RU2010136327A - Гормон роста, модифицированный двухцепочечным полиэтиленгликолем, его способ получения и применение - Google Patents

Гормон роста, модифицированный двухцепочечным полиэтиленгликолем, его способ получения и применение Download PDF

Info

Publication number
RU2010136327A
RU2010136327A RU2010136327/10A RU2010136327A RU2010136327A RU 2010136327 A RU2010136327 A RU 2010136327A RU 2010136327/10 A RU2010136327/10 A RU 2010136327/10A RU 2010136327 A RU2010136327 A RU 2010136327A RU 2010136327 A RU2010136327 A RU 2010136327A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
growth hormone
peg
double
stranded
molecular weight
Prior art date
Application number
RU2010136327/10A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2488598C2 (ru
Inventor
Вайдонг ЦХОУ (CN)
Вайдонг ЦХОУ
Ксиаоджин ЛИАО (CN)
Ксиаоджин ЛИАО
Ли СУН (CN)
Ли СУН
Лицхонг ШАНГ (CN)
Лицхонг ШАНГ
Квингсонг ЛУ (CN)
Квингсонг ЛУ
Шиайе ШЕН (CN)
Шиайе ШЕН
Лишан ЙАНГ (CN)
Лишан ЙАНГ
Дефанг ШАНГ (CN)
Дефанг ШАНГ
Хуихуанг ЛИН (CN)
Хуихуанг ЛИН
Пинг ШАНГ (CN)
Пинг ШАНГ
Original Assignee
Биостид Джене Експрешен Тек. Ко., Лтд. (Cn)
Биостид Джене Експрешен Тек. Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Биостид Джене Експрешен Тек. Ко., Лтд. (Cn), Биостид Джене Експрешен Тек. Ко., Лтд. filed Critical Биостид Джене Експрешен Тек. Ко., Лтд. (Cn)
Publication of RU2010136327A publication Critical patent/RU2010136327A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2488598C2 publication Critical patent/RU2488598C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/61—Growth hormones [GH] (Somatotropin)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/27—Growth hormone [GH] (Somatotropin)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

1. Способ получения полиэтиленгликолированного (пегилированного) гормона роста, включающий: ! a) в растворе с рН не ниже 6,0, предпочтительно не ниже 7,0, предпочтительно не ниже 8,0, предпочтительно не ниже 9,0, предпочтительно не ниже 9,5, предпочтительно не ниже 10,0, наиболее предпочтительно рН 10,5, введение U-образного или Y-образного разветвленного двухцепочечного полиэтиленгликоля (ПЭГ) в контакт с гормоном роста, предпочтительно с гормоном роста человека, причем молярное отношение гормона роста к двухцепочечному ПЭГ предпочтительно составляет приблизительно 1:2; ! b) анализ продукта, модифицированного двухцепочечным ПЭГ в одном сайте, полученного на этапе а) в SDS-PAGE подходящей концентрации, предпочтительно 12% SDS-PAGE, причем продукт показывает две полосы; ! c) отделение и извлечение продукта с более низкой кажущейся молекулярной массой в двух полосах, модифицированного двухцепочечным ПЭГ в одном сайте; ! по выбору, очистка извлеченного продукта, предпочтительно с использованием гель-хроматографии, такой как хроматографии на Q Sepharose FF, хроматографии на DEAE Sepharose FF или хроматографии MacroCap SP. ! 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что двухцепочечным ПЭГ является Y-образный разветвленный ПЭГ следующей формулы (I): ! ! где каждый из Pa и Pb тот же или разный ПЭГ; j - целое число от 1 до 12; Ri - Н, замещенный или незамещенный алкил C1-12, замещенный арил, аралкил или гетероалкил; где каждый из X1 и Х2 является связывающей группой соответственно, причем X1 - (CH2)n, Х2 выбирают из группы, состоящей из: (CH2)n, (СН2)nOCO, (CH2)nNHCO, (CH2)nCO, где n - целое число от 1 до 10; F - концевая группа, выбираемая из группы, состоящей из: гидроксила, карбоксила, эфирной группы, ацилхлорида

Claims (20)

