RU2010122052A - Рекомбинантный фактор viii, обладающий повышенной стабильностью - Google Patents

Рекомбинантный фактор viii, обладающий повышенной стабильностью Download PDF

Info

Publication number
RU2010122052A
RU2010122052A RU2010122052/10A RU2010122052A RU2010122052A RU 2010122052 A RU2010122052 A RU 2010122052A RU 2010122052/10 A RU2010122052/10 A RU 2010122052/10A RU 2010122052 A RU2010122052 A RU 2010122052A RU 2010122052 A RU2010122052 A RU 2010122052A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
factor viii
residue
recombinant factor
replacement
recombinant
Prior art date
Application number
RU2010122052/10A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2531493C2 (ru
Inventor
Филип Дж. ФЭЙ (US)
Филип Дж. ФЭЙ
Хиронао ВАКАБАЯСИ (US)
Хиронао ВАКАБАЯСИ
Original Assignee
Юниверсити Оф Рочестер (Us)
Юниверсити Оф Рочестер
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Юниверсити Оф Рочестер (Us), Юниверсити Оф Рочестер filed Critical Юниверсити Оф Рочестер (Us)
Publication of RU2010122052A publication Critical patent/RU2010122052A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2531493C2 publication Critical patent/RU2531493C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • A61K38/37—Factors VIII
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • C07K14/755—Factors VIII, e.g. factor VIII C (AHF), factor VIII Ag (VWF)

Abstract

1. Рекомбинантный фактор VIII, включающий одну или более мутаций, приводящих к увеличению стабильности как фактора VIII, так и фактора VIIIa, причем указанные одна или более мутаций включают замену одного или более заряженных аминокислотных остатков на гидрофобный аминокислотный остаток в одной или обеих областях контакта доменов A1A2 или A2A3. ! 2. Рекомбинантный фактор VIII по п.1, отличающийся тем, что указанный заряженный аминокислотный остаток представляет собой Glu или Asp, а гидрофобная аминокислотная замена представляет собой замену на Ala, Val, Ile, Leu, Met, Phe или Trp. ! 3. Рекомбинантный фактор VIII по п.1, отличающийся тем, что указанные одна или более мутаций включает замену остатка Glu287 фактора VIII дикого типа, замену остатка Asp302 фактора VIII дикого типа, замену остатка Asp519 фактора VIII дикого типа, замену остатка Glu665 фактора VIII дикого типа, замену остатка Glu1984 фактора VIII дикого типа или комбинацию указанных замен. ! 4. Рекомбинантный фактор VIII по п.3, отличающийся тем, что замена остатка Asp302 представляет собой D302A. ! 5. Рекомбинантный фактор VIII по п.3, отличающийся тем, что замена остатка Glu287 представляет собой E287A. ! 6. Рекомбинантный фактор VIII по п.3, отличающийся тем, что замена остатка Glu665 представляет собой E665A или E665V. ! 7. Рекомбинантный фактор VIII по п.3, отличающийся тем, что замена остатка Asp519 представляет собой D519A или D519V. ! 8. Рекомбинантный фактор VIII по п.3, отличающийся тем, что замена остатка Glu1984 представляет собой E1984A или E1984V. ! 9. Рекомбинантный фактор VIII по п.3, отличающийся тем, что указанная одна или более мутаций включают две или более замены, выбранные из остатка Glu665, остатка Asp519 и остатка Glu1984. ! 10. Рекомбинантный фактор VIII по п.9, отлича�

Claims (51)

