RU2004107499A - Новый способ ингибирования роста вирусов и/или вирулицидный способ, и новый аналог пиразиннуклеотида или пиразиннуклеозида - Google Patents

Новый способ ингибирования роста вирусов и/или вирулицидный способ, и новый аналог пиразиннуклеотида или пиразиннуклеозида Download PDF

Info

Publication number
RU2004107499A
RU2004107499A RU2004107499/15A RU2004107499A RU2004107499A RU 2004107499 A RU2004107499 A RU 2004107499A RU 2004107499/15 A RU2004107499/15 A RU 2004107499/15A RU 2004107499 A RU2004107499 A RU 2004107499A RU 2004107499 A RU2004107499 A RU 2004107499A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
virus
hydrogen atom
pyrazine
substituted
Prior art date
Application number
RU2004107499/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2292894C2 (ru
Inventor
Юсуке ФУРУТА (JP)
Юсуке ФУРУТА
Хироюки ЕГАВА (JP)
Хироюки ЕГАВА
Казуми ТАКАХАСИ (JP)
Казуми ТАКАХАСИ
Ясухиро ЦУЦУИ (JP)
Ясухиро ЦУЦУИ
Саюри УЕХАРА (JP)
Саюри УЕХАРА
Макото МУРАКАМИ (JP)
Макото МУРАКАМИ
Original Assignee
Тояма Кемикал Ко., Лтд. (Jp)
Тояма Кемикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тояма Кемикал Ко., Лтд. (Jp), Тояма Кемикал Ко., Лтд. filed Critical Тояма Кемикал Ко., Лтд. (Jp)
Publication of RU2004107499A publication Critical patent/RU2004107499A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2292894C2 publication Critical patent/RU2292894C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Claims (54)

1. Способ ингибирования роста вирусов и/или вирулицидный способ путем воздействия на субъект аналогом пиразиннуклеотида, представленного следующей общей формулой [1], или его солью:
Figure 00000001
где R1 представляет собой атом водорода, или заместитель пиразинового кольца; R2 представляет собой атом водорода, ацильную группу, или карбамоилалкильную или карбоксиалкильную группу, которые могут быть замещены; каждый из R3, R4, R5 и R6, которые могут быть одинаковые или различные, представляет собой атом водорода, или гидроксильную группу, которая может быть замещена или защищена; А представляет собой атом кислорода или метиленовую группу; Y представляет собой атом кислорода или иминогруппу; и n представляет собой целое число от 0 до 3.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют аналог пиразиннуклеотида, представленный общей формулой [1], или его соль, где Y представляет собой атом кислорода.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют аналог пиразиннуклеотида, представленный общей формулой [1], или его соль, где n представляет собой целое число от 1 до 3.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют аналог пиразиннуклеотида, представленный общей формулой [1], или его соль, где заместителем пиразинового кольца является одна или более из групп, выбранных из группы, включающей атом галогена; алкильную группу, которая может быть замещена гидроксилом, алкокси, алкилтио, арилом, амино или алкиламиногруппой; алкильную или алкенильную группы, которые могут быть замещены атомом галогена; циклоалкильную группу; гидроксильную группу; алкоксигруппу; циклоалкилоксигруппу; алкоксикарбонильную группу; меркаптогруппу; алкилтиогруппу, которая может быть замещена арильной группой; арильную группу; арилоксигруппу; арилтиогруппу; ариламиногруппу; цианогруппу; нитрогруппу; аминогруппу, которая может быть замещена ацильной группой; алкиламиногруппу; циклоалкиламиногруппу; ацильную группу; карбоксильную группу; карбамоильную группу; тиокарбамоильную группу; алкилкарбамоильную группу; и гетероциклическую группу.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют аналог пиразиннуклеотида, представленный общей формулой [1], или его соль, где n равно 3.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют аналог пиразиннуклеотида, представленный общей формулой [1], или его соль, образованную под действием киназы.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют аналог пиразиннуклеотида, представленный общей формулой [1], или его соль, образованную под действием нуклеотидкиназы.
8. Способ по п.1, где аналог пиразиннуклеотида представленный общей формулой [1], или его соль получают из аналога пиразиннуклеотида, представленного следующей общей формулой [2], или из его соли:
Figure 00000002
где R1 представляет собой атом водорода, или заместитель пиразинового кольца; R2 представляет собой атом водорода, ацильную группу, или карбамоилалкильную или карбоксиалкильную группу, которые могут быть замещены; каждый из R3, R4, R5 и R6, которые могут быть одинаковые или различные, представляет собой атом водорода, или гидроксильную группу, которая может быть замещена или защищена; каждый из R7 и R8 в фосфорной кислоте или фосфиновой кислоте независимо представляет собой защищенную или незащищенную, замещенную или незамещенную гидроксильную группу, которая подлежит разложению в физиологических условиях; А представляет собой атом кислорода или метиленовую группу; и Y представляет собой атом кислорода или иминогруппу.
