A3 (ru
Inventor
Джон МАКВИРТЕР
Линн МАКДОНАЛД
Эндрю Джей МЕРФИ
Original Assignee
Регенерон Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US14/030,424 external-priority patent/US20140013456A1/en
Application filed by Регенерон Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Регенерон Фармасьютикалз, Инк.
Publication of RU2016114306A publication Critical patent/RU2016114306A/ru
Publication of RU2016114306A3 publication Critical patent/RU2016114306A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2694728C2 publication Critical patent/RU2694728C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New or modified breeds of animals
    • A01K67/027—New or modified breeds of vertebrates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New or modified breeds of animals
    • A01K67/027—New or modified breeds of vertebrates
    • A01K67/0275—Genetically modified vertebrates, e.g. transgenic
    • A01K67/0278—Knock-in vertebrates, e.g. humanised vertebrates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/8509—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells for producing genetically modified animals, e.g. transgenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2207/00—Modified animals
    • A01K2207/15—Humanized animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A01K2217/07—Animals genetically altered by homologous recombination
    • A01K2217/072—Animals genetically altered by homologous recombination maintaining or altering function, i.e. knock in
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A01K2217/15—Animals comprising multiple alterations of the genome, by transgenesis or homologous recombination, e.g. obtained by cross-breeding
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2227/00—Animals characterised by species
    • A01K2227/10—Mammal
    • A01K2227/105—Murine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2267/00—Animals characterised by purpose
    • A01K2267/01—Animal expressing industrially exogenous proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Claims (126)

1. Рекомбинантная последовательность нуклеиновой кислоты легкой цепи иммуноглобулина, содержащая по меньшей мере два нереаранжированных генных сегмента VL человека и по меньшей мере один нереаранжированный генный сегмент JL человека, функционально связанный с последовательностью константной области легкой цепи иммуноглобулина,
причем по меньшей мере один из двух нереаранжированных генных сегментов VL человека содержит по меньшей мере один гистидиновый кодон, который не кодируется соответствующим генным сегментом VL зародышевой линии человека, и
причем по меньшей мере два нереаранжированных генных сегмента VL человека и по меньшей мере один нереаранжированный генный сегмент JL человека способен к реаранжировке и кодированию человеческого вариабельного домена легкой цепи антитела.
2. Рекомбинантная последовательность нуклеиновой кислоты легкой цепи иммуноглобулина по п. 1, в которой каждый генный сегмент VL человека содержит замену по меньшей мере одного негистидинового кодона, кодируемого соответствующей последовательностью генного сегмента VL зародышевой линии человека, на гистидиновый кодон.
3. Рекомбинантная последовательность нуклеиновой кислоты легкой цепи иммуноглобулина по п. 1, в которой последовательность константной области легкой цепи иммуноглобулина представляет собой отличную от человеческой последовательность константной области легкой цепи иммуноглобулина.
4. Рекомбинантная последовательность нуклеиновой кислоты легкой цепи иммуноглобулина по п. 3, в которой отличная от человеческой последовательность константной области легкой цепи иммуноглобулина представляет собой последовательность мыши или крысы.
5. Рекомбинантная последовательность нуклеиновой кислоты легкой цепи иммуноглобулина по п. 1, в которой константная область легкой цепи иммуноглобулина представляет собой область Сκ.
6. Рекомбинантная последовательность нуклеиновой кислоты легкой цепи иммуноглобулина по п. 2, в которой замена представляет собой замену в последовательности, кодирующей CDR3.
7. Рекомбинантная последовательность нуклеиновой кислоты легкой цепи иммуноглобулина по п. 6, в которой замена представляет собой замену трех или четырех негистидиновых кодонов на гистидиновый кодон.
8. Рекомбинантная последовательность нуклеиновой кислоты легкой цепи иммуноглобулина по п. 1, содержащая не более двух нереаранжированных генных сегмента VL человека.
9. Рекомбинантная последовательность нуклеиновой кислоты легкой цепи иммуноглобулина по п. 8, в которой два нереаранжированных генных сегмента VL человека представляют собой генные сегменты Vκ1-39 и Vκ3-20 человека.
10. Рекомбинантная последовательность нуклеиновой кислоты легкой цепи иммуноглобулина по п. 9, в которой каждый из генных сегментов Vκ1-39 и Vκ3-20 человека содержит замену по меньшей мере одного негистидинового кодона, кодируемого соответствующей последовательностью генного сегмента VL зародышевой линии человека, на гистидиновый кодон.
11. Рекомбинантная последовательность нуклеиновой кислоты легкой цепи иммуноглобулина по п. 10, в которой каждый из генных сегментов Vκ1-39 и Vκ3-20 человека содержит замену трех или четырех негистидиновых кодонов на гистидиновые кодоны.