1. Рекомбинантный фактор VIII, включающий одну или более мутаций, приводящих к увеличению стабильности как фактора VIII, так и фактора VIIIa, причем указанные одна или более мутаций включают замену одного или более заряженных аминокислотных остатков на гидрофобный аминокислотный остаток в одной или обеих областях контакта доменов A1A2 или A2A3.
2. Рекомбинантный фактор VIII по п.1, отличающийся тем, что указанный заряженный аминокислотный остаток представляет собой Glu или Asp, а гидрофобная аминокислотная замена представляет собой замену на Ala, Val, Ile, Leu, Met, Phe или Trp.
3. Рекомбинантный фактор VIII по п.1, отличающийся тем, что указанные одна или более мутаций включает замену остатка Glu287 фактора VIII дикого типа, замену остатка Asp302 фактора VIII дикого типа, замену остатка Asp519 фактора VIII дикого типа, замену остатка Glu665 фактора VIII дикого типа, замену остатка Glu1984 фактора VIII дикого типа или комбинацию указанных замен.
4. Рекомбинантный фактор VIII по п.3, отличающийся тем, что замена остатка Asp302 представляет собой D302A.
5. Рекомбинантный фактор VIII по п.3, отличающийся тем, что замена остатка Glu287 представляет собой E287A.
6. Рекомбинантный фактор VIII по п.3, отличающийся тем, что замена остатка Glu665 представляет собой E665A или E665V.
7. Рекомбинантный фактор VIII по п.3, отличающийся тем, что замена остатка Asp519 представляет собой D519A или D519V.
8. Рекомбинантный фактор VIII по п.3, отличающийся тем, что замена остатка Glu1984 представляет собой E1984A или E1984V.
9. Рекомбинантный фактор VIII по п.3, отличающийся тем, что указанная одна или более мутаций включают две или более замены, выбранные из остатка Glu665, остатка Asp519 и остатка Glu1984.
10. Рекомбинантный фактор VIII по п.9, отличающийся тем, что указанные две или более замены включают D519VE665V, D519AE665V, D519VE1984A, E665VE1984A, E665AE1984V, D519AE665VE1984A, D519VE665VE1984A или D519VE665VE1984V.
11. Рекомбинантный фактор VIII по п.1, отличающийся тем, что рекомбинантный фактор VIII включает домены A1, A2, A3, C1 и C2, или их части.
12. Рекомбинантный фактор VIII по п.11, отличающийся тем, что домены A1 и A2 присутствуют на тяжелой цепи, а домены A3, C1 и C2 присутствуют на легкой цепи.
13. Рекомбинантный фактор VIII по п.1, отличающийся тем, что рекомбинантный фактор VIII включает один или более доменов, или части указанных доменов фактора VIII человека, и один или более доменов, или части доменов фактора VIII млекопитающего, не являющегося человеком.
14. Рекомбинантный фактор VIII по п.1, отличающийся тем, что рекомбинантный фактор VIII является, по существу, очищенным.
15. Рекомбинантный фактор VIII по п.1, отличающийся тем, что рекомбинантный фактор VIII дополнительно включает один или более из (i) доменов, связывающих фактор IXa и/или фактор X, модифицированных для увеличения сродства рекомбинантного фактора VIII к одному или обоим факторам IXa и X; (ii) модифицированных сайтов, обуславливающих усиление секреции в культуре; (iii) модифицированных сайтов связывания с белками сыворотки с целью увеличения времени полужизни рекомбинантного фактора VIII в кровотоке; (iv) по меньшей мере одну распознаваемую последовательность для гликозилирования, эффективного для снижения антигенности и/или иммуногенности рекомбинантного фактора VIII; и (v) модифицированный кальций-связывающий сайт, обуславливающий увеличение активности рекомбинантного фактора VIIIa.
