RU2006141254A - Ингибиторы холинэстеразы в липосомах, а также их получение и применение - Google Patents

Claims (22)

1. Фармацевтическая композиция на основе включенного в липосомы биологически активного вещества для топического, трансдермального применения, отличающаяся тем, что липосомы содержат внутри кислую водную среду и содержат в ней по меньшей мере один ингибитор холинэстеразы, предпочтительно из группы, состоящей из донепезила, ривастигмина, галантамина, физостигмина, гептилфизостигмина, фенсерина, толсерина, цимсерина, тиатолсерина, тиацимсерина, неостигмина, гуперцина, такрина, метрифоната и дихлорвоса, или энанатиомер или производное по меньшей мере одного из этих соединений.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что показатель рН водной среды внутри липосом находится в диапазоне 2,5-5,5, в частности в диапазоне 3,5-4,5.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что водная среда внутри липосом содержит органическую кислоту, в частности, лимонную кислоту.

4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что снаружи липосом имеется среда с нейтральным или щелочным показателем рН, предпочтительно с показателем рН 7-8, в частности, с показателем рН 7,5.

5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что липосомы являются однослойными и имеют липидную двухслойную мембрану.

6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что липосомы содержат фосфолипиды с длиной ацильной цепи по меньшей мере 14 атомов углерода, предпочтительно по меньшей мере 16 атомов углерода.

7. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что липосомы содержат холестерин в количестве 0-50 мол.%, предпочтительно 30-45 мол.%, от общих липидов.

8. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что липосомы имеют среднюю величину в диапазоне 150-500 нм.

9. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что липосомы содержат биологически активное вещество в концентрации по меньшей мере 100, в частности 150-400 нмоль, на мкмоль липида.

10. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она представлена в форме суспензии, лосьона, эмульсии, настойки или спрея, геля, крема или мази, предпочтительно в стерильной форме.

11. Способ получения фармацевтической композиции на основе включенного в липосомы биологически активного вещества, отличающийся тем, что посредством инжекции этанольной липидной фазы в кислую водную фазу спонтанно образуются липосомы с кислой водной средой внутри, после чего водную фазу нейтрализуют или подщелачивают, так что между внутренней и внешней сторонами липосом образуется градиент рН, причем биологически активное вещество или

а) помещается в кислую водную фазу и в ходе происходящего спонтанно образования липосом поглощается в липосомы, или

b) только после успешного образования везикул добавляется к водной фазе и мигрирует по градиенту рН в липосомы.

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что нейтрализацию или подщелачивание проводят непосредственно после успешного образования липосом.

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что водная фаза перед нейтрализацией или подщелачиванием имеет показатель рН 2,5-5,5, предпочтительно 3,5-4,5, и после этого имеет показатель рН 7-8, предпочтительно 7,5.

14. Способ по п.11, отличающийся тем, что кислая водная среда содержит органическую кислоту, в частности, лимонную кислоту, и нейтрализацию или подщелачивание проводят разбавлением водной фазы щелочным буфером, в частности, карбонатом натрия.

15. Способ по п.11, отличающийся тем, что липидная фаза содержит фосфолипиды с длиной ацильной цепи по меньшей мере 14 атомов углерода, предпочтительно по меньшей мере 16 атомов углерода.

16. Способ по п.11, отличающийся тем, что липидная фаза содержит холестерин в количестве 0-50 мол.%, предпочтительно 30-45 мол.%, общих липидов.

17. Способ по п.11, отличающийся тем, что в качестве биологически активного вещества по меньшей мере один ингибитор холинэстеразы, предпочтительно из группы, состоящей из донепезила, ривастигмина, галантамина, физостигмина, гептилфизостигмина, фенсерина, толсерина, цимсерина, тиатолсерина, тиацимсерина, неостигмина, гуперцина, такрина, метрифоната и дихлорвоса, или энанатиомер или производное по меньшей мере одного из этих соединений, подаются в водной фазе или добавляются к водной фазе после успешного образования липосом.

18. Способ по п.11, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию с загруженными биологически активным веществом липосомами готовят в форме суспензии, лосьона, эмульсии, настойки или спрея, геля, крема или мази, предпочтительно в стерильной форме.

19. Применение фармацевтической композиции по п.1 в качестве лекарственного средства для топического применения на коже.

20. Применение фармацевтической композиции по п.1 для получения лекарственного средства с продленным действием (депо-эффектом) в коже для профилактики и/или терапии дермальных невропатических болей или обусловленной невропатией потери дермальной сенсорной функции.

21. Применение по меньшей мере одного ингибитора холинэстеразы, предпочтительно из группы, состоящей из донепезила, ривастигмина, галантамина, физостигмина, гептилфизостигмина, фенсерина, толсерина, цимсерина, тиатолсерина, тиацимсерина, неостигмина, гуперцина, такрина, метрифоната и дихлорвоса, или энанатиомера или производного по меньшей мере одного из этих соединений, для получения фармацевтической композиции для местного нанесения с продленным действием (депо-эффектом) в коже, для профилактики и/или терапии дермальных невропатических болей или обусловленной невропатией потери дермальной сенсорной функции.

22. Применение по одному из пп.19-21 для уменьшения или устранения нежелательных системных действий.