12. Рекомбинантная последовательность нуклеиновой кислоты легкой цепи иммуноглобулина по п. 11, в которой замена представляет собой замену трех негистидиновых кодонов генного сегмента Vκ1-39 человека и замену разрабатывают для экспрессии гистидинов в положениях 106, 108 и 111 генного сегмента Vκ1-39 человека.
13. Рекомбинантная последовательность нуклеиновой кислоты легкой цепи иммуноглобулина по п. 11, в которой замена представляет собой замену четырех негистидиновых кодонов генного сегмента Vκ1-39 человека и замену разрабатывают для экспрессии гистидинов в положениях 105, 106, 108 и 111 генного сегмента Vκ1-39 человека.
14. Рекомбинантная последовательность нуклеиновой кислоты легкой цепи иммуноглобулина по п. 11, в которой замена представляет собой замену трех негистидиновых кодонов генного сегмента Vκ3-20 человека и замену разрабатывают для экспрессии гистидинов в положениях 105, 106 и 109 генного сегмента Vκ3-20 человека.
15. Рекомбинантная последовательность нуклеиновой кислоты легкой цепи иммуноглобулина по п. 11, в которой замена представляет собой замену четырех негистидиновых кодонов генного сегмента Vκ3-20 человека и замену разрабатывают для экспрессии гистидинов в положениях 105, 106, 107 и 109 генного сегмента Vκ3-20 человека.
16. Рекомбинантная последовательность нуклеиновой кислоты легкой цепи иммуноглобулина по п. 1, содержащая пять генных сегментов Jκ человека, причем пять генных сегментов Jκ человека представляют собой сегменты Jκ1, Jκ2, Jκ3, Jκ4 и Jκ5.
17. Генетически модифицированное отличное от человека животное, содержащее в своей зародышевой линии рекомбинантную последовательность нуклеиновой кислоты легкой цепи иммуноглобулина по любому из пп. 1-16.
18. Генетически модифицированное отличное от человека животное по п. 17, причем животное не содержит эндогенный генный сегмент VL, который способен к реаранжировке с образованием легкой цепи иммуноглобулина.
19. Генетически модифицированное отличное от человека животное по п. 17, у которого рекомбинантная последовательность нуклеиновой кислоты легкой цепи иммуноглобулина находится в эндогенном локусе легкой цепи иммуноглобулина.
20. Генетически модифицированное отличное от человека животное по п. 19, у которого последовательность константной области легкой цепи иммуноглобулина представляет собой эндогенную последовательность константной области легкой цепи иммуноглобулина.
21. Генетически модифицированное отличное от человека животное по п. 17, дополнительно содержащее в своей зародышевой линии локус тяжелой цепи иммуноглобулина, который содержит нереаранжированную последовательность вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина, содержащую генные сегменты VH, DH и JH человека, функционально связанные с последовательностью константной области тяжелой цепи иммуноглобулина.
22. Генетически модифицированное отличное от человека животное по п. 21, у которого последовательность константной области тяжелой цепи иммуноглобулина представляет собой отличную от человеческой последовательность константной области тяжелой цепи иммуноглобулина.
23. Генетически модифицированное отличное от человека животное по п. 22, у которого отличная от человеческой последовательность константной области тяжелой цепи иммуноглобулина представляет собой последовательность мыши или крысы.
24. Генетически модифицированное отличное от человека животное по п. 22, у которого отличная от человеческой последовательность константной области тяжелой цепи иммуноглобулина представляет собой эндогенную отличную от человеческой последовательность константной области тяжелой цепи иммуноглобулина.
25. Генетически модифицированное отличное от человека животное по п. 17, причем животное представляет собой грызуна.
26. Генетически модифицированное отличное от человека животное по п. 25, причем грызун представляет собой крысу или мышь.
27. Генетически модифицированное отличное от человека животное по п. 26, причем грызун представляет собой мышью.
28. Генетически модифицированное отличное от человека животное по п. 17, причем животное экспрессирует антитело, содержащее аминокислотную последовательность, кодируемую одним из по меньшей мере двух генных сегментов VL человека, и антитело сохраняет по меньшей мере один остаток гистидина в аминокислотном положении, кодируемом по меньшей мере одним гистидиновым кодоном генного сегмента VL человека.
29. Генетически модифицированное отличное от человека животное по п. 17, причем животное экспрессирует популяцию антигенспецифических антител в ответ на антиген, причем все антитела в популяции содержат
вариабельные домены легкой цепи иммуноглобулина, полученные из реаранжировок по меньшей мере двух генных сегментов VL и одного или нескольких генных сегментов JL, и
тяжелые цепи иммуноглобулина, содержащие вариабельные домены тяжелой цепи человека, полученные из репертуара сегментов тяжелой цепи V, D и J человека.