9. Способ по п.1, где аналог пиразиннуклеотида, представленный общей формулой [1], или его соль получают из аналога пиразиннуклеотида, представленного следующей общей формулой [3], или его соли:
Figure 00000003
где R1 представляет собой атом водорода, или заместитель пиразинового кольца; R2 представляет собой атом водорода, ацильную группу, или карбамоилалкильную или карбоксиалкильную группу, которые могут быть замещены; каждый из R3, R4, R5 и R6, которые могут быть одинаковые или различные, представляет собой атом водорода, или гидроксильную группу, которая может быть замещена или защищена; каждый из R7 и R8 в фосфорной кислоте или фосфиновой кислоте независимо представляет собой защищенную или незащищенную, замещенную или незамещенную гидроксильную группу, которая подлежит разложению в физиологических условиях; А представляет собой атом кислорода или метиленовую группу.
10. Способ ингибирования роста вирусов и/или вирулицидный способ путем воздействия на субъект аналогом пиразиннуклеозида, представленный следующей общей формулой [3z], или его солью:
Figure 00000004
где R1 представляет собой атом водорода, или заместитель пиразинового кольца; R2 представляет собой атом водорода, ацильную группу, или карбамоилалкильную или карбоксиалкильную группу, которые могут быть замещены; каждый из R3, R4Z, R5 и R6Z, которые могут быть одинаковые или различные, представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, которая может быть замещена или защищена, или R4Z и R6Z вместе представляют собой группу, представленную как -О-алкилен-O-, которая может быть замещена; Rz представляет собой защищенную или незащищенную, замещенную или незамещенную гидроксильную группу, которая подлежит разложению в физиологических условиях; и Y представляет собой атом кислорода или иминогруппу.
11. Способ по п.10, где в аналоге пиразиннуклеотида, представленного общей формулой [3z], или в его соли, Y представляет собой иминогруппу.
12. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что используют эффект ингибирования полимеразы.
13. Способ по п.10, где вирус представляет собой вирус гриппа, RS вирус, AIDS вирус, вирус папилломы, аденовирус, вирус гепатита А, вирус гепатита В, вирус гепатита С, вирус гепатита Е, полиовирус, эховирус, вирус Коксаки, энтеровирус, риновирус, ротавирус, вирус болезни Ньюкастла, вирус паротита, вирус пузырчатого стоматита, вирус бешенства, вирус лихорадки Ласса, вирус кори, Филовирус, вирус японского энцефалита, вирус желтой лихорадки, вирус лихорадки денге или вирус Западного Нила.
14. Способ по п.10, где вирусом является вирус гриппа или вирус гепатита С.
15. Аналог пиразиннуклеотида, представленный следующей общей формулой [1z], или его соль:
Figure 00000005
где R1 представляет собой атом водорода, или заместитель пиразинового кольца; R2 представляет собой атом водорода, ацильную группу, или карбамоилалкильную или карбоксиалкильную группу, которые могут быть замещены; каждый из R3, R4, R5 и R6, которые могут быть одинаковые или различные, представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, которая может быть замещена или защищена; R представляет собой гидроксильную группу, которая может быть защищена или замещена группой, претерпевающей разложение в физиологических условиях; А представляет собой атом кислорода или метиленовую группу; и n представляет собой целое число от 1 до 3.
16. Аналог пиразиннуклеотида представленный следующей общей формулой [1z], или его соль:
Figure 00000006
где R1 представляет собой атом водорода, или заместитель пиразинового кольца; R2 представляет собой атом водорода, ацильную группу, или карбамоилалкильную или карбоксиалкильную группу, которые могут быть замещены; каждый из R3, R4, R5 и R6, которые могут быть одинаковые или различные, представляет собой атом водорода, или гидроксильную группу, которая может быть замещена или защищена; R представляет собой гидроксильную группу, которая может быть защищена или замещена группой, претерпевающей разложение в физиологических условиях; А представляет собой атом кислорода или метиленовую группу; и n представляет собой целое число от 1 до 3. При условии, что исключается случай, когда R представляет собой гидроксильную группу, А представляет собой атом кислорода, и R1 представляет собой атом водорода или атом галогена.
17. Аналог пиразиннуклеотида представленный следующей общей формулой [2], или его соль:
Figure 00000007
где R1 представляет собой атом водорода, или заместитель пиразинового кольца; R2 представляет собой атом водорода, ацильную группу, или карбамоилалкильную или карбоксиалкильную группу, которые могут быть замещены; каждый из R3, R4, R5 и R6, которые могут быть одинаковые или различные, представляет собой атом водорода, или гидроксильную группу, которая может быть замещена или защищена; каждый из R7 и R8 в фосфорной кислоте или фосфиновой кислоте независимо представляет собой защищенную или незащищенную, замещенную или незамещенную гидроксильную группу, которая претерпевает разложение в физиологических условиях; А представляет собой атом кислорода или метиленовую группу; и Y представляет собой атом кислорода или иминогруппу.
18. Аналог пиразиннуклеотида или его соли по п.17, где Y представляет собой атом кислорода.
19. Аналог пиразиннуклеозида, представленный следующей общей формулой [3z], или его соль:
Figure 00000008
где R1 представляет собой атом водорода, или заместитель пиразинового кольца; R2 представляет собой атом водорода, ацильную группу, или карбамоилалкильную или карбоксиалкильную группу, которые могут быть замещены; каждый из R3, R4Z, R5 и R6Z которые могут быть одинаковые или различные, представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, которая может быть замещена или защищена, или R4Z и R6Z вместе представляют собой группу, представленную как -О-алкилен-O-, которая может быть замещена; Rz представляет собой защищенную или незащищенную, замещенную или незамещенную гидроксильную группу, которая претерпевает разложение в физиологических условиях; и Y представляет собой атом кислорода или иминогруппу.
20. Аналог пиразиннуклеозида или его соль по п.19, где в аналоге пиразиннуклеотида, представленного общей формулой [3z], или в его соли, Y представляет собой иминогруппу.
21. Аналог пиразиннуклеозида, представленный общей формулой [3z], или его соль по п.19, представленный общей формулой [3z’]:
Figure 00000009
где Ra представляет собой атом водорода или атом галогена; и каждый из Rb и Rc, которые могут быть одинаковые или различные, представляет собой атом водорода или защищающую гидроксил группу, или Rb и Rc вместе представляют собой алкиленовую группу, которая может быть замещена.
22. Предшественник ингибитора РНК-полимеразы, имеющий структуру аналога пиразиннуклеотида, представленную общей формулой [1х]:
Figure 00000010
где R1 представляет собой атом водорода, или заместитель пиразинового кольца; R2 представляет собой атом водорода, ацильную группу, или карбамоилалкильную или карбоксиалкильную группу которые могут быть замещены; каждый из R3, R4, R5 и R6, которые могут быть одинаковые или различные, представляет собой атом водорода, или гидроксильную группу, которая может быть замещена или защищена; А представляет собой атом кислорода или метиленовую группу; Y представляет собой атом кислорода или иминогруппу; и m представляет собой целое число от 0 до 2, который преобразуется in vivo в аналог пиразинтрифосфатнуклеотида представленный общей формулой [1у]:
Figure 00000011
где R1 представляет собой атом водорода, или заместитель пиразинового кольца; каждый из Z10, Z11, Z12 и Z13, которые могут быть одинаковые или различные, представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, тем самым, демонстрируя эффект ингибирования РНК-полимеразы.
23. Предшественник ингибитора РНК-полимеразы по п.22, где в структуре аналога пиразиннуклеотида, представленного общей формулой [1х], Y представляет собой атом кислорода.
24. Предшественник ингибитора РНК-полимеразы по п.22, где в структуре аналога пиразиннуклеотида, представленного общей формулой [1х], заместителем пиразинового кольца является одна или более из групп, выбранных из группы, состоящей из: атома галогена; алкильной группы, которая может быть замещена гидроксилом, алкокси, алкилтио, арилом, амином или алкиламиногруппой; алкильной или алкенильной группы, которая может быть замещена атомом галогена; циклоалкильной группы; гидроксильной группы; алкоксигруппы; циклоалкилоксигруппы; алкоксикарбонильной группы; меркаптогруппы; алкилтиогруппы, которая может быть замещена арильной группой; арильной группы; арилоксигруппы; арилтиогруппы; ариламиногруппы; цианогруппы; нитрогруппы; аминогруппы, которая может быть замещена ацильной группой; алкиламиногруппы; циклоалкиламиногруппы; ацильной группы; карбоксильной группы; карбамоильной группы; тиокарбамоильной группы; алкилкарбамоильной группы; и гетероциклической группы.
25. Предшественник ингибитора РНК-полимеразы по п.22, где каждый из R1, R3 и R5 представляет собой атом водорода; и каждый из R4 и R6 представляет собой гидроксильную группу, в структуре аналога пиразиннуклеотида, представленного общей формулой [1х], которая преобразуется in vivo в аналог пиразинтрифосфатнуклеотида, представленный общей формулой [1у], где каждый из R1, Z10 и Z12 представляет собой атом водорода; и каждый из Z11 и Z13 представляет собой гидроксильную группу.
26. Предшественник ингибитора РНК-полимеразы по п.22, где аналог пиразинтрифосфатнуклеотида, представленный общей формулой [1у], образуется под действием киназы.
27. Предшественник ингибитора РНК-полимеразы по п.22, где аналог пиразинтрифосфатнуклеотида, представленный общей формулой [1у], образуется под действием нуклеотидкиназы.
28. Предшественник ингибитора РНК-полимеразы по п.22, отличающийся тем, что ингибирует полученную из вируса РНК-полимеразу с селективностью в 200 раз или больше превосходящей селективность в отношении полученной из клетки хозяина РНК-полимеразы.
