RU2003101111A

RU2003101111A - Антагонисты тромбинового рецептора

Info

Publication number: RU2003101111A
Application number: RU2003101111/04A
Authority: RU
Inventors: Сэмюэл ЧАКАЛАМАННИЛ; Мариаппан ЧЕЛЛИА; Ян КСИА
Original assignee: Шеринг Корпорейшн
Priority date: 2000-06-15
Filing date: 2001-06-13
Publication date: 2004-08-27

Claims

1. Соединение, представляемое структурной формулой

или его фармацевтически приемлемая соль,

где Z представляет -(CH₂)_n-,

где R¹⁰ отсутствует, или

где R³ отсутствует;

одинарный пунктир представляет необязательную двойную связь;

двойной пунктир представляет необязательную простую связь;

n = 0-2;

R¹ и R² независимо выбираются из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, фторозамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, дифторозамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, трифторозамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, арилзамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, арилзамещенный алкенил с 2-6 атомами углерода, гетероарилзамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, гетероарилзамещенный алкенил с 2-6 атомами углерода, гидроксизамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, алкил с 1-6 атомами углерода, замещенный алкоксигруппой с 1-6 атомами углерода, аминозамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, арил-и тиозамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, или R¹ и R² вместе образуют группу =O;

R³ означает Н, гидрокси-, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, -NR¹⁸R¹⁹, -SOR¹⁶, -SO₂R¹⁷, -C(O)OR¹⁷, -C(O)NR¹⁸R¹⁹, алкил с 1-6 атомами углерода, галоген, фторзамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, дифторзамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, трифторзамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, арилзамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, арилзамещенный алкенил с 2-6 атомами углерода, гетероарилзамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, гетероарилзамещенный алкенил с 2-6 атомами углерода, гидроксизамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, аминозамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, арил, тиозамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, алкил с 1-6 атомами углерода, замещенный алкоксигруппой с 1-6 атомами углерода или алкил с 1-6 атомами углерода, замещенный алкиламиногруппой с 1-6 атомами углерода;

R³⁴ означает (Н, R³), (H, R⁴³), =O или =NOR¹⁷, если необязательная двойная связь отсутствует, R³⁴- R⁴⁴, если двойная связь присутствует;

Het - моно-, би- или трициклическая гетероароматическая группа из 5-14 атомов, включающая 1-13 углеродных атомов и 1-4 гетероатома, независимо выбираемых из группы, включающей N, О и S, где кольцевой атом азота может образовывать N-оксид или четверичную группу с алкильной группой из 1-4 атомов углерода, где Het соединяется с В через кольцевой атом углерода и где Het-группа имеет 1-4 заместителя, W, независимо выбираемых из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, фторозамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, дифторзамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, трифторзамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, гетероциклоалкил, гетероциклоалкил, замещенный алкилом с 1-6 атомами углерода, алкенилом с 2-6 атомами углерода, ОН-замещенным алкилом с 1-6 атомами углерода или =O, алкенил с 2-6 атомами углерода, R²¹-арилзамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, R²¹-арилзамещенный алкенил с 2-6 атомами углерода, R²¹-арилокси, R²¹-арил-NH-, гетероарилзамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, гетероарилзамещенный алкенил с 2-6 атомами углерода, гетероарилокси-, гетероарил-NH-, гидроксизамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, дигидроксизамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, аминозамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, алкил с 1-6 атомами углерода, замещенный алкиламиногруппой с 1-6 атомами углерода, ди-(алкил с 1-6 атомами углерода)-аминозамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, тиозамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, алкоксигруппа с 1-6 атомами углерода, алкенилоксигруппа с 2-6 атомами углерода, галоген, -NR⁴R⁵, -CN, -ОН, -COOR¹⁷, -COR¹⁶, -OSO₂CF₃, -СН₂ОСН₂CF₃, алкилтиогруппа с 1-6 атомами углерода, -C(O)NR⁴R⁵; -OCHR⁶-фенил, феноксиалкил с 1-6 атомами углерода, -NHCOR¹⁶, -NHSO₂R¹⁶, бифенил, -C(R⁶)₂COOR⁷, -OC(R⁶)₂C(O)NR⁴R⁵; алкоксигруппа с 1-6 атомами углерода, -C(=NOR¹⁷)R¹⁸; алкокси-группа с 1-6 атомами углерода, имеющая следующие заместители: алкил с 1-6 атомами углерода, аминогруппа, -ОН, -COOR¹⁷, -NHCOOR¹⁷, -CONR⁴R⁵, арил, арил с 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей галоген, -CF₃, алкил с 1-6 атомами углерода, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода и -COOR¹⁷, арил, в котором соседние атомы углерода образуют кольцо с метилендиоксигруппой, -C(O)NR⁴R⁵ или гетероарил;

R²¹ - арил, арил, в котором соседние атомы углерода образуют кольцо с метилендиоксигруппой;

R⁴¹ означает гетероарил; и гетероарил, в котором соседние атомы углерода образуют кольцо с алкиленгруппой с 3-5 атомами углерода или с метилендиоксигруппой;

R⁴ и R⁵ независимо выбираются из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил, бензил и циклоалкил с 3-7 атомами углерода, или R⁴ и R⁵ вместе представляют -(СН₂)₄-, -(CH₂)₅- или -(CH₂)₂NR⁷-(CH₂)₂- и образуют кольцо с атомом азота, к которому они присоединены;

R⁶ независимо выбирается из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, алкил с 1-6 атомами углерода, замещенный циклоалкилом с 3-7 атомами углерода, алкил с 1-6 атомами углерода, замещенный алкоксигруппой с 1-6 атомами углерода, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, и аминоалкил с 1-6 атомами углерода;

R⁷ означает Н или алкил с 1-6 атомами углерода;

R⁸, R¹⁰ и R¹¹ независимо выбираются из группы, включающей R¹ и -OR¹, при условии, что, когда присутствует необязательная двойная связь, R¹⁰ отсутствует;

R⁹ означает Н, ОН, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, галоген или галоалкил с 1-6 атомами углерода;

В означает -(CH₂)_n3, -CH₂-O-,-CH₂S-, -CH₂NR⁶-, -C(O)NR⁶-, -NR⁶C(O)-,

, цис- или транс -(CH₂)_n4CR¹²=CR^12a(CH₂)_n5 или -(СН₂)_n4С≡С(СН₂)_n5-, где n3 = 0-5, n₄ и n₅ означают независимо 0-2, а R¹² и R^12a независимо выбираются из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода и галоген;

Х означает -О- или -NR⁶-, когда двойной пунктир представляет простую связь, или Х означает Н, -ОН или -NHR²⁰, когда связь отсутствует;

Y означает =O, =S, (Н, Н), (Н, ОН) или (Н, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода), когда двойной пунктир представляет простую связь, или, при отсутствии связи, Y означает =O, =NOR¹⁷, (Н, Н), (Н, ОН), (Н, SH), (Н, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода) или (Н, -NHR⁴⁵);

R¹⁵ отсутствует, когда двойной пунктир представляет простую связь; R¹⁵ означает Н, алкил с 1-6 атомами углерода, -NR¹⁸R¹⁹ или -OR¹⁷, когда связь отсутствует; или Y-

или

и R¹⁵ означает Н или алкил с 1-6 атомами углерода;

R¹⁶ означает низший алкил с 1-6 атомами углерода, фенил или бензил;

R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ независимо выбираются из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил, бензил;

R²⁰ означает Н, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил, бензил, -C(O)R⁶ или -SO₂R⁶;

R²¹ означает 1-3 заместителя, независимо выбираемых из группы, включающей водород, -CF₃, -OCF₃, галоген, -NO₂, алкил с 1-6 атомами углерода, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, аминогруппу, замещенную алкилом с 1-6 атомами углерода, аминогруппу, замещенную двумя алкилгруппами с 1 -6 атомами углерода, аминоалкил с 1-6 атомами углерода, алкил с 1-6 атомами углерода, замещенный (алкил с 1-6 атомами углерода)аминогруппой, ди-(алкил с 1-6 атомами углерода)аминозамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, -COOR¹⁷, -COR¹⁷, -NHCOR¹⁶, -NHSO₂R¹⁶, -NHSO₂CH₂CF₃, гетероарил или -C(=NOR¹⁷)R¹⁸;

R²² и R²³ независимо выбираются из группы, включающей водород, R²⁴-алкил с 1-10 атомами углерода, R²⁴-алкенил с 2-10 атомами углерода, R²⁴-алкинил с 2-10 атомами углерода, R²⁷-гетероциклоалкил, R²⁵-арил, R²⁵-арилзамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, R²⁹-циклоалкил с 3-7 атомами углерода, R²⁹-циклоалкенил с 3-7 атомами углерода, -ОН, -OC(O)R³⁰, -C(O)OR³⁰, -C(O)R³⁰, -C(O)NR³⁰R³¹, -NR³⁰R³¹, -NR³⁰C(O)R³¹, -NR³⁰C(O)NR³¹R³², -NHSO₂R³⁰, -OC(O)NR³⁰R³¹, R²⁴-алкоксигруппу с 1-10 атомами углерода, R²⁴-алкенилоксигруппу с 2-10 атомами углерода, R²⁴-алкинилоксигруппу с 2-10 атомами углерода, R²⁷-гетероциклоалкилоксигруппу, R²⁹-циклоалкилоксигруппу с 3-7 атомами углерода, R²⁹-циклоалкенилоксигруппу с 3-7 атомами углерода, R²⁹-циклоакил с 3-7 атомами углерода, -NH-, -NHSO₂NHR¹⁶ и -CH(=NOR¹⁷), или R²² и R¹⁰ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, или R²³ и R¹¹вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, независимо образуют R⁴²-замещенное карбоциклическое кольцо из 3-10 атомов, или R⁴²-замещенное гетероциклическое кольцо из 4-10 атомов, где 1-3 кольцевых атома независимо выбираются из группы, включающей -О-, -NH- и –SO_0-2-, при условии, что, когда R²² и R¹⁰ образуют кольцо, необязательная двойная связь отсутствует;

R²⁴ означает 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбираемых из группы, включающей водород, галоген, -ОН, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, R³⁵-арил, (алкил с 1-10 атомами углерода)-С(О)-, (алкенил с 2-10 атомами углерода)-С(О)-, (алкинил с 2-10 атомами углерода)-С(О)-, гетероциклоалкил, R²⁶-циклоалкил с 3-7 атомами углерода, R²⁶-циклоалкенил с 3-7 атомами углерода, -OC(O)R³⁰, -C(O)OR³⁰, -C(O)R³⁰, -C(O)NR³⁰R³¹, -NR³⁰R³¹, -NR³⁰С(O)R³¹, -NR³⁰C(O)NR³¹R³², -NHSO₂R³⁰, -OC(O)NR³⁰R³¹, R²⁴-алкенилоксигруппу с 2-10 атомами углерода, R²⁴-алкинилоксигруппу с 2-10 атомами углерода, R²⁷-гетероциклоалкилоксигруппу, R²⁹-циклоалкилоксигруппу с 3-7 атомами углерода, R²⁹-циклоалкенилоксигруппу с 3-7 атомами углерода, R²⁹-циклоалкил с 3-7 атомами углерода, -NH-, -NHSO₂NHR¹⁶ и -CH(=NOR¹⁷);

R²⁵ означает 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбираемых из группы, включающей водород, гетероциклоалкил, галоген, -COOR³⁶, -CN, -C(O)NR³⁷R³⁸, -NR³⁹C(O)R⁴⁰, -OR³⁶, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, (циклоалкил с 3-7 атомами углерода)-(алкил с 1-6 атомами углерода), (алкил с 1-6 атомами углерода)(циклоалкил с 3-7 атомами углерода)-(алкил с 1-6 атомами углерода), (галоалкил с 1-6 атомами углерода)(циклоалкил с 3-7 атомами углерода)(алкил с 1-6 атомами углерода), гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, алкил с 1-6 атомами углерода, замещенный алкоксигруппой с 1-6 атомами углерода, и R⁴¹-гетероарил, или две R²⁵-группы на соседних кольцевых атомах углерода образуют слитую метилендиоксигруппу;

R²⁶ означает 1, 2, или 3 заместителя, независимо выбираемых из группы, включающей водород, галоген и алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода;

R²⁷ означает 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбираемых из группы, включающей водород, R²⁸-алкил с 1-10 атомами углерода, R²⁸-алкенил с 2-10 атомами углерода, R²⁸-алкинил с 2-10 атомами углерода,

R²⁸ означает водород, -ОН или алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода;

R²⁹ означает 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбираемых из группы, включающей водород, алкил с 1-6 атомами углерода, -ОН, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода и галоген;

R³⁰, R³¹ и R³² независимо выбираются из группы, включающей водород, алкил с 1-10 атомами углерода, алкил с 1-10 атомами углерода, замещенный алкоксигруппой с 1-6 атомами углерода, R²⁵-арилалкил с 1-6 атомами углерода, R³³-циклоалкил с 3-7 атомами углерода, R³⁴-(циклоалкил с 3-7 атомами углерода)(алкил с 1-6 атомами углерода), R²⁵-арил, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил-замещенный алкил с 1-6 атомами углерода и гетероарил-замещенный алкил с 1 -6 атомами углерода;

R³³ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, ОН-алкил с 1-6 атомами углерода или алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода;

R³⁵ означает 1-4 заместителя, независимо выбираемых из группы, включающей водород, алкил с 1-6 атомами углерода, -ОН, галоген, -CN, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, тригалоалкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, (алкил с 1-6 атомами углерода)-замещенную аминогруппу, ди(алкил с 1-6 атомами углерода)-замещенную аминогруппу, -OCF₃, ОН-(алкил с 1-6 атомами углерода), -СНО, -С(O)(алкил с 1-6 атомами углерода)аминогруппу, -С(O)ди(алкил с 1-6 атомами углерода)аминогруппу, -NH₂, -NHC(O)(алкил с 1-6 атомами углерода) и -N(алкил с 1-6 атомами углерода)С(O)(алкил с 1-6 атомами углерода);

R³⁶ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, галоалкил с 1-6 атомами углерода, дигалоалкил с 1-6 атомами углерода или трифторалкил с 1-6 атомами углерода,

R³⁷ и R³⁸ независимо выбираются из группы, включающей водород, алкил с 1-6 атомами углерода, арил-(алкил с 1-6 атомами углерода), фенил и циклоалкил с 3-15 атомами углерода, или R³⁷ и R³⁸ вместе представляют собой -(СН₂)₄-, -(СН₂)₅- или -(CH₂)₂-NR³⁹-(CH₂)₂, и образуют кольцо с атомом азота, к которому они присоединены;

R³⁹ и R⁴⁰ независимо выбираются из группы, включающей водород, алкил с 1-6 атомами углерода, арил-(алкил с 1-6 атомами углерода), фенил и циклоалкил с 3-15 атомами углерода, или R³⁹ и R⁴⁰ в группе -NR³⁹C(O)R⁴⁰ вместе с атомами углерода и азота, к которым они присоединены, образуют циклический лактам, включающий 5-8 кольцевых членов;

R⁴¹ означает 1-4 заместителя, независимо выбираемых из группы, включающей водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, (алкил с 1-6 атомами углерода)-замещенную аминогруппу, ди(алкил с 1-6 атомами углерода)-замещенную аминогруппу, -OCF₃, ОН-алкил с 1-6 атомами углерода, -СНО и фенил;

R⁴² означает 1-3 заместителя, независимо выбираемых из группы, включающей водород, -ОН, алкил с 1-6 атомами углерода и алкокси-группу с 1-6 атомами углерода;

R⁴³ означает -NR³⁰R³¹, -NR³⁰С(O)R³¹, -NR³⁰C(O)NR³¹R³², -NHSO₂R³⁰ или -NHCOOR¹⁷;

R⁴⁴ означает Н, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, -SOR¹⁶, -SO₂R¹⁷, -C(O)OR¹⁷, -C(O)NR¹⁸R¹⁹, алкил с 1-6 атомами углерода, галоген, фторалкил с 1-6 атомами углерода, дифторалкил с 1-6 атомами углерода, трифторалкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, арил(алкил с 1-6 атомами углерода), арил(алкенил с 2-6 атомами углерода), гетероарил(алкил с 1-6 атомами углерода), гетероарил(алкенил с 2-6 атомами углерода), гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, амино(алкил с 1-6 атомами углерода), арил, тио(алкил с 1-6 атомами углерода), алкил с 1-6 атомами углерода, замещенный алкоксигруппой с 1-6 атомами углерода или (алкил с 1-6 атомами углерода)амино(алкил с 1-6 атомами углерода);

R⁴⁵ означает Н, алкил с 1-6 атомами углерода, -COOR¹⁶ или -SO₂.

2. Соединение по п.1, где n = 0, R¹ означает алкил с 1-6 атомами углерода, R², R⁸, R¹⁰ и R¹¹ каждый означает водород, R⁹ означает Н, ОН или алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, R³ означает водород, ОН, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, -NHR¹⁸ или алкил с 1-6 атомами углерода, и R³⁴ означает (Н,Н) или (Н,ОН).

3. Соединение по п.1 или 2, где двойной пунктир представляет простую связь, Х означает -О-, a Y означает =O.

4. Соединение по любому из пп.1, 2 или 3, где В означает -СН=СН-, Het означает пиридил, W-замещенный пиридил, хинолил или W-замещенный хинолил, и W означает алкил с 1-6 атомами углерода, R²¹-арил или R⁴¹-гетероарил.

5. Соединение по любому из пп.1, 2, 3 или 4, где R²² и R²³ независимо выбираются из группы, включающей ОН, алкил с 1-10 атомами углерода, алкенил с 2-10 атомами углерода, алкинил с 2-10 атомами углерода, трифторалкил с 1-10 атомами углерода, трифторалкенил с 2-10 атомами углерода, трифторалкинил с 2-10 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, R²⁵-арил, R²⁵-арил-замещенный алкил с 1-6 атомами углерода, R²⁵-арилгидрокси-замещенный алкил с 1-6 атомами углерода, R²⁵-алкоксизамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, (циклоалкил с 3-7 атомами углерода)-(алкил с 1-6 атомами углерода), алкоксигруппу с 1-10 атомами углерода, цикло(алкил с 3-7 атомами углерода)оксигруппу, алкил с 1-6 атомами углерода, замещенный алкоксигруппой с 1-6 атомами углерода, ОН-алкил с 1-6 атомами углерода, трифторалкоксигруппу с 1-10 атомами углерода и R²⁷-гетероциклоалкил(алкил с 1-6 атомами углерода).