16. Рекомбинантный фактор VIII по п.1, дополнительно включающий замену остатка Glu113 фактора VIII дикого типа, при этом замена остатка Glu113 усиливает активность активированного фактора VIIIa.
17. Рекомбинантный фактор VIII по п.16, отличающийся тем, что одна или более мутаций включает замену остатка Glu287 фактора VIII дикого типа, замену остатка Asp302 фактора VIII дикого типа, замену остатка Asp519 фактора VIII дикого типа, замену остатка Glu665 фактора VIII дикого типа, замену остатка Glu1984 фактора VIII дикого типа или их комбинацию.
18. Рекомбинантный фактор VIII по п.17, отличающийся тем, что замена включает E113AD519A, E113AD519V, E113AE665A, E113AE665V или E113AE1984V.
19. Фармацевтическая композиция, содержащая рекомбинантный фактор VIII по п.1.
20. Фармацевтическая композиция по п.19, дополнительно содержащая стабилизатор.
21. Фармацевтическая композиция по п.19, дополнительно содержащая средство доставки.
22. Фармацевтическая композиция по п.19, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель.
23. Изолированная молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая рекомбинантный фактор VIII по п.1.
24. Изолированная молекула нуклеиновой кислоты по п.23, в которой одна или более мутаций включает замену остатка Glu287 фактора VIII дикого типа, замену остатка Asp302 фактора VIII дикого типа, замену остатка Asp519 фактора VIII дикого типа, замену остатка Glu665 фактора VIII дикого типа, замену остатка Glu1984 фактора VIII дикого типа или комбинацию указанных замен.
25. Изолированная молекула нуклеиновой кислоты по п.24, отличающаяся тем, что замена Asp302 представляет собой D302A.
26. Изолированная молекула нуклеиновой кислоты по п.24, отличающаяся тем, что замена остатка Glu287 представляет собой E287A.
27. Изолированная молекула нуклеиновой кислоты по п.24, отличающаяся тем, что замена остатка Glu665 представляет собой E665A или E665V.
28. Изолированная молекула нуклеиновой кислоты по п.24, отличающаяся тем, что замена остатка Asp519 представляет собой D519A или D519V.
29. Изолированная молекула нуклеиновой кислоты по п.24, отличающаяся тем, что замена остатка Glu1984 представляет собой E1984A или E1984V.
30. Изолированная молекула нуклеиновой кислоты по п.24, отличающаяся тем, что указанная одна или более мутация включает две или более замены, выбранные из остатка Glu665, остатка Asp519 и остатка Glu1984.
31. Изолированная молекула нуклеиновой кислоты по п.30, отличающаяся тем, что указанные две или более замены включают D519VE665V, D519AE665V, D519VE1984A, E665VE1984A, E665AE1984V, D519AE665VE1984A, D519VE665VE1984A или D519VE665VE1984V.
32. Изолированная молекула нуклеиновой кислоты по п.23, отличающаяся тем, что рекомбинантный фактор VIII дополнительно включает один или более из (i) доменов, связывающих фактор IXa и/или фактор X, модифицированных для увеличения сродства рекомбинантного фактора VIII к одному или обоим факторам IXa и X; (ii) модифицированных сайтов, обуславливающих усиление секреции в культуре; (iii) модифицированных сайтов связывания с белками сыворотки с целью увеличения времени полужизни рекомбинантного фактора VIII в кровотоке; (iv) по меньшей мере одну распознаваемую последовательность для гликозилирования, эффективного для снижения антигенности и/или иммуногенности рекомбинантного фактора VIII; и (v) модифицированный кальций-связывающий сайт, обуславливающий увеличение активности рекомбинантного фактора VIIIa.