29. Предшественник ингибитора РНК-полимеразы по п.22, который представляет собой структуру аналога пиразиннуклеозида или пиразинмононуклеотида, представленного общей формулой [1w]:
Figure 00000012
где R1 представляет собой атом водорода, или заместитель пиразинового кольца; R2 представляет собой атом водорода, ацильную группу, или карбамоилалкильную или карбоксиалкильную группу, которые могут быть замещены; каждый из R3, R4, R5 и R6, которые могут быть одинаковые или различные, представляет собой атом водорода, или гидроксильную группу, которая может быть замещена или защищена; Y представляет собой атом кислорода или иминогруппу; и р представляет собой 0 или 1, отличающийся тем, что отношение ингибирующего эффекта предшественника ингибитора РНК-полимеразы в отношении полученной из вируса РНК-полимеразы к ингибирующему эффекту предшественника ингибитора РНК-полимеразы в отношении полученной из клетки хозяина инозинмонофосфатдегидрогеназы составляет 900:1 или более.
30. Предшественник ингибитора РНК-полимеразы по п.29, где в аналоге пиразиннуклеозида или пиразинмононуклеотида, представленном общей формулой [1w], Y представляет собой атом кислорода.
31. Предшественник ингибитора РНК-полимеразы по п.29, где в структуре аналога пиразиннуклеозида или пиразинмононуклеотида, представленного общей формулой [1w], заместитель пиразинового кольца является одним или более из группы, выбранной из группы, состоящей из: атома галогена; алкильной группы, которая может быть замещена гидроксилом, алкокси, алкилтио, арилом, амино или алкиламиногруппой; алкильной или алкенильной группы, которая может быть замещена атомом галогена; циклоалкильной группы; гидроксильной группы; алкоксигруппы; циклоалкилоксигруппы; алкоксикарбонильной группы; меркаптогруппы; алкилтиогруппы, которая может быть замещена арильной группой; арильной группы; арилоксигруппы; арилтиогруппы; ариламиногруппы; цианогруппы; нитрогруппы; аминогруппы, которая может быть замещена ацильной группой; алкиламиногруппы; циклоалкиламиногруппы; ацильной группы; карбоксильной группы; карбамоильной группы; тиокарбамоильной группы; алкилкарбамоильной группы; и гетероциклической группы.
32. Предшественник ингибитора РНК-полимеразы по любому из пп.29-31, который представляет собой структуру аналога пиразиннуклеозида или пиразинмононуклеотида, представленного общей формулой [1w], где каждый из R1, R3 и R5 представляет собой атом водорода; и каждый из R4 и R6 представляет собой гидроксильную группу.
33. Предшественник ингибитора РНК-полимеразы по любому из пп.29-31, где полученная из вируса РНК-полимераза получена из вируса гриппа, вируса RS, вируса гепатита А, вируса гепатита С, вируса гепатита Е, полиовируса, эховируса, вируса Коксаки, энтеровируса, риновируса, ротавируса, вируса болезни Ньюкастла, вируса паротита, вируса пузырчатого стоматита, вируса бешенства, вируса лихорадки Ласса, вируса кори, Филовируса, вируса японского энцефалита, вируса желтой лихорадки, вируса лихорадки денге или вируса Западного Нила.
34. Предшественник ингибитора РНК-полимеразы по п.33, где полученная из вируса РНК-полимераза получена из вируса гриппа или вируса гепатита С.
35. Предшественник ингибитора РНК-полимеразы по п.22, где в структуре аналога пиразиннуклеозида или пиразинмононуклеотида, представленного общей формулой [1w] m равно 0.
36. Ингибитор РНК-полимеразы, который демонстрирует эффект ингибирования РНК-полимеразы и имеет структуру аналога пиразинтрифосфатнуклеотида, представленного общей формулой [1у]:
Figure 00000013
где R1 представляет собой атом водорода, или заместитель пиразинового кольца; и каждый из Z10, Z11, Z12 и Z13, которые могут быть одинаковые или различные, представляет собой атом водорода или гидроксильную группу.
37. Ингибитор РНК-полимеразы, имеющий структуру аналога пиразинтрифосфатнуклеотида по п.36, отличающийся тем, что его эффект ингибирования в отношении полученной из вируса РНК-полимеразы в 200 раз или более селективен, чем эффект ингибирования в отношении полученной из клетки хозяина РНК-полимеразы.
38. Ингибитор РНК-полимеразы, содержащий структуру аналога пиразинтрифосфатнуклеотида по п.37, где полученную из вируса РНК-полимеразу получают из вируса гриппа, вируса RS, вируса гепатита А, вируса гепатита С, вируса гепатита Е, полиовируса, эховируса, вируса Коксаки, энтеровируса, риновируса, ротавируса, вируса болезни Ньюкастла, вируса паротита, вируса пузырчатого стоматита, вируса бешенства, вируса лихорадки Ласса, вируса кори, Филовируса, вируса японского энцефалита, вируса желтой лихорадки, вируса лихорадки денге или вируса Западного Нила.
39. Ингибитор РНК-полимеразы, содержащий структуру аналога пиразинтрифосфатнуклеотида по п.38, где полученной из вируса РНК-полимеразой является РНК-полимераза, полученная из вируса гриппа, или РНК-полимераза, полученная из вируса гепатита С.
40. Способ лечения инфицированных вирусом пациентов, включающий стадию введения инфицированному вирусом пациенту аналога пиразиннуклеозида, представленного следующей общей формулой [3z], или его соли:
Figure 00000014
где R1 представляет собой атом водорода, или заместитель пиразинового кольца; R2 представляет собой атом водорода, ацильную группу, или карбамоилалкильную или карбоксиалкильную группу, которые могут быть замещены; каждый из R3, R4Z, R5 и R6Z, которые могут быть одинаковые или различные, представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, которая может быть замещена или защищена, или R4Z и R6Z вместе представляют собой группу, представленную как -О-алкилен-O-, которая может быть замещена; Rz представляет собой защищенную или незащищенную, замещенную или незамещенную гидроксильную группу, претерпевающую разложение в физиологических условиях; и Y представляет собой атом кислорода или иминогруппу.
41. Способ по п.40, включающий далее стадию преобразования соединения общей формулы [3z] в аналог пиразинтрифосфатнуклеотида, представленного общей формулой [1у]:
Figure 00000015
где R1 представляет собой атом водорода, или заместитель пиразинового кольца; и каждый из Z10, Z11, Z12 и Z13, которые могут быть одинаковые или различные, представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, в организме пациента, инфицированного вирусом.
42. Способ по п.41, отличающийся тем, что в организме инфицированного вирусом пациента, соединение, представленное общей формулой [3z], преобразуется в аналог пиразинтрифосфатнуклеотида, представленный общей формулой [1у], через аналог пиразиннуклеотида, представленный общей формулой [1v]:
Figure 00000016
где R1 представляет собой атом водорода, или заместитель пиразинового кольца; и каждый из Z10, Z11, Z12 и Z13, которые могут быть одинаковые или различные, представляет собой атом водорода или гидроксильную группу.
43. Способ по п.42, отличающийся тем, что аналог пиразиннуклеотида, представленный общей формулой [1v], практически не ингибирует инозинмонофосфатдегидрогеназу, полученную из клетки хозяина.
44. Способ по любому из пп.41-43, отличающийся тем, что аналог пиразинтрифосфатнуклеотида, представленный общей формулой [1у], ингибирует полученную из вируса РНК-полимеразу более селективно, чем полученную из клетки хозяина РНК-полимеразу.
45. Способ по п.44, где полученная из вируса РНК-полимераза получена из вируса гриппа, вируса RS, вируса гепатита А, вируса гепатита С, вируса гепатита Е, полиовируса, эховируса, вируса Коксаки, энтеровируса, риновируса, ротавируса, вируса болезни Ньюкастла, вируса паротита, вируса пузырчатого стоматита, вируса бешенства, вируса лихорадки Ласса, вируса кори, Филовируса, вируса японского энцефалита, вируса желтой лихорадки, вируса лихорадки денге или вируса Западного Нила.
46. Способ лечения инфицированного вирусом пациента по п.40, где R1 представляет собой атом водорода, R2 представляет собой атом водорода, каждый из R3 и R5 представляет собой атом водорода, каждый из R4Z, R6Z и RZ представляет собой гидроксильную группу, и Y представляет собой атом кислорода.
47. Применение аналога пиразиннуклеотида, представленного общей формулой [1], или его соли для получения противовирусного агента:
Figure 00000017
где R1 представляет собой атом водорода, или заместитель пиразинового кольца; R2 представляет собой атом водорода, ацильную группу, или карбамоилалкильную или карбоксиалкильную группу, которые могут быть замещены; каждый из R3, R4, R5 и R6, которые могут быть одинаковые или различные, представляет собой атом водорода, или гидроксильную группу, которая может быть замещена или защищена; А представляет собой атом кислорода или метиленовую группу; Y представляет собой атом кислорода или иминогруппу; и n представляет собой целое число от 0 до 3.
48. Применение по п.47, где R1 представляет собой атом водорода, R2 представляет собой атом водорода, каждый из R3 и R5 представляет собой атом водорода, каждый из R4 и R6 представляет собой гидроксильную группу, А представляет собой атом кислорода, Y представляет собой атом кислорода, и n равно 0.
49. Применение аналога пиразиннуклеозида, представленного общей формулой [3z], или его соли для получения противовирусного агента:
Figure 00000018
где R1 представляет собой атом водорода, или заместитель пиразинового кольца; R2 представляет собой атом водорода, ацильную группу, или карбамоилалкильную или карбоксиалкильную группу, которые могут быть замещены; каждый из R3, R4Z, R5 и R6Z, которые могут быть одинаковые или различные, представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, которая может быть замещена или защищена, или R4Z и R6Z вместе представляют собой группу, представленную как -О-алкилен-O-, которая может быть замещена; RZ представляет собой защищенную или незащищенную, замещенную или незамещенную гидроксильную группу, претерпевающую разложение в физиологических условиях; и Y представляет собой атом кислорода или иминогруппу.
50. Применение по любому из пп.47-49, где соединение общей формулы [3z] в организме инфицированного вирусом пациента преобразуется в аналог пиразинтрифосфатнуклеотида, представленный общей формулой [1у]:
Figure 00000019
где R1 представляет собой атом водорода, или заместитель пиразинового кольца; и каждый из Z10, Z11, Z12 и Z13, которые могут быть одинаковые или различные, представляет собой атом водорода или гидроксильную группу.
51. Применение по п.49, отличающееся тем, что в организме инфицированного вирусом пациента соединение общей формулы [3z] преобразуется в аналог пиразинтрифосфатнуклеотида, представленный общей формулой [1у] через аналог пиразиннуклеотида, представленный общей формулой [1v]:
Figure 00000020
где R1 представляет собой атом водорода, или заместитель пиразинового кольца; и каждый из Z10, Z11, Z12 и Z13, которые могут быть одинаковые или различные, представляет собой атом водорода или гидроксильную группу.
52. Применение по п.51, отличающееся тем, что аналог пиразиннуклеотида, представленный общей формулой [1v], практически не ингибирует инозинмонофосфатдегидрогеназу, полученную из клетки хозяин
53. Применение по п.50, отличающееся тем, что аналог пиразинтрифосфатнуклеотида представленный общей формулой [1у], ингибирует полученную из вируса РНК-полимеразу более селективно, чем полученную из клетки хозяина РНК-полимеразу.
54. Применение по п.50, где полученная из вируса РНК-полимераза получена из вируса гриппа, вируса RS, вируса гепатита А, вируса гепатита С, вируса гепатита Е, полиовируса, эховируса, вируса Коксаки, энтеровируса, риновируса, ротавируса, вируса болезни Ньюкастла, вируса паротита, вируса пузырчатого стоматита, вируса бешенства, вируса лихорадки Ласса, вируса кори, Филовируса, вируса японского энцефалита, вируса желтой лихорадки, вируса лихорадки Денге или вируса Западного Нила.
RU2004107499/15A 2001-08-14 2002-08-13 Новый способ ингибирования роста вирусов и/или вирулицидный способ и новый аналог пиразиннуклеотида или пиразиннуклеозида RU2292894C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001245896 2001-08-14
JP2001-245896 2001-08-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004107499A true RU2004107499A (ru) 2005-04-20
RU2292894C2 RU2292894C2 (ru) 2007-02-10

Family

ID=19075560

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004107499/15A RU2292894C2 (ru) 2001-08-14 2002-08-13 Новый способ ингибирования роста вирусов и/или вирулицидный способ и новый аналог пиразиннуклеотида или пиразиннуклеозида

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20040235761A1 (ru)
EP (1) EP1417967A4 (ru)
JP (1) JP4370164B2 (ru)
KR (1) KR100894167B1 (ru)
CN (1) CN100434079C (ru)
BR (1) BR0211900A (ru)
CA (1) CA2456292A1 (ru)
MX (1) MXPA04001361A (ru)
PL (1) PL209765B1 (ru)
RU (1) RU2292894C2 (ru)
WO (1) WO2003015798A1 (ru)
ZA (1) ZA200400925B (ru)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002057287A2 (en) 2001-01-22 2002-07-25 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
SE0302486D0 (sv) 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
RU2007115419A (ru) * 2004-09-24 2008-10-27 Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) Способы и композиции для лечения флавивирусов, пестивирусов и гепацивируса
TW200808771A (en) 2006-05-08 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds II
TW200808763A (en) 2006-05-08 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds I
JP2008174524A (ja) * 2007-01-22 2008-07-31 Nippon Shinyaku Co Ltd リボ核酸化合物の製造方法
PL2123276T3 (pl) 2007-02-16 2013-04-30 Toyama Chemical Co Ltd Kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną pirazyny oraz sposób stosowania pochodnej pirazyny w kombinacji
ES2393038T3 (es) * 2007-05-10 2012-12-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de tretrahidrofuro[3,4-D]dioxolano para su utlilización en el tratamiento de las infecciones víricas y del cáncer
JP2011502982A (ja) * 2007-11-06 2011-01-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 好中球エラスターゼの阻害剤としてのある種の２−ピラジノン誘導体およびその使用
TW201036957A (en) * 2009-02-20 2010-10-16 Astrazeneca Ab Novel salt 628
TWI576352B (zh) * 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
GEP20156325B (en) 2009-06-17 2015-07-10 Vertex Pharma Inhibitors of influenza viruses replication
BR112012007322A2 (pt) * 2009-10-02 2017-06-06 Astrazeneca Ab composto de 2-piridona usados como inibidores de neutrófilo elastase
WO2011076923A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale Inhibitor for inosine monophosphate (imp) dehydrogenase and/or viral rna polymerase for treatment of hepatitis e
RU2013132717A (ru) 2010-12-16 2015-01-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Ингибиторы репликации вирусов гриппа
CA2822062A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
WO2012083117A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
EP2696679B1 (en) 2011-04-13 2017-08-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
KR20130138840A (ko) 2011-04-13 2013-12-19 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 2''-치환된 뉴클레오시드 유도체 및 바이러스성 질환의 치료를 위한 그의 사용 방법
US9156872B2 (en) 2011-04-13 2015-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2731433A4 (en) 2011-07-13 2014-12-31 Merck Sharp & Dohme 5'-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE ANALOGUES AND METHODS OF USE FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES
US9416154B2 (en) 2011-07-13 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
BR112014014740B1 (pt) 2011-12-22 2021-08-24 Alios Biopharma, Inc Compostos de nucleosídeos, nucleotídeos e análogos destes, seu uso e composição farmacêutica
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2013184985A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
CN102775358B (zh) * 2012-08-22 2015-05-27 山东齐都药业有限公司 6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法
CN103833812A (zh) * 2012-11-23 2014-06-04 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 吡嗪衍生物及其医药用途
PL3068776T3 (pl) 2013-11-13 2019-10-31 Vertex Pharma Inhibitory replikacji wirusów grypy
JP6618901B2 (ja) 2013-11-13 2019-12-11 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ インフルエンザウイルスの複製の阻害剤を調製する方法
MA40772A (fr) 2014-10-02 2017-08-08 Vertex Pharma Variants du virus de la grippe a
MA40773A (fr) 2014-10-02 2017-08-08 Vertex Pharma Variants du virus influenza a
CN105732748B (zh) * 2014-12-12 2019-01-01 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种核苷酸类似物及其制备方法、以及含有核苷酸类似物的药物组合物及其应用
EP3294717B1 (en) 2015-05-13 2020-07-29 Vertex Pharmaceuticals Inc. Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
CA3059362A1 (en) 2017-04-12 2018-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination therapies for treating influenza virus infection
PL3615545T3 (pl) 2017-04-24 2022-01-10 Cocrystal Pharma, Inc. Pochodne pirolopirymidyny użyteczne jako inhibitory replikacji wirusa grypy
US20210121462A1 (en) 2018-07-27 2021-04-29 Cocrystal Pharma, Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyridin derivatives as inhibitors of influenza virus replication
CN113286793B (zh) 2018-09-10 2024-04-05 共结晶制药公司 吡咯并吡嗪和吡啶并三嗪类流感病毒复制抑制剂
EP3887355A1 (en) 2018-11-26 2021-10-06 Cocrystal Pharma, Inc. Inhibitors of influenza virus replication
US20200397784A1 (en) 2019-06-20 2020-12-24 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Formulations of azaindole compounds
CN113444132A (zh) * 2020-03-25 2021-09-28 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 吡嗪甲酰胺核苷酸类似物或药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药及制备方法和用途
CN111995649A (zh) * 2020-04-09 2020-11-27 瀚海新拓(杭州)生物医药有限公司 一种蝶啶酮核苷酸类似物及其药物组合物、制备方法和医药用途
CN116782920A (zh) 2020-07-31 2023-09-19 常青树治疗公司 用于治疗病毒感染的神经毡蛋白和血管紧张素转化酶2融合肽
CN112661801A (zh) * 2020-12-18 2021-04-16 成都阿奇生物医药科技有限公司 一种核苷类似物及其氘代物及其制备方法和用途

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3094530A (en) * 1961-02-01 1963-06-18 Humphrey I X Mager 5-azidocarbonyl pyrazinamide
US3336289A (en) * 1965-09-20 1967-08-15 Upjohn Co 9-beta-d-ribofuranosyl-7-deazapurine 5'-phosphate esters
US3824229A (en) * 1972-07-20 1974-07-16 Int Chem & Nuclear Corp 3-oxo-1,2,4-triazine nucleosides
US4766125A (en) * 1981-06-23 1988-08-23 Janssen Pharmaceutica N.V. N-aryl-piperazinealkanamides useful for protecting hearts from myocardial injury caused by ischaemia, anoxia or hypoxia
US4512991A (en) * 1982-12-27 1985-04-23 Merck & Co., Inc. 3-Acyl-2-amino-5-halo-6-(substituted)pyrazine antimicrobial compounds
US5744600A (en) * 1988-11-14 1998-04-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Phosphonomethoxy carbocyclic nucleosides and nucleotides
US5192764A (en) * 1991-05-30 1993-03-09 Research Foundation Of State Of N.Y. Pyrazinone n-oxide nucleosides and analogs thereof
FR2688003B1 (fr) * 1992-02-28 1995-06-30 Univ Limoges Derives de nucleosides, leur preparation et leurs applications biologiques.
US6677310B1 (en) * 1999-04-21 2004-01-13 Nabi Ring-expanded nucleosides and nucleotides
US5525711A (en) * 1994-05-18 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes
GB9505025D0 (en) * 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
US6248878B1 (en) * 1996-12-24 2001-06-19 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside analogs
JP2001512830A (ja) * 1997-08-08 2001-08-28 ニューバイオティックス インコーポレイテッド 生物療法耐性および化学療法耐性を克服するための方法および組成物
US6339151B1 (en) * 1998-01-23 2002-01-15 Newbiotics, Inc. Enzyme catalyzed therapeutic agents
US6274725B1 (en) * 1998-06-02 2001-08-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Activators for oligonucleotide synthesis
US6160118A (en) * 1998-07-01 2000-12-12 Merck & Co., Inc. Process for the synthesis of substituted piperazinones via Mitsunobu reaction
JP3453362B2 (ja) * 1998-08-20 2003-10-06 富山化学工業株式会社 含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩並びにそれらを含有する抗ウイルス剤
EP1256588B1 (en) * 2000-02-16 2005-02-02 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel pyrazine derivatives or salts thereof, pharmaceutical compositions containing the derivatives or the salts and intermediates for the preparation of both
US6875751B2 (en) * 2000-06-15 2005-04-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides
WO2002024650A2 (en) * 2000-09-19 2002-03-28 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyridinone and pyridinethione derivatives having hiv inhibiting properties

Also Published As

Publication number Publication date
US20040235761A1 (en) 2004-11-25
EP1417967A1 (en) 2004-05-12
JPWO2003015798A1 (ja) 2004-12-02
PL368313A1 (en) 2005-03-21
ZA200400925B (en) 2005-04-26
CN1551777A (zh) 2004-12-01
WO2003015798A1 (en) 2003-02-27
BR0211900A (pt) 2004-08-24
MXPA04001361A (es) 2004-05-27
KR20040030099A (ko) 2004-04-08
CA2456292A1 (en) 2003-02-27
RU2292894C2 (ru) 2007-02-10
PL209765B1 (pl) 2011-10-31
JP4370164B2 (ja) 2009-11-25
EP1417967A4 (en) 2007-03-28
CN100434079C (zh) 2008-11-19
KR100894167B1 (ko) 2009-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2004107499A (ru) Новый способ ингибирования роста вирусов и/или вирулицидный способ, и новый аналог пиразиннуклеотида или пиразиннуклеозида
Graci et al. Quasispecies, error catastrophe, and the antiviral activity of ribavirin
Graci et al. Mechanisms of action of ribavirin against distinct viruses
CN101547932B (zh) 核苷芳基氨基磷酸酯及其作为抗病毒制剂处理丙型肝炎病毒的应用
CY1118045T1 (el) Διεργασια για την παρασκευη του 1-μεθυλαιθυλεστερα της n-[(2'r)-2'-δεοξυ-2'-φθορο-2'-μεθυλ-ρ-φαινυλ-5'-ουριδυλυλ]-l-αλανινης
US20060074035A1 (en) Dinucleotide inhibitors of de novo RNA polymerases for treatment or prevention of viral infections
TR201906767T4 (tr) Modifiye florlanmış nükleosit analogları.
CA2490200A1 (en) 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviviridae infections
Sofia Nucleotide prodrugs for the treatment of HCV infection
JP2013523765A5 (ru)
RU2005118421A (ru) 2'-разветвленные нуклеозиды и мутация flaviviridae
IL217228A (en) Compounds of Type 2'-Deoxy-2'-Fluoro-2'-c-Methyluridine Nucleoside Phosphoramide Compounds
CA2389745A1 (en) Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
JP2013056886A5 (ru)
BR0113611A (pt) Derivados de nucleosìdeos
RU2009132512A (ru) Аналоги 2-5а и способы их применения
KR20040091052A (ko) 겜시타빈 ｈｃｖ 치료용 투여 요법
JP2004531523A5 (ru)
JP2007537999A (ja) 変異原性複素環
CN108640959A (zh) 3`-脱氧-3`,4`-二脱氢核苷类化合物及其应用
CA2655754C (en) 4-amino-3-arylamino-6-arylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives, methods for their preparation and their use as antiviral agents
RU2005133093A (ru) Соединения для лечения флавивирусных инфекций
CN105640951A (zh) 不对称芳香二硫醚类化合物作为病毒3c蛋白酶抑制剂在制备抗病毒药物中的应用
JP4986617B2 (ja) ヘテロアリール化合物のプロドラッグ
ES2314157T3 (es) Terapia de combinacion para tratar el virus de la hepatitis b.