RS67005B1 - Inhibitori protein kinaze c i postupci za njihovu upotrebu - Google Patents

Inhibitori protein kinaze c i postupci za njihovu upotrebu

Info

Publication number
RS67005B1
RS67005B1 RS20250693A RSP20250693A RS67005B1 RS 67005 B1 RS67005 B1 RS 67005B1 RS 20250693 A RS20250693 A RS 20250693A RS P20250693 A RSP20250693 A RS P20250693A RS 67005 B1 RS67005 B1 RS 67005B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
amino
pyridin
pyrazine
carboxamide
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
RS20250693A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Joseph Luzzio
Julien Papillon
Michael Scott Visser
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=53836145&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS67005(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of RS67005B1 publication Critical patent/RS67005B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak odnosi se na nova jedinjenja i njihove tautomere i stereoizomere, i njihove farmacutski prihvatljive soli, ili zasebno ili u kombinaciji sa jednim dodatnim terapeutskim sredstvom, za upotrebu u profilaksi ili tretmanu izvesnih kancera.
OSNOVA
[0002] Uvealni melanom je najčešći primarni intraokularni maligni tumor kod odraslih. Određeni inhibitori protein kinaze su opisani u Međunarodnim objavama br. WO 02/38561 i WO 2008/106692. Pokazano je da jedan inhibitor protein kinaze C (PKC), sotrastaurin, ima aktivnost protiv određenih PKC izotipova i tek je nedavno pokazano da selektivno inhibira rast ćelija uvealnog melanoma koje nose GNAQ mutacije targetiranjem PKC/ERK1/2 i PKC/NF-κB puteva (videti X. Wu, et al u Mol. Cancer Ther., Vol. 11, strane 1905-1914, 2012). Klinička studija koja proučava upotrebu sotrastaurina za lečenje pacijenata koji imaju uvealni melanom je u toku. Međutim, i dalje ostaje neispunjena potreba da se obezbede PKC inhibitori sledeće generacije za tretiranje uvealnog melanoma koji imaju poboljšanu efikasnost na nižim količinama doze da bi se postigla regresija tumora, poboljšanu potenciju, hERG aktivnost, apsorpciju, gastrointestinalnu toleranciju i selektivnost kinaze.
[0003] Difuzni krupnoćelijski B-ćelijski limfom (DLBCL) predstavlja najčešći subtip malignog limfoma i heterogen je u odnosu na morfologiju, biologiju i kliničku prezentaciju. Pokazano je da PKC inhibitor, sotrastaurin (AEB071), selektivno inhibira rast CD79-mutantnih DLBCL ćelija (videti T. Naylor, et al u Kancer Res., Vol.71(7), 2643-2653, 2011). Dodatno studija je sugerisala da je sotrastaurin pokazao značajnu sinergiju u kombinaciji sa mTor inhibitorom everolimusom (Afinitor™). Klinička studija koja proučava upotrebu sotrastaurina za lečenje pacijenata koji imaju DLBCL koji nosi CD79 mutaciju je u toku. Međutim, i dalje postoji neispunjena potreba za obezbeđivanjem PKC inhibitora sledeće generacije za tretiranje DLBCL koji imaju poboljšanu efikasnost na nižim količinama doze da bi se postigla regresija tumora, poboljšala potencija, PK profil, apsorpcija, gastrointestinalna tolerancija i selektivnost kinaze.
REZIME
[0004] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (II):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
naznačeno time da:
X je N ili CR;
R, R<2>, R<3>i R<4>su svaki nezavisno H, 2H, halo, hidroksil (-OH), C1-3alkoksi, C1-3haloalkil ili C1-3alkil, pri čemu je pomenuti C1-3alkil izborno supstituisan sa hidroksil, halo, C1-3alkoksi ili C1-3haloalkoksi;
R<5>je nezavisno H, 2H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, C1-3alkil, pri čemu je pomenuti C1-3alkil izborno supstituisan sa F, OH, C1-3alkoksi ili C1-3haloalkoksi;
R<5a>i R<5b>su svaki nezavisno H, 2H, C1-3alkil, pri čemu je pomenuti C1-3alkil izborno supstituisan sa F, OH ili C1-3alkoksi, ili R<5a>i R<5b>su spojeni zajedno formiraju metilen ili etilen premošćujuću grupu;
R<5c>i R<5d>su svaki nezavisno H, 2H, F, -OH, C1-3alkoksi, C1-3alkil, pri čemu je pomenuti C1-3alkil izborno supstituisan sa F, OH ili C1-3alkoksi, ili R<5c>i R<5d>su spojeni zajedno formiraju metilen, etilen ili -CH2-O- premošćujuću grupu;
R<6>, R<7>i R<8>su svaki nezavisno izabrani od H, 2H, halo, C1-3alkil, C1-3haloalkil, C1-3alkoksi, C1-3haloalkoksi, C3-7cikloalkil i 4-7 člani heterociklil koji ima 1 do 3 heteroatoma izabrana od N, O i S, pri čemu je pomenuti C1-3alkil izborno supstituisan sa F, OH, C1-3alkoksi ili C1-3haloalkoksi; ili naznačeno time da R<6>i R<8>izborno formiraju delimično zasićeni karbociklični prsten ili heterobiciklični prsten sa heteroaril prstenom, pri čemu je pomenuti karbociklični prsten ili heterobiciklični prsten izborno supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane od: 2H, halo, C1-3haloalkil, C1-3alkoksi, C1-3haloalkoksi, C3-7cikloalkil i 4-7 člani heterociklil koji ima 1 do 3 heteroatoma izabrana od N, O i S.
za upotrebu u lečenju kancera izabranog između melanoma, uvealni melanoma, limfoma, difuznog krupnoćelijskog B-ćelijski limfoma (DLBCL) i kancera rezistentnih na ibrutinib, papilarnog kancera, kancera tiroidee, kancera jajnika, kancera debelog creva, kancera pankreasa, kancera nemalih ćelija pluća, hematoloških kancera, hronične mijeloidne leukemije, akutne limfoblastne leukemije i akutne mijeloidne leukemije kod suhjekta sa prepoznatom potrebom za takvim tretmanom.
KRATAK OPIS SLIKA
[0005] Slika 1 rezimira da Primer 2 smanjuje proliferaciju tumora kod 92.1 ksenografta uvealnog melanoma na dozno zavisan način, u poređenju sa sotrastaurinom. Slika 2 rezimira da Primer 9 smanjuje proliferaciju 92.1 ksenografta uvealnog melanoma na dozno zavisni način, u poređenju sa sotrastaurinom. Slika 3 priikazuje smanjenje zapremine tumora tokom vremena nakon primene Primera 10 i Primera 9, u poređenju sa nosačem.
DETALJNI OPIS
[0006] Izraz "alkil" odnosi se na alkil grupe koje ne sadrže heteroatome. Stoga izraz uključuje alkil grupe linearnog lanca kao što su metil, etil, propil, butil, pentil, heksil, heptil, oktil, nonil, decil, undecil, dodecil i slično. Izraz takođe uključuje granate izomere alkil grupa sa linearnim lancem, uključujući, ali se ne ograničavajući na, sledeće koji su obezbeđeni kao primer: - CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)-CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), i drugi. Izraz takođe uključuje ciklične alkil grupe kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, i ciklooktil i takvi prstenovi supstituisani sa alkil grupama sa linearnim i granatim lancima kao što je prethodno definisano. Stoga izraz "C1-12alkil grupa" uključuje primarne alkil grupe, sekundarne alkil grupe, i tercijerne alkil grupe. Alkil grupe uključuju alkil grupe sa linearnim i granatim lancem i ciklične alkil grupe koje imaju 1 do 12 atoma ugljenika.
[0007] Kao što je ovde korišćeno, "C1-6alkil" uključuje i supstituisane ili nesupstituisane alkil grupe sa linearnim ili granatim lancem koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika. Reprezentativne C1-6alkil grupe uključuju, na primer, metil, etil, propil, izopropil, n-butil, terc-butil, neopentil, trifluorometil, pentafluoroetil i slično. C1-6alkil grupe mogu biti supstituisane, kao što su with halo, hidroksi, amino, nitro i/ili cijano grupe, i slično. Reprezentativne C1-3haloalkil i C1-3hidroksialkil uključuju hlorometil, trihlorometil, trifluorometil, fluorometil, fluoroetil, hloroetil, hidroksimetil, hidroksietil, i slično. Drugi pogodni C1-3alkil delovi uključuju, na primer, aralkil, aminoalkil, aminoaralkil, karbonilaminoalkil, alkilkarbonilaminoalkil, arilkarbonilaminoalkil, aralkilkarbonilaminoalkil, aminoalkoksialkil i arilaminoalkil.
[0008] Kao što je ovde korišćeno, "C1-6alkoksi" kao što je ovde korišćeno odnosi se na radikal RO-, naznačeno time da R je C1-6alkil. Reprezentativni primeri C1-6alkoksi grupe uključuju metoksi, etoksi, t-butoksi, trifluorometoksi i slično.
[0009] Kao što je ovde korišćeno, izraz "halogen" ili "halo" odnosi se na hloro, bromo, fluoro i jodo grupe. "Haloalkil" odnosi se na C1-3alkil radikal supstituisan sa jednim ili više atoma halogena. Izraz "haloalkoksi" odnosi se na C1-3alkoksi radikal supstituisan sa jednim ili više atoma halogena. Hidroksi se odnosi na grupu -OH.
[0010] "Amino" se ovde odnosi na grupu -NH2. Izraz "C1-3alkilamino" se ovde odnosi na grupu -NR’ gde R i R’ su svaki nezavisno izabrani od vodonik ili C1-3alkil. Izraz "arilamino" se ovde odnosi na grupu -NR’ gde R je C6-10aril, uključujući fenil, i R’ je vodonik, C1-3alkil, ili C6-10aril, uključujući fenil. Izraz "aralkilamino" se ovde odnosi na grupu -NR’ gde R je aralkil i R’ je vodonik, C1-3alkil, aril, uključujući fenil, ili aralkil.
[0011] Izraz "alkoksialkil" odnosi se na grupu -alk1-O-alk2 gde alk1 je C1-3alkil, i alk2 je C1-
3alkil. Izraz "ariloksialkil" odnosi se na grupu - C1-3alkil-O-aril, naznačeno time da aril je C6-
10aril, uključujući fenil. Izraz "aralkoksialkil" odnosi se na grupu -alkilenil-O-aralkil, gde aralkil je niži aralkil.
[0012] Izraz "aminokarbonil" se ovde odnosi na grupu -C(O)-NH2. "Supstituisani aminokarbonil" se ovde odnosi na grupu -CO-NHR- ili -C(O)-NR’ gde R je C1-3alkil ili C6-10aril i R’ je vodonik, C1-3alkil ili C6-10aril. U nekim primerima izvođenja, R i R’, zajedno sa N atomom koji je vezan za njih mogu biti uzeti zajedno da formiraju "heterocikloalkilkarbonil" grupu. Izraz "karboksiamido" takođe se odnosi na grupu -CONH2. Izraz "supstituisani karboksiamid" se ovde odnosi na grupu -CO-NHR- ili -CO-NR’ gde R je C1-3alkil, C6-10aril ili i 4-7 člani heterociklil koji ima 1 do 3 heteroatoma izabrana od N, O i S, pri čemu je pomenuti heterociklil izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenata pri čemu je svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H, 2H, halo, CN , C1-3alkil, C1-3alkoksi, C1-3haloalkil, i C1-3haloalkoksi i R’ je vodonik, C1-3alkil, C6-10aril ili i 4-7 člani heterociklil koji ima 1 do 3 heteroatoma izabrana od N, O i S, pri čemu je pomenuti heterociklil izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta pri čemu je svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H, 2H, halo, CN , C1-3alkil, C1-3alkoksi, C1-3haloalkil, i C1-3haloalkoksi. Izraz "arilaminokarbonil" se ovde odnosi na grupu -C(O)-NR’ gde R je aril i R’ je vodonik, C1-3alkil ili aril. Izraz "aralkilaminokarbonil" se ovde odnosi na grupu -C(O)-NR’ gde R je aralkil i R’ je vodonik, C1-3alkil, aril, fenil ili aralkil.
[0013] Izraz "aminosulfonil" se ovde odnosi na grupu -SO2-NH2. "Supstituisani aminosulfonil" se ovde odnosi na grupu -SO2-NHR- ili SO2-NR’ gde R je C1-3alkil ili C6-10aril i R’ je vodonik ili C1-3alkil ili C6-10aril. Izraz "sulfonamido" odnosi se na grupu -SONH2. Izraz "supstituisani sulfonamid" se ovde odnosi na grupu -SO-NHR ili -SO-NR’ gde R je C1-3alkil, C6-10aril ili i 4-7 člani heterociklil koji ima 1 do 3 heteroatoma izabrana od N, O i S, pri čemu je pomenuti heterociklil izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta pri čemu je svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H, 2H, halo, CN , C1-3alkil, C1-3alkoksi, C1-3haloalkil, i C1-3haloalkoksi i R’ je vodonik ili C1-3alkil, C6-10aril ili i 4-7 člani heterociklil koji ima 1 do 3 heteroatoma izabrana od N, O i S, pri čemu je pomenuti heterociklil izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta pri čemu je svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H, 2H, halo, CN , C1-3alkil, C1-3alkoksi, C1-3haloalkil, i C1-3haloalkoksi. Izraz "aralkilaminosulfonilaril" se ovde odnosi na grupu -aril-S(O)2-NH-aralkil.
[0014] Izraz "karbonil" odnosi se na divalentnu grupu -C(O)-. "Karboksi" se odnosi na -C(=O)-OH. "Alkoksikarbonil" odnosi se na estar -C(=O)-OR naznačeno time da R je C1-3alkil. "Cikloalkiloksikarbonil" odnosi se na -C(=O)-OR naznačeno time da R je cikloalkil. Izraz "ariloksikarbonil" odnosi se na -C(=O)-OR naznačeno time da R je aril. Izraz "heterocikliloksikarbonil" odnosi se na -C(=O)-OR naznačeno time da R je heterociklil.
[0015] Izraz "aralkoksikarbonil" se ovde odnosi na grupu -(C=O)-O-aralkil, gde aralkil je araC1-3alkil.
[0016] Izraz "sulfonil" se ovde odnosi na grupu -SO2-. Izraz "sulfanil" se ovde odnosi na grupu -S-. "Alkilsulfonil" odnosi se na supstituisani sulfonil strukture -SO2R- u kojoj R je C1-3alkil. "Alkilsulfanil" odnosi se na supstituisani sulfanil strukture -SR- u kojoj R je C1-3alkil. Stoga, tipične alkilsulfonil i niže alkilsulfanil grupe upotrebljene u jedinjenjima uključuju, na primer, metilsulfonil i metilsulfanil (tj., gde R je metil), etilsulfonil i etilsulfanil (tj., gde R je etil), propilsulfonil i propilsulfanil (tj., gde R je propil), i slično. Izraz "arilsulfonil" se ovde odnosi na grupu -SO2-aril. Izraz "aralkilsulfonil" se ovde odnosi na grupu -SO2-aralkil, u kojoj aralkil je araC1-3alkil. Izraz "sulfonamido" ovde se odnosi na -SO2NH2.
[0017] Alternativno, izraz "amido" odnosi se na -C(=O)NH2i "karbonilamino" odnosi se na divalentnu grupu -NH-(C=O)- u kojoj vodonikov atom amida azota karbonilamino grupe može biti zamenjen sa C1-3alkil, C6-10aril, aralkil ili i 4-7 članim heterociklil koji ima 1 do 3 heteroatoma izabrana od N, O i S, pri čemu je pomenuti heterociklil izborno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta pri čemu je svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H, 2H, halo, CN , C1-3alkil, C1-3alkoksi, C1-3haloalkil, i C1-3haloalkoksi. Takve grupe uključuju delove kao što su karbamat estri (-NHC(O)-O-R) i amidi -NH-C(O)-R, gde R je C1-3alkil linearnog ili granatog lanca, C3-8cikloalkil, ili C6-10aril, uključujući fenil, aralkil ili i 4-7 člani heterociklil koji ima 1 do 3 heteroatoma izabrana od N, O i S, pri čemu je pomenuti heterociklil izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta pri čemu je svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H, 2H, halo, CN , C1-3alkil, C1-3alkoksi, C1-3haloalkil, i C1-3haloalkoksi.
[0018] Izraz "C3-8cikloalkil" odnosi se na mono- ili policiklične, heterociklične ili karbociklične C3-8alkil supstituente. Tipični cikloalkil supstituenti imaju od 3 do 8 osovinskih (tj., prstena) atoma u kojoj je svaki atom osovine ili ugljenik ili heteroatom. Izraz "heterocikloalkil" ovde se odnosi na cikloalkil supstituente koji imaju od 1 do 5, i više tipično od 1 do 4 heteroatoma u strukturi prstena. Pogodni heteroatomi upotrebljeni u jedinjenjima su azot, kiseonik, i sumpor. Reprezentativni heterocikloalkil delovi uključuju, na primer, morfolino, piperazinil, piperidinil i slično. Karbocikloalkil grupe su cikloalkil grupe u kojoj su svi atomi prstena ugljenik. Kada je korišćen u vezi sa cikloalkil supstituentima, izraz "policiklični" se ovde odnosi na fuzionisane i ne-fuzionisane alkil ciklične strukture. Izraz "karbociklični ili karbobiciklil" odnosi se na zasićene ili delimično nezasićene karbociklične prstenove fuzionisane sa drugim karbocikličnim prstenom, aril prstenom, heterocikličnim prstenom ili heteroaril prstenom. Cikloalkil grupa je nesupstituisana ili supstituisana.
[0019] Izraz "supstituisani heterociklus" ili "heterociklična grupa" ili "heterociklil", kao što je ovde korišćeno, odnosi se na bilo koji 3- ili 4-člani prsten koji sadrži heteroatom izabran od azota, kiseonika, i sumpora ili 5-, 6- ili 7-članog prstena koji sadrži od jedan do tri heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika, ili sumpora; naznačeno time da 5-člani prsten ima 0-1 dvogubu vezu i 6- i 7-člani prstenovi imaju 0-1 dvogubu vezu ili fuzionisani prstenovi koji imaju 0-2 dvogube veze; naznačeno time da atom azota i sumpora može biti izborno oksidovan; naznačeno time da heteroatomi azota i sumpora mogu biti izborno kvaternizovani; i uključujući bilo koju bicikličnu grupu u kojoj bilo koji od prethodnih heterocikličnih prstenova je fuzionisan sa benzenovim prstenom ili drugim 5- ili 6-članim heterocikličnim prstenom nezavisno definisanim prethodno i označava se kao heterobiciklični prsten ili heterobiciklil grupa. Heterociklil grupa je nesupstituisana ili supstituisana sa 1 do 3 supstituenta pri čemu je svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H, 2H, halo, CN, C1-3alkil, C1-3alkoksi, C1-3haloalkil, i C1-3haloalkoksi.
[0020] Izraz "heterociklus" stoga uključuje prstenove u kojima azot je heteroatom kao i delimično i potpuno zasićene prstenove. Primeri heterociklusa uključuju ali nisu ograničeni na, na primer: piperidinil, piperazinil, 1,2-oksazinan, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, N-metil piperazinil, i morfolinil, svaki izborno supstituisan.
[0021] Heterociklični delovi mogu biti nesupstituisani ili monosupstituisani ili disupstituisani sa različitim supstituentima nezavisno izabranim od hidroksi, halo, okso (C=O), alkilimino (RN=, naznačeno time da R je C1-3alkil ili C1-3alkoksi grupa), amino, C1-3alkilamino, C1-3dialkilamino, acilaminoalkil, C1-3alkoksi, C1-3alkil, cikloalkil ili C1-3haloalkil.
[0022] Heterociklične grupe (heterociklil) mogu biti vezane na raznim položajima što će biti očigledno stručnjacima iz organske i medicinske hemijske tehnike u vezi sa ovim otkrićem. Reprezentativni primeri heterociklil, heterobiciklil i supstituisanih heterociklil grupa korišćenih su nabrojane u nastavku:
[0023] Izraz "C6-10aril" odnosi se na izborno supstituisane monociklične i policiklične aromatične grupe koje imaju od 6 do 10 ili 3 do 14 osovinskih ugljenikovih ili hetero atoma, i uključuju i karbociklične aril grupe i heterociklične aril grupe. Karbociklične aril grupe su C6-
10aril grupe u kojoj svi atomi prstena u aromatičnom prstenu su ugljenik. Primeri C6-10aril delova upotrebljenih kao supstituenata u jedinjenjima uključuju fenil, naftil, izonaftil i slično.
[0024] "Aralkil" odnosi se na C1-3alkil ili C1-6alkil grupu supstituisanu sa C6-10aril grupom.
Tipično, aralkil grupe upotrebljene u jedinjenjima prema predmetnom pronalasku imaju od 1 do 6 atoma ugljenika inkorporisanih unutar alkil dela aralkil grupe. Pogodne aralkil grupe upotrebljene u jedinjenjima uključuju, na primer, benzil, pikolil, i slično.
[0025] Izraz "heteroaril" odnosi se na 5-10 člani karbociklične sisteme prstena, uključujući fuzionisane sisteme prstena, koji imaju 1 do 4 heteroatoma pri čemu je svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: O, N i S. Pri čemu pomenuti heteroaril može biti izborno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta. Izraz "heteroaril" se ovde takođe odnosi na C6-10aril grupe koja ima od 1 do 4 heteroatoma kao atome prstena u aromatičnom prstenu sa tim da su preostali atomi prstena atomi ugljenika. Primeri supstituenata uključuju, ali nisu ograničeni na: halo, CN, C1-3alkil, C1-3alkoksi, C1-3haloalkil, C1-3haloalkoksi, C3-7cikloalkil, i 4-7 člani heterociklil koji ima 1 ili 2 heteroatoma izabrana od N, O i S, pri čemu je pomenuti heterociklil izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta pri čemu je svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: halo, CN , C1-3alkil, C1-3alkoksi, C1-3haloalkil, i C1-3haloalkoksi Reprezentativne heteroaril grupe uključuju, na primer, one prikazane u nastavku. Reprezentativni heteroarili uključuju, na primer, imidazolil, piridinil (takođe označen kao aspiridil), pirazinil, azetidinil, tiazolil, triazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, tiazolil, tiazolidinil, izotiazolil, itotiazolidinil, indolil, hinolinil, izohinolinil, azetidinil, N-metilazetidinil, pirimidinil, piridazinil, oksazolil, oksazolidinil, izoksazolil, izoazolidinil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, furil, tienil, triazolil, benzotienil diazapinil, piril, pirolinil, pirolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, imidazoil, imidazolinil, imidazolidinil i benzoksazolil. Heteroaril je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta pri čemu je svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H, 2H, halo, C2-3alkinil, C2-3alkenil, CN, C1-3alkil, C1-3alkoksi, C1-3haloalkil, C1-3haloalkoksi, C3-7cikloalkil, CONH2, CONHC1-3alkil, CONHC6-10aril, SO2NH2, SO2NHC1-3alkil, SO2NHC6-10aril i 4-7 člani heterociklil koji ima 1 do 3 heteroatoma izabrana od N, O i S, pri čemu je pomenuti heterociklil izborno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta pri čemu je svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H, 2H, halo, CN , C1-3alkil, C1-3alkoksi, C1-3haloalkil, i C1-3haloalkoksi.
[0026] Heteroaril grupe se mogu dodatno supstituisati i mogu se vezati na raznim položajima što će biti očigledno stručnjacima iz oblasti organske i medicinske hemijske tehnike u vezi sa ovim otkrićem. Reprezentativni primeri heteroarila i supstituisane heteroaril grupe upotrebljene su navedene u nastavku:
�
[0027] "Izborno supstituisani" ili "supstituisani" odnosi se na zamenu jednog ili više vodonikovih atoma sa monovalentnim ili divalentnim radikalom. Pogodne supstitucione grupe uključuju, na primer, H, 2H, halo, C2-3alkinil, C2-3alkenil, CN, C1-3alkil, C1-3alkoksi, C1-3haloalkil, C1-3haloalkoksi, C3-7cikloalkil, CONH2, CONHC1-3alkil, CONHC6-10aril, SO2NH2, SO2NHC1-3alkil, SO2NHC6-10aril i 4-7 člani heterociklil koji ima 1 do 3 heteroatoma izabrana od N, O i S, pri čemu je pomenuti heterociklil izborno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta pri čemu je svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: H, 2H, halo, CN , C1-3alkil, C1-3alkoksi, C1-3haloalkil, i C1-3haloalkoksi; i slično.
[0028] Supstituentska grupa sama po sebi može biti supstituisana. Grupa supstituisana na supstitucionoj grupi može biti karboksil, halo; nitro, amino, cijano, hidroksi, C1-3alkil, C1-3alkoksi, aminokarbonil, -SR, tioamido, -SO3H, -SO2R ili C3-8cikloalkil, gde R je tipično vodonik, hidroksil ili C1-3alkil.
[0029] Kada supstituisani supstituent uključuje grupu sa linearnim lancem, supstitucija se može desiti ili unutar lanca (npr., 2-hidroksipropil, 2-aminobutil, i slično) ili na terminusu lanca (npr., 2-hidroksietil, 3-cijanopropil, i slično). Supstituisani supstituenti mogu biti linearnog lanca, granatih ili cikličnih aranžmana kovalentno vezanog ugljenika ili heteroatoma.
[0030] Izraz "<2>H" odnosi se teški izotop vodonika koji se takođe označava kao deuterijum (D). Podrazumeva se da nije namera da prethodne definicije uključuju nedozvoljene obrasce supstitucije (npr., metil supstituisan sa pet fluoro grupa ili atom halogena supstituisan sa drugim atomom halogena). Takvi nedozvoljeni obrasci supstitucije su dobro poznati stručnjaku.
[0031] Jedinjenja za upotrebu u pronalasku, ili njihovi tautomeri, kao i bilo koje njihove farmceutski prihvatljive soli, mogu sadržati asimetrično supstituisane atome ugljenika. Takvi asimetrični supstituisani atomi ugljenika mogu rezultovati u tome da jedinjenja za upotrebu u pronalasku postoje u enantiomernim, dijastereomernim, i drugim stereoizomernim oblicima koji se mogu definisati, u terminima apsolutne stereohemije, kao što su u (R)- ili (S)-oblicima. Kao rezultat, svi takvi mogući izomeri, pojedinačni stereoizomeri u njihovom optički čistim oblicima, njihovim smešama, racemskim smešama (ili "racematima"), smešama dijastereomera, kao i pojedinačni dijastereomeri jedinjenja za upotrebu u pronalasku su uključeni u predmetni pronalazak. Izrazi "S" i "R" konfiguracija, kao što je ovde korišćeno, su kao što je definisano od strane IUPAC 1974 RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY, Pure Appl. Chem. 45:13-30 (1976). Izrazi α i β su upotrebljeni za položaje prstena cikličnih jedinjenja. α-strana referentne ravni je ona strana na kojoj leži poželjni supstituent na niže numerisanom položaju. Oni supstituenti koji leže na suprotnoj strani referentne ravni su označeni kao β deskriptor. Treba napomenuti da se ova upotreba razlikuje od one za ciklične stereoroditelje, u kojoj "α" označava "ispod ravni" i označava apsolutnu konfiguraciju. Izrazi α i β konfiguracija, kao što je ovde korišćeno, su kao što je definisano od strane CHEMICAL ABSTRACTS INDEX GUIDE-APPENDIX IV (1987) paragraph 203.
[0032] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili stereoizomer, tautomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu je izabrana od: 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometoksi) piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-amino-4-(metoksimetil)piperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3 morfolinoizohinolin-1-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-amino-4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin- 2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-amino-4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometoksi)piridin- 2-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(6-morfolino-3-(trifluorometil) piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(2-morfolino tiazol-4- il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometoksi)piridin- 2-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(2-morfolino-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(6- fluoro-2-metilhinazolin-4-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)- 6-(4-metoksi-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1- il)piridin-2-il)-6-(6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4- amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(6-ciklopropil-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(6-metoksi-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-amino-4-etilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-hloropiridin-2-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-fluoropiridin-2-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino- N-(3-((1R,5S,8s)-8-amino-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)piridin-2-il)-6-(6-morfolino-3-(trifluorometil)piridin-2- il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-fluoro-4-metoksipiridin-2- il)pirazin-2-karboksamid, 3-
1
amino-N-(3-(4-amino-4-(metoksimetil)piperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-fluoropiridin-2-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-amino-4-etilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometoksi)piridin-2- il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-amino-4-(metoksimetil)piperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometoksi) piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-amino-4-(2-hidroksietil)piperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometil) piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-((1S,5R,8S)-8-amino-6-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan- 3-il)piridin-2-il)-6-(6-morfolino-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin- 1-il)piridin-2-il)-6-(5,6,7,8-tetrahidrohinazolin-4-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1- il)piridin-2-il)-6-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-amino-4-(2-hidroksietil) piperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-fluoropiridin-2-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin- 1-il)piridin-2-il)-6-(6-(dimetilamino)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino- N-(3-((1R,5S,8s)-8-amino-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)piridin-2-il)-6-(6-morfolino-3-(trifluorometil)piridin-2- il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-amino-4-(2-metoksietil)piperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometil) piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(6-morfolino- 3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)- 6-(6-fluorohinazolin-4-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(5-fluoro-7H pirolo[ 2,3-d]pirimidin-4-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3,6-bis(trifluorometil) piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid, (6) 3-amino-N-(3-((cis)-4-amino-3-fluoropiperidin-1-il)piridin-2-il)- 6-(3-(trifluorometoksi)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(2- morfolinopirimidin-4-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)- 6-(2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-amino-4- metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(2-morfolinohinazolin-4-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(7-fluoroizohinolin-1-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin- 1-il)piridin-2-il)-6-(3-fluoropiridin-2-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)- 6-(6-morfolinopiridin-2-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(7- hloroizohinolin-1-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(6-(azetidin-1-il)- 3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-((3S,4R)-4-amino-3-fluoropiperidin-1 -il)piridin- 2-il)-6-(3 -(trifluorometoksi)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)- 6-(6-(dimetilamino)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin- 1-il)piridin-2-il)-6-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-fluoropirimidin-4-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-amino-4-etilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-fluoropiridin-2-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-amino-4- metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(5-fluoro-2-morfolinopirimidin-4-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4- aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(6-fluoro-2-morfolinohinazolin-4-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4- aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(6-morfolino-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(4-etoksi-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid, 4-(5-amino-6-((3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)karbamoil)pirazin-2-il)-5-fluoropirimidin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(2-amino-5-hloropirimidin-4-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-morfolinoizohinolin-1-il)pirazin-2-karboksamid, 3- amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(4-hloro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(6-morfolino-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2- karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-morfolinoizohinolin-1-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)-6-metilpiridin-2-il)-6-(3-(trifluorometoksi)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)-6-metilpiridin-2-il)-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-amino-3-metoksipiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometoksi)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-fluoro-4-metilpiridin-2-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(4-etoksi-3-fluoropiridin-2-il)pirazin-2-karboksamid, 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(4-(hidroksimetil)-3-(trifluorometil)piridin- 2-il)pirazin-2-karboksamid i 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(4-(metoksimetil)- 3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid.
[0033] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili stereoizomer, tautomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je izabrano od:
1
�
�
�
�
�
[0034] Pronalazak obezbeđuje jedinjenja, njihove tautomere, stereoizomere ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, formule (II) za upotrebu kao što je prethodno definisano.
[0035] U zasebnom primeru izvođenja, jedinjenja, njihovi tautomeri, stereoizomeri ili njihove farmaceutski prihvatljive soli su obezbeđene sa formulom (II), za upotrebu kao što je prethodno definisano, gde
X je CR;
R<2>, R<3>i R<4>su svaki H;
R<5>je nezavisno H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH ili CH2-O-C1-3alkil
R<5a>i R<5b>su svaki H ili R<5a>i R<5b>su spojeni zajedno formiraju metilen ili etilen premošćujuću grupu;
R<5c>i R<5d>su svaki nezavisno H, F, C1-3alkil, ili C1-3alkoksi ili R<5c>i R<5d>su spojeni zajedno formiraju metilen, etilen ili -CH2-O- premošćujuću grupu; i
R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani od H, halo, C1-3haloalkil, C1-3haloalkoksi, C3-7cikloalkil, morfolino, piperinil i piperazinil.
U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva za upotrebu kao što je prethodno definisano so je izabrano od:
3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometoksi)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
3-amino-N-(3-(4-amino-4-(metoksimetil)piperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
3-amino-N-(3-(4-amino-4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
3-amino-N-(3-(4-amino-4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometoksi)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometoksi)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(4-metoksi-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
3-amino-N-(3-(4-amino-4-etilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-hloropiridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-fluoropiridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-fluoro-4-metoksipiridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
3-amino-N-(3-(4-amino-4-(metoksimetil)piperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-fluoropiridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
3-amino-N-(3-(4-amino-4-etilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometoksi)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
3-amino-N-(3-(4-amino-4-(metoksimetil)piperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3(trifluorometoksi)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
3-amino-N-(3-(4-amino-4-(2-hidroksietil)piperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
3-amino-N-(3-(4-amino-4-(2-hidroksietil)piperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-fluoropiridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
3-amino-N-(3-(4-amino-4-(2-metoksietil)piperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
(±)3-amino-N-(3-((cis)-4-amino-3-fluoropiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometoksi)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-fluoropiridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
3-amino-N-(3-((3S,4R)-4-amino-3-fluoropiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometoksi)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
3-amino-N-(3-(4-amino-4-etilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-fluoropiridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(4-etoksi-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(4-hloro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)-6-metilpiridin-2-il)-6-(3-(trifluorometoksi)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)-6-metilpiridin-2-il)-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
3-amino-N-(3-(4-amino-3-metoksipiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometoksi)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-fluoro-4-metilpiridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(4-etoksi-3-fluoropiridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(4-(hidroksimetil)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
i3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(4-(metoksimetil)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid.
U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu
2
kao što je prethodno definisano je izabrano od:
3-amino-N-(3-(4-amino-4-(etoksimetil)piperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
3-amino-N-(3-(4-amino-4-(etoksimetil)piperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometoksi)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
3-amino-N-(3-(4-amino-4-((difluorometoksi)metil)piperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(5-metoksi-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
3-amino-N-(3-(4-amino-3-fluoro-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
3-amino-N-(3-(4-amino-3-fluoro-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometoksi)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
3-amino-N-(3-((3S,4R)-4-amino-3-fluoro-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometoksi)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid i
3-amino-N-(3-(4-amino-3-fluoro-4-(2-hidroksietil)piperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid.
U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao što je prethodno definisano je izabrano od:
3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3morfolinoizohinolin-1-il)pirazin-2-karboksamid;
3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(6-fluoro-2-metilhinazolin-4-il)pirazin-2-karboksamid;
3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(5,6,7,8-tetrahidrohinazolin-4-il)pirazin-2-karboksamid;
3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirazin-2-karboksamid;
3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(6-fluorohinazolin-4-il)pirazin-2-karboksamid;
3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(5-fluoro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirazin-2-karboksamid;
3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(2-morfolinohinazolin-4il)pirazin-2-karboksamid;
3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(7-fluoroizohinolin-1-il)pirazin-2-karboksamid;
3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(7-hloroizohinolin-1-il)pirazin-2-karboksamid;
3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(6-fluoro-2-morfolinohinazolin-4-il)pirazin-2-karboksamid;
3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-morfolinoizohinolin-1-il)pirazin-2-karboksamid; i
3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-morfolinoizohinolin-1-il)pirazin-2-karboksamid.
U sledećem primeru izvođenja jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao što je prethodno definisano je izabrano od:
3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometoksi)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid;
3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid; i
3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometoksi)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid.
[0036] Kao što je ovde korišćeno, izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na netoksične kisele soli ili soli zemnoalkalnih metala jedinjenja za upotrebu u pronalasku. Ove soli se mogu pripremiti in situ tokom finalne izolacije i prečišćavanja jedinjenja za upotrebu u pronalasku, ili zasebno rekacijom baznih ili kiselih funkcionalnih grupa sa pogodnom organskom ili neorganskom kiselinom ili bazom, respektivno. Reprezentativne soli uključuju ali nisu ograničene na sledeće: acetat, adipat, alginat, citrat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, diglukonat, ciklopentanpropionat, dodecilsulfat, etansulfonat, glukoheptanoat, glicerofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, fumarat, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, 2-hidroksietansulfonat, laktat, maleat, metansulfonat, nikotinat, 2-naftalensulfonat, oksalat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilproionat, pikrat, pivalat, propionat, sukcinat, sulfat, tartarat, tiocijanat, p-toluensulfonat i undekanoat. Takođe, bazne grupe koje sadrže azot mogu se kvaternizovati sa sredstvima kao što su niži alkil halidi, kao što su metil, etil, propil, i butil hlorid, bromidi, i jodidi; dialkil sulfati kao što su dimetil,
2
dietil, dibutil, i diamil sulfati, halidi dugačkog lanca kao što su decil, lauril, miristil i stearil hloridi, bromidi i jodidi, aralkil halidi kao što su benzil i fenetil bromidi, i drugi. Proizvodi rastvorljivi ili koji se mogu dispergovati u vodi ili ulju su dobijeni na taj način.
[0037] Primeri kiselina koje se mogu upotrebiti za formiranje farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli uključuju neorganske kiseline kao što su hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina i fosforna kiselina i takve organske kiseline kao što su oksalna kiselina, maleinska kiselina, metansulfonska kiselina, ćilibarna kiselina i limunska kiselina. Bazne adicione soli se mogu pripremiti in situ tokom finalne izolacije i prečišćavanja jedinjenja formule (I), ili zasebno reakcijom delova karboksilne kiseline sa pogodnom bazom kao što su hidroksid, karbonat ili bikarbonat farmaceutski prihvatljivog metalnog katjona ili sa amonijakom, ili organskim primarnim, sekundarnim ili tercijarnim aminom. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju, ali nisu ograničene na, katjone zasnovane na alkalnim i zemnoalkalnim metalima, kao što su natrijum, litijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, aluminijum soli i slično, kao i netoksični amonijum, kvaternarni amonijum, i amin katjoni, uključujući, ali ne ograničavajući se na amonijum, tetrametilamonijum, tetraetilamonijum, metilamin, dimetilamin, trimetilamin, trietilamin, etilamin, i slično. Drugi reprezentativni organski amini korisni za formiranje baznih adicionih soli uključuju dietilamin, etilendiamin, etanolamin, dietanolamin, piperazin i slično.
[0038] Kao što je ovde korišćeno, izraz "farmaceutski prihvatljiv estar" odnosi se na estre, koji hidrollizuju in vivo i uključuju one koji se lako raspadaju u telu čoveka da bi ostavili roditeljsko jedinjenje ili njegovu so. Pogodne estarske grupe uključuju, na primer, one izvedene iz farmaceutski prihvatljivih alifatičnih karboksilnih kiselina, naročito alkanske, alkenske, cikloalkanske i alkandikarboksilne kiseline, u kojima je svaki alkil ili alkenil deo kao prednost nema više od 6 atoma ugljenika. Primeri specifičnih estara uključuju formate, acetat, propionate, butirate, akrilate i etilsukcinate.
[0039] Izraz "farmaceutski prihvatljivi prolekovi" kao što je ovde korišćeno odnosi se na one koji su, unutar obima realne medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, i slično, proporcionalne razumnom odnosu korist/rizik, i efikasni za njihovu nameravanu upotrebu, kao i cviterjonski oblici, gde je to moguće, jedinjenja za upotrebu u pronalasku. Izraz "prolek" se odnosi na jedinjenja koja se rapidno transformišu in vivo da bi dali roditeljsko jedinjenje prethodno navedene formule, na primer hidrolizom u krvi. Detaljna diskusija je obezbeđena u T. Higuchi i V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of A.C.S. Symposium Series, i u Edward B. Roche, ed., Bioreversible Cariers u Drug Design, American Pharmaceutical Association i Pergamon Press, 1987.
2
[0040] Stručnjacima će biti očigledno da jedinjenja za upotrebu u pronalasku, ili njihovi tautomeri, prolekovi i stereoizomeri, kao i farmaceutski prihvatljive soli, bilo kog od njih, mogu biti obrađeni in vivo preko metabolizma u telu ili ćeliji čoveka ili životinje da bi se proizveli metaboliti. Izraz "metabolit" kao što je ovde korišćeno odnosi se na formulu bilo kog derivata proizvedenog u subjektu nakon primene roditeljskog jedinjenja. Derivati se mogu proizvesti iz roditeljskog jedinjenja različitim biohemijskim transformacijama u subjektu kao što su, na primer, oksidacija, redukcija, hidroliza, ili konjugacija i uključuju, na primer, okside i demetilovane derivate. Metaboliti se mogu identifikovati korišćenjem rutinskih tehnika poznatih u tehnici. Videti, npr., Bertolini, G. et al., J. Med. Chem.40:2011-2016 (1997); Shan, D. et al., J. Pharm. Sci. 86(7):765-767; Bagshawe K., Drug Dev. Res.
34:220-230 (1995); Bodor, N., Advances u Drug Res. 13:224-331 (1984); Bundgaard, H., Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); i Larsen, I. K., Design i Application of Prodrugs, Drug Design i Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
[0041] PKC inhibitori korisni u praksi predmetnog pronalaska mogu inhibirati nekoliko izoformi PKC, naročito mogu slektivno inhibirati specifične PKC izoforme (npr., selektivni PKC inhibitori ili izozim-selektivni PKC inhibitori). PKC inhibitori su sposobni da selektivno inhibiraju PKC izoforme koje su izabrane od klasičnih PKC izoformi (α, β1, β2, y) i novih PKC izoformi (δ, ε, η, θ) ili atipičnih izoformi (ζ, ι), poželjnije izabrani od α, β (β1 i β2 izoformi) i θ PKC izoformi. Poželjni PKC inhibitori su sposobni da selektivno inhibiraju PKC α i θ izoforme. Pogodni PKC inhibitors uključuju maleimid derivate, kao što su jedinjenja opisana u SAD Pat. br. 5,545,636; 5,668,152; 5,672,681; 5,698,578; 5,710,145; 6,645,970; 7,220,774; 7,235,555; SAD objava br. 2008/0318975; Evropski patent br. 0776895 B1; 0817627 B1; 1449529 B1; 1337527 B1; i PCT objave br. WO03/082859; i WO07/006,533. Kao što je ovde korišćeno, izraz "PKC inhibitor" odnosi se na protein kinaza C inhibitor koji može biti pan (multi-subtip) ili selektivan za jedan ili više PKC izozima. Izraz PKC generalno se odnosi na celu familiju izoformi: konvencionalne izoforme; alfa, beta, i gama, nove izoforme; delta, epsilon, eta, i teta, i atipične izoforme; zeta, i jota. Izraz "selektivni PKC inhibitor" odnosi se na PKC inhibitor koji poseduje selektivnost od najmanje oko 20 puta za jednu ili više PKC izoformi u poređenju sa drugim PKC izoformama. Poželjno, selektivnost je najmanje oko 100 puta, poželjnije najmanje oko 500 puta, najpoželjnije najmanje oko 1,000 ili najmanje oko 2,000 puta. Izraz "selektivni PKC alfa/teta inhibitor", "selektivni PKC α/θ inhibitor" odnosi se na inhibitor protein kinaze C koji je selektivniji za alfa i/ili teta PKC izoformu PKC od drugih otkrivenih izoformi PKC. Na primer, PKC alfa ili PKC alfa i teta, u odnosu na druge navedene PKC izoforme od najmanje oko 20 puta (poželjno najmanje oko
2
100, poželjnije najmanje oko 500, najpoželjnije najmanje oko 1,000 ili najmanje oko 2,000 puta).
[0042] Diferencijalna regulacija GSK3β sa protein kinaza C izotopima je opisana od strane Goode, et al u publikaciji, J. Biol. Chem., Vol. 267, pp 16878-16882 (1992). Skorije, dvostruka regulacija GSK3α/β sa protein kinaza C izotopom alfa i Akt je opisana da promoviše trombin posredovanu aktivaciju Integrin α11b/β3 i sekreciju granula u trombocitima od strane Moore, et al u publikaciji J. Biol. Chem., Vol. 288, pp 3918-3928 (2013).
[0043] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule II ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u postupku za lečenje kancera izabranog između melanoma, uvealnog melanoma, limfoma, difuznog krupnoćelijskog B-ćelijskog limfoma (DLBCL) , kancera rezistentnih na ibrutinib, papilarnog kancera, kancera tiroidee, kancera jajnika, kancera debelog creva, kancera pankreasa, kancera nemalih ćelija pluća, hematoloških kancera, hronične mijeloidne leukemije, akutne limfoblastne leukemije i akutne mijeloidne leukemije kod subjekta sa prepoznatom potrebom za takvim tretmanom.
[0044] U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule II ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kako je gore definisano, za upotrebu u postupku za lečenje uvealnog melanoma, uključujući uvealni melanom koji nosi GNAQ ili GNA11 mutacije kod humanog ili životinjskog subjekta sa prepoznatom potrebom za takvim tretmanom koji sadrži primenu na pomenutog subjekta količine jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je efikasna da smanji ili spreči rast tumora kod subjekta.
[0045] U sledećim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule II ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kako je gore definisano za upotrebu u postupku za lečenje limfoma, uključujući difuzni krupnoćelijski B-ćelijski limfom (DLBCL), kod humanog ili životinjskog subjekta sa prepoznatom potrebom za takvim tretmanom koji sadrži primenu na pomenutog subjekta količine jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je efikasna da smanji ili spreči rast tumora kod subjekta.
[0046] U sledećim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule II ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kako je gore definisano za upotrebu u postupku za lečenje ibrutinib rezistentnih kancera kod humanog ili životinjskog subjekta sa prepoznatom potrebom za takvim tretmanom koji sadrži primenu na pomenutog subjekta količine jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je efikasna da smanji ili spreči rast tumora kod subjekta. PKC je neposredno nishodno od Bruton tirozin kinaze u odnosu na B-ćelijske limfome i hematološke kancere i podržava to da će inventivni PKC inhbitiori biti efikasni u tretiranju ibrutinib rezistentnih kancera i bolesti. Woyach, et al su opisali i identifikovali
2
određene specifične mutacije koje mogu posredovati u ibrutinib rezistenciji u publikaciji, J. New England Medicine, DOI: 10.1056/NEJMoa1400029, 2014.
[0047] Izraz "terapeutski efikasna količina" PKC inhibitora odnosi se na količinu PKC inhibitora koja će izazvati biološki ili medicinski odgovor kod subjekta, na primer, smanjenje ili inhibiciju enzima ili aktivnosti proteina, i/ili ublažiti simptome, olakšati stanja, usporiti ili odložiti progresiju bolesti, ili sprečiti bolest, itd. U jednom neograničavajućem primeru izvođenja, izraz "terapijski efikasna količina" odnosi se na količinu PKC inhibitora, koja kada je primenjena na subjekta, je efikasna da (1) najmanje delimično olakša, inhibira, spreči i/ili ublaži stanje, ili poremećaj ili bolest poossredovanu sa ili povezanu sa aktivnošću PKC, kao što su na primer B-ćelijski limfom koji ima hroničnu aktivnu signalizaciju B-ćelijskog receptora (npr., CD79 mutantni difuzni-krupnoćelijski B-ćelijski limfom) ili uvealni melanom koji nosi GNAQ ili GNA11 mutacije; i/ili je efkasan da (2) najmanje delimično smanji veličinu (zapreminu tumora) ili inhibira dalji rast tumora (solidnih ili tečnih). U sledećem neograničavajućem primeru izvođenja, izraz "terapeutski efikasna količina" odnosi se na količinu jedinjenja za upotrebu predmetnog pronalaska koja, kada je primenjena na subjekta, ćeliju, ili tkivo, ili ne-ćelijski biološki materijal, ili medijum, je efikasna da najmanje delimično smanji ili inhibira rast B-ćelijskog limfoma koji ima hroničnu aktivnu signalizaciju B-ćelijskog receptora (poželjno, CD79 mutantni difuzni-krupnoćelijski B-ćelijski limfom) ili uvealni melanom koji nosi GNAQ ili GNA11 mutacije.
Kao što je ovde korišćeno, izraz "subjekt" odnosi se na životinju. Tipično životinja je sisar. Subjekt se takođe odnosi na, na primer, primate (npr., ljude, muškarce ili žene,), krave, ovce, koze, konje, pse, mačke, zečeve, pacove, miševe, ribe, ptice i slično. U određenim primerima izvođenja, subjekt je primat. U sledećim primerima izvođenja, subjekt je čovek. Kao što je ovde korišćeno, izraz "inhibira", "inhibicija" ili "inhibirati" odnosi se na smanjenje ili supresiju datog stanja, simptoma, ili poremećaja, ili bolesti, ili značajno smanjenje u osnovnoj aktivnosti biološke aktivnosti ili procesa. Kao što je ovde korišćeno, izraz "tretirati", "tretiranje" ili "tretman" bilo koje bolesti ili poremećaja, odnosi se (i) na ublažavanje bolesti ili poremećaja (tj., usporavanje ili zaustavljanje razvoja bolesti ili najmanje jednog njenog kliničkog simptoma; (ii) na olakšavanje ili ublažavanje najmanje jednog fizičkog parametra uključujući one koji se ne mogu uočiti od strane pacijenta; (iii) na modulisanje bolesti ili poremećaja, ili fizički, (npr., stabilizacijom uočljivog simptoma), fiziološki, (npr., stabilizacijom fizičkog parametra), ili oba; ili (iv) na prevenciju ili odlaganje početka ili razvoja ili napredovanja bolesti ili poremećaja. Generalno, izraz "tretiranje" ili "tretman" opisuje menadžment i brigu o pacijentu u svrhe borbe protiv bolesti, stanja ili poremećaja i uključuje primenu PKC inhibitora za prevenciju pojave simptoma ili komplikacija,
2
olakšavanje simptoma ili komplikacija, ili eliminisanje boelsti, stanja ili poremećaja.
[0048] U drugim aspektima prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule II ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kako je gore definisano, za upotrebu u postupcima za tretiranje gore opisanih kancera, kod humanog ili životinjskog subjekta kome je potreban takav tretman. koji obuhvata primenu na pomenutog subjekta količine jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je efikasna da smanji ili spreči rast tumora kod subjekta u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim sredstvom za tretman kancera. Brojna pogodna antikancerogena sredstva za upotrebu kao kombinovanih terapeutika su razmatrana za upotrebu u predmetnom pronalasku. Zaista, predmetni pronalazak predviđa, ali nije ograničen na, primenu brojnih antikancer sredstava kao što su: sredstva koja indukuju apoptozu; polinukleotidi (npr., ribozimi); polipeptidi (npr., enzimi); lekovi; biološki mimetici; alkaloidi; alkilujuća sredstva; antitumorski antibiotici; antimetaboliti; hormoni; jedinjenja platine; monoklonska antitela konjugovana sa antikancer lekovima, toksini, i/ili radionuklidi; modifikatori bioloških odgovora (npr. interferoni [npr. IFN-a, itd.] i interleukini [npr. IL-2, itd.], itd.); sredstva za adoptivnu imunoterapiju; hematopoetski faktori rasta; sredstva koja indukuju diferencijaciju ćelija tumora (npr. sve trans-retinoinska kiselina, itd.); reagensi genske terapije; antisens terapijski reagensi i nukleotidi; tumor vakcine; inhibitori angiogeneze, i slično. Brojni drugi primeri hemoterapeutskih jedinjenja i antikancer terapija pogodnih za koadministraciju sa otkrivenim jedinjenjem ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli su poznati stručnjacima.
[0049] U poželjnim primerima izvođenja, antikancerogena sredstva za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima za upotrebu prema predmetnom pronalasku sadrže sredstva koja indukuju ili stimulišu apoptozu. Sredstva koja indukuju apoptozu uključuju, ali nisu ograničena na, zračenje (npr., W); inhibitori kinaze (npr., inhibitor kinaze receptora epidermalnog faktora rasta [EGFR], inhibitor kinaze receptora vaskularnog faktora rasta [VGFR], inhibitor kinaze receptora faktora rasta fibroblasta [FGFR], inhibitor kinaze receptora faktora rasta izvedenog iz trombocita [PGFR] I, i inhibitora Bcr-Abl kinaza kao što su STI-571, Gleevec, i Glivec]); antisens molekuli; antitela [npr., Herceptin i Rituksan]; anti-estrogeni [npr., raloksifen i tamoksifen]; anti-androgeni [npr., flutamid, bikalutamid, finasterid, aminoglutetamid, ketokonazol, i kortikosteroidi]; inhibitori ciklooksigenaze 2 (COX- 2) [npr., Celekoksib, meloksikam, NS-398, i ne-steroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIDs)]; i hemoterapeutski lekovi za kancer [npr., irinotekan (Kamptosar), CPT-11, fludarabin (Fludara), dakarbazin (DTIC), deksametazon, mitoksantron, Milotarg, VP-16, cisplatina, 5-FU, Doksrubicin, Taksotere ili taksol]; molekuli ćelijske signalizacije; ceramidi i citokini; i staurosprin, i slično.
[0050] Izraz "kancer" odnosi se na kancer bolesti koje se pogodno mogu tretirati inhibicijom PKC, uključujući, na primer, solidne kancere, kao što su karcinomi (npr., pluća, pankreasa, tiroidee, jajnika, bešike, dojke, prostate, ili debelog creva), melanomi, mijeloidni poremećaji (npr., uvealni melanom, mijeloidna leukemija, multipli mijelom i eritroleukemija), adenomi (npr., vilozni adenom debelog creva) i sarkomi (npr., osteosarkom).
[0051] "PKC inhibitor" je ovde korišćen u odnosu na jedinjenje koje pokazuje IC50u odnosu na PKCα/θ aktivnost od manje od oko 100 nM kao što je mereno u analizama opisanim ovde u nastavku. U nekim primerima izvođenja PKC inhibitor ima IC50u odnosu na PKCα/θ aktivnost od manje od oko 50 nM kao što je mreno u analizama opisanim ovde u nastavku. U sledećim primerima izvođenja PKC inhibitor ima IC50u odnosu na PKCα/θ aktivnost od manje od 10 nM kao što je mereno u analizama opisanim ovde u nastavku.
[0052] U sledećim aspektima, predmetno otkriće odnosi se na procese za pripremu jedinjenja za upotrebu prema pronalasku, i na sintetičke intermedijere korisne u takvim procesima, kao što je detaljno opisano u nastavku.
Sintetički postupci
[0053] Jedinjenja prema pronalasku mogu se dobiti preko procedura poznatih stručnjaku (Postupci 1-6). Na primer, kao što je prikazano na Šemi 1 (Postupak 1), 3-Amino-6-supstituisana-pirazin-2-karboksilna kiselina se može pripremiti od svog odgovarajućeg metil 3-Amino-6-supstituisanog-pirazin-2-karboksilata počinjući od metil 3-amino-6-bromopirazin-2-karboksilat. Zaštićeno (1-(2-aminopiridin-3-il)piperidin-4-il) jedinjenje (npr. terc-butil (1-(2-aminopiridin-3-il)piperidin-4-il)karbamat), je zatim pripremljen počinjući od 3-fluoro-2-nitropiridina. Metil 3-amino-6-supstituisani pirazin- 2-karboksilat je zatim reagovan sa zaštićenim (1-(2-aminopiridin-3-il)piperidin-4-il) jedinjenjem, zatim de-protektovan da bi se dobilo 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-supstituisani-pirazin-2-karboksamid jedinjenje.
1
Šema 1
[0054] Alternativno, 3-amino-N-(3-(4-amino-4-(metoksimetil)piperidin-1-il)piridin-2-il)-6-supstituisani-pirazin-2- karboksamid jedinjenja, mogu se pripremiti sa jednim sintetičkim korakom manje, kao što je prikazano u Postupku 2 (Šema 2). Na primer, kao što je prikazano na Šemi 2, 3-Amino-6-supstituisani-pirazin-2-karboksilna kiselina se može pripremiti od svog odgovarajućeg metil 3-Amino-6-supstituisani-pirazin-2-karboksilata počinjući od metil 3-amino-6-bromopirazin-2-karboksilata. Zaštićeno (1-(2-aminopiridin-3-il)piperidin-4-il) jedinjenje (npr. terc-butil (1-(2-aminopiridin-3-il)piperidin-4-il)karbamat), je zatim pripremljeno počinjući od 3-fluoro-2-nitropiridina. Metil 3-Amino-6-supstituisani-pirazin-2-karboksilat je zatim reagovan sa zaštićenim (1-(2-aminopiridin-3-il)piperidin-4-il) jedinjenjem, zatim de-potektovan da bi se dobilo 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-
2
il)piridin-2-il)-6-supstituisani-pirazin-2-karboksamid jedinjenje.
Šema 2
[0055] Na alternativni način, 3-amino-N-(3-(4-amino-4-(metoksimetil)piperidin-1-il)piridin-2-il)-6-supstituisani pirazin-2-karboksamid jedinjenja mogu se dobiti kao što je prikazano u Postupku 3 (Šema 3). Na primer, počinjući od 3-fluoro-2-nitropiridina, pripremljeno je zaštićeno (1-(2-aminopiridin-3-il)piperidin-4-il) jedinjenje. Zaštićeno (1-(2- aminopiridin-3-il)piperidin-4-il) jedinjenje je zatim reagovano sa 3-amino-6-bromopirazin-2-karboksilnom kiselinom ili zaštićenom kiselinom (npr. metil 3-amino-6-bromopirazin-2-karboksilat) da bi se proizveo 3-amino-N-(3-(4-amino-4-(metoksimetil) piperidin-1-il)piridin-2-il)-6-bromopirazin-2-karboksamid. 3-amino-N-(3-(4-amino-4-(metoksimetil)piperidin- 1-il)piridin-2-il)-6-bromo-pirazin-2-karboksamid je pretvoren u dva koraka u 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-supstituisani-pirazin-2-karboksamid jedinjenje.
Šema 3
[0056] Na alternativni način, 3-amino-N-(3-(4-amino-4-(metoksimetil)piperidin-1-il)piridin-2-il)-6-supstituisani pirazin- 2-karboksamid jedinjenja se mogu dobiti kao što je prikazano u Postupku 4 (Šema 4). Na primer, počinjući od 3-fluoro-2-nitropiridina, pripremljeno je zaštićeno 1(1-(2-aminopiridin-3-il)piperidin-4-il) jedinjenje. Zaštićeno (1-(2- aminopiridin-3-il)piperidin-4-il) jedinjenje je zatim reagovano sa 3-amino-6-bromopirazin-2-karboksilnom kiselinom ili zaštićenom kiselinom (npr. metil 3-amino-6-bromopirazin-2-karboksilat) da bi se proizveo 3-amino-N-(3-(4-amino-4-(metoksimetil) piperidin-1-il)piridin-2-il)-6-bromopirazin-2-karboksamid. 3-amino-N-(3-(4-amino-4-(metoksimetil)piperidin-1-il)piridin-2-il)-6-bromo-pirazin-2-karboksamid je pretvoren u manjem broju koraka u 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-supstituisani-pirazin-2-karboksamid jedinjenje.
4
Šema 4
[0057] Na alternativni način, 3-amino-N-(3-(4-amino-4-(metoksimetil)piperidin-1-il)piridin-2-il)-6-supstituisani pirazin- 2-karboksamid jedinjenja se mogu dobiti kao što je prikazano u Postupku 5 (Šema 5). Na primer, 3-Amino-6-supstituisani-pirazin-2-karboksilna kiselina može se pripremiti od svog odgovarajućeg metil 3-Amino-6-supstituisani-pirazin-2-karboksilata počinjući od metil 3-amino-6-bromopirazin-2-karboksilata. 3-Amino-6-supstituisani-pirazin-2-karboksilna kiselina je zatim reagovana sa 2-amino-3-jodo-piridinom da bi se proizveo Intermedijer 12, koje je zatim konvertovan do (1-(2-aminopiridin-3-il)piperidin-4-il) jedinjenja, zatim de-protektovan da bi se dobilo 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-supstituisani-pirazin-2-karboksamid jedinjenje.
Šema 5
[0058] Na sledeći alternativni način, 3-amino-N-(3-(4-amino-4-(metoksimetil)piperidin-1-il)piridin-2-il)-6-supstituisani- pirazin-2-karboksamid jedinjenja se mogu pripremiti u jednom sintetičkom koraku manje kao što je prikazano u Postupku 6 (Šema 6). Na primer, 3-Amino-6-halo-supstituisani-pirazin-2-karboksilna kiselina može se pripremiti od svog odgovarajućeg metil 3-Amino-6-supstituisani-pirazin-2-karboksilata počinjući od metil 3-amino-6-bromopirazin-2-karboksilata u jednom koraku manje. 3-Amino-6-supstituisani-pirazin-2-karboksilna kiselina je zatim reagovana sa 2-amino-3-jodo-piridinom da bi se proizveo Intermedijer 12, koji je zatim konvertovan u (1-(2-aminopiridin-3-il)piperidin-4-il) jedinjenje, zatim deprotektovan da bi se dobilo 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-supstituisani-pirazin-2-karboksamid jedinjenje.
Šema 6
[0059] Jedinjenja za upotrebu prema pronalasku se mogu koristiti zasebno ili u kompozicijama zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijentom. Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosači ili ekscipijenti uključuju, na primer, sredstva za obradu i modifikatore i pojačivače isporuke leka, kao što su, na primer, kalcijum fosfat, magnezijum stearat, talk, monosaharidi, disaharidi, skrob, želatin, celuloza, metil celuloza, natrijum karboksimetil celuloza, dekstroza, hidroksipropil-P ciklodekstrin, polivinilpirolidinon, nisko topljivi voskovi, jonoizmenjivačke smole, i slično, kao i bilo koje njihove kombinacije od dva ili više. Drugi pogodni farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti su opisani u "Remington’s Pharmaceutical Sciences," Mack Pub. Co., New Jersey (1991).
[0060] Efikasne količine jedinjenja za upotrebu prema pronalasku generalno uključuju bilo koju količinu dovoljnu da detektabilno inhibira aktivnost opisane PKC izoforme putem bilo koje analize opisane ovde, sa drugim analizama aktivnosti PKC poznatim stručnjacima ili detekcijom inhibicije ili olakšanja simptoma kancera.
[0061] Količina aktivnog sastojka koja se može kombinovati sa nosačkim materijalima da bi se proizveo jedinični dozni oblik variraće u zavisnosti od tretiranog domaćina i specifičnog načina primene. Podrazumeva se, međutim, da će specifični dozni nivo za bilo kog određenog pacijenta zavisiti od raznih faktora uključujući aktivnost specifičnog upotrebljenog jedinjena, starosti, telesne težine, opšteg zdravstvenog stanja, pola, ishrane, vremena primene, puta primene, stope izlučivanja, kombinacije leka, i tešine specifične bolesti koja je pod terapijom. Terapeutski efikasne količine za datu situaciju mogu se lako odrediti rutinskim eksperimentisanjem i unutar su sposobnosti i rasuđivanja prosečnog kliničkog lica.
[0062] Za svrhe predmetnog pronalaska, terapeutski efikasna doza koja će generalno biti ukupna dnevna doza primenjena na domaćina u jednoj ili podeljenim dozama može biti u količinama, na primer, od oko 0.001 do 1000 mg/kg telesne težine dnevno i poželjnije od 1.0 do 30 mg/kg telesne težine dnevno. Kompozicije jedinične doze mogu sadržati takve količine njihovih submultipliciteta da bi se stvorila dnevna doza.
[0063] Jedinjenja za upotrebu u predmetnom pronalasku se mogu primeniti oralno, parenteralno, sublingvalno, aerosolizacijom ili inhalacijom spreja, rektalno, ili topikalno u formulacijama jedinične doze koje sadrže konvencionalne netoksične farmaceutski prihvatljive nosače, ađuvante, i nosače po želji. Topikalna primena može takođe uključivati upotrebu transdermalne primene kao što su transdermalni flasteri ili jontoforetski uređaji. Izraz parenteralno kao što je ovde korišćeno uključuje potkožne injekcije, intravensku, intramuskularnu, intrasternalnu injekciju, ili tehnike infuzije.
[0064] Injektabilni preparati, na primer, sterilne injektabilne vodene ili uljane supsenzije mogu se formulisati prema pozantoj tehnici korišćenjem pogodnih dispergujućih sredstava ili ovlaživača i suspendujućih sredstava. Sterilni injektabilni preparat može takođe biti sterilni injektabilni rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-propanediolu. Među prihvatljivim nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Prstener-ov rastvor, i izotonični rastvor natrijum hlorida. Dodatno, sterilna, neisparljiva ulja su konvencionalno upotrebljena kao rastvarač ili medijum za suspenziju. U ovu svrhu bilo koje blago neisparljivo ulje se može upotrebiti uključujući sintetičke mono ili di-gliceride. Dodatno, masne kiseline kao što su oleinska kiselina nalaze primenu u pripremi injektabilnih sredstava.
[0065] Supozitorije za rektalnu primenu leka mogu se pripremiti mešanjem leka sa pogodnim neiritirajućim ekscipijentom kao što su kakao puter i polietilen glikoli, koji su čvrsti na običnim temepraturama ali tečni na rektalnoj temperaturi i stoga će se istopiti u rektumu i osloboditi lek.
[0066] Čvrsti dozni oblici za oralnu primenu mogu uključivati kapsule, tablete, pilule, praškove, i granule. U takvim čvrstim doznim oblicima, aktivno jedinjenje može biti pomešano sa najmanje jednim inertnim razblaživačem kao što su saharoza laktoza ili skrob. Takvi dozni oblici mogu takođe sadržati, što je uobičajena praksa, dodatne supstance koje nisu inertni razblaživači, npr., lubrikante kao što je magnezijum stearat. U slučaju kapsula, tableta, i pilula, dozni oblici takođe mogu sadržati puferujuća sredstva. Tablete i pilule se mogu dodatno pripremiti sa enteričkim omotačima.
[0067] Tečni dozni oblici za oralnu primenu mogu uključivati farmaceutski prihvatljive emulzije, rastvore, suspenzije, sirupe, i eliksire koji sadrže inertne razblaživače uobičajeno korišćene u tehnici, kao što je voda. Takve kompozicije mogu takođe sadržati ađuvante, kao što su ovlaživači, sredstva za stvaranje emulzije i suspenzije, ciklodekstrine, i zaslađivače, aromatizere, i mirisna sredstva.
[0068] Jedinjenja za upotrebu u predmetnom pronalasku se mogu takođe primeniti u obliku lipozoma. Kao što je poznato u tehnici, lipozomi su generalno izvedeni iz fosfolipida ili drugih lipidnih supstanci. Lipozomi su formirani sa mono- ili multi-lamelarnim hidratisanim tečnim kristalima koji su dispergovani u vodenom medijumu. Može se koristiti bilo koji netoksični, fiziološki prihvatljiv i lipid koji se može metabolisati koji sposoban da stvara lipozome. Predmetne kompozicije u obliku lipozoma mogu sadržati, pored jedinjenja za upotrebu u predmetnom pronalasku, stabilizatore, konzervanse, ekscipijente, i slično. Poželjni lipidi su fosfolipidi i fosfatidil holini (lecitini), i prirodni i sintetički. Postupci za formiranje lipozoma su poznati u tehnici. Videti, na primer, Prescott, Ed., Postupaks u Cell Biology, Zapremina XIV, Academic Press, New York, N.W., p.33 et seq. (1976).
[0069] Dok se jedinjenja za upotrebu u pronalasku mogu primeniti kao jedino aktivno farmaceutsko sredstvo, ona se takođe mogu koristiti u kombinaciji sa jednim ili više drugih sredstava korišćenih u tretmanu kancera. Jedinjenja za upotrebu u predmetnom pronalasku su takođe korisna u kombinaciji sa poznatim terapeutskim sredstvima i anti-kancer sredstvima, i kombinacije jedinjenja sa drugim anti-kancer ili hemoterapeutskim sredstvima su unutar obima pronalaska. Primeri takvih sredstava mogu se naći u Cancer Principles and Practice of Oncology, V. T. Devita i S. Hellman (editors), 6th edition (Feb. 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Stručnjak će biti u stanju da prepozna koje kombinacije sredstava bi bile korisne na osnovu određenih karakteristika lekova i kancera koji je u pitanju. Takva anti-kancer sredstva uključuju, ali nisu ograničena na, sledeće: estrogen receptor modulatore, androgen receptor modulatore, retinoid receptor modulatore, citotoksične/citostatska sredstva, antiproliferativna sredstva, inhibitore prenil-protein transferaze, inhibitore HMG-CoA reduktaze i druge inhibitore angiogeneze, inhibitore signalizacije proliferacije i preživljavanja ćelija, sredstva koja indukuju apoptozu i sredstva koja utiču na čekpointe ćelijskog ciklusa. Jedinjenja za upotrebu u pronalasku su takođe korisna kada su ko-primenjena sa terapijom zračenjem.
[0070] Stoga, u jednom primeru izvođenja pronalaska, jedinjenja za upotrebu u pronalasku su takođe korišćena u kombinaciji sa poznatim antikancerogenim sredstvima uključujući, na primer, estrogen receptor modulatore, androgen receptor modulatore, retinoid receptor modulatore, citotoksična sredstva, antiproliferativna sredstva, inhibitore prenil-protein transferaze, inhibitore HMG-CoA reduktaze, inhibitore HIV proteaze, inhibitore reverzne transkriptaze, i druge inhibitore angiogeneze.
[0071] Estrogen receptor modulatori su jedinjenja koja utiču ili inhibiraju vezivanje estrogena za receptor, nezavisno od mehanizma. Primeri estrogen receptor modulatora uključuju, ali nisu ograničeni na, tamoksifen, raloksifen idoksifen, LI353381, LI117081, toremifen, fulvestrant, 4-[7-(2,2-dimetil-1-oksopropoksi-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil) etoksi]fenil]-2H-1-benzopiran-3-il]-fenil-2,2-dimetilpropanoat, 4,4’-dihidroksibenzofenon-2,4-dinitrofenilhidrazon, i SH646.
[0072] Androgen receptor modulatori su jedinjenja koja utiču ili inhibiraju vezivanje androgena za androgen receptor. Reprezentativni primeri androgen receptor modulatora uključuju finasterid i druge inhibitore 5α-reduktaze, nilutamid, flutamid, bikalutamid, liarozol, i abirateron acetat. Retinoid receptor modulatori su jedinjenja koja utiču ili inhibiraju vezivanje retinoida za retinoid receptor. Primeri retinoid receptor modulatora uključuju beksaroten, tretinoin, 13-cis-retinoinsku kiselinu, 9-cis-retinoinsku kiselinu, αdifluorometilornitin, LX23-7553, trans- N- hidroksifenil) retinamid, i N4-karboksifenil retinamid.
[0073] Citotoksična i/ili citostatska sredstva su jedinjenja koja uzrokuju ćelijsku smrt ili inhibiraju proliferaciju ćelija primarno sa direktnim uticajem na funkcionaisanje ćelija ili inhibiraju ili utiču na mitozu ćelija, uključujući alkilujuća sredstva, faktore nekroze tumora, interkalatore, jedinjenja koja se aktiviraju hipoksijom, inhibitori mikrotubula/sredstava koja stabilzuju mikrotubule, inhibitore mitotičkih kinezina, inhibitore kinaza uključenih u odvijenje mitoze, antimetabolite; modifikatore biološkog odgovora; hormonalna/antihormonalna terapeutska sredstva, hematopoetske faktore rasta, ciljana terapeutska sredstva sa monoklonskim antitelima, inhibitore topoizomeraze, inhibitore proteazoma i inhibitore ubikvitin ligaze. Primeri citotoksičnih sredstava uključuju, ali nisu ograničene na, sertenef, kahektin, ifosfamid, tasonermin, lonidamin, karboplatin, altretamin, prednimustin, dibromodulcitol, ranimustin, fotemustin, nedaplatin, oksaliplatin, temozolomid, heptaplatin, estramustin, improsulfan tozilat, trofosfamid, nimustin, dibrospidium hlorid, pumitepa,
4
lobaplatin, satraplatin, profiromicin, cisplatin, irofulven, deksifosfamid, cis-amindihloro(2-metil-piridin)platina, benzilguanin, glufosfamid, GPKS100, (trans, trans, trans)-bis-mu-(heksan-1,6-diamin)-mu-[diamin-platina(II)]bis[diamin(hloro)platina (II)]tetrahlorid, diarizidinilspermin, arsentrioksid, 1-(11-dodecilamino-10-hidroksiundecil)-3,7-dimetilksantin, zorubicin, idarubicin, daunorubicin, bisantren, mitoksantron, pirarubicin, pinafid, valrubicin, amrubicin, antineoplaston, 3’-deamino-3’-morfolino-13-deokso-10-hidroksikarminomicin, anamicin, galarubicin, elinafid, MEN10755, i 4- demetoksi-3-deamino-3-aziridinil-4-metilsulphonil-daunorubicin (videti WO 00/50032). Reprezentativni primer jedinjenja koje se aktivira hipoksijom je tirapazamin. Inhibitori proteazoma uključuju, ali nisu ograničeni na, lactacistin i bortezomib. Primeri inhibitora mikrotubula/sredstava koja stabilizuju mikrotubule uključuju paklitaksel, vindesin sulfat, 3’,4’-didehidro-4’-deoksi-8’-norvinkaleukoblastin, docetaksol, rizoksin, dolastatin, mivobulin izetionat, auristatin, cemadotin, RPR109881, BMS184476, vinflunin, kriptoficin, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metoksifenil) benzen sulfonamid, anhidrovinblastin, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolin-t-butilamid, TDKS258, epotilon (videti na primer SAD pat. br.
6,284,781 i 6,288,237) i BMS188797. Reprezentativni primeri inhibitora topoizomerase uključuju topotekan, hikaptamin, irinotekan, rubitekan, 6-etoksipropionil-3’,4’-O-eksobenziliden-hartreusin, 9-metoksi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5-kl]akridin-2-(6H) propanamin, 1-amino- 9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroksi-4-metil-1H,12H-benzo[de]pirano[3’,4’:b,7]-indolizino[1,2b]hinolin-10,13(9H,15H)dion, lurtotekan, 7-[2-(N-izopropilamino)etil]-(20S)kamptotecin, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, etoposid fosfat, teniposid, sobuzoksan, 2’-dimetilamino-2’-deoksi-etoposid, GL331, N-[2-(dimetilamino) etil]-9-hidroksi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]karbazol-1-karboksamid, asulakrin, (5a, 5aB, 8aa, 9b)- 9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil]-5-[4-hidroOksi-3,5-dimetoksifenil]-5,5a,6,8,8a,9-heksahidrofuro-( 3’,4’:6,7)nafto(2,3-d)-1,3-dioksol-6-on, 2,3-(metilendioksi)-5-metil-7-hidroksi-8-metoksibenzo[c]-fenantridinium, 6,9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo[g]izoguinolin-5,10-dion, 5-(3-aminopropilamino)-7,10-dihidroksi- 2-(2-hidroksietilaminometil)-6H-pirazolo[4,5,1’-de]akridin-6-on, N-[1-[2(dietilamino)etilamino]-7-metoksi-9-okso-9H-tioksanten-4-ilmetil]formamid, N-(2-(dimetilamino)etil)akridin-4-karboksamid, 6-[[2-(dimetilamino) etil]amino]-3-hidroksi-7H-indeno[2,1-c]hinolin-7-on, i dimesna. Primeri inhibitora mitotičkih kinezina, kao što su humani mitotički kinezin KSP, su opisani u PCT objavama WO 01/30768 i WO 01/98278, WO 03/050,064 (19 jun 2003), WO 03/050,122 (19 jun 2003), WO 03/049,527 (19 jun 2003), WO 03/049,679 (19 jun 2003), WO 03/049,678 (19 jun 2003) i WO 03/39460 (15 maj 2003) i PCT prijavama koje su u postupku br. US03/06403 (podneta 4 marta 2003), US03/15861 (podneta 19 maja 2003), US03/15810 (podneta 19 maja 2003), US03/18482 (podneta 12 juna 2003) i US03/18694 (podneta 12 juna 2003). U primeru izvođenja inhibitori mitotičkih kinezina uključuju, ali nisu ograničeni na inhibitore KSP, inhibitore MKLP1, inhibitore CENP-E, inhibitore MCAK, inhibitore Kif14, inhibitore Mphosph1 i inhibitore Rab6-KIFL.
[0074] Inhibitori kinaza uključenih u odvijanje mitoze uključuju, ali nisu ograničeni na, inhibitore aurora kinaza, inhibitore Polo-sličnih kinaza (PLK) (npr., inhibitori PLK-1), inhibitore bub-1 i inhibitore bub-R1. Antiproliferativna sredstva uključuju antisens RNK i DNK oligonukleotide kao što su G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231, i INX3001, i antimetabolite kao što su enocitabin, karmofur, tegafur, pentostatin, doksifluridin, trimetreksat, fludarabin, kapecitabin, galocitabin, citarabin okfosfat, fosteabin natrijum hidrat, raltitreksed, paltitreksid, emitefur, tiazofurin, decitabin, nolatreksed, pemetreksed, nelzarabin, 2’-deoksi-2’-metilidenecitidin, 2’-fluorometilen-2’-deoksicitidin, N-[5-(2,3-dihidrobenzofuril)sulfonil]-N’-(3,4-dihlorofenil)urea, N6-[4-deoksi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]- L-glicero-B-L-mano-heptopiranozil]adenin, aplidin, ekteinascidin, troksacitabin, 4-[2-amino-4- okso4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4-b][1,4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-L-glutaminska kiselina, aminopterin, 5-fluorouracil, alanozin, estar 11-acetil-8-(karbamoiloksimetil)-4-formil-6-metoksi-14-oksa-1,1-diazatetraciklo(7.4.1.0.0)-tetradeka- 2,4,6-trien-9-il sirćetne kiseline, svainsonin, lometreksol, deksrazoksan, metioninaza, 2’-cijano-2’-deoksi-N4- palmitoil-1-B-D-arabino furanozil citozin i 3-aminopiridin-2-karboksaldehid tiosemikarbazon. Primeri ciljanih teraputskih sredstava sa monoklonskim antitelima uključuju ona terapeutska sredstva koja imaju citotoksična sredstva ili radioizotope vezane za monoklonsko antitelo koje je specifično za ćeliju kancera ili ciljanu ćeliju. Primeri uključuju, na primer, Bexxar. Inhibitori HMG-CoA reduktaze su inhibitori 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA reduktaze. Jedinjenja koja imaju inhibitornu aktivnost za HMG-CoA reduktazu mogu se lako identifikovati korišćenjem analiza dobro poznatih u tehnici kao što su ona opisana ili citirana u SAD pat. br. 4,231,938 i WO 84/02131. Primeri inhibitora HMG-CoA reduktaze koji se mogu koristiti uključuju, ali nisu ograničeni na, lovastatin (MEVACOR®; videti SAD pat. br. 4,231,938, 4,294,926 i 4,319,039), simvastatin (ZOCOR®; videti SAD pat. br. 4,444,784, 4,820,850 i 4,916,239), pravastatin (PRAVACHOL ®.; videti SAD pat. br. 4,346,227, 4,537,859, 4,410,629, 5,030,447 i 5,180,589), fluvastatin (LESCOL®; videti SAD pat. br. 5,354,772, 4,911,165, 4,929,437, 5,189,164, 5,118,853, 5,290,946 i 5,356,896) i atorvastatin (LIPITOR®; videti SAD pat. br.
5,273,995, 4,681,893, 5,489,691 i 5,342,952). Strukturne formule ovih i dodatnih inhibitora HMG-CoA reduktaze koji se mogu koristiti u predmetnim postupcima su opisani na strani 87 u M. Yalpani, "Cholestarol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pp.85-89 (5 Feb.1996) i SAD pat. br.4,782,084 i 4,885,314. U primeru izvođenja, inhibitor HMG-CoA reduktaze je izabran od lovastatin i simvastatin.
[0075] Inhibitori prenil-protein transferaze su jedinjenja koja inhibiraju bilo koji ili bilo koju kombinaciju prenilprotein transferaza enzima, uključujući farnezil-protein transferazu (FPTaze), geranilgeranil-protein transferazu tip I (GGPTaza-I), i geranilgeranil-protein transferazu tip-II (GGPTaza-II, takođe nazvana Rab GGPTaza). Primeri inhibirajućih jedinjenja prenil-protein transferaze uključuju (6)-6-[amino(4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]- 4-(3-hlorofenil)-1-metil-2(1H)hinolinon, (-)-6-[amino(4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]- 4-(3-hlorofenil)-1-metil-2(1H)-hinolinon, (+)-6-[amino(4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3- hlorofenil)-1-metil-2(1H)-hinolinon, 5(S)-nbutil-1-(2,3-dimetilfenil)-4-[1-(4-cijanobenzil)-5-imidazolilmetil- 2-piperazinon, (S)-1-(3-hlorofenil)-4-[1-(4-cijanobenzil)-5-imidazolilmetil]-5-[2-(etansulfonil)metil)-2- piperazinon, 5(S)-n-butil-1-(2-metilfenil)-4-[1-(4-cijanobenzil)-5-imidazolilmetil]-2-piperazinon, 1-(3-hlorofenil)- 4-[1-(4-cijanobenzil)-2-metil-5-imidazolilmetil]-2-piperazinon, 1-(2,2-difeniletil)-3-[N-(1-(4-cijanobenzil)- 1H-imidazol-5-iletil)karbamoil]piperidin, 4-{-[4-hidroksimetil-4-(4-hloropiridin-2-ilmetil)-piperidin-1-ilmetil]- 2-metilimidazol-1-ilmetil}benzonitril, 4-{-5-[4-hidroksimetil-4-(3-hlorobenzil)-piperidin-1-ilmetil]-2- metilimidazol-1-il-metil}benzonitril, 4-{3-[4-(2-okso-2H-piridin-1-il)benzil]-3H-imidazol-4-ilmetil}-benzonitril, 4-{3-[4-(5-hloro-2-okso-2H-[1,2’]bipiridin-5’-ilmetil]-3H-imidazol-4-il-metil}benzonitril, 4-{3-[4-(2-okso-2H-[1,2’]bipiridin- 5’-ilmetil]-3H-imidazol4-il-metil}benzonitril, 4-[3-(2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-4-ilmetil)-3H-imidazol- 4-ilmetil}benzonitril, 18,19-dihidro-19-okso-5H,17H-6,10:12,16-dimeteno-1H-imidazo[4,3-c][1,11,4]dioksaazaciklo- nonadecine-9-karbonitril, (6)-19,20-dihidro-19-okso-5H-18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-benzo[ d]imidazo[4,3-k][1,6,9,12]oksatriaza-ciklooktadecin-9-karbonitril, 19,20-dihidro-19-okso-5H,17H-18,21-etano- 6,10:12,16-dimeteno-22H-imidazo[3,4-h][1,8,11,14]oksatriazacikloeikozin-9-karbonitril, i (.+-.)-19,20-dihidro-3- metil-19-okso-5H-18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1,6,9,12]oksa-triazaciklooctadecine- 9-karbonitril. Drugi primeri inhibitora prenil-protein transferaze mogu se naći u sledećim objavama i patentima: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, SAD pat. br. 5,420,245, SAD pat. br. 5,523,430, SAD pat. br.
5,532,359, SAD pat. br.5,510,510, SAD pat. br.5,589,485, SAD pat. br.5,602,098, Evropska patentna obj.0 618 221, Evropska patentna obj.0 675 112, Evropska patentna obj.0 604 181, Evropska patentna obj. 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, SAD pat. br. 5,661,152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO
4
96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, SAD pat. br. 5,571,792, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436, i U.S. Patent No.
5,532,359. Za primer uloge inhibitora prenil-protein transferaze u angiogenezi videti European J. of Kancer 35(9):1394-1401 (1999).
[0076] Inhibitori angiogeneze se odnose na jedinjenja koja inhibiraju formiranje noivih krvnih sudova, nezavisno od mehanizma. Primeri inhibitora angiogeneze uključuju, ali nisu ograničeni na, inhibitore tirozin kinaze, kao što su inhibitori tirozin kinaza receptora Flt-1 (VEGFR1) i Flk-1/KDR (VEGFR2), inhibitori epidermalno izvedenih, fibroblast-izvedenih, ili trombocit izvedenih faktora rasta, MMP (metaloproteaza matriksa) inhibitore, blokatore integrina, interferon-alfa, interleukin-12, pentozan polisulfat, inhibitore ciklooksigenaze, uključujući nesteroidna antiinflamatorna sredstva (NSAIDs) kao što su aspirin i ibuprofen kao i selektivni inhibitori ciklooksigenaze-2 kao što su celekoksib i rofekoksib (PNAS 89:7384 (1992); JNCI 69:475 (1982); Arch. Oftalmol. 108:573 (1990); Anat. Rec., (238):68 (1994); FEBS Letters 372:83 (1995); Clin, Orthop. 313:76 (1995); J. Mol. Endocrinol.16:107 (1996); Jpn. J. Pharmacol. 75:105 (1997); Kancer Res. 57:1625 (1997); Cell 93:705 (1998); Intl. J. Mol. Med. 2:715 (1998); J. Biol. Chem. 274:9116 (1999)), steroidna antiinflamatorna sredstva (kao što su kortikosteroidi, mineralokortikoidi, deksametazon, prednizon, prednizolon, metilpred, betametazon), karboksiamidotriazol, kombretastatin A4, skvalamin, 6-O-hloroacetil-karbonil)-fumagilol, talidomid, angiostatin, troponin-1, angiotenzin II antagonisti (videti Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105:141-145 (1985)), i antitela na VEGF (videti, Nature Biotechnology, 17:963-968 (October 1999); Kim et al., Nature, 362:841-844 (1993); WO 00/44777; i WO 00/61186). Druga terapeutska sredstva koja moduliraju ili inhibiraju angiogenezu i mogu se takođe koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima predmetnog pronalaska uključuju sredstva koja moduliraju ili inhibiraju sisteme koagulacije i fibrinolize (videti pregled u Clin. Chem. La. Med. 38:679-692 (2000)). Primeri takvih sredstava koja modulišu ili inhibiraju puteve koagulacije i fibrinolize uključuju, ali nisu ograničeni na, heparin (videti Thromb. Haemost. 80:10-23 (1998)), heparine sa malom molekulskom težinom i inhibitore karboksipeptidaze U (takođe poznati kao inhibitori aktivni trombin aktivirajućeg inhibitora fibrinolize [TAFIa]) (videti Thrombosis Res. 101:329-354 (2001)). TAFIa inhibitori su opisani u PCT objavi WO 03/013,526 i SAD Ser. Br.60/349,925 (podnete 18 Jan 2002). Pronalazak takođe obuhvata kombinacije jedinjenja za upotrebu u pronalasku sa NSAIDs koji su selektivni COX-2 inhibitori (generalno definisani kao oni koji poseduju specifičnost za inhibiciju COX-2 u odnosu na COX-1 od najmanje 100 puta kao što je mereno sa odnosom IC50za COX-2 u odnosu na IC50za COX-1 provenjenim ćelijskim ili mikrozomskim analizama). Takva jedinjenja uključuju, ali nisu ograničena na ona otkrivena u SAD pat. br. 5,474,995, izdat Dec. 12, 1995, SAD pat. br. 5,861,419, izdat Jan. 19, 1999, SAD pat. br.6,001,843, izdat Dec.14, 1999, SAD pat. br.6,020,343, izdat Feb.1, 2000, SAD pat. br.5,409,944, izdat Apr.25, 1995, SAD pat. br.5,436,265, izdat Jul.25, 1995, SAD pat. br. 5,536,752, izdat Jul. 16, 1996, SAD pat. br.5,550,142, izdat Aug. 27, 1996, SAD pat. br.
5,604,260, izdat Feb. 18, 1997, SAD pat. br. 5,698,584, izdat Dec. 16, 1997, SAD pat. br.
5,710,140, izdat Jan. 20, 1998, WO 94/15932, objavljen Jul. 21, 1994, SAD pat. br.
5,344,991, izdat Jun. 6, 1994, SAD pat. br. 5,134,142, izdat Jul. 28, 1992, SAD pat. br.
5,380,738, izdat Jan. 10, 1995, SAD pat. br. 5,393,790, izdat Feb. 20, 1995, SAD pat. br.
5,466,823, izdat Nov. 14, 1995, SAD pat. br. 5,633,272, izdat Maj 27, 1997, i SAD pat. br.
5,932,598, izdat Avg. 3, 1999. Reprezentativni inhibitori COX-2 koji su korisni u predmetnom pronalasku uključuju 3-fenil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)- 2-(5H)-furanon; i 5-hloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-metil-5-piridinil)piridin. Jedinjenja koja su opisana kao specifični inhibitori COX-2 i stoga su korisna u predmetnom pronalasku, i postupcima njihove sinteze, mogu se naći u sledećim patentnima, prijavama u postupku i objavama: WO 94/15932, objavljen 21 jula 1994, SAD pat. br. 5,344,991, izdat 6 juna 1994, SAD pat. br.
5,134,142, izdat 28 jula 1992, SAD pat. br. 5,380,738, izdat 10 januara 1995, SAD pat. br.
5,393,790, izdat 20 februara 1995, SAD pat. br.5,466,823, izdat 14 novembra 1995, SAD pat. br. 5,633,272, izdat 27 maja 1997, SAD pat. br.5,932,598, izdat 3 avgusta 1999, SAD pat. br.
5,474,995, izdat 12 decembra 1995, SAD pat. br. 5,861,419, izdat 19 januara 1999, SAD pat. br. 6,001,843, izdat 14 decembra 1999, SAD pat. br. 6,020,343, izdat 1 februara 2000, SAD pat. br.5,409,944, izdat 25 aprila 1995, SAD pat. br.5,436,265, izdat 25 jula 1995, SAD pat. br. 5,536,752, izdat 16 jula 1996, SAD pat. br.5,550,142, izdat 27 avgusta 1996, SAD pat. br.
5,604,260, izdat 18 februara 1997, SAD pat. br. 5,698,584, izdat 16 decembra 1997, i SAD pat. br. 5,710,140, izdat 20 januara 1998. Drugi primeri inhibitora angiogeneze uključuju, ali nisu ograničeni na, endostatin, ukrain, ranpirnaza, IM862, 5-metoksi4-[2-metil-3-(3-metil-2-butenil)oksiranil]-1-oksaspiro[2,5]oct-6-il(hloroacetil)karbamat, acetildinanalin, 5-amino-1-[[3,5-dihloro-4-(4-hlorobenzoil)fenil]metil]-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid, CM101, skvalamin, kombretastatin, RPI4610, NX31838, sulfonovani manopentanoza fosfat, 7,7-(karbonil-bis[imino- N-metil-4,2-pirolokarbonilimino[N-metil-4,2-pirole]-karbonilimino]-bis-(1,3-naftalen disulfonat), i 3-[(2,4-dimetilpirol-5-il)metilen]-2-indolinon (SU5416).
[0077] Sredstva koja utiču na čekpointe ćelijskog ciklusa su jedinjenja koja inhibiraju protein
4
kinaze koje prenose signale čekpointa ćelijskog ciklusa, čime ćelije kancera čine osetljivim na sredstva koja oštećuju DNK. Takva sredstva uključuju inhibitore ATR, ATM, Chk1 i Chk2 kinaza i inhibitore cdk i cdc kinaze i specifično su dati primerima 7- hidroksistaurosporin, flavopiridol, CYC202 (Cyclacel) i BMS-387032.
[0078] Inhibitori signalnih puteva proliferacije i preživljavanja ćelija su farmaceutska sredstva koja inhibiraju receptore na ćelisjkoj površini i kaskade prenosa signala nishodno od tih površinskih receptora. Takva sredstva uključuju inhibitore inhibitora EGFR (na primer gefitinib i erlotinib), inhibitore ERB-2 (na primer trastuzumab), inhibitore IGFR, inhibitore citokin receptora, inhibitore MET, inhibitore PI3K (na primer LY294002), serin/treonin kinaze (uključujući ali ne ogranilavajući se na inhibitore Akt kao što su opisani u WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140 i WO 02/083138), inhibitore Raf kinaze (na primer BAY-43-9006), inhibitore MEK (na primer CI-1040 i PD- 098059) i inhibitore mTOR (na primer, rapamicin, everolimus i Wyeth CCI-779). Takva sredstva uključuju inhibitorna jedinjenja malog molekula i antagoniste antitela.
[0079] Sredstva koja indukuju apoptozu uključuju aktivatore članove familije TNF receptora (uključujući TRAIL receptore).
[0080] U određenim trenutno poželjnim primerima izvođenja pronalaska, reprezentativna sredstva korisna u kombinaciji sa jedinjenjima pronalaska za upotrebu u tretmanu kancera uključuju, na primer, irinotekan, topotekan, gemcitabin, 5-fluorouracil, leukovorin karboplatin, cisplatin, taksane, tezacitabin, ciklofosfamid, vinka alkaloide, imatinib (Gleevec™), nilotinib (Tasigna™), everolimus (Afinitor™), antracikline, rituksimab, trastuzumab, kao i druga hemoterapeutska sredstva za kancer.
[0081] Prethodno navedena jedinjenja koja bi se upotrebila u kombinaciji sa jedinjenjima za upotrebu u pronalasku biće korišćena u terapeutskim količinama kao što je naznačeno u Physicians’ Desk Reference (PDR) 47th Edition (1993), ili takvim terapeutski korisnim količinama koje bi bile poznate stručnjaku.
[0082] Jedinjenja za upotrebu u pronalasku i druga antikancerogena sredstva mogu se primeniti na preporučenim maksimalnim kliničkim dozama ili na manjim dozama. Dozni nivoi aktivnih jedinjenja u kompozicjama mogu se varirati da bi se dobio željeni terapeutski odgovor u zavisnosti od puta primene, težine bolesti i odgovora pacijenta. Kombinacija se može primeniti kao zasebne kompozicije ili kao pojedinačni dozni oblik koji sadrži oba sredstva. Kada su primenjeni kao kombinacija, terapeutska sredstva se mogu formulisati kao zasebne kompozicije, koje su date u isto vreme ili različita vremena, ili terapeutska sredstva, se mogu dati kao jedna kompozicija.
[0083] Antiestrogeni, kao što su tamoksifen, inhibiraju rast kancera dojke preko indukcije
4
zastoja ćelijskog ciklusa, izvodeći dejstvo inhibitora ćelijskog ciklusa p27Kip. Nedavno, pokazano je da aktivacija puta Ras-Raf-MAP Kinaze menja fosforilacioni status p27Kip tako da je njegova inhibitorna aktivnost u zaustavljanju ćelijskog ciklusa atenuirana, čime se doprinosi antiestrogen rezistenciji (Donovan et al., J. Biol. Chem. 276:40888, 2001). Kao što je objavljeno od strane Donovan et al., inhibicija MAPK signalizacije preko tretmana sa MEK inhibitorom promenila je fosforilacioni status p27 u hormonski refraktornim ćelijskim linijama kancera dojke i na taj način vratila senzitivnost na hormone.
[0084] Kod hematoloških kancera, kao što su hronična mijelogena leukemija (CML), hromozomska translokacija je odgovorna za konstitutivno aktiviranu BCR-AB1 tirozin kinazu. Pogođeni pacijenti su responsivni na Gleevec, inhibitor tirozin kinaze malog molekula, kao rezultat inhibicije aktivnosti Abl kinaze. Međutim, mnogi pacijenti sa uznapredovalim stadijumom bolesti odgovaraju inicijalno na Gleevec, ali zatim kasnije ulaze u relaps usled mutacije koja prenosi rezistenciju u domenu Ab1 kinaze. In vitro studije su pokazale da BCR-Av1 koristi Raf kinaza put da bi ispoljila svoje efekte. Dodatno, inhibiranje više od jedne kinaze u istom putu obezbeđuje dodatnu zaštitu protiv mutacije koja prenosi rezistenciju. Shodno tome, u sledećem aspektu pronalaska, jedinjenja za upotrebu u pronalasku su korišćena u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim sredstvom, kao što su Gleevec™ ili Tasigna™ u tretmanu hematoloških kancera, kao što su hronična mijelogena leukemija (CML), da bi se izvršila reverzija ili sprečila rezistencija na najmanje jedno dodatno sredstvo.
[0085] Tipovi karcinoma koji se leče pomoću jedinjanja za upotrebu u prikazanom pronalasku su posredovani abnormalnom PKC signalizacijom i oni su melanom, uvealni melanom, limfom, difuzni krupnoćelijski B-ćelijski limfom (DLBCL) i ibrutinib rezistentne kancere, papilarni kancer, kancer troidee, kancer jajnika, kancer debelog creva, kancer pankreasa, nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), hematološke kancere, hroničnu mijelogenu leukemiju (CML), akutnu limfoblastnu leukemiju (ALL), i akutnu mijeloidnu leukemiju.
[0086] Predmetni pronalazak će biti lakše shvaćen u odnosu na sledeće primere, koji su obezbeđeni kao ilustracija i nije namera da budu ograničavajući za predmetni pronalazak.
[0087] Reprezentativni bočni lanci za upotrebu u jedinjenjima sledećih Primera mogu se generalno pripremiti u skladu sa sledećim prcedurama:
4
PRIMERI
[0088] U odnosu na Primere koji slede, jedinjenja za upotrebu u poželjnim primerima izvođenja su sintetisana korišćenjem postupaka opisanih ovde, ili drugih postupaka, koji su poznati u tehnici. Primeri koji detaljno daju jedinjenja koja nemaju formulu (II) su uključena u svrhu reference.
[0089] Jedinjenja i/ili intermedijeri su karkaterizovani sa tečnom hromatografijom visoke performanse (HPLC) korišćenjem Waters Millenium hromatografski sistem sa 2695 Separation Module (Milford, MA). Analitičke kolone bile su reverzno fazne Fenomenex Luna C18 -5 m, 4.6 x 50 mm, od Alltech (Deerfield, IL). Korišćen je gradijent za eluiranje (protok 2.5 mL/min), tipično počinjući sa 5% acetonitril /95% voda i progresija do 100% acetonitril tokom perioda od 10 minuta. Svi rastvarači su sadržali 0.1% trifluorosirćetnu kiselinu (TFA). Jedinjenja su detektovana apsorpcijom ultraljubičastog svetla (UV) na ili 220 ili 254 nm. HPLC rastvarači su bili od Burdick i Jackson (Muskegan, MI), ili Fisher Scientific (Pittsburgh, PA).
[0090] U nekim slučajevima, čistoća je procenjena tankoslojnom hromatografijom (TLC) korišćenjem silika gel ploča sa staklenom ili plastičnom osnovom, kao što su, na primer, Baker-Flex Silica Gel 1B2-F fleksibilne ploče. TLC rezultati su lako vizuelno detektovani pod ultraljubičastim svetlom, ili korišćenjem dobro poznatih tehnika para joda i i drugih različitih tehnika bojenja.
[0091] Jedinjenja i/ili intermedijeri su karakterizovani sa LCMS. Opšti uslovi su kao što sledi. Maseni spektri niske i visoke rezolucije dobijeni su na LC/MS sistemima korišćenjem postupaka elektrosprej jonizacje sa opsega instrumenata sledećih konfiguracija: Niska rezolucija - Agilent 1100 HPLC-UV sistem opremljen sa Waters ZQ masenim spektrometrom i Schimadzu ELSD detektorima; Niska rezolucija - Waters Acquity UPLC-UV sistem opremljen sa Waters SQ masenim spektrometrom i Thermo CAD detektorima; Visoka rezolucija - Waters Acquity UPLC-UV sistem opremljen sa Waters LCT Premier masenim spektrometrom. [M+H]+ odnosi se na protonovani molekularni jon hemijskih vrsta.
Analitički instrumentalni postupci
MS postupci niske rezolucije
[0092]
Agilent 1100 HPLC-UV sa Waters ZQ masenim spektrometrom
4
Kiseli postupak: Kolona: Sunfire C18, 3x30 mm, 3.5 µm, temperatura 40 °C, 2 µL injekciona zapremina; Rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; Rastvarač B: Acetonitril; Gradijent: 5-95%.
Bazni postupak: Kolona: Xbridge C18, 3x30mm, 3.5 µm, temperature 40 °C, 2 µL injekciona zapremina; Rastvarač A: 5mM NH4OH u vodi; Rastvarač B: Acetonitril; Gradijent: 5-95%.
MS postupak niske rezolucije
[0093]
Waters Aaquity opremljen sa Waters SQ masenim spektrometrom
Kiseli postupak: Kolona: Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50mm, 1.7 µm, temperatura 50 °C, 1.5mL injekciona zapremina; Rastvarač A: 0.05% TFA u vodi; Rastvarač B: Acetonitril; Gradijent: 2-98% 1.7 min.
Neutralni postupak: Kolona: Acquity BEH C181.7 µm 2.1x50mm - 50°C; Rastvarač A: voda 3.75 mM Amm Ace 2% CAN; Rastvarač B: ACN 3.75mM Amm Ace 5% voda; Gradijent: 2 do 98% B u 1.7 min – protok 1 mL/min.
HRMS postupak
[0094]
Waters Acquity UPLC-UV opremljena sa LCT Premier masenim spektrometrom
Kiseli postupak: Kolona: ACQUITY UPLC BEH C18, 130Å, 1.7 um, 2.1 mm X 50 mm - temp: 50 °C; Rastvarač A: VODA 0.1% Mravlja kiselina; Rastvarač B: Acetonitril 0.1% Mravlja kiselina; Gradijent: 2-98% Rastvarač B u 7.5 min; Brzina skeniranja: 0.2s, u opsegu od 120-1100 Daltona
Bazni postupak: Kolona: ACQUITY UPLC BEH C18, 130Å, 1.7 um, 2.1 mm X 50 mm - temp: 50 °C; Rastvarač A: Voda 5mM NH4OH; Rastvarač B: 5mM NH4OH u Acetonitrilu; Gradijent 2-98% 7.5 min; Brzina skeniranja: 0.2s, u opsegu od 120-1100 Daltona
[0095] Analiza nuklearne magnetne rezonance (NMR) je izvedena na Bruker 400MHz NMR spektrometru korišćenjem ICON-NMR, pod kontrolom programa TopSpin. Spektri su mereni na 298K, ukoliko nije drugačije naznačeno i referencirani su u odnosu na hemijski pomak rastvarača.
[0096] Čistoća nekih jedinjenja je procenjena elementalnom analizom (Desert Analytics, Tucson, AZ).
4
[0097] Tačke topljenja su određene na Laboratory Devices Mel-Temp aparatu (Holliston, MA).
[0098] Preparativna razdvajanja su izvedena korišćenjem
Waters 2545 HPLC sistema opremljenim sa Waters PDA 2998 i/ili detekcijom sa Waters 3100 masenim spektrometrom.
Kisela UV inicijalizacija: Voda/Acetonitril sa 0.1% TFA modifikatorom, stopa protoka 75 mL/min, 1.5 mL injekciona zapremina; Kolona: Waters Sunfire 30 mm ID x 50 mm, 5 µm čestica.
Bazna UV inicijalizacija: Voda/Acetonitril sa 5 mM NH4OH, stopa protoka 75 mL/min, 1.5 mL injekciona zapremina; Kolona: Waters X-Bridge 30 mm ID x 50 mm, 5 µm čestica.
Postupci:
[0099] Svi postupci su koristili fokusirani gradijent od početnog % acetonitrila do finalnog % acetonitrila tokom 3.5 minuta sa inicijanim zadržavanjem od 10 sekundi. Nakon gradijenta, svi postupci se odvijaju do 95% acetonitrila tokom 30 sekundi i tu se zadržavaju 1.5 minuta pre vraćanja na inicijane uslove. Inicijalni i finalni uslovi za svaki gradijent su kao što sledi:
Postupak 0: 5-12% Acetonitril
Postupak 1: 7.5-20% Acetonitril
Postupak 2: 10-30% Acetonitril
Postupak 3: 15-40% Acetonitril
Postupak 4: 25-50% Acetonitril
Postupak 5: 35-60% Acetonitril
Postupak 6: 45-70% Acetonitril
Postupak 7: 55-80% Acetonitril
Postupak 8: 65-95% Acetonitril
[0100] Podrazumeva se da organska jedinjenja prema poželjnim primerima izvođenja mogu prikazati fenomen tautomerizma. Kako hemijske strukture unutar ove specifikacije mogu predstavljati samo jedan od mogućih tautomernih oblika, podrazumeva se da poželjni primeri izvođenja obuhvataju bilo koji tautomerni oblik nacrtane strukture.