1. Способ получения полиэтиленгликолированного (пегилированного) гормона роста, включающий:
a) в растворе с рН не ниже 6,0, предпочтительно не ниже 7,0, предпочтительно не ниже 8,0, предпочтительно не ниже 9,0, предпочтительно не ниже 9,5, предпочтительно не ниже 10,0, наиболее предпочтительно рН 10,5, введение U-образного или Y-образного разветвленного двухцепочечного полиэтиленгликоля (ПЭГ) в контакт с гормоном роста, предпочтительно с гормоном роста человека, причем молярное отношение гормона роста к двухцепочечному ПЭГ предпочтительно составляет приблизительно 1:2;
b) анализ продукта, модифицированного двухцепочечным ПЭГ в одном сайте, полученного на этапе а) в SDS-PAGE подходящей концентрации, предпочтительно 12% SDS-PAGE, причем продукт показывает две полосы;
c) отделение и извлечение продукта с более низкой кажущейся молекулярной массой в двух полосах, модифицированного двухцепочечным ПЭГ в одном сайте;
по выбору, очистка извлеченного продукта, предпочтительно с использованием гель-хроматографии, такой как хроматографии на Q Sepharose FF, хроматографии на DEAE Sepharose FF или хроматографии MacroCap SP.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что двухцепочечным ПЭГ является Y-образный разветвленный ПЭГ следующей формулы (I):
Figure 00000001
где каждый из Pa и Pb тот же или разный ПЭГ; j - целое число от 1 до 12; Ri - Н, замещенный или незамещенный алкил C1-12, замещенный арил, аралкил или гетероалкил; где каждый из X1 и Х2 является связывающей группой соответственно, причем X1 - (CH2)n, Х2 выбирают из группы, состоящей из: (CH2)n, (СН2)nOCO, (CH2)nNHCO, (CH2)nCO, где n - целое число от 1 до 10; F - концевая группа, выбираемая из группы, состоящей из: гидроксила, карбоксила, эфирной группы, ацилхлорида, гидразида, малеинида, пиридиндисульфида, способного реагировать с амино-, гидроксильной или гидросульфидной группой терапевтического вещества или субстрата для формирования ковалентной связи.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что Y-образный разветвленный ПЭГ имеет следующую формулу (II):
Figure 00000002
где каждый из R и R' является низкомолекулярным алкилом, предпочтительно алкилом С1-С4, наиболее предпочтительно метилом; m и m' обозначают степень полимеризации и могут быть любым целым числом; m+m' предпочтительно от 600-1500, наиболее предпочтительно 910.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что Y-образный разветвленный ПЭГ имеет следующую формулу (III):
Figure 00000003
причем средняя совокупная молекулярная масса Y-образного разветвленного ПЭГ предпочтительно составляет приблизительно от 26 кД до 60 кД, предпочтительно 40 кД, наиболее предпочтительно Y-образный разветвленный ПЭГ является равноплечим.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что двухцепочечным ПЭГ является U-образный разветвленный ПЭГ следующей формулы (IV):
Figure 00000004
где каждый из R и R' является низкомолекулярным алкилом, предпочтительно алкилом C1-C4; n и n' обозначают степень полимеризации и могут быть любым целым числом; n+n' от 600 до 1500, наиболее предпочтительно 910; средняя молекулярная масса U-образного разветвленного ПЭГ составляет приблизительно от 26 кД до 66 кД, предпочтительно около 40 кД, наиболее предпочтительно U-образный разветвленный ПЭГ является равноплечим.
6. Способ получения полиэтиленгликолированного (пегилированного) гормона роста по п.4, включающий следующие этапы:
а) в растворе с рН 9,0 или 10,5 введение двухцепочечного ПЭГ следующей формулы (III) в контакт с гормоном роста человека, причем молярное отношение гормона роста к двухцепочечному ПЭГ составляет приблизительно 1:2;
Figure 00000005
отличающийся тем, что m+m'=910, средняя совокупная молекулярная масса двухцепочечного ПЭГ составляет приблизительно 40 кД;
b) анализ продукта, модифицированного двухцепочечным ПЭГ в одном сайте, полученного на этапе a), in 12% SDS-PAGE, отличающийся тем, что продукт имеет в основном одну полосу более низкой кажущейся молекулярной массы;
c) отделение и извлечение продукта с более низкой кажущейся молекулярной массой, модифицированного двухцепочечным ПЭГ в одном сайте, с использованием гель-хроматографии, выбираемой из хроматографии на Q Sepharose FF, хроматографии на DEAE Sepharose FF или хроматографии MacroCap SP.