30. Генетически модифицированное отличное от человека животное по п. 17, причем животное содержит популяцию В-клеток в ответ на представляющий интерес антиген, которая обогащена антителами, которые демонстрируют снижение в диссоциационном периоде полураспада (t1/2) при кислом значении рН, по сравнению с нейтральным значением рН по меньшей мере приблизительно в 2 раза, по меньшей мере приблизительно в 3 раза, по меньшей мере приблизительно в 4 раза, по меньшей мере приблизительно в 5 раз, по меньшей мере приблизительно в 10 раз, по меньшей мере приблизительно в 15 раз, по меньшей мере приблизительно в 20 раз, по меньшей мере приблизительно в 25 раз или по меньшей мере приблизительно в 30 раз.
31. Животное по п. 30, у которого обогащение антителами, которые демонстрируют уменьшение в t1/2 составляет по меньшей мере приблизительно в 2-кратное.
32. Способ получения антитела, которое проявляет зависимое от рН связывание с представляющим интерес антигеном, предусматривающий:
иммунизацию животного в соответствии с любым из предыдущих пп. 17-31 представляющим интерес антигеном и
выбор В-клетки или связывающего белка, который связывается с представляющим интерес антигеном с желаемой аффинностью при нейтральном значении рН, при этом демонстрируя снижение связывания с представляющим интерес антигеном при кислом значении рН.
33. Способ получения отличного от человека животного, которое содержит генетически модифицированный локус легкой цепи иммуноглобулина в своей зародышевой линии, причем способ предусматривает
модификацию генома отличного от человека животного, чтобы удалить или привести в нефункциональное состояние эндогенные генные сегменты VL и JL легкой цепи иммуноглобулина в локусе легкой цепи иммуноглобулина, и
размещение в геноме отличного от человека животного вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина, содержащей по меньшей мере два нереаранжированных генных сегмента VL человека и по меньшей мере один нереаранжированный генный сегмент JL человека, таким образом, что последовательность вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина функционально связана с последовательностью константной области иммуноглобулина,
причем по меньшей мере один из каждого генного сегмента VL человека содержит по меньшей мере один гистидиновый кодон, который не кодируется соответствующим генным сегментом VL зародышевой линии человека, и
причем по меньшей мере два нереаранжированных генных сегмента VL человека и по меньшей мере один нереаранжированный генный сегмент JL человека способен к реаранжировке и кодированию человеческого вариабельного домена легкой цепи антитела.
34. Способ по п. 33, причем способ приводит к получению отличного от человека животного, которое содержит популяцию В-клеток, обогащенную антителами, проявляющими зависимое от рН связывание с представляющим интерес антигеном.
35. Способ по п. 33, при котором вариабельная область легкой цепи иммуноглобулина находится в эндогенном отличном от человеческого локусе легкой цепи иммуноглобулина.
36. Способ по п. 35, при котором животное представляет собой грызуна.
37. Способ по п. 36, при котором грызун представляет собой мышь или крысу.
38. Способ по п. 33, при котором вариабельная область легкой цепи иммуноглобулина содержит не более двух генных сегментов VL человека.
39. Способ по п. 38, при котором два генных сегмента VL человека представляют собой генные сегменты Vκ1-39 и Vκ3-20 человека.
40. Способ по п. 39, при котором каждый из генных сегментов Vκ1-39 и Vκ3-20 человека содержит замену по меньшей мере одного негистидинового кодона, кодируемого соответствующей последовательностью генного сегмента VL зародышевой линии человека, на гистидиновый кодон.
41. Способ по п. 40, при котором каждый из генных сегментов Vκ1-39 и Vκ3-20 человека содержит замену трех или четырех негистидиновых кодонов на гистидиновый кодон.
42. Способ по п. 41, при котором замена представляет собой замену трех негистидиновых кодонов генного сегмента Vκ1-39 человека, и замену разрабатывают для экспрессии гистидинов в положениях 106, 108 и 111 генного сегмента Vκ1-39 человека.
43. Способ по п. 41, при котором замена представляет собой замену четырех негистидиновых кодонов генного сегмента Vκ1-39 человека, и замену разрабатывают для экспрессии гистидинов в положениях 105, 106, 108 и 111 генного сегмента Vκ1-39 человека.
44. Способ по п. 41, при котором замена представляет собой замену трех негистидиновых кодонов генного сегмента Vκ3-20 человека, и замену разрабатывают для экспрессии гистидинов в положениях 105, 106 и 109 генного сегмента Vκ3-20 человека.
45. Способ по п. 41, при котором замена представляет собой замену четырех негистидиновых кодонов генного сегмента Vκ3-20 человека, и замену разрабатывают для экспрессии гистидинов в положениях 105, 106, 107 и 109 генного сегмента Vκ3-20 человека.
46. Способ по п. 33, предусматривающий пять генных сегментов Jκ человека, причем пять генных сегментов Jκ человека представляют собой сегменты Jκ1, Jκ2, Jκ3, Jκ4 и Jκ5.
47. Выделенная клетка, содержащая в своем геноме рекомбинантную последовательность нуклеиновой кислоты легкой цепи иммуноглобулина по любому из пп. 1-16.