[0101] Podrazumeva se da pronalazak nije ograničen na primere izvođenja date ovde u svrhu ilustracije, već obuhvata sve njihove oblike koji su unutar obima prethodnog otkrića.
[0102] U primerima u nastavku kao i u prijavi, sledeće skraćenice imaju sledeća značenja.
Ukoliko nisu definisani, izrazi imaju njihovo generalno prihvaćeno značenje.
SKRAĆENICE
[0103]
MS Maseni spektri
HRMS Maseni spektar visoke rezolucije n-BuLi n-Butillitijum
DBAD Diizobutilazadikarboksilat TFA Trifluorosirćetna kiselina
hr čas
g gram
L Litar
equiv ekvivalent
min minut
mmol milimol
NaHCO3Natrijum bikarbonat
N2azot
1
MTBE Metil terc-butiletar
mL Mililitar
SiO2silika gel
NaH natrijum hidrid
TLC tankoslojna hromatografija
KMnO4kalijum permanganat
NH4Cl amonijum hlorid
HPLC Tečna hromatografija visoke performanse
AMRI Albani Molecular Research Inc
NH4OH Amonijum hidroksid
DIAD Diizopropilazadikarboksilat
HCl Hlorovodonična kiselina
DCE Dihloroetan
NH3Amonijak
HCOOH Mravlja kiselina
Boc terc-butil karboksilat
IPA Izopropanol
mg Miligram
Primer 1: 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
[0104]
1) Sinteza 3-Amino-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksilne kiseline
2
Korak 1. Sinteza metil 3-amino-6-(trimetilstanil)pirazin-2-karboksilata
[0106]
[0107] U posudu sa dva grlića i sa okruglim dnom od 500 mL opremljenu magnetnom mešalicom i refluksnim kondenzatorom, metil 3- amino-6-bromopirazin-2-karboksilat (25 g, 108 mmol) i Pd(PPh3)4(6.23 g, 5.39 mmol) suspendovani su u 1,2- dimetoksietanu (200 ml) na rt (sobnoj temperaturi) pod atmosferom argona. Smeša je degazirana i isprana argonom (dva puta) i heksametildikalaj (29.0 mL, 140 mmol) je dodat preko šprica kroz gumeni septum, smeša je degazirana i isprana ponovo argonom, i zagrevana do 90°C u trajanju od 2 časa. Smeša je hlađena do sobne temperature i koncentrovana u vacuo. Dodati su voda (400 mL) i etil acetat (200 mL), mešani 20 minuta i filtrirani kroz celit. Filtrat je prebačen u levak za odvajanje, faze su odvojene i organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušene preko natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je filtriran preko silika gela sa heptanom, zatim smešom rastvarača (etil acetata 1:9 heptana) i konačno smešom rastvarača (etil acetata 2:8 heptana) čime je dobijen metil 3-amino-6-(trimetilstanil)pirazin-2-karboksilat (20.92 g) žuta čvrsta supstanca.
[0108] LC-MS (Osnovni postupak): ret. vreme= 1.07 min, M+H = 317.8.
Korak 2. Sinteza metil 3-amino-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksilata [0109]
[0110] U posudu sa okruglim dnom od 500 mL opremljenu magnetnom mešalicom i ulazom za argon, metil 3-amino-6-(trimetilstanil) pirazin-2-karboksilat (20.92 g, 55.0 mmol), 2-Bromo-3-(trifluorometil) piridin (14.38 g, 60.5 mmol), Pd2(dba)3(5.54 g, 6.05 mmol) i P(o-Tol)3(3.79 g, 12.09 mmol) rastvoreni su u DMF (100 ml) na sobnoj temperaturi, a zatim je dodat NEt3(10.72 ml, 77 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 110°C pod argonom u trajanju od 1 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, isprana etil acetatom i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom etil acetata i heptana čime je dobijen metil 3-amino-6-(3-(trifluorometil) piridin-2-il)pirazin-2-karboksilat (7.8 g) kao žuta čvrsta supstanca.
[0111] LC-MS (Osnovni postupak): ret. vreme= 0.93 min, M+H = 299.0.
Korak 3. Sinteza 3-amino-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksilne kiseline
[0112]
[0113] U posudu sa okruglim dnom od 250 mL opremljenu sa magnetnom mešalicom, metil 3-amino-6-(3-(trifluorometil)piridin- 2-il)pirazin-2-karboksilat (7.8 g, 23.80 mmol) je rastvoren u dioksanu (100 mL) na sobnoj temperaturi. LiOH monohidrat (2.008 g, 47.6 mmol) je rastvoren u vodi (25 ml) i dodat na sobnoj temperaturi i mešan u trajanju od 1 časa. Suspenzija je razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 mL), organski sloj je ekstrahovan nazad vodom (2 x 50 mL). Vodeni sloj je podešen do pH 3 sa konc. HCl i ekstrahovan etil acetatom (3x 100 mL), kombinovani organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani čime je dobijena 3-amino-6-(3-(trifluorometil)piridin-2- il)pirazin-2-karboksilne kiseline (6.89 g) kao žuti prašak. LC-MS (Osnovni postupak) M+H = 284.9.<1>H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm)= 13.04(s broad, 0.84 H), 8.92 (d, 1H, J= 4.9 Hz), 8.71 (s, 1H), 8.33 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7.70-7.67 (m, 3H).2)
2) Sinteza 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometil) piridin-2-il)pirazin-2-karboksamida
4
Korak 1. terc-butil (1-(2-nitropiridin-3-il)piperidin-4-il)karbamat
[0115]
[0116] U posudu sa okruglim dnom od 100 mL opremljenu magnetnom mešalicom i ulazom za azot, dodat je THF (20 mL), 3-fluoro-2-nitropiridin (1.524 g, 10.73 mmol), terc-butil piperidin-4-ilkarbamat (2.256 grams, 11.26 mmol), N-etil- N-izopropilpropan-2-amin (3.47 g, 26.8 mmol). Smeša je zagrevana do 70°C u trajanju od 24 časa. Smeša je hlađena i koncentrovana do gustog ostataka. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom etil acetata-heptana čime je dobijen terc-butil (1-(2-nitropiridin-3-il)piperidin-4-il)karbamat (3.24 g, 98 % prinosu). LC-MS (Osnovni postupak): ret. vreme= 1.30 min, M+H = 323.3
Korak 2. terc-butil (1-(2-aminopiridin-3-il)piperidin-4-il)karbamat
[0117]
[0118] U posudu sa okruglim dnom od 250 mL opremljenu magnetnom šipkom za mešanje prečišćenu azotom dodat je terc-butil (1-(2-nitropiridin-3-il)piperidin-4-il)karbamat (3.2 grams, 9.93 mmol), THF (75 ml) i Pd/C (1.1 g, 10 % Pd na vlažnom uglju). Dobijena smeša je mešana pod atmosferom vodonika sve dok nije potrošena sav terc-butil (1-(2-aminopiridin-3-il)piperidin- 4-il)karbamat. Reakcija je zatim prečišćena azotom, magnezijum sulfat je dodat i mešan. Smeša je zatim filtrirana kroz čep od celita. Filter uložak je ispran viškom DMC. Filtrat je koncentrovan do gustog ostataka koji je očvrsnuo pod vakuumom. Čvrsta supstanca je sušena do konstantne težine i korišćena direktno (2.9 grama, 99.9% prinosu). LC-[0119] MS (Osnovni postupak): ret. vreme= 1.04 min, M+H = 293.
Korak 3. Sinteza terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamido)piridin-3-il)piperidin- 4-il)karbamata.
[0120]
[0121] U posudu od 25 ml dodata je 3-amino-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksilna kiselina (332 mg, 1.168 mmol), DMF (4 ml), 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronijum heksafluorofosfat(V) (454 mg, 1.194 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.8 ml, 4.58 mmol). Smeša je ostavljena da se meša oko 5 minuta, nakon čega je usledilo dodavanje terc-butil (1-(2-aminopiridin-3-il)piperidin-4-il)karbamata (311 mg, 1.064 mmol). Dobijena smeša je ostavljena da se meša preko noći. Ostatak je ugašen zasićenim rastvorom NaCl (150 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 250 mL). Kombinovane organske faze su sušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane do tamne čvrste supstance koja je prečišćena hromatografijom na silika gelu upotrebom etil acetataheptana. LC-MS (Osnovni postupak): ret. vreme= 1.22 min, M+H = 559.
Korak 4. Sinteza 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
[0123] U posudu od 100 mL dodata je magnetna mešalica, terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamido)piridin-3-il)piperidin-4-il)karbamat i dihlorometan (10 mL). Smeša je mešana sve dok nisu rastvorene sve čvrste supstance i zatim hlađena u kupatilu sa ledenom vodom pod azotom. U ovu smešu dodata je trifluorosirćetna kiselina (10 mL). Ledeno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana 3 časa na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim koncentrovana i ostatak je zatim ko-isparavan toluenom(20 mL). Dobijeni ostatak je zatim mešan fiziološkim rastvorom (20 mL), zasićen sa NaHCO3i ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 50 mL). Kombinovane organske faze su sušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane do čvrste supstance. Čvrsta supstanca je rastvorena u dihlorometanu i istaložena sa heptanom. Čvrsta supstanca je filtrirana i sušena pod vakuumom do konstantne težine čime je dobijen 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin- 2-il)-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin- 2-karboksamid (223 mg) u 95% prinosu. LC-MS (Osnovni postupak): ret. vreme= 1.1 min, M+H= 459
[0124]<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 10.74 (s, 1H), 8.97 - 8.84 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 5.2, 1.9 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 11.1, 4.9 Hz, 2H), 2.87 - 2.49 (m, 3H), 1.45 - 1.14 (m, 3H).
Primer 2: 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometoksi) piridin-2-il)pirazin-2- karboksamid
[0125]
[0126] 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometoksi)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid je pripremljen na način sličan Primeru 1 (Postupak 1) gde je 3-amino-6-(3-(trifluorometoksi)piridin-2-il)pirazin- 2-karboksilna kiselina korišćena umesto 3-amino-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksilne kiseline čime je dobijen 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometoksi)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid (1.21 g) u 77% prinosu. LC-MS (kiseli postupak): ret. vreme= 1.12 min, M+H = 475.2
[0127]<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.77 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (dp, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.57 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.10 (dt, J = 12.7, 4.0 Hz, 2H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.69 - 2.53 (m, 1H), 1.93 - 1.69 (m, 2H), 1.37 (dtd, J = 13.9, 10.5, 3.6 Hz, 2H).
Primer 3: 3-amino-N-(3-(4-amino-4-(metoksimetil)piperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometil)piridin- 2-il)pirazin-2-karboksamid
[0128]
Korak 1: Sinteza terc-butil (4-(hidroksimetil)-1-(2-nitropiridin-3-il)piperidin-4-il)karbamata
[0129]
[0130] U posudu oblika kruške od 25 ml dodat je 3-fluoro-2-nitropiridin, (0.441 g, 3.1 mmol), terc-butil (4-(hidroksimetil) piperidin-4-il)karbamat (0.65 g, 2.82 mmol), N-etil-N-izopropilpropan-2-amin, (0.839 g, 6.49 mmol) i tetrahidrofuran (10 mL) i magnetna mešalica. Smeša je mešana pod azotom i zagrevana na 70°C u trajanju od 3 dana. Smeša je zatim hlađena i koncentrovana do gustog ostataka i izvršena je hromatografija direktno na silika gelu (etil acetat-heptan) čime je dobijen terc-butil (4-(hidroksimetil)-1-(2-nitropiridin-3il)piperidin-4-il)karbamat (0.668 g, 1.858 mmol) u 65.8% prinosu.
[0131] LC-MS (Osnovni postupak): ret. vreme= 1.13 min, M+H = 353.5.
Korak 2: Sinteza terc-butil (4-(metoksimetil)-1-(2-nitropiridin-3-il)piperidin-4-il)karbamata
[0132]
[0133] U posudu oblika kruške od 25 mL dodat je toluen (8 ml), dioksan (4 ml), terc-butil (4-(hidroksimetil)-1-(2- nitropiridin-3-il)piperidin-4-il)karbamat (0.546 g, 1.549 mmol), dimetil sulfat (0.293 g, 2.324 mmol), natrijum hidroksid (0.124 g, 1.549 mmol) i N,N,N-trimetil-1, fenilmetanaminijum hlorid (0.288 g, 1.549 mmol). Dobijena smeša je mešana u trajanju od 18 časova. Reakcija je razblažena sa 40 ml etil acetata i mešana, nakon čega je usledilo dodavanje male količine (kašika) MgSO4. Smeša je mešana u trajanju od oko 5 min., filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu (etil acetatheptan gradijent 10-100%) čime je dobijen terc-butil (4-(metoksimetil)- 1-(2-nitropiridin-3-il)piperidin-4-il)karbamat (0.556 g, 1.487 mmol) u 96% prinosu.
[0134] LC-MS (Osnovni postupak): ret. vreme= 1.44 min, M+H = 367.4.
Korak 3: Sinteza terc-butil (1-(2-aminopiridin-3-il)-4-(metoksimetil) piperidin-4-il)karbamata
[0135]
[0136] U posudu sa okruglim dnom od 100 mL dodat je terc-butil (4-(metoksimetil)-1-(2-nitropiridin-3-il)piperidin-4-il)karbamat (0.697 g, 1.902 mmol), etil acetat (20 mL) i 10% paladijum na vlažnom uglju (oko 0.7 g). Posuda je prečišćena vodonikom i mešana pod balonom vodonika u trajanju od 16 časova. U dobijenu smešu je zatim dodat MgSO4(5 grama) i mešan. Smeša je zatim filtrirana kroz čep od MgSO4pod kupom azota. Filtrat je koncentrovan do sušenja čime je dobijen terc-butil (1-(2-aminopiridin-3-il)-4(metoksimetil)piperidin-4-il)karbamat (0.454 g, 1.322 mmol) u 98% prinosu.
[0137] LC-MS (Osnovni postupak): ret. vreme= 0.88 min, M+H = 337.5.
Korak 4: Sinteza terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il) pirazin-2-karboksamido)piridin-3-il)- 4-(metoksimetil)piperidin-4-il)karbamat
[0138]
U posudu od 25 ml dodata je 3-amino-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksilna kiselina (0.188 g, 0.66 mmol), DMF (2 ml), 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronijum heksafluorofosfat (HBTU), (0.25 g, 0.66 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.18 ml, 0.99 mmol. Dozvoljeno je da se smeša meša oko 60 minuta praćeno dodavanjem terc-butil (1-(2-aminopiridin-3-il)-4-(metoksimetil)piperidin-4-il)karbamata (0.111 g, 0.33 mmol). Dozvoljeno je da se rezultujuća smeša meša 18 časova i zatim koncentrovana do gustog ostataka. Ostatak je hromatografisan direktno na silika gelu korišćenjem etil acetata i heptana čime je dobijen terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamido)piridin-3-il)-4-(metoksimetil)piperidin-4-il)karbamat (0.432 g).
[0139] LC-MS (Osnovni postupak): ret. vreme= 1.12 min, M+H = 603.4.
Korak 5: Sinteza 3-amino-N-(3-(4-amino-4-(metoksimetil)piperidin-1-il) piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometil)piridin- 2-il)pirazin-2-karboksamida
[0140]
[0141] U bocu od 100 ml dodata je magnetna mešalica, terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin- 2-karboksamido)piridin-3-il)piperidin-4-il)karbamat (0.199 g, 0.33 mmol) i dihlorometan (10 mL). Smeša je mešana sve dok nisu rastvorene sve čvrste supstance i zatim hlađena u kupatilu sa ledenom vodom pod azotom. U ovu smešu dodata je trifluorosirćetna kiselina (25 mL). Ledeno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana 3 časa na sobnoj temepraturi. Smeša je zatim koncentrovana i ostatak je zatim ko-isparavan toluenom(30 mL) 3 puta do gustog ostataka. Ostatak je prečišćen reverzno faznom HPLC (postupak 3) čime je dobijen 3-amino-N-(3-(4-amino-4-(metoksimetil)piperidin- 1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid (0.142 g, 0.277 mmol) u 84% prinosu. LC-MS (Osnovni postupak): ret. vreme= 1.04 min, M+H = 503.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 9.00 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 3H), 7.78 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.92 (dt, J = 11.0, 7.1 Hz, 2H), 2.68 (dt, J = 11.2, 3.4 Hz, 2H), 1.38 - 1.00 (m, 9H), 0.94 - 0.77 (m, 1H).
Primer 4: 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3 morfolinoizohinolin-1-il)pirazin- 2-karboksamid
[0142]
Sinteza 3-amino-6-(3-morfolinoizohinolin-1-il)pirazin-2-karboksilne kiseline
[0143]
1
Korak 1. Sinteza metil 3-amino-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazin-2-karboksilata
[0144]
[0145] U boci sa okruglim dnom od 500 ml opremljenu sa magnetnom mešalicom, rastvor metil 3-amino-6-bromopirazin-2-karboksilata (10 g, 43.1 mmol), bis(pinakolato)dibor (13.68 g, 53.9 mmol), KOAc (7.61 g, 78 mmol) i PdCl2(dppf) (79 mg, 0.108 mmol) u dioksanu (200 mL) je degaziran i ispran sa azotom (dva puta), i zatim je zagrevan na 80 °C 3 č. Reakciona smeša je hlađena do 25 °C i dodato je 30 mL DCM i filtrirano kroz celit. Filtratu je dodato 60 mL heptana. Supsenzija je koncentrovana do 1/2 zapremine, i filtrirana. Čvrsta supstanca je isprana sa heptanom (3 X 20 mL) i osušena pod vakuumom čime je dobijen metil 3-amino-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazin-2-karboksilat (12.85 g, 46.0 mmol). LC-MS (kiseli postupak): ret. vreme= 1.04 min, M+H = 198.1
Korak 2. Sinteza metil 3-amino-6-(3-morfolinoizohinolin-1-il)pirazin-2-karboksilata
[0146]
[0147] U boci od 15 ml sa okruglim dnom opremljenu sa magnetnom mešalicom, rastvor 4-(1-hloroizohinolin-3-il)morfolin (673 mg, 2.412 mmol), metil 3-amino-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazin-2-karboksilata (673 mg, 2.412 mmol), K3PO4(3.02 ml, 3.02 mmol, 1M) i PdCl2(dppf) (118 mg, 0.161 mmol) u dioksanu (12 mL) je degaziran i ispran sa azotom (dva puta). Smeša je zagrevana na 85 °C 3 č. Reakcija je ohlađena do rt, i dodata je voda (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL), osušena preko Na2SO4i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen sa kiselom HPLC Kolona (Postupak 4) čime je dobijen metil 3-
2
amino-6-(3morfolinoizohinolin-1-il)pirazin-2-karboksilat (460 mg, 1.259 mmol) u 62 % prinosu.
[0148] LC-MS (kiseli postupak): : ret. vreme= 1.39 min, M+H = 366.4.
Korak 3. Sinteza 3-amino-6-(3-morfolinoizohinolin-1-il)pirazin-2-karboksilne kiseline
[0149]
[0150] U bocu sa okruglim dnom od 100 ml opremljenu sa magnetnom mešalicom, rastvoru metil 3-amino- 6-(3morfolinoizohinolin-1-il)pirazin-2-karboksilata (460 mg, 1.259 mmol) u THF (4mL) i MeOH (4.00 mL) dodat je LiOH.H2O (3.15 mL, 6.29 mmol) u vodi (4 mL) i mešan 25 °C 2 č. Reakciona smeša je koncentrovana. Zatim je dodato 5 mL vode i acidifikovano sa 0.5N HCl do pH 5. Reakciona smeša je filtrirana i isprana sa vodom (3 X 20 mL), i osušena, što je obezbedilo 3-amino-6-(3-morfolinoizohinolin-1-il)pirazin-2-karboksilnu kiselinu (377 mg, 1.073 mmol) u 85 % prinosu. LC-MS (kiseli postupak): : ret. vreme= 1.02 min, M+H = 352.4.
Korak 4. Sinteza 3-amino-N-(3-(4-metil-4-pivalamidopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-morfolinoizohinolin-1-il)pirazin- 2-karboksamida
[0151]
[0152] U bocu sa okruglim dnom od 100 ml opremljenu sa magnetnom mešalicom, rastvoru 3-amino-6-(3-morfolinoizohinolin- 1-il)pirazin-2-karboksilne kiseline u DMF (3 mL) dodat je DIEA (0.149 mL, 0.854 mmol) i HATU (156 mg, 0.410 mmol), praćeno sa terc-butil (1-(2-aminopiridin-3-il)-4-metilpiperidin-4-il)karbamatom (105 mg, 0.342 mmol) i mešano je na 25 °C 60 č. Reakcionoj smeši je dodato 80 mL vode i ekstrahovana je sa EtOAc (3 X 40mL), osušena preko Na2SO4i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen baznom HPLC (Postupak 3) čime je dobijen 3-amino-N-(3-(4- metil-4-pivalamidopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-morfolinoizohinolin-1-il)pirazin-2-karboksamid (108 mg, 0.169 mmol) u 49 % prinosu.
[0153 ]LC-MS (kiseli postupak): : ret. vreme= 2.30 min, M+H = 640.7.
Korak 5. Sinteza 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-morfolinoizohinolin-1-il)pirazin- 2-karboksamida
[0154]
[0155] U 100 mL boci sa okruglim dnom opremljenu sa magnetnom mešalicom, TFA (0.650 mL, 8.44 mmol) je hlađen na -20 °C, polako je dodat rastvor 3-amino-N-(3-(4-metil-4-pivalamidopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-morfolinoizohinolin-1-il)pirazin-2-karboksamida (108 mg, 0.169 mmol) u DCM (0.18 mL). Reakciona smeša je mešan na 25 °C 45 min. Reakciona smeša je koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen baznom HPLC (postupak 3) čime je dobijen 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-morfolinoizohinolin-1-il)pirazin-2-karboksamid (33 mg, 0.058 mmol) u 34 % prinosu. LC-MS (kiseli postupak): : ret. vreme= 1.22 min, M+H = 540.6.<1>H NMR (METANOL-d4) d: 8.89 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.47-7.64 (m, 2H), 7.28 (ddd, J=8.5, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=7.8, 5.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.82-3.91 (m, 4H), 3.56-3.65 (m, 4H), 2.69-2.80 (m, 2H), 2.56-2.68 (m, 2H), 0.79-1.02 (m, 4H), 0.49 (br. s., 3H).
4
Primer 5: 3-amino-N-(3-(4-amino-4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
[0156]
Sinteza terc-butil (1-(2-aminopiridin-3-il)-4-(((tert butildimetilsilil)oksi) metil) piperidin-4-il)karbamata
[0157]
Korak 1. Sinteza terc-butil (4-(hidroksimetil)-1-(2-nitropiridin-3-il)piperidin-4-il)karbamata
[0158]
[0159] U boci sa okruglim dnom od 25 mL kombinovani su 3-fluoro-2-nitropiridin (0.441 g, 3.1 mmol), terc-butil (4-(hidroksimetil) piperidin-4-il)karbamat (0.65 g, 2.82 mmol), N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (1.2 mL) i THF (10 mL). Smeša je zagrevana do 70° C 48 č. Smeša je hlađena i koncentrovana do gustog ostataka. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem etil acetata i heptana čime je dobijen terc-butil (4-(hidroksimetil)-1-(2-nitropiridin-3-il)piperidin-4-il)karbamat (0.668 g) u 98% prinosu.
[0160] LC-MS (Osnovni postupak): ret. vreme= 1.13 min, M+H = 353.5.
Korak 2. Sinteza terc-butil (4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-1-(2-nitropiridin-3-il)piperidin-4-il)karbamata.
[0161]
[0162] U boci sa okruglim dnom od 50 mL kombinovani su terc-butil (4-(hidroksimetil)-1-(2-nitropiridin-3-il)piperidin-4-il)karbamat (1.08g, 3.06 mmol), DMF (10 mL) i imidazol (0.459 g, 6.74 mmol) nakon čega terc-butilhlorodimetilsilan (0.554 g, 3.68 mmol). Dozvoljeno je da se smeša meša dok se sav alkohol nije pretvorio u silil etar. Smeša je zatim koncentrovana i hromatografisana na silika gelu korišćenjem etil acetata i heptana čime je dobijen terc-butil(4-(((terc-butildimetilsilil) oksi)metil)-1-(2-nitropiridin-3-il)piperidin-4-il)karbamat (1.178 g) u 99% prinosu. LC-MS (Osnovni postupak): ret. vreme= 1.84 min, M+H = 467.3.
Korak 3. Sinteza terc-butil (1-(2-aminopiridin-3-il)-4-(((terc butildimetilsilil)oksi) metil) piperidin-4-il)karbamata
[0163]
[0164] Počinjući sa terc-butil (4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-1-(2-nitropiridin-3-il)piperidin-4-il)karbamatom (1.178 g), nitro jedinjenje je tretirano sa vodonikom i paladijum kao što je opisano u Primeru 1 čime je dobijen terc-butil (1-(2-aminopiridin-3-il)-4-(((terc butildimetilsilil)oksi) metil) piperidin-4-il)karbamat (0.954 g) u 85% prinosu. LC-MS (Osnovni postupak): ret. vreme= 1.78 min, M+H = 437.3.
Korak 4. Sinteza terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamido)piridin-3-il)- 4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil) piperidin-4-il)karbamata
[0165]
[0166] Počinjući sa terc-butil (1-(2-aminopiridin-3-il)-4-(((tert butildimetilsilil)oksi) metil) piperidin-4-il)karbamatom (0.2 g, 0.459 mmol), terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamido)piridin-3-il)-4-(((tertbutildimetilsilil)oksi)metil) piperidin-4-il)karbamat je pripremljen kao što je opisano u Primeru 1 i direktno je korišćen.
Korak 5. Sinteza 3-amino-N-(3-(4-amino-4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometil)piridin- 2-il)pirazin-2-karboksamida
[0167]
[0168] Terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamido)piridin-3-il)-4-(((tertbutildimetilsilil) oksi)metil)piperidin-4-il)karbamat iz Koraka 4 je tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom na način koji je opisan u Primeru 1 čime je dobijen 3-amino-N-(3-(4-amino-4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometil) piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid (0.108 g, 0.217 mmol) u 21 % prinosu. LC-MS (Osnovni postupak): ret. vreme= 0.92 min, M+H = 489.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 8.97 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 8.26 - 7.65 (m, 4H), 7.56 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.23 - 3.07 (m, 3H), 2.91 (td, J = 10.6, 4.2 Hz, 2H), 2.76 - 2.38 (m, 13H), 1.69 -1.43 (m, 3H).
Primer 6: 3-amino-N-(3-(4-amino-4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometoksi)piridin- 2-il)pirazin-2-karboksamid
[0169]
[0170] 3-amino-N-(3-(4-amino-4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometoksi)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid je pripremljen na način koji je opisan u Primeru 1, Postupak 1 (0.0865 g) u 85% prinosu. LC-MS (kiseli postupak): ret. vreme= 1.24 min, M+H = 505.2.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 10.75 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.77 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (br s, 1H), 8.06 (dt, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 2.97 (td, J = 11.3, 3.0 Hz, 2H), 2.75 (dq, J = 7.6, 3.9 Hz, 4H), 1.77 (s, 2H), 1.47 - 1.16 (m, 4H).
Primer 7: 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(6-morfolino-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
Sinteza terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazin-2-karboksamido)piridin-3-il)piperidin-4-il)karbamata
[0172]
Korak 1. Sinteza terc-butil (1-(2-(3-amino-6-bromopirazin-2-karboksamido) piridin-3-il)piperidin-4-il)karbamata
[0173]
[0174] U bocu sa okruglim dnom od 100 ml opremljenu sa magnetnom mešalicom, rastvor 3-amino-6-bromopirazin-2- karboksilne kiseline (1.044 g, 4.79 mmol), terc-butil (1-(2-aminopiridin-3-il)piperidin-4-il)karbamat (1.4 g, 4.79 mmol), DIPEA (2.091 mL, 11.97 mmol) i HATU (2.185 g, 5.75 mmol) u DMF (15 mL) je mešan na 25 °C 15 č. Reakciona smeša je ugašena sa 30 mL vode i ekstrahovana sa EtOAc (3 X 20 mL). Etil acetat od ispiranja je osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem etil acetata i heptana čime je dobijen 3-amino-N(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-bromopirazin-2-karboksamid (1.76 g, 3.57 mmol) u 74 % prinosu. LC-MS (kiseli postupak): : ret. vreme= 1.17 min, M+H = 492.3.
Korak 2. Sinteza terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazin-2-karboksamido) piridin-3-il)piperidin-4-il)karbamata
[0175]
[0176] U 15 ml zapečaćenoj boci sa okruglim dnom opremljenu sa magnetnom mešalicom, rastvor 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-bromopirazin-2-karboksamida (220 mg, 0.447 mmol), bis(pinakolato)dibora (142 mg, 0.559 mmol), KOAc (79 mg, 0.804 mmol) i PdCl2(dppf) (16.35 mg, 0.022 mmol) u dioksanu (2.5 mL) je degaziran i ispran sa azotom (dva puta), i zagrevan na 80° C 3 č. Reakciona smeša je ohlađena do rt, razblažena sa 30 mL DCM i filtrirana preko celita. Filtrat je zatim razblažen sa 60 mL heptana, i zatim koncentrovan do 1/2 zapremine. Smeša je filtrirana, čvrsta supstanca je isprana sa heptanom (3 X 20 mL) i osušena pod vakuumom čime je dobijen terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazin-2-karboksamido)piridin-3-il)piperidin-4-il)karbamat (173 mg, 0.321 mmol) u 71 % prinosu. LC-MS (kiseli postupak): : ret. vreme= 0.91 min, M+H = 458.4.
Korak 3. Sinteza terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(6-morfolino-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamido) piridin-3-il)piperidin-4-il)karbamata
[0178] U 15 mL boci sa okruglim dnom opremljenoj sa magnetnom mešalicom, rastvor tercbutil (1-(2-(3-amino-6-(6- morfolino-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamido)piridin-3-il)piperidin-4-il)karbamata (316 mg, 0.497 mmol), 4-(6-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)morfolina (190 mg, 0.710 mmol), K3PO4(1M) (0.923 ml, 0.923 mmol) i PdCl2(dppf) (41.6 mg, 0.057 mmol) u dioksanu (6 mL) je degazirana i ispran sa azotom (dva puta). Nakon mešanja na 80° C 2 č., reakcija je ohlađena do rt. Reakcionoj smeši je dodata voda (100 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (3 x 50 mL), zatim osušena preko Na2SO4i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC (kiseli postupak 3) čime je dobijen terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(6-morfolino-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamido) piridin-3-il)piperidin-4-il)karbamat (62 mg, 0.096 mmol) u 13 % prinosu. LC-MS (kiseli postupak): ret. vreme= 1.18 min, M+H= 645.7.
Korak 4. Sinteza 3 -amino-N-(3 -(4-aminopiperidin-1 -il)piridin-2-il)-6-(6-morfolino-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamida
[0179]
[0180] U bocu sa okruglim dnom od 100 mL opremljenu sa magnetnom mešalicom, TFA (0.370 mL, 4.81 mmol) je hlađen do -20° C, dodat je rastvor 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(6-morfolino-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamida (62 mg, 0.096 mmol) u DCM (2 mL) i mešano je na 25 °C 45 min. Reakciona smeša je koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC (osnovni postupak 3) čime je
1
dobijen 3-amino- N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(6-morfolino-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid (26.3 mg, 0.048 mmol) u 50 % prinosu. LC-MS (kiseli postupak): ret. vreme= 1.03 min, M+H = 545.6 (M+H).<1>H NMR (METANOL-d4) d: 8.89 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.12 (dd, J=4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=7.9, 4.9 Hz, 1H), 3.89-4.02 (m, 4H), 3.78 (t, J=4.9 Hz, 4H), 3.07 (d, J=12.0 Hz, 2H), 2.52-2.79 (m, 3H), 1.79 (d, J=10.8 Hz, 2H), 1.18-1.44 (m, 2H).
Primer 8: 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(2-morfolino tiazol-4-il)pirazin-2-karboksamid (Referentni Primer)
[0181]
Korak 1: Sinteza terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(2-morfolinotiazol-4-il)pirazin-2-karboksamido)piridin-3-il)piperidin- 4-il)karbamata
[0182]
[0183] U bocu sa okruglim dnom od 25 mL dodati su (5-amino-6-((3-(4-((tercbutoksikarbonil)amino)piperidin-1-il)piridin- 2-il)karbamoil)pirazin-2-il)boronska kiselina (0.36 g, 0.787 mmol), 4-(4-hlorotiazol-2-il)morfolin (0.161 g, 0.787 mmol), Pd (dppe) dihlorid (0.085 g, 0.116 mmol), kalijum fosfat 1 M (1 mL) i magnetna mešalica. Rezultujuća smeša je degazirana sa azotom i zatim stavljena u prethodno zagrejano uljano kupatilo na 80° i zagrevana 2 časa. Reakcija je uklonjena sa grejanja, ohlađena i zatim sipana u 100 ml dihlorometana. Dodat je magnezijum sulfat da bi se osušila reakcija, nakon čega je izvršena
2
filtracija i koncentrovanje do gustog ostataka. Ostatak je hromatografisan na silika gelu korišćenjem etil acetata i heptana čime je dobijen terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(2-morfolinotiazol-4-il)pirazin-2-karboksamido)piridin-3-il)piperidin-4-il)karbamat (0.187 g, 0.289 mmol) u 37% prinosu. LC-MS (osnovni postupak): ret. vreme= 1.30 min, M+H = 582.5.
Korak 2: Sinteza 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(2-morfolinotiazol-4-il)pirazin-2-karboksamida
[0184]
[0185] U bocu od 100 ml dodata je magnetna mešalica, terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(2-morfolinotiazol-4-il)pirazin- 2-karboksamido)piridin-3-il)piperidin-4-il)karbamat (0.113 g, 0.194 mmol) i dihlorometan (5 mL). Smeša je mešana sve dok nisu rastvorene sve čvrste supstance i zatim hlađena u kupatilu sa ledenom vodom pod azotom. U ovu smešu dodata je trifluorosirćetna kiselina (15 mL). Ledeno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana 3 časa na sobnoj temepraturi. Smeša je zatim koncentrovana i ostatak je zatim ko-isparavan toluenom(30 mL) 3 puta do gustog ostataka. Ostatak je prečišćen sa postupkom 3, čime je dobijen 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(2-morfolinotiazol-4-il)pirazin-2-karboksamid (0.026 g, 0.052 mmol) u 27% prinosu.
[0186] LC-MS (Osnovni postupak): ret. vreme= 1.16 min, M+H = 482.6.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 10.97 (s, 2H), 8.85 (s, 2H), 8.23 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.22 (d, J = 18.0 Hz, 4H), 7.03 - 6.95 (m, 3H), 3.83 - 3.76 (m, 10H), 3.62 (s, 0H), 3.53 - 3.45 (m, 10H), 3.08 (d, J = 11.5 Hz, 5H), 2.74 (s, 2H), 2.66 (t, J = 11.8 Hz, 6H), 1.89 (d, J = 12.7 Hz, 5H), 1.54 (d, J = 11.9 Hz, 6H), 1.46 (s, 8H), 1.18 (s, 5H).
Primer 9: 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin- 2-karboksamid
Korak 1: Sinteza terc-butil (4-metil-1-(2-nitropiridin-3-il)piperidin-4-il)karbamata
[0188]
[0189] Rastvoru 3-fluoro-2-nitropiridina (11.2 g, 81 mmol) u dioksanu (200 mL) dodat je terc-butil (4-metilpiperidin- 4-il)karbamat (26 g, 121 mmol). Huenig-ova baza (28.3 mL, 162 mmol) je dodata i smeša je zagrevana do 85 °C 18 č. Reakcija je hlađena do RT i koncentrovana da bi se dobila braon čvrsta supstanca. Čvrste supstance su isprane sa 200 mL 4:1 heptan:EtOAc. Gusta suspenzija je koncentrovana do polovine zapremine i filtrirana da bi se sakupila (26.2 g, 78 mmol, 96%) braon čvrsta supstanca. LC-MS (Kiseli postupak): ret. vreme= 1.46 min, M+H = 337.4.
Korak 2: Sinteza terc-butil (4-metil-1-(2-nitropiridin-3-il)piperidin-4-il)karbamata
[0190]
[0191] Rastvoru terc-butil (4-metil-1-(2-nitropiridin-3-il)piperidin-4-il)karbamata (11.6 g, 37.2 mmol) u etil acetatu (200 mL) 10% Pd-C (3.48 g) je dodat i mešano je pod pririskom balona H2na sobnoj temperaturi 4 č. Reakciji je dodata mala količina MgSO4i zatim je reakciona smeša filtrirana preko jastučića od celita, zatim isprana sa etil acetatom (100 mL) i
4
filtrat je koncentrovan da bi se dobila braon čvrsta supstanca (8.54 g, 27.9 mmol, 85%). LC-MS (Kiseli postupak): ret. vreme= 0.91 min, M+H = 307.4.
Korak 3: Sinteza terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamido)piridin-3-il)-4- metilpiperidin-4-il)karbamata
[0192]
[0193] Rastvoru 3-amino-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksilne kiseline u dimetil formamidu (125 mL) dodat je ((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)oksi) tris(dimetilamino) fosfonijum heksafluorofosfat(V) (1.8g, 4.24 mmol) i 4-metilmorfolin (1 mL, 9.79 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 40 minuta. Terc-butil (1-(2-aminopiridin-3-il)-4-metilpiperidin-4-il) karbamat u dimetilformamidu (25 mL) je dodat i reakcija je mešana 16 č na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa NaHCO3(vod.)(3 x 200mL) i fiziološkim rastvorom (1x 200mL). Organska faza je osušena sa Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je prenet u acetonitril (30 mL) i smeši je dozvoljeno da stoji na sobnoj temperaturi u određenom vremenskom periodu. Žuta čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom (1.39g, 74%). LC-MS (Kiseli postupak): ret. vreme= 1.13 min, M+H = 573.3.
Korak 4: Sinteza 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin- 2-karboksamida
[0194]
[0195] Rastvor terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamido)piridin-3-il)-4- metilpiperidin-4-il)karbamata (1.39g, 2.06 mmol) u dihlorometanu (10 mL) je hlađen do 0 °C. Rastvoru je u kapima dodata 2,2,2-trifluorosirćetna kiselina (2.4 ml, 31 mmol). Dozvoljeno je da se smeša zagreje do 22 °C i mešana je 4 č. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se uklonio DCM i višak TFA. Proizvedeno je crveno ulje, koje je preneto u 100 mL CHCl3/IPA 3:1 i zasićeni vodeni rastvor NaHCO3je dodat da bi se neutralisao rastvor. Smeša je zatim mešana na 22°C 16 č. Smeša je preneta u levak za separaciju i vodeni slojevi su isprani sa CHCl3/IPA 3:1 (3X 100 mL). Kombinovane organske faze su osušene sa Na2SO4, filtrirane i koncentrovane da bi se dobila žuta čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je rekristalisan iz acetonitrila. Žuta čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom (0.82g, 83%). LC-MS (Kiseli postupak): ret. vreme= 0.75 min, M+H = 473.2.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.92 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.47 - 8.27 (m, 1H), 8.12 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.50 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 3.02 - 2.65 (m, 4H), 1.54 - 1.24 (m, 4H), 0.74 (s, 3H).
Primer 10: 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometoksi)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
[0196]
[0197] 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometoksi)piridin-2-il)pirazin-2- karboksamid je pripremljen na način koji je opisan u Primeru 1, Postupak 1 (1.41 g) u 77% prinosu. LC-MS (kiseli postupak): ret. vreme= 1.0 min, M+H = 489.1<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.81 (s, 1H), 8.73 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (dp, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.75 - 7.54 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 3.04 - 2.74 (m, 4H), 1.67 - 1.35 (m, 4H), 0.82 (s, 3H).
Primer 11: 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(2-morfolino-5-(trifluorometil)pirimidin- 4-il)pirazin-2-karboksamid
Korak 1: Sinteza 4-(4-hloro-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)morfolina
[0199]
[0200] U bocu sa okruglim dnom dodat je morfolin (0.897 g, 10.3 mmol), i rastvor dihloroetan-tertbutanola (1:1, 30 mL) mešan pod azotom i ohlađen u ledenom kupatilu. Ovoj smeši je dodat cink hlorid (5.45 g, 40 mmol) u jednom delu i mešan 30 minuta praćeno sa dodavanjem 2,4-dihloro-5-(trifluorometil)pirimidina (2.17 g, 10 mmol). Rezultujući rastvor je mešan na temperaturi vodenog kupatila praćeno sa brzim dodavanjem u kapima N-etil-N-izopropilpropan-2-amina. Reakcija je držana uz mešanje na temperaturi ledenog kupatila 2 časa i zatim je dozvoljeno da se ugreje do sobne temperature i mešana dodatnih 18 časova. Reakcija je sipana u 200 mL DCM, mešana i filtrirana. Filtrat je koncentrovan i heomatografisan na silika gelu korišćenjem etil acetat heptana što je dalo 4-(4-hloro-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)morfolin (2.1 g, 7.61 mmol) u 76% prinosu. LC-MS (osnovni postupak): ret. vreme= 1.40 min, M+H = 268.4.
Korak 2: Sinteza terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(2-morfolino-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il)pirazin-2-karboksamido) piridin-3-il)-4-metilpiperidin-4-il)karbamata
[0202] U vijalicu sa čepom za zavrtanje od 10 mL dodata je 3-amino-6-(2-morfolino-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)pirazin-2-karboksilna kiselina (0.104 g, 0.281 mmol), koja je pripremljena analogno Primeru 4, DMF (2 ml), N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.12 mL, 0.689 mmol) i 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronijum heksafluorofosfat(V) (0.128 g, 0.337 mmol). Smeša je mešana 1 čas. Rezultujućoj smeši je dodat terc-butil (1-(2-aminopiridin-3-il)-4-metilpiperidin-4-il)karbamat (0.095 g, 0.309 mmol) i mešano je 20 časova. Reakcija je koncentrovana i terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(2-morfolino-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)pirazin-2-karboksamido) piridin-3-il)-4-metilpiperidin-4-il)karbamat je dobijen u 14% prinosu i korišćen direktno. LC-MS (osnovni postupak): ret. vreme= 1.46 min, M+H = 659.4.
Korak 3: Sinteza 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(2-morfolino-5-(trifluorometil)pirimidin- 4-il)pirazin-2-karboksamida.
[0203]
[0204] U posudu od 25 ml dodat je terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(2-morfolino-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)pirazin-2-karboksamido)piridin-3-il)-4-metilpiperidin-4-il)karbamata (0.185 g, 0.281 mmol) i dihlorometana (10 mL) koji su zatim mešani i hlađeni u ledenom kupatilu pod azotom. Ovoj rezultujućoj smeši dodata je trifluorosirćetna kiselina (20 mL) i mešana i zatim dozvoljeno da se ugreje do sobne temperature. Smeša je mešana dva i po časa. Smeša je zatim koncentrovana i zatim ko-uparavana sa toluenom (30 mL). Ovo kouparavanje je izvedeno tri puta. Smeša je zatim hromatografisana sa HPLC postupak 4. Rezultujuća čvrsta supstanca je zatim triturisana sa vrućom vodom, dozvoljeno je da se ohladi. Dobijeni čvrsti materijal je filtriran i osušen do konstantne težine čime je dobijen 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(2-morfolino-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)pirazin-2-karboksamid (0.0104 g, 0.281 mmol) u 14% prinosu. LC-MS (osnovni postupak): ret. vreme= 1.15 min, M+H = 559.4.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 10.55 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 0H), 7.10 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 81.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.97 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.81 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.06 - 2.75 (m, 4H), 1.61 (ddd, J = 13.5, 9.3, 4.0 Hz, 2H), 1.42 (dt, J = 13.3, 3.9 Hz, 2H), 1.26 (s, 4H), 0.97 (s, 3H), 0.94 - 0.76 (m, 1H).
Primer 12: 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(6-fluoro-2-metilhinazolin-4-il)pirazin-2-karboksamid
[0205]
Korak 1: terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(6-fluoro-2-metilhinazolin-4-il)pirazin-2-karboksamido)piridin-3-il)-4-metilpiperidin- 4-il)karbamat
[0206]
[0207] Smeša terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazin-2-karboksamido)piridin-3-il)-4-metilpiperidin-4-il)karbamata (293 mg, 0.529 mmol), (4-hloro-5-fluoro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (125 mg, 0.637 mmol) i K3PO4(1591 ml, 1.591 mmol, 1M vod. rastvor) u dioksanu (2 mL) je degazirana sa N2strujom 10 min. Zatim je dodat PdCl2(dppf) (19.41 mg, 0.027 mmol). Reakciona smeša je degazirana 5 min i zatim zagrevana na 80 °C pod atmosferom N25 č. Reakciona smeša je hlađena do RT i filtrirana prko Celite jastučića i isprana sa DCM. Filtratu je dodata voda i DCM. Vodena faza je dodatno ekstrahovana sa DCM 2x. Kombinovane DCM faze su koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u MeOH i nekoliko kapi vode, zatim je filtriran. Rezultujući rastvor je zatim razdvojen sa prep-HPLC (C-18 Kolona, 25-50%ACN/H2O tež/ 0.1% TFA). Željene frakcije su kombinovane i zatim su dodati DCM i 2M Na2CO3vod. Rastvori da bi se stvorila vodena faza pH 8. Vod. faza je ekstrahovana sa DCM 2x. Kombinovane DCM faze su uparavane da bi se obezbedilo 141 mg (69% prinos) kao terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(6-fluoro-2-metilhinazolin-4-il)pirazin-2-karboksamido)piridin-3-il)-4-metilpiperidin-4-il)karbamat. LC/MS: m/z M+H= 588.6
Korak 2: 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(6-fluoro-2-metilhinazolin-4-il)pirazin-2-karboksamid
[0208]
[0209] Rastvoru TFA (336 mL, 4.36 mmol) u DCM (1 mL) na 0°C dodat je terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(6-fluoro-2-metilhinazolin-4-il)pirazin-2-karboksamido)piridin-3-il)-4-metilpiperidin-4-il)karbamat (128 mg, 0.218 mmol) u DCM (2 mL). Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren sa DCM i vodom, i zatim je dodat 2N Na2CO3da bi se postigla pH 12 vodene faze. Bazba vodena faza je ekstrahovana sa DCM 3x. Kombinovane organske faze su koncentrovane. Ostatak je rastvoren u MeOH/MeCN i zatim razdvojen sa prep-HPLC(C-18 Kolona, 10-30%ACN/H2O tež/ 0.1% TFA). Željene frakcije su kombinovane i dodat je 2N Na2CO3da bi se postigla pH 11. Rezultujući bazni rastvor je ekstrahovan sa DCM 3x. Kombinovane DCM faze su koncentrovane pod vakuumom, što je obezbedilo 74 mg (70 % prinos) 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin- 1-il)piridin-2-il)-6-(6-fluoro-2-metilhinazolin-4-il)pirazin-2-karboksamida. LC/MS: m/z M+H = 488.2<1>H NMR (METANOL-d4) δ: 9.15 (s, 1H), 8.52 (dd, J=9.7, 2.9 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J=9.3, 5.3 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J=9.2, 8.2, 2.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=7.9, 4.9 Hz, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.68-2.78 (m, 2H), 0.98-1.07 (m, 2H), 0.87-0.97 (m, 2H), 0.42 (s, 3H).
Primer 13: 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(4-metoksi-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
[0210]
1) Sinteza 3-amino-6-(4-metoksi-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksilne kiseline
[0211]
Korak 1. Sinteza metil 3-amino-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazin-2-karboksilata
[0212]
[0213] Smeša 3-amino-6-bromopirazin-2-karboksilata (8.8 g, 38 mmol), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-oktametil 2,2’-bi(1,3,2-dioksaborolana) (9.6 g, 38 mmol), i kalijum acetata (11 g, 110 mmol) u dioksanu (200 mL) je degazirana i zatim je dodat [1,1’-
1
bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (1.4 g, 1.9 mmol). Rezultujuća smeša je mešana i zagrevana na 80 °C pod atmosferom azota 15 č. Dodatni 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-oktametil-2,2’-bi(1,3,2- dioksaborolan) (1.9 g, 7.6 mmol) je dodat i reakciona smeša je zagrevana narednih 3 č. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i smeša je razblažena sa dihlorometanom i filtrirana preko jastučića dijatomejske zemlje. Filtrat je koncentrovan na sniženom pritisku i prečišćen hromatografijom na silika gelu sa gradijentom od 0%-10% metanola u dihlorometanu da bi se dobio željeni proizvod kao braon čvrsta supstanca (9.5 g, 90% prinos). LCMS (kiseli postupak) ret. vreme= 0.42 min, M+H = 198.1 (LC-MS kiseli postupak).
Korak 2. Sinteza 2-bromo-4-metoksi-3-(trifluorometil)piridina
[0214]
[0215] Smeša 2-bromo-4-hloro-3-(trifluorometil)piridina (200 mg, 0.768 mmol) i vodenog rastvora natrijum hidroksida (6 N, 0.640 mL) u metanolu (7 mL) je mešana na sobnoj temepraturi 2 č. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 10 mL) i kombinovani organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo 165 mg, 84% prinosu) belog praška. LC-MS (kiseli postupak): ret. vreme= 1.11 min, M+H = 257.9.
Korak 3. Sinteza metil 3-amino-6-(4-metoksi-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksilata
[0216]
[0217] Rastvor metil 3-amino-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazin-2-karboksilata (180 mg, 0.645 mmol), 2-bromo-4-metoksi-3-(trifluorometil)piridina (165 mg, 0.645 mmol), i 1M kalijum fosfata (0.838 mL, 0.838 mmol) u tetrahidrofuranu (4 mL) je
2
degaziran pod vakuumom 10 min, i zatim je dodat hloro(2- dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropil-1,1’-bifenil)[2- amino-1,1’-biphen-il)paladijum (II) (25 mg, 0.032 mmol). Smeša je zagrevana na 50 °C pod atmosferom azota 3 č. Reakcija je hlađena do sobne temperature i razblažena sa etil acetatom. Vodenom sloju je dodat zasićeni amonijum hlorid i povratno ekstrahovan sa dodatnim etil acetatom. Kombinovani organski rastvor je prečišen hromatografijom na silika gelu sa gradijentom od 0%-100% etil acetata u heptanu da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (14 mg, 7% prinos). LC-MS (Kiseli postupak): ret. vreme= 0.92 min, M+H= 329.3.
Korak 4. Sinteza 3-amino-6-(4-metoksi-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksilne kiseline
[0218]
[0219] Smeša metil 3-amino-6-(4-metoksi-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksilata (14 mg, 0.043 mmol) i vodenog rastvora natrijum hidroksida (6 N, 0.071 mL, 0.43 mmol) u metanol (3 mL) je mešana na sobnoj temepraturi 5 č. Zatim je zagrevana na 60 °C 1 č. Podešena je pH do 5 korišćenjem konc. HCl. Rastvor je koncentrovan in vacuo da bi se dobio beli prašak. Korišćen je u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS (kiseli postupak): ret. vreme= 0.81 min, M+H = 315.0.2).
Sinteza 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(4-metoksi-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid Korak 1. Sinteza terc-butil (4-metil-1-(2-nitropiridin-3-il)piperidin-4-il)karbamata
[0220]
[0221] Smeša 3-fluoro-2-nitropiridina (550 mg, 3.87 mmol), terc-butil (4-metilpiperidin-4-il)karbamata (871 mg, 4.06 mmol), i trietilamina (1.61 ml, 11.6 mmol) u dioksanu (10 mL) je zagrevana do 100 °C 6 č. Smeša je hlađena i koncentrovana do gustog ostataka. Ostatak je razblažen sa vodom i ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 20 mL). Kombinovani organski sloj je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela sa gradijentom od 0%-100% etil acetata u heptanu da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (1.3 g, 100% prinos). LC-MS (Osnovni postupak): ret. vreme= 1.28 min, M+H = 337.2.
Korak 2. Sinteza terc-butil (1-(2-aminopiridin-3-il)-4-metilpiperidin-4-il)karbamata
[0222]
[0223] Rastvoru terc-butil (4-metil-1-(2-nitropiridin-3-il)piperidin-4-il)karbamata (550 mg, 1.64 mmol) u etanolu (10 mL) dodat je Pd/C (17 mg, 10 % Pd na vlažnom uglju). Dobijena smeša je mešana pod atmosferom vodonika sve dok nije potrošen sav terc-butil (4-metil-1-(2-nitropiridin-3-il)piperidin-4-il)karbamat. Reakcija je zatim prečišćena azotom. Smeša je zatim filtrirana kroz čep od celita. Filter uložak je ispran viškom DMC. Filtrat je koncentrovan do gustog ostataka koji je očvrsnuo pod vakuumom. Čvrsta supstanca je sušena do konstantne težine i korišćena direktno (500 mg, 100% prinosu). LC-MS (Osnovni postupak): ret. vreme= 0.78 min, M+H = 308.3.
Korak 3. Sinteza terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(4-metoksi-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamido)piridin- 3-il)-4-metilpiperidin-4-il)karbamata.
4
[0225] Smeša 3-amino-6-(4-metoksi-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksilne kiseline (14 mg, 0.043 mmol), terc-butil (1-(2-aminopiridin-3-il)-4-metilpiperidin-4-il)karbamata (13 mg, 0.043 mmol), N-etil-N-izopropilpropan- 2-amina (0.019 mL, 0.11 mmol), i (1-cijano-2-etoksi-2-oxoetilidenaminooksi)dimetilamino-morfolinokarbenijum heksafluorofosfata (COMU) (44 mg, 0.10 mmol) u dimetilformamidu (0.4 ml) je mešana pod atmosferom azota na sobnoj temepraturi 60 č. Ostatak je koncentrovan do tamne čvrste susptance koja je prečišćena sa HPLC (Sunfire 30x50mm 5µm Kolona ACN/H2O tež/ 0.1% TFA 75mL/min., .5mL injekcija) to afford a yellow solid (25 mg, 81% prinosu). LC-MS (Osnovni postupak): ret. vreme= 1.18 min, M+H = 603.2.
Korak 4. Sinteza 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(4-metoksi-3-(trifluorometil)piridin- 2-il)pirazin-2-karboksamida
[0226]
[0227] Smeša terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(4-metoksi-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamido)piridin- 3-il)-4-metilpiperidin-4-il)karbamata (25 mg, 0.041 mmol) i trifluorosirćetne kiseline (0.32 mL, 4.2 mmol) u dihlorometanu (2 mL) je mešana na sobnoj temepraturi 12 č. Rezultujući ostatak je koncentrovan do tamne gume koja je prečišćena sa HPLC (X-Bridge 30x50mm 5um Kolona ACN/H2O tež/ 5mM NH4OH 75mL/min. na 5mL injekciji) da bi se dobila žuta čvrsta supstanca (5 mg, 23% prinos). LC-MS (Osnovni postupak): ret. vreme= 0.79 min, M+H = 502.9.<1>H NMR (400 MHz, METANOL- d4) δ ppm 8.70 (d, J=5.77 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 8.11 (dd, J=5.02, 1.51 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=7.91, 1.63 Hz, 1H) 7.40 (d, J=5.77 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J=7.91, 4.89 Hz, 1 H) 4.08 (s, 3 H) 2.85 - 3.00 (m, 2 H) 2.72 - 2.85 (m, 2 H) 1.28 - 1.50 (m, 4 H) 0.81 (s, 3 H).
Primer 14: 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3-(trifluorometil) piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
[0228]
Korak 1. Sinteza terc-butil (1-(2-(3-amino-6-bromopirazin-2-karboksamido)piridin-3-il)-4-metilpiperidin-4-il)karbamata.
[0229]
[0230] U 100 mL bocu sa okruglim dnom opremljenu sa magnetnom mešalicom HBTU (2.23 gm, 5.87 mmol), 3-amino-6- bromopirazin-2-karboksilna kiselina (1.17 gm, 5.39 mmol), i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (1.28 mL, 7.34 mmol) su mešani u DMF (15 ml) 15 minuta nakon čega je u jednoj porciji dodat terc-butil (1-(2-aminopiridin-3-il)-4-metilpiperidin-4-il)karbamat (1.5 gm, 4.9 mmol). Rekacija je mešana 16 č. Reakcija je zatim sipana u DMF i ekstrahovana tri puta sa 50 mL etil acetatom. Organski ekstrakti su kombinovani i osušeni sa fiziološkim rastvorom nakon čega sa anhidrovanim natrijum sulfatom. Ostatak je prečišćen sa silica gel korišćenjem hromatografskog gradijenta etanol - etil acetat 0 -10% koji je dao čisti terc-butil (1-(2-(3-amino-6-bromopirazin-2-karboksamido)piridin-3-il)-4-metilpiperidin-4-il)karbamat (1.86 gm, 67.5% prinosu) nakon uparavanja frakcija koje sadrže željeni proizvod. LC-MS (Kiseli postupak): ret. vreme= 1.17 min, M+H = 508.3.
Korak 2. Sinteza terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazin-2-karboksamido) piridin-3-il)-4-metilpiperidin-4-il)karbamata.
[0231]
[0232] U 100 mL bocu sa okruglim dnom opremljenu sa magnetnom mešalicom terc-butil (1-(2-(3-amino-6-bromopirazin-2- karboksamido)piridin-3-il)-4-metilpiperidin-4-il)karbamat (1.9 gm, 3.7 mmol), bis(pinakolato)diboron (1 gm, 4 mmol) i kalijum acetat (0.54 gm, 5.5 mmol) suspendovani su u dioksanu (15 mL). Formirana suspenzija je barbotirana sa gasovitim azotom 20 minuta da bi se uklonio rastvoreni kiseonik. 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II) (0.13 gm, 0.18 mmol) je zatim dodat i reakcija je zagrevana do 90° C u uljanom kupatilu. Nakon 3 č isparljive supstance su uklonjene i ostatak je suspendovan u etil acetatu koji je ispran sa vodom da bi se uklonio višak kalijum acetata. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu i triturisan sa heptanom do formiranja čvrstih supstanci koje su filtrirane i isprane sa dodatnim delovima heptana da bi se dobio terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazin-2-karboksamido)piridin-3-il)-4-metilpiperidin-4-il)karbamat (1.32 gm, 46% prinos) kao braon prašak dovoljne čistoće za dodatne transformacije. LC-MS (Kiseli postupak): ret. vreme= 0.91 min, M+H = 554.4.
Korak 3. Sinteza 2-hloro-6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3-(trifluorometil)piridina.
[0233]
[0234] U 100 ml bocu sa okruglim dnom 2,6-dihloro-3-(trifluorometil)piridin (1.25 gm, 5.79 mmol) je rastvoren u DMF (30 mL) zajedno sa 3,3-difluoroazetidinom (0.75 gm, 5.79 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (1.5 ml, 8.7 mmol). Nakon 16 č reakcija je ohlađena, sipana u vodu i ekstrahovana tri puta sa 50 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su osušeni sa fiziološkim rastvorom i anhidrovanim natrijum sulfatom. Isparljive supstance su uklonjene i ostatak je prečišćen sa silika gelom korišćenjem hromatografskog gradijenta od 0 - 60% etil acetata u heptanu da bi se dobio čisti 2-hloro-6-(3,3- difluoroazetidin-1-il)-3-(trifluorometil)piridin (935 mg, 53% prinosu). LC-MS (Kiseli postupak): ret. vreme= 1.56 min, M+H = 273.3.
Korak 4. Sinteza terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2- karboksamido)piridin-3-il)-4-metilpiperidin-4-il)karbamata.
[0235]
[0236] U 10 ml boci sa okruglim dnom terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazin- 2-karboksamido)piridin-3-il)-4-metilpiperidin-4-il)karbamat (159 mg, 0.23 mmol) je kombinovan sa 2-hloro-6-(3,3- difluoroazetidin-1-il)-3-(trifluorometil)piridinom (50 mg, 0.183 mmol) i rastvoren u THF zajedno sa 1M vodenog rastvora trikalijum fosfata (0.3 ml, 0.3 mmol). Suspenzija je degazirana evakuacijom i pročišćavanjem sa azotom tri puta a zatim mešanjem pod azotom 15 minuta. 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II) je dodat i zatim je reakciona smeša zagrevana sa prethodno zagrejanim uljanim kupatilom do 50C 16 č. Reakcione isparljive supstance su uklonjene i ostatak je rastvoren u DCM i filtriran kroz celit. Isparljive supstance su zatim uklonjene i ostatak je prečišćen silika gelom korišćenjem hromatografskog gradijenta od 0-60% etil acetata u heptanu da bi se dobio čisti željeni terc-butil (1-(2-(3- amino-6-(6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamido)piridin-3-il)-4-metilpiperidin- 4-il)karbamat (70 mg, 54% prinos). LC-MS (Kiseli postupak): ret. vreme= 1.27 min, M+H = 664.7.
Korak 5. Sinteza 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3-(trifluorometil) piridin-2-il)pirazin-2-karboksamida.
[0237]
[0238] U 10 mL bocu sa okruglim dnom terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamido)piridin-3-il)-4-metilpiperidin-4-il)karbamat je rastvoren u 1.5 mL dihlorometanu i tretiran sa 2,2,2-trifluorosirćetnom kiselinom (0.2 ml, 2.2 mmol). Nakon 16 časova reakcija je tretirana sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata do postizanja pH 9. Formirao se čvrsti precipitat i polako se ponovo rastvorio. Organski sloj je razdvojen zatim osušen sa fiziološkim rastvorom, anhidrovanim natrijum sulfatom i zatim uparen. Ostatak je prečišćen sa silika gelom korišćenjem hromatografskog gradijenta od 0 - 10% etanola u etilacetatu da bi s edobio čisti 3-amino-N-(3-(4- amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid (49 mg, 78% prinos). LC-MS (Kiseli postupak): ret. vreme= 0.88 min, M+H = 564.2.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.64 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 12.0 Hz, 4H), 2.99 - 2.74 (m, 4H), 1.52 - 1.33 (m, 4H), 0.81 (s, 3H).
Primer 15: 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(6-ciklopropil-3-(trifluorometil)piridin- 2-il)pirazin-2-karboksamid
[0239]
Korak 1. Sinteza 2-hloro-6-ciklopropil-3-(trifluorometil)piridina.
[0240]
[0241] U 100 mL bocu sa okruglim dnom dodat je toluen (20 mL), 2,6-dihloro-3-(trifluorometil)piridin (3 g, 13.8 mmol), ciklopropilboronska kiselina (1.3 g, 15.3 mmol), tricikloheksil fosfin (0.39 g, 1.4 mmol), trobazni kalijum fosfat (3.2 g, 15.3 mmol) i voda (1 mL). Suspenzija je degazirana evakuacijom i pročišćavanjem sa azotom tri puta zatim mešanjem pod azotom 15 minuta. Diacetoksipaladijum (0.16 g, 0.7 mmol) je dodat i zatim je reakciona smeša zagrevana sa prethodno zagrejanim uljanim kupatilom na 100° C 16 časova. Nakon ovog vremena reakcione isparljive supstance su uklonjene, ostatak je rastvoren u DCM, filtriran i zatim prečišćen sa silika gelom korišćenjem hromatografskog gradijenta od 0 - 60% etil acetata u heptanu da bi se dobio čisti željeni proizvod 2-hloro-6-ciklopropil-3-(trifluorometil)piridin (2 gm, 59% prinos). LC-MS (Kiseli postupak): ret. vreme= 1.61 min, M+H = 222.2.
Korak 2. Sinteza terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(6-ciklopropil-3-(trifluorometil) piridin-2-il)pirazin-2-karboksamido)piridin- 3-il)-4-metilpiperidin-4-il) karbamata
[0242]
[0243] U 10 mL bocu sa okruglim dnom opremljenu sa magnetnom mešalicom i pročišćenu sa azotom dodat je 2-hloro- 6-ciklopropil-3-(trifluorometil)piridin (50 mg, 0.23 mmol), dioksan (2 ml), terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazin-2-karboksamido)piridin-3-il)-4-metilpiperidin-4-il)karbamat (156 mg, 0.23 mmol) i 1M vodeni rastvor trobaznog kalijum fosfata (0.29 mL, 0.29 mmol). Rezultujuća smeša je mešana pod atmosferom azota u uljanom kupatilu na 90° C dok nije potrošen sav 2-hloro-6ciklopropil-3-(trifluorometil)piridin (16 č). Smeša je zatim ohlađena i filtriran preko jastučića od celita. Filter uložak je ispran sa viškom metilen hlorida. Kombinovani filtrati su koncentrovani do gustog ostataka i prečišćeni sa silika gelom korišćenjem hromatografskog gradijenta od 0 - 75% etil acetata u heptanu da bi se dobio (50 mg, 34% prinos). LC-MS (Kiseli postupak): ret. vreme= 1.31 min, M+H = 613.2.
Korak 3. Sinteza 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(6-ciklopropil-3-(trifluorometil)piridin- 2-il)pirazin-2-karboksamida.
[0244]
[0245] U 10 mL bocu dodat je terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(6-ciklopropil-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin- 2-karboksamido)piridin-3-il)-4-metilpiperidin-4-il)karbamat, dihlorometan (2 mL) i 2,2,2-trifluorosirćetna kiselina (0.1 mL, 1.2 mmol). Nakon 16 č reakcija je tretirana sa viškom zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata do postizanja pH 9. Organski sloj je razdvojen, zatim osušen sa fiziološkim rastvorom i anhidrovanim natrijum sulfatom. Neprečišćeno finalno jedinjenje je prečišćeno sa silika gelom korišćenjem hromatografskog gradijenta od 0 - 10% etanola u etil acetatu da bi se dobio čist 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(6-ciklopropil-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid (41 mg, 93% prinosu). LC-MS (Kiseli postupak): ret. vreme= 1.22 min, M+H = 513.2.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.63 (s, 1H), 8.14 - 8.09 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 2.97 - 2.73 (m, 4H), 2.26 (ddd, J = 7.7, 4.5, 2.5 Hz, 1H), 1.45 - 1.31 (m, 4H), 1.17 - 1.12 (m, 4H), 0.75 (s, 3H).
Primer 16: 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(6-metoksi-3-(trifluorometil)piridin- 2-il)pirazin-2-karboksamid
1
Korak 1. Sinteza terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(6-metoksi-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamido)piridin- 3-il)-4-metilpiperidin-4-il)karbamata
[0247]
[0248] U 40 mL vijalicu opremljenu sa magnetnom mešalicom, 2-hloro-6-metoksi-3-(trifluorometil)piridin (J. Heterocyclic Chem., 28, 971 (1991)) (40 mg, 0.190 mmol), tercbutil (1-(2-(3-amino-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazin-2-karboksamido)piridin-3-il)-4-metilpiperidin-4-il)karbamat (100 mg, 0.181 mmol), PdCl2(dppf) (6.61 mg, 0.09 mmol) i kalijum fosfat (1M, 0.271 mL) suspendovani su u 1,4-dioksanu (2 ml), degazirani sa N210 min. i zagrevani do 90 °C 4 č. Smeša je hlađena do rt i EtOAc (20 mL) je dodat, filtrirano kroz Celit ispiranjem sa EtOAc 920 ml), koncentrovano in vacuo. Čvrsta supstanca je prečišćena reverzno faznom tečnom hromatografijom pod visokim pritiskom korišćenjem postupka sa 35-60% ACN 3.5 min gradijentom kroz X-Bridge 30x50mm 5um Kolonu ACN/H2O w 5mM NH4OH 75mL/min., 5mL injekcija 3 puta čime je dobijeno 50 mg (žuta ćvrsta supstanca). LC-MS (Kiseli postupak): ret. vreme= 1.17 min, M+H = 603.7.
Korak 2. Sinteza 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(6-metoksi-3-(trifluorometil)piridin- 2-il)pirazin-2-karboksamida
2
[0250] U 40 mL vijalicu opremljenu sa magnetnom mešalicom, dodata je 2,2,2-trifluorosirćetna kiselina (64 mL, 0.830 mmol) rastvor terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(6-metoksi-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamido)piridin-3-il)- 4-metilpiperidin-4-il)karbamata (50 mg, 0.083 mmol) u dihlorometanu (5 mL) i mešano je 30 min. na ambijentalnoj temperaturi. Reakcija je koncentrovana in vacuo i neutralisana da bi se dobilo 40 mg jedinjenja iz naslova. LC-MS (Kiseli postupak): ret. vreme= 0.83 min, M+H = 503.5<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.77 (s, 1H), 8.24 - 8.10 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.37 (s, 1H), 2.94 (ddd, J = 12.6, 9.9, 3.1 Hz, 2H), 2.84 (dt, J = 12.0, 4.6 Hz, 2H), 1.51 (ddd, J = 13.6, 9.8, 4.1 Hz, 2H), 1.39 (dt, J = 13.3, 3.8 Hz, 2H), 0.82 (s, 3H).
Primer 17: 3-amino-N-(3-(4-amino-4-etilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin- 2-karboksamid
[0251]
Korak 1. Sinteza terc-butil (4-etil-1-(2-nitropiridin-3-il)piperidin-4-il)karbamata.
[0253] U mikrotalasnu vijalicu opremljenu sa magnetnom mešalicom dodat je 3-fluoro-2-nitropiridin (205 mg, 1.44 mmol), terc-butil piperidin-4-ilkarbamat (329 mg, 1.443 mmol), N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (559 mg, 4.33 mmol) u etanolu (10 mL). Smeša je zagrevana u Biotage mikrotalasnom reaktoru na 100 °C 30 minuta. Smeša je hlađena i koncentrovana do gustog ostataka. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (korišćenjem metanol/dihlorometan kao eluenta) da bi se dobio terc-butil (4-etil-1-(2-nitropiridin-3-il)piperidin-4-il)karbamat (337 mg, 67% prinos). LCMS (Osnovni postupak): ret. vreme= 1.45 min, M+H = 351.0<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (dd, J = 4.4, 1.3 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.3, 4.4 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 4H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.62 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.43 - 1.31 (m, 11H), 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Korak 2. Sinteza terc-butil (1-(2-aminopiridin-3-il)-4-etilpiperidin-4-il)karbamata.
[0254]
[0255] U bocu sa okruglim dnom opremljenu sa magnetnom mešalicom i pročišćenu sa azotom dodat je terc-butil (4- etil-1-(2-nitropiridin-3-il)piperidin-4-il)karbamat (337 mg, 0.96 mmol), etanol (10 mL) i Pd/C (41 mg, 10 % Pd na vlažnom ugljeniku). Dobijena smeša je mešana pod atmosferom vodonika sve dok nije potrošen sav terc-butil (4-etil-1-(2-nitropiridin-3-il)piperidin-4-il)karbamat. Reakcija je filtrirana kroz jastučić od celita, zatim isprana sa metanolom i etil acetatom. Filtrat je koncentrovan in vacuo, zatim je dobijeni ostatak rastvoren u dihlorometanu i filtriran preko kratkog jastučića magnezijum sulfata. Filtrat je koncentrovan da bi se dobio terc-butil (1-(2-aminopiridin-3-il)-4-etilpiperidin-4-
4
il)karbamat, kao bela čvrsta supstanca (268 mg, 87% prinos). LC-MS (Osnovni postupak): ret. vreme= 1.32 min, M+H = 321.1.
Korak 3. Sinteza terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamido)piridin-3-il)-4- etilpiperidin-4-il)karbamata.
[0256]
[0257] U 20 mL scintilacionu vijalicu opremljenu sa magnetnom mešalicom dodata je 3-amino-6-(3-(trifluorometil)piridin- 2-il)pirazin-2-karboksilna kiselina (61 mg, 0.22 mmol), 2-(1H-Benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilaminium heksafluorofosfat (120 mg, 0.32 mmol), N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (73 mg, 0.56 mmol) u DMF (2 mL). Dozvoljeno je da se smeša meša 5 minuta na sobnoj temperaturi nakon čega je dodat terc-butil (1-(2-aminopiridin-3-il)-4-etilpiperidin-4-il)karbamat (60 mg, 0.187 mmol). Dozvoljeno je da se rezultujuća smeša meša preko noći na sobnoj temperaturi, nakon čega je filtrirana. Filtrat je koncentrovan, zatim je ostatak prečišćen reverzno-faznom HPLC (35-60% ACN 3.5 min gradijent, XBridge 30x50mm 5 mm Kolona ACN/H2O tež/5mm NH4OH, 75 mL/min., 4 injekcije na 1.5 mL/injekciji) da bi se dobio tertbutil (1-(2-(3-amino-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamido)piridin-3-il)-4-etilpiperidin-4-il)karbamat (81 mg, 66% prinos). LC-MS (Osnovni postupak): ret. vreme= 1.42 min, M+H = 587.0.
Korak 4. Sinteza 3-amino-N-(3-(4-amino-4-etilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin- 2-karboksamida.
[0258]
[0259] U 20 mL scintilacionu vijalicu opremljenu sa magnetnom mešalicom dodat je tercbutil (1-(2-(3-amino-6-(3-(trifluorometil) piridin-2-il)pirazin-2-karboksamido)piridin-3-il)-4-etilpiperidin-4-il)karbamat (81 mg, 0.14 mmol) i 1,4- dioksan (1 ml). Zatim je u kapima dodat rastvor 4N HCl/1,4-dioksan (0.69 mL, 2.76 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa, kada je potrošen sav terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin- 2-karboksamido)piridin-3-il)-4-etilpiperidin-4-il)karbamat. Reakcionoj smeši dodat acetonitril, zatim su čvrste supstance filtrirane i isprane sa dodatnim acetonitrilom. Dobijena čvrsta supstanca je osušena na liofilizatoru da bi se dobio 3- amino-N-(3-(4-amino-4-etilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid (57 mg, 77% prinos), kao njegova hidrohlorid so. LC-MS (Kiseli postupak): ret. vreme= 0.83 min, M+H = 487.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.98 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 5H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 7.9, 5.1 Hz, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 2H), 1.35 - 1.26 (m, 2H), 1.06 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 0.53 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Primer 18: 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-hloropiridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
[0260]
Korak 1. Sinteza metil 3-amino-6-(3-hloropiridin-2-il)pirazin-2-karboksilata.
[0261]
[0262] Boca sa okruglim dnom opremljenu sa magnetnom mešalicom i dovodom za azot napunjena je sa metil 3-amino- 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazin-2-karboksilata (906 mg, 3.25 mmol), 2-bromo-3-hloropiridinom (500 mg, 2.6 mmol), PdCl2(dppf) DCM (149 mg, 0.18 mmol), kalijum fosfatom (3.6 ml, 3.6 mmol, 1M vod.) i THF (10 ml). Reakcija je degazirana sa azotom 5 minuta, zatim je smeša zagrevana do 55°C pod azotom 16 č. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, zatim je dozvoljeno da se slojevi razdvoje. Organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom, osušen i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (korišćenjem gradijenta etil acetat/heptan 30-70% kao eluenta) da bi se dobio metil 3-amino-6-(3-hloropiridin-2-il)pirazin-2- karboksilat (191 mg). Usled niske čistoće proizvoda, ponovo je prečišćen reverzno faznom HPLC (15-40% ACN 3.5 min. gradijent, X-Bridge 30x50mm 5 mm Kolona ACN/H2O tež/5mm NH4OH, 75 mL/min., 2 injekcije na 1.5 mL/injekciji) da bi se dobio metil 3-amino-6-(3-hloropiridin-2-il)pirazin-2-karboksilat (91 mg, 13% prinos). LC-MS (Osnovni postupak): ret. vreme= 0.92 min, M+H = 265.0.
Korak 2. Sinteza metil 3-amino-6-(3-hloropiridin-2-il)pirazin-2-karboksilata.
[0263]
[0264] U boci sa okruglim dnom opremljenu sa magnetnom mešalicom, metil 3-amino-6-(3-hloropiridin-2-il)pirazin-2- karboksilat (91 mg, 0.34 mmol) je rastvoren u metanolu (4 ml) na sobnoj temperaturi. Litijum hidroksid (0.52 mL, 1.03 mmol, 2N vod.) je dodat na sobnoj temperaturi i mešano je 16 č. Isparljive supstance su uklonjene in vacuo, zatim je vodeni ostatak acidifikovan sa 2N vod. HCl do dobijanja pH 2.
Dobijeni precipitat je filtriran i ispran sa vodom, zatim osušen na liofilizatoru da bi se dobio metil 3-amino- 6-(3-hloropiridin-2-il)pirazin-2-karboksilat (77 mg, 89% prinos), kao bledo žuta čvrsta supastanca. LC-MS (Kiseli postupak): ret. vreme= 0.68 min, M+H = 251.4.
Korak 3. Sinteza terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(3-hloropiridin-2-il)pirazin-2-karboksamido)piridin-3-il)-4-metilpiperidin- 4-il)karbamata.
[0266] U 20 mL scintilacionu vijalicu opremljenu sa magnetnom mešalicom dodat je metil 3-amino-6-(3-hloropiridin- 2-il)pirazin-2-karboksilat (38 mg, 0.15 mmol), 2-(1H-Benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilaminium heksafluorofosfat (84 mg, 0.22 mmol), N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (51 mg, 0.39 mmol) u DMF (1.5 mL). Dozvoljeno je da se smeša meša 5 minuta na sobnoj temperaturi nakon čega je dodat terc-butil (1-(2-aminopiridin-3-il)-4-metilpiperidin-4-il)karbamat (40 mg, 0.13 mmol). Dozvoljeno je da se rezultujuća smeša meša preko noći na sobnoj temperaturi, nakon čega je filtrirana. Filtrat je koncentrovan, zatim je ostatak prečišćen reverzno faznom HPLC (35-60% ACN 3.5 min gradijent, X-Bridge 30x50 mm 5 mm Kolona ACN/H2O tež/5mL NH4OH, 75 mL/min., 3 injekcije na 1.5 mL/injekciji) da bi se dobio terc-butil (1-(2-(3- amino-6-(3-hloropiridin-2-il)pirazin-2-karboksamido)piridin-3-il)-4-metilpiperidin-4-il)karbamat (46 mg, 65% prinosu), LC-MS (Osnovni postupak): ret. vreme= 1.35 min, M+H = 538.9.
Korak 4. Sinteza 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-hloropiridin-2-il)pirazin-2-karboksamid.
[0267]
[0268] U 20 mL scintilacionu vijalicu opremljenu sa magnetnom mešalicom dodat je tercbutil (1-(2-(3-amino-6-(3-hloropiridin- 2-il)pirazin-2-karboksamido)piridin-3-il)-4-metilpiperidin-4-il)karbamat (46 mg, 0.085 mmol) i dihlorometan (1 mL). Trifluorosirćetna kiselina (146 mg, 1.28 mmol) je zatim dodata u kapima. Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova, kada je potrošen sav terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(3(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2- karboksamido)piridin-3-il)-4-etilpiperidin-4-il)karbamat. Reakciona smeša je koncentrovana, zatim su dobijenom ostataku u dve faze dodati dihlorometan i 2N vodeni rastvor natrijum karbonata. Organske i vodene faze (slojevi) su razdvojeni. Organski sloj je ispran jednom sa dodatnim 2N vodenim rastvorom natrijum karbonata, zatim je osušen sa natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Sirova smeša je prečišćena reverzno faznom HPLC (25-50% ACN 3.5 min gradijent, X-Bridge 30x50mm 5 mm Kolona ACN/H2O tež/5mm NH4OH, 75 mL/min., 2 injekcije na 1.5 mL/injekciji) da bi se dobio 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-hloropiridin-2-il)pirazin-2-karboksamid (25 mg, 67% prinos), LC-MS (Kiseli postupak): ret. vreme= 0.75 min, M+H = 439.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 2H), 2.77 - 2.67 (m, 2H), 1.46 - 1.22 (m, 6H), 0.71 (s, 3H).
Primer 19: 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-fluoropiridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
[0269]
Sinteza 3-Amino-6-(3-Fluoropiridin-2-il)pirazin-2-karboksilne kiseline
[0270]
Korak 1. Sinteza metil 3-amino-6-(3-fluoropiridin-2-il)pirazin-2-karboksilata
[0272] Mikrotalasna vijalica opremljena sa mešalicom je napunjena sa metil 3-amino-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazin-2-karboksilatom (515 mg, ∼80%, 1.847 mmol), PdCl2(dppf)-DCM (81 mg, 0.099 mmol), 2- bromo-3-fluoropiridinom (250 mg, 1.421 mmol), cezijum karbonatom (741 mg, 2.273 mmol) i dioksanom (24 mL). Smeša je degazirana 5 minuta, zatim je reakcija zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 110 °C 45 minuta. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, isprana sa EtOAc (35 mL) i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je zatim rastvoren sa MeOH (25 mL) što je dovelo do precipitacije braon čvrste supstance. Filtracija ove čvrste supstance je dala 250 mg metil 3-amino-6-(3-fluoropiridin-2-il)pirazin-2-karboksilata. LC-MS (Postupak 3, Basic): ret. vreme= 0.84 min, M+H = 249.0.
Korak 2. Sinteza 3-amino-6-(3-fluoropiridin-2-il)pirazin-2-karboksilne kiseline
[0273]
[0274] U 40ml vijalici metil 3-amino-6-(3-fluoropiridin-2-il)pirazin-2-karboksilat (950 mg, 3.83 mmol) je delimično rastvoren u metanolu (5 mL). Ovoj smeši je dodat LiOH (860 mg, 11.48 mmol) u vodi (0.5 mL) i smeša je mešana 3 č na sobnoj temepraturi. Čvrsta supstanca istaložena tokom reakcije je filtrirana čime je dobijen 1.13g 3-amino- 6-(3-fluoropiridin-2-il)pirazin-2-karboksilne kiseline. LC-MS (Kiseli postupak): ret. vreme= 0.70 min, M+H = 235.2.
Korak 3: Sinteza terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(3-fluoropiridin-2-il)pirazin-2-karboksamido)piridin-3-il)-4-metilpiperidin- 4-il)karbamata
1
[0276] Rastvoru 3-amino-6-(3-fluoropiridin-2-il)pirazin-2-karboksilne kiseline (500 mg, 2.135 mmol) u DCM/DMA (2:1, 4ml/2ml) dodat je terc-butil (1-(2-aminopiridin-3-il)-4-metilpiperidin-4-il)karbamat (654 mg, 2.135 mmol), HBTU (1619 mg, 4.27 mmol) i DIPEA (1.492 mL, 8.54 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16 č, zatim je ugašena sa vodom. Reakcija je zatim razblažena sa DCM (25 mL) i isprana sa vodom (15 mL) i fiziološkim rastvorom (15 mL). Organski sloj je zatim razdvojen, osušen preko MgSO4i uparen da bi se dobila braonkasta čvrsta supstanca koja je zatim prečišćena preko bazne HPLC koja je dala 424.5 mg terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(3-fluoropiridin-2-il)pirazin-2-karboksamido)piridin-3-il)-4-metilpiperidin-4-il)karbamata. LC-MS (Osnovni postupak): ret. vreme= 1.32 min, M+H = 523.3.4).
Sinteza 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-fluoropiridin-2-il)pirazin-2-karboksamida
[0277]
[0278] U 40 mL vijalici terc-butil (1-(2-(3-amino-6-(3-fluoropiridin-2-il)pirazin-2-karboksamido)piridin-3-il)-4-metilpiperidin- 4-il)karbamat (424.5 mg, 0.812 mmol) je rastvoren u DCM (2.5ml). Ovoj smeši je polako dodato HCl/dioksane (2031 mL, 8.12 mmol). Tokom dodavanja formirala se narandžasta čvrsta supstanca. Ostavljeno je da se reakcija meša 18 č pre filtriranja precipitata. Dobijena čvrsta supstanca je zatim razblažena sa NaHCO3(10mL), i ekstrahovana sa DCM (2x15mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgSO4i upareni da bi se dobilo 170 mg 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-fluoropiridin-2-il)pirazin-2-karboksamida. LC-MS (Osnovni postupak): ret. vreme= 0.98 min, M+H = 423.3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
1 1
10.81 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 2H), 7.90 (ddd, J = 11.3, 8.4, 1.3 Hz, 2H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 2.96 (td, J = 11.0, 2.7 Hz, 2H), 2.74 (dt, J = 11.6, 4.2 Hz, 2H), 1.50 (ddd, J = 13.7, 10.3, 3.8 Hz, 2H), 1.39 - 1.26 (m, 4H), 0.79 (s, 3H).
Primer 20: 3-amino-N-(3-((1R,5S,8s)-8-amino-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)piridin-2-il)-6-(6-morfolino- 3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
[0279]
Korak 1: Sinteza terc-butil ((1R,5S,8s)-3-(2-nitropiridin-3-il)-3-azabiciklo [3.2.1]oktan-8-il)karbamata
[0280]
[0281] U posudu oblika kruške od 25 mL dodat je 3-fluoro-2-nitropiridin, (0.56 g, 3.94 mmol), terc-butil (1R,5S,8s)- 3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-ilkarbamat (0.849 g, 3.75 mmol), N-etil-N-izopropilpropan-2-amin, (1.11 g, 8.59 mmol) i tetrahidrofuran (14 mL) i magnetna mešalica. Smeša je mešana pod azotom i zagrevana na 70° C 1 dan. Smeša je zatim ohlađena i koncentrovana do gustog ostataka i hromatografisana direktno na silika gelu (etil acetatheptan) čime je dobijen terc-butil ((1R,5S,8s)-3-(2-nitropiridin-3-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)karbamat (0.993 g, 2.71 mmol) u 72% prinosu. LC-MS (Osnovni postupak): ret. vreme= 1.41 min, M+H = 349.6.
1 2
Korak 2: Sinteza terc-butil ((1R,5S,8s)-3-(2-aminopiridin-3-il)-3-azabiciklo [3.2.1]oktan-8-il)karbamata
[0282]
[0283] U 100 mL bocu sa okruglim dnom dodat je terc-butil ((1R,5S,8s)-3-(2-nitropiridin-3-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)karbamat (0.99 g, 2.84 mmol), etil acetat (50 mL) i 10% paladijum na vlažnom ugljeniku (1 g). Boca je pročišćena sa vodonikom i mešana pod balonom vodonika 16 č. rezultujućoj smeši je zatim dodat MgSO4(5 grams) i mešan. Smeša je zatim filtrirana preko jastučića MgSO4pod kupom azota. Filtrat je koncentrovan do sušenja čime je dobijen terc-butil ((1R,5S,8s)-3-(2-aminopiridin-3-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)karbamat (2.52 g, 1.322 mmol) u 98% prinosu. LC-MS (Osnovni postupak): ret. vreme= 1.00 min, M+H = 319.5.
Korak 3: Sinteza terc-butil ((1R,5S,8s)-3-(2-(3-amino-6-(6-morfolino-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamido) piridin-3-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)karbamata
[0284]
[0285] U 10 mL vijalicu sa čepom za zavrtanje dodata je 3-amino-6-(6-morfolino-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksilna kiselina (0.257 g, 0.696 mmol) koja je pripremljena analogno kao u Primeru 1 (Postupak 1), DMF (2.5 mL), N-etil- N-
1
izopropilpropan-2-amin (0.334 g, 0.2.58 mmol) i 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronijum heksafluorofosfat(V) (0.421 g, 1.107 mmol). Dozvoljeno je da se smeša meša 15 minuta. Rezultujućoj smeši je dodat terc-butil ((1R,5S,8s)-3-(2-aminopiridin-3-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)karbamat (0.235 g, 0.738 mmol) i mešana je 18 časova. Reakcija je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu korišćenjem etil acetata i heptana čime je dobijen terc-butil ((1R,5S,8s)-3-(2-(3-amino-6-(6-morfolino-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamido)piridin-3-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)karbamat (0.494 g, 0.556 mmol) u 80% prinosu. LC-MS (Osnovni postupak): ret. vreme= 1.28 min, M+H = 670.8.
Korak 4: Sinteza 3-amino-N-(3-((1R,5S,8s)-8-amino-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)piridin-2-il)-6-(6-morfolino- 3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamida.
[0286]
[0287] U bocu od 100 ml dodata je magnetna mešalica, terc-butil ((1R,5S,8s)-3-(2-(3-amino-6-(6-morfolino-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamido)piridin-3-il)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)karbamat (0.61 g, 0.923 mmol) i dihlorometan (10 mL). Smeša je mešana sve dok nisu rastvorene sve čvrste supstance i zatim hlađena u kupatilu sa ledenom vodom pod azotom. U ovu smešu dodata je trifluorosirćetna kiselina (25 mL). Ledeno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana 2.5 časa na sobnoj temepraturi. Smeša je zatim koncentrovana i ostatak je zatim ko-isparavan toluenom (30 mL) 3 puta do gustog ostataka. Ostatak je prečišćen reverzno faznom HPLC postupkom čime je dobijen 3-amino-N-(3-((1R,5S,8s)-8-amino-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)piridin-2-il)-6-(6-morfolino-3-(trifluorometil)piridin- 2-il)pirazin-2-karboksamid (0.084 g, 0.277 mmol) u 15% prinosu. LC-MS (Osnovni postupak): ret. vreme= 1.12 min, M+H = 570.6.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 10.48 (s, 3H), 8.56 (s, 3H), 8.22 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 6.99 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 3H), 6.58 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 3.90 - 3.67 (m, 12H), 3.59 (t, J = 4.8 Hz, 12H), 3.06 - 2.74 (m, 9H), 2.66 (d, J = 10.7 Hz, 6H), 1.83 (s, 6H), 1.20 (d, J = 12.5 Hz, 16H).
1 4
Primer 21: 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-fluoro-4-metoksipiridin-2-il)pirazin- 2-karboksamid
[0288]
[0289] 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-fluoro-4-metoksipiridin-2-il)pirazin-2- karboksamid je pripremljen na način kao što je opisano u Primeru 1, Postupak 1 (0.185 g) u 56% prinosu. LC-MS (Kiseli postupak): ret. vreme= 1.11 min, M+H = 453.2<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.95 (dd, J = 12.2, 9.5 Hz, 2H), 2.82 - 2.66 (m, 2H), 1.53 (ddd, J = 13.7, 10.4, 3.9 Hz, 2H), 1.44 - 1.13 (m, 4H), 0.82 (s, 3H).
Primer 22: 3-amino-N-(3-(4-amino-4-(metoksimetil)piperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-fluoropiridin-2-il)pirazin- 2-karboksamid
[0290]
[0291] 3-amino-N-(3-(4-amino-4-(metoksimetil)piperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-fluoropiridin-2-il)pirazin-2- karboksamid je pripremljen na sličan način kao što je opisano u Primeru 1, Postupak 1 (0.01 g) u 58% prinosu. LC-MS (osnovni postupak): ret. vreme= 2.11 min, M+H = 452.2.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.57 (dt, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 10.9, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.3, 4.6, 3.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 3.48 (q, J = 7.0 Hz, 7H), 3.23 (s, 19H), 3.06 - 2.84 (m, 6H), 1.66 (ddd, J = 14.8, 11.1, 4.3 Hz, 2H), 1.52 (dt, J = 13.1, 3.0 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 10H).
1
Primer 23: 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(6-cijano-3-fluoropiridin-2-il)pirazin- 2-karboksamid (Referentni Primer)
[0292]
[0293] 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(6-cijano-3-fluoropiridin-2-il)pirazin-2- karboksamid je pripremljen na sličan način kao što je opisano u Primeru 7, Postupak 2 (0.016 g) u 78% prinosu. LC-MS (Kiseli postupak): ret. vreme= 0.72 min, M+H= 448.3<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 (s, 3 H) 1.29 - 1.38 (m, 2 H) 1.39 - 1.52 (m, 2 H) 2.73 (d, J=11.80 Hz, 2 H) 2.96 (t, J=9.79 Hz, 2 H) 3.17 (d, J=3.51 Hz, 3 H) 4.12 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=7.78, 4.77 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=7.78, 1.51 Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=4.77, 1.51 Hz, 1 H) 8.18 - 8.29 (m, 2 H) 8.93 (s, 1 H) 10.70 (s, 1 H).
Primer 24: 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-cijanopiridin-2-il)pirazin-2-karboksamid (Referentni Primer)
[0294]
[0295] 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-cijanopiridin-2-il)pirazin-2-karboksamid je pripremljen na sličan način kao što je opisano u Primeru 1, Postupak 1 (0.109 g) u 69% prinosu. LC-MS (Osnovni postupak): ret. vreme= 1.92 min, M+H= 429.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.95 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.26 - 8.15 (m, 5H), 7.87 - 7.60 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 3.20 - 3.02 (m, 3H), 2.97 - 2.79 (m, 3H), 2.01 - 1.73 (m, 3H), 1.64 (ddd, J = 13.5, 9.2, 4.1 Hz, 2H), 1.36 (s, 1H), 1.05 (s, 3H).
1
Primer 25: 3-amino-N-(3-(4-amino-4-etilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometoksi)piridin-2-il)pirazin- 2-karboksamid
[0296]
[0297] 3-amino-N-(3-(4-amino-4-etilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometoksi) piridin-2-il)pirazin-2- karboksamid je pripremljen na sličan način kao što je opisano u Primeru 1, Postupak 1 (3.15 g) u 83% prinosu. LC-MS (Osnovni postupak): ret. vreme= 1.02 min, M+H= 503.2.
[0298]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.76 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.16 (br s, 1H), 8.10 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.07 (dt, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 2.95 (td, J = 11.5, 2.9 Hz, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 1.35 - 1.18 (m, 4H), 1.07 (s, 2H), 0.81 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.56 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Primer 26: 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-cijano-4-metoksipiridin-2-il)pirazin-2-karboksamid (Referentni Primer)
[0299]
[0300] 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-cijano-4-metoksipiridin-2-il)pirazin-2-karboksamid je pripremljen na sličan način kao što je opisano u Primeru 7, Postupak 2 (0.018 g) u 49% prinosu. LC-MS (Kiseli postupak): ret. vreme= 0.69 min, M+H= 460.2.<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 0.92 (s, 4 H) 1.56 (d, J=13.05 Hz, 2 H) 1.65 - 1.80 (m, 2 H) 2.90 - 2.98 (m, 2 H) 2.98 - 3.07 (m, 2 H) 4.13 (s, 3 H) 7.24 (dd, J=8.03, 5.02 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=7.91, 1.38 Hz, 1 H) 8.14 (dd,
1
J=4.89, 1.38 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 9.11 (s, 1 H).
Primer 27: 3-amino-N-(3-(4-amino-4-(metoksimetil)piperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometoksi)piridin- 2-il)pirazin-2-karboksamid
[0301]
[0302] 3-amino-N-(3-(4-amino-4-(metoksimetil)piperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometoksi) piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid je pripremljen na sličan način kao što je opisano u Primeru 1, Postupak 1 (0.018 g) u 49% prinosu. LC-MS (Kiseli postupak): ret. vreme= 0.79 min, M+H = 519.2.
[0303]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.79 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.97 (d, J = 11.6, 2.7 Hz, 2H), 2.73 (dt, J = 11.4, 3.7 Hz, 2H), 2.61 (s, 2H), 1.37 (dt, J = 11.9, 6.5 Hz, 3H), 1.31 - 1.21 (m, 2H).
Primer 28: 3-amino-N-(3-(4-amino-4-(2-hidroksietil)piperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometil)piridin- 2-il)pirazin-2-karboksamid
[0304]
[0305] 3-amino-N-(3-(4-amino-4-(2-hidroksietil)piperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid je pripremljen na sličan način kao što je opisano u Primeru 1, Postupak 1 (0.039 g) u 38% prinosu. LC-MS (Osnovni postupak): ret. vreme= 0.96 min, M+H= 503.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.95 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.22 - 8.06 (m, 2H), 7.97 (br s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz,
1
1H), 4.77 (s, 1H), 3.29 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 2H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 1.39 (s, 2H), 1.27 - 1.13 (m, 4H), 0.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
Primer 29: 3-amino-N-(3-((1S,5R,8S)-8-amino-6-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)piridin-2-il)-6-(6-morfolino- 3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
[0306]
[0307] 3-amino-N-(3-((1S,5R,8S)-8-amino-6-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)piridin-2-il)-6-(6-morfolino-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid je pripremljen na sličan način kao što je opisano u Primeru 1 (0.069 g) u 14% prinosu. LC-MS (osnovni postupak): ret. vreme= 1.69 min, M+H= 572.6.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 10.35 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 4H), 3.69 - 3.54 76 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (m, 4H), 3.29 (dd, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 3.21 - 2.93 (m, 3H), 2.81 (dd, J = 27.2, 11.4 Hz, 2H).
Primeri 30-85
[0308] Primeri 30-85, pripremljeni pomoću sintetičkih postupaka (Postupaka 1-6) otkrivenih u prethodom tekstu, rezimirani su u Tabeli 1.
Tabela 1
1
11
11
11
11
Primer 79: 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)-6-metilpiridin-2-il)-6-(3-(trifluorometoksi)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
[0309]
Korak 1: Sinteza 6-metil-2-nitropiridin-3-il trifluorometansulfonata
[0310]
[0311] Rastvoru 3-hidroksi-6-metil-2-nitropiridin (1.0 g, 6.5 mmol) u DCM (24 mL) na 0 °C pod N2dodat je trietilamin (1.35 mL, 9.73 mmol) i nakon toga triflatanhidrid (1.32 mL, 7.79
11
mmol). Smeša je mešana 1 časova na 0 °C i zatim ugašena sa vodom. Organski sloj je razdvojen, ispran sa vodom i osušen preko MgSO4. Nakon filtriranja i koncentrovanja na smanjenom pritisku, sirova smeša je prečišćena flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-70% EtOAc/Heptan da bi se dobio željeni proizvod kao žuto ulje (1.8 g, 98% prinosu). LC-MS (Kiseli postupak): ret. vreme= 1.21 min, M+H = 287.0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.81(d, 2 H) 7.59 (d, 1 H) 2.70 (s, 3 H).
Korak 2. Sinteza terc-butil (1-(6-metil-2-nitropiridin-3-il)piperidin-4-il)karbamata
[0312]
[0313] Smeša 6-metil-2-nitropiridin-3-il trifluorometansulfonatа (0.70 g, 2.45 mmol), tercbutil piperidin-4-ilkarbamatа (1.23 g, 6.11 mmol), i trietilaminа (0.85 ml, 6.11 mmol) u acetonitrilu (20 ml) je refluksovana 8 č. Reakcija je hlađena do sobne temeprature i koncentrovana na sniženom pritisku. Sirova smeša je ugašena sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Sirovi organski sloj je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/Heptan) da bi se dobio kvantitativni prinos željenog proizvoda kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS (Kiseli postupak): ret. vreme= 1.27 min, M+H = 337.2.
Sinteza 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)-6-metilpiridin-2-il)-6-(3-(trifluorometoksi)piridin-2-il)pirazin-2- karboksamida
11
[0315] 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)-6-metilpiridin-2-il)-6-(3-(trifluorometoksi)piridin-2-il)pirazin-2- karboksamid je pripremljen na način opisan za Primer 1, Postupak 1 (94 mg) u 16% prinosu. LC-MS (kiseli postupak): ret. vreme= 0.66 min, M+H = 489.3.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.73 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.4, 4.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.05 (dt, J = 12.4, 3.6 Hz, 2H), 2.76 - 2.60 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.42 - 1.29 (m, 2H).
Primer 80: 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)-6-metilpiridin-2-il)-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin- 2-karboksamid
[0316]
[0317] 3-amino-N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)-6-metilpiridin-2-il)-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2- karboksamid je pripremljen na način opisan za Primer 1, Postupak 1 (105 mg) u 18% prinosu. LC-MS (kiseli postupak): ret. vreme= 0.64 min, M+H = 473.3.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.92 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.83 - 7.62 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.31 (p, J = 1.6 Hz, 1H), 2.97 (dt, J = 12.4, 3.6 Hz, 2H), 2.64 (td, J = 11.5, 2.4 Hz, 2H), 2.55 (br s, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.70 (dq, J = 15.0, 3.1 Hz, 2H), 1.37 - 0.98 (m, 2H).
11
Primer 81: 3-amino-N-(3-(4-amino-3-metoksipiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometoksi)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
[0318]
Korak 1: Sinteza benzil 7-oksa-3-azabiciklo[4.1.0]heptan-3-karboksilata
[0319]
[0320] Rastvoru benzil 5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (3.8 g, 17 mmol) u DCM (60 ml) na -15 °C dodat je 3-hlorobenzoperokso kiselina (4.7 g, 70% čist, 19 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temepraturi 12 č i zatim isprana sa rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran, i koncentrovan na sniženom pritisku. Sirova smeša je prečišćena flash hromatografijom na silika gelu (30% EtOAc/Heptan) da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojno ulje. LC-MS (Kiseli postupak): ret. vreme= 1.08 min, M+H = 234.3.
Korak 2. Sinteza benzil 4-(bis(2,4-dimetoksibenzil)amino)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilata
12
[0322] Suspenzija osušenog litijum bromida (5.2 g, 60 mmol) u acetonitrilu (15 ml) je mešana na 60 °C do formiranja bistrog rastvora. Dodat je benzil 7-oksa-3-azabiciklo[4.1.0]heptan-3-karboksilat (8 g, 34 mmol) u acetonitrilu (35 ml), nakon toga bis(2,4-dimetoksibenzil)amin (12 g, 38 mmol), i acetonitril (50 ml). Smeša je mešana na 60 °C 46 č. Reakcija je hlađena do sobne temeprature i koncentrovana na sniženom pritisku. Sirova smeša je ugašena sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Vodeni sloj je dodatno ekstrahovan dva puta sa DCM. Kombinovani organski sloj je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/Heptan) da bi se dobila dva proizvoda sa istim M+H 551.0. Željeni proizvod se pojavio prvi kao bezbojno ulje. LC-MS (Kiseli postupak): ret. vreme= 1.18 min, M+H = 551.0.
Korak 3. Sinteza benzil 4-(bis(2,4-dimetoksibenzil)amino)-3-metoksipiperidin-1-karboksilata
[0323]
[0324] Rastvoru benzil 4-(bis(2,4-dimetoksibenzil)amino)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilata (5.0 g, 9.1 mmol) u THF (100 ml) dodat je natrijum hidrid (0.55 g, 60% pure, 14 mmol) na 0°C pod atmosferom azota. Dodat je jodometan (2.1 ml, 33 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temepraturi 12 č. Sirova smeša je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana sa EtOAc. Vodeni sloj je dodatno ekstrahovan dva puta sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom i prečišćen flash hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/Heptan) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS (Kiseli postupak): ret. vreme= 1.14 min, M+H = 565.0.
Korak 4. Sinteza N,N-bis(2,4-dimetoksibenzil)-3-metoksipiperidin-4-amina
[0325]
[0326] Smeša benzil 4-(bis(2,4-dimetoksibenzil)amino)-3-metoksipiperidin-1-karboksilata (4.8 g, 8.4 mmol), paladijuma na ugljeniku (0.45 g, 10% čist, 0.42 mmol) u etanolu (100 ml) je mešana pod balonom vodonika 2.5 č. Filtrirana je i koncentrovana da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojno ulje. Korišćeno je u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS (Kiseli postupak): ret. vreme= 0.68 min, M+H = 431.3.
Sinteza 3-amino-N-(3-(4-amino-3-metoksipiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometoksi)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamida
[0327]
[0328] 3-amino-N-(3-(4-amino-3-metoksipiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometoksi)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid je pripremljen na način opisan za Primer 1, Postupak 1 (43 mg) u 75% prinosu. LC-MS (kiseli postupak): ret. vreme= 0.71 min, M+H = 505.3.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 10.96 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.82 (dd, J = 4.5, 1.4 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dt, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.41 (ddd, J = 11.0, 4.5, 2.1 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.14 - 2.94 (m, 2H), 2.70 (td, J = 12.0, 2.5 Hz, 1H), 2.56 (ddd, J = 11.6, 9.1, 4.6 Hz, 1H), 2.41 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 1H).
Primer 82: 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-fluoro-4-metilpiridin-2-il)pirazin- 2-karboksamid
[0329]
[0330] 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-fluoro-4-metilpiridin-2-il)pirazin-2- karboksamid je pripremljen na način opisan za Primer 1, Postupak 1 (8.6 mg) u 7.5% prinosu. LC-MS (kiseli postupak): ret. vreme= 1.04 min, M+H = 437.1<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.83 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 5.2, 0.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 3.10 - 2.77 (m, 4H), 2.45 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.81 - 1.40 (m, 4H), 0.87 (s, 3H).
Primer 83: 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(4-etoksi-3-fluoropiridin-2-il)pirazin- 2-karboksamid
12
Korak 1: Sinteza 2-bromo-4-etoksi-3-fluoropiridin
[0332]
[0333] Smeša 2-bromo-3-fluoropiridin-4-ola (0.20 g, 1.0 mmol), jodoetana (0.22 ml, 2.1 mmol), i kalijum karbonata (0.29 g, 2.1 mmol) u acetonu (7 mL) je refluksovana 4 č. Reakciona smeša je koncentrovana na sniženom pritisku i prečišćena flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% EtOAc/Heptan da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.19 g, 83% prinosu). LC-MS (Kiseli postupak): ret. vreme= 1.07 min, M+H = 221.6.
Sinteza 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(4-etoksi-3-fluoropiridin-2-il)pirazin-2- karboksamida
[0334]
[0335] 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(4-etoksi-3-fluoropiridin-2-il)pirazin-2- karboksamid je pripremljen na način opisan za Primer 1, Postupak 1 (57 mg) u 91% prinosu. LC-MS (kiseli postupak): ret. vreme= 1.06 min, M+H = 467.2<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.86 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.14 (m, 2H), 4.28 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.0590 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 - 2.83 (m, 4H), 1.73 (ddd, J = 13.2, 9.2, 3.9 Hz, 2H), 1.64 -1.53 (m, 2H), 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (s, 3H).
Primer 84: 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(4-(hidroksimetil)-3-(trifluorometil) piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
[0336]
Korak 1: Sinteza (2-hloro-3-(trifluorometil)piridin-4-il)metanola
[0337]
[0338] Rastvoru 2-hloro-3-(triflurometil)izonikotinaldehid (0.97 g, 4.6 mmol) u MeOH (10 mL) na 0 °C dodat je natrijum borohidrid (0.23 g, 6.0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temepraturi 20 minuta. Zatim je koncentrovana i podeljena između DCM i vode. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana, i koncentrovana da bi se dobila žuta čvrsta supstanca (0.91 g, 93% prinos). LC-MS (Kiseli postupak): ret. vreme= 0.90 min, M+H = 212.0.
Sinteza 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(4-(hidroksimetil)-3-(trifluorometil)piridin- 2-il)pirazin-2-karboksamida
12
[0340] 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(4-(hidroksimetil)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid je pripremljen na način opisan za Primer 7, postupak 3 (36 mg) u 94% prinosu. LC-MS (kiseli postupak): ret. vreme= 0.62 min, M+H = 503.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.10-4.04 (br, 1H), 2.88 (ddd, J = 12.4, 7.5, 5.2 Hz, 2H), 2.64 (dt, J = 11.4, 4.5 Hz, 2H), 1.23 - 1.11 (m, 4H), 0.65 (s, 3H).
Primer 85: 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(4-(metoksimetil)-3-(trifluorometil) piridin-2-il)pirazin-2-karboksamid
[0341]
Korak 1: Sinteza 2-hloro-4-(metoksimetil)-3-(trifluorometil)piridina
[0342]
12
[0343] Rastvoru 2-hloro-3-(triflurometil)piridin-4-il)metanol (0.15 mg, 0.69 mmol) u THF (5 mL) dodat je kalijum terc-butoksid (0.10 g, 0.89 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temepraturi 10 minuta. Zatim je dodat metil jodid (0.22 ml, 3.4 mmol) i mešano je na sobnoj temepraturi 17 č. Dodato je još kalijum terc-butoksida (0.10 g, 0.89 mmol) i mešano na sobnoj temepraturi dodatnih 12 č. Smeša je zatim filtrirana i isprana sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je prečišćen flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-30% EtOAc/Heptan da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojno ulje (25 mg, 16% prinos). LC-MS (Kiseli postupak): ret. vreme= 1.16 min, M+H = 226.0.
Sinteza 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(4-(metoksimetil)-3-(trifluorometil)piridin- 2-il)pirazin-2-karboksamida
[0344]
[0345] 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(4-(metoksimetil)-3-(trifluorometil)piridin- 2-il)pirazin-2-karboksamid je pripremljen na način opisan za Primer 7, postupak 3 (7.5 mg) u 13% prinosu. LC-MS (kiseli postupak): ret. vreme= 1.11 min, M+H = 517.1.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 4.80 - 4.74 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.03 - 2.69 (m, 4H), 1.46 - 1.25 (m, 4H), 0.76 (s, 3H).
12
12
[0356] Sledeća jedinjenja se mogu pripremiti prema sintetičkim postupcima (Postupci 1-6) opisanim ovde.
12
1
11
12
1
14
1
Primer 110: Sinteza terc-butil (3-fluoro-4-metil-1-(2-nitropiridin-3-il)piperidin-4-il)karbamata (I)
[0346]
Korak 1. Sinteza 3-fluoro-1-(2-nitropiridin-3-il)piperidin-4-ona
[0347]
[0348] U posudu sa okruglim dnom od 100 mL opremljenu magnetnom mešalicom i ulazom za azot, dodat je dioksan (10 mL), DMF (6 mL), 3-fluoropiperidin-4-on (550mg, 3.58mmol), 3-fluoro-2-nitropiridin (509 mg, 3.58 mmol) i diizopropiletilamin (1.876 ml, 10.74 mmol). Homogeni rastvor je mešan na 70°C u uljanom kupatilu 4 časa. Smeša je zatim podeljena između etil acetata (20 mL) i vode (20 mL), i organski ekstrakti su isprani sa vodom (10 ml) dva puta i fiziološkim rastvorom (10 ml), i zatim osušeni preko Na2SO4. Nakon uparavanja rastvarača, sakupljeno je ćilibarno ulje kao sirovi proizvod, 3-fluoro-1-(2-nitropiridin-3-
1
il)piperidin-4-on. Ovaj sirovi proizvod je prenet u sledeći korak direktno bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS (Kiseli postupak): ret. vreme= 0.63 min, M+H = 240.1 Korak 2.
Sinteza (Z)-etil 2-(3-fluoro-1-(2-nitropiridin-3-il)piperidin-4-iliden)acetata
[0349]
[0350] U posudu sa okruglim dnom od 100 mL opremljenu magnetnom mešalicom i ulazom za azot, dodat je NaH (169 mg, 4.21 mmol) i THF (10 mL). Smeša je hlađena do 0 °C i dodat je etil 2-(dimetoksifosforil)acetat (827 mg, 4.21 mmol) u kapima. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta zatim je dodat rastvor 3-fluoro- 1-(2-nitropiridin-3-il)piperidin-4-ona (840 mg, 3.51 mmol) u THF (5 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa i ugašena je dodavanjem vode (25 mL) na 0 °C. Vodena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 50 mL). Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem etil acetat-heptan (Rf ∼ 0.5 na 50% etil acetata u heptanu). (Z)-etil 2-(3-fluoro-1-(2-nitropiridin-3-il)piperidin-4-iliden)acetat je dobijen kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LC-MS (Kiseli postupak): ret. vreme= 1.44 min, M+H = 310.2.
Korak 3. Sinteza etil 2-(4-amino-3-fluoro-1-(2-nitropiridin-3-il)piperidin-4-il)acetata
1
[0352] (Z)-etil 2-(3-fluoro-1-(2-nitropiridin-3-il)piperidin-4-ilidene)acetat (4.02 g, 13 mmol) je rastvoren u 10mL 7N NH3u MeOH u boci pod pritiskom. Boca je zapečaćena i zagrevana na 80°C 12 časova. Rastvarači su upareni i zatim primenjeni na hromatografiju na silika gelu (Rf ∼ 0.4 na 5% MeOH (0.5% NH4OH) u DCM) da bi se sakupio etil 2-(4- amino-3-fluoro-1-(2-nitropiridin-3-il)piperidin-4-il)acetat sa >80% čistoće. LC-MS (Kiseli postupak): ret. vreme= 0.68 min, M+H = 327.3.
Korak 4. Sinteza etil 2-(4-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-fluoro-1-(2-nitropiridin-3-il)piperidin-4-il)acetata
[0353]
[0354] U bocu od 100 ml dodata je magnetna mešalica i etil 2-(4-amino-3-fluoro-1-(2-nitropiridin-3-il)piperidin- 4-il)acetat (3 g, 9.19 mmol) i BOC Anhidrid (2.006 g, 9.19 mmol) u THF (Zpremina: 33 mL, Odnos: 1.000), Voda (Zapremina: 33.0 mL, Odnos: 1.000) i THF (Zapremina: 8.0 mL, Odnos: 1.000). Dodat je DIPEA (1.606 mL, 9.19 mmol). Smeša je zagrevana na 85 °C 4 časa. Smeša je ohlađena do sobne temeprature i uočen je žuti talog. Smeša je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana sa vodom. Čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu (Rf ∼ 0.7 na 70% etil acetata u heptanu) da bi se sakupio etil 2-(4-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-fluoro-1-(2-nitropiridin-3-il)piperidin-4-il)acetat. LC-
1
MS (Kiseli postupak): ret. vreme= 1.51 min, M+H = 427.2
Korak 5. Sinteza 2-(4-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-fluoro-1-(2-nitropiridin-3-il)piperidin-4-il)sirćetne kiseline
[0355]
[0356] U bocu od 100 ml dodata je magnetna mešalica i etil 2-(4-((tercbutoksikarbonil)amino)-3-fluoro-1-(2-nitropiridin-3-il)piperidin-4-il)acetat (2.4 g, 5.82 mmol) u MeOH (6 mL) i THF (3 mL). Dodat je vodeni rastvor 3M NaOH (9.7 mL) i reakcija je zagrevana na 55 °C 2 časa. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (10 mL) i isprana sa Et2O (20 mL). Vodeni sloj je acidifikovan sa 1N HCl polako do pH∼6 i zatim ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 50 mL); kombinovani etil acetatni slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćeno sa hromatografijom na silika gelu (Rf ∼ 0.3 na 70% etil acetata u heptanu) da bi se sakupila 2-(4-((terc-butoksikarbonil) amino)-3-fluoro-1-(2-nitropiridin-3-il)piperidin-4-il)sirćetna kiselina kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.15 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H),4.92 (s, 1H), 3.36 (dd, J = 26.9, 16.7 Hz, 2H), 3.10 (dt, J = 22.4, 11.5 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 1.89 (s, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.87 (s, 1H). LC-MS (Kiseli postupak): ret. vreme= 1.05 min, M-56+H = 343.1.
Korak 6. Sinteza terc-butil (3-fluoro-4-metil-1-(2-nitropiridin-3-il)piperidin-4-il)karbamata
1
[0358] Smeši 2-(4-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-fluoro-1-(2-nitropiridin-3-il)piperidin-4-il)sirćetne kiseline (1 g, 2.51 mmol) i HOTT (1.118 g, 3.01 mmol) u acetonitrilu (15mL), dodat je trietilamin (1.399 mL, 10.04 mmol) u THF (5 mL), reakciona vijalica je izolovana od svetlosti sa aluminijumskom folijom. Dodat je DMAP (0.031 g, 0.251 mmol) i nastavljano je mešanje reakcije na sobnoj temepraturi 2 časa. Reakcionoj smeši je dodat terc-dodecil merkaptan (2.363 mL, 10.04 mmol) u acetonitrilu (5 mL) i reakcija je dovedena do refluksa 18 č. Reakciona smeša je koncentrovana i razblažena sa vodom (50 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom. Sloj etil acetata je sakupljen i osušen preko Na2SO4; filtriran i uparavan. Prečišćen je sa hromatografijom na silika gelu sa DCM/MeOH (0 - 7%) da bi se sakupio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca sa >50% čistoće. LC-MS (Osnovni postupak): ret. vreme= 1.38 min, M+H = 355.1
[0359] Ovaj intermedijer je zatim korišćen kao što je opisano u Postupku 3.
Biološka aktivnost
Inhibitorna aktivnost PIM kinaze
[0360] Za poređenje između određenih PKC inhibitora prema predmetnoj prijavi i strukturno uporedivih inhibitora PIM kinaza, aktivnost PIM2 je merena korišćenjem in vitro analize Caliper kinaze. Koraci izvođenja sa tečnošću i inkubacijom su urađeni na Innovadyne Nanodrop Express opremljenim sa robotskom rukom (Thermo CatX, Caliper Twister II) i inkubatorom (Liconic STX40, Thermo Cytomat 2C450). Mikrotitarske analitičke ploče sa 384 bunračića su pripremljene dodavanjem 50 nl rastvora jedinjenja u 90% DMSO po bunarčiću. Reakcije kinaze su započete dodavanjem u koracima 4.5 µl po bunarčiću peptid/ATP-rastvora (50mM HEPES, pH 7.5, 1mM DTT, 0.02% Tween20, 0.02% BSA, 0.6% DMSO, 10mM beta-glicerofosfat, i 10 µM natrijum ortovanadat, 1mM MgCl2, 25uM ATP, i 2uM S6 peptid) i 4.5 µl po bunarčiću rastvora enzima (50mM HEPES, pH 7.5, 1mM DTT,
14
0.02% Tween20, 0.02% BSA, 0.6% DMSO, 10mM beta-glicerofosfat, i 10 µM natrijum ortovanadat, 1mM MgCl2, i 0.6nM PIM2 enzim).[ Reakcije kinaze su inkubirane na 30°C 60 minuta i nakon toga prekinute dodavanjem 16 µl stop rastvora po bunarčiću (100mM HEPES pH 7.5, 5%DMSO, 0.1% Caliper coating reagent, 10mM EDTA, i 0.015% Brij35). Ploče sa završenim reakcijama kinaze su prenete na Caliper LC3000 radne stanice za očitavanje. Fosforilisani i nefosforilisani peptidi su razdvojeni korišćenjem Caliper tehnologije pomeraja mikrofluidnog kretanja. Ukratko, uzorci iz završenih reakcija kinaze su primenjeni na čip. Analiti su transportovani preko čipa sa konstantnim protokom pufera i migracija peptidnog supstrata je praćena sa fluorescentnim signalom obeleživača. Fosforilisani S6 peptid (proizvod) i nefosforilisani S6 peptid (supstrat) su razdvojeni u električnom polju na osnovu njihovog odnosa naelektrisanja/mase. Aktivnosti kinaze su izračunate iz količine formiranog fosfo-peptida. IC50vrednosti su određene iz vrednosti procenta inhibicije na različitim koncentracijama jedinjenja sa nelineranom regresionom analizom. Jedinjenja prethodnih Primera su testirana sa Pim2 kinaza analizom i pronađeno je da imaju IC50vrednosti kao što je prikazano u Tabeli 4. IC50, polu-maksimalna inhibitorna koncentracija, predstavlja koncentraciju test jedinjenja koja je neophodna za 50% inhibiciju njegove ciljane strukture in vitro.
GSKbeta analiza
[0361] Tipovi GSK-3 analize korišćeni za testiranje selektivnosti/isključivanja ciljanja potencijalnih jedinjenja u odnosu na inhibitornu aktivnost PKC α/θ uključuje sledeće: Tip 1 : GSK-3 specifični peptid korišćen u ovoj analizi je izveden iz fosforilacionog mesta glikogen sintaze i njegova sekvenca je: YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(S)EDEEE. (S) je prefosforilisan kao što je i glikogen sintaza in vivo i tri konsenzus mesta za GSK-3 specifičnu fosforilaciju su podvučena. Pufer korišćen za stvaranje glikogen sintaza peptida i [γ-33P] ATP se sastojao MOPS 25mM, EDTA 0.2 mM, magnezijum acetat 10 mM, Tween-20 0.01% i merkaptoetanol 7.5m M na pH 7.00. Jedinjenja su rastvorena u dimetil sulfoksidu (DMSO) do finalne koncentracije od 100 mM. Različite koncentracije su napravljene u DMSO i pomešane sa rastvorom supstrata (GSK-3 peptid) (do finalne koncentracije 20 mM) opisane u prethodnom odeljku zajedno sa zečjim ili humanim GSK-3α i GSK-3β (finalna koncentracija 0.5 mM/mL enzima). Reakcije su inicijalizovane sa dodatkom [γ-33P] ATP (500 cpm/pmol) pomešani u smešu ATP (finalna koncentracija 10 mM). Nakon 30 minuta na sobnoj temepraturi reakcija je završena dodavanjem 10 mL H3PO4/O.OP/0 Tween-20 (2.5%). Zapremina (10 mL) smeše je istačkana na P-30 fosfocelulozni papir (Wallac & Berthold, EG&G Instruments Ltd, Milton Keynes). Papir je ispran četiri puta u H3PO4(0.5%), 2 minuta za svako ispiranje, osušen na vazduhu i radioaktivni fosfat je inkorporisan u sintetički glikogen sintaza peptid, koji se vezuje za P-30 fosfocelulozni papir, i izbrojan je u Wallac mikrobeta scintilacionom brojaču. Analiza podataka: Vrednosti za IC50za svaki inhibitor su izračunate fitovanjem četvoroparametarske logističke krive na model: cpm= niža (viša-niža) / (1 (koncentracija IC50)<slo e>).
Tip 2: Ovaj protokol je zasnovan na sposobnosti kinaze da fosforiliše biotinilovani peptid, čija je sekvenca izvedena iz fosforilacionog mesta glikogen sintaze i njegova sekvenca je: Biot-KYRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ( S)EDEEE. (S) je pre-fosforilisani serin kao što je i glikogen sintaza in vivo i tri konsenzusna mesta za GSK-3 specifičnu fosforilaciju su podvučena. Fosforilisani biotinilovani peptid je zatim zarobljen na streptavidin obložene SPA kuglice (Amersham Technology), gde je signal od<33>P amplifikovan preko scintilanta sadržanog u kuglicama. Kinaza je analizirana na finalnoj koncentraciji od 10 nM u 25 mM MOPS pufera, pH 7.0 koji sadrži 0.01% Tween-20, 7.5 mM 2-merkaptoetanol, 10 mM magnezijum acetat, i 10 mM [γ-33P]-ATP. Nakon 60 minuta inkubacije na sobnoj temepraturi, reakcija je zaustavljena dodavanjem 50 mM EDTA rastvora koji sadrži Streptavidin obložene SPA kuglice da bi se dobilo finalnih 0.5 mg kuglica po analiziranom bunarčiću u formatu mikrotitarske ploče sa 384 bunarčića. 10 mM stok rastvori jedinjenja u 100% DMSO su stvoreni kao prvi korak u procesu skrininga. Drugi korak uključuje stvaranje dozno zavisnih ploča gde su ova jedinjenja razblažena duž ploče gde finalne niske i visoke koncentracije treba da budu 0.008 i 10 mM finalno u analizi kinaze. Treći korak uključuje stvaranje ploča za analizu. Ovo se postiže prenošenjem jedinjenja sa četiri dozno zavisne ploče sa 96 bunarčića na jednu analitičku ploču sa 384 bunarčića na Robocon Robolab sistemu. Četvrti korak je izvođenje analize kao što je opisano i brojanje rezultujući ploča u Trilux (Wallac 1450 microbeta liquid scintillation i luminescence counter). Krajnji korak je prikupljanje podataka i analiza gde su IC50vrednosti generisane za svako jedinjenje u duplikatu fitovanjem četvoroparametarske logističke krive na model: cpm = niža (viša-niža) / (1 (koncentracija/IC50)<s∗oPe>) na serijski način. Najpotentnija PKC jedinjenja pokazuju GSKbeta IC50vrednosti u opsegu od između 100 do 100,000 nM.
In vitro inhibitorna aktivnost na PKCα/θ
[0362] Jedinjenja su testirana u odnosu na njihovu aktivnost na različite PKC izoforme prem objavljenom postupku (D. Geiges et al. Biochem. Pharmacol. 1997; 53:865-875). Analiza je izvedena u polipropilenskoj mikroploči sa 96-bunarčića (Costar 3794) koja je prethodno silikonizovana sa Sigmacote (Sigma SL-2). Reakciona smeša (50 µL) sadrži 10 µL relevantnog PKC izozima zajedno sa 25 µL PKC inhibitornog jedinjenja i 15 µL rastvora miksa koji sadrži 200 µg/mL protamin sulfat, 10 µM Mg(NO3)2, 10 mM ATP (Boehringer 519987) i 3750 Bq 33P-ATP (Hartmann Analytic SFC301, 110TBq/mmol) u 20 mM Trispuferu pH 7.4 0.1% BSA. Inkubacija je izvedena 15 minuta na 32°C u šejker inkubatoru za mikrotitarkse ploče (Biolabo Scientific Instruments). Reakcija je zaustavljena sa dodavanjem 10 µl 0.5 M Na2EDTA, pH 7.4. 50 µl miksa je pipetirano na prethodno navlaženi fotocellulozni papir (Whatmann 3698-915) pod nežnim pritiskom. Ne-inkorporisani ATP je ispran sa 100 µL bi-dest H2O. Papir je dva puta ispran u 0.5% H3PO415 minuta nakon toga 5 minuta u EtOH. Nakon toga papir je osušen i stavljen u omnifilter (Packard 6005219), i preko njega je stavljeno 10 µL/well Microscint-O (Packard 6013611) pre brojanja u Topcount brojaču za radioaktivnost (Packard). Merenje IC50je izvedeno rutinski inkubiranjem serijskog razblaženja inhibitora na koncentracijama u opsegu od između 1-1000 mM prema procedurama opisanim prethodno. IC50vrednosti su izračunate iz grafika sa fitovanjem sigmoidalne krive.
2. Analiza protein kinaze C α
[0363] Humana rekombinantna PKCα je korišćena pod uslovima analize kao što je prethodno opisano. U ovoj analizi, jedinjenja formule I inhibiraju PKC α sa IC50≤ 1 mM. Jedinjenja Primera 2, 975 i 76 inhibiraju PKCα u ovoj analizi sa IC50<10 nM.
3. Analiza protein kinaze C θ
[0364] Humana rekombinantna PKCθ je dobijena od Oxford Biomedical Research i korišćena je pod uslovima nalize kao što je opisano u Odeljku A.1 prethodno: jedinjenja formule I inhibiraju PKC α sa IC50≤ 1 mM. Jedinjenja Primera 2, 9, 75 i 76 inhibiraju PKCθ u ovoj analizi sa IC50<10 nM.
Ćelijske analize
[0365] Da bi se procenila sposobnost jedinjenja da inhibiraju PKC aktivnost u ćelijskim analizama, jedinjenja su procenjivana u odnosu na njihovu sposobnost da selektivno inhibiraju proliferaciju ćelija 92.1 uvealnog melanoma i ćelija TMD8 B ćelijskog limfoma, u odnosu na SK-MEL-28 ćelije. Ćelije 92.1 uvealnog melanoma su zavisne od ekspresije
14
mutantnog oblika alfa podjedinice G proteina, GNAQ, koji signalizira preko PKC da bi se omogućio rast i proliferacija. TMD8 ćelije su zavisne od ekspresije mutantnog oblika CD79 koji preko PKC signalizira da bi se omogućio rast i proliferacija. SK-MEL-28 ćelije su zavisne od ekspresije mutantnog oblika B-Raf koji ne signalizira preko PKC da se omogući rast i proliferacija. Stoga očekuje se da PKC inhibitori imaju anti-proliferativnu aktivnost protiv 92.1 i/ili TMD8 ćelija ali ne SK-MEL-28 ćelija. 92.1 ćelije (GNAQ mutant) su dobijene od Martine Jager (Leiden University Medical Center, 2300 RC Leiden, The Netherlands). SK-MEL-28 ćelije se mogu dobiti iz American Type Culture Collection (ATCC). Ćelije su održavane u RPMI 1640 medijumu (Lonza) i 10% FBS (Lonza).
Analiza proliferacije
[0366] Za svaku ćelijsku liniju, ćelijska gustina se može podesiti do 40 000 ćelija/ml i 50ul (2000 ćelija) dodato je po bunarčiću analitičke ploče sa 384 bunarčića. Test jedinjenja su resuspendovana u DMSO na koncentraciji od 10 mM. Serijsko trostruko razblaženje svakog jedinjenja sa DMSO je izvedeno u pločama sa 384-bunarčića korišćenjem Janus Liquid Dispenser (PerkinElmer). 50 nL razblaženja svakog jedinjenja je preneto na analitičku ploču koje sadrži ćeliju za finalne koncentracije za analizu od 10 µM, 3.33 µM, 1.11 µM, 0.37µM, 0.12 µM, 0.041 µM, 0.014 µM, 0.0046 µM, 0.0015 µM, 0.00051 µM.
[0367] Ćelije mogu biti inkubirane na 37 stepeni Celzijusa u vlažnoj sredini sa 5% ugljen dioksida 72 časa. ATPlite (Perkin Elmer) je pripremljen prema uptstvima proizvođača i 25 µL je dodato u svaki bunarčić analitičke ploče. Ploče su inkubirane 10 minuta i luminescenca je detektovana na EnVision Multimode čitaču ploča (Perkin Elmer). Stepen luminescencije je u korelaciji sa brojem vijabilnih ćelija u svakom bunarčiću. Efekat svake inhibitorne koncentracije je izračunat i IC50vrednosti se mogu generisati.
[0368] IC50vrednosti za PKC inhibitore PKC izoformi alfa i teta (Primeri 1-29) su rezimirani u Tabeli 2. Ovde predstavljeni podaci predstavljaju prosek najmanje dve replike.
Tabela 2. Izabrani podaci IC50 PKC α/θ inhibicije za Primere 1-29.
14
14
[0369] IC50vrednosti za PKC inhibitore PKC izoformi alfa i teta (Primeri 30-123) su rezimirani u Tabeli 3.
Tabela 3. Izabrani podaci IC50 PKC α/θ inhibicije za Primere 30-119.
14
14
14
1
11
12
1
[0370] Tabela 4 predstavlja komparativne podatke inhibitorne aktivnosti u odnosu na PKCα/θ kao i podatke za aktivnost u odnosu na druge kinaze u Primeru 1, PKC inhibitor iz ove prijave, i različite inhibitore PIM kinaze.
1 4
Tabela 4. Izabrani podaci za poređenje IC50 kinaze između PIM kinaza inhibitora i različitih PKC inhibitora
1
Tabela 4 predstavlja direktno poređenje podataka iz analize kinaze za različite PIM kinaza inhibitore opisane u WO2008/160692 i Primeru 1, primer PKC inhibitora dat u ovoj prijavi. Ovi podaci otkrivaju da Primer 1 je neočekivano selektivan u odnosu na off target GSK3β i neočekivano potentan u supresiji proliferacije 92.1 (uvealni melanom) ćelija, u poređenju sa primerima PIM inhibitora. Ova povećana selektivnost je verovatno rezultat piridin-3-il zglobnog dela vezanog za piperdin-4-il deo koji je prisutan u Primeru 1. Piridin- 3-il zglobni deo se nalazi u svim PKC inhibitornim jedinjenjima ove prijave. Nijedan od primera PIM kinaza inhibitora u Tabeli 4 ne poseduje piridin-3-il zglobni deo i kao što je prikazano u Tabeli 4 PIM kinaza inhibitori su relativno ne-selektivni. U skladu sa tim, ne očekuje se, ili se
1
ne bi moglo očekivati da strukturno slični PIM kinaza inhibitori dati u WO2008/160692 imaju selektivnost PKC inhibitora otkrivenih ovde. Dodatno, podaci u Tabeli 4 pokazuju da Primer 1 ima malo do nimalo PIM2 aktivnosti, koja dodatno diferencira PKC inhibitorna jedinjenja ove prijave od poznatih PIM kinaza inhibitora.
[0371] Reprezentativni on target i off target kinaza IC50podaci za dodatne primere PKC inhibitora su rezimirani u Tabeli 5.
Tabela 5. IC50 podaci za inhibiciju kinaze za PKC inhibitore predmetne prijave.
In vivo modeli efikasnosti – studije ksenografta 92.1 uvealnog melanoma izabranih PKC inhibitora
[0372] Miševima su implantirane 92.1 GNAQ mutantne ćelije uvealnog melanoma da bi se testirala in vivo efikasnost PKC inhibitora. Svakom mišu je injektirano potkožno (aksilarni region) 5x10<6>ćelija pomešanih sa 50Ll Matrigel i 50uL PBS. Rast tumora je praćen dok tumori nisu dostigli zapreminu od 150-250 mm<3>Veličina tumora, u mm<3>, izračunata je iz: Zapremina tumora = (w2 x l)/2 gde w = širina i 1 = dužina, u mm, tumora. Kada su tumori
1
dostigli zahtevanu veličinu, test jedinjenja su primenjena sa zahtevanim dozama i rapoređena na doznu zapreminu od 10 ml/kg. Životinje su merene dva puta nedeljno i zapremine doziranja su podešene u skaldu sa tim. Zapremina tumora je merena dva puta nedeljno korišćenjem merenja sa nonijusom i zapremine tumora su izračunate kao dužina x širina<2>/2. In-vivo podaci su generisani za određene potentne i selektivne PKC inhibitore (Primeri 2, 9) i poređeni su sa AEB071. PKC inhibitori prema predmetnom pronalasku postigli su regresiju tumora u poređenju sa stazom tumora za AEB071 na dozama nižim od onih za AEB071 koji su samo postigli stazis u ovom modelu.
[0373] Primer 2 smanjuje proliferaciju tumora u ksenograftima 92.1 uvealnog melanoma na dozno zavisni način, u poređenju sa sotrastaurinom (Slika1). Dodatno, Primer 2 pokazuje značajnu redukciju doze potrebne da se postigne poboljšana efikasnost (regresija) vs. sotrastaurin (stazis). Na osnovu podataka predstavljenih ovde jedinjenja otkrivena u ovoj prijavi ili selektivno indukuju ili bi se očekivalo da selektivno indukuju regresiju tumora u modelu uvealnog melanoma koji nosi GNAQ mutacije, kao i da postižu poboljšanu efikasnost (regresiju) vs. sotrastaurin (stazis), kao što je prikazano na Slici 1. Na primer, kao što se vidi na Slici 3, Primer 9 i Primer 10 takođe pokazuju poboljšanu efikasnost (regresiju) u modelu ksenografta 92.1 uvealnog melanoma u poređenju sa nosačem. U skladu sa tim očekuje se da da jedinjenja otkrivena ovde selektivno indukuju ili bi se očekivalo da selektivno indukuju regresiju tumora in vivo.
Poređenje in-vivo farmakokinetičkih podataka Primera 2 i sotrastaurina za miševe i pacove (Tabele 6 i 7) pokazuju da Primer 2 ima poboljšanu PK nasuprot sotrastaurinu.
Tabela 6. In vivo farmakokinetički podaci za poređenje kod miša (C57BL/6)
1
Tabela 7. In vivo farmakokinetički podaci za poređenje kod pacova (Wistar-Han bez kanile)
Jedinjenja za upotrebu prema ovoj prijavi predstavljaju poboljšanu klasu selektivnih, PKC inhibitora malog molekula sa dokazanom in-vivo anti-tumorskom aktivnošću i selektivnošću u poređenju sa sotrastaurinom. Dodatno PKC inhibitori prema ovoj prijavi generalno pokazujju poboljšanu potenciju, PK profil, apsorpciju, gastrointestinalnu toleranciju i selektivnost kinaze u poređenju sa poznatim PKC inhibitorima.
1

Claims (17)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule II
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kome: X je N ili CR; R, R<2>, R<3>i R<4>su svaki nezavisno H, 2H, halo, hidroksil (-OH), C1-3alkoksi, C1-3haloalkil ili C1-3alkil, pri čemu je pomenuti C1-3alkil izborno supstituisan sa hidroksil, halo, C1-3alkoksi ili C1-3haloalkoksi; R<5>je nezavisno H, 2H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, C1-3alkil, pri čemu je pomenuti C1-3alkil izborno supstituisan sa F, OH, C1-3alkoksi ili C1-3haloalkoksi; R<5a>i R<5b>su svaki nezavisno H, 2H ili C1-3alkil, pri čemu je pomenuti C1-3alkil izborno supstituisan sa F, OH ili C1-3alkoksi, ili R<5a>i R<5b>su spojeni zajedno formiraju metilen ili etilen premošćujuću grupu; R<5c>i R<5d>su svaki nezavisno H, 2H, F, -OH, C1-3alkoksi ili C1-3alkil, pri čemu je pomenuti C1- 3alkil izborno supstituisan sa F, OH ili C1-3alkoksi, ili R<5c>i R<5d>su spojeni zajedno formiraju metilen, etilen ili -CH2-O- premošćujuću grupu; R<6>, R<7>i R<8>su svaki nezavisno izabrani od H, 2H, halo, C1-3alkil, C1-3haloalkil, C1-3alkoksi, C1-3haloalkoksi, C3-7cikloalkil i 4-7 člani heterociklil koji ima 1 do 3 heteroatoma izabrana od N, O i S, pri čemu je pomenuti C1-3alkil izborno supstituisan sa F, OH, C1-3alkoksi ili C1-3haloalkoksi; ili R<6>i R<8>izborno formiraju delimično zasićeni karbociklični prsten ili heterobiciklični prsten sa heteroaril prstenom, pri čemu je pomenuti karbociklični prsten ili heterobiciklični prsten izborno supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane od: 2H, halo, C1-3haloalkil, C1-3alkoksi, C1-3haloalkoksi, C3-7cikloalkil i 4-7 člani heterociklil koji ima 1 do 3 heteroatoma izabrana od N, O i S, za upotrebu u lečenju kancera izabranog između melanoma, uvealnog melanoma, limfoma, difuznog krupnoćelijskog B-ćelijskog limfoma, kancera rezistentnih na ibrutinib, papilarnog kancera, kancera tiroidee, kancera jajnika, kancera debelog creva, kancera pankreasa, kancera nemalih ćelija pluća, hematoloških kancera, hronične mijeloidne leukemije, akutne limfoblastne leukemije i akutne mijeloidne leukemije kod subjekta sa prepoznatom potrebom za takvim tretmanom.
  2. 2. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je kancer kancer nemalih ćelija pluća.
  3. 3. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je kancer uvealni melanom.
  4. 4. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 3, pri čemu se uvealni melanom leči kod subjekta koji nosi GNAQ ili GNA11 mutacije.
  5. 5. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 3 ili 4, pri čemu je uvealni melanom solidni kancer.
  6. 6. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 3 do 5, pri čemu je uvealni melanom maligni tumor.
  7. 7. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 6, koje je izabrano od: 3-amino-N‑(3‑(4-aminopiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(3‑(trifluorometil)piridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑(4-aminopiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(3‑(trifluorometoksi)piridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑(4-amino‑4‑(metoksimetil)piperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(3‑(trifluorometil) piridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑(4-amino‑4‑(hidroksimetil)piperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(3‑(trifluorometil) piridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑(4-amino‑4‑(hidroksimetil)piperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(3‑(trifluorometoksi) 1 1 piridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑(4-amino‑4-metilpiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(3‑(trifluorometil)piridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑(4-amino‑4-metilpiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(3‑(trifluorometoksi)piridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑(4-amino‑4-metilpiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(4-metoksi‑3‑(trifluorometil) piridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑(4-amino‑4-etilpiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(3‑(trifluorometil)piridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑(4-amino‑4-metilpiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(3-hloropiridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑(4-amino‑4-metilpiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(3-fluoropiridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑(4-amino‑4-metilpiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(3-fluoro‑4-metoksipiridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑(4-amino‑4‑(metoksimetil)piperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(3-fluoropiridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑(4-amino‑4-etilpiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(3‑(trifluorometoksi)piridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑(4-amino‑4‑(metoksimetil)piperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(3‑(trifluorometoksi) piridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑(4-amino‑4‑(2-hidroksietil)piperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(3‑(trifluorometil) piridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑(4-amino‑4‑(2-hidroksietil)piperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(3-fluoropiridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑(4-amino‑4‑(2-metoksietil)piperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(3‑(trifluorometil) piridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; (+)3-amino-N‑(3‑((cis)‑4-amino‑3-fluoropiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(3‑(trifluorometoksi) piridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑(4-aminopiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(3-fluoropiridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑((3S,4R)‑4-amino‑3-fluoropiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(3‑(trifluorometoksi) piridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑(4-amino‑4-etilpiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(3-fluoropiridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; 1 2 3-amino-N‑(3‑(4-amino‑4-metilpiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(4-ethoxy‑3‑(trifluorometil) piridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑(4-amino‑4-metilpiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(4-hloro‑3‑(trifluorometil) piridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑(4-aminopiperidin‑1-il)‑6-metilpiridin‑2-il)‑6‑(3‑(trifluorometoksi)piridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑(4-aminopiperidin‑1-il)‑6-metilpiridin‑2-il)‑6‑(3‑(trifluorometil)piridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑(4-amino‑3-metoksipiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(3‑(trifluorometoksi)piridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑(4-amino‑4-metilpiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(3-fluoro‑4-metilpiridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑(4-amino‑4-metilpiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(4-ethoxy‑3-fluoropiridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑(4-amino‑4-metilpiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(4‑(hidroksimetil)‑3‑ (trifluorometil)piridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; i 3-amino-N‑(3‑(4-amino‑4-metilpiperidin‑1-il) iridin‑2-il)‑6‑(4‑(metoksimetil)‑3‑ (trifluorometil)piridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  8. 8. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 6, koje je izabrano od: 3-amino-N‑(3‑(4-aminopiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(3‑(trifluorometoksi)piridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑(4-amino‑4-metilpiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(3‑(trifluorometil)piridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida;i 3-amino-N‑(3‑(4-amino‑4-metilpiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(3‑(trifluorometoksi)piridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  9. 9. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva od 2 do 6, koje je izabrano od: 3-amino-N‑(3‑(4-aminopiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(3‑(trifluorometoksi)piridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑(4-amino‑4-metilpiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(3‑(trifluorometil)piridin‑2- 1 il)pirazin‑2-karboksamida; i 3-amino-N‑(3‑(4-amino‑4-metilpiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(3‑(trifluorometoksi)piridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida.
  10. 10. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva od 2 do 6, koje je 3-amino-N‑(3‑(4-amino‑4-metilpiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(3‑(trifluorometil)piridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  11. 11. Jedinjenje za upotrebu bilo kom od patentnih zahteva od 2 do 6, koje je 3-amino-N‑(3‑(4-amino‑4-metilpiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(3‑(trifluorometil)piridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamid.
  12. 12. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 6, koje je izabrano od: 3-amino-N‑(3‑(4-aminopiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(6-morfolino‑3‑(trifluorometil) piridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑(4-amino‑4-metilpiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(2-morfolino‑5‑(trifluorometil)pirimidin‑4-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑(4-amino‑4-metilpiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(6-ciklopropil‑3‑(trifluorometil) piridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑(4-amino‑4-metilpiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(6-metoksi‑3‑(trifluorometil) piridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑((1R,5S,8s)‑8-amino‑3-azabiciklo[3.2.1]oktan‑3-il)piridin‑2-il)‑6‑(6-morfolino‑3‑(trifluorometil)piridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑((1S,5R,8S)‑8-amino‑6-oksa‑3-azabiciklo[3.2.1]oktan‑3-il)piridin‑2-il)‑6‑(6-morfolino‑3‑(trifluorometil)piridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑(4-aminopiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(5,6,7,8-tetrahidrohinazolin‑4-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑((1R,5S,8s)‑8-amino‑3-azabiciklo[3.2.1]oktan‑3-il)piridin‑2-il)‑6‑(6-morfolino‑3‑(trifluorometil)piridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑(4-amino‑4-metilpiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(6-morfolino‑3‑(trifluorometil) piridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑(4-aminopiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(3,6-bis(trifluorometil)piridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; 1 4 3-amino-N‑(3‑(4-amino‑4-metilpiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(5-morfolino‑2‑(trifluorometil) fenil)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑(4-aminopiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(2-morfolinopirimidin‑4-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑(4-aminopiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(6-morfolinopiridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑(4-aminopiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(6‑(azetidin‑1-il)‑3‑(trifluorometil) piridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; 3-amino-N‑(3‑((3S,4R)‑4-amino‑3-fluoropiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(3‑(trifluorometoksi) piridin‑2-il)pirazin‑2-karboksamida; i 3-amino-N‑(3‑(4-amino‑4-metilpiperidin‑1-il)piridin‑2-il)‑6‑(5-fluoro‑2-morfolinopirimidin‑ 4-il)pirazin‑2-karboksamida; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  13. 13. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 12, gde je jedinjenje i njegova farmaceutski prihvatljiva so davano u kombinaciji sa bar jednim dodatnim sredstvom za lečenje kancera.
  14. 14. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 13, gde je antikancerogeno sredstvo koje izaziva apoptozu izabrano između zračenja, inhibitora kinaze; antisens molekula; antitela; antiestrogena; anti-androgena; inhibitora ciklooksigenaze 2 (COX‑2); hemoterapeutskih lekova za kancer; ćelijskih signalnih molekula; ceramida i citokina; i staurosporina.
  15. 15. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 13, gde je antikancerogeno sredstvo izabrano između zračenja, inhibitora kinaze receptora epidermalnog faktora rasta [EGFR], inhibitora kinaze receptora vaskularnog faktora rasta [VGFR], inhibitora kinaze receptora faktora rasta fibroblasta [FGFR], inhibitora kinaze receptora faktora rasta izvedenog iz trombocita [PGFR] I, inhibitora Bcr-Abl kinaza, STI-571, Gleevec-a, Glivec-a, Herceptina, Rituksana, raloksifena, tamoksifena, flutamida, bikalutamida, finasterida, aminoglutetamida, ketokonazola, kortikosteroida, Celekoksib-a, meloksikama, NS-398, ne-steroidnih antiinflamatornih lekova irinotekana, CPT-11, fludarabina, dakarbazina (DTIC), deksametazona, mitoksantrona, Milotarga, VP-16, cisplatina, 5-FU, Doksrubicina, Taksotere, taksola i staurosprina. 1
  16. 16. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, gde jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je davano zajedno sa terapijom zračenja. .
  17. 17. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 13, gde je antikancerogeno sredstvo inhibitor tirozinkinaze. 1
RS20250693A 2014-08-06 2015-08-05 Inhibitori protein kinaze c i postupci za njihovu upotrebu RS67005B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462033679P 2014-08-06 2014-08-06
EP19160124.4A EP3514151B1 (en) 2014-08-06 2015-08-05 Protein kinase c inhibitors and methods of their use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67005B1 true RS67005B1 (sr) 2025-08-29

Family

ID=53836145

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250693A RS67005B1 (sr) 2014-08-06 2015-08-05 Inhibitori protein kinaze c i postupci za njihovu upotrebu
RS20191472A RS59692B1 (sr) 2014-08-06 2015-08-05 Inhibitori protein kinaze c i postupci za njihovu upotrebu

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191472A RS59692B1 (sr) 2014-08-06 2015-08-05 Inhibitori protein kinaze c i postupci za njihovu upotrebu

Country Status (44)

Country Link
US (7) US9452998B2 (sr)
EP (3) EP4552697A3 (sr)
JP (1) JP6644765B2 (sr)
KR (2) KR102605181B1 (sr)
CN (2) CN113214246A (sr)
AP (1) AP2017009729A0 (sr)
AR (1) AR101456A1 (sr)
AU (1) AU2015298364B2 (sr)
BR (1) BR112017002263B1 (sr)
CA (1) CA2956996C (sr)
CL (1) CL2017000290A1 (sr)
CO (1) CO2017001049A2 (sr)
CR (1) CR20170036A (sr)
CU (1) CU24465B1 (sr)
CY (1) CY1122407T1 (sr)
DK (2) DK3177608T3 (sr)
DO (1) DOP2017000035A (sr)
EA (1) EA033361B1 (sr)
EC (1) ECSP17013903A (sr)
ES (2) ES2754248T3 (sr)
FI (1) FI3514151T3 (sr)
GT (1) GT201700025A (sr)
HR (2) HRP20192224T1 (sr)
HU (2) HUE071920T2 (sr)
IL (1) IL250318B (sr)
JO (1) JO3589B1 (sr)
LT (2) LT3514151T (sr)
MX (1) MX2017001640A (sr)
MY (1) MY195488A (sr)
NI (1) NI201700012A (sr)
PE (1) PE20170241A1 (sr)
PH (1) PH12017500215B1 (sr)
PL (2) PL3514151T3 (sr)
PT (2) PT3514151T (sr)
RS (2) RS67005B1 (sr)
SG (1) SG11201700664UA (sr)
SI (2) SI3177608T1 (sr)
SM (1) SMT201900703T1 (sr)
SV (1) SV2017005373A (sr)
TN (1) TN2017000032A1 (sr)
TW (1) TWI680968B (sr)
UY (1) UY36258A (sr)
WO (1) WO2016020864A1 (sr)
ZA (1) ZA201700786B (sr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
RU2018108804A (ru) * 2015-08-14 2019-09-16 Новартис Аг Фармацевтические комбинации и их применение
CA3030429A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Mingsight Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancer
US11413284B2 (en) * 2017-09-12 2022-08-16 Novartis Ag Protein kinase C inhibitors for treatment of uveal melanoma
IL277071B2 (en) 2018-03-08 2024-07-01 Incyte Corp AMINOPYRAZINE DIOL COMPOUNDS AS PI3K-y INHIBITORS
CN110496223B (zh) * 2018-05-17 2021-09-10 复旦大学附属肿瘤医院 一种治疗非霍奇金氏淋巴瘤的药物组合物
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
WO2020092924A1 (en) * 2018-11-02 2020-05-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Combination therapy for the treatment of egfr tyrosine kinase inhibitor resistant cancer
RS67265B1 (sr) * 2019-01-07 2025-10-31 Ideaya Biosciences Inc Lečenje kancera koji ima gnaq ili gna11 genetske mutacije sa inhibitorima protein kinaze c
CA3126738C (en) * 2019-01-16 2022-03-15 Shanghai Yingli Pharmaceutical Co., Ltd Preparation method for morpholinquinazoline compound and midbody thereof
WO2020198469A1 (en) * 2019-03-27 2020-10-01 Ideaya Biosciences Inc. Method for treating epidermal growth factor receptor-driven cancers with protein kinase c inhibitors in combination with an egfr-tyrosine kinase inhibitor
EP4061348A4 (en) * 2019-11-18 2023-09-13 Ideaya Biosciences, Inc. DOSAGE REGIMENS FOR A PROTEIN KINASE C INHIBITOR
WO2021242923A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 Axial Therapeutics, Inc. Tlr2 modulator compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
PL243663B1 (pl) * 2020-06-29 2023-09-25 Univ Medyczny Im Piastow Slaskich We Wroclawiu Zastosowanie wanikozydów
CA3191363A1 (en) * 2020-09-08 2022-03-17 Ideaya Biosciences, Inc. Pharmaceutical combination and tumor treatment
WO2024125543A1 (zh) * 2022-12-16 2024-06-20 苏州科睿思制药有限公司 达洛色替的晶型及其制备方法和用途
WO2025042981A2 (en) * 2023-08-21 2025-02-27 Ideaya Biosciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a pkc inhibitor
CN117327053A (zh) * 2023-09-20 2024-01-02 云南万宏医药科技有限公司 一种PKC抑制剂darovasertib的制备方法

Family Cites Families (174)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US318694A (en) 1885-05-19 Bread-cutter
US15677A (en) * 1856-09-02 Improved cutting device for harvesters
US315861A (en) 1885-04-14 New jebsey
US315810A (en) 1885-04-14 Gael mbistee
US318482A (en) 1885-05-19 Key-ring
US4319039A (en) 1979-06-15 1982-03-09 Merck & Co., Inc. Preparation of ammonium salt of hypocholesteremic fermentation product
US4294926A (en) 1979-06-15 1981-10-13 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4444784A (en) 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
JPS5889191A (ja) 1981-11-20 1983-05-27 Sankyo Co Ltd ３−ヒドロキシ−ｍｌ−２３６ｂ誘導体の製造法
US5354772A (en) 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
WO1984002131A1 (fr) 1982-11-22 1984-06-07 Sandoz Ag Produits analogues de mevalolactone et leurs derives, leurs procedes de production, compositions pharmaceutiques les contenant ainsi que leur utilisation en tant que produits pharmaceutiques
US4911165A (en) 1983-01-12 1990-03-27 Ethicon, Inc. Pliabilized polypropylene surgical filaments
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4885314A (en) 1987-06-29 1989-12-05 Merck & Co., Inc. Novel HMG-CoA reductase inhibitors
US4782084A (en) 1987-06-29 1988-11-01 Merck & Co., Inc. HMG-COA reductase inhibitors
US4820850A (en) 1987-07-10 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof
US5180589A (en) 1988-03-31 1993-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pravastatin pharmaceuatical compositions having good stability
US5030447A (en) 1988-03-31 1991-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical compositions having good stability
US4916239A (en) 1988-07-19 1990-04-10 Merck & Co., Inc. Process for the lactonization of mevinic acids and analogs thereof
US5118853A (en) 1988-10-13 1992-06-02 Sandoz Ltd. Processes for the synthesis of 3-disubstituted aminoacroleins
US5290946A (en) 1988-10-13 1994-03-01 Sandoz Ltd. Processes for the synthesis of 3-(substituted indolyl-2-yl)propenaldehydes
US4929437A (en) 1989-02-02 1990-05-29 Merck & Co., Inc. Coenzyme Q10 with HMG-CoA reductase inhibitors
US5189164A (en) 1989-05-22 1993-02-23 Sandoz Ltd. Processes for the synthesis of syn-(E)-3,5-dihydroxy-7-substituted hept-6-enoic and heptanoic acids and derivatives and intermediates thereof
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
PH27357A (en) 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
US5420245A (en) 1990-04-18 1995-05-30 Board Of Regents, The University Of Texas Tetrapeptide-based inhibitors of farnesyl transferase
US5475085A (en) 1991-02-07 1995-12-12 Molecumetics, Ltd. Conformationally restricted mimetics of beta turns and beta bulges and peptides containing the same
HU9203780D0 (en) 1991-12-12 1993-03-29 Sandoz Ag Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
EP0604181A1 (en) 1992-12-21 1994-06-29 Eli Lilly And Company Antitumor compositions and method of treatment
EP0759432A1 (en) 1993-01-15 1997-02-26 G.D. Searle & Co. Use of medicaments containing 3,4-diaryl furans and analogs thereof for treating a skin-related condition
WO1994019357A1 (en) 1993-02-23 1994-09-01 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Farnesyl:protein transferase inhibitors as anticancer agents
US5298627A (en) 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5409944A (en) 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
CA2118985A1 (en) 1993-04-02 1994-10-03 Dinesh V. Patel Heterocyclic inhibitors of farnesyl protein transferase
EP0698015A1 (en) 1993-05-14 1996-02-28 Genentech, Inc. Preparation of n-cyanodithioimino-carbonates and 3-mercapto-5-amino-1h-1,2,4-triazole
US5602098A (en) 1993-05-18 1997-02-11 University Of Pittsburgh Inhibition of farnesyltransferase
US5380738A (en) 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
GB9602877D0 (en) 1996-02-13 1996-04-10 Merck Frosst Canada Inc 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5- dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
WO1995008542A1 (en) 1993-09-22 1995-03-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Farnesyltransferase inhibitor
AU699043B2 (en) 1993-10-15 1998-11-19 Schering Corporation Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5661152A (en) 1993-10-15 1997-08-26 Schering Corporation Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5719148A (en) 1993-10-15 1998-02-17 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5721236A (en) 1993-10-15 1998-02-24 Schering Corporation Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
IL111235A (en) 1993-10-15 2001-03-19 Schering Plough Corp Medicinal preparations for inhibiting protein G activity and for the treatment of malignant diseases, containing tricyclic compounds, some such new compounds and a process for the preparation of some of them
IL111257A0 (en) 1993-10-15 1994-12-29 Schering Corp Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
DK0725790T3 (da) 1993-10-25 2001-06-11 Parke Davis & Co Substituerede tetra- og pentapeptidinhibitorer af proteinfarnesyltransferase
US5344991A (en) 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
US5783593A (en) 1993-11-04 1998-07-21 Abbott Laboratories Inhibitors of squalene synthetase and protein farnesyltransferase
DE69417012T2 (de) 1993-11-04 1999-10-07 Abbott Laboratories, Abbott Park Cyclobutan-derivate als inhibitoren der squalen-synthetase und der protein-farnesyltransferase
FI961819A7 (fi) 1993-11-05 1996-04-29 Warner Lambert Co Proteiini:farnesyylitransferaasin substituoidut di- ja tripeptidi-inhi biittorit
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
CN1050844C (zh) 1993-12-07 2000-03-29 伊莱利利公司 蛋白激酶ｃ抑制剂
US5484799A (en) 1993-12-09 1996-01-16 Abbott Laboratories Antifungal dorrigocin derivatives
WO1995017182A1 (en) 1993-12-23 1995-06-29 Eli Lilly And Company Protein kinase c inhibitors
US5545636A (en) 1993-12-23 1996-08-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5393790A (en) 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
WO1995024612A1 (de) 1994-03-07 1995-09-14 International Business Machines Corporation Verfahren und vorrichtung zur schnellen interpolation von zwischenwerten aus periodischen phasenverschobenen signalen und zur erkennung von defekten in einem drehkörper
CN1151156A (zh) 1994-03-15 1997-06-04 卫材株式会社 异戊二烯基转移酶抑制剂
IL113196A0 (en) 1994-03-31 1995-06-29 Bristol Myers Squibb Co Imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US5523430A (en) 1994-04-14 1996-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Protein farnesyl transferase inhibitors
US5510510A (en) 1994-05-10 1996-04-23 Bristol-Meyers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5563255A (en) 1994-05-31 1996-10-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression
CZ361996A3 (en) 1994-06-10 1997-04-16 Rhone Poulenc Rorer Sa Inhibitors of farnesyl-transferase, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
US5571792A (en) 1994-06-30 1996-11-05 Warner-Lambert Company Histidine and homohistidine derivatives as inhibitors of protein farnesyltransferase
WO1996005529A1 (en) 1994-08-09 1996-02-22 Micron Optics, Inc. Temperature compensated fiber fabry-perot filters
CA2155448A1 (en) 1994-08-11 1996-02-12 Katerina Leftheris Inhibitors of farnesyl protein transferase
ATE188464T1 (de) 1994-08-11 2000-01-15 Banyu Pharma Co Ltd Substituierte amidderivate
WO1996005169A1 (en) 1994-08-12 1996-02-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. N,n-disubstituted amic acid derivative
DE4429506B4 (de) 1994-08-19 2007-09-13 Degussa Gmbh Verfahren zur Extraktion natürlicher Carotinoid-Farbstoffe
DE4429653C2 (de) 1994-08-20 1997-04-03 Anton Dr More Konverter und Verfahren zum Frischen von Metallschmelzen insbesondere von Roheisen zu Stahl
JP4319251B2 (ja) 1994-11-22 2009-08-26 エヌエックスピー ビー ヴィ 半導体素子を有し導体トラックが形成されている基板が接着層により結合されている支持本体を有する半導体装置
AU3971295A (en) 1994-12-09 1996-06-26 Warner-Lambert Company Substituted tetra- and pentapeptide inhibitors of protein:farnesyl transferase
WO1996021701A2 (en) 1995-01-09 1996-07-18 Magla International Ltd. Wear resistant image printing on latex surfaces
AU4915796A (en) 1995-01-12 1996-07-31 University Of Pittsburgh Inhibitors of prenyl transferases
FR2729390A1 (fr) 1995-01-18 1996-07-19 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2730491B1 (fr) 1995-02-09 1997-03-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2730492B1 (fr) 1995-02-09 1997-03-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5633272A (en) 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5700806A (en) 1995-03-24 1997-12-23 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5684013A (en) 1995-03-24 1997-11-04 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
IL117798A (en) 1995-04-07 2001-11-25 Schering Plough Corp Tricyclic compounds useful for inhibiting the function of protein - G and for the treatment of malignant diseases, and pharmaceutical preparations containing them
US5712280A (en) 1995-04-07 1998-01-27 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5891872A (en) 1995-04-07 1999-04-06 Schering Corporation Tricyclic compounds
AU5432696A (en) 1995-04-07 1996-10-23 Pharmacopeia, Inc. Carbonyl-piperazinyl and piperidinil compounds which inhibit farnesyl protein transferase
US5831115A (en) 1995-04-21 1998-11-03 Abbott Laboratories Inhibitors of squalene synthase and protein farnesyltransferase
IL118101A0 (en) 1995-05-03 1996-09-12 Abbott Lab Inhibitors of farnesyltransferase
US5919780A (en) 1995-06-16 1999-07-06 Warner Lambert Company Tricyclic inhibitors of protein farnesyltransferase
FR2736641B1 (fr) 1995-07-10 1997-08-22 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AT402617B (de) 1995-07-11 1997-07-25 Datacon Schweitzer & Zeindl Gm Anlage zum automatisierten, hermetischen anlage zum automatisierten, hermetischen verschliessen von gehäusen verschliessen von gehäusen
FR2736638B1 (fr) 1995-07-12 1997-08-22 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CH690163A5 (fr) 1995-07-28 2000-05-31 Symphar Sa Dérivés gem-diphosphonates substitués utiles en tant qu'agents anti-cancers.
US6020343A (en) 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
CA2235986C (en) 1995-11-06 2006-09-12 University Of Pittsburgh Inhibitors of protein isoprenyl transferases
ES2206607T3 (es) 1995-11-17 2004-05-16 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Derivados de epotilones, preparacion y utilizacion.
ES2122764T3 (es) 1995-11-20 1998-12-16 Lilly Co Eli Inhibidor de la proteina quinasa c.
EP0862435A4 (en) 1995-11-22 1999-02-03 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EA000710B1 (ru) 1995-12-08 2000-02-28 Жансен Фармасетика Н.В. (имидазол-5-ил)метил-2-хинолиноновые производные, ингибирующие фарнезилпротеин-трансферазу
IL125062A (en) 1995-12-22 2003-11-23 Schering Corp Tricyclic amides and pharmaceutical compositions containing them for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US6008372A (en) 1996-01-16 1999-12-28 Warner-Lambert Company Substituted dinaphthylmethyl and diheteroarylmethylacetyl histidine inhibitors of protein farnesyltransferase
US6673927B2 (en) 1996-02-16 2004-01-06 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Farnesyl transferase inhibitors
WO1997038665A2 (en) 1996-04-03 1997-10-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
SI22713B (sl) 1996-04-12 2009-12-31 Searle & Co Substituirani benzensulfonamidni derivati kot predzdravila COX-2 inhibitorjev
IL126833A0 (en) 1996-05-22 1999-08-17 Warner Lambert Co Inhibitors of protein farnesyl transferase
CA2260216A1 (en) 1996-07-15 1998-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Thiadioxobenzodiazepine inhibitors of farnesyl protein transferase
US5861419A (en) 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
WO1999001124A1 (en) 1996-12-03 1999-01-14 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
JP2002511054A (ja) 1996-12-30 2002-04-09 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬
CA2276150A1 (en) 1996-12-30 1998-07-09 Steven D. Young Inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP2002536968A (ja) 1999-01-29 2002-11-05 イムクローン システムズ インコーポレイティド Ｋｄｒに特異的な抗体およびその使用
GB9904387D0 (en) 1999-02-25 1999-04-21 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumour synergistic composition
EP1187633A4 (en) 1999-04-08 2005-05-11 Arch Dev Corp USE OF ANTI-VEGF ANTIBODIES TO ENHANCE RADIATION IN ANTICANCER THERAPY
US6545004B1 (en) 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
DE60028227T2 (de) 1999-10-27 2007-03-29 Cytokinetics, Inc., South San Francisco Chinazolinone benutzende verfahren und zusammenstellungen
US6794397B2 (en) 2000-01-27 2004-09-21 Cytovia, Inc. Substituted nicotinamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US6737957B1 (en) * 2000-02-16 2004-05-18 Verance Corporation Remote control signaling using audio watermarks
KR100748386B1 (ko) 2000-11-07 2007-08-10 노파르티스 아게 단백질 키나제 ｃ 억제제로서의 인돌릴말레이미드 유도체
US6645970B2 (en) 2000-11-07 2003-11-11 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives
WO2002083140A1 (en) 2001-04-10 2002-10-24 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
CA2442264A1 (en) 2001-04-10 2002-10-24 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
WO2002083139A1 (en) 2001-04-10 2002-10-24 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
AU2002252614B2 (en) 2001-04-10 2006-09-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
SE0102439D0 (sv) * 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
SE0102438D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
WO2003013526A1 (en) 2001-08-08 2003-02-20 Merck & Co. Inc. Anticoagulant compounds
WO2003039460A2 (en) 2001-11-07 2003-05-15 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
WO2003049527A2 (en) 2001-12-06 2003-06-19 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
EP1551812B1 (en) 2001-12-06 2009-03-04 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
US7244723B2 (en) 2001-12-06 2007-07-17 Merck & Co., Inc. Substituted furopyrimidinones as a mitotic kinesin inhibitors
DE60222302T2 (de) 2001-12-06 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Inhibitoren von mitotischem kinesin
EP1481077B1 (en) 2001-12-06 2009-11-04 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
PE20040079A1 (es) 2002-04-03 2004-04-19 Novartis Ag Derivados de indolilmaleimida
SE0203754D0 (sv) 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
EP1631560A2 (en) 2003-04-25 2006-03-08 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. C-fms kinase inhibitors
EP1715867A4 (en) 2004-02-12 2009-04-15 Merck & Co Inc BIPYRIDYLAMIDE AS MODULATORS OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTOR-5
DE102004039789A1 (de) 2004-08-16 2006-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Arylsubstituierte polycyclische Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7846915B2 (en) 2004-10-20 2010-12-07 Resverlogix Corporation Stilbenes and chalcones for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
WO2006048771A1 (en) 2004-11-04 2006-05-11 Addex Pharmaceuticals Sa Novel tetrazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
DE602006019732D1 (de) 2005-07-11 2011-03-03 Novartis Ag Indolylmaleimidderivate
TW200815426A (en) 2006-06-28 2008-04-01 Astrazeneca Ab New pyridine analogues II 333
WO2008098208A2 (en) * 2007-02-08 2008-08-14 The Regents Of The University Of California Gnaq mutations in melanoma
EA019951B1 (ru) 2007-03-01 2014-07-30 Новартис Аг Ингибиторы киназы pim и способы их применения
KR101552742B1 (ko) 2007-07-19 2015-09-11 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로사이클릭 아미드 화합물
PE20091309A1 (es) 2007-12-21 2009-09-30 Astrazeneca Ab Derivados de ciclohexilo como inhibidores de acetil coenzima a carboxilasa
US8168794B2 (en) 2008-03-03 2012-05-01 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
WO2009115477A2 (en) 2008-03-18 2009-09-24 Novartis Ag Coating process for ophthalmic lenses
PT2344474E (pt) * 2008-09-02 2015-12-28 Novartis Ag Derivados de picolinamida como inibidores de cinase
WO2010046780A2 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Institut Pasteur Korea Anti viral compounds
US8703962B2 (en) 2008-10-24 2014-04-22 Purdue Pharma L.P. Monocyclic compounds and their use as TRPV1 ligands
EP2376485B1 (en) 2008-12-19 2017-12-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
RU2505539C2 (ru) 2008-12-23 2014-01-27 Эбботт Лэборетриз Антивирусные соединения
CN102573486A (zh) * 2009-06-08 2012-07-11 加利福尼亚资本权益有限责任公司 三嗪衍生物及其治疗应用
US8415381B2 (en) 2009-07-30 2013-04-09 Novartis Ag Heteroaryl compounds and their uses
EP2473505A1 (en) * 2009-09-04 2012-07-11 Novartis AG Pyrazinylpyridines useful for the treatment of proliferative diseases
JP5802677B2 (ja) * 2009-12-01 2015-10-28 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド プロテインキナーゼｃ阻害剤およびその使用
WO2011120911A1 (en) * 2010-03-30 2011-10-06 Novartis Ag Pkc inhibitors for the treatment of b-cell lymphoma having chronic active b-cell-receptor signalling
US20130109682A1 (en) 2010-07-06 2013-05-02 Novartis Ag Cyclic ether compounds useful as kinase inhibitors
JP5937102B2 (ja) 2010-12-14 2016-06-22 エレクトロフォレティクス リミテッド カゼインキナーゼ１デルタ（ｃｋ１デルタ）阻害剤
WO2012101064A1 (en) 2011-01-28 2012-08-02 Novartis Ag N-acyl pyrimidine biaryl compounds as protein kinase inhibitors
UY33929A (es) 2011-03-04 2012-10-31 Novartis Ag Compuestos de ciclohexilo tetrasustituido como inhibidores de quinasas
UY33930A (es) * 2011-03-04 2012-10-31 Novartis Ag Inhibidores novedosos de quinasas
US9464065B2 (en) 2011-03-24 2016-10-11 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
EP3333161B1 (en) 2011-07-27 2020-02-19 Astrazeneca AB 2-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer
KR20150013548A (ko) * 2012-05-21 2015-02-05 노파르티스 아게 키나제 억제제로서의 신규 고리-치환된 n-피리디닐 아미드
CN103570625A (zh) 2012-07-19 2014-02-12 南京英派药业有限公司 N-(3-杂芳基芳基)-4-芳基芳基甲酰胺和类似物作为Hedgehog通路抑制剂及其应用
US20150336960A1 (en) 2012-12-19 2015-11-26 Novartis Ag Aryl-substituted fused bicyclic pyridazine compounds
WO2014181287A1 (en) 2013-05-09 2014-11-13 Piramal Enterprises Limited Heterocyclyl compounds and uses thereof
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
US11413284B2 (en) * 2017-09-12 2022-08-16 Novartis Ag Protein kinase C inhibitors for treatment of uveal melanoma

Also Published As

Publication number Publication date
NZ728604A (en) 2024-02-23
EA201790323A1 (ru) 2017-06-30
EP3177608B1 (en) 2019-09-18
CN106795151A (zh) 2017-05-31
AP2017009729A0 (en) 2017-02-28
US20210387962A1 (en) 2021-12-16
ZA201700786B (en) 2021-05-26
CN106795151B (zh) 2021-05-07
JP2017523215A (ja) 2017-08-17
KR102605181B1 (ko) 2023-11-27
CU20170010A7 (es) 2017-06-05
EP3514151B1 (en) 2025-04-23
KR20170033435A (ko) 2017-03-24
LT3177608T (lt) 2019-10-10
ECSP17013903A (es) 2019-02-28
AU2015298364B2 (en) 2018-08-16
RS59692B1 (sr) 2020-01-31
PT3514151T (pt) 2025-06-27
AU2015298364A1 (en) 2017-02-16
HUE071920T2 (hu) 2025-10-28
CA2956996A1 (en) 2016-02-11
GT201700025A (es) 2019-09-30
TN2017000032A1 (en) 2018-07-04
AR101456A1 (es) 2016-12-21
JP6644765B2 (ja) 2020-02-12
HRP20250843T1 (hr) 2025-09-12
TW201619148A (zh) 2016-06-01
MX2017001640A (es) 2017-09-01
DK3514151T3 (da) 2025-07-21
SV2017005373A (es) 2018-05-03
LT3514151T (lt) 2025-07-10
US20190202809A1 (en) 2019-07-04
MY195488A (en) 2023-01-26
TWI680968B (zh) 2020-01-01
UY36258A (es) 2016-04-01
HUE047862T2 (hu) 2020-05-28
EP3514151A1 (en) 2019-07-24
ES2754248T3 (es) 2020-04-16
BR112017002263B1 (pt) 2022-11-29
CA2956996C (en) 2023-01-03
PH12017500215B1 (en) 2023-10-18
PL3514151T3 (pl) 2025-09-01
US11059804B2 (en) 2021-07-13
KR102518945B1 (ko) 2023-04-07
US9452998B2 (en) 2016-09-27
US9845309B2 (en) 2017-12-19
SI3177608T1 (sl) 2020-01-31
CO2017001049A2 (es) 2017-05-31
EP4552697A3 (en) 2025-08-06
US20180179181A1 (en) 2018-06-28
IL250318A0 (en) 2017-03-30
BR112017002263A2 (pt) 2017-11-21
SMT201900703T1 (it) 2020-01-14
CR20170036A (es) 2017-05-08
DOP2017000035A (es) 2017-04-30
CN113214246A (zh) 2021-08-06
US20240308979A1 (en) 2024-09-19
PL3177608T3 (pl) 2020-03-31
PE20170241A1 (es) 2017-03-22
US11505541B2 (en) 2022-11-22
US10508101B2 (en) 2019-12-17
DK3177608T3 (da) 2019-12-09
CL2017000290A1 (es) 2017-07-14
ES3035713T3 (en) 2025-09-08
CY1122407T1 (el) 2021-01-27
JO3589B1 (ar) 2020-07-05
US20160046605A1 (en) 2016-02-18
PT3177608T (pt) 2019-12-03
SG11201700664UA (en) 2017-02-27
WO2016020864A1 (en) 2016-02-11
EP3177608A1 (en) 2017-06-14
HRP20192224T1 (hr) 2020-03-06
EA033361B1 (ru) 2019-10-31
US20160347737A1 (en) 2016-12-01
CU24465B1 (es) 2020-01-03
NI201700012A (es) 2017-03-08
US20200262814A1 (en) 2020-08-20
PH12017500215A1 (en) 2017-07-10
IL250318B (en) 2020-05-31
SI3514151T1 (sl) 2025-08-29
FI3514151T3 (fi) 2025-07-04
KR20230051605A (ko) 2023-04-18
EP4552697A2 (en) 2025-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11505541B2 (en) Protein kinase C inhibitors and methods of their use
US8822497B2 (en) PIM kinase inhibitors and methods of their use
US20140249135A1 (en) Pim kinase inhibitors and methods of their use
HK1233256A1 (en) Protein kinase c inhibitors and methods of their use
HK1233256B (en) Protein kinase c inhibitors and methods of their use