7. Пегилированный гормон роста, подготовленный согласно способу по любому из пп.1-6, причем гормон роста извлекают из натурального источника или получают по рекомбинантной биотехнологии, предпочтительно имеющий последовательность SEQ ID NO:1.
8. Пегилированный гормон роста по п.7, отличающийся тем, что его молекулярная масса составляет 62 кД, который имеет следующую формулу (VII):
Figure 00000006
где каждый из R и R' является низкомолекулярным алкилом, предпочтительно алкилом C1-C4, наиболее предпочтительно метилом; m+m'=910; j - целое число от 1 до 12.
9. Способ получения препарата пегилированного гормона роста, включающий следующие этапы:
a) в растворе с рН не ниже 8,0, предпочтительно не ниже 9,0, предпочтительно не ниже 9,5, предпочтительно не ниже 10,0, наиболее предпочтительно рН 10,5, введение U-образного или Y-образного разветвленного двухцепочечного ПЭГ в контакт с гормоном роста, предпочтительно с гормоном роста человека, причем молярное отношение гормона роста к двухцепочечному ПЭГ предпочтительно составляет приблизительно 1:2;
b) анализ продукта, модифицированного двухцепочечным ПЭГ в одном сайте, полученного на этапе а), в SDS-PAGE подходящей концентрации, предпочтительно 12% SDS-PAGE, причем продукт показывает две полосы;
c) отделение и извлечение продукта, модифицированного двухцепочечным ПЭГ в одном сайте;
отличающийся тем, что извлеченный продукт является смесью, главным образом содержащей продукт с более низкой кажущейся молекулярной массой, модифицированный двухцепочечным ПЭГ в одном сайте, причем содержание SDS-PAGE продукта с более низкой кажущейся молекулярной массой, модифицированного двухцепочечным ПЭГ в одном сайте, не ниже 70%, предпочтительно не ниже 80%, наиболее предпочтительно не ниже 90%,
по выбору, включающий этап очистки, предпочтительно с использованием гель-хроматографии, такой как хроматографии на Q Sepharose FF, хроматографии на DEAE Sepharose FF или хроматографии MacroCap SP.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что двухцепочечным ПЭГ является Y-образный разветвленный ПЭГ, имеющий следующую структурную формулу (I):
Figure 00000007
где каждый из Pa и Pb тот же или разный ПЭГ; j - целое число от 1-12; Ri - Н, замещенный или незамещенный алкил C1-12, замещенный арил, аралкил или гетероалкил; каждый из X1 и Х2 является связывающей группой, причем X1 is (СН2)n, Х2 выбирают из группы, состоящей из (CH2)n, (CH2)nOCO, (CH2)nNHCO, (CH2)nCO, где n - целое число от 1 до 10; F - концевая группа, выбираемая из группы, состоящей из гидроксила, карбоксила, эфирной группы, ацилхлорида, гидразида, малеинида, пиридиндисульфида, способного реагировать с амино-, гидроксильной или гидросульфидной группой терапевтического вещества или субстрата для формирования ковалентной связи.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что Y-образный разветвленный ПЭГ имеет следующую структурную формулу (II):
Figure 00000008
где каждый из R и R' является низкомолекулярным алкилом, предпочтительно алкилом C1-C4, наиболее предпочтительно метилом; m и m' обозначают степень полимеризации и могут быть любым целым числом; m+m' предпочтительно от 600 до 1500, наиболее предпочтительно 910.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что Y-образный разветвленный ПЭГ имеет следующую структурную формулу (III):
Figure 00000009
причем средняя совокупная молекулярная масса Y-образного разветвленного ПЭГ предпочтительно составляет приблизительно от 26 кД до 60 кД, предпочтительно 40 кД, наиболее предпочтительно Y-образный разветвленный ПЭГ является равноплечим.
13. Способ по п.9, отличающийся тем, что двухцепочечным ПЭГ является U-образный разветвленный ПЭГ, имеющий следующую структурную формулу (IV):
Figure 00000010
где каждый из R и R' является низкомолекулярным алкилом, предпочтительно алкилом C1-C4; n и n' обозначают степень полимеризации и могут быть любым целым числом; n+n' от 600 до 1500, наиболее предпочтительно 910; средняя молекулярная масса U-образного разветвленного ПЭГ составляет приблизительно от 26 кД до 66 кД, наиболее предпочтительно около 40 кД, наиболее предпочтительно U-образный разветвленный ПЭГ является равноплечим.
14. Способ получения препарата пегилированного гормона роста по п.12, включающий следующие этапы:
а) в растворе с рН 9,0 или 10,5 введение двухцепочечного ПЭГ, имеющего структурную формулу (III), в контакт с гормоном роста человека, причем молярное отношение гормона роста к двухцепочечному ПЭГ составляет приблизительно 1:2;
Figure 00000011
где m+m'=910, средняя совокупная молекулярная масса двухцепочечного ПЭГ составляет приблизительно 40 кД;
b) анализ продукта, модифицированного двухцепочечным ПЭГ в одном сайте, полученного на этапе а), в 12% SDS-PAGE;
c) отделение и извлечение продукта, модифицированного двухцепочечным ПЭГ в одном сайте, с использованием гель-хроматографии, выбираемой из хроматографии на Q Sepharose FF, хроматографии на DEAE Sepharose FF или хроматографии MacroCap SP, причем содержание SDS-PAGE с более низкой кажущейся молекулярной массой в извлеченном продукте, модифицированном двухцепочечным ПЭГ в одном сайте, не ниже 70%, предпочтительно не ниже 80%, наиболее предпочтительно не ниже 90%.
15. Препарат пегилированного гормона роста, приготовленный согласно способу по любому из пп.9-14, причем гормон роста извлекают из натурального источника или получают по рекомбинантной технологии, предпочтительно имеющий последовательность SEQ ID NO:1.
16. Препарат пегилированного гормона роста по п.15, отличающийся тем, что продукт, модифицированный двухцепочечным ПЭГ в одном сайте, имеет следующую формулу (VII):
Figure 00000012
где каждый из R и R' является низкомолекулярным алкилом, предпочтительно алкилом C1-C4, наиболее предпочтительно метилом; m+m'=910; j - целое число от 1 до 12, причем содержание SDS-PAGE продукта с более низкой кажущейся молекулярной массой, модифицированного двухцепочечным ПЭГ в одном сайте, в препарате пегилированного гормона не ниже 70%, предпочтительно не ниже 80%, наиболее предпочтительно не ниже 90%.
17. Пегилированный гормон роста по п.7 или 8 или препарат пегилированного гормона роста по п.15 или 16, отличающийся тем, что рекомбинантный гормон роста синтезируют искусственно или экспрессируют системой экспрессии, выбираемой из группы, состоящей из прокариотной системы, такой как Е.coli.; эукариотной системы, такой как Pichia; системы клетки насекомого и системы клетки млекопитающего, такой как СНО cell.
18. Состав, содержащий фармацевтически эффективное количество пегилированного гормона роста или препарата пегилированного гормона роста по любому из пп.7, 8 и 15-17 и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель, предпочтительно содержащий маннитол, аминокислоту, хлорид натрия, уксусную кислоту и ацетат натрия, отличающийся тем, что аминокислоту предпочтительно выбирают из группы, состоящей из аспартата, аспарагина, лизина и глицина.
19. Использование пегилированного гормона роста или препарата пегилированного гормона роста по любому из пп.7, 8 и 15-17 или состава по п.18 в производстве медикамента для лечения заболевания, нуждающегося в лечении гормоном роста, или для лечения против старения, причем заболевание, нуждающееся в лечении гормоном роста, предпочтительно выбирают из группы, состоящей из низкорослости, ожога, раны, перелома кости, кровоточащей язвы, почечной недостаточности, СПИД, низкорослости в связи с дефицитом эндогенного гормона роста, синдрома Тернера, анаболического нарушения и дефицита гормона роста у взрослых людей.
20. Способ лечения пациента с заболеванием, нуждающемся в лечении гормоном роста, и лечения против старения, включающий назначение терапевтически эффективного количества пегилированного гормона роста или препарата пегилированного гормона роста по любому из пп.7, 8 и 15-17 или состава по п.18 пациенту, причем заболевание, нуждающееся в лечении гормоном роста, предпочтительно выбирают из группы, состоящей из низкорослости, ожога, раны, перелома кости, кровоточащей язвы, почечной недостаточности, СПИД, низкорослости в связи с дефицитом эндогенного гормона роста, синдрома Тернера, анаболического нарушения и дефицита гормона роста у взрослых людей.
RU2010136327/10A 2008-04-03 2008-04-03 Гормон роста, модифицированный двухцепочечным полиэтиленгликолем, способ его получения и применение RU2488598C2 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2008/000674 WO2009121210A1 (zh) 2008-04-03 2008-04-03 双链聚乙二醇修饰的生长激素及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010136327A true RU2010136327A (ru) 2012-05-10
RU2488598C2 RU2488598C2 (ru) 2013-07-27