48. Выделенная клетка по п. 47, причем клетка не содержит эндогенный генный сегмент VL, который способен к реаранжировке с образованием легкой цепи иммуноглобулина.
49. Выделенная клетка по п. 47, в которой рекомбинантная последовательность нуклеиновой кислоты легкой цепи иммуноглобулина находится в эндогенном локусе легкой цепи иммуноглобулина.
50. Выделенная клетка по п. 49, в которой последовательность константной области легкой цепи иммуноглобулина представляет собой эндогенную последовательность константной области легкой цепи иммуноглобулина.
51. Выделенная клетка по п. 47, дополнительно содержащая в своем геноме локус тяжелой цепи иммуноглобулина, который содержит нереаранжированную последовательность вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина, содержащую генные сегменты VH, DH и JH человека, функционально связанные с последовательностью константной области тяжелой цепи иммуноглобулина.
52. Выделенная клетка по п. 51, в которой последовательность константной области тяжелой цепи иммуноглобулина представляет собой отличную от человеческой последовательность константной области тяжелой цепи иммуноглобулина.
53. Выделенная клетка по п. 52, у которой отличная от человеческой последовательность константной области тяжелой цепи иммуноглобулина представляет собой последовательность мыши или крысы.
54. Выделенная клетка по п. 52, в которой отличная от человеческой последовательность константной области тяжелой цепи иммуноглобулина представляет собой эндогенную отличную от человеческой последовательность константной области тяжелой цепи иммуноглобулина.
55. Выделенная клетка по п. 47, причем клетка представляет собой клетку грызуна.
56. Выделенная клетка по п. 55, причем грызун представляет собой крысу или мышь.
57. Выделенная клетка по п. 55, причем грызун представляет собой мышь.
58. Клетка или ткань, полученная из отличного от человека животного по любому из пп. 17-31.
59. Клетка по п. 58, причем клетка представляет собой эмбриональную стволовую клетку или В-клетку.
60. Клетка или ткань, происходящая от отличного от человека животного, полученного в соответствии с любым из пп. 33-46.
61. Клетка по п. 60, причем клетка представляет собой эмбриональную стволовую клетку или В-клетку.
62. Направленный вектор, содержащий 5' плечо гомологии мыши; человеческую последовательности нуклеиновой кислоты вариабельной области, содержащую по меньшей мере два нереаранжированных генных сегмента VL человека и по меньшей мере один нереаранжированный генный сегмент JL человека, и 3' плечо гомологии мыши;
причем по меньшей мере один из двух нереаранжированных генных сегментов VL человека содержит по меньшей мере один гистидиновый кодон, который не кодируется соответствующим генным сегментом VL зародышевой линии человека,
причем по меньшей мере два нереаранжированных генных сегмента VL человека и по меньшей мере один нереаранжированный генный сегмент JL человека способны к реаранжировке и кодированию человеческого вариабельного домена легкой цепи антитела,
причем каждый нереаранжированный генный сегмент VL человека функционально связан с человеческой или мышиной лидерной последовательностью и человеческим или мышиным промотором,
и причем плечи гомологии направляют вектор к эндогенному мышиному локусу легкой цепи иммуноглобулина таким образом, что человеческая последовательность нуклеиновой кислоты вариабельной области функционально связана с эндогенной мышиной последовательностью константной области легкой цепи.
63. Направленный вектор по п. 62, в котором константная область легкой цепи иммуноглобулина представляет собой область Сκ.
64. Направленный вектор по п. 62, в котором каждый генный сегмент VL человека содержит замену по меньшей мере одного негистидинового кодона, кодируемого соответствующей последовательностью генного сегмента VL зародышевой линии человека, на гистидиновый кодон.
65. Направленный вектор по п. 62, в котором замена происходит в последовательности, кодирующей CDR3.
66. Направленный вектор по п. 64, в котором замена представляет собой замену трех или четырех негистидиновых кодонов на гистидиновый кодон.
67. Направленный вектор по п. 61, содержащий не более двух генных сегментов VL человека.
68. Направленный вектор по п. 67, в котором два генных сегмента VL человека представляют собой генные сегменты Vκ1-39 и Vκ3-20 человека.
69. Направленный вектор по п. 68, в котором каждый из генных сегментов Vκ1-39 и Vκ3-20 человека содержит замену по меньшей мере одного негистидинового кодона, кодируемого соответствующей последовательностью генного сегмента VL зародышевой линии человека, на гистидиновый кодон.
70. Направленный вектор по п. 69, в котором каждый из генных сегментов Vκ1-39 и Vκ3-20 человека содержит замену трех или четырех негистидиновых кодонов на гистидиновые кодоны.
71. Направленный вектор по п. 70, в котором замена представляет собой замену трех негистидиновых кодонов генного сегмента Vκ1-39 человека, и замену разрабатывают для экспрессии гистидинов в положениях 106, 108 и 111 генного сегмента Vκ1-39 человека.