33. Изолированная молекула нуклеиновой кислоты по п.23, отличающаяся тем, что нуклеиновая кислота представляет собой РНК.
34. Изолированная молекула нуклеиновой кислоты по п.23, отличающаяся тем, что нуклеиновая кислота представляет собой ДНК.
35. Система для экспрессии рекомбинантной ДНК, включающая молекулу ДНК по п.34.
36. Система для экспрессии рекомбинантной ДНК по п.35, отличающаяся тем, что молекула ДНК находится в смысловой ориентации относительно промотора.
37. Клетка-хозяин, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты по п.23.
38. Клетка-хозяин, содержащая молекулу ДНК по п.34.
39. Клетка-хозяин по п.38, отличающаяся тем, что молекула ДНК находится в системе для экспрессии.
40. Клетка-хозяин по п.38, отличающаяся тем, что клетка-хозяин представляет собой клетку животного, клетку бактерии, клетку насекомого, клетку гриба, дрожжевую клетку, клетку растения или клетку водоросли.
41. Способ получения рекомбинантного фактора VIII, включающий:
выращивание клетки-хозяина по п.38 при условиях, при которых клетка-хозяин экспрессирует рекомбинантный фактор VIII; и
выделение рекомбинантного фактора VIII.
42. Способ по п.41, отличающийся тем, что указанное выращивание клетки-хозяина осуществляют in vitro на питательной среде.
43. Способ по п.42, отличающийся тем, что питательная среда включает фактор фон Виллебранда.
44. Способ по п.43, отличающийся тем, что клетка-хозяин содержит трансген, кодирующий фактор фон Виллебранда.
45. Способ по п.44, отличающийся тем, что рекомбинантный фактор VIII секретируется в питательную среду, при этом указанное выделение включает выделение рекомбинантного фактора VIII из питательной среды.
46. Способ по п.41, дополнительно включающий:
разрушение клетки-хозяина перед указанным выделением, при этом указанное выделение включает выделение рекомбинантного фактора VIII из продуктов распада клеток.
47. Способ лечения гемофилии A у животного, включающий:
введение животному, страдающему гемофилией A, эффективного количества рекомбинантного фактора VIII по п.1, при этом у животного наблюдается эффективное свертывание крови после повреждения сосуда.
48. Способ по п.47, отличающийся тем, что указанное эффективное количество включает от примерно 10 до примерно 50 единиц/кг массы тела животного.
49. Способ по п.47, отличающийся тем, что животное представляет собой млекопитающее.
50. Способ по п.47, отличающийся тем, что животное выбрано из группы, включающей человека, крысу, мышь, морскую свинку, собаку, кошку, обезьяну, шимпанзе, орангутанга, корову, лошадь, овцу, свинью, козу, кролика и цыпленка.
51. Способ по п.47, дополнительно включающий периодически повторяющееся указанное введение.
RU2010122052/10A 2007-11-01 2008-07-25 Рекомбинантный фактор viii, обладающий повышенной стабильностью RU2531493C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US98451807P 2007-11-01 2007-11-01
US60/984,518 2007-11-01
US99130407P 2007-11-30 2007-11-30
US60/991,304 2007-11-30
PCT/US2008/071170 WO2009058446A1 (en) 2007-11-01 2008-07-25 Recombinant factor viii having increased stability

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014129759A Division RU2014129759A (ru) 2007-11-01 2014-07-18 Рекомбинантный фактор viii, обладающий повышенной стабильностью

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010122052A true RU2010122052A (ru) 2011-12-10
RU2531493C2 RU2531493C2 (ru) 2014-10-20

Family

ID=40588749

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010122052/10A RU2531493C2 (ru) 2007-11-01 2008-07-25 Рекомбинантный фактор viii, обладающий повышенной стабильностью
RU2014129759A RU2014129759A (ru) 2007-11-01 2014-07-18 Рекомбинантный фактор viii, обладающий повышенной стабильностью

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014129759A RU2014129759A (ru) 2007-11-01 2014-07-18 Рекомбинантный фактор viii, обладающий повышенной стабильностью

Country Status (13)

Country Link
US (4) US8183345B2 (ru)
EP (2) EP2209908B1 (ru)
JP (2) JP2011502478A (ru)
KR (1) KR20100113478A (ru)
CN (2) CN101965409A (ru)
AU (1) AU2008319183B2 (ru)
BR (1) BRPI0818913A2 (ru)
CA (1) CA2703948A1 (ru)
IL (1) IL205422A0 (ru)
MX (1) MX2010004813A (ru)
RU (2) RU2531493C2 (ru)
WO (1) WO2009058446A1 (ru)
ZA (1) ZA201003049B (ru)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120028900A1 (en) * 2006-06-30 2012-02-02 Kaufman Randal J Method of producing factor viii proteins by recombinant methods
US20090203077A1 (en) * 2006-06-30 2009-08-13 The Regents Of The University Of Michigan Method of producing factor viii proteins by recombinant methods
WO2008005847A2 (en) * 2006-06-30 2008-01-10 The Regents Of The University Of Michigan Method of producing factor viii proteins by recombinant methods
CA2772051C (en) 2009-08-24 2020-08-18 Amunix Operating Inc. Coagulation factor ix compositions and methods of making and using same
WO2011101277A1 (en) * 2010-02-16 2011-08-25 Novo Nordisk A/S Conjugated proteins
EP3578205A1 (en) 2010-08-06 2019-12-11 ModernaTX, Inc. A pharmaceutical formulation comprising engineered nucleic acids and medical use thereof
US8637448B2 (en) 2010-09-14 2014-01-28 University Of Rochester Recombinant factor VIII having enhanced stability following mutation at the A1-C2 domain interface
CA3162352A1 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Modernatx, Inc. Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof
DE102010042458A1 (de) * 2010-10-14 2012-04-19 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zum Betreiben einer kombinierten Gas- und Dampfturbinenanlage sowie zur Durchführung des Verfahrens hergerichtete Gas- und Dampfturbinenanlage und entsprechende Regelvorrichtung
DE12722942T1 (de) 2011-03-31 2021-09-30 Modernatx, Inc. Freisetzung und formulierung von manipulierten nukleinsäuren
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
PT3682905T (pt) 2011-10-03 2022-04-07 Modernatx Inc Nucleósidos, nucleótidos e ácidos nucleicos modificados e respetivas utilizações
LT2791160T (lt) 2011-12-16 2022-06-10 Modernatx, Inc. Modifikuotos mrnr sudėtys
SI2804623T1 (sl) 2012-01-12 2020-02-28 Bioverativ Therapeutics Inc. Himerni polipeptidi faktorja VIII in njihove uporabe
ES2935489T3 (es) 2012-02-15 2023-03-07 Bioverativ Therapeutics Inc Composiciones de factor VIII y métodos de preparación y uso de las mismas
LT2822577T (lt) 2012-02-15 2019-03-25 Bioverativ Therapeutics Inc. Rekombinantiniai faktoriaus viii baltymai
US9303079B2 (en) 2012-04-02 2016-04-05 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
CA2868996A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of proteins
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
EP2666782A1 (en) * 2012-05-22 2013-11-27 Imnate Sarl Coagulation factor VIII with reduced immunogenicity.
PT2882450T (pt) 2012-07-11 2020-02-19 Bioverativ Therapeutics Inc Complexo de fator viii com xten e a proteína fator de von willebrand, e utilizações do mesmo
PL2922554T3 (pl) 2012-11-26 2022-06-20 Modernatx, Inc. Na zmodyfikowany na końcach
CA2906602A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Bayer Healthcare Llc Variant factor viii polypeptides and methods of their production and use
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
US10548953B2 (en) 2013-08-14 2020-02-04 Bioverativ Therapeutics Inc. Factor VIII-XTEN fusions and uses thereof
EP3033098B1 (en) * 2013-08-14 2022-06-22 Bioverativ Therapeutics Inc. Recombinant factor viii proteins
JP2016538829A (ja) 2013-10-03 2016-12-15 モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドＭｏｄｅｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 低密度リポタンパク質受容体をコードするポリヌクレオチド
BR112016009064A2 (pt) * 2013-10-22 2017-09-19 Inst Nat Sante Rech Med Dispositivo de emplastro cutâneo; sistema de liberação de fármaco; kit; e método de tratamento da hemofilia em um indivíduo em necessidade do mesmo
CN103613658B (zh) * 2013-11-15 2015-04-01 同路生物制药股份有限公司 一种人第viii凝血因子的制备方法
GB201322091D0 (en) 2013-12-13 2014-01-29 Cambridge Entpr Ltd Modified serpins for the treatment of bleeding disorders
IL246476B (en) 2014-01-10 2022-06-01 Biogen Ma Inc Factor viii chimeric proteins and their uses
WO2015132724A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Pfizer Inc. Improved muteins of clotting factor viii
US10287338B2 (en) 2015-07-10 2019-05-14 Miran NERSISSIAN Factor VIII protein compositions and methods of treating of hemophilia A
TWI741992B (zh) 2015-08-03 2021-10-11 美商百歐維拉提夫治療公司 因子ｉｘ融合蛋白以及其製備及使用方法
AU2016326602A1 (en) 2015-09-24 2018-03-29 Biomarin Pharmaceutical Inc. Adeno-associated virus factor VIII vectors, associated viral particles and therapeutic formulations comprising the same
US20220033475A1 (en) * 2018-10-23 2022-02-03 The Children's Hospital Of Philadelphia Compositions and methods for modulating factor viii function