Family

ID=41134798

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010136327/10A RU2488598C2 (ru) 2008-04-03 2008-04-03 Гормон роста, модифицированный двухцепочечным полиэтиленгликолем, способ его получения и применение

Country Status (15)

Country Link
US (1) US9840546B2 (ru)
EP (1) EP2272875B1 (ru)
JP (1) JP5458416B2 (ru)
KR (1) KR101521674B1 (ru)
CN (1) CN101809038B (ru)
AU (1) AU2008353850B2 (ru)
BR (1) BRPI0822530B1 (ru)
CA (1) CA2720306C (ru)
DK (1) DK2272875T3 (ru)
ES (1) ES2453946T3 (ru)
MX (1) MX2010010953A (ru)
PL (1) PL2272875T3 (ru)
PT (1) PT2272875E (ru)
RU (1) RU2488598C2 (ru)
WO (1) WO2009121210A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2008353850B2 (en) 2008-04-03 2014-08-21 Biosteed Gene Expression Tech. Co., Ltd. Double-stranded polyethylene glycol modified growth hormone, preparation method and application thereof
US10047623B2 (en) * 2014-12-17 2018-08-14 United Technologies Corporation Compliant seal assembly and method of operating
CN107446908A (zh) * 2016-06-01 2017-12-08 湖南华腾制药有限公司 分支型聚乙二醇修饰的l‑门冬酰胺酶及其制备方法
CN114539384A (zh) * 2020-11-19 2022-05-27 江苏众红生物工程创药研究院有限公司 聚乙二醇化长效生长激素及其制备方法和医药应用
CN114740108B (zh) * 2022-03-28 2023-07-14 天津键凯科技有限公司 一种聚合物修饰抗体类药物的修饰度的测定方法
CN115845079B (zh) * 2022-11-24 2023-07-18 武汉禾元生物科技股份有限公司 一种重组人血清白蛋白与重组人生长激素的偶联物及其制备方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179337A (en) * 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
US5382657A (en) 1992-08-26 1995-01-17 Hoffmann-La Roche Inc. Peg-interferon conjugates
RU2158603C2 (ru) * 1994-05-31 2000-11-10 Амген Инк. Способы и препараты для стимулирования роста и дифференцировки мегакариоцитов
US5824784A (en) * 1994-10-12 1998-10-20 Amgen Inc. N-terminally chemically modified protein compositions and methods
TW517067B (en) 1996-05-31 2003-01-11 Hoffmann La Roche Interferon conjugates
MX9605082A (es) * 1996-10-24 1998-04-30 Univ Autonoma De Nuevo Leon Levaduras metilotroficas modificadas geneticamente para la produccion y secrecion de hormona de crecimiento humano.
WO2001048052A1 (fr) * 1999-12-24 2001-07-05 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Glycols de polyalkylene ramifies
US7026440B2 (en) * 2001-11-07 2006-04-11 Nektar Therapeutics Al, Corporation Branched polymers and their conjugates
CN1608079A (zh) * 2001-11-20 2005-04-20 法玛西雅公司 化学修饰的人生长激素缀合物
AU2003221291A1 (en) * 2002-03-13 2003-09-22 Beijing Jiankai Technology Co., Ltd. Hydrophilic polymer derivate with y type branch and preparation method of it medical composite comprising above compound
CN1477126A (zh) 2002-07-22 2004-02-25 长春金赛药业有限责任公司 长效生长激素及药物组合物
RU2005118752A (ru) 2002-11-15 2006-02-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Позиционные изомеры пэгилированного интерферона l-2а (конъюгата пэг-ifn-l-2а)
US20040142870A1 (en) * 2002-11-20 2004-07-22 Finn Rory F. N-terminally monopegylated human growth hormone conjugates, process for their preparation, and methods of use thereof
US20050281778A1 (en) * 2003-03-28 2005-12-22 Myung-Ok Park Human growth hormone conjugated with biocompatible polymer