72. Направленный вектор по п. 70, в котором замена представляет собой замену четырех негистидиновых кодонов генного сегмента Vκ1-39 человека, и замену разрабатывают для экспрессии гистидинов в положениях 105, 106, 108 и 111 генного сегмента Vκ1-39 человека.
73. Направленный вектор по п. 70, в котором замена представляет собой замену трех негистидиновых кодонов генного сегмента Vκ3-20 человека, и замену разрабатывают для экспрессии гистидинов в положениях 105, 106 и 109 генного сегмента Vκ3-20 человека.
74. Направленный вектор по п. 70, в котором замена представляет собой замену четырех негистидиновых кодонов генного сегмента Vκ3-20 человека, и замену разрабатывают для экспрессии гистидинов в положениях 105, 106, 107 и 109 генного сегмента Vκ3-20 человека.
75. Направленный вектор по п. 62, содержащий пять генных сегментов Jκ человека, причем пять генных сегментов Jκ человека представляют собой сегменты Jκ1, Jκ2, Jκ3, Jκ4 и Jκ5.
76. Связывающий белок, который проявляет зависимое от рН связывание с представляющим интерес антигеном, полученный в соответствии со способом по п. 32.
77. Нуклеиновая кислота, содержащая нуклеотидную последовательность, кодирующую вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина связывающего белка по п. 76.
78. Клетка-хозяин, содержащая нуклеиновую кислоту в соответствии с п. 77.
79. В-клетка, которая проявляет зависимое от рН связывание с представляющим интерес антигеном, полученная в соответствии со способом по п. 32.
80. Способ получения связывающего белка, который проявляет зависимое от рН связывание с представляющим интерес антигеном, предусматривающий
совместную экспрессию в клетке:
(i) первой тяжелой цепи иммуноглобулина, содержащей вариабельный домен тяжелой цепи первого антитела, причем первое антитело,
(a) связывается с представляющим интерес антигеном с желаемой аффинностью при нейтральном значении рН,
(b) получают в генетически модифицированном отличном от человека животном, содержащем в своей зародышевой линии рекомбинантную последовательность нуклеиновой кислоты легкой цепи иммуноглобулина, содержащую по меньшей мере два нереаранжированных генных сегмента VL человека и по меньшей мере один нереаранжированный генный сегмент JL человека, способные к реаранжировке и кодированию человеческого вариабельного домена легкой цепи антитела, и
(с) содержит компонент легкой цепи, кодируемый одним из по меньшей мере двух нереаранжированных генных сегментов VL человека и по меньшей мере одного генного сегмента JL человека,
(ii) легкой цепи иммуноглобулина, содержащей вариабельный домен легкой цепи, кодируемый нуклеотидной последовательностью легкой цепи иммуноглобулина, которая
(a) происходит от одного из по меньшей мере двух генных сегментов VL человека и по меньшей мере одного генного сегмента JL, кодирующих компонент легкой цепи первого антитела, и
(b) модифицирована, чтобы содержать замену по меньшей мере одного негистидинового кодона на гистидиновый кодон, и
выбор связывающего белка, экспрессируемого в клетке, который содержит первую тяжелую цепь иммуноглобулина и легкую цепь иммуноглобулина, сохраняет требуемую аффинность к представляющему интерес антигену при нейтральном значении рН и проявляет уменьшенное связывание с представляющим интерес антигеном при кислом значении рН.
81. Способ по п. 80, при котором рекомбинантная последовательность нуклеиновой кислоты легкой цепи иммуноглобулина содержит не более двух нереаранжированных генных сегмента VL человека.
82. Способ по п. 81, при котором два нереаранжированных генных сегмента VL человека представляют собой генные сегменты Vκ1-39 и Vκ3-20 человека.
83. Способ по п. 80, при котором связывающий белок содержит полностью человеческую тяжелую цепь и полностью человеческую легкую цепь.
84. Способ по п. 80, при котором нуклеотидная последовательность легкой цепи иммуноглобулина дополнительно содержит по меньшей мере один кодон, который кодирует соматическую мутацию, не кодируемую последовательностью нуклеиновой кислоты зародышевой линии.
85. Способ по п. 84, при котором связывающий белок содержит полностью человеческую первую тяжелую цепь иммуноглобулина и полностью человеческую легкую цепь иммуноглобулина.
86. Связывающий белок, который проявляет зависимое от рН связывание с представляющим интерес антигеном, полученный в соответствии со способом по п. 80.