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4237224A (en) 1974-11-04 1980-12-02 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University Process for producing biologically functional molecular chimeras
US5451521A (en) * 1986-05-29 1995-09-19 Genetics Institute, Inc. Procoagulant proteins
US5859204A (en) 1992-04-07 1999-01-12 Emory University Modified factor VIII
US6376463B1 (en) 1992-04-07 2002-04-23 Emory University Modified factor VIII
US5576291A (en) 1993-09-13 1996-11-19 Baxter International Inc. Activated factor VIII as a therapeutic agent and method of treating factor VIII deficiency
US5880327A (en) 1994-09-21 1999-03-09 American National Red Cross Transgenic mammals expressing human coagulation factor VIII
US20040092442A1 (en) 1996-04-24 2004-05-13 University Of Michigan Inactivation resistant factor VIII
US8183344B2 (en) * 1996-04-24 2012-05-22 University Of Michigan Inactivation resistant factor VIII
US6458563B1 (en) 1996-06-26 2002-10-01 Emory University Modified factor VIII
US6593291B1 (en) 1997-02-06 2003-07-15 Entremed, Inc. Compositions and methods of use of ligands that bind components of the blood coagulation/clotting pathway for the treatment of cancer and angiogenic-based disease
US5804420A (en) * 1997-04-18 1998-09-08 Bayer Corporation Preparation of recombinant Factor VIII in a protein free medium
US5994310A (en) 1998-09-03 1999-11-30 Bayer Corporation Peptide ligands for affinity purification of human Factor VIII
US6759216B1 (en) 1998-11-06 2004-07-06 Emory University Glycosylated, low antigenicity low immunogenicity factor VIII
EP1038959A1 (en) 1999-03-17 2000-09-27 Aventis Behring Gesellschaft mit beschränkter Haftung Factor VIII without B-domain, comprising one or more insertions of a truncated intron I of factor IX
ES2252028T3 (es) 1999-07-13 2006-05-16 Biovitrum Ab Composiciones estables del factor viii.
US7771929B2 (en) 2000-04-28 2010-08-10 Monogram Biosciences, Inc. Tag library compounds, compositions, kits and methods of use
PL206105B1 (pl) 2000-09-19 2010-07-30 Emory Universityemory University Zmodyfikowany ludzki czynnik VIII oraz sposób modyfikacji ludzkiego czynnika VIII ze zmniejszeniem reaktywności na przeciwciało hamujące i zachowaniem aktywności prokoagulacyjnej
EP1233064A1 (en) 2001-02-09 2002-08-21 Aventis Behring Gesellschaft mit beschränkter Haftung Modified factor VIII cDNA and its use for the production of factor VIII
WO2002103024A2 (en) 2001-06-14 2002-12-27 The Scripps Research Institute Stabilized proteins with engineered disulfide bonds
EP1424344A1 (en) 2002-11-29 2004-06-02 Aventis Behring Gesellschaft mit beschränkter Haftung Modified cDNA factor VIII and its derivates
US7041635B2 (en) 2003-01-28 2006-05-09 In2Gen Co., Ltd. Factor VIII polypeptide
EP1699469B1 (en) * 2003-12-03 2010-04-07 University of Rochester Recombinant factor viii having increased specific activity
US8236292B2 (en) * 2004-06-04 2012-08-07 Camurus Ab Liquid depot formulations

Also Published As

Publication number Publication date
US8338571B2 (en) 2012-12-25
US8183345B2 (en) 2012-05-22
US20090118185A1 (en) 2009-05-07
RU2531493C2 (ru) 2014-10-20
EP2711436A1 (en) 2014-03-26
ZA201003049B (en) 2012-11-28
AU2008319183A1 (en) 2009-05-07
EP2209908A1 (en) 2010-07-28
MX2010004813A (es) 2010-10-04
WO2009058446A1 (en) 2009-05-07
IL205422A0 (en) 2010-12-30
JP2015110589A (ja) 2015-06-18
AU2008319183B2 (en) 2014-09-04
EP2209908A4 (en) 2011-06-01
BRPI0818913A2 (pt) 2015-05-12
US20130085110A1 (en) 2013-04-04
KR20100113478A (ko) 2010-10-21
EP2209908B1 (en) 2014-09-03
CN101965409A (zh) 2011-02-02
CN104152489A (zh) 2014-11-19
JP2011502478A (ja) 2011-01-27
US20140056861A1 (en) 2014-02-27
US9072722B2 (en) 2015-07-07
US20090118184A1 (en) 2009-05-07
CA2703948A1 (en) 2009-05-07
RU2014129759A (ru) 2016-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2010122052A (ru) Рекомбинантный фактор viii, обладающий повышенной стабильностью
Winningham-Major et al. Neurite extension and neuronal survival activities of recombinant S100 beta proteins that differ in the content and position of cysteine residues.
DK166457B1 (da) Faktor viii proteiner, der mangler aminosyrer i b-omraadet, rekombinant dna, der koder for saadanne proteiner, mammal vaertscelle indeholdende saadant dna, fremgangsmaade til fremstilling af proteinerne og proteinernes anvendelse i farmaceutiske praeparater
Grant et al. Amino acid sequence of a collagenolytic protease from the hepatopancreas of the fiddler crab, Uca pugilator
CN110511280B (zh) 一种透皮重组纤连蛋白及其应用
JPH07500969A (ja) 相同組換えによる脊椎動物細胞等のトランスフェクション
RU2007105677A (ru) Модифицированные витамин к-зависимые полипептиды
JPH05502161A (ja) 組換えヒト８因子誘導体
PL334530A1 (en) Novel genes specific in respect to n-axecetyl-l-phosphotricin, used to code amino acids deacetylase, their isolation and application
RU97118361A (ru) Трансгенные растения, экспрессирующие ген ацетил-coa-карбоксилазы
BG60256B1 (bg) Рекомбинантен метод за получаване на лимфотоксин
Sharapova et al. Production of the recombinant human bone morphogenetic protein-2 in Escherichia coli and testing of its biological activity in vitro and in vivo
Ishibashi et al. Assignment of disulfide bond location in prothoracicotropic hormone of the silkworm, Bombyx mori: a homodimeric peptide
CN102762739A (zh) 肽的高效生产
AU782925B2 (en) Myostatin and mimetics thereof
JP2009521220A (ja) Ｂｍｐ−７変異体組成物、方法および使用
DE3751632D1 (de) Expression von biologisch-aktiven PDGF-Analogen in eukaryotischen Zellen
EP0111814A3 (en) The cloning and expression of nucleotide sequences encoding bovine growth hormone
CN1088616A (zh) 大潜在转化生长因子-β复合物及其有用结构物的生产方法
JPH04503154A (ja) 変型ヒト成長ホルモン
CN116333094B (zh) 一种重组人源化I型胶原蛋白α1及表达载体和应用
CN102702335A (zh) 重组转录激活子样效应因子、转录激活子样效应因子核酸酶及其编码基因及应用
WO1989001039A1 (en) A method of directing transgenic expression in animals using a prolactin promoter
PL345346A1 (en) Means and methods for enhancing the content of sulfur compounds in plants
WO2019143193A1 (ko) 재조합 폴리펩타이드 생산용 n-말단 융합 파트너 및 이를 이용하여 재조합 폴리 펩타이드를 생산하는방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20160726