RU2006106721A

RU2006106721A - Получение пептидов соматостатина

Info

Publication number: RU2006106721A
Application number: RU2006106721/04A
Authority: RU
Inventors: Хериберт ХЕЛЛЬШТЕРН (DE); Хериберт ХЕЛЛЬШТЕРН; Вернер ПАХИНГЕР (CH); Вернер ПАХИНГЕР; Вальтер ПРИКОШОВИХ (CH); Вальтер ПРИКОШОВИХ; Берхард ВИТФЕЛЬД (DE); Берхард ВИТФЕЛЬД
Original assignee: Новартис АГ (CH); Новартис Аг
Priority date: 2003-08-08
Filing date: 2004-08-06
Publication date: 2007-09-20
Also published as: HRP20080350T3; KR20060070541A; US20060258838A1; CY1108775T1; EP1654280B1; TNSN06045A1; KR101136633B1; HK1090065A1; RU2360921C2; CO5660271A2; BRPI0413437B1; CN102127155B; EP1654280B8; ES2307039T3; ECSP066352A; ZA200600584B; EP1654280A2; PL1654280T3; MY141731A; IL173272A0

Abstract

1. Способ получения соединения формулы Iв которойRобозначает -С-Cалкилен-NRR, -С-Cалкиленгуанидин или -С-Cалкилен-СООН, где Rи Rкаждый независимо друг от друга обозначает Н, С-Салкил, ω-гидрокси-С-Салкилен или ацил или Rи Rвместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую группу, которая может содержать дополнительный гетероатом, иRобозначает Z-CH-R, -CH-CO-O-CH-Rилигде Zобозначает О или S и Rобозначает необязательно замещенный фенил, или его соли, отличающийся тем, что осуществляют циклизацию линейного аналога соматостатина формулы IIили формулы IIIили формулы IVв которых Rи Rимеют указанные выше значения,Rи Rкаждый независимо друг от друга обозначает аминозащитную группу, при этом, когда Rсодержит концевую NH-группу, то концевая NH-группа также защищена аминозащитной группой, и при необходимости удаляют защитную(ые) группу(ы), и восстанавливают полученное таким образом соединение формулы I в свободной форме или в форме соли.2. Способ по п.1, в котором осуществляют циклизацию линейного аналои соматостатина формулы IIв которой Rобозначает -CH-CH-NRR, Rобозначает 4-бензилоксифенил и R, R, Rи Rимеют значения, указанные в п.1, при этом, когда Rсодержит концевую NH-группу, то концевая NH-группа также защищена аминозащитной группой, и при необходимости удаляют защитную(ые) группу(ы), и восстанавливают полученное таким образом соединение формулы I в свободной форме или в форме соли, где Rобозначает -CH-CH-NRRи Rобозначает 4-бензилоксифенил.3. Соединение формулы IIили формулы IIIили формулы IVв которых Rи Rимеют значения, указанные в п.1,Rи Rкаждый независимо друг от друга обозначает аминозащитную группу, при этом, когда Rсодержит концевую N

Claims

1. Способ получения соединения формулы I

в которой

R₁ обозначает -С₂-C₆алкилен-NR₃R₄, -С₂-C₆алкиленгуанидин или -С₂-C₆алкилен-СООН, где R₃ и R₄ каждый независимо друг от друга обозначает Н, С₁-С₄алкил, ω-гидрокси-С₂-С₄алкилен или ацил или R₃ и R₄ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую группу, которая может содержать дополнительный гетероатом, и

R₂ обозначает Z₁-CH₂-R₅, -CH₂-CO-O-CH₂-R₅

или

где Z₁ обозначает О или S и R₅ обозначает необязательно замещенный фенил, или его соли, отличающийся тем, что осуществляют циклизацию линейного аналога соматостатина формулы II

или формулы III

или формулы IV

в которых R₁ и R₂ имеют указанные выше значения,

R₁₁ и R₁₂ каждый независимо друг от друга обозначает аминозащитную группу, при этом, когда R₁ содержит концевую NH₂-группу, то концевая NH₂-группа также защищена аминозащитной группой, и при необходимости удаляют защитную(ые) группу(ы), и восстанавливают полученное таким образом соединение формулы I в свободной форме или в форме соли.

2. Способ по п.1, в котором осуществляют циклизацию линейного аналои соматостатина формулы II

в которой R₁ обозначает -CH₂-CH₂-NR₃R₄, R₂ обозначает 4-бензилоксифенил и R₃, R₄, R₁₁ и R₁₂ имеют значения, указанные в п.1, при этом, когда R₁ содержит концевую NH₂-группу, то концевая NH₂-группа также защищена аминозащитной группой, и при необходимости удаляют защитную(ые) группу(ы), и восстанавливают полученное таким образом соединение формулы I в свободной форме или в форме соли, где R₁ обозначает -CH₂-CH₂-NR₃R₄ и R₂обозначает 4-бензилоксифенил.

3. Соединение формулы II

или формулы III

или формулы IV

в которых R₁ и R₂ имеют значения, указанные в п.1,

R₁₁ и R₁₂ каждый независимо друг от друга обозначает аминозащитную группу, при этом, когда R₁ содержит концевую NH₂-группу, то концевая NH₂-группа также защищена аминозащитной группой, или его соль.

4. Соединение формулы II по п.3, в которой R₁ обозначает -CH₂-CH₂-NR₃R₄, R₂ обозначает 4-бензилоксифенил и R₁₁ и R₁₂ каждый независимо друг от друга обозначает аминозащитную группу, при этом, когда R₁ содержит концевую NH₂-группу, то концевая NH₂-группа также защищена аминозащитной группой, или его соль.

5. Соединение формулы II по п.3, выбранное из ряда, включающего Н-Tyr(Bzl)-Phe-(2S,4R)-4-(Boc-NH-CH₂-CH₂-NH-CO-O)-Pro-DPhg-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-OH, H-Tyr(Bzl)-Phe-(2S,4R)-4-(Boc-NH-CH₂-CH₂-NH-CO-O)-Pro-Phg-DTrp-Lys(Boc)-ОН и H-Tyr(Bzl)-Phe-(2S,4R)-4-(Boc-NH-CH₂-CH₂-NH-CO-O)-Pro-Phg-D-Trp(Boc)Lys(Boc)-OH, или его соль.

6. Способ получения соединения формулы II, III или IV по п.3, отличающийся тем, что связывают друг с другом с помощью амидной связи два пептидных звена, каждое из которых содержит по меньшей мере одну аминокислоту в защищенной или незащищенной форме, где амидная связь расположена так, чтобы получить требуемую аминокислотную последовательность, указанную в формуле II, III или IV, и при необходимости удаляют по меньшей мере одну защитную группу, и выделяют полученное таким образом соединение формулы II, III или IV в свободной форме или в форме соли.