87. Способ получения связывающего белка, который проявляет зависимое от рН связывание с представляющим интерес антигеном, предусматривающий
совместную экспрессию в клетке:
(i) первой тяжелой цепи иммуноглобулина, содержащей первый вариабельный домен тяжелой цепи первого антитела, причем первое антитело связывается с первым интересующим интерес антигеном с желаемой аффинностью при нейтральном значении рН,
(ii) второй тяжелой цепи иммуноглобулина, содержащей второй вариабельный домен тяжелой цепи второго антитела, причем второе антитело связывается со вторым представляющим интерес антигеном с желаемой аффинностью при нейтральном значении рН,
причем первое и второе антитела
(a) производятся генетически модифицированным отличным от человека животным, содержащим в своей зародышевой линии рекомбинантную последовательность нуклеиновой кислоты легкой цепи иммуноглобулина, содержащую по меньшей мере два нереаранжированных генных сегмента VL человека и по меньшей мере один нереаранжированный генный сегмент JL человека, способные к реаранжировке и кодированию человеческого вариабельного домена легкой цепи антитела, и
(b) содержат один и тот же компонент легкой цепи, кодируемый одним из по меньшей мере двух нереаранжированных генных сегментов VL человека и по меньшей мере одним генным сегментом JL человека,
(iii) легкой цепи иммуноглобулина, содержащей вариабельный домен легкой цепи, кодируемый нуклеотидной последовательностью легкой цепи иммуноглобулина, которая
(a) происходит от одного из по меньшей мере двух генных сегментов VL человека и по меньшей мере одного генного сегмента JL, кодирующих компонент легкой цепи первого и второго антител, и
(b) модифицирована, чтобы содержать замену по меньшей мере одного негистидинового кодона на гистидиновый кодон, и
выбор связывающего белка, экспрессированного в клетке, который содержат первую тяжелую цепь иммуноглобулина, вторую тяжелую цепь иммуноглобулина и легкую цепь иммуноглобулина, причем связывающий белок обладает желаемой аффинностью к антигену(ам) и зависимыми от рН антигенными свойствами.
88. Способ по п. 87, при котором рекомбинантная последовательность нуклеиновой кислоты легкой цепи иммуноглобулина содержит не более двух нереаранжированных генных сегментов VL человека.
89. Способ по п. 88, при котором два нереаранжированных генных сегмента VL человека представляют собой генные сегменты Vκ1-39 и Vκ3-20 человека.
90. Способ по п. 87, при котором связывающий белок содержит полностью человеческую тяжелую цепь и полностью человеческую легкую цепь.
91. Способ по п. 87, при котором нуклеотидная последовательность легкой цепи иммуноглобулина дополнительно содержит по меньшей мере один кодон, который кодирует соматическую мутацию, не кодируемую последовательностью нуклеиновой кислоты зародышевой линии.
92. Способ по п. 91, при котором связывающий белок содержит полностью человеческую первую тяжелую цепь иммуноглобулина и полностью человеческую легкую цепь иммуноглобулина.
93. Связывающий белок, который проявляет зависимое от рН связывание с представляющим интерес антигеном, полученный в соответствии со способом по п. 87.
RU2016114306A 2013-09-18 2014-09-18 Антитела со встроенным в легкие цепи гистидином и генетически модифицированные отличные от человека животные для их получения RU2694728C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14/030,424 US20140013456A1 (en) 2012-03-16 2013-09-18 Histidine Engineered Light Chain Antibodies and Genetically Modified Non-Human Animals for Generating the Same
US14/030,424 2013-09-18
PCT/US2014/056285 WO2015042250A1 (en) 2013-09-18 2014-09-18 Histidine engineered light chain antibodies and genetically modified non-human animals for generating the same

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019121863A Division RU2019121863A (ru) 2013-09-18 2014-09-18 Антитела со встроенным в легкие цепи гистидином и генетически модифицированные отличные от человека животные для их получения

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2016114306A true RU2016114306A (ru) 2017-10-23
RU2016114306A3 RU2016114306A3 (ru) 2018-04-26
RU2694728C2 RU2694728C2 (ru) 2019-07-16

Family

ID=51663490

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016114306A RU2694728C2 (ru) 2013-09-18 2014-09-18 Антитела со встроенным в легкие цепи гистидином и генетически модифицированные отличные от человека животные для их получения
RU2019121863A RU2019121863A (ru) 2013-09-18 2014-09-18 Антитела со встроенным в легкие цепи гистидином и генетически модифицированные отличные от человека животные для их получения

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019121863A RU2019121863A (ru) 2013-09-18 2014-09-18 Антитела со встроенным в легкие цепи гистидином и генетически модифицированные отличные от человека животные для их получения

Country Status (25)

Country Link
EP (2) EP3549437B1 (ru)
JP (3) JP6621750B2 (ru)
KR (2) KR20200103882A (ru)
CN (2) CN111019953A (ru)
AU (2) AU2014323527B2 (ru)
BR (1) BR112016005912A2 (ru)
CA (1) CA2922892C (ru)
CY (1) CY1121798T1 (ru)
DK (1) DK3046412T3 (ru)
ES (2) ES2738679T3 (ru)
HK (1) HK1225913A1 (ru)
HR (1) HRP20191233T1 (ru)
HU (1) HUE044747T2 (ru)
IL (2) IL244226B (ru)
LT (1) LT3046412T (ru)
MX (1) MX362904B (ru)
MY (1) MY191512A (ru)
PL (1) PL3046412T3 (ru)
PT (1) PT3046412T (ru)
RS (1) RS59003B1 (ru)
RU (2) RU2694728C2 (ru)
SG (2) SG10201810825YA (ru)
SI (1) SI3046412T1 (ru)
TR (1) TR201909967T4 (ru)
WO (1) WO2015042250A1 (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10201609665PA (en) 2011-02-25 2017-01-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd FcɣRIIb-SPECIFIC Fc ANTIBODY
JP6322411B2 (ja) 2011-09-30 2018-05-09 中外製薬株式会社 複数の生理活性を有する抗原の消失を促進する抗原結合分子
CA3233142A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Drug containing carrier into cell for forming immune complex
CA2882272C (en) 2012-08-24 2023-08-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Fc.gamma.riib-specific fc region variant
US10766960B2 (en) 2012-12-27 2020-09-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Heterodimerized polypeptide
EP2982689B1 (en) 2013-04-02 2020-08-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Fc region variant
SG11201700841QA (en) 2014-12-19 2017-03-30 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-myostatin antibodies, polypeptides containing variant fc regions, and methods of use
CN107108729A (zh) 2015-02-05 2017-08-29 中外制药株式会社 包含离子浓度依赖性的抗原结合结构域的抗体，fc区变体，il‑8‑结合抗体，及其应用
JP7141336B2 (ja) 2015-12-25 2022-09-22 中外製薬株式会社 抗ミオスタチン抗体および使用方法
CA3026050A1 (en) 2016-08-05 2018-02-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Composition for prophylaxis or treatment of il-8 related diseases
WO2020132557A1 (en) * 2018-12-21 2020-06-25 Compass Therapeutics Llc Transgenic mouse expressing common human light chain
EP4075965A1 (en) * 2019-12-18 2022-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Bcr transgenic mice with a common leader sequence
JP2023540808A (ja) 2020-09-11 2023-09-26 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 抗原特異的抗体の同定及び産生
JP2024500399A (ja) 2020-12-16 2024-01-09 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒト化Ｆｃアルファ受容体を発現するマウス
CN114568343B (zh) * 2022-03-11 2023-04-07 成都合拓创展生物科技有限公司 制备眼病模型的头具及其应用

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6774279B2 (en) 1997-05-30 2004-08-10 Carnegie Institution Of Washington Use of FLP recombinase in mice
US6586251B2 (en) 2000-10-31 2003-07-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
AU2005295269B2 (en) 2004-10-19 2010-05-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method for generating an animal homozygous for a genetic modification
JP5514539B2 (ja) 2006-03-31 2014-06-04 メダレックス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ヒト抗体の調製に用いるためのキメラ抗体を発現するトランスジェニック動物
DK2374818T3 (da) 2006-06-02 2013-01-21 Regeneron Pharma Højaffinitetsantistoffer mod human IL-6-receptor
ES2563483T3 (es) * 2008-04-11 2016-03-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Molécula de unión a antígeno capaz de unirse repetidamente a dos o más moléculas de antígeno
WO2010054212A1 (en) * 2008-11-06 2010-05-14 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Engineered antibodies with reduced immunogenicity and methods of making
KR20120027055A (ko) 2009-06-26 2012-03-20 리제네론 파라마큐티칼스 인코포레이티드 천연 면역글로불린 포맷을 가지는 용이하게 분리된 이중특이성 항체
AU2010271586B2 (en) 2009-07-16 2016-08-11 Wageningen Universiteit Regulation of zinc deficiency and tolerance in plants
RU2425880C2 (ru) * 2009-07-30 2011-08-10 Учреждение Российской академии наук Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН Способ получения трансгенных мышей
SG182647A1 (en) * 2010-01-21 2012-08-30 Oxyrane Uk Ltd Methods and compositions for displaying a poypeptide on a yeast cell surface
US20120021409A1 (en) 2010-02-08 2012-01-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Common Light Chain Mouse
US20130045492A1 (en) 2010-02-08 2013-02-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods For Making Fully Human Bispecific Antibodies Using A Common Light Chain
HUE045591T2 (hu) 2010-02-08 2019-12-30 Regeneron Pharma Közönséges könnyûláncú egér
US9796788B2 (en) 2010-02-08 2017-10-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Mice expressing a limited immunoglobulin light chain repertoire
US20130185821A1 (en) 2010-02-08 2013-07-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Common Light Chain Mouse
SG183867A1 (en) * 2010-03-11 2012-10-30 Rinat Neuroscience Corp ANTIBODIES WITH pH DEPENDENT ANTIGEN BINDING
ES2576928T3 (es) * 2010-06-22 2016-07-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Ratones que expresan una cadena ligera con las regiones variable lambda humana y constante de ratón
DK2640742T3 (en) * 2010-11-19 2018-12-03 Morphosys Ag COLLECTION OF ANTIBODY SEQUENCES AND THEIR APPLICATIONS
KR102528622B1 (ko) * 2011-09-30 2023-05-04 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 이온 농도 의존성 결합 분자 라이브러리
US20140013456A1 (en) * 2012-03-16 2014-01-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Histidine Engineered Light Chain Antibodies and Genetically Modified Non-Human Animals for Generating the Same
MY178882A (en) * 2013-02-20 2020-10-21 Regeneron Pharma Non-human animals with modified immunoglobulin heavy chain sequences

Also Published As

Publication number Publication date
JP2019068850A (ja) 2019-05-09
EP3549437B1 (en) 2023-10-25
KR102150414B1 (ko) 2020-09-02
SI3046412T1 (sl) 2019-08-30
BR112016005912A2 (pt) 2017-09-26
EP3549437A1 (en) 2019-10-09
AU2021200228A1 (en) 2021-03-18
CN105722387B (zh) 2020-01-17
CY1121798T1 (el) 2020-07-31
RU2694728C2 (ru) 2019-07-16
CA2922892C (en) 2022-06-14
PL3046412T3 (pl) 2019-11-29
IL244226A0 (en) 2016-04-21
DK3046412T3 (da) 2019-07-15
WO2015042250A4 (en) 2015-05-28
KR20160049018A (ko) 2016-05-04
MY191512A (en) 2022-06-28
HK1225913A1 (zh) 2017-09-22
HUE044747T2 (hu) 2019-11-28
CA2922892A1 (en) 2015-03-26
JP2020078350A (ja) 2020-05-28
MX2016003638A (es) 2016-07-21
KR20200103882A (ko) 2020-09-02
HRP20191233T1 (hr) 2019-10-18
TR201909967T4 (tr) 2019-07-22
WO2015042250A9 (en) 2016-04-28
RS59003B1 (sr) 2019-08-30
IL244226B (en) 2019-02-28
SG10201810825YA (en) 2019-01-30
SG11201601272YA (en) 2016-03-30
ES2962489T3 (es) 2024-03-19
CN111019953A (zh) 2020-04-17
AU2014323527B2 (en) 2020-10-15
MX362904B (es) 2019-02-25
IL264358A (en) 2019-02-28
JP2016533768A (ja) 2016-11-04
EP3046412B1 (en) 2019-04-10
CN105722387A (zh) 2016-06-29
WO2015042250A1 (en) 2015-03-26
EP3549437C0 (en) 2023-10-25
RU2019121863A (ru) 2019-08-29
AU2014323527A1 (en) 2016-04-07
LT3046412T (lt) 2019-07-25
RU2016114306A3 (ru) 2018-04-26
EP3046412A1 (en) 2016-07-27
ES2738679T3 (es) 2020-01-24
JP6621750B2 (ja) 2019-12-18
PT3046412T (pt) 2019-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2016114306A (ru) Антитела со встроенным в лёгкие цепи гистидином и генетически модифицированные отличные от человека животные для их получения
RU2014141537A (ru) Антитела со встроенным в легкие цепи гистидином и генетически модифицированные отличные от человека животные для их получения
JP6666483B2 (ja) 共通の軽鎖のマウス
HRP20190706T1 (hr) Miševi koji izražavaju ograničeni repertoar lakog lanca imunoglobulina
HRP20211126T1 (hr) Humanizirane nehumane životinje s ograničenim lokusima imunoglobulinskog teškog lanca
JP2015510767A5 (ru)
HRP20191333T1 (hr) Glodavci koji izražavaju sekvence imunoglobulina osjetljive na ph vrijednost
SI2840892T1 (en) Animals other than humans with modified immunoglobulin heavy chain sequences
RU2014153674A (ru) Способ получения полностью человеческих биспецифических антител с применением общей легкой цепи
JP2016127840A5 (ru)
HRP20201403T1 (hr) Neljudske životinje koje imaju genetski modificiran lokus imunoglobulinskog lambda lakog lanca
RU2016139418A (ru) Мыши с ограниченной тяжелой цепью иммуноглобулина
JP2013535213A5 (ru)
JP2015525071A5 (ru)
WO2014160179A4 (en) Common light chain mouse
RU2016141123A (ru) Антигенсвязывающие белки vl, проявляющие различные связывающие характеристики
RU2018129169A (ru) Грызуны, имеющие сконструированный участок разнообразия тяжелой цепи
RU2022109215A (ru) Гуманизированные грызуны, которые экспрессируют тяжелые цепи, содержащие домены vl
RU2020116981A (ru) Мыши adam6
RU2018126211A (ru) Мыши с гуманизированной универсальной легкой цепью