WO2006094530A1 (en) * 2005-03-11 2006-09-14 Siegfried Ltd. Di-polymer protein conjugates and processes for their preparation
EP1861125A2 (en) * 2005-03-23 2007-12-05 Nektar Therapeutics Al, Corporation Conjugates of an hgh moiety and peg derivatives
EP2236521A4 (en) * 2007-12-29 2013-07-10 Biosteed Gene Expression Tech Co Ltd BY POLYETHYLENE GLYCOL OF Y-TYPE MODIFIED G-CSF AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
AU2008353850B2 (en) 2008-04-03 2014-08-21 Biosteed Gene Expression Tech. Co., Ltd. Double-stranded polyethylene glycol modified growth hormone, preparation method and application thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN101809038A (zh) 2010-08-18
US9840546B2 (en) 2017-12-12
DK2272875T3 (da) 2014-03-31
CN101809038B (zh) 2013-10-30
CA2720306C (en) 2016-03-15
BRPI0822530B1 (pt) 2022-03-22
WO2009121210A1 (zh) 2009-10-08
PT2272875E (pt) 2014-04-28
JP5458416B2 (ja) 2014-04-02
JP2011516429A (ja) 2011-05-26
PL2272875T3 (pl) 2014-06-30
EP2272875A1 (en) 2011-01-12
EP2272875A4 (en) 2011-08-31
KR101521674B1 (ko) 2015-05-19
RU2488598C2 (ru) 2013-07-27
BRPI0822530A2 (pt) 2020-08-18
US20110028388A1 (en) 2011-02-03
AU2008353850A1 (en) 2009-10-08
CA2720306A1 (en) 2009-10-08
MX2010010953A (es) 2011-04-21
ES2453946T3 (es) 2014-04-09
EP2272875B1 (en) 2014-01-15
KR20110014564A (ko) 2011-02-11
AU2008353850B2 (en) 2014-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2006128293A (ru) Коньюгаты гормона роста человека, монопэгилированного по n-концу, способ их получения и способы их применения
ES2312166T3 (es) Acelerador del crecimiento plaquetario.
EP2459226B1 (en) Glycopolysialylation of proteins other than blood coagulation proteins
RU2010136327A (ru) Гормон роста, модифицированный двухцепочечным полиэтиленгликолем, его способ получения и применение
JP4067058B2 (ja) Ｐｅｇ化ｈｇｆ
JP2859105B2 (ja) インターフエロン抱合体
RU2010106430A (ru) Интерферон альфа 2в, модифицированный полиэтиленгликолем, получение препарата и его применение
BG62273B1 (bg) Конюгати на интерферон
US10994047B2 (en) Peptide dendrimers comprising fibrinogen-binding peptides
WO2023246747A1 (zh) 用于递送核酸的阳离子脂质化合物和组合物及用途
HRP20120397T1 (hr) Pegilirani inzulinski lispro spojevi
CA2489010C (en) Bisacyloxypropylcysteine conjugates and their use
ES2617713T3 (es) Conjugados de derivado de polietilenglicol, catecol y proteína o péptido, y procedimiento de preparación de los mismos
JP2004534783A (ja) ポリアルキレングリコールを含む成長ホルモン剤−オリゴマー抱合体の混合物、それらの使用、およびそれらの製造方法
RU2014122171A (ru) Пептидные аналоги для лечения заболеваний и расстройств
BRPI0722341A2 (pt) G-csf modificado por polietileno glicol em forma de y, a preparação e uso do mesmo
FI79330C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande muramylpeptid-n-(2-fosfatidyloxietyl)-amider.
JP2007223981A (ja) ペプチド類の安定化剤
JP2019172673A (ja) 分解性ポリエチレングリコール結合体
EP0283956A2 (en) Fluorine containing atrial natriuretic peptides
MX2008014358A (es) Conjugado de polietilenglicol-interferon alfa.
JP6143270B2 (ja) マイオスタチン阻害ペプチド
JP2021536499A (ja) 血液脳関門を通過することができるポリペプチド
JP2000191700A (ja) 持続型消化管運動ペプチド
JP2531661B2 (ja) 酸素運搬剤