RS66596B1 - Farmaceutske kompozicije za lečenje cftr posredovanih bolesti - Google Patents

Farmaceutske kompozicije za lečenje cftr posredovanih bolesti

Info

Publication number
RS66596B1
RS66596B1 RS20250226A RSP20250226A RS66596B1 RS 66596 B1 RS66596 B1 RS 66596B1 RS 20250226 A RS20250226 A RS 20250226A RS P20250226 A RSP20250226 A RS P20250226A RS 66596 B1 RS66596 B1 RS 66596B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
pharmaceutical composition
weight
patient
cftr
Prior art date
Application number
RS20250226A
Other languages
English (en)
Inventor
Marinus Jacobus Verwijs
Radhika Karkare
Michael Douglas Moore
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50628072&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS66596(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of RS66596B1 publication Critical patent/RS66596B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
TEHNIČKA OBLAST PRONALASKA
[0001] Pronalazak je definisan u patentnim zahtevima i odnosi se na farmaceutske kompozicije koje sadrže 3‑(6‑(1‑(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol‑5-il) ciklopropankarboksamido)‑3-metilpiridin-2-il) benzojevu kiselinu (Jedinjenje 1) Forme I i čvrstu disperzijua koja sadrži suštinski amorfni N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 2). Farmaceutske kompozicije se mogu koristiti u metodama lečenja. Otkrivene su, ali nisu predmet zahteva, i metode proizvodnje farmaceutskih kompozicija. Pronalazak se takođe odnosi na komplete koji sadrže farmaceutske kompozicije.
POZADINA
[0002] Cistična fibroza (CF) je recesivna genetska bolest koja pogađa oko 30.000 dece i odraslih u Sjedinjenim Državama i oko 30.000 dece i odraslih u Evropi. Uprkos napretku u lečenju CF-a, leka nema.
[0003] Kod pacijenata sa CF, mutacije u CFTR endogeno eksprimirane u respiratornom epitelu dovode do smanjene apikalne sekrecije anjona uzrokujući neravnotežu u transportu jona i fluida. Rezultujuće smanjenje transporta anjona doprinosi povećanom nagomilavanju mukusa u plućima i pratećim mikrobnim infekcijama koje na kraju uzrokuju smrt kod pacijenata sa CF. Osim respiratorne bolesti, pacijenti sa CF obično pate od gastrointestinalnih problema i insuficijencije gušterače koja, ako se ne leči, dovodi do smrti. Osim toga, većina muškaraca sa cističnom fibrozom je neplodna, a plodnost je smanjena među ženama sa cističnom fibrozom. Za razliku od teških efekata dve kopije gena povezanog sa CF, osobe sa jednom kopijom gena povezanog sa CF pokazuju povećanu otpornost na koleru i dehidraciju koja je posledica dijareje - što možda objašnjava relativno visoku učestalost CF gena u populaciji.
[0004] Analiza sekvence CFTR gena CF hromozoma je otkrila razne bolesti koje uzrokuju mutacije (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366‑369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; and Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073‑1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447‑8451). Do danas je identifikovano više od 1000 bolesti koje uzrokuju mutacije u genu CF (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app). Najčešća mutacija je delecija fenilalanina na poziciji 508 CFTR aminokiselinske sekvence i obično se naziva ΔF508-CFTR. Ova mutacija se javlja u otprilike 70% slučajeva cistične fibroze i povezana je sa teškom bolešću.
[0005] Delecija rezidue 508 u ΔF508-CFTR sprečava pravilno savijanje nastalog proteina. Ovo rezultuje nemogućnošću mutantnog proteina da izađe iz ER i cirkuliše do plazma membrane. Kao rezultat toga, broj kanala prisutnih u membrani je daleko manji nego što je uočeno u ćelijama koje eksprimiraju divlji tip CFTR. Pored oštećenog cirkulisanja, mutacija rezultuje defektnim gejtingom kanala. Zajedno, smanjeni broj kanala u membrani i defektni gejting dovode do smanjenog transporta anjona kroz epitel što dovodi do neispravnog transporta jona i fluida. (Quinton, PM (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Studije su, međutim, pokazale da je smanjeni broj ΔF508-CFTR u membrani funkcionalan, iako manji od CFTR divljeg tipa. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk i Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Osim ΔF508-CFTR, druge mutacije koje uzrokuju mutacije u CFTR-u koje rezultuju defektivnim cirkulisanjem, sintezom i/ili gejtingom kanala se mogu ushodno ili nishodno regulisati kako bi se izmenila sekrecija anjona i modifikovala progresija i/ili ozbiljnost bolesti.
[0006] Jedinjenje 1 u obliku soli je otkriveno u međunarodnoj PCT publikaciji WO2007056341 i US Patentu br. 7, 741,321 kao induktor aktivnosti CFTR i stoga kao koristan tretman za bolesti posredovane CFTR kao što je cistična fibroza. Jedinjenje 1 Forme I, koji je suštinski kristalni oblik i bez soli, otkriven je u međunarodnoj PCT publikaciji WO2009073757 i US Patentu br. 8,507, 534. Jedinjenje 2 je otkriveno u međunarodnoj PCT Publikaciji WO2006002421 i US Patentu br. 7, 495,103 kao induktor aktivnosti CFTR i prema tome kao koristan tretman za bolesti posredovane CFTR kao što je cistična fibroza. Čvrsta disperzija koja sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 2 je otkrivena u Međunarodnoj PCT Publikaciji WO2010019239 i US Objavljenoj Patentnoj Prijavi Br. US20100074949.
[0007] Jedinjenja koja su CFTR potencijatori, kao što je Jedinjenje 2, i jedinjenja koja su CFTR korektori, kao što je Jedinjenje 1, nezavisno su se pokazala korisnim u lečenju bolesti povezanih sa CFTR, kao što je cistična fibroza.
[0008] U skladu sa tim, postoji potreba za novim tretmanima CFTR posredovanih bolesti koji uključuju jedinjenja CFTR korektora i potencijatora.
[0009] Konkretno, postoji potreba za kombinovanim terapijama za lečenje CFTR posredovanih bolesti, kao što je cistična fibroza, koje uključuju jedinjenja CFTR potencijatore i korektore.
[0010] Tačnije, postoji potreba za kombinovanim terapijama za lečenje CFTR posredovanih bolesti, kao što je cistična fibroza, koje uključuju jedinjenja za potenciranje CFTR, kao što je suštinski amorfno Jedinjenje 2, u kombinaciji sa jedinjenjima CFTR korektorima, kao što je Jedinjenje 1 Forme I.
[0011] Jedinjenje 1 kao deo kombinacije sa Jedinjenjem 2 je od Uprave za hranu i lekove (FDA) dobilo oznaku Terapije od velikog značaja za lečenje cistične fibroze, jednog od samo dva takva granta u vreme podnošenja ove prijave (drugi je za Jedinjenje 2). Ovo pokazuje značajnu nezadovoljenu potrebu za efikasnim lečenjem uzroka cistične fibroze u odnosu na simptomatsko lečenje. Osim toga, uobičajeni izazov za lekovima odobrenim od FDA je povremeni nedostatak dostupnosti lekova za pacijente kojima je to potrebno. Prema tome, postoji značajna nezadovoljena potreba za trenutno otkrivenim formulacijama i procesima Jedinjenja 1 i Jedinjenja 2 za njihovu pripremu na kontinuiran i kontrolisan način.
[0012] Osim toga, pridržavanje pacijenata sa rasporedom lečenja i količinama doza u velikoj meri zavisi od lakoće primene leka. Farmaceutska kompozicija koja sadrži fiksne doze CFTR korektora i CFTR potencijatora, pri čemu su čvrsti oblici pomenutog korektora i potencijatora stabilni, predstavlja značajan prodor u lečenju CFTR posredovanih bolesti kao što je cistična fibroza. WO 2010/019239 A2 otkriva "farmaceutske kompozicije koje sadrže čvrstu disperziju N-[2,4-Bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida" “metode proizvodnje [ove] farmaceutske kompozicije" i "metode administriranja [ovih] farmaceutskih kompozicija". WO 2010/037066 A2 otkriva „formulacije 3‑(6‑(I‑(2,2‑difluorobenzo[d] [l,3]dioksol‑5-il) ciklopropankarboksamido)‑3-metilpiridin‑il) benzojeve kiseline u Formi I, farmaceutska pakovanja ili njihove komplete i metode lečenja sa njima". US 2011/256220 A1 otkriva "farmaceutsku kompoziciju koja sadrži Jedinjenje 1, (3‑(6‑(1‑(2,2-difluorobenzo [d][1,3]dioksol‑5-il)ciklopropankarboksamido)‑3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu) i najmanje jedan ekscipijent odabran od: punioca, diluenta, dezintegranta, surfaktanta, veziva, glidanta i lubrikanta, pri čemu je kompozicija pogodna za oralnu administraciju pacijentu kome je to potrebno za lečenje CFTR posredovane bolesti, kao što je Cistična Fibroza. Metode za lečenje pacijentu kojem je to potrebno uključuje administriranje pacijentu oralne farmaceutske formulacije Jedinjenja 1".
REZIME
[0013] Pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži 3‑(6‑(1‑(2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioksol‑5-il) ciklopropankarboksamido)‑3-metilpiridin-2-il) benzojevu kiselinu (Jedinjenje 1) Forme I, koja ima strukturu prikazanu ispod:
čvrsta disperzija koja sadrži suštinski amorfni N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 2) i polimer, pri čemu Jedinjenje 2 ima strukturu prikazanu ispod:
pri čemu suštinski amorfno Jedinjenje 2 ima manje od 15% kristaliničnosti ;
pri čemu je Jedinjenje 1 Forme I karakterizirano najmanje jednim pikom koji ima vrednost 2θ u rasponu odabranom od 15.2 do 15.6, 16.1 do 16.5 i 14.3 do 14.7 stepeni na difraktogramu rendgenskih zraka na prahu dobijenom korišćenjem Cu K alfa zračenja, i /ili pri čemu je Jedinjenje 1 Forme I karakterisano kao kristalni oblik koji ima monoklinični kristalni sistem, P21/n prostornu grupu, i sledeće dimenzije jedinične ćelije
A = 4.9626 (7) Å V = 2014.0 Å<3>
B = 12.299 (2) Å β = 93.938 (9)°
C = 33.075 (4) Å Z = 4;
pri čemu je Jedinjenje 1 Forme I prisutno u količini od najmanje 20 tež.% kompozicije; pri čemu je suštinski amorfno Jedinjenje 2 prisutno u količini od najmanje 20 tež% kompozicije; i pri čemu je farmaceutska kompozicija granula ili tableta.
[0014] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak karakteriše farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, koja sadrži:
a. Jedinjenje 1 Forme I;
b. čvrstu disperziju koja sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 2;
c. punilac;
d. dezintegrant;
e. surfaktant; i
f. vezivo;
koja se naziva PC-I.
[0015] U jednoj realizaciji, koja nije navedena u priloženim zahtevima, farmaceutske kompozicije mogu sadržati 30 do 55 težinskih procenata Jedinjenja 1 Forme I, i 10 do 45 težinskih procenata čvrste disperzije koja sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 2.
[0016] U jednoj realizaciji, punilac se bira između celuloze, modifikovane celuloze, natrijum karboksimetil celuloze, etil celuloze hidroksimetil celuloze, hidroksipropilceluloze, acetat celuloze, mikrokristalne celuloze, dvobaznog kalcijum fosfata, saharoze, laktoze, kukuruznog skroba, krompirovog skroba ili bilo koje njihove kombinacije. U drugoj realizaciji, punilac je mikrokristalna celuloza i prisutna je u količini u rasponu od 10 do 20 posto po težini.
[0017] U jednoj realizaciji, dezintegrant se bira između agar-agara, algina, kalcijum karbonata, karboksmetilceluloze, celuloze, hidroksipropilceluloze, nisko supstituisane hidroksipropilceluloze, gline, kroskarmeloze natrijuma, krospovidona, smole, magnezijum aluminijum silikata, metilceluloze, polakrilin kalijuma, natrijum alginata, natrijum skrob glikolata, kukuruznog skroba, krompirovog skroba, skroba tapioke, ili bilo koje njihove kombinacije. U drugoj realizaciji, dezintegrant je natrijum kroskarmeloza, i prisutna je u količini koja se krec ́e od 1 do 3 procenta težinska.
[0018] U jednoj realizaciji, surfaktant je odabran između natrijum lauril sulfata, natrijum stearil fumerata, polioksietilen 20 sorbitan mono-oleata ili bilo koje njihove kombinacije. U drugoj realizaciji, surfaktant je natrijum lauril sulfat, i prisutan je u količini u rasponu od 0.5 do 2 procenta težinska.
[0019] U jednoj realizaciji, vezivo je odabrano između polivinilpirolidona, dvobaznog kalcijum fosfata, saharoze, kukuruznog skroba, modifikovane celuloze ili bilo koje njihove kombinacije. U drugoj realizaciji, vezivo je polivinilpirolidon, i prisutan je u količini od 0 do 5 posto po težini.
[0020] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak karakteriše farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, koja ima sledeću formulaciju:
koja se naziva PC-II.
[0021] U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak karakteriše farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, koja sadrži:
a. Jedinjenje 1 Forme I;
b.čvrstu disperziju koja sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 2;
c. punilac;
d. dezintegrant;
e. surfaktant;
f. vezivo; i
g. lubrikant;
koja se naziva PC-III.
[0022] U jednoj realizaciji, farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska sadrže oko 100 do 250 mg Jedinjenja 1 Forme I, i oko 100 do 150 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2. U drugoj realizaciji, farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku sadrže 200 mg Jedinjenja 1 Forme I, i oko 125 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2. U drugoj realizaciji, farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska sadrže oko 150 mg Jedinjenja 1 Forme I, i oko 125 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2.
[0023] U jednoj realizaciji, koja nije navedena u priloženim patentnim zahtevima, farmaceutske kompozicije mogu sadržati 25 do 50 težinskih procenata Jedinjenja 1 Forme I, i 15 do 35 težinskih procenata čvrste disperzije koja sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 2.
[0024] U jednoj realizaciji, punilac je odabrano između celuloze, modifikovane celuloze, natrijum karboksimetil celuloze, etilceluloze, hidroksimetilceluloze, hidroksipropilceluloza, celuloznog acetata, mikrokristalne celuloze, dvobaznog kalcijum fosfata, saharoze, laktoze, kukuruznog skroba, krompirovog skroba ili bilo koje njihove kombinacije. U drugoj realizaciji, punilac je mikrokristalna celuloza i prisutna je u količini od 20 do 30 posto po težini.
[0025] U jednoj realizaciji, dezintegrant je odabran između agar-agara, algina, kalcijum karbonata, karboksmetilceluloze, celuloze, hidroksipropilceluloze, nisko supstituisane hidroksipropilceluloze, gline, kroskarmeloze natrijuma, krospovidona, guma, magnezijum aluminijum silikata, metilceluloze, polakrilin kalijuma, natrijum alginata, natrijum skrob glikolata, kukuruznog skroba, krompirovog skroba, tapioka skroba, ili bilo koje njihove kombinacije. U drugoj realizaciji, dezintegrant je kroskarmeloza natrijuma, i prisutna je u količini koja se krec ́e od 3 do 10 procenata po težini.
[0026] U jednoj realizaciji, surfaktant je odabran između natrijum lauril sulfata, natrijum stearil fumerata, polioksietilen 20 sorbitan mono-oleata ili bilo koje njihove kombinacije. U drugoj realizaciji, surfaktant je natrijum lauril sulfat, i prisutan je u količini u rasponu od 0.5 do 2 procenta po težini.
[0027] U jednoj realizaciji, vezivo je odabrano između polivinilpirolidona, dvobaznog kalcijum fosfata, saharoze, kukuruznog skroba, modifikovane celuloze ili bilo koje njihove kombinacije. U drugoj realizaciji, vezivo je polivinilpirolidon, i prisutan je u količini od 0 do 5 posto po težini.
[0028] U jednoj realizaciji, lubrikant je odabran između magnezijum stearata, kalcijum stearata, cink stearata, natrijum stearata, stearinske kiseline, aluminijum stearata, leucina, gliceril behenata, hidrogenizovanog biljnog ulja ili bilo koje njihove kombinacije. U drugoj realizaciji, lubrikant je magnezijum stearat, i prisutan je u količini u rasponu od 0.5 do 2 posto po težini.
[0029] U jednoj realizaciji, koja nije navedena u priloženim zahtevima, farmaceutska kompozicija može imati sledeću formulaciju:
koja se naziva PC-IV.
[0030] U jednoj realizaciji, farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska dalje sadrže kolorant i opciono vosak. U drugoj realizaciji, kolorant je prisutan u količini od 2 do 4 procenta po težini. U drugoj realizaciji, vosak je karnauba vosak prisutan u količini u rasponu od 0 do 0.020 posto po težini.
[0031] Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska su čvrste oralne farmaceutske kompozicije, pri čemu su čvrste oralne farmaceutske kompozicije granularne farmaceutske kompozicije ili tablete.
[0032] U jednoj realizaciji, granularne farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska imaju sledeću formulaciju:
koja se naziva PC-V.
[0033] U jednoj realizaciji, granulisana farmaceutska kompozicijai iz ovog pronalaska ima sledeću formulaciju:
koja se naziva PC-VI.
[0034] U jednoj realizaciji, granulisana farmaceutska kompozicija iz ovog pronalaska ima sledeću formulaciju:
koja se naziva PC-VII.
[0035] U jednoj realizaciji, tablete iz ovog pronalaska imaju sledeću formulaciju:
koja se naziva PC-VIII.
[0036] U jednoj realizaciji, tablete iz ovog pronalaska imaju sledeću formulaciju:
koja se naziva PC-IX.
[0037] U jednoj realizaciji, tablete iz ovog pronalaska imaju sledeću formulaciju:
koja se naziva PC-X.
[0038] U jednoj realizaciji, tablete iz ovog pronalaska imaju sledeću formulaciju:
koja se naziva PC-XI.
[0039] U jednoj realizaciji, tablete iz ovog pronalaska imaju sledeću formulaciju:
koja se naziva PC-XII.
[0040] U jednoj realizaciji, tablete iz ovog pronalaska imaju sledeću formulaciju:
koja se naziva PC-XIII.
[0041] U jednoj realizaciji, tablete iz ovog pronalaska imaju sledeću formulaciju:
koja se naziva PC-XIV
[0042] U jednoj realizaciji, tablete iz ovog pronalaska imaju sledeću formulaciju:
koja se naziva PC-XV.
[0043] U jednoj realizaciji, tablete iz ovog pronalaska imaju sledeću formulaciju:
koja se naziva PC-XVI.
[0044] U jednoj realizaciji, tablete iz ovog pronalaska imaju sledeću formulaciju:
koja se naziva PC-XVII
[0045] U jednoj realizaciji, tablete iz ovog pronalaska imaju sledeću formulaciju:
koja se naziva PC- XVIII.
[0046] U jednoj realizaciji, tablete iz ovog pronalaska imaju sledeću formulaciju:
koja se naziva PC-XIX.
[0047] U jednoj realizaciji, tablete iz ovog pronalaska imaju sledeću formulaciju:
koja se naziva PC-XX.
[0048] U jednoj realizaciji, koja nije navedena u priloženim zahtevima, tablete mogu imati sledeću formulaciju:
koja se naziva PC-XXI.
[0049] U jednoj realizaciji, tablete iz ovog pronalaska imaju sledeću formulaciju:
koja se naziva PC-XXII.
[0050] U jednoj realizaciji, tablete iz ovog pronalaska imaju sledeću formulaciju:
koja se naziva PC-XXIII.
[0051] U jednoj realizaciji, tablete iz ovog pronalaska imaju sledeću formulaciju:
koja se naziva PC-XXIV.
[0052] U jednoj realizaciji, tablete iz ovog pronalaska imaju sledeću formulaciju:
koja se naziva PC-XXV.
[0053] Farmaceutske kompozicije prema zahtevima se mogu koristiti, između ostalog, u metodi lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta koja se sastoji od administriranja pacijentu efikasne količine farmaceutske kompozicije kako je definisano u priloženim patentnim zahtevima.
[0054] Navedene farmaceutske kompozicije prema patentnim zahtevima se mogu se koristiti, između ostalog, u metodi lečenja, smanjenja ozbiljnosti ili simptomatskom lečenju cistične fibroze kod pacijenta koja se sastoji od administriranja pacijentu efikasne količine bilo koje od formulacija PC-1 do PC-III, PC-IV u meri u kojoj pripada obimu priloženih patentnih zahteva, PC-V do PC-XX i PC-XXII do PC-XXV.
[0055] U jednoj realizaciji, pacijent ima ΔF508 CFTR mutaciju. U drugoj realizaciji, pacijent je homozigot u Δ F508. U drugoj realizaciji, pacijent je heterozigot u ΔF508. U drugoj realizaciji, pacijentu se administriraju dve tablete dnevno.
[0056] U jednoj realizaciji, koja nije tražena u priloženim patentnim zahtevima, otkriće pruža metodu pripreme granulisane farmaceutske kompozicije koja uključuje mokro granulisanje sledećih komponenti:
a. Jedinjenje 1 Forme I;
b. čvrsta disperzija koja sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 2;
c. punilac;
d. dezintegrant;
e. surfaktant; i
f. vezivo.
[0057] U jednoj realizaciji, koja nije predmet priloženih zahteva, otkriće pruža metodu pripreme tablete koja uključuje kompresiju:
i) više granulisanih farmaceutskih kompozicija koje sadrže sledeće komponente:
a. Jedinjenje 1 Forme I;
b. čvrstu disperziju koja sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 2;
c. punilac;
d. dezintegrant;
e. surfaktant;
i f.vezivo;
ii) dezintegrant;
iii) punilac; i
iv) lubrikant.
[0058] Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska mogu biti obezbeđene u kompletu koji sadrži farmaceutske kompozicije, kako je definisano u priloženim zahtevima, i zasebno terapeutsko sredstvo ili njegovu farmaceutsku kompoziciju.
[0059] U jednoj realizaciji, farmaceutske kompozicije, kao što je definisano u priloženim zahtevima, i odvojeni terapeutski agens ili njihova farmaceutska kompozicija su u odvojenim kontejnerima. U drugoj realizaciji, odvojeni kontejneri su boce. U drugoj realizaciji, odvojeni kontejneri su bočice. U drugoj realizaciji, odvojeni kontejneri su blister pakovanja.
[0060] U drugoj realizaciji, koja nije predmet priloženih zahteva, otkriće pruža kontinuirani ili polukontinuirani proces za pravljenje ovde opisanih farmaceutskih kompozicija postupkom mokre granulacije sa dve pužne zavojnice koji uključuje korake skrininga i merenja Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 i ekscipijenata; mešanje Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 i ekscipijenata u blenderu i ubacivanje smeše u kontinualni granulator uz dodavanje granulacionog fluida koji sadrži surfaktant i vezivo odgovarajućom brzinom tokom odgovarajuće količine vremena i usitnjavanje smeše u granule; sušenje granula; mešanje granula sa ekstragranularnim ekscipijentima za odgovarajuće vreme; kompresiju smeše u tablete; oblaganje tableta; i, opciono, štampanje monograma na jednoj ili obe strane tableta.
KRATAK OPIS SLIKA
[0061]
Slika 1 je difraktogram izračunat iz monokristalne strukture Jedinjenja 1 Forme I.
Slika 2 je aktuelni difraktogram X-zraka na prahu Jedinjenja 1 Forme I.
Slika 3 je grafik koji prikazuje Profile pH zavisne rastvorljivosti Jedinjenja 1 za tabletu napravljenu postupkom granulacije sa visokim smicanjem (HSG) i postupkom dvopužne mokre granulacije (TSWG) (LOD - “loss on drying” je skraćenica za gubitak pri sušenju, mera za definisanje količine vode u prahu/granuli).
Slika 4 je grafik koji prikazuje stabilnost suštinski amorfnog oblika Jedinjenja 2 u tabletnoj formulaciji PCXVII na 50 °C nakon prethodne ekvilibracije na 60% relativne vlažnosti time što pokazuje samo malu količinu kristaliničnosti tokom vremena.
Slika 5 je grafik koji prikazuje stabilnost suštinski amorfnog oblika Jedinjenja 2 u tabletnoj formulaciji PCXVII na 60 °C nakon prethodne ekvilibracije na 60% relativne vlažnosti time što pokazuje samo malu količinu kristaliničnosti tokom vremena.
Slika 6 je grafik koji prikazuje stabilnost suštinski amorfnog oblika Jedinjenja 2 u tabletnoj formulaciji PCXX na 60 °C nakon prethodne ekvilibracije na 60% relativne vlažnosti time što pokazuje samo malu količinu kristaliničnosti tokom vremena.
Slika 7 je grafik koji prikazuje stabilnost suštinski amorfnog oblika Jedinjenja 2 u tabletnoj formulaciji PCXX na 50 °C nakon prethodne ekvilibracije na 60% relativne vlažnosti time što pokazuje samo malu količinu kristaliničnosti tokom vremena.
Slika 8 je<1>HNMR spektar Jedinjenja 1.
Slika 9 je<1>HNMR spektar HCl soli Jedinjenja 1.
Slika 10 je grafik diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) Jedinjenja 1 Forme I.
Slika 11 je konformaciona slika Jedinjenja 1 Forme I na bazi rendgenske analize monokristala.
DETALJAN OPIS
DEFINICIJE
[0062] Kako se ovde koristi, "CFTR" označava cistično fibrozni regulator transmembranske provodljivosti.
[0063] Kako se ovde koristi, "ΔF508 mutacija" ili "F508-del mutacija" je specifična mutacija unutar CFTR proteina. Mutacija je delecija tri nukleotida koji čine kodon za aminokiselinu fenilalanin na poziciji 508, što rezultuje CFTR proteinom kojem nedostaje ovaj fenilalaninski ostatak.
[0064] Kako se ovde koristi, pacijent koji je "homozigot" za određenu mutaciju, npr. ΔF508, ima istu mutaciju na svakom alelu.
[0065] Kako se ovde koristi, pacijent koji je "heterozigot" za određenu mutaciju, npr. ΔF508, ima ovu mutaciju na jednom alelu, a drugačiju mutaciju na drugom alelu.
[0066] Kako se ovde koristi, izraz "CFTR korektor" se odnosi na jedinjenje koje povećava količinu funkcionalnog CFTR proteina na površini ćelije, što rezultira pojačanim transportom jona.
[0067] Kako se ovde koristi, izraz "CFTR potencijator" se odnosi na jedinjenje koje povećava aktivnost kanala CFTR proteina koji se nalazi na površini ćelije, što rezultira pojačanim transportom jona.
[0068] Kako se ovde koristi, izraz "aktivni farmaceutski sastojak" ili "API" se odnosi na biološki aktivno jedinjenje.
[0069] Izrazi "čvrsti oblik", "čvrsti oblici" i srodni termini, kada se koriste ovde, odnose se na Jedinjenje 1 ili Jedinjenje 2, u određenom čvrstom obliku, npr. kristali, i amorfna stanja.
[0070] Kako se ovde koristi, izraz "suštinski amorfno" odnosi se na čvrsti materijal koji ima mali ili nikakav dalekosežni poredak u položaju svojih molekula. Na primer, suštinski amorfni materijali imaju manje od oko 15% kristaliničnosti (npr. manje od oko 10% kristaliničnosti ili manje od oko 5% kristaliničnosti). Takođe se napominje da izraz 'suštinski amorfan' uključuje deskriptor, 'amorfan', koji se odnosi na materijale koji nemaju kristaliničnost (0%).
[0071] Kako se ovde koristi, izraz "suštinski kristalno" (kao u frazi suštinski kristalno Jedinjenje 1 Forme I se odnosi na č vrsti materijal koji uglavnom ima uređenost dugog dometa u položaju svojih molekula. Na primer, suštinski kristalni materijali imaju više od oko 85% kristaliničnosti (npr. više od oko 90% kristaliničnosti ili više od oko 95% kristaliničnosti). Takođe napominjemo da izraz izraz 'suštinski kristalno' uključuje deskriptor, 'kristalno', koji se odnosi na materijale sa 100% kristaliničnosti.
[0072] Termin "kristalno" i srodni termini koji se koriste ovde, kada se koriste za opisivanje supstance, komponente, proizvoda ili oblika, znači da je supstanca, komponenta ili proizvod suštinski kristalan kako je utvrđeno difrakcijom X-zraka. (Vidi, npr. Remington: The Science i Practice of Pharmacy, 21. izdanje, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2003); The United States Pharmacopeia, 23. izdanje, 1843-1844 (1995)).
[0073] Kako se ovde koristi, "ekscipijent" uključuje funkcionalne i nefunkcionalne sastojke u farmaceutskoj kompoziciji.
[0074] Kako se ovde koristi, "dezintegrant" je ekscipijent koji hidrira farmaceutsku kompoziciju i pomaže disperziju tableta. Kako se ovde koristi, "razređivač" ili "punilac" je ekscipijent koji dodaje količinu farmaceutskoj kompoziciji.
[0075] Kako se ovde koristi, "surfaktant" je ekscipijent koji farmaceutskim kompozicijama daje poboljšanu rastvorljivost i/ili sposobnost vlaženja.
[0076] Kako se ovde koristi, "vezivo" je ekscipijent koji daje farmaceutskoj kompoziciji poboljšanu koheziju ili zateznu čvrstoću (npr. tvrdoću).
[0077] Kako se ovde koristi, "glidant" je ekscipijent koji daje farmaceutskoj kompoziciji poboljšana svojstva tečenja.
[0078] Kako se ovde koristi, "kolorant" je ekscipijent koji farmaceutskoj kompoziciji, npr. tableti, daje željenu boju. Primeri koloranata uključuju komercijalno dostupne pigmente kao što su FD&C Blue #1 Aluminium Lake, 15 FD&C Blue #2, druge FD&C plave boje i titan dioksid, gvožđe oksid /ili njihove kombinacije. U jednoj realizaciji, tableta koju obezbeđuje pronalazak je ružičasta.
[0079] Kako se ovde koristi, "lubrikant" je ekscipijent koji se dodaje farmaceutskim kompozicijama koje se presuju u tablete. Lubrikant pomaže u sabijanju granula u tablete i izbacivanju tablete farmaceutske kompozicije iz prese.
[0080] Kako se ovde koristi, "kubni centimetar" i "cc" se koriste naizmenično da predstavljaju jedinicu zapremine. Imajte na umu da je 1 cc = 1 mL.
[0081] Kako se ovde koristi, "kiloPond" i "kP" se koriste naizmenično i odnose se na meru sile gde je kP = približno 9.8 Njutna.
[0082] Kako se ovde koristi, "friabilnost" se odnosi na svojstvo tablete da ostane intaktna i zadrži svoj oblik uprkos spoljnoj sili pritiska. Friabilnost se može kvantifikovati korišćenjem matematičkog izraza predstavljenog u jednačini 1:
pri čemu je W0originalna težina tablete, a Wffinalna težina tablete nakon što prođe kroz friabilator. Friabilnost se meri pomoću standardnog USP aparata za testiranje koji prevrće eksperimentalne tablete za 100 ili 400 okreta. Neke tablete iz ovog pronalaska imaju friabilnost manju od 5.0%. U drugoj realizaciji, friabilnost je manja od 2.0%. U drugoj realizaciji, ciljna friabilnost je manja od 1.0% nakon 400 okreta.
[0083] Kako se ovde koristi,"srednji prečnik č estica" je prosečni prečnik č estica meren korišćenjem tehnika kao što su lasersko raspršivanje svetlosti, analiza slike ili analiza sita. U jednoj realizaciji, granule koje se koriste za pripremu farmaceutskih kompozicija obezbeđenih ovim pronalaskom imaju srednji prečnik čestica manji od 1.0 mm.
[0084] Kako se ovde koristi, "nasipna gustina" je masa č estica materijala podeljena sa ukupnom zapreminom koju čestice zauzimaju. Ukupna zapremina uključuje zapreminu čestica, zapreminu šupljina između čestica i unutrašnji volumen pora. Nasipna gustina nije suštinsko svojstvo materijala; može se mijenjati zavisno od toga kako se materijal obrađuje. U jednoj realizaciji, granule koje se koriste za pripremu farmaceutskih kompozicija obezbeđenih pronalaskom imaju nasipnu gustinu od oko 0.5-0.7 g/cc.
[0085] "Efektivna količina" ili "terapeutski efikasna količina" jedinjenja iz pronalaska može varirati u zavisnosti od faktora kao što su stanje bolesti, starost i težina subjekta, kao i sposobnost jedinjenja pronalaska da izazove željeni odgovor kod subjekta. Režimi doziranja se mogu prilagoditi kako bi se osigurao optimalni terapijski odgovor. Efikasna količina je takođe ona u kojoj terapeutski korisni efekti jedinjenja iz pronalaska nadmašuju bilo koje toksične ili štetne efekte (npr. neželjene efekte).
[0086] Kako se ovde koristi, i osim ako nije drugačije navedeno, izrazi "terapeutski delotvorna količina" i "efikasna količina" jedinjenja znače količinu dovoljnu da pruži terapeutsku korist u lečenju ili upravljanju bolesti ili poremećaja, ili za odlaganje ili minimiziranje jednog ili više simptoma povezanih sa bolešću ili poremećajem. "Terapeutski efikasna količina" i "efikasna količina" jedinjenja znače količinu terapeutskog agensa, samog ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih agenasa(a), koja pruža terapeutsku korist u lečenju ili upravljanju bolesti ili poremećaja . Izrazi "terapijski efikasna količina" i "efikasna količina" mogu obuhvatiti količinu koja poboljšava ukupnu terapiju, smanjuje ili izbjegava simptome ili uzroke bolesti ili poremećaja, ili poboljšava terapijsku efikasnost drugog terapeutskog sredstva.
[0087] "Suštinski čisto" kako se koristi u frazi "suštinski č isto Jedinjenje 1 FormE I" znači čistoću veću od oko 90%. U drugom aspektu, suštinski čisto se odnosi na čistoću veću od oko 95%. U drugom aspektu, suštinski čisto se odnosi na čistoću veću od oko 98%. U drugom aspektu, suštinski čisto se odnosi na čistoću veću od oko 99%.
[0088] U odnosu na Jedinjenje 1 Forme I, ili čvrstu disperziju koja sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 2, izrazi "oko" i "približno", kada se koriste u vezi sa dozama, količinama ili težinskim procentima sastojaka kompozicije ili oblik doze, znači doza, količina,ili težinski procenat koji prosečan stručnjak u ovoj oblasti prepoznaje da pruža farmakološki efekat ekvivalentan onom dobijenom iz specificirane doze, količine ili težinskog procenta. Konkretno, izraz "oko" ili "približno" označava prihvatljivu grešku za određenu vrednost koju je odredio stručnjak u ovoj oblasti, što delom zavisi od toga kako se vrednost meri ili određuje. U određenim realizacijama, izraz "oko" ili "približno" znači unutar 1, 2, 3 ili 4 standardne devijacije. U određenim realizacijama, izraz "oko" ili "približno" znači unutar 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3% , 2%, 1%, 0.5%, 0.1% ili 0.05% od date vrednosti ili raspona.
FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE
[0089] Pronalazak obezbjeđuje farmaceutske kompozicije, kako je definisano u priloženim zahtevima, koje sadrže Jedinjenje 1 Forme 1 i č vrstu disperziju koja sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 2. U nekim realizacijama ovog aspekta, količina Jedinjenja 1 Forme I koja je prisutna u farmaceutskoj kompoziciji je 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg ili 400 mg. U nekim realizacijama ovog aspekta, koje nisu predmet priloženih patentnih zahteva, tež. procenat Jedinjenjenja 1 Forme I prisutnog u farmaceutskoj kompoziciji je od 10 do 75 procenata. U ovim i drugim realizacijama, Jedinjenje 1 Forme I je prisutno kao suštinski čisto Jedinjenje 1 Forme I. U nekim realizacijama ovog aspekta, količina suštinski amorfnog Jedinjenja 2 koja je prisutna u farmaceutskoj kompoziciji je 100 mg, 125 mg, 150 mg 200 mg ili 250 mg. U nekim realizacijama ovog aspekta, nisu predmet priloženih patentnih zahteva, tež. procenat suštinski amorfnog Jedinjenja 2 koji je prisutan u farmaceutskoj kompoziciji je od 10 do 75 procenata. U ovim i drugim realizacijama, suštinski amorfno Jedinjenje 2 je prisutno kao suštinski čisto i amorfno Jedinjenje 2. "Suštinski čisto" znači više od devedeset procenata čistoće; poželjno više od 95 procenata čistoće; poželjnije više od 99.5 procenata čistoće.
[0090] Dakle, u jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju prema zahtevu 1, koja sadrži:
a. Jedinjenje 1 Forme I;
b. čvrstu disperziju suštinski amorfnog Jedinjenja 2;
c. punilac;
d. dezintegrant;
e. surfaktant; i
f. vezivo.
[0091] U jednoj realizaciji ovog aspekta, farmaceutska kompozicija sadrži 25 mg Jedinjenja 1 Forme I. U drugoj realizaciji ovog aspekta, farmaceutska kompozicija sadrži 50 mg Jedinjenja 1 Forme I. U drugoj realizaciji ovog aspekta, farmaceutski preparat sastav sadrži 100 mg Jedinjenja 1 Forme I. U drugoj realizaciji ovog aspekta, farmaceutska kompozicija sadrži 125 mg Jedinjenja 1 Forme I. U drugoj realizaciji ovog aspekta, farmaceutska kompozicija sadrži 150 mg Jedinjenja 1 Forme I. U drugoj realizaciji ovog aspekta,farmaceutska kompozicija sadrži 200 mg Jedinjenja 1 Forme I. U drugoj realizaciji ovog aspekta, farmaceutska kompozicija sadrži 250 mg Jedinjenja 1 Forme I. U drugoj realizaciji ovog aspekta, farmaceutska kompozicija sadrži 400 mg Jedinjenja 1 Forme I.
[0092] U jednoj realizaciji ovog aspekta, farmaceutska kompozicija sadrži 25 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2. U drugoj realizaciji ovog aspekta, farmaceutska kompozicija sadrži 50 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2. U drugoj realizaciji ovog aspekta, farmaceutska kompozicija sadrži 100 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2. U drugoj realizaciji ovog aspekta, farmaceutska kompozicija sadrži 125 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2. U drugoj realizaciji ovog aspekta, farmaceutska kompozicija sadrži 150 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2. U drugoj realizaciji ovog aspekta, farmaceutska kompozicija sadrži 200 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2. U drugoj realizaciji ovog aspekta, farmaceutska kompozicija sadrži 250 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2.
[0093] Farmaceutske kompozicije sadrže Jedinjenje 1 Forme I, pri č emu je Jedinjenje 1 Forme I prisutno u količini od najmanje 20 tež% kompozicije. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicijai sadrži Jedinjenje 1 Forme I, pri čemu je Jedinjenje 1 Forme I prisutno u količini od najmanje 30 tež%, najmanje 40 tež%, najmanje 50 tež%, ili najmanje 60 tež.% od težine kompozicije.
[0094] Farmaceutske kompozicije sadrže suštinski amorfno Jedinjenje 2, pri čemu je suštinski amorfno Jedinjenje 2 prisutno u količini od najmanje 20 težinskih % kompozicije. U nekim realizacijama, farmaceutske kompozicije sadrže suštinski amorfno Jedinjenje 2, pri čemu je suštinski amorfno Jedinjenje 2 prisutno u količini od najmanje 30 tež.%, najmanje 40 tež.%, najmanje 50 tež.%, ili najmanje 60 tež. % od težine kompozicije.
[0095] U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži Jedinjenje 1 Forme I, čvrstu disperziju koja sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 2, punilac, dezintegrant, surfaktant i vezivo. U ovoj varijanti, kompozicija sadrži od oko 25 tež% do oko 55 tež% (npr. oko 30-50 tež%) Jedinjenja 1 Forme I po težini kompozicije, i tipičnije, od 40 tež% do oko 45 tež. % Jedinjenja 1 Forme I po težini kompozicije. U ovoj varijanti, kompozicija sadrži od oko 20-35 tež% suštinski amorfnog Jedinjenja 2 po težini kompozicije, i tipičnije, od 25 tež% do oko 30 tež% suštinski amorfnog Jedinjenja 2 po težini kompozicije.
[0096] Koncentracija Jedinjenja 1 Forme I i suštinski amorfnog Jedinjenja 2 u kompoziciji zavisi od nekoliko faktora kao što je količina farmaceutske kompozicije koja je potrebna da se obezbedi željena količina Jedinjenja 1 Forme I i suštinski amorfnog Jedinjenja 2 i željenog profila rastvaranja farmaceutske kompozicijae
[0097] U drugoj realizaciji, farmaceutska kompozicija sadrži Jedinjenje 1 Forme I, u kojem Jedinjenje 1 Forme I u svom č vrstom obliku ima srednji prečnik č estica, meren rasipanjem svetlosti (npr. korišćenjem Malvern Mastersizer-a dostupnog od Malvern Instruments u Engleskoj) od 0.1 mikrona do 10 mikrona. U drugoj realizaciji, veličina čestica Jedinjenja 1 Forme I je 1 mikron do 5 mikrona. U drugoj realizaciji, Jedinjenje 1 Forme I ima veličinu čestice D50 od 2.0 mikrona.
[0098] Kao što je naznačeno, pored Jedinjenja 1 Forme I i čvrste disperzije suštinski amorfnog Jedinjenja 2, u nekim realizacijama ovog pronalaska, farmaceutske kompozicije koje su oralne formulacije takođe sadrže jedan ili više ekscipijenata kao što su punioci, dezintegranti, surfaktanti , diluenti, veziva, glidanti, lubrikanti, Koloranti ili mirisi i bilo koje njihove kombinacije.
[0099] Punioci pogodni za pronalazak su kompatibilna sa sastojcima farmaceutske kompozicije, tj. ne smanjuju značajno rastvorljivost, tvrdoću, hemijsku stabilnost, fizičku stabilnost ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. Primeri punilaca uključuju: celulozu, modifikovanu celulozu (npr. natrijum karboksimetil celulozu, etil celulozu, hidroksimetil celulozu, hidroksipropilcelulozu), acetat celuloze, mikrokristalnu celulozu, kalcijum fosfate, dvobazne kalcijum sulfate, skrobove (npr. kukuruzni skrob, krompirov skrob), šec ́ere (npr. sorbitol, laktoza, saharoza) ili bilo koju njihovu kombinaciju.
[0100] Dakle, u jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija sadrži najmanje jedan punilac u količini od najmanje 5 tež. % (npr. najmanje oko 20 tež. %, najmanje 30 tež. % ili najmanje 40 tež. %) po težini kompozicije. Na primer, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 10 tež% do oko 60 tež% (npr. od oko 20 tež% do oko 55 tež%, od oko 25 tež% do oko 50 tež%, ili od oko 27 tež% do oko 45 tež.% punioca, po težini kompozicije. U drugom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži najmanje oko 20 tež% (npr. najmanje 30 tež% ili najmanje 40 tež%) mikrokristalne celuloze, na primer MCC Avicel PH102, po težini kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 10 tež% do oko 60 tež% (npr. od oko 20 tež% do oko 55 tež% ili od oko 25 tež% do oko 45 tež%) mikroceluloze, po težini kompozicije.
[0101] Dezintegranti pogodni za pronalazak poboljšavaju disperziju farmaceutske kompozicije i kompatibilni su sa sastojcima farmaceutske kompozicije, tj. ne smanjuju značajno hemijsku stabilnost, fizičku stabilnost, tvrdoću ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. Primeri dezintegranata uključuju natrijum kroskarmelozu, natrijum skrob glikolat ili njihovu kombinaciju.
[0102] Prema tome, u jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija sadrži dezintegrant u količini od oko 10 tež% ili manje (npr. oko 7 tež% ili manje, oko 6 tež% ili manje, ili oko 5 tež% ili manje) po težine kompozicije. Na primer, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 1 tež.% do oko 10 tež.% (npr. od oko 1.5 tež.% do oko 7.5 tež.% ili od oko 2.5 tež.% do oko 6 tež. %) dezintegranta, po težini kompozicije . U drugom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži oko 10 tež% ili manje (npr. 7 tež% ili manje, 6 tež% ili manje, ili 5 tež% ili manje) kroskarmeloze natrijuma, po težini kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 1 tež% do oko 10 tež.% (npr. od oko 1.5 tež.% do oko 7.5 tež.% ili od oko 2.5 tež.% do oko 6 tež.%) kroskarmeloze natrijuma, po težini kompozicije. U nekim primerima, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 0.1% do oko 10 tež% (npr. od oko 0.5 tež% do oko 7.5 tež% ili od oko 1.5 tež% do oko 6 tež%) dezintegranta, po težini kompozicije. U još nekim primerima, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 0.5% do oko 10% (npr., od oko 1.5% do oko 7.5% ili od oko 2.5% do oko 6% težinskih) dezintegranta, po težini kompozicije.
[0103] Surfaktanti pogodni za ovaj pronalazak povećavaju kvašenje farmaceutske kompozicije i kompatibilni su sa sastojcima farmaceutske kompozicije, tj. ne smanjuju značajno hemijsku stabilnost, fizičku stabilnost, tvrdoću ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. Primeri surfaktanata uključuju natrijum lauril sulfat (SLS), natrijum stearil fumarat (SSF), polioksietilen 20 sorbitan monooleat (npr. Tween™) ili bilo koju njihovu kombinaciju.
[0104] Prema tome, u jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija sadrži surfaktant u količini od oko 10% ili manje (npr. oko 5% ili manje, oko 2% ili manje, oko 1% ili manje, oko 0.8 tež% ili manje, ili oko 0.6 tež% ili manje) po težini kompozicije. Na primer, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 10 tež% do oko 0.1 tež% (npr. od oko 5 tež% do oko 0.2 tež% ili od oko 2 tež% do oko 0.3 tež%) surfaktanta, po težini kompozicije. U drugom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži 10% ili manje (npr. oko 5% ili manje, oko 2% ili manje, oko 1% ili manje, oko 0.8% ili manje, ili oko 0.6% ili manje manje) natrijum lauril sulfata, po težini kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 10 tež% do oko 0.1 tež% (npr. od oko 5 tež% do oko 0.2 tež% ili od oko 2 tež% do oko 0.3 tež%) natrijum lauril sulfata, po težini kompozicije.
[0105] Veziva pogodna za pronalazak povećavaju čvrstinu tablete farmaceutske kompozicije i kompatibilna su sa sastojcima farmaceutske kompozicije, tj. ne smanjuju značajno hemijsku stabilnost, fizičku stabilnost ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. Primeri veziva uključuju polivinilpirolidon, dvobazni kalcijum fosfat, saharozu, kukuruzni (kukuruzni) skrob, modifikovanu celulozu (npr. hidroksimetil celulozu) ili bilo koju njihovu kombinaciju.
[0106] Prema tome, u jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija sadrži vezivo u količini od najmanje oko 0.1 tež.% (npr. najmanje oko 1 tež.%, najmanje 3 tež.%, najmanje oko 4 tež.%, ili najmanje oko 5 tež.% po težini kompozicije. Na primer, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 0.1 tež% do oko 10 tež% (npr. od oko 1 tež% do oko 10 tež% ili od oko 2 tež% do oko 7 tež%) veziva, po težini kompozicije. U drugom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži najmanje oko 0.1 mas.% (npr. najmanje oko 1 mas.%, najmanje oko 2 mas.%, najmanje oko 3 tež%, ili najmanje oko 4 tež. % polivinilpirolidona, po težini kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži glidant u količini u rasponu od oko 0.1 tež% do oko 10 tež.% (npr. od oko 1 tež.% do oko 8 tež.% ili od oko 2 tež.% do oko 5 tež.%) polivinilpirolidona, po težini kompozicije.
[0107] Diluenti pogodni za ovaj pronalazak mogu dodati neophodnu količinu formulaciji za pripremu tableta ž eljene veličine i generalno su kompatibilni sa sastojcima farmaceutske kompozicije, tj. ne smanjuju značajno rastvorljivost, tvrdoću, hemijsku stabilnost, fizičku stabilnost ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. Primeri diluenata uključuju: šećere, na primer, konditorski š ećer, kompresibilni šećer, dekstrate, dekstrin, dekstrozu, laktozu, manitol, sorbitol, celulozu i modifikovanu celulozu, na primer celulozu u prahu, talk, kalcijum fosfat, skrob ili bilo koju njihovu kombinaciju.
[0108] Dakle, u jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija sadrži diluent u količini od 40 tež% ili manje (npr. 35 tež% ili manje, 30 tež% ili manje, 25 tež% ili manje, ili 20 tež% ili manje, ili 15 tež% ili manje, ili 10 tež% ili manje) po težini kompozicije. Na primer, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 40 tež% do oko 1 tež.% (npr. od oko 35 tež.% do oko 5 tež.% ili od oko 30 tež.% do oko 7 tež.%, od oko 25 tež.% do oko 10 tež.%). tež. % od oko 20 tež. % do oko 15 tež. %) diluenta, po težini kompozicije.U drugom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži 40 tež% ili manje (npr. 35 tež% ili manje, 25 tež% ili manje, ili 15 tež% ili manje) manitola, po težini kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 35 tež% do oko 1 tež.% (npr. od oko 30 tež.% do oko 5 tež.% ili od oko 25 tež.% do oko 10 tež. %) manitola, po težini kompozicije.
[0109] Glidanti pogodni za ovaj pronalazak poboljšavaju svojstva tečenja farmaceutske kompozicije i kompatibilni su sa sastojcima farmaceutske kompozicije, tj. ne smanjuju značajno rastvorljivost, tvrdoću, hemijsku stabilnost, fizičku stabilnost ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. Primeri glidanta uključuju koloidni silicijum dioksid, talk ili njihovu kombinaciju.
[0110] Prema tome, u jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija sadrži glidant u količini od 2 tež% ili manje (npr. 1.75 tež%, 1.25 tež% ili manje, ili 1.00 tež% ili manje) po težini kompozicije. Na primer, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 2 tež% do oko 0.05 tež% (npr. od oko 1.5 tež% do oko 0.07 tež% ili od oko 1.0 tež% do oko 0.09 tež%) glidanta, po težini kompozicije. U drugom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži 2 tež% ili manje (npr. 1.75 tež%, 1.25 tež% ili manje, ili 1.00 tež% ili manje) koloidnog silicijum dioksida, po težini kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 2 tež% do oko 0.05 tež% (npr. od oko 1.5 tež% do oko 0.07 tež% ili od oko 1.0 tež% do oko 0.09 tež%) koloidnog silicijum dioksida, po težini kompozicije.
[0111] U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija može uključivati oralni č vrsti farmaceutski oblik doziranja koji može sadržati lubrikant koji može sprečiti prijanjanje admiksture granulata za površinu (npr. površinu posude za mešanje, kalup za kompresiju i/ili klip). Lubrikant takođe može smanjiti trenje među česticama unutar granulata i poboljšati kompresiju i izbacivanje komprimovanih farmaceutskih kompozicija iz kalupa prese. Lubrikant je takođe kompatibilan sa sastojcima farmaceutske kompozicije, tj. ne smanjuje značajno rastvorljivost, tvrdoću ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. Primeri lubrikanata uključuju magnezijum stearat, kalcijum stearat, cink stearat, natrijum stearat, stearinsku kiselinu, aluminijum stearat, leucin, gliceril behenat, hidrogenizovano biljno ulje ili bilo koju njihovu kombinaciju. U jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija sadrži lubrikant u količini od 5 tež% ili manje (npr. 4.75 tež%, 4.0 tež% ili manje, ili 3.00 tež% ili manje, ili 2.0 tež% ili manje) po težini kompozicije. Na primer, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 5 tež% do oko 0.10 tež% (npr. od oko 4.5 tež% do oko 0.5 tež% ili od oko 3 tež% do oko 1 tež%) maziva, po težini kompozicije. U drugom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži 5 tež% ili manje (npr. 4.0 tež% ili manje, 3.0 tež% ili manje, ili 2.0 tež% ili manje, ili 1.0 tež% ili manje) magnezijum stearata, po težini kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 5 tež% do oko 0.10 tež% (npr. od oko 4.5 tež% do oko 0.15 tež% ili od oko 3.0 tež% do oko 0.50 tež%) magnezijum stearata, po težini kompozicije.
[0112] Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska mogu opciono sadržati jedanu ili više koloranata, aroma i/ili mirisa za poboljšanje vizuelne privlačnosti, ukusa i/ili mirisa kompozicije. Pogodne boje, arome ili mirisi su kompatibilni sa sastojcima farmaceutske kompozicije, tj. ne smanjuju značajno rastvorljivost, hemijsku stabilnost, fizičku stabilnost, tvrdoću ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. U jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija sadrži kolorant, aromu i/ili miris. U jednoj realizaciji, farmaceutske kompozicije koje obezbeđuje pronalazak su ljubičaste.
[0113] U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija uključuje ili može biti u obliku tablete, a tablete mogu biti obložene kolorantom i opciono označene logotipom, drugom slikom i/ili tekstom pomoću odgovarajuće boje. U još nekim drugim realizacijama, farmaceutska kompozicija uključuje ili se može napraviti u obliku tablete, a tablete mogu biti obložene bojom, voskom i opciono označene logotipom, drugom slikom i/ili tekstom pomoću odgovarajućeg mastila. Odgovarajući koloranti i mastila su kompatibilni sa sastojcima farmaceutske kompozicije, tj. ne smanjuju značajno rastvorljivost, hemijsku stabilnost, fizičku stabilnost, tvrdoću ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. Pogodni koloranti i mastila mogu biti bilo koji koloranti na bazi vode ili na bazi rastvarača. U jednoj realizaciji, tablete napravljene od farmaceutske kompozicije su obložene kolorantom, a zatim označene logotipom, drugom slikom i/ili tekstom pomoću odgovarajućeg mastila. Na primer, tablete koje sadrže farmaceutsku kompoziciju kako je ovde opisano mogu biti obložene sa oko 3 tež% (npr. manje od oko 6 tež% ili manje od oko 4 tež%) omotača u obliku filma koji sadrži kolorant. Obojene tablete mogu biti označene logotipom i tekstom koji označava jačinu aktivnog sastojka u tableti pomoću odgovarajućeg mastila. U drugom primeru, tablete koje sadrže farmaceutsku kompoziciju kako je ovde opisano mogu biti obložene sa oko 3 tež% (npr. manje od oko 6 tež% ili manje od oko 4 tež%) omotača u obliku filma koji sadrži kolorant.
[0114] U drugoj realizaciji, tablete napravljene od farmaceutske kompozicije su obložene kolorantom, voskirane, a zatim označene logotipom, drugom slikom i/ili tekstom pomoću odgovarajućeg mastila. Na primer, tablete koje sadrže farmaceutsku kompoziciju kako je ovde opisano mogu biti obložene sa oko 3 tež% (npr. manje od oko 6 tež% ili manje od oko 4 tež%) omotača u obliku filma koji sadrži kolorant. Obojene tablete se mogu voskirati sa Karnauba voskom u prahu izmerenim u količini od oko 0.01% tež/tež od početne težine jezgra tablete. Voskirane tablete mogu biti označene logotipom i tekstom koji označava jačinu aktivnog sastojka u tableti pomoću odgovarajućeg mastila. U drugom primeru, tablete koje sadrže farmaceutsku kompoziciju kako je ovde opisano mogu biti obložene sa oko 3% (npr., manje od oko 6% ili manje od oko 4 tež%) filmskog omotača koji sadrži kolorant. Tablete u boji se mogu voskirati prahom Karnauba voska izmerenim u količini od oko 0.1% tež/tež od početne težine jezgra tablete. Voskirane tablete mogu biti označene logotipom i tekstom koji ukazuje na jačinu aktivnog sastojka u tableti pomoću mastila farmaceutskog kvaliteta kao što je crno mastilo (npr. Opacode® S‑1‑17823, mastilo na bazi rastvarača, komercijalno dostupno kod Colorcon, Inc. iz West Pointa, PA).
[0115] Jedan primer farmaceutske kompozicije sadrži od oko 20 tež% do oko 70 tež%, ili od oko 30 tež% do oko 70 tež% Jedinjenja 1 Forme I, po težini kompozicije; i od oko 20-35 tež% suštinski amorfnog Jedinjenja 2 po težini kompozicije, i tipičnije, od 25 tež% do oko 30 tež% suštinski amorfnog Jedinjenja 2 po težini kompozicije. Gore pomenute kompozicije mogu takođe uključivati jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, na primer, od oko 20 tež% do oko 50 tež% punioca; od oko 1 tež% do oko 5 tež% dezintegranta; od oko 2 tež% do oko 0.3 tež% surfaktanta; i od oko 0.1 tež% do oko 5 tež% veziva.
[0116] Drugi primer farmaceutske kompozicije sadrži od oko 20 tež% do oko 70 tež%, ili od oko 30 tež% do oko 70 tež%, ili od oko 40 tež% do oko 70 tež%, ili od oko 50 tež% do oko 70 tež. % Jedinjenja 1 Forme I po težini kompozicije, od oko 20-35 tež.% suštinski amorfnog Jedinjenja 2 po težini kompozicije, i tipičnije, od 25 tež% do oko 30 tež% suštinski amorfnog Jedinjenja 2 po težini kompozicije, i jedan ili više ekscipijenata, na primer, od oko 20 tež% do oko 50 tež.% punioca; od oko 1 tež% do oko 5 tež% dezintegranta; od oko 2 tež% do oko 0.3 tež% surfaktanta; od oko 0.1 tež% do oko 5 tež% veziva; i od oko 2 tež% do oko 0.1 tež% lubrikanta.
[0117] Još jedan primer farmaceutske kompozicije sadrži od oko 20 tež% do oko 70 tež%, ili od oko 30 tež% do oko 70 tež%, ili od oko 40 tež% do oko 70 tež%, ili od oko 50 tež% do oko 70 tež. % Jedinjenja 1 Forme I po težini kompozicije, od oko 20-35 tež. % suštinski amorfnog Jedinjenja 2 po težini kompozicije, i tipičnije, od 25 tež% do oko 30 tež% suštinski amorfnog Jedinjenja 2 po težini kompozicije, i jedan ili više ekscipijenata, na primer, od oko 20 tež% do oko 50 tež% punioca; od oko 1 tež% do oko 5 tež% dezintegranta; od oko 2 tež% do oko 0.3 tež% surfaktanta; od oko 0.1 tež% do oko 5 tež% veziva; od oko 2 tež% do oko 0.1 tež% maziva; od oko 2 tež% do oko 4 tež% koloranta; i oko 0.005 tež% do oko 0.015 tež% voska.
[0118] U jednoj realizaciji, pronalazak je granulisana farmaceutska kompozicija koja sadrži:
a. oko 43 tež% Jedinjenja 1 Forme I po težini kompozicije;
b. oko 34 tež.% čvrste disperzije koja sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 2 po težini kompozicije; c. oko 17 tež% mikrokristalne celuloze po težini kompozicije;
d. oko 2 tež.% kroskarmeloze natrijuma po težini kompozicije;
e. oko 1 tež.% natrijum lauril sulfata po težini kompozicije; i
f. oko 3 tež.% polivinilpirolidona po težini kompozicije.
[0119] U jednoj realizaciji, pronalazak je tableta koja sadrži:
a. oko 35 tež% Jedinjenja 1 Forme I po težini kompozicije;
b. oko 28 tež.% čvrste disperzije koja sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 2 po težini kompozicije; c. oko 26 tež% mikrokristalne celuloze po težini kompozicije;
d. oko 6 tež.% kroskarmeloze natrijuma po težini kompozicije;
e. oko 3 tež.% polivinilpirolidona po težini kompozicije;
f. oko 1 tež.% natrijum lauril sulfata po težini kompozicije; i
g. oko 1 tež% magnezijum stearata po težini kompozicije.
[0120] U jednoj realizaciji, pronalazak je tableta koja sadrži:
a. oko 34 tež.% Jedinjenja 1 Forme I po težini kompozicije;
b. oko 27 tež.% čvrste disperzije koja sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 2 po težini kompozicije; c. oko 26 tež% mikrokristalne celuloze po težini kompozicije;
d. oko 6 tež.% kroskarmeloze natrijuma po težini kompozicije;
e. oko 2 tež% polivinilpirolidona po težini kompozicije
f. oko 1 tež.% natrijum lauril sulfata po težini kompozicije;
g. oko 1 tež.% magnezijum stearata po težini kompozicije;
h. oko 3 tež.% koloranta po težini kompozicije; i
j. oko 0.010 tež% voska po težini kompozicije.
[0121] Druga tableta pronalaska sadrži:
a. oko 150 do 250 mg Jedinjenja 1 Forme I;
b. oko 100 do 150 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2;
c. oko 125 do 175 mg mikrokristalne celuloze;
d. oko 20 do 40 mg kroskarmeloze natrijuma;
e. oko 10 do 20 mg polivinilpirolidona;
f. oko 2 do 6 mg natrijum lauril sulfata; i
g. oko 3 do 7 mg magnezijum stearata.
[0122] Druga tableta pronalaska sadrži:
a. oko 200 mg jedinjenja 1 oblika I;
b. oko 125 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2;
c. oko 150 mg mikrokristalne celuloze;
d.oko 34 mg kroskarmeloze natrijuma;
e. oko 15 mg polivinilpirolidona;
f. oko 4 mg natrijum lauril sulfata; i
g. oko 6 mg magnezijum stearata.
[0123] Druga tableta iz ovog pronalaska sadrži:
a. oko 200 mg jedinjenja 1 oblika I;
b. oko 125 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2;
c. oko 150 mg mikrokristalne celuloze;
d. oko 34 mg kroskarmeloze natrijuma;
e. oko 15 mg polivinilpirolidona;
f. oko 4 mg natrijum lauril sulfata;
g. oko 6 mg magnezijum stearata;
h. oko 17 mg koloranta; i
i. oko 0.06 mg voska.
[0124] U jednoj realizaciji, pronalazak je granulisana farmaceutska kompozicija koja sadrži:
a. oko 38 tež% Jedinjenja 1 Forme I po težini kompozicije;
b. oko 40 tež% čvrste disperzije koja sadrži suštinski amorfnog Jedinjenja 2 po težini kompozicije; c. oko 16 tež% mikrokristalne celuloze po težini kompozicije;
d. oko 2 tež.% kroskarmeloze natrijuma po težini kompozicije;
e. oko 1 tež.% natrijum lauril sulfata po težini kompozicije; i
f. oko 3 tež.% polivinilpirolidona po težini kompozicije.
[0125] U jednoj realizaciji, pronalazak je tableta koja sadrži:
a. oko 31 tež.% Jedinjenja 1 Forme I po težini kompozicije;
b. oko 32 tež.% čvrste disperzije koja sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 2 po težini kompozicije; c. oko 26 tež% mikrokristalne celuloze po težini kompozicije;
d. oko 6 tež.% kroskarmeloze natrijuma po težini kompozicije;
e. oko 3 tež.% polivinilpirolidona prema težini kompozicije
f. oko 1 tež.% natrijum lauril sulfata po težini kompozicije;
g. oko 1 tež.% magnezijum stearata po težini kompozicije; i
h. oko 3 tež% koloranta po težini kompozicije
[0126] Druga tableta iz ovog pronalaska sadrži:
a. oko 100 do 200 mg Jedinjenja 1 Forme I;
b. oko 100 do 150 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2;
c. oko 100 do 150 mg mikrokristalne celuloze;
d. oko 20 do 40 mg kroskarmeloze natrijuma;
e. oko 10 do 20 mg polivinilpirolidona;
f. oko 2 do 6 mg natrijum lauril sulfata; i
g. oko 3 do 7 mg magnezijum stearata.
[0127] Druga tableta iz ovog pronalaska sadrži:
a. oko 150 mg jedinjenja 1 oblika I;
b. oko 125 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2;
c. oko 129 mg mikrokristalne celuloze;
d. oko 29 mg kroskarmeloze natrijuma;
e. oko 13 mg polivinilpirolidona;
f. oko 4 mg natrijum lauril sulfata;
g. oko 5 mg magnezijum stearata; i
h. oko 15 mg koloranta.
[0128] Farmaceutske kompozicije se mogu izraditi u obliku tablete, obliku kapsule, obliku kesice ili obliku pastile. Prema tome, u nekim realizacijama, farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska su u obliku tableta.
[0129] Drugi aspekt pronalaska pruža farmaceutsku formulaciju koja se sastoji od tablete koja uključuje Jedinjenje 1 Forme I, č vrstu disperziju koja sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 2, i ekscipijente (npr. punilac, dezintegrant, surfaktant, vezivo, kolorant, lubrikant ili bilo koju njihovu kombinaciju), od kojih je svaki opisan gore i u donjim primerima, pri čemu tableta ima rastvorljivost od najmanje oko 50% (npr. najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90% ili najmanje oko 99%) za oko 30 minuta.
[0130] U jednom primeru, farmaceutska kompozicija se sastoji od tablete koja uključuje Jedinjenje 1 Forme I u količini u rasponu od 25 mg do 400 mg, na primer, 25 mg, ili 50 mg, ili 75 mg, ili 100 mg, ili 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg ili 400 mg, suštinski amorfno Jedinjenje 2 u količini u rasponu od 25 mg do 250 mg, na primer, 25 mg, ili 50 mg, ili 75 mg, ili 100 mg, ili 150 mg, 200 mg, 250 mg, i jedan ili više ekscipijenata (npr. punilac, dezintegrant, surfaktant, vezivo, kolorant, lubrikant ili bilo koja njihova kombinacija) od kojih je svaki opisan gore i u donjim primerima, pri čemu se tableta rastvori od oko 50% do oko 100% (npr. od oko 55% do oko 95% ili od oko 60% do oko 90%) za oko 30 minuta.
[0131] Rastvaranje se može meriti standardnim USP aparatom tipa II koji koristi medijum za rastvaranje od 0.1% CTAB rastvorenog u 900 mL DI vode, puferovanog na pH 6.8 sa 50 mM monoazičnog kalijum fosfata, uz mešanje na oko 50-75 o/min na temperaturi od oko 37 °C. U svakoj ispitnoj posudi aparata testira se jedna eksperimentalna tableta. Rastvaranje se takođe može meriti standardnim USP aparatom tipa II koji koristi medijum za rastvaranje od 0.7% natrijum lauril sulfata rastvorenog u 900 mL 50 mM natrijum fosfatnog pufera (pH 6.8), uz mešanje na oko 65 o/min na temperaturi od oko 37 °C. U svakoj ispitnoj posudi aparata testira se jedna eksperimentalna tableta. Rastvaranje se takođe može meriti standardnim USP aparatom tipa II koji koristi medijum za rastvaranje od 0.5% natrijum lauril sulfata rastvorenog u 900 mL 50 mM natrijum fosfatnog pufera (pH 6.8), uz mešanje na oko 65 o/min na temperaturi od oko 37° C. U svakoj ispitnoj posudi aparata testira se jedna eksperimentalna tableta.
METODE ZA PROIZVODNJU JEDINJENJA 1 FORME I I ČVRSTE DISPERZIJE KOJA SADRŽI SUŠTINSKI AMORFNO JEDINJE 2
Jedinjenje 1
[0132] Jedinjenje 1 se koristi kao polazna tačka za Jedinjenje 1 Forme I i može se pripremiti kuplovanjem dela molekula kiselog hlorida sa aminskim delom molekula prema Šemama 1‑4.
[0133] Šema 1 prikazuje pripremu 1‑(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol‑5-il)ciklopropankarbonil hlorida, koji se koristi u Šemi 3 za stvaranje amidne veze Jedinjenja 1.
[0134] Polazni materijal, 2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-karboksilna kiselina je komercijalno dostupna kod Saltigo (filijala Lanxess Corporation). Redukcija dela molekula karboksilne kiseline u 2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-karboksilnoj kiselini do primarnog alkohola, praćena konverzijom u odgovarajući hlorid upotrebom tionil hlorida (SOCl2), dala je 5‑(hlorometil)‑2,2-difluorobenzo [d][1,3]dioksol, koji se naknadno prevodi u 2‑(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol‑5-il) acetonitril korišćenjem natrijum cijanida. Tretman 2‑(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol‑5-il)acetonitrila sa bazom i 1-bromo‑2-hloroetanom daje 1‑(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarbonitril. Nitrilni deo u 1‑(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol‑5-il)ciklopropankarbonitrilu se konvertuje u karboksilnu kiselinu korišćenjem baze da se dobije 1‑(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksilna kiselina, koja se prevodi u željeni kiseli hlorid pomoću tionil hlorida.
[0135] Šema 2 prikazuje alternativnu sintezu potrebnog kiselog hlorida. 5-bromometil-2,2-difluoro-1,3-benzodioksol se kupluje sa etil cijanoacetatom u prisustvu paladijum katalizatora da bi se formirao odgovarajući alfa cijano etil estar. Saponifikacija estarskog dela u karboksilnu kiselinu daje cijanoetil jedinjenje. Alkilacijom cijanoetilnog jedinjenja sa 1-bromo-2-hloroetanom u prisustvu baze dobija se cijanociklopropil jedinjenje. Tretiranje cijanociklopropil jedinjenja bazom daje karboksilatnu so, koja se obradom kiselinom pretvara u karboksilnu kiselinu. Konverzija karboksilne kiseline u kiseli hlorid se zatim postiže upotrebom sredstva za hlorinaciju kao što je tionil hlorid.
[0136] Šema 3 prikazuje pripremu potrebnog terc-butil 3‑(6-amino‑3-metil-2-piridin)-benzoata, koji se kupluje sa 1‑(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarbonil hloridom u Šemi 3 da se dobije Jedinjenje 1. Paladijum katalizovano kuplovanje 2-bromo-3-metilpiridina sa 3-(terc-butoksikarbonil) fenilbornom kiselinom daje tercbutil 3‑(3-metilpiridin‑2-il)benzoat, koji se zatim prevodi u željeno jedinjenje.
[0137] Šema 4 prikazuje kuplovanje 1‑(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarbonil hlorida sa terc-butil 3‑(6-amino‑3-metilpiridin-2-) il)benzoatom koristeći trietilamin i 4-dimetilaminopiridin da bi se inicijalno obezbedio terc-butil estar Jedinjenja 1.
Jedinjenje 1 Forme I
[0138] Jedinjenje 1 Forme I se priprema dispergovanjem ili rastvaranjem oblika soli, kao što je HCl so, Jedinjenja 1 u odgovarajućem rastvaraču tokom efektivnog vremena. Tretiranje terc-butil estara kiselinom kao što je HCl, daje HCL so Jedinjenja 1, koja je tipično kristalna čvrsta supstanca. Jedinjenje 1 Forme I se takođe može pripremiti direktno od prekursora t-butil estara tretmanom sa odgovarajućom kiselinom, kao što je mravlja kiselina.
[0139] HCl so 3‑(6‑(1‑(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol‑5-il) ciklopropankarboksamido)‑3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline se može koristiti za stvaranje Forme I dispergovanjem ili rastvaranjem HCl soli 3‑(6‑(1‑(2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline u odgovarajućem rastvaraču tokom efektivne količine vremena. Mogu se koristiti i druge soli 3‑(6‑(1‑(2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioksol‑5-il) ciklopropankarboksamido)‑3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, kao što su, na primer, soli dobijene iz drugih mineralnih ili organskih kiselina. Ostale soli nastaju kiselinom posredovanom hidrolizom t-butil estarskog dela molekula. Soli izvedene iz drugih kiselina mogu uključivati, na primer, azotnu, sumpornu, fosfornu, bornu, sirćetnu, benzojevu i malonsku. Ovi oblici soli 3‑(6‑(1‑(2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioksol‑5-il) ciklopropankarboksamido)‑3-metilpiridin‑2-il) benzojeve kiseline mogu, ali ne moraju biti rastvorljivi, u zavisnosti od korišćenog rastvarača, ali nedostatak rastvorljivosti ne ometa formiranje Jedinjenja 1 Forme I. Na primer, u jednoj realizaciji, odgovarajući rastvarač može biti voda ili mešavina alkohola/vode kao š to je 50% mešavina metanola/vode, iako je HCl so u obliku 3‑(6‑(1‑(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzojeve kiseline slabo rastvorljiva u vodi. U jednoj realizaciji, odgovarajući rastvarač je voda.
[0140] Efektivna količina vremena za formiranje Jedinjenja 1 Forme I iz soli 3‑(6‑(1‑(2,2-difluorobenzo [d][1,3]dioksol‑5-il)ciklopropankarboksamido)‑ 3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline može biti bilo koje vreme između 2 do 24 sata ili duže. Poznato je da je količina potrebnog vremena obrnuto proporcionalna temperaturi. Odnosno, što je temperatura viša, to je manje vremena potrebno za disocijaciju kiseline da se formira Jedinjenje 1 Forme I. Kada je rastvarač voda, mešanje disperzije približno 24 sata na sobnoj temperaturi daje Jedinjenje 1 Forme I u prinosu od približno 98%. Ako se želi rastvor soli 3‑(6‑(1‑(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol‑5-il) ciklopropankarboksamido)‑3-metilpiridin‑2-il) benzojeve kiseline za potrebe procesa može se koristiti povišena temperatura. Nakon mešanja rastvora efektivno vreme na povišenoj temperaturi, rekristalizacija nakon hlađenja daje suštinski č isto Jedinjenje 1 Forme I. U jednoj realizaciji, suštinski čisto se odnosi na čistoću veću od oko 90%. U drugom aspektu, suštinski č isto se odnosi na č istoću veću od oko 95%. U drugom aspektu, suštinski čisto se odnosi na čistoću veću od oko 98%. U drugom aspektu, suštinski č isto se odnosi na čistoću veću od oko 99%. Odabrana temperatura delimično zavisi od korišćenog rastvarača i sasvim je u okviru mogućnosti određivanja prosečnog stručnjaka. U jednoj realizaciji, temperatura je između sobne temperature i oko 80 °C. U drugoj realizaciji, temperatura je između sobne temperature i oko 40 °C. U drugoj realizaciji, temperatura je između oko 40 °C i oko 60 °C. U drugoj realizaciji, temperatura je između oko 60 °C i oko 80 °C.
[0141] Jedinjenje 1 Forme I se takođe može formirati direktno od 3‑(6‑(1‑(2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioksol‑5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2- il)-t-butilbenzoat (uporedi Šemu 3), koji je prekursor so jedinjenja 1. Dakle, 3‑(6‑(1‑(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol‑5-il) ciklopropankarboksamido)‑3-metilpiridin-2-il)‑t-butilbenzoatu se omogućava da reaguje sa odgovarajućom kiselinom, kao što je, na primer, mravlja kiselina u odgovarajućim reakcionim uslovima da se dobije Jedinjenje 1 Forme I.
[0142] Jedinjenje 1 Forme I se može dalje prečistiti rekristalizacijom iz organskog rastvarača. Primeri organskih rastvarača uključuju toluen, kumen, anisol, 1-butanol, izopropil acetat, butil acetat, izobutil acetat, metil t-butil etar, metil izobutil keton i smeše 1-propanol-voda. Temperatura može biti kao što je gore opisano. Na primer, Jedinjenje 1 Forme I se rastvara u 1-butanolu na 75 °C dok se potpuno ne rastvori. Hlađenje rastvora na 10 °C brzinom od 0.2 °C/min daje kristale Jedinjenja 1 Forme I koji se mogu izolovati filtracijom.
[0143] Jedinjenje 1 Forme I karakteriše jedan ili više pikova na 15.2 do 15.6 stepeni, 16.1 do 16.5 stepeni i 14.3 do 14.7 stepeni u rendgenskoj difrakciji praha dobijenoj korišćenjem Cu K alfa zračenja. U drugom aspektu, Jedinjenje 1 Forme I karakteriše jedan ili više pikova na 15.4, 16.3 i 14.5 stepeni. U drugom aspektu, Jedinjenje 1 Forme I je dalje karakterisano pikom na 14.6 do 15.0 stepeni. U drugoj realizaciji, Jedinjenje 1 Forme I je dalje karakterisano pikom na 14.8 stepeni. U drugoj realizaciji, Jedinjenje 1 Forme I je dalje karakterisano pikom na 17.6 do 18.0 stepeni.U drugoj realizaciji, Jedinjenje 1 Forme I je dalje karakterisano pikom na 17.8 stepeni. U drugoj realizaciji, Jedinjenje 1 Forme I je dalje karakterisano pikom na 16.4 do 16.8 stepeni. U drugoj realizaciji, Jedinjenje 1 Forme I je dalje karakterisano pikom na 16.4 do 16.8 stepeni. U drugoj realizaciji, Jedinjenje 1 Forme I je dalje karakterisano pikom na 16.6 stepeni. U drugoj realizaciji, Jedinjenje 1 Forme I je dalje karakterisano pikom na 7.6 do 8.0 stepeni. U drugoj realizaciji, Jedinjenje 1 Forme I je dalje karakterisano pikom na 7.8 stepeni. U drugoj realizaciji, Jedinjenje 1 Forme I je dalje karakterisano pikom na 25.8 do 26.2 stepena. U drugoj realizaciji, Jedinjenje 1 Forme I je dalje karakterisano pikom na 26.0 stepeni. U drugom aspektu, Jedinjenje 1 Forme I je dalje karakterisano pikom na 21.4 do 21.8 stepeni. U drugoj realizaciji, Jedinjenje 1 Forme I je dalje karakterisano pikom na 21.6 stepeni. U drugom aspektu, Jedinjenje 1 Forme I je dalje karakterisano pikom na 23.1 do 23.5 stepeni. U drugoj realizaciji, Jedinjenje 1 Forme I je dalje karakterisano pikom na 23.3 stepena. U nekim realizacijama, Jedinjenje 1 Forme I karakteriše difraktogram koji je suštinski sličan onom na Slici 1. U nekim realizacijama, Jedinjenje 1 Forme I karakteriše difraktogram koji je suštinski sličan onom na Slici 2.
[0144] U nekim realizacijama distribucija veličine čestica D90 je oko 82 µm ili manje za Jedinjenje 1 Forme I. U nekim u realizacijama, distribucija veličine čestica D50 je oko 30 µm ili manje za Jedinjenje 1 Forme I.
Jedinjenje 2
[0145] Jedinjenje 2 je početna tačka za čvrstu disperziju koja sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 2 i može se pripremiti kuplovanjem ostatka 4-okso-dihidrokinolin karboksilne kiseline sa aminskim ostatkom prema Šemama 5-7.
Čvrsta disperzija koja sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 2
[0146] Polazeći od Jedinjenja 2, amorfni oblik Jedinjenja 2 se može pripremiti metodama sušenja raspršivanjem. Sušenje raspršivanjem je proces koji pretvara tečnu sirovinu u oblik osušenih čestica. Opciono, sekundarni proces sušenja kao što je sušenje u fluidizovanom sloju ili sušenje u vakuumu se može koristiti za smanjenje zaostalih rastvarača na farmaceutski prihvatljive nivoe. Obično, sušenje raspršivanjem uključuje dovođenje u kontakt visoko dispergovane tečne suspenzije ili rastvora sa dovoljnom količinom toplog vazduha da se proizvede isparavanje i sušenje kapljica tečnosti. Preparat koji se suši raspršivanjem može biti bilo koji rastvor, gruba suspenzija, suspenzija, koloidna disperzija ili pasta koja se može atomizovati korišćenjem odabranog aparata za sušenje raspršivanjem. U standardnoj proceduri, preparat se raspršuje u struju toplog filtriranog vazduha koji isparava rastvarač i prenosi osušeni proizvod u kolektor (npr. ciklon). Potrošeni vazduh se zatim ispušta sa rastvaračem, ili alternativno, istrošeni vazduh se šalje u kondenzator da uhvati i potencijalno reciklira rastvarač. Za izvođenje sušenja raspršivanjem se mogu koristiti komercijalno dostupni tipovi aparata. Na primer, komercijalne raspršivače proizvode Buchi Ltd. i Niro (npr. PSD linija raspršivača koje proizvodi Niro) (vidi, US 2004/0105820; US 2003/0144257).
[0147] Sušenje raspršivanjem obično koristi čvrstu količinu materijala od oko 3% do oko 30% po težini, (tj. lek i ekscipijenti), na primer oko 4% do oko 20% po težini, poželjno najmanje oko 10%. Generalno, gornja granica č vrstog opterećenja je određena viskozitetom (npr. sposobnošću pumpanja) rezultujućeg rastvora i rastvorljivosti komponenata u rastvoru. Generalno, viskozitet rastvora može odrediti veličinu čestice u rezultujućem praškastom proizvodu.
[0148] Tehnike i metode za sušenje raspršivanjem se mogu naći u Perry’s Chemical Engineering Handbook, 6th Ed., R. H. Perry, D. W. Green & J. O. Maloney, eds.), McGraw-Hill book co. (1984); and Marshall "Atomization and Spray-Drying" 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954). Generalno, sušenje raspršivanjem se izvodi sa ulaznom temperaturom od oko 60 °C do oko 200 °C, na primer, od oko 95 °C do oko 185 °C, od oko 110 °C do oko 182 °C, od oko 96 °C do oko 180 °C, npr. oko 145 °C. Sušenje raspršivanjem se generalno izvodi sa izlaznom temperaturom od oko 30 °C do oko 90 °C, na primer od oko 40 °C do oko 80 °C, oko 45 °C do oko 80 °C, npr. oko 75 °C. Brzina protoka atomizacije je generalno od oko 4 kg/h do oko 12 kg/h, na primer, od oko 4.3 kg/h do oko 10.5 kg/h, npr. oko 6 kg/h ili oko 10.5 kg/h. Brzina protoka na ulazu je generalno od oko 3 kg/h do oko 10 kg/h, na primer, od oko 3.5 kg/h do oko 9.0 kg/h, npr. oko 8 kg/h ili oko 7.1 kg/h. Odnos atomizacije je generalno od oko 0.3 do 1.7, npr. od oko 0.5 do 1.5, npr. oko 0.8 ili oko 1.5.
[0149] Uklanjanje rastvarača može zahtevati naknadni korak sušenja, kao što je sušenje u komori, sušenje u fluidizovanom sloju (npr. od oko sobne temperature do oko 100 °C), sušenje u vakuumu, sušenje u mikrotalasnoj peći, sušenje u rotacionom bubnju ili bikonično vakuumsko sušenje (npr. od oko sobne temperature do oko 200 °C).
[0150] U jednoj realizaciji, raspršivanjem osušena disperzija je sušena u fluidizovnom sloju.
[0151] U jednom procesu, rastvarač uključuje isparljivi rastvarač, na primer rastvarač koji ima tačku ključanja manju od oko 100 °C. U nekim realizacijama, rastvarač uključuje mešavinu rastvarača, na primer mešavinu isparljivih rastvarača ili mešavinu isparljivih i neisparljivih rastvarača. Kada se koriste mešavine rastvarača, mešavina može uključivati jedan ili više neisparljivih rastvarača, na primer, tada je neisparljiv rastvarač prisutan u smeši sa manje od oko 15%, npr. manje od oko 12%, manje od oko 10%, manje od oko 8%,manje od oko 5%, manje od oko 3%, ili manje od oko 2%.
[0152] Poželjni rastvarači su oni rastvarači u kojima Jedinjenje 2 ima rastvorljivost od najmanje oko 10 mg/ml, (npr. najmanje oko 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml, 50 mg/ml ili više). Poželjniji rastvarači uključuju one u kojima Jedinjenje 2 ima rastvorljivost od najmanje oko 20 mg/ml.
[0153] Primeri rastvarača koji se mogu testirati uključuju aceton, cikloheksan, dihlorometan, N,N-dimetilacetamid (DMA), N,N-dimetilformamid (DMF), 1,3-dimetil-2-imidazolidinon (DMI), dimetil sulfoksid ( DMSO), dioksan, etil acetat, etil etar, glacijalnu sirćetnu kiselinu (HAc), metil etil keton (MEK), N-metil-2-pirolidinon (NMP), metil terc-butil etar (MTBE), tetrahidrofuran (THF), pentan, acetonitril, metanol, etanol, izopropil alkohol, izopropil acetat i toluen. Primeri ko-rastvarača uključuju aceton/DMSO, aceton/DMF, aceton/vodu, MEK/vodu, THF/vodu, dioksan/vodu. U sistemu sa dva rastvarača, rastvarači mogu biti prisutni od oko 0.1% do oko 99.9%. U nekim poželjnim realizacijama, voda je ko-rastvarač sa acetonom gde je voda prisutna od oko 0.1% do oko 15%, na primer oko 9% do oko 11%, npr. oko 10%. U nekim poželjnim realizacijama, voda je ko-rastvarač sa MEK gde je voda prisutna od oko 0.1% do oko 15%, na primer oko 9% do oko 11%, npr. oko 10%. U nekim realizacijama rastvor rastvarača uključuje tri rastvarača. Na primer, aceton i voda se mogu pomešati sa trećim rastvaračem kao što je DMA, DMF, DMI, DMSO ili HAc. U slučajevima u kojima je suštinski amorfno Jedinjenje 2 komponenta č vrste disperzije, poželjni rastvarači rastvaraju i Jedinjenje 2 i polimer. Pogodni rastvarači uključuju one gore opisane, na primer, MEK, aceton, vodu, metanol i njihove mešavine.
[0154] Veličina čestica i temperaturni opseg sušenja se mogu modifikovati kako bi se pripremila optimalna disperzija za sušenje raspršivanjem. Kao što bi vešti praktičari cenili, mala veličina čestica bi dovela do poboljšanog uklanjanja rastvarača. Podnosioci zahteva su, međutim, otkrili da manje čestice mogu dovesti do pahuljastih č estica koje, pod nekim okolnostima, ne daju optimalne suve disperzije raspršivanjem za dalju obradu kao što je tabletiranje. Na višim temperaturama može doći do kristalizacije ili hemijske degradacije suštinski amorfnog Jedinjenja 2. Na nižim temperaturama, možda neće biti uklonjena dovoljna količina rastvarača. Ovde opisane metode obezbeđuju optimalnu veličinu čestica i optimalnu temperaturu sušenja.
[0155] Generalno, veličina čestica je takva da je D10 (µm) manje od oko 5, npr. manje od oko 4.5, manje od oko 4.0 ili manje od oko 3.5, D50 (µm) je generalno manji od oko 17, npr. manje od oko 16, manje od oko 15, manje od oko 14, manje od oko 13, a D90 (µm) je generalno manje od oko 175, npr. manje od oko 170, manje od oko 170, manje od oko 150, manje od oko 125, manje od oko 100, manje od oko 90, manje od oko 80, manje od oko 70, manje od oko 60 ili manje od oko manje od oko 50, Generalno nasipna gustina čestica osušenih raspršivanjem je od oko 0.08 g/cc do oko 0.20 g/cc, npr. od oko 0.10 do oko 0.15 g/cc, npr. oko 0.11 g/cc ili oko 0.14 g/cc. Gustina raspršivanjem osušenih čestica generalno se kreće od oko 0.08 g/cc do oko 0.20 g/cc, npr. od oko 0.10 do oko 0.15 g/cc, npr. oko 0.11 g/cc ili oko 0.14 g/cc, za 10 tapkanja (udaraca); 0.10 g/cc do oko 0.25 g/cc, npr. od oko 0.11 do oko 0.21 g/cc, npr. oko 0.15 g/cc, oko 0.19 g/cc, ili oko 0.21 g/cc za 500 tapkanja; 0.15 g/cc do oko 0.27 g/cc, npr. od oko 0.18 do oko 0.24 g/cc, npr. oko 0.18 g/cc, oko 0.19 g/cc, oko 0.20 g/cc, ili oko 0.24 g/cc za 1250 tapkanja; i 0.15 g/cc do oko 0.27 g/cc, npr. od oko 0.18 do oko 0.24 g/cc, npr. oko 0.18 g/cc, oko 0.21 g/cc, oko 0.23 g/cc, ili oko 0.24 g/cc za 2500 tapkanja.
Polimeri
[0156] Raspršivanjem osušene disperzije uključujući amorfno Jedinjenje 2 i polimer (ili nosač u čvrstom stanju) su takođe ovde uključene. Na primer, Jedinjenje 2 je prisutno kao amorfno jedinjenje kao komponenta č vrste amorfne disperzije. Čvrsta amorfna disperzija generalno sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 2 i polimer. Primeri polimera uključuju celulozne polimere kao što su HPMC ili HPMCAS i polimere koji sadrže pirolidon kao što je PVP/VA. U nekim realizacijama, čvrsta amorfna disperzija uključuje jedan ili više dodatnih eksipijenata, kao što je surfaktant.
[0157] U jednoj realizaciji, polimer može da se rastvori u vodenom medijumu. Rastvorljivost polimera može biti pH nezavisna ili pH zavisna. Ovi poslednji uključuju jedan ili više enteričkih polimera. Izraz "enterički polimer" se odnosi na polimer koji je preferencijalno rastvoran u manje kiseloj sredini creva u odnosu na kiseliju sredinu želuca, na primer, polimer koji je nerastvoran u kiselom vodenom medijumu, ali rastvoran kada je pH vrednost iznad 5‑6. Odgovarajući polimer treba da bude hemijski i biološki inertan. Kako bi se poboljšala fizička stabilnost raspršivanjem suvih disperzija, temperatura staklastog prelaza (Tg) polimera treba da bude što viša. Na primer, poželjni polimeri imaju temperaturu staklastog prelaza najmanje jednaku ili veću od temperature staklastog prelaza leka (tj. jedinjenja 2). Drugi poželjni polimeri imaju temperaturu staklastog prijelaza koja je unutar oko 10 do oko 15 °C u odnosu na lek (tj. Jedinjenje 2). Primeri odgovarajućih temperatura staklastog prelaza polimera uključuju najmanje oko 90 °C, najmanje oko 95 °C, najmanje oko 100 °C, najmanje oko 105 °C, najmanje oko 110 °C, najmanje oko 115 ° C, najmanje oko 120 °C, najmanje oko 125 °C, najmanje oko 130 °C, najmanje oko 135 °C, najmanje oko 140 °C, najmanje oko 145 °C, najmanje oko 150 °C, najmanje oko 155 °C, najmanje oko 160 °C, najmanje oko 165 °C, najmanje oko 170 °C, ili najmanje oko 175 °C (mereno u suvim uslovima). Bez želje da budemo vezani za teoriju, veruje se da je osnovni mehanizam to što polimer sa višim Tg generalno ima nižu molekularnu pokretljivost na sobnoj temperaturi, što može biti ključni faktor u stabilizaciji fizičke stabilnosti raspršivanjem osušene amorfne disperzije.
[0158] Osim toga, higroskopnost polimera treba da bude niska, npr. manja od oko 10%. Za potrebe poređenja u ovoj aplikaciji, higroskopnost polimera ili kompozicije karakteriše se na oko 60% relativne vlažnosti. U nekim poželjnim realizacijama, polimer ima manje od oko 10% apsorpcije vode, na primer manje od oko 9%, manje od oko 8%, manje od oko 7%, manje od oko 6%, manje od oko 5%, manje od oko 4%, manje od oko 3%, ili manje od oko 2% apsorpcije vode. Higroskopnost također može uticati na fizičku stabilnost disperzija sušenih raspršivanjem. Generalno, vlaga adsorbovana u polimerima može u mnogome smanjiti Tg polimera, kao i rezultujuće disperzije sušene raspršivanjem, š to će dodatno smanjiti fizičku stabilnost raspršivanjem osušenih disperzija kao što je gore opisano.
[0159] U jednoj realizaciji, polimer je jedan ili više polimera rastvorljivih u vodi ili delimično rastvorljivih u vodi. Polimeri rastvorljivi u vodi ili delimično rastvorljivi u vodi uključuju derivate celuloze (npr. hidroksipropilmetilcelulozu (HPMC), hidroksipropilceluloza (HPC)) ili etilceluloze; polivinilpirolidone (PVP); polietilen glikole (PEG); polivinil alkohole (PVA); akrilate, kao š to je polimetakrilat (npr. Eudragit® E); ciklodekstrini (npr. β -ciklodekstin) i njihove kopolimere i derivate, uključujući na primer PVP-VA (polivinilpirolidon-vinil acetat).
[0160] U nekim realizacijama, polimer je hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), kao što su HPMCAS, HPMC E50, HPMCE15 ili HPMC60SH50).
[0161] Kao što je diskutovano ovde, polimer može biti pH-zavisni enterički polimer. Takvi pH-zavisni enterički polimeri uključuju derivate celuloze (npr. acetat ftalat celuloze (CAP)), hidroksipropil metil celulozne ftalate (HPMCP), hidroksipropil metil celulozni acetat sukcinat (HPMCAS), karboksimetilcelulozu (CMC) ili njenu so (npr., natrijumova so kao š to je (CMC-Na)); celulozni acetat trimelitat (CAT), hidroksipropil-celulozni acetat ftalat (HPCAP), hidroksipropilmetil-celulozni acetat ftalat (HPMCAP) i metilcelulozni acetat ftalat (MCAP) ili polimetakrilati (npr. Eudragit® S). U nekim realizacijama, polimer je hidroksipropil metil celulozni acetat sukcinat (HPMCAS). U nekim realizacijama, polimer je hidroksipropil metil celulozni acetat sukcinat klase HG (HPMCAS-HG).
[0162] U još jednoj realizaciji, polimer je polivinilpirolidon kopolimer, na primer, avinilpirolidon/vinil acetat kopolimer (PVP/VA).
[0163] U realizacijama u kojima Jedinjenje 2 formira disperziju osušenu raspršivanjem sa polimerom, na primer sa HPMC, HPMCAS ili PVP/VA polimerom, količina polimera u odnosu na ukupnu težinu disperzije osušene raspršivanjem se kreće od oko 0.1% do 99% težine. Osim ako nije drugačije naznačeno, procenti leka, polimera i drugih ekscipijenata kako je opisano u disperziji dati su u težinskim procentima. Količina polimera je tipično najmanje oko 20%, a poželjno najmanje oko 30%, na primer, najmanje oko 35%, najmanje oko 40%, najmanje oko 45% ili oko 50% (npr., 49.5% ). Količina je tipično oko 99% ili manje, a poželjno oko 80% ili manje, na primer oko 75% ili manje, oko 70% ili manje, oko 65% ili manje, oko 60% ili manje, ili oko 55% ili manje . U jednoj realizaciji, polimer je u količini do oko 50% ukupne težine disperzije (i još preciznije, između oko 40% i 50%, kao što je oko 49%, oko 49.5% ili oko 50%). HPMC i HPMCAS su dostupni u različitim kvalitetima kod ShinEtsu, na primer, HPMCAS je dostupan u brojnim varijantama, uključujući AS-LF, AS-MF, AS-HF, AS-LG, AS-MG, AS-HG. Svaki od ovih kvaliteta varira sa procentom supstitucije acetata i sukcinata.
[0164] U nekim realizacijama, suštinski amorfno Jedinjenje 2 i polimer su prisutni u približno jednakim količinama, na primer oba i polimer i lek čine oko polovinu procentne težine disperzije. Na primer, polimer je prisutan u količini oko 49.5%, a lek je prisutan u količini oko 50%.
[0165] U nekim realizacijama, suštinski amorfno Jedinjenje 2 i polimer, kombinovani, predstavljaju 1% do 20% tež/tež ukupnog sadržaja čvrste supstance u suvoj disperziji koja nije sušena raspršivanjem pre sušenja raspršivanjem. U nekim realizacijama, suštinski amorfno Jedinjenje 2 i polimer, kombinovani, predstavljaju 5% do 15% tež/tež od ukupnog sadržaja čvrste supstance u suvoj disperziji koja nije sušena raspršivanjem pre sušenja raspršivanjem. U nekim realizacijama, suštinski amorfno Jedinjenje 2 i polimer, kombinovani, predstavljaju oko 11% tež/tež ukupnog sadržaja čvrste supstance u suvoj disperziji koja nije sušena raspršivanjem pre sušenja raspršivanjem.
[0166] U nekim realizacijama, disperzija dalje uključuje druge manje sastojke, kao što je surfaktant (npr. SLS). U nekim realizacijama, surfaktant je prisutan u količini manjoj od oko 10% disperzije, na primer manje od oko 9%, manje od oko 8%, manje od oko 7%, manje od oko 6%, manje od oko 5%, manje od oko 4%, manje od oko 3%, manje od oko 2%, oko 1%, ili oko 0.5%.
[0167] U realizacijama koje uključuju polimer, polimer treba da bude prisutan u količini efikasnoj za stabilizaciju disperzije sušene raspršivanjem. Stabilizacija uključuje inhibiciju ili sprečavanje kristalizacije suštinski amorfnog Jedinjenja 2. Takva stabilizacija bi inhibirala konverziju Jedinjenja 2 iz amorfnog u kristalni oblik. Na primer, polimer bi sprečio pretvaranje bar dela (npr. oko 5%, oko 10%, oko 15%, oko 20%, oko 25%, oko 30%, oko 35%, oko 40%, oko 45%, oko 50%, oko 55%, oko 60%, oko 65%, oko 70%, oko 75% ili više) Jedinjenja 2 iz amorfnog u kristalni oblik. Stabilizacija se može meriti, na primer, merenjem temperature staklastog prelaza disperzije osušene raspršivanjem, merenjem brzine relaksacije amorfnog materijala, ili merenjem rastvorljivosti ili biodostupnosti Jedinjenja 2.
[0168] Pogodni polimeri za upotrebu u kombinaciji sa Jedinjenjenjem 2, na primer za formiranje disperzije osušene raspršivanjem kao što je amorfna disperzija osušena raspršivanjem, treba da imaju jedno ili više od sledećih svojstava: Temperatura staklastog prelaza polimera treba da bude najmanje oko 10-15 °C niža od temperature staklastog prelaza suštinski amorfnog Jedinjenja 2. Poželjno je temperatura staklastog prelaza polimera je veća od temperature staklastog prelaza suštinski amorfnog Jedinjenja 2, i generalno najmanje za 50°C viša od željene temperature skladištenja leka. Na primer, najmanje oko 100 °C, najmanje oko 105 °C, najmanje oko 105 °C, najmanje oko 110 °C, najmanje oko 120 °C, najmanje oko 130 °C, najmanje oko 140 ° C, najmanje oko 150 °C, najmanje oko 160 °C, najmanje oko 160 °C, ili više.
[0169] Polimer bi trebao da bude relativno nehigroskopan. Na primer, polimer bi, kada se skladišti u standardnim uslovima, trebalo da apsorbuje manje od oko 10% vode, na primer, manje od oko 9%, manje od oko 8%, manje od oko 7%, manje od oko 6%,ili manje od oko 5%, manje od oko 4%, ili manje od oko 3% vode. Poželjno je da polimer, kada se skladišti u standardnim uslovima, bude u suštini bez apsorbovane vode.
[0170] Polimer bi trebalo da ima sličnu ili bolju rastvorljivost u rastvaračima pogodnim za procese sušenja raspršivanjem u odnosu na onu za Jedinjenje 2. Poželjno je da je polimer rastvorljiv u najmanje jednom rastvaraču koji ne sadrži hidroksi, kao što je metilen hlorid, aceton ili njihova kombinacija.
[0171] Polimer, kada se kombinuje sa suštinski amorfnim Jedinjenjem 2, na primer u disperziji osušenoj raspršivanjem ili u tečnoj suspenziji, treba da poveća rastvorljivost Jedinjenja 2 u vodenom i fiziološki relativnom medijumu bilo u odnosu na rastvorljivost Jedinjenja 2 u odsustvu polimera ili u odnosu na rastvorljivost Jedinjenja 2 kada se kombinuje sa referentnim polimerom. Na primer, polimer bi mogao da poveća rastvorljivost amorfnog Jedinjenja 2 smanjenjem količine amorfnog Jedinjenja 2 koje se pretvara u kristalno Jedinjenje 2, bilo iz čvrste amorfne disperzije ili iz tečne suspenzije.
[0172] Polimer treba da smanji brzinu relaksacije amorfne supstance.
[0173] Polimer treba da poveća fizičku i/ili hemijsku stabilnost suštinski amorfnog Jedinjenja 2.
[0174] Polimer treba da poboljša sposobnost proizvodnje suštinski amorfnog Jedinjenja 2.
[0175] Polimer treba da poboljša jedno ili više rukovanje, primenu ili svojstva skladištenja suštinski amorfnog Jedinjenja 2.
[0176] Polimer ne treba nepovoljno da interaguje sa drugim farmaceutskim komponentama, na primer ekscipijentima.
[0177] Pogodnost polimera kandidata (ili druge komponente) se može testirati korišćenjem metoda sušenja raspršivanjem (ili drugih metoda) opisanih ovde kako bi se formirala amorfna kompozicija. Kompozicija kandidat se može uporediti u smislu stabilnosti, otpornosti na formiranje kristala ili drugih svojstava i uporediti sa referentnim preparatom, npr. preparatom čistog amorfnog Jedinjenja 2 ili kristalnog Jedinjenja 2. Na primer, kompozicija kandidat bi mogla biti testirana kako bi se utvrdilo da li inhibira vreme do početka kristalizacije posredovane rastvaračem, ili procenat konverzije u datom trenutku pod kontrolisanim uslovima, za najmanje 50 %, 75 %, 100% ili 110% kao i referentni preparat, ili kompozicija kandidat se mogu testirati da bi se utvrdilo da li ima poboljšanu bioraspoloživost ili rastvorljivost u odnosu na kristalno Jedinjenje 2.
Surfaktanti
[0178] Raspršivanjem osušena disperzija može sadržati surfaktant. Surfaktant ili smeša surfaktanta generalno bi smanjila međufazni napon između raspršivanjem osušene disperzije i vodenog medijuma. Odgovarajući surfaktant ili smeša surfaktanta takođe može poboljšati rastvorljivost u vodi i biodostupnost Jedinjenja 2 iz raspršivanjem osušene disperzije.Surfaktanti za upotrebu u vezi sa ovim pronalaskom uključuju sorbitan estar masnih kiselina (npr. Spans®), polioksietilen sorbitan estre masnih kiselina (npr. Tweens®), natrijum lauril sulfat (SLS), natrijum dodecilbenzen sulfonat (SDBS), dioktil natrijum sulfosukcinat (Docusate), natrijumovu so dioksiholne kiseline (DOSS), Sorbitan Monostearat, sorbitan tristearat, heksadeciltrimetil amonijum bromid (HTAB), natrijum N-lauroilsarkozin, natrijum oleat, natrijum miristat, natrijum stearat, natrijum palmitat, gelucire 44/14, etilendiamin tetrasirćetnu kiselinu (EDTA), Vitamin E d-alfa tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat (TPGS), lecitin, MV 677‑692, Glutansku kiselinu mononatrijum monohidrat, labrasol, PEG 8 kaprilne/kaprinske gliceride, transkutol, dietilen glikol, monoetil etil etar, Solutol HS‑15, polietilen glicol/hidroksistearat, Tauroholnu Kiselinu, Pluronic F68, Pluronic F108, i Pluronic F127 (ili bilo koji drugi polioksietilen-polioksipropilen kopolimeri (Pluronics®) ili zasićene poliglikolizovane gliceride (Gelucirs®)). Specifični primeri takvih surfaktanata koji se mogu koristiti u vezi sa ovim pronalaskom uključuju Span 65, Span 25, Tveen 20, Capriol 90, Pluronic F108, natrijum lauril sulfat (SLS), vitamin E TPGS, pluronike i kopolimere. SLS je generalno poželjniji.
[0179] Količina surfaktanta (npr. SLS) u odnosu na ukupnu težinu disperzije osušene raspršivanjem može biti između 0.1-15%. Poželjno je da je od oko 0.5% do oko 10%, poželjnije od oko 0.5 do oko 5%, npr. oko 0.5 do 4%, oko 0.5 do 3%, oko 0.5 do 2%, oko 0.5 do 1%, ili oko 0.5%.
[0180] U određenim realizacijama, količina surfaktanta u odnosu na ukupnu težinu disperzije osušene raspršivanjem je najmanje oko 0.1%, poželjno oko 0.5%. U ovim realizacijama, surfaktant bi bio prisutan u količini ne većoj od oko 15%, a poželjno ne više od oko 12%, oko 11%, oko 10%, oko 9%, oko 8%, oko 7%, oko 6%, oko 5%, oko 4%, oko 3%, oko 2% ili oko 1%. Poželjna je realizacija u kojoj je surfaktant u količini od oko 0.5% po težini.
[0181] Kandidati za tenzide (ili druge komponente) se mogu testirati za pogodnost za upotrebu u pronalasku na način sličan onome opisanom za testiranje polimera.
METODI ZA IZRADU FARMACEUTSKIH KOMPOZICIJA
[0182] Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku se mogu proizvesti mokrom granulacijom, kompaktiranjem ili komprimovanjem admiksture ili kompozicije, na primer, praha ili granula, pod pritiskom da se formira stabilan trodimenzionalni oblik (npr. tableta). Kako se ovde koristi, "tableta" uključuje komprimovane farmaceutske jedinične oblike doziranja svih oblika i veličina, bez obzira da li su obloženi ili neobloženi.
[0183] Termin "tableta" kako se ovde koristi odnosi se na fizički odvojenu jedinicu agensa koja odgovara pacijentu koji se leči. Generalno, kompaktirana smeša ima gustinu veću od gustine smeše pre kompaktiranja. Tableta za doziranje prema pronalasku može imati gotovo bilo koji oblik uključujući konkavne i/ili konveksne strane, zaobljene ili zakošene uglove i zaobljeni do pravolinijski oblik. U nekim realizacijama, kompresovane tablete iz ovog pronalaska sadrže okrugle tablete sa ravnim stranama. Tablete prema ovom pronalasku se mogu pripremiti bilo kojom metodom kompaktiranja i kompresije koja je poznata prosečnom stručnjaku u stvaranju komprimovanih čvrstih farmaceutskih oblika za doziranje. U posebnim realizacijama, formulacije koje su ovde date se mogu pripremiti korišćenjem konvencionalnih metoda poznatih stručnjacima u oblasti farmaceutskih formulacija, kao što je opisano, na primer, u odgovarajućim udžbenicima. Vidi, npr., Remington: The Science i Practice of Pharmacy, 21. izdanje, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2003); Ansel et al., Farmaceutski oblici doziranja i sistemi za isporuku lekova, 7. izdanje, Lippincott Williams & Wilkins, (1999); The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4. izdanje, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); Gibson, Pharmaceutical Preformulation i Formulation, CRC Press (2001)
Granulacija i kompresija
[0184] U nekim realizacijama, sastojci se mere prema formuli koja je ovde navedena. Zatim se svi intragranularni sastojci prosejavaju i dobro izmešaju. Sastojci se mogu podmazati odgovarajućim lubrikantom, na primer, magnezijum stearatom. Sledeći korak može uključivati kompaktiranje/ oblikovanje praškaste admiksture i grubljih sastojaka u krupne tablete. Zatim se kompaktirane ili ovako oblikovane mešavine melju u granule i prosejavaju da se dobije željena veličina. Zatim se granule mogu dodatno podmazati, na primer, magnezijum stearatom. Zatim se granulisani sastav iz pronalaska može komprimovati odgovarajućim klipovima u različite farmaceutske formulacije u skladu sa pronalaskom. Opciono, tablete se mogu obložiti filmom, kolorantima ili drugom oblogom.
[0185] Drugi aspekt, koji nije predmet priloženih zahteva, obezbeđuje metodu za proizvodnju farmaceutske kompozicije koja se sastoji od obezbeđivanja admiksture kompozicije koja sadrži Jedinjenje 1 Forme I, č vrstu disperziju koja sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 2 i jedan ili više ekscipijenata odabranih od sledećeg: punilac, diluent, vezivo, surfaktant, lubrikant, ili dezintegrant, i komprimovanje kompozicije u tabletu koja se rastvara najmanje oko 50% za oko 30 minuta.
[0186] U drugoj realizaciji, proces mokre granulacije se izvodi kako bi se dobila farmaceutska formulacija iz pronalaska od admiksture praškastih i tečnih sastojaka. Na primer, izmeri se farmaceutska kompozicija koja sadrži admiksturu kompozicije koja sadrži Jedinjenje 1 Forme I, čvrstu disperziju koja sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 2 i jedan ili više ekscipijenata odabranih između: punioca, veziva, surfaktanta ili dezintegranta prema ovde postavljenoj formuli. Zatim, svi intragranularni sastojci se prosejavaju i mešaju u granulatoru sa visokim ili niskim smicanjem koristeći vodu ili vodu sa surfaktantom ili vodu sa vezivom ili vodu sa surfaktantom i vezivom za granulaciju praškaste smeše. Za granulaciju praškaste smeše se može koristiti i tečnost koja nije voda sa ili bez surfaktanta i/ili veziva. Zatim se mokre granule mogu opcionno samleti pomoću odgovarajućeg mlina. Zatim, voda se po želji može ukloniti iz admiksture sušenjem sastojaka na bilo koji prikladan način. Zatim se osušene granule mogu po želji samleti do potrebne veličine. Zatim se mešanjem mogu dodati dodatni ekstra granularni ekscipijenti (na primer punilac, diluent i dezintegrant). Zatim, granule određene veličine se mogu dodatno podmazati magnezijum stearatom i dezintegrantom, na primer, kroskarmelozom natrijuma. Zatim se granularna kompozicija prema ovom pronalasku može prosejavati dovoljno dugo da se dobije tačna veličina i zatim komprimovati odgovarajućim klipovima u različite farmaceutske formulacije u skladu sa pronalaskom. Opciono, tablete mogu biti obložene filmom, kolorantima ili drugom oblogom. Iznenađujuće, mokra granulacija se može izvesti bez značajnog gubitka oblika čvrstog stanja Jedinjenja 1 Forme I ili suštinski amorfnog Jedinjenja 2.
[0187] U posebno poželjnoj varijanti, farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska se pripremaju pomoću kontinuiranog procesa dvopužne mokre granulacije (eng. twin screw wet granulation - TSWG). Kontinuirana proizvodnja daje visokokvalitetne i visoko ujednačene proizvode sa on-line nadzorom i kontrolom. Kontinuirana proizvodnja takođe olakšava kvalitet razvojem dizajna sa "podacima bogatim" prostorom za dizajn i lakšim razumevanjem utjecaja uzvodnih varijabli na dalji proces i kvalitet finalnog proizvoda. Osim toga, farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska se mogu rano finalizovati na komercijalnoj opremi koja izbegava rizike povećanja proizvodnje i promene formulacije u kasnijem razvoju. Konačno, kontinuirana proizvodnja ima prednosti komercijalne proizvodnje kao š to su poboljšana kontrola procesa, smanjeno rukovanje proizvodom i efikasnost oslobađanja u realnom vremenu. Ukupni rezultat je robusniji, kontrolisan i skalabilniji proces koji ima manje provera procesa što rezultira povećanim kvalitetom proizvoda i samim tim većom sigurnošću pacijenata. Ove prednosti se odnose na zabrinutost Janet Woodcock (direktorke Centra za evaluaciju i istraživanje lekova (CDER)) da hemija, proizvodnja i kontrola (CMC) neće moći da prate brzi klinički razvoj visoko efikasnih terapija („Čini se da će korak koji ograničava brzinu često biti proizvodnja", 24. jula 2013. Prijatelji Kancera su bili domaćin kongresnog brifinga "Answering a Compelling Need: Expediting Life-Saving Treatments to Patients " kako bi se raspravljalo o terapiji od velikog značaja Uprave za hranu i lekove).
[0188] Na primer, granulacija sa visokim smicanjem (HSG), uobičajena tehnika granulacije je dobro poznata po riziku od prekomerne granulacije i loše kontrole procesa. Povećanje kapaciteta ovog procesa je veoma izazovno i uključuje značajan rizik. Promjena iz HSG procesa u kontinuirani TSWG proces, omogućava povećanje kapaciteta korišćenjem iste opreme za proizvodnju različitih veličina serije, tako što će raditi duže vreme. Ovo eliminiše rizik povećanja kapaciteta koji se obično susreće kod drugih procesa granulacije. Dodatno, utvrđeno je da je TSWG process robusniji, manje osetljiv na prekomernu granulaciju. Kao što se može videti na Slici 3 za tabletu Jedinjenja 1, HSG proces je pokazao značajno usporavanje rastvaranja sa povećanjem sadržaja vode, dok TSWG proces nije pokazao promenu za sličan raspon dodavanja vode. Iznenađujuće, nisu pronađene nikakve promene u performansama sa formulacijama tableta koje sadrže Jedinjenje 1 između 45-55 procenata po težini i formulacijama tableta koje sadrže Jedinjenje 1 između 60-70 procenata po težini korišćenjem procesa mokre granulacije sa dve pužne zavojnice. To nije bio slučaj sa HSG procesom. Osim toga, ovaj kontinuirani proces poboljšanog kvaliteta proizvoda rešava uobičajenu primedbu FDA u vezi sa nedostatkom lekova za pacijente kojima je to potrebno.
[0189] U jednoj realizaciji kontinuirani proces počinje doziranjem pojedinačnih ekscipijenata, Jedinjenja 1 i Jedinjenja 2 u kontinualni linijski blender sa doziranjem za gubitak težine. Iz ovog blendera, materijal se kontinuirano prenosi i obrađuje mokrom granulacijom sa dve pužne zavojnice, sušenjem, mlevenjem, dodavanjem ekstra granularnih ekscipijenata, mešanjem, kompresijom i oblaganjem filmom.
[0190] Na primer, u jednoj realizaciji, tableta koja sadrži Jedinjenje 1 i Jedinjenje 2 se može pripremati kontinuirano prema donjem dijagramu toka.
[0191] Svaki od sastojaka iz ovog primera admiksture je opisan gore i u donjim Primerima. Zatim, admikstura može sadržati opcione aditive, kao što su jedan ili više koloranata, jedna ili više aroma i/ili jedan ili više mirisa kao što je opisano gore i u donjim Primerima. U nekim realizacijama, relativne koncentracije (npr., tež%) svakog od ovih sastojaka (i bilo kojih opcionih aditiva) u admiksturi su takođe predstavljene iznad i u donjim Primerima. Sastojci koji čine admiksturu mogu biti obezbeđeni sekvencijalno ili u bilo kojoj kombinaciji dodavanja; i sastojci ili kombinacija sastojaka mogu biti obezbeđeni bilo kojim redosledom. U jednoj realizaciji, lubrikant je poslednja komponenta dodata u admiksturu.
[0192] U drugoj realizaciji, admikstura sadrži kompoziciju Jedinjenja 1 Forme I, čvrstu disperziju suštinski amorfnog Jedinjenja 2, i jedan ili više ekscipijenata; vezivo, surfaktant, diluent, lubrikant, dezintegrant i punilac, pri čemu je svaki od ovih sastojaka obezbeđen u obliku praha (npr. obezbeđen kao čestice srednjeg ili prosečnog prečnika, merenog rasejavanjem svetlosti, od 250 µm ili manje (npr.
150 µm ili manje,100 µm ili manje, 50 µm ili manje, 45 µm ili manje, 40 µm ili manje, ili 35 µm ili manje)).
[0193] U drugoj realizaciji, komprimovanje admiksture u tabletu se postiže punjenjem forme (npr. kalupa) sa admiksturom i primenom pritiska na admiksturu. To se može postići pomoću kalupne prese ili drugog sličnog uređaja. U nekim realizacijama, admikstura Jedinjenja 1 Forme I, čvrste disperzije koja sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 2, i ekscipijente se može prvo preraditi u granularni oblik. Zatim se može odrediti veličina Granula i mogu se komprimovati u tablete ili formulisati za kapsuliranje prema poznatim metodama u farmaceutskoj praksi. Takođe napominjemo da se primena pritiska na admiksturu u obliku može ponoviti korišćenjem istog pritiska tokom svake kompresije ili korišćenjem različitih pritisaka tokom kompresije. U drugom primeru, admikstura praškastih sastojaka ili granula se može komprimovati pomoću prese koja primenjuje dovoljan pritisak da se formira tableta koja se rastvara oko 50% ili više za oko 30 minuta (npr. oko 55% ili više za oko 30 minuta ili oko 60% ili više za oko 30 minuta). Na primer, admikstura se komprimuje pomoću prese za proizvodnju tablete tvrdoće od najmanje oko 5 kP (najmanje oko 5.5 kP, najmanje oko 6 kP, najmanje oko 7 kP, najmanje oko 10 kP, ili najmanje 15 kP). U nekim slučajevima, admikstura se komprimuje kako bi se dobila tvrdoća tablete između oko 5 i 20 kP.
[0194] U nekim realizacijama, tablete koje sadrže farmaceutsku kompoziciju kako je ovde opisano mogu biti obložene sa oko 3.0 tež% filmskog omotača koji sadrži kolorant prema težini tablete. U određenim slučajevima, suspenzija ili rastvor koloranta koji se koristi za oblaganje tableta sadrži oko 20% tež/tež čvrste materije po težini suspenzije ili rastvora koloranta. U drugim slučajevima, obložene tablete mogu biti označene logotipom, drugom slikom ili tekstom.
[0195] U drugom aspektu, metoda za proizvodnju farmaceutske kompozicije uključuje obezbeđivanje admiksture čvrstih oblika, npr. admiksture praškastih i/ili tečnih sastojaka, admikstura koja sadrži Jedinjenje 1 Forme I, č vrstu disperziju koja sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 2 i jedan ili više ekscipijenata odabranih između: veziva, diluenta, surfaktanta, lubrikanta, dezintegranta i punioca; mešanje admiksture dok admikstura ne postane suštinski homogena, zatim komprimovanje ili sabijanje smeše u granularni oblik. Zatim se granularna kompozicija koja sadrži Jedinjenje 1 Forme I i č vrstu disperziju koja sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 2 može komprimovati u tablete ili formulisati u kapsule kao što je opisano gore ili u donjim Primerima. Alternativno, metode za proizvodnju farmaceutske kompozicije uključuju obezbeđivanje admiksture Jedinjenja 1 Forme I, čvrste disperzije koja sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 2, i jedan ili više ekscipijenata, npr. vezivo, diluent, surfaktant, lubrikant, dezintegrant i punilac; mešanje admiksture dok admikstura ne postane suštinski homogena, i komprimovanje/kompaktiranje admiksture u granulisani oblik korišćenjem procesa kompaktiranja mokrih granula sa visokim smicanjem kao što je navedeno u donjim Primerima. Farmaceutske formulacije, na primer tablete kao što je ovde opisano, mogu se napraviti korišćenjem pripremljenih granula koje pored ovde opisanih odabranih ekscipijenata sadrže Jedinjenje 1 Forme I i čvrstu disperziju koja sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 2.
[0196] U nekim realizacijama, admikstura se meša mešanjem, blendiranjem ili mućkanjem, korišćenjem ručnog mešanja, miksera, blendera ili bilo koje njihove kombinacije. Kada se sastojci ili kombinacije sastojaka dodaju sekvencijalno, može doći do mešanja između uzastopnih dodavanja, kontinuirano tokom dodavanja sastojka, nakon dodavanja svih sastojaka ili kombinacija sastojaka, ili bilo koje njihove kombinacije. Admikstura se meša dok ne dobije suštinski homogen sastav.
[0197] U drugoj realizaciji, koja nije navedena u priloženim patentnim zahtevima, metoda uključuje mlevenje farmaceutske kompozicije koja se sastoji od Jedinjenja 1 Forme I i čvrste disperzije koja sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 2 u prikladnom, konvencionalnom aparatu za mlevenje korišćenjem pritiska vazduha pogodnog za proizvodnju čestica koje imaju značajnu frakciju veličine čestica između 0.1 mikrona i 50 mikrona. U drugoj realizaciji, veličina čestica je između 0.1 mikrona i 20 mikrona. U drugoj realizaciji, veličina čestica je između 0.1 mikrona i 10 mikrona. U drugoj realizaciji, veličina čestica je između 1.0 mikrona i 5 mikrona. U još jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija ima veličinu čestica D50 od 2.0 mikrona.
[0198] Formulacije iz ovog pronalaska obezbeđuju fiksnu dozu od dva API za efikasan tretman cistične fibroze, kombinaciju koja je od FDA dobila jednu od samo dve oznake za terapiju od velikog značaja, i čini to sa iznenađujućom stabilnošću merenom malim gubitkom amorfne čvrste forme Jedinjenja 2. Slika 4 prikazuje malu količinu kristaliničnosti Jedinjenja 2 tokom vremena u PC-XVII na 50 °C nakon predekvilibracije na 60% relativne vlažnosti. Čak i nakon blizu 1000 sati pod ovim uslovima, manje od 5% tržinskog udela Jedinjenja 2 je kristalisalo. Slika 5 pokazuje za PC-XVII da je čak i na višoj temperaturi od 60 °C nakon prethodnog ekvilibrisanja na 60% relativne vlažnosti, na blizu 1000 sati pod ovim uslovima, kristalisalo manje od 10% težinskih Jedinjenja 2. Slike 6 i 7 pokazuju slične rezultate za PC-XIX. Sadašnje formulacije, prema tome, pružaju pogodnost fiksne doze dva revolucionarna aktivna harmaceutska sastojka u iznenađujuće stabilnoj farmaceutskoj kompoziciji. Takve formulacije povećavaju odobravanje pacijenata što je direktno povezano sa efikasnim lečenjem bolesti.
[0199] Oblici doziranja pripremljeni na gore navedeni način mogu biti podvrgnuti in vitro evaluaciji rastvaranja prema Testu 711 " Dissolution" in United States Pharmacopoeia 29, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Md., 2005 ("USP"), da se odredi brzina kojom se aktivna supstanca oslobađa iz doznih oblika. Sadržaj aktivne supstance i nivoi nečistoća se lako mere tehnikama kao što je tečna hromatografija visokih performansi (HPLC).
[0200] U nekim realizacijama, pronalazak uključuje upotrebu materijala za pakovanje kao što su kontejneri i pakovanja od polietilena visoke gustine (HDPE), polietilena niske gustine (LDPE) i/ili polipropilena i/ili stakla, staklo-folije, aluminijumske vrećice i blisteri ili trake sastavljene od aluminijuma ili polivinil hlorida visoke gustine (PVC), opciono uključujući desikant, polietilen (PE), poliviniliden dihlorid (PVDC) i PVC/PE/PVDC. Ovi materijali za pakovanje se mogu koristiti za skladištenje različitih farmaceutskih kompozicija i formulacija na sterilan način nakon odgovarajuće sterilizacije pakovanja i njegovog sadržaja korišćenjem tehnika hemijske ili fizičke sterilizacije koje se obično koriste u farmaceutskoj praksi
METODI ZA ADMINISTRIRANJE FARMACEUTSKIH KOMPOZICIJA
[0201] U jednoj realizaciji, farmaceutske kompozicije iz pronalaska se mogu administrirati pacijentu jednom dnevno ili otprilike na svakih dvadeset četiri sata. Alternativno, farmaceutske kompozicije iz pronalaska se mogu administrirati pacijentu dva puta dnevno. Alternativno, farmaceutska kompozicija iz pronalaska se može administrirati otprilike svakih dvanaest sati. Ove farmaceutske kompozicije se administriraju kao oralne formulacije koje sadrže oko 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg ili 400 mg Jedinjenja 1 Forme I; i oko 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg ili 250 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2. U ovom aspektu, pored Jedinjenja 1 Forme I i suštinski amorfnog Jedinjenja 2, farmaceutske kompozicije sadrže punilac; dezintegrant; surfaktant; vezivo; i lubrikant (u zavisnosti od toga da li je farmaceutska kompozicija granula ili tableta). Na primer, doza od 400 mg Jedinjenja 1 Forme I, može sadržati dve tablete iz pronalaska od kojih svaka sadrži 200 mg Jedinjenja 1 Forme I. Doza od 250 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2 može sadržati dve tablete iz pronalaska od kojih svaka sadrži 125 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2.
[0202] Takođe će biti cenjeno da se jedinjenje i farmaceutski prihvatljive kompozicije i formulacije iz pronalaska mogu koristiti u kombinovanim terapijama; to jest, Jedinjenje 1 Forme I i čvrsta disperzija suštinski amorfnog Jedinjenja 2 i njegovih farmaceutski prihvatljivih kompozicija se mogu administrirati istovremeno sa, pre ili nakon, jednog ili više drugih željenih terapeutskih ili medicinskih procedura.
[0203] U jednoj realizaciji, dodatni terapeutski agens se bira između mukolitičkog agensa, bronhodilatatora, antibiotika, anti-infektivnog agensa, protivupalnog agensa, jedinjenja koji indukuje aktivnost CFTR različitog od Jedinjenja 1 Forme I i suštinski amorfnog Jedinjenja 2, ili nutritivnog agensa.
[0204] U jednoj realizaciji, dodatni agens je (R)-1‑(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1‑(2,3-dihidroksipropil)‑6-fluoro-2‑(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid. U drugoj realizaciji, dodatni agens je 4‑(3‑(1‑(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol‑5-il) ciklopropankarboksamido) izohinolin‑1-il)benzojeva kiselina. U drugoj realizaciji, dodatni agens se bira iz Tabele 1:
Tabela 1.
[0205] U drugoj realizaciji, dodatni agens je bilo koja kombinacija gore navedenih agensa. Na primer, kombinacija može sadržati farmaceutsku kompoziciju ili tabletu iz ovog pronalaska koja sadrži Jedinjenje 1 Forme I i č vrstu disperziju suštinski amorfnog Jedinjenja 2, a dodatno terapeutsko sredstvo je (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2‑(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)c iklopropankarboksamid. U drugom primeru, kombinacija može sadržati farmaceutsku kompoziciju ili tabletu iz ovog pronalaska koja sadrži Jedinjenje 1 Forme I i čvrstu disperziju suštinski amorfnog Jedinjenja 2, a dodatno terapeutsko sredstvo je 4‑(3‑(1‑(2,2)-difluorobenzo [d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)izohinolin-1-il)benzojeva kiselina. U drugom primeru, kombinacija može sadržati farmaceutsku kompoziciju ili tabletu iz ovog pronalaska koja sadrži Jedinjenje 1 Forme I i č vrstu disperziju suštinski amorfnog Jedinjenja 2, a dodatno terapeutsko sredstvo je bilo koje od jedinjenja iz Tabele 1, odnosno jedinjenja 1 do 14 Tabele 1, ili bilo koja njihova kombinacija.
[0206] U drugom aspektu, dodatni agens je izabran iz Tabele 1:
[0207] U drugom aspektu, dodatni agens je odabran iz Tabele 2:
[0208] U jednoj realizaciji, dodatni terapeutski agens je antibiotik. Primeri korisnih antibiotika uključuju tobramicin, uključujući tobramicin prah za inhalaciju (TIP), azitromicin, cayston, aztreonam, uključujući aerosolni oblik aztreonama, amikacin, uključujući njegove lipozomske formulacije, ciprofloksacin, uključujući njegove formulacije pogodne za primenu inhalacijom, levoflaksacin, uključujuc ́i njegove aerosolizovane formulacije i kombinacije dva antibiotika, npr. fosfomicina i tobramicina.
[0209] U drugoj realizaciji, dodatni agens je mukolit. Primeri ovde korisnih mukolita uključuju Pulmozyme®.
[0210] U drugoj realizaciji, dodatni agens je bronhodilatator. Primeri bronhodilatatora uključuju albuterol, metaprotenerol sulfat, pirbuterol acetat, salmeterol ili tetrabulin sulfat.
[0211] U drugoj realizaciji, dodatni agens je efikasan u obnavljanju površinske tečnosti plućnih disajnih puteva. Takvi agensi poboljšavaju kretanje soli u i iz ćelija, omogućavajući da sluz u plućnim disajnim putevima bude više hidratisana i tako lakše očišćena. Primeri takvih agenasa uključuju hipertonični fiziološki rastvor, denufosol tetranatrijum ([[(3S,5R)‑5‑(4-amino‑2-oksopirimidin‑1-il)‑3-hidroksi-oksolan‑2-il]metoksi-hidroksifosforil] [[[(2R,3S,4R,5R)‑5‑(2,4-dioksopirimidin-1-il)‑3,4-dihidroksi-oksolan-2-il]metoksi-hidroksifosforiloksi-hidroksi-fosforil hidrogenfosfat, ili bronhitol (formulacija manitola za inhalaciju).
[0212] U drugoj realizaciji, dodatni agens je anti-inflamatorni agens, tj. sredstvo koje može smanjiti upalu u plućima. Primeri takvih agenasa korisnih ovde su ibuprofen, dokozaheksanoična kiselina (DHA), sildenafil, inhalirani glutation, pioglitazon, hidroksihlorokin ili simavastatin.
[0213] U drugoj realizaciji, dodatni agens je jedinjenje koje povećava ili indukuje aktivnost CFTR različito od Jedinjenja 1 Forme I ili čvrsta disperzija koja sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 2, tj. sredstvo koje ima efekat indukcije ili povećanja aktivnosti CFTR. Primeri takvih agenasa uključuju ataluren ("PTC124®"; 3-[5-(2-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]benzojevu kiselinu), sinapultid, lankovutid, depelestat (inhibitor), i kobiproston (7‑{(2R, 4aR, 5R, 7aR)-2-[(3S)-1,1-difluoro-3-metilpentil]-2-hidroksi-6-oksooktahidrociklopenta[b]piran-5-il}heptanska kiselina).
[0214] U drugoj realizaciji, dodatni agens je nutritivni agens. Primeri nutritivnih agenasa uključuju pankrelipazu (zamena enzima pankreasa), uključujući Pancrease®, Pancreacarb®, Ultrase®, ili Creon®, Liprotomase® (ranije Trizytek®), Aquadeks® ili glutation inhalaciju. U jednoj realizaciji, dodatni nutritivni agens je pankrelipaza.
[0215] U drugoj realizaciji, dodatni agens je jedinjenje odabrano između gentamicina, kurkumina, ciklofosfamida, 4-fenilbutirata, miglustata, felodipina, nimodipina, filoxina B, geniesteina, apigenina, cAMP/cGMP pojačivača ili induktora rofilinda, milrinona, tadalafila, amrinona, izoproterenola, albuterola i almeterola, deoksispergualina, inhibitora HSP 90, inhibitora HSP 70, inhibitora proteozoma kao što su epoksomicin, laktacistin, itd.
[0216] U drugoj realizaciji, dodatni agens je jedinjenje odabrano od 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilna kiselina (3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid; 5-amino‑6’-metil-3-trifluorometil-[2,3]bipiridinil-6-karboksilna kiselina (3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid; 3-amino‑6-ciklopropil-N‑(3,3,3-trifluoro‑2-hidroksi‑2-metilpropil)‑5‑(trifluorometil)pikolinamid; 3-amino‑6-metoksi-N‑(3,3,3-trifluoro‑2-hidroksi‑2‑(trifluorometil) propil)‑5‑(trifluoro metil)pikolinamid; 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid; 3-amino-6-metoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilna kiselina ((S-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid; 3-amino-6-metoksi-5-trifluorometilpiridin-2-karboksilna kiselina ((R)‑3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid; 3-amino‑6‑(2,4-dihloro-fenil)‑5-trifluorometilpiridin-2-karboksilna kiselina ((S)‑3,3,3-trifluoro‑2-hidroksi‑2-metil-propil)‑amid; 3-amino‑6‑(2,4-dihloro-fenil)‑5-trifluorometil-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)‑3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)amid; 3-amino-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid; 3-amino-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid; (S)-3-amino-6-etoksi-N‑(3,3,3-trifluoro-2)-hidroksi‑2-metilpropil)‑5‑(trifluoro metil)pikolinamid; 3-amino-6-metoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid; 3-amino-6-metoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid; 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometilpiridin-2-karboksilna kiselina (3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid; 3-amino-5,6-bis-trifluorometilpiridin-2-karboksilna kiselina ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid; 3-amino-5,6-bistrifluorometil-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. U drugom aspektu, dodatni agens je jedinjenje otkriveno u Patentu Sjedinjenih Država Br. 8,247,436 i međunarodnoj PCT publikaciji WO 2011113894.
[0217] U drugoj realizaciji, dodatni agens može biti modulator epitelnog natrijumovog kanala (ENac) otkriven u PCT publikacijama WO2012035158, WO2009074575, WO2011028740, WO2009150137, WO2011079087, ili WO2008135557.
[0218] U drugim realizacijama, dodatni agens je jedinjenje otkriveno u WO 2004028480, WO 2004110352, WO 2005094374, WO 2005120497 ili WO 2006101740. U drugoj realizaciji dodatni agens benzo[c]hinolizinijum derivat koji pokazuje aktivnost indukcije ili povećanja CFTR ili benzopiran derivat koji pokazuje aktivnost indukcije ili povećanja CFTR. U drugoj realizaciji, dodatni agens je jedinjenje otkriveno u U.S. Pat. br. 7, 202,262, US Pat. br. 6,992,096, US20060148864, US20060148863, US20060035943, US20050164973, WO2006110483, WO2006044456, WO2006044682, WO2006044505, WO2006044503, WO2006044502, ili WO2004091502. U drugoj realizaciji, dodatni agens je jedinjenje otkriveno u WO2004080972, WO2004111014, WO2005035514, WO2005049018, WO2006099256, WO2006127588, ili WO2007044560.
[0219] Farmaceutske kompozicije prema patentnim zahtevima se mogu koristiti, između ostalog, u sledećim metodama. U jednoj metodi, 400 mg Jedinjenja 1 Forme I i 250 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2 se može administrirati subjektu kome je to potrebno. U ovim metodama, količine doze se mogu postići administriranjem jedne ili više tableta iz pronalaska. Na primer, administracija 400 mg Jedinjenja 1 Forme I i 250 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2 se može postići administriranjem dve tablete koje sadrže 200 mg Jedinjenja 1 Forme I i 125 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2. Trajanje administracije se može nastaviti sve dok se ne postigne poboljšanje bolesti ili dok ne posavetuje lekar subjekta, npr. trajanje administracije može biti kraće od jedne nedelje, 1 nedelja, 2 nedelje, 3 nedelje, četiri nedelje (28 dana) ili mešec dana ili duže. U jednoj metodi, dve tablete od kojih svaka sadrži 200 mg Jedinjenja 1 Forme I i 125 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2 se pacijentu mogu administrirati dnevno. U daljnjoj metodi, dve tablete se mogu administrirati u isto vreme ili u različito vreme tokom dana. U daljoj metodi, jedna tableta se administrir na svakih 12 sati.
[0220] U jednoj metodi, 400 mg Jedinjenja 1 Forme I i 500 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2 se mogu administrirati subjektu kome je to potrebno. U ovim metodama, količine doze se mogu postići administriranjem dve tablete koje sadrže 200 mg Jedinjenja 1 Forme I i 250 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2. U jednoj metodi tableta se administrira jednom na svakih 12 sati. U drugoj metodi, količina doze se takođe može postići administriranjem dve tablete, od kojih svaka sadrži 100 mg Jedinjenja 1 Forme I i 125 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2, na svakih 12 sati. U drugoj metodi, količine doze se takođe mogu postići administriranjem Jedinjenja 1 Forme I i suštinski amorfnog Jedinjenja 2 u odvojenim tabletama. Na primer, količine doze se mogu postići administriranjem dve tablete koje sadrže 200 mg Jedinjenja 1 Forme I i četiri tablete koje sadrže 125 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2 ili dve tablete koje sadrže 150 mg suštinski amorfnog jedinjenja 2 i dve tablete koje sadrže 100 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2. Trajanje primene se može nastaviti sve dok se ne postigne poboljšanje bolesti ili dok lekar subjekta ne savetuje, npr. trajanje administriranja može biti kraće od nedelje, 1 nedelja, 2 nedelje, 3 nedelje, četiri nedelje (28 dana) ili mešec dana ili duže. U jednoj metodi, dve tablete koje sadrže 200 mg Jedinjenja 1 Forme I i četiri tablete koje sadrže 125 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2 se mogu administrirati pacijentu dnevno. U jednoj metodi, dve tablete koje sadrže 200 mg Jedinjenja 1 Forme I se mogu administrirati pacijentu dnevno, a dve tablete koje sadrže 150 mg i 100 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2 se mogu administrirati pacijentu dva puta dnevno. U sledećoj metodi, dve tablete se mogu administrirati u isto vreme ili u različito vreme tokom dana. U sledećoj metodi, jedna tableta koja sadrži 200 mg Jedinjenja 1 se administriraju na svakih 12 sati, a dve tablete koje sadrže 150 mg i 100 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2 se administriraju na svakih 12 sati.
[0221] U jednoj metodi, 300 mg Jedinjenja 1 Forme I i 250 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2 se mogu administrirati subjektu kome je to potrebno. U ovim metodama, količine doze se mogu postići administriranjem jedne ili više tableta iz pronalaska. Na primer, primena 300 mg Jedinjenja 1 Forme I i 250 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2 se može postići administriranjem dve tablete koje sadrže 150 mg Jedinjenja 1 Forme I i 125 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2. Trajanje primene može se nastaviti sve dok se ne postigne poboljšanje bolesti ili dok ne posavetuje lekar subjekta, npr. trajanje administracije može biti kraće od jedne nedelje, 1 nedelja, 2 nedelje, 3 nedelje, četiri nedelje (28 dana) ili mešec dana ili duže. U jednoj metodi, dve tablete od kojih svaka sadrži 150 mg Jedinjenja 1 Forme I i 125 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2 se mogu administrirati pacijentu dnevno. U sledećoj metodi, dve tablete se mogu administrirati u isto vreme ili u različito vreme tokom dana. U sledećoj metodi, jedna tableta se administrira na svakih 12 sati.
[0222] U jednoj metodi, 600 mg Jedinjenja 1 Forme I i 500 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2 se može administrirati subjektu kome je to potrebno. U ovim metodama, količine doze se mogu postići administriranjem jedne ili više tableta pronalaska. Na primer, primena 600 mg Jedinjenja 1 Forme I i 500 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2 može se postići administriranjem dve tablete, od kojih svaka sadrži 150 mg Jedinjenja 1 Forme I, i 125 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2, svakih 12 sati. Trajanje administracije se može nastaviti sve dok se ne postigne poboljšanje bolesti ili dok lekar subjekta ne savetuje, npr. trajanje administracije može biti kraće od nedelje, 1 nedelja, 2 nedelje, 3 nedelje, četiri nedelje(28 dana) ili mesec dana ili duže. U jednoj metodi, četiri tablete od kojih svaka sadrži 150 mg Jedinjenja 1 Forme I i 125 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2 se mogu administrirati pacijentu dnevno. U narednoj metodi, četiri tablete se mogu administrirati u isto vreme ili u različito vreme tokom dana. U narednoj metodi, dve tablete se administriraju svakih 12 sati.
[0223] U jednoj metodi, 800 mg Jedinjenja 1 Forme I i 500 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2 se može administrirati subjektu kome je to potrebno. U ovim metodama, količine doze se mogu postići administriranjem jedne ili više tableta iz pronalaska. Na primer, administracija 800 mg Jedinjenja 1 Forme I i 500 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2 se može postići administriranjem četiri tablete od kojih svaka sadrži 200 mg Jedinjenja 1 Forme I i 125 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2. Trajanje administracije se može nastaviti sve dok se ne postigne poboljšanje bolesti ili dok lekar subjekta ne savetuje, npr. trajanje administracije može biti kraće od nedelje, 1 nedelja, 2 nedelje, 3 nedelje, četiri nedelje (28 dana) ili mešec dana ili duže. U jednoj metodi, četiri tablete od kojih svaka sadrži 200 mg Jedinjenja 1 Forme I i 125 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2 se mogu administrirati pacijentu dnevno. U sledećoj metodi, četiri tablete se mogu administrirati u isto vreme ili u različito vreme tokom dana. U sledećoj metodi, dve tablete se administriraju po jednoj prilici doziranja, a postoje dve prilike za doziranje dnevno. U daljnjoj metodi, 800 mg Jedinjenja 1 i 500 mg Jedinjenja 2 se daje pacijentu administriranjem dve tablete od kojih svaka sadrži 200 mg Jedinjenja 1 i 125 mg Jedinjenja 2 dva puta dnevno (BID). U narednoj metodi, 800 mg Jedinjenja 1 i 500 mg Jedinjenja 2 se administrira pacijentu administriranjem dve tablete od kojih svaka sadrži 200 mg Jedinjenja 1 i 125 mg Jedinjenja 2 na svakih 12 sati (q12h).
[0224] U jednoj metodi, 600 mg Jedinjenja 1 Forme I i 250 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2 se može administrirati subjektu kome je to potrebno. U ovim metodama, količine doze se mogu postići administriranjem jedne ili više tablet iz pronalaska. Na primer, administracija 600 mg Jedinjenja 1 Forme I i 250 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2 se može postići administriranjem tri tablete koje sadrže 200 mg Jedinjenja 1 Forme I i 83.3 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2. Trajanje administracije se može nastaviti sve dok se ne postigne poboljšanje bolesti ili dok ne posavetuje lekar subjekta, npr. trajanje primene može biti kraće od jedne nedelje, 1 nedelja, 2 nedelje, 3 nedelje, četiri nedelje (28 dana) ili mešec dana ili duže. U jednoj metodi, tri tablete od kojih svaka sadrži 200 mg Jedinjenja 1 Forme I i 83.3 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2 se mogu administrirati pacijentu dnevno. U narednoj metodi, tri tablete se mogu administrirati u isto vreme ili u različito vreme tokom dana. U narednoj metodi, tri tablete se administriraju u isto vreme.
[0225] U jednoj metodi, 600 mg Jedinjenja 1 Forme I i 500 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2 se mogu administrirati subjektu kome je to potrebno. U ovim metodama, količine doze se mogu postići administriranjem jedne ili više tableta pronalaska. Na primer, administracija 600 mg Jedinjenja 1 Forme I i 500 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2 može se postići administriranjem tri tablete koje sadrže po 200 mg Jedinjenja 1 Forme I i 83,3 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2, nakon čega slede dve dodatne tablete od kojih svaka sadrži 125 mg Jedinjenja 2. Trajanje administracije može se nastaviti do postizanje poboljšanja bolesti ili dok ne posavetuje lekar subjekta, npr. trajanje administracije može biti kraće od nedelju dana, 1 nedelju, 2 nedelje, 3 nedelje, četiri nedelje (28 dana) ili mešec dana ili duže. U jednoj metodi, 600 mg jedinjenja 1 se može administrirati dnevno (qd) i 250 mg Jedinjenja 2 dva puta dnevno (bid) administriranjem tri tablete od kojih svaka sadrži 200 mg Jedinjenja 1 Forme I i 83.3 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2 dnevno (qd) i dve tablete od kojih svaka sadrži 125 mg Jedinjenja 2 na svakih 12 sati (q12h). U jednoj metodi, 600 mg Jedinjenja 1 se može administrirati dnevno (qd) i 250 mg Jedinjenja 2 na svakih 12 sati (q12h) administriranjem tri tablete od kojih svaka sadrži 200 mg Jedinjenja 1 Forme I i 83.3 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2 dnevno (qd) i dve tablete od kojih svaka sadrži 125 mg Jedinjenja 2 na svakih 12 sati (q12h).
[0226] Ove kombinacije su korisne za lečenje ovde opisanih bolesti, uključujući cističnu fibrozu. Ove kombinacije su takođe korisne u ovde opisanim kompletima. U drugom aspektu, ovaj pronalazak sadrži komplet koji se sastoji od farmaceutske kompozicije ili tablete iz ovog pronalaska koja sadrži Jedinjenje 1 Forme I i čvrstu disperziju koja sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 2, i zasebno dodatni terapeutski agens ili njegovu farmaceutsku kompoziciju. U drugoj realizaciji, farmaceutska kompozicija ili tableta iz ovog pronalaska i odvojeni dodatni terapeutski agens ili njegova farmaceutska kompozicija su u odvojenim kontejnerima. U drugoj realizaciji, odvojeni kontejneri su boce. U drugoj realizaciji, odvojeni kontejneri su bočice. U drugoj realizaciji, odvojeni kontejneri su blister pakovanja.
[0227] Količina dodatnog terapeutskog agensa prisutnog u kompozicijama ovog pronalaska neće biti veća od količine koja bi se normalno administrirala u kompoziciji koja sadrži taj terapeutski agens kao jedini aktivni agens. Poželjno je da količina dodatnog terapeutskog agensa u trenutno otkrivenim kompozicijama bude u rasponu od oko 50% do 100% količine koja je normalno prisutna u kompoziciji koja sadrži taj agens kao jedini terapeutski aktivni agens. Priloženi patentni zahtevi navode farmaceutske kompozicije iz pronalaska za upotrebu u metodi lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenata, pri čemu metoda uključuje administriranje 400 mg Jedinjenja 1 Forme I i 500 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2 pacijentu, pri čemu se količina doze postiže primenom dve tablete svakih 12 sati, i pri čemu svaka tableta sadrži 100 mg Jedinjenja 1 Forme I i 125 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2. Priloženi zahtevi dalje navode takvu farmaceutsku kompoziciju za takvu upotrebu, u kojoj je pacijent homozigot za ΔF508 CFTR mutaciju. Priloženi patentni zahtevi dalje navode farmaceutsku kompoziciju iz pronalaska za upotrebu u metodi lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenata, pri čemu se metoda sastoji od administriranja 800 mg Jedinjenja 1 Forme I i 500 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2 pacijentu, pri čemu se količina doze postiže administriranjem dve tablete svakih 12 sati, i pri čemu svaka tableta sadrži 200 mg Jedinjenja 1 Forme I i 125 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2. Priloženi zahtevi dalje navode takvu farmaceutsku kompoziciju za takvu upotrebu, pri čemu je pacijent homozigot za ΔF508 CFTR mutaciju.
TERAPEUTSKA UPOTREBA KOMPOZICIJE
[0228] Farmaceutske kompozicije prema patentnim zahtevima se mogu koristiti, između ostalog, u metodi lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja bolesti kod pacijenta, metodom koja uključuje administriranje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete iz pronalaska pacijentu, poželjno sisaru, pri čemu se bolest bira između cistične fibroze, astme, dimom izazvan HOBP, hronični bronhitis, rinosinusitisa, zatvora, pankreatitisa, insuficijencije pankreasa, muške neplodnosti uzrokovane kongenitalnim bilateralnim odsustvom vas deferensa (CBAVD), blage plućne bolesti, idiopatskog pankreatitisa, alergijske bronhopulmonalne aspergiloze (ABPA), bolesti jetre, naslednog emfizema, nasledne hemohromatoze, nedostaci koagulacije-fibrinolize, kao što je nedostatak proteina C, nasledni angioedem Tipa 1, poremećaja metabolizma lipida, kao š to je porodična hiperholestarolemija, hilomikronemija Tip 1, abetalipoproteinemija, lizozomske bolesti skladištenja, kao što su I-ćelijska bolest/pseudo-Hurler, mukopolisaharidoze, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tip II, poliendokrinopatija/hiperinzulemija, Dijabetes melitus, Laronov patuljastost, nedostatak mileoperoksidaze, primarni hipoparatireoidizam, melanom, glikanoza CDG tip 1, kongenitalni hipertireoidizam, osteogeneza imperfekta, nasledna hipofibrinogenemija, nedostatak ACT, Dijabetes insipidus (DI), neurofizni DI, neprogeni DI, Charcot-Marie Tooth sindrom, Perlizaeus-Merzbacherova bolest, neurodegenerativne bolesti kao što je Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, progresivna supranuklearna plazija, Pikova bolest, nekoliko poliglutaminskih neuroloških poremec ́aja kao što su Hantingtonova, spinocerebularna ataksija tipa I, spinalna i bulbarna mišic ́na atrofija, dentatorubalna palidoluzijanska i miotonična distrofija, kao i spongiformne encefalopatije, kao što je nasledna Creutzfeldt-Jakobova bolest (zbog defekta obrade prionskih proteina), Fabrijeva bolest, Straussler-Scheinkerov sindrom, COPB, bolest suvog oka ili Sjogrenova bolest, osteoporoza, osteopenija, zarastanje kostiju i rast kostiju (uključujući oporavak kostiju, regeneraciju kostiju, smanjenje resorpcije kosti i povećanje depozicije kosti), Gorhamov sindrom, hloridne kanalopatije kao što je miotonia kongenita (Thomson i Becker forme), Barterov sindrom tip III, Dentova bolest, hiperekpleksija, epilepsija, lizozomska bolest skladištenja, Angelmanov sindrom i Primarna Cilijarna Diskinezija (PCD), izraz za nasledne poremećaje strukture i/ili funkcije cilija, uključujući PCD sa situs inversus (takođe poznat kao Kartagenerov sindrom), PCD bez situs inversusa i cilijarnu aplaziju.
[0229] Farmaceutske kompozicije prema patentnim zahtevima se mogu koristiti, između ostalog, u metodi lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja bolesti kod pacijenta koji se sastoji od administriranja efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete iz pronalaska pacijentu, poželjno sisaru, pri čemu se bolest bira između generalizovane epilepsije sa ferbrilnim napadima plus (GEFS+), opšte epilepsije sa ferbrilnim i aferbrilnim napadima, miotonije, kongenitalne paramiotonije, miotonije pogoršane kalijumom, periodične hiperkalemijske paralize, LQTS, LQTS/Brugada sindroma, autozomno dominantnog LQTS sa gluvoćom, autozomno recesivnog LQTS, LQTS sa dismorfnim karakteristikama, kongenitalnog i stečenog LQTS, Timoti sindroma, perzistentne hiperinsulinemične hipoglikemije dece, dilatirane kardiomiopatije, autozomno-dominantnog LQTS, Dentove bolesti, osteopetroze, Barter sindroma tip III, bolesti centralnog jezgra, maligne hipertermije i, kateholaminergične polimorfne tahikardije
[0230] Farmaceutske kompozicije prema patentnim zahtevima se mogu koristiti, između ostalog, u metodi lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenata koja se sastoji od administriranja efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete iz ovog pronalaska pacijentu, poželjno sisaru, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju N1303K, ΔI507 ili R560T.
[0231] Farmaceutske kompozicije prema patentnim zahtevima se mogu koristiti, između ostalog, u metodi lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenata koji se sastoji od administriranja efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete iz pronalaska pacijentu, poželjno sisaru, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju G551D. Pacijent može biti homozigot u G551D. Pacijent može biti heterozigot u G551D pri čemu je druga CFTR genetska mutacija bilo koja od ΔF508, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717‑1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, ΔI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA, ili 711+1G->T.
[0232] Farmaceutske kompozicije prema patentnim zahtevima se mogu koristiti, između ostalog, u metodi lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenata koji se sastoji od administriranja efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete iz pronalaska pacijentu, poželjno sisaru, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju ΔF508. Pacijent može biti homozigot u ΔF508. Pacijent može biti heterozigot u ΔF508 pri čemu je druga genetska mutacija CFTR bilo koja od G551D, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717‑1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, ΔI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA, ili 711+1G->T
[0233] Farmaceutske kompozicije prema patentnim zahtevima se mogu koristiti, između ostalog, u metodi lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenata koji se sastoji od administriranja efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete iz ovog pronalaska pacijentu, poželjno sisaru, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju koja se bira između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717‑1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406‑1G->A, 4005+1G->A, 1812‑1G->A, 1525‑1G->A, 712‑1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121‑1G->A, 4374+1G->T, 3850‑1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272‑26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717‑8G->A, 1342‑2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850‑3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C I 621+3A->G.
[0234] Farmaceutske kompozicije prema patentnim zahtevima se mogu koristiti, između ostalog, u metodi lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenata koji se sastoji od administriranja efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete iz pronalaska pacijentu, poželjno sisaru, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju koja se bira između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V i G1069R. Farmaceutske kompozicije prema patentnim zahtevima se mogu koristiti, između ostalog, u postupku lečenja CFTR-a koji se sastoji od administriranja Jedinjenja 1 pacijentu koji poseduje humanu CFTR mutaciju odabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N i S549R i S1251N. Farmaceutske kompozicije prema patentnim zahtevima se mogu koristiti, između ostalog, u metodi lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta koji se sastoji od administriranja efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete iz pronalaska pacijentu, poželjno sisaru, pri čemu pacijent ima CFTR genetsku mutaciju odabranu između E193K, F1052V i G1069R. Metoda može proizvesti više nego 10-tostruko povećanje transporta hlorida u odnosu na osnovni transport hlorida.
[0235] Farmaceutske kompozicije prema patentnim zahtevima se mogu koristiti, između ostalog, u metodi lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenata koja se sastoji od administriranja efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete iz pronalaska pacijentu, poželjno sisaru, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju koja se bira između R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N i D1152H. Metoda može dovesti do povećanja transporta hlorida koje je veće ili jednako 10% iznad osnovnog transporta hlorida.
[0236] Farmaceutske kompozicije prema patentnim zahtevima se mogu koristiti, između ostalog, u metodi lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenata koja se sastoji od administriranja efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete iz pronalaska pacijentu, poželjno sisaru, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju koja se bira između 1717‑1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406‑1G->A, 4005+1G->A, 1812‑1G->A, 1525‑1G->A, 712‑1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121‑1G->A, 4374+1G->T, 3850‑1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272‑26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717‑8G->A, 1342‑2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850‑3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C i 621+3A->G. Farmaceutske kompozicije prema patentnim zahtevima se mogu koristiti, između ostalog, u metodi lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta koja se sastoji od administriranja efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete iz pronalaska pacijentu, poželjno sisaru, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju odabranu između 1717‑1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272‑26A->G i 3849+10kbC->T. Farmaceutske kompozicije prema patentnim zahtevima se mogu koristiti, između ostalog, u metodi lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta koja se sastoji od administriranja efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete iz pronalaska pacijentu, poželjno sisaru, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju odabranu između 2789+5G->A i 3272‑26A->G.
[0237] Farmaceutske kompozicije prema patentnim zahtevima se mogu koristiti, između ostalog, u metodi lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenata koji se sastoji od administriranja efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete iz pronalaska pacijentu, poželjno sisaru, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju koja se bira između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717‑1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406‑1G->A, 4005+1G->A, 1812‑1G->A, 1525‑1G->A, 712‑1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121‑1G->A, 4374+1G->T, 3850‑1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272‑26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717‑8G->A, 1342‑2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850‑3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C i 621+3A->G, i humanu CFTR mutaciju odabranu između ΔF508, R117H i G551D.
[0238] Farmaceutske kompozicije prema zahtevima se mogu koristiti, između ostalog, u metodi lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenata koji se sastoji od administriranja efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete iz pronalaska pacijentu, poželjno sisaru, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju koja se bira između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V i G1069R, i humanu CFTR mutaciju odabranu između ΔF508, R117H i G551D. Farmaceutske kompozicije prema patentnim zahtevima se mogu koristiti, između ostalog, u metodi lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta koji se sastoji od administriranja efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete iz pronalaska pacijentu, poželjno sisaru, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju odabranu od G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R i S1251N, i humanu CFTR mutaciju odabranu između ΔF508, R117H i G551D. Farmaceutske kompozicije prema patentnim zahtevima se mogu koristiti, između ostalog, u metodi lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta koja se sastoji od administriranja efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete iz pronalaska pacijentu, poželjno sisaru, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju odabranu između E193K, F1052V i G1069R, i humanu CFTR mutaciju odabranu između ΔF508, R117H i G551D. Metoda može proizvesti više od 10-tostruko povećanje transporta hlorida u odnosu na osnovni transport hlorida.
[0239] Farmaceutske kompozicije prema patentnim zahtevima se mogu koristiti, između ostalog, u metodi lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenata koja se sastoji od administriranja efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete iz ovog pronalaska. pacijentu, poželjno sisaru, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju koja se bira između R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N i D1152H, i humanu mutaciju, odabranu od C1152 R117H i G551D. Metoda može dovesti do povećanja transporta hlorida koje je jednako ili veće 10% iznad osnovnog transporta hlorida.
[0240] Farmaceutske kompozicije prema patentnim zahtevima se mogu koristiti, između ostalog, u metodi lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenata koja se sastoji od administriranja efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete iz pronalaska pacijentu, poželjno sisaru, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju koja se bira između 1717‑1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406‑1G->A, 4005+1G->A, 1812‑1G->A, 1525‑1G->A, 712‑1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121‑1G->A, 4374+1G->T, 3850‑1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272‑26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717‑8G->A, 1342‑2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850‑3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C i 621+3A->G, i humanu CFTR mutaciju odabranu između ΔF508, R117H i G551D. Farmaceutska kompozicije prema zahtevima se mogu koristiti, između ostalog, u metodi lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta koja se sastoji od administriranja efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete iz pronalaska pacijentu, poželjno sisaru, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju odabranu između 1717‑1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272‑26A->G i 3849+10kbC->T, i humanu CFTR mutaciju odabranu između ΔF508, R117H i G551D. Farmaceutske kompozicije prema patentnim zahtevima se mogu koristiti, između ostalog, u metodi lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta koja se sastoji od administriranja efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete iz pronalaska pacijentu, poželjno sisaru, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju odabranu između 2789+5G->A i 3272‑26A->G, i humanu CFTR mutaciju odabranu između ΔF508, R117H.
[0241] Farmaceutske kompozicije prema patentnim zahtevima se mogu koristiti, između ostalog, u metodi lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta koja se sastoji od administriranja efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete iz pronalaska pacijentu, poželjno sisaru, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju koja se bira između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717‑1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406‑1G->A, 4005+1G->A, 1812‑1G->A, 1525‑1G->A, 712‑1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121‑1G->A, 4374+1G->T, 3850‑1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272‑26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717‑8G->A, 1342‑2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850‑3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C i 621+3A->G, i humanu CFTR mutaciju odabranu između ΔF508, R117H i G551D.
[0242] Farmaceutske kompozicije prema patentnim zahtevima se mogu koristiti, između ostalog, u metodi lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta koja se sastoji od administriranja efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku. pacijentu, poželjno sisaru, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju se bira između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V i G1069R. Farmaceutske kompozicije prema patentnim zahtevima se mogu koristiti, između ostalog, u metodi lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta koja se sastoji od administriranja efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete iz pronalaska pacijentu, poželjno sisaru, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju koja se bira između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R i S1251N. Farmaceutske kompozicije prema patentnim zahtevima se mogu koristiti, između ostalog, u metodi lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta koja se sastoji od administriranja efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete iz pronalaska pacijentu, poželjno sisaru, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju odabranu između E193K, F1052V i G1069R. Metoda može proizvesti više nego 10-tostruko povećanje transporta hlorida u odnosu na bazni transport hlorida.
[0243] Farmaceutske kompozicije prema patentnim zahtevima se mogu koristiti, između ostalog, u metodi lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta koja se sastoji od administriranja efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete iz pronalaska pacijentu, poželjno sisaru, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju odabranu između R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N i D1152. Metoda može dovesti do povećanja transporta hlorida koje je jednako ili 10% veće od baznog transporta hlorida.
[0244] Farmaceutske kompozicije prema patentnim zahtevima se mogu koristiti, između ostalog, u metodi lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta koja se sastoji od administriranja efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete iz pronalaska pacijentu, poželjno sisaru, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju se bira između 1717‑1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406‑1G->A, 4005+1G->A, 1812‑1G->A, 1525‑1G->A, 712‑1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121‑1G->A, 4374+1G->T, 3850‑1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272‑26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717‑8G->A, 1342‑2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850‑3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C i 621+3A->G. Farmaceutske kompozicije prema patentnim zahtevima se mogu koristiti, između ostalog, u metodi lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta koja se sastoji od administriranja efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete iz pronalaska pacijentu, poželjno sisaru, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju odabranu između 1717‑1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272‑26A->G i 3849+10kbC->T. Farmaceutske kompozicije prema patentnim zahtevima se mogu koristiti, između ostalog, u metodi lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta koja se sastoji od administriranja efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete iz pronalaska pacijentu, po mogućnosti sisaru, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju odabranu između 2789+5G->A i 3272‑26A->G.
[0245] Farmaceutske kompozicije prema patentnim zahtevima se mogu koristiti, između ostalog, u metodi lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenata koja se sastoji od administriranja efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete iz pronalaska pacijentu, poželjno sisaru, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju koja se bira između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717‑1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406‑1G->A, 4005+1G->A, 1812‑1G->A, 1525‑1G->A, 712‑1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121‑1G->A, 4374+1G->T, 3850‑1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272‑26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717‑8G->A, 1342‑2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850‑3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C i 621+3A->G, i humanu CFTR mutaciju odabranu između ΔF508, R117H i G551D, i jednu ili više humanih CFTR mutacija odabranih između ΔF508, R117H i G551D.
[0246] Farmaceutske kompozicije prema patentnim zahtevima se mogu koristiti, između ostalog, u metodi lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta koja se sastoji od administriranja efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete iz ovog pronalaska. pacijentu, poželjno sisaru, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju koja se bira između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R i S1251N, i jednu ili više humanih CFTR mutacija odabranih između ΔF508, R117H, i G551D. Farmaceutske kompozicije prema patentnim zahtevima se mogu koristiti, između ostalog, u metodi lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta koja se sastoji od administriranja efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete iz pronalaska pacijentu, poželjno sisaru, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju odabranu od G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R i S1251N, i jednu ili više humanih CFTR mutacija odabranih između Δ F508, R117H i G551D. Farmaceutske kompozicije prema patentnim zahtevima se mogu koristiti, između ostalog, u metodi lečenja, smanjenja ozbiljnosti, ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta koja se sastoji od administriranja efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete iz pronalaska pacijentu, po mogućnosti sisaru, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju odabranu između E193K, F1052V i G1069R, i jednog ili više humanih CFTR mutacija odabranih od ΔF508, R117H i G551D. Metoda može proizvesti više nego 10-tostruko povećanje transporta hlorida u odnosu na bazni transport hlorida.
[0247] Farmaceutske kompozicije prema patentnim zahtevima se mogu koristiti, između ostalog, u metodi lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta koja se sastoji od administriranja efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete iz pronalaska pacijentu, poželjno sisaru, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju koja se bira između R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G,S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N and D1152H, i jednu ili više humanih CFTR mutacija odabrano od ΔF508, R117H i G551D. Metoda može dovesti do povećanja transporta hlorida koje je jednako ili 10% veće od baznog transporta hlorida.
[0248] Farmaceutske kompozicije prema patentnim zahtevima se mogu koristiti, između ostalog, u metodi lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta koja se sastoji od administriranja efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju koja se bira između 1717‑1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406‑1G->A, 4005+1G->A, 1812‑1G->A, 1525‑1G->A, 712‑1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121‑1G->A, 4374+1G->T, 3850‑1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272‑26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717‑8G->A, 1342‑2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850‑3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C i 621+3A->G, i jedna ili više humanih CFTR mutacija odabranih između ΔF508, R117H i G551D. Farmaceutske kompozicije prema patentnim zahtevima se mogu koristiti, između ostalog, u metodi lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta koja se sastoji od administriranja efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete iz pronalaska pacijentu, poželjno sisaru, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju odabranu između 1717‑1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272‑26A->G and 3849+10kbC->T, i jednu ili više humanih CFTR mutacija odabranih od ΔF508, R117H, i G551D. Farmaceutske kompozicije prema patentnim zahtevima se mogu koristiti, između ostalog, u metodi lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta koja se sastoji od administriranja efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete iz pronalaska pacijentu, po mogućnosti sisaru, pri čemu pacijent poseduje CFTR genetsku mutaciju odabranu između 2789+5G->A i 3272‑ 26A->G, i jednu ili više humanih CFTR mutacija odabranih između ΔF508, R117H i G551D.
[0249] U određenim realizacijama, farmaceutski prihvatljiva kompozicija ili tableta iz ovog pronalaska koja sadrži Jedinjenje 1 Forme I i č vrstu disperziju suštinski amorfnog Jedinjenja 2 su korisne za lečenje, ublažavanje ozbiljnosti ili simptomatsko lečenje cistične fibroze kod pacijenata koji pokazuju rezidualnu aktivnost CFTR u apikalnoj membrani respiratornih i nerespiratornih epitela. Prisustvo rezidualne aktivnosti CFTR na površini epitela se može lako otkriti korišćenjem metoda poznatih u struci, npr. standardnim elektrofiziološkim, biohemijskim ili histohemijskim tehnikama. Takve metode identifikuju CFTR aktivnost korišćenjem in vivo ili ex vivo elektrofizioloških tehnika, merenja koncentracije Cl<->u znoju ili salivi, ili ex vivo biohemijskih ili histohemijskih tehnika za praćenje površinske gustine ćelije. Koristeći takve metode, rezidualna aktivnost CFTR se može lako otkriti kod pacijenata heterozigotnih ili homozigotnih za niz različitih mutacija, uključujući pacijente homozigotne ili heterozigotne za najčešću mutaciju, ΔF508, kao i druge mutacije kao što je mutacija G551D ili mutacija R117H. U određenim realizacijama, farmaceutski prihvatljive kompozicije ili tablete koje sadrže Jedinjenje 1 Forme I i č vrstu disperziju koja sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 2 su korisne za lečenje, smanjenje ozbiljnosti ili simptomatsko lečenje cistične fibroze kod pacijenata koji ne pokazuju malo ili nimalo rezidualne aktivnosti CFTR. U određenim realizacijama, farmaceutski prihvatljive kompozicije ili tablete koje sadrže Jedinjenje 1 Forme I i č vrstu disperziju koja sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 2 korisne su za lečenje, smanjenje ozbiljnosti ili simptomatsko lečenje cistične fibroze kod pacijenata koji pokazuju malo ili nimalo rezidualne aktivnosti CFTR u apikalnoj membrani respiratornog epitela.
[0250] U drugoj realizaciji, farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska su korisne za lečenje ili smanjenje ozbiljnosti cistične fibroze kod pacijenata koji imaju rezidualnu CFTR aktivnost indukovanu ili pojačanu korišćenjem farmakoloških metoda. U drugoj realizaciji, farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska su korisne za lečenje ili smanjenje ozbiljnosti cistične fibroze kod pacijenata koji imaju rezidualnu CFTR aktivnost indukovanu ili pojačanu upotrebom genske terapije. Takve metode povećavaju količinu CFTR prisutnog na površini ćelije, indukujući tako do tada odsutnu CFTR aktivnost kod pacijenta ili povećavajući postojeći nivo rezidualne CFTR aktivnosti kod pacijenta.
[0251] U jednoj realizaciji, farmaceutske kompozicije i tablete iz ovog pronalaska koje sadrže Jedinjenje 1 Forme I i č vrstu disperziju koja sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 2, kako je ovde opisano, korisni su za lečenje ili smanjenje ozbiljnosti cistične fibroze kod pacijenata u okviru određenih genotipova koji pokazuju rezidualnu CFTR aktivnost, npr., mutacije klase I (ne sintetisane), mutacije klase II (nepravilno savijanje), mutacije klase III (poremećena regulacija ili gejting), mutacije klase IV (promenjena provodljivost) ili mutacije klase V (smanjena sinteza).
[0252] U jednoj realizaciji, farmaceutske kompozicije i tablete iz ovog pronalaska koje sadrže Jedinjenje 1 Forme I i č vrstu disperziju koja sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 2, kako je ovde opisano, korisni su za lečenje, smanjenje ozbiljnosti ili simptomatsko lečenje cistične fibroze kod pacijenata u okviru određenih kliničkih fenotipova, npr. umeren do blagi klinički fenotip koji tipično korelira sa količinom preostale aktivnosti CFTR u apikalnoj membrani epitela. Takvi fenotipovi uključuju pacijente koji pokazuju insuficijenciju pankreasa.
[0253] U jednoj realizaciji, farmaceutske kompozicije i tablete iz ovog pronalaska koje sadrže Jedinjenje 1 Forme I i č vrstu disperziju koja sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 2, kako je ovde opisano, korisni su za lečenje, smanjenje ozbiljnosti ili simptomatsko lečenje pacijenata sa dijagnozom insuficijencija pankreasa, idiopatski pankreatitis i kongenitalno bilateralno odsustvo semenovoda, ili blaga bolest pluća kod koje pacijent pokazuje rezidualnu CFTR aktivnost.
[0254] U jednoj realizaciji, farmaceutske kompozicije i tablete iz ovog pronalaska koje sadrže Jedinjenje 1 Forme I i č vrstu disperziju koja sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 2, kako je ovde opisano, korisni su za lečenje, smanjenje ozbiljnosti ili simptomatsko lečenje pacijenata sa dijagnozom insuficijencija pankreasa, idiopatski pankreatitis i kongenitalno bilateralno odsustvo semenovoda, ili blaga bolest pluća kod koje pacijent ima divlji tip CFTR.
[0255] Pored cistične fibroze, modulacija CFTR aktivnosti može biti korisna za druge bolesti koje nisu direktno uzrokovane mutacijama u CFTR, kao što su sekretorne bolesti i druge bolesti savijanja proteina posredovane od CFTR. To uključuje hroničnu opstruktivnu bolest pluća (HOBP), bolest suvog oka i Sjogrenov sindrom. HOBP karakteriše ograničenje protoka vazduha koje je progresivno i nije u potpunosti reverzibilno. Ograničenje protoka vazduha je posledica hipersekrecije sluzi, emfizema i bronhiolitisa. Aktivatori mutantnog ili divljeg tipa CFTR nude potencijalni tretman hipersekrecije sluzi i poremećenog mukocilijarnog klirensa koji je uobičajen kod HOBP. Konkretno, povećanje sekrecije anjona kroz CFTR može olakšati transport fluida u površinsku tečnost disajnih puteva kako bi se hidratisala sluz i optimizovao viskozitet pericilijarnog fluida. To bi dovelo do poboljšanog mukocilijarnog klirensa i smanjenja simptoma povezanih sa HOBP. Bolest suvog oka karakteriše smanjenje proizvodnje suzne tečnosti i abnormalni profila lipida, proteina i mucina suznog filma. Postoje mnogi uzroci suvog oka, od kojih neki uključuju starost, Lasik operaciju oka, artritis, lekove, hemijske/termalne opekotine, alergije i bolesti, kao što su cistična fibroza i Sjogrensov sindrom. Povećanje sekrecije anjona putem CFTR bi poboljšalo transport tečnosti iz endotelnih ćelija rožnjače i sekretornih žlezda koje okružuju oko kako bi se povećala hidratacija rožnjače. To bi pomoglo u ublažavanju simptoma povezanih sa bolešću suvog oka. Sjogrensov sindrom je autoimuna bolest u kojoj imuni sistem napada žlezde koje proizvode vlagu u celom telu, uključujući oko, usta, kožu, respiratorno tkivo, jetru, vaginu i creva. Simptomi uključuju suvo oko, usta i vaginu, kao i bolest pluća. Bolest je takođe povezana sa reumatoidnim artritisom, sistemskim lupusom, sistemskom sklerozom i polimipozitisom/dermatomiozitisom. Veruje se da neispravno cirkulisanje proteina uzrokuje bolest, za koju su mogućnosti lečenja ograničene. Pojačivači ili induktori CFTR aktivnosti mogu hidratisati različite organe zahvaćene bolešću i pomoći da se poprave povezani simptomi.
[0256] Specifične farmaceutske kompozicije prema patentnim zahtevima se mogu koristiti, između ostalog, u metodi povećanja ili indukovanja aktivnosti anjonskih kanala in vitro ili in vivo, koje uključuju dovođenje u kontakt kanala sa bilo kojom od farmaceutskih kompozicija PC-1 do PC-III, PC-IV u meri u kojoj spada u obim priloženih patentnih zahteva, PC-V do PC-XX i PC-XXII do PC-XXV. Anjonski kanal može biti hloridni ili bikarbonatni kanal. Anjonski kanal može biti hloridni kanal.
[0257] Tačna potrebna količina će varirati od subjekta do subjekta, zavisno od vrste, dobi i opšteg stanja subjekta, ozbiljnosti infekcije, određenog agensa i načina administracije. Jedinjenja iz ovog pronalaska su poželjno formulisana u obliku jedinične doze radi lakšeg administriranja i uniformnosti doziranja. Izraz "oblik jedinične doze" kako se ovde koristi odnosi se na fizički odvojenu jedinicu agensa prikladnu za pacijenta koji se leči. Podrazumeva se, međutim, da će ukupnu dnevnu upotrebu farmaceutskih kompozicija iz pronalaska odlučivati ordinirajući lekar u okviru zdrave medicinske procene. Specifična efektivna doza za svakog određenog pacijenta ili organizam zavisiće od niza faktora uključujući poremećaj koji se leči i težinu poremećaja; aktivnost specifičnog upotrebljenog jedinjenja; specifičnu kompoziciju koja se koristi; starost, telesnu težinu, opšte zdravstveno stanje, pol i ishranu pacijenta; vreme administracije, način administracije, i brzinu ekskrecije specifičnog upotrebljenog jedinjenja; trajanje tretmana; lekovi koji se koriste u kombinaciji ili slučajno sa specifičnim upotrebljenim jedinjenjem i slični faktori dobro poznati u medicinskoj struci. Termin "pacijent", kako se ovde koristi, označava životinju, poželjno sisara, a najpoželjnije čoveka.
[0258] Bilo gde u ovoj prijavi kada naziv jedinjenja možda ne opisuje ispravno strukturu jedinjenja, struktura zamenuje naziv i upravlja.
PRIMERI
XRPD (Difrakcija X-zraka na prahu)
[0259] Podaci o difrakciji X-zraka (XRD) Jedinjenja 1 Forme I su prikupljeni na Bruker D8 DISCOVER difraktometru sa HI-STAR 2-dimenzionalnim detektorom i ravnim grafitnim monohromatorom. Korišćena je Cu zatvorena cev sa Kα zračenjem na 40 kV, 35 mA. Uzorci su postavljeni na silikonske pločice sa nultim šumom na 25°C. Za svaki uzorak, prikupljena su dva frejma podataka za 120 sekundi svaki pod 2 različita θ2ugla: 8° i 26°. Podaci su integrisani sa GADDS softverom i objedinjeni pomoću DIFFRACTplusEVA softvera. Merne nesigurnosti za prijavljene pozicije pikova su ± 0.2 stepena.
Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC)
[0260] Podaci diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) Jedinjenja 1 Forme I su prikupljeni korišćenjem DSC Q100 V9.6 Build 290 (TA Instruments, New Castle, DE). Temperatura je kalibrisana indijumom, a toplottni kapacitet je kalibrisan safirom. Uzorci od 3-6 mg su odmereni u aluminijske posude koje su krimpovane pomoću poklopaca sa 1 otvorom veličine čiode. Uzorci su skenirani od 25°C do 350°C pri brzini zagrevanja od 1.0°C/min i uz propuštanje azota od 50 ml/min. Podaci su prikupljeni pomoću softvera Thermal Advantage Q SeriesTM verzija 2.2.0.248 i analizirani pomoću softvera Universal Analysis verzije 4.1D (TA Instruments, New Castle, DE). Prijavljeni brojevi predstavljaju pojedinačne analize.
Određivanje Strukture Monokristala Jedinjenja 1 Forme I
[0261] Podaci o difrakciji su dobijeni na Bruker Apex II difraktometru opremljenom zatvorenim cevastim Cu K-alfa izvorom i Apex II CCD detektorom. Struktura je rešena i utačnjena pomoću SHELX programa (Sheldrick, GM, Acta Cryst., (2008) A64, 112‑122). Na osnovu sistematskih izostanaka i statistike intenziteta struktura je rešena i utačnjena u prostornoj grupi P21/n.
[0262] Vitride® (natrijum bis(2-metoksietoksi)aluminijum hidrid [ili NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2], 65 tež% rastvor u toluenu) je kupljen kod Aldrich Chemicals.
[0263] 2,2-Difluor-1,3-benzodioksol-5-karboksilna kiselina je kupljena kod Saltigo (filijala Lanxess Corporation).
Priprema Jedinjenja 1
Priprema (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-metanola.
[0264]
[0265] Komercijalno dostupna 2,2-difluor-1,3-benzodioksol-5-karboksilna kiselina (1.0 eq) je razmućena u toluenu (10 vol). Vitride® (2 ekv.) je dodat kroz levak za dodavanje brzinom koja održava temperaturu na 15-25 °C. Na kraju dodavanja, temperatura je povećana na 40 °C tokom 2 sata (h), zatim 10% (tež/tež) vodenog (aq) NaOH (4.0 eq) je pažljivo dodato kroz levak za dodavanje, održavajući temperaturu na 40-50 °C. Nakon mešanja dodatnih 30 minuta (min), slojevi su ostavljeni da se razdvoje na 40 °C. Organska faza je ohlađena na 20 °C, zatim isprana vodom (2 x 1.5 vol), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana da se dobije sirovi (2,2-difluor-1,3-benzodioksol-5-il)-metanol koji je direktno korišćen u sledećem koraku.
Priprema 5-hlorometil-2,2-difluoro-1,3-benzodioksola.
[0266]
[0267] (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-metanol (1.0 ekv.) je rastvoren u MTBE (5 vol). Dodata je katalitička količina 4‑(N,N-dimetil)aminopiridina (DMAP) (1 mol %) i dodat je SOCl2(1.2 ekv.) preko levka za dodavanje. SOCl2je dodavan brzinom koja održava temperaturu u reaktoru na 15-25 °C. Temperatura je povećana na 30 °C tokom 1 h, a zatim je ohlađena na 20 °C. Voda (4 zapremine) je dodavana preko levka za dodavanje uz održavanje temperature na ispod 30 °C. Nakon mešanja dodatnih 30 min, slojevi su ostavljeni da se razdvoje. Organski sloj je mešan i dodat je 10% (w/v) vodeni NaOH (4.4 vol). Nakon mešanja od 15 do 20 minuta, slojevi su ostavljeni da se razdvoje.
Organska faza je zatim osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana da se dobije sirovi 5-hlorometil-2,2-difluoro-1,3-benzodioksol koji je direktno korišćen u sledećem koraku.
Priprema (2,2-difluoro‑1,3-benzodioksol‑5-il)-acetonitrila.
[0268]
[0269] Rastvor 5-hlorometil-2,2-difluoro-1,3-benzodioksola (1 eq) u DMSO (1.25 vol) je dodat u suspenziju NaCN (1.4 eq) u DMSO (3 vol), uz održavanje temperature između 30-40 °C. Smeša je mešana 1 h, a zatim je dodata voda (6 zapremina), a zatim metil terc-butil etar (MTBE) (4 vol). Nakon 30 min mešanja, slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa MTBE (1.8 vol). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (1.8 vol), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani da se dobije sirovi (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-acetonitril (95%) koji je korićen direktno u sledećem koraku.
Sinteza (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-1-etilacetat-acetonitrila
[0270]
[0271] Reaktor je pročišćen azotom i napunjen sa 900 mL toluena. Rastvarač je degaziran barbotiranjem azota najmanje 16 h. U reaktor je zatim ubačen Na3PO4(155.7 g, 949.5 mmol), a zatim bis(dibenzilidenaceton) paladijum (0) (7.28 g, 12.66 mmol). 10% tež/tež rastvor terc-butilfosfina u heksanu (51.23 g, 25.32 mmol) je dolivan tokom 10 minuta na 23 °C iz levka za dodavanje prečišćenog azotom. Smeša je ostavljena da se meša 50 minuta, nakon čega je 5-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioksol (75 g, 316.5 mmol) dodavan tokom 1 minuta. Nakon mešanja dodatnih 50 minuta, u smešu je sipan etil cijanoacetat (71.6 g, 633.0 mmol) tokom 5 minuta, a zatim voda (4.5 mL) u jednom obroku. Smeša je zagrevana na 70 °C tokom 40 minuta i analizirana sa HPLC svakih 1 - 2 h za procenat konverzije reaktanta u proizvod. Nakon što je uočena potpuna konverzija (obično 100% konverzija nakon 5 - 8 h), smeša je ohlađena na 20 - 25 °C i filtrirana kroz celitni jastučić. Jastučić celita je ispran toluenom (2 X 450 mL) i kombinovani organski slojevi su koncentrovani do 300 mL pod vakuumom na 60 - 65 °C. Koncentrat je napunjen sa 225 mL DMSO i koncentrovan pod vakuumom na 70 - 80 °C do prestanka aktivne destilacije rastvarača. Rastvor je ohlađen na 20 - 25 °C i razblažen do 900 mL sa DMSO u pripremi za Korak 2.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.16 - 7.10 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.19 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Sinteza (2,2-difluoro‑1,3-benzodioksol‑5-il)-acetonitrila.
[0272]
[0273] DMSO rastvor (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-1-etilacetat-acetonitrila je odozgo napunjen sa 3 N HCl (617.3 mL, 1.85 mol) tokom 20 min uz održavanje unutrašnje temperature < 40 °C. Smeša je zatim zagrevana na 75°C tokom 1 h i analizirana sa HPLC svakih 1 - 2 h za % konverzije. Kada je uočena konverzija od > 99% (obično nakon 5 - 6 h), reakcija je ohlađena na 20 - 25 °C i ekstrahovana sa MTBE (2 X 525 mL), uz dovoljno vremena da se omogući potpuno odvajanje faza tokom ekstrakcije. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 5% NaCl (2 X 375 mL). Rastvor je zatim prebačen u opremu za vakuumsku destilaciju od 1.5 – 2.5 Torr koja je bila opremljena ohlađenom prijemnom tikvicom. Rastvor je koncentrovan pod vakuumom na < 60°C da bi se uklonili rastvarači. (2,2-difluor-1,3-benzodioksol-5-il)-acetonitril je zatim destilovan iz nastalog ulja na 125 - 130 °C (temperatura peći) i 1.5 – 2.0 Torr. (2,2-Difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-acetonitril je izolovan kao bistro ulje u prinosu od 66% iz 5-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioksola (2 koraka) i sa HPLC čistoćom od 91.5% AUC (odgovara testu tež/tež od 95%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.44 (br s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H).
Priprema (2,2-difluoro‑1,3-benzodioksol‑5-il)-ciklopropankarbonitrila.
[0274]
[0275] Smeša (2,2-difluor-1,3-benzodioksol-5-il)-acetonitrila (1.0 ekv.), 50 tež. % vodenog KOH (5.0 ekv.) 1-bromo-2-hloroetana (1.5 eq), i Oct4NBr (0.02 eq) je zagrevana na 70 °C 1 h. Reakciona smeša je ohlađena, zatim obrađena sa MTBE i vodom. Organska faza je isprana vodom i slanim rastvorom. Rastvarač je uklonjen da se dobije (2,2-difluor-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarbonitril.
Priprema 1‑(2,2-difluoro‑1,3-benzodioksol‑5-il)‑ciklopropankarboksilne kiseline.
[0276]
[0277] (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarbonitril je hidrolizovan upotrebom 6 M NaOH (8 ekv.) u etanolu (5 vol) na 80 °C preko noći. Smeša je ohlađena do sobne temperature i etanol je uparen pod vakuumom. Ostatak je stavljen u vodu i MTBE, dodata je 1 M HCl i slojevi su razdvojeni. MTBE sloj je zatim tretiran dicikloheksilaminom (DCHA) (0.97 ekviv.). Suspenzija je ohlađena na 0 °C, filtrirana i isprana heptanom da bi se dobila odgovarajuća DCHA so. So je uneta u MTBE i 10% limunsku kiselinu i mešana dok sve čvrste materije nisu rastvorene. Slojevi su razdvojeni i MTBE sloj je ispran vodom i slanim rastvorom. Izmena rastvarača u heptan praćena filtracijom je nakon sušenja u vakuum peći na 50 °C preko noći dala 1‑(2,2-difluoro‑1,3-benzodioksol‑5-il)-ciklopropankarboksilnu kiselinu.
Priprema 1‑(2,2-difluoro‑1,3-benzodioksol‑5-il)-ciklopropankarbonil hlorida.
[0278]
[0279] 1‑(2,2-difluoro‑1,3-benzodioksol‑5-il)-ciklopropankarboksilna kiselina (1.2 eq) je suspendovana u toluenu (2.5 vol) i smeša je zagrejana do 60 °C. SOCl2(1.4 eq) je dodat preko levka za dodavanje. Toluen i SOCl2su destilovani iz reakcione smeše nakon 30 minuta. Dodato je još toluena (2.5 vol) i rezultujuća smeša je ponovo destilovana, ostavljajući produkt kiseli hlorid kao ulje, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
Priprema terc-butil‑3‑(3-metilpiridin‑2-il)benzoata.
[0280]
[0281] 2-Bromo-3-metilpiridin (1.0 eq) je rastvoren u toluenu (12 vol). Dodat je K2CO3(4.8 ekv.), a zatim voda (3.5 vol). Dobijena smeša je zagrevana na 65 °C u struji N21 sat. Zatim su dodati 3‑(tbutoksikarbonil) fenilborna kiselina (1.05 ekv.) i Pd(dppf)Cl2•CH2Cl2(0.015 ekv.) i smeša je zagrejana na 80 °C. Nakon 2 sata, grejanje je isključeno, dodata je voda (3.5 vol) i slojevi su ostavljeni da se razdvoje. Organska faza je zatim isprana vodom (3.5 vol) i ekstrahovana sa 10% vodenom metansulfonskom kiselinom (2 eq MsOH, 7.7 vol). Vodena faza je bazifikovana sa 50% vodenim rastvorom NaOH (2 eq) i ekstrahovana sa EtOAc (8 vol). Organski sloj je koncentrovan da se dobije sirovi terc-butil-3-(3-metilpiridin-2-il)benzoat (82%) koji je direktno korišćen u sledećem koraku.
Priprema 2‑(3‑(terc-butoksikarbonil)fenil)‑3-metilpiridin‑1-oksida.
[0282]
[0283] terc-Butil-3-(3-metilpiridin-2-il)benzoat (1.0 eq) je rastvoren u EtOAc (6 vol). Dodata je voda (0.3 vol.), zatim urea-vodonik peroksid (3 ekv.). Ftalni anhidrid (3 eq) je zatim u obrocima dodavan u smešu kao čvrsta supstanca brzinom koja održava temperaturu u reaktoru ispod 45 °C. Nakon završetka dodavanja ftalnog anhidrida, smeša je zagrevana na 45 °C. Nakon mešanja još 4 sata, grejanje je isključeno. 10% tež/tež vodenog Na2SO3(1.5 ekv.) je dodato preko levka za dodavanje. Nakon završetka dodavanja Na2SO3, smeša je mešana dodatnih 30 min i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je mešan i dodat je 10% tež/tež vodeni Na2CO3(2 ekv.). Nakon 30 minuta mešanja, slojevi su ostavljeni da se razdvoje. Organska faza je isprana sa 13% w/v aq NaCl. Organska faza je zatim filtrirana i koncentrovana da se dobije sirovi 2‑(3‑(terc-butoksikarbonil)fenil)‑3-metilpiridin‑1-oksid (95%) koji je direktno korišćen u sledećem koraku.
Priprema terc-butil‑3‑(6-amino‑3-metilpiridin‑2-il)benzoata.
[0284]
[0285] Rastvor 2‑(3‑(terc-butoksikarbonil)fenil)‑3-metilpiridin‑1-oksida (1 eq) i piridina (4 eq) u acetonitrilu (8 vol) je zagrejan na 70° C. Rastvor anhidrida metansulfonske kiseline (1.5 eq) u MeCN (2 vol) je dodavan tokom 50 minuta preko levka za dodavanje uz održavanje temperature na ispod 75 °C. Smeša je mešana dodatnih 0.5 sati nakon završetka dodavanja. Smeša je zatim ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu. Etanolamin (10 eq) je dodat preko levka za dodavanje. Posle mešanja tokom 2 sata, dodata je voda (6 vol) i smeša je ohlađena na 10 °C. Nakon mešanja tokom 3 sata, čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana vodom (3 zapremine), 2:1 acetonitril/voda (3 zapremine) i acetonitrilom (2 x 1.5 zapremina). Čvrsta supstanca je osušena do konstantne težine (<1% razlika) u vakuumskoj peći na 50 °C sa blagim propuštanjem N2da bi se dobio tercbutil-3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoat kao crveno žuta čvrsta supstanca (53% prinos).
Priprema 3‑(6‑(1‑(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol‑5-il)-ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoata.
[0286]
[0287] Sirovi kiseli hlorid opisan gore je rastvoren u toluenu (2.5 vol na bazi kiselog hlorida) i dodat preko levka za dodavanje u smešu terc-butil-3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoata (1 ekv.), DMAP (0.02 ekv.) i trietilamina (3.0 eq) u toluenu (4 vol. na bazi terc-butil-3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il) benzoata). Nakon 2 sata, u reakcionu smešu je dodata voda (4 vol. na bazi terc-butil-3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoata). Nakon 30 minuta mešanja, slojevi su razdvojeni. Organska faza je zatim filtrirana i koncentrovana da se dobije gusto ulje 3‑(6‑(1‑(2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioksol‑5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoata (kvantitativni prinos sirovog). Dodat je acetonitril (3 vol. na bazi sirovog proizvoda) i destilovan do kristalizacije. Dodata je voda (2 zapremine na bazi sirovog proizvoda) i smeša je mešana 2 h. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, ispran sa 1:1 (po zapremini) acetonitril/voda (2 x 1 zapremine na osnovu sirovog proizvoda), i delimično osušena na filteru pod vakuumom. Čvrsta supstanca je sušena do konstantne težine (<1% razlika) u vakuumskoj peći na 60 °C sa blagim propuštanjem N2da se dobije 3‑(6‑(1‑(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoat kao smeđa čvrsta supstanca.
Priprema 3‑(6‑(1‑(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol‑5-il) ciklopropankarboksamido)‑3-metilpiridin‑2-il) benzojeve kiseline • HCL so.
[0288]
[0289] U suspenziju 3‑(6‑(1‑(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol‑5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)‑t-butilbenzoata (1.0 eq) u MeCN (3.0 vol) je dodata voda (0.83 vol) a zatim koncentrovana vodena HCl (0.83 vol). Smeša je zagrejana na 45 ± 5 °C. Nakon mešanja od 24 do 48 h, reakcija je završena i smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu. Dodata je voda (1.33 vol) i smeša je mešana. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom (2 x 0.3 vol) i delimično osušena na filteru pod vakuumom. Čvrsta supstanca je osušena do konstantne težine (<1% razlika) u vakuumskoj peći na 60 °C sa blagim propuštanjem N2da se dobije 3‑(6‑(1‑(2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioksol‑5-il) ciklopropankarboksamido) ‑3-metilpiridin‑2-il)benzojeva kiselina • HCl kao beličasta čvrsta supstanca.
[0290]<1>HNMR spektar Jedinjenja 1 je prikazan na Slici 8, a Slika 9 prikazuje<1>HNMR spektar Jedinjenja 1 kao HCl soli.
[0291] Tabela 2 ispod navodi<1>HNMR podatke za Jedinjenje I.
Tabela 2.
Priprema Jedinjenja 1 Forme I
Priprema Jedinjenja 1 Forme I, Metoda A.
[0292]
[0293] Suspenzija 3‑(6‑(1‑(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5)-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline • HCl (1 eq) u vodi (10 vol) je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja tokom 24 h uzet je uzorak. Uzorak je filtriran i čvrsta supstanca je isprana vodom (2 puta). Čvrsti uzorak je dostavljen na DSC analizu. Kada je DSC analiza pokazala potpunu konverziju u Formu I, čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom (2 x 1.0 vol) i delimično osušena na filteru pod vakuumom. Čvrsta supstanca je zatim osušena do konstantne težine (<1% razlika) u vakuumskoj peći na 60 °C sa blagim propuštanjem N2da se dobije Jedinjenje 1 Forme I kao sivobela č vrsta supstanca (prinos 98%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.14 (s, 1H), 7.99‑7.93 (m, 3H), 7.80‑7.78 (m, 1H), 7.74‑7.72 (m, 1H), 7.60‑7.55 (m, 2H), 7.41‑7.33 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.53‑1.51 (m, 2H), 1.19‑1.17 (m, 2H).
Priprema Jedinjenja 1 Forme I, Metoda B.
[0294]
[0295] Rastvor 3‑(6‑(1‑(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)‑3-metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoata (1.0 eq) u mravljoj kiselini (3.0 vol) je zagrevan uz mešanje na 70 ± 10 °C, tokom 8 h. Reakcija je smatrana završenom kada nije ostalo više od 1.0% AUC hromatografskim metodama 3‑(6‑(1‑(2,2-difluorobenzo [d] [1,3] dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoata). Smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu. Rastvor je dodat u vodu (6 vol), zagrejan na 50 °C, i smeša je mešana. Smeša je zatim zagrevana na 70 ± 10 °C dok nivo 3‑(6‑(1‑(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol‑5-il) ciklopropankarboksamido)‑3-metilpiridin‑2-il)-t-butilbenzoat nije pao ispod 0.8% (AUC). Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom (2 x 3 zapremine) i delimično osušena na filteru pod vakuumom. Čvrsta supstanca je osušena do konstantne težine (<1% razlika) u vakuumskoj peći na 60 °C sa blagim propuštanjem N2da se dobije Jedinjenje 1 Forme I kao beličasta čvrsta supstanca.
[0296] Na Slici 10 je prikazan DSC dijagram Jedinjenja 1 Forme I. Topljenje Jedinjenja 1 Forme I počinje na oko 204 °C.
[0297] Difraktogram je izračunat iz monokristalne strukture Jedinjenja 1 Forme I i prikazan je na Slici 1. Tabela 3 navodi izračunate pikove za Sliku 1.
Tabela 3.
[0298] Stvarni uzorak difrakcije X-zraka praha Jedinjenja 1 Forme I je prikazan na Slici 2. Tabela 4 navodi stvarne pikove za Sliku 2
Tabela 4
[0299] Bezbojni kristali Jedinjenja 1 Forme I su dobijeni hlađenjem koncentrovanog rastvora 1-butanola od 75° C do 10 °C brzinom od 0.2 °C/min. Odabran je kristal dimenzija 0.50 x 0.08 x 0.03 mm, očišćen mineralnim uljem, postavljen na MicroMount i centriran na Bruker APEX II sistemu. Dobijene su tri serije od 40 frejmova razdvojenih u recipročnom prostoru kako bi se obezbedila matrica orijentacije i početni parametri ć elije. Konačni parametri ć elije su dobijeni i utačnjeni na bazi kompletnog seta podataka.
[0300] Skup podataka o difrakciji recipročnog prostora je dobijen u rezoluciji od 0.82 Å korišćenjem koraka od 0.5° i ekspozicije od 30 s za svaki frejm. Podaci su prikupljeni na 100 (2) K. Integracija intenziteta i utačnjavanje parametara ćelije je izvršeno korišćenjem softvera APEXII. Posmatranje kristala nakon prikupljanja podataka nije pokazalo znakove dekompozicije.
[0301] Konformaciona slika Jedinjenja 1 Forme I zasnovana na rendgenskoj analizi monokristala je prikazana na Slici 11. Jedinjenje 1 Forme I je monoklinično, P21/n, sa sledećim dimenzijama jedinične ćelije: a=4.9626(7) Å, b=12.299(2) Å, c=33.075 (4) Å, β=93 .938(9)°, V=2014.0 Å<3>, Z=4. Gustina Jedinjenja 1 Forme I izračunata iz strukturnih podataka je 1.492 g/cm<3>na 100 K.
Priprema Jedinjenja 2
Sinteza 4-okso-1,4-dihidrokinolin-3-karboksilne kiseline (26)
[0302]
Procedura za pripremu etil 4-okso-1,4-dihidrokinolin-3-karboksilata (25)
[0303]
[0304] Jedinjenje 23 (4.77 g, 47.7 mmol) je u kapima dodavano jedinjenju 22 (10 g, 46.3 mmol) uz podpovršinski protok N2da bi se izbacio etanol ispod 30 °C tokom 0.5 sati. Rastvor je zatim zagrejan na 100-110 °C i mešan 2.5 sata. Nakon hlađenja smeše na ispod 60 °C, dodat je difenil etar. Dobijeni rastvor je dodavan u kapima u difenil eter koji je zagrevan na 228-232 °C tokom 1.5 sati uz podpovršinski protok N2da bi se izbacio etanol. Smeša je mešana na 228-232 °C još 2 sata, ohlađena na ispod 100 °C i zatim je dodat heptan da se istaloži proizvod. Rezultujuća suspenzija je mešana na 30 °C 0.5 sati. Čvrste materije su zatim filtrirane, a kolač je ispran heptanom i osušen u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje 25 kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 12.25 (s), δ 8.49 (d), δ 8.10 (m), δ 7.64 (m), δ 7.55 (m), δ 7.34 (m), δ 4.16 (q), δ 1.23 (t).
Postupak za pripremu 4-okso-1,4-dihidrokinolin-3-karboksilne kiseline (26)
[0305]
Metod 1
[0306] Jedinjenje 25 (1.0 eq) je suspendovano u rastvoru HCl (10.0 eq) i H2O (11.6 vol). Suspenzija je zagrejana na 85 - 90 °C, i ako su alternativne temperature takođe pogodne za ovaj korak hidrolize. Na primer, hidroliza se alternativno može izvesti na temperaturi od oko 75 do oko 100 °C. U nekim slučajevima, hidroliza se izvodi na temperaturi od oko 80 do oko 95 °C. U drugim slučajevima, korak hidrolize se izvodi na temperaturi od oko 82 do oko 93 °C (npr. od oko 82.5 do oko 92.5 °C ili od oko 86 do oko 89 °C). Nakon mešanja na 85 - 90 °C otprilike 6.5 sati, reakcija je uzorkovana za kompletnost reakcije. Mešanje se može izvesti na bilo kojoj od temperatura pogodnih za hidrolizu. Rastvor je zatim ohlađen na 20 - 25 °C i filtriran. Reaktor/kolač je ispran sa H2O (2 vol x 2). Kolač je zatim ispran sa 2 vol H2O do pH ≥ 3.0. Kolač je zatim osušen pod vakuumom na 60 °C da bi se dobilo jedinjenje 26. Metod 2
[0307] Jedinjenje 25 (11.3 g, 52 mmol) je dodato u smešu 10% NaOH (aq) (10 mL) i etanola (100 mL). Rastvor je zagrevan do refluksa 16 sati, ohlađen na 20-25 °C, a zatim je pH podešen na 2-3 sa 8% HCl. Smeša je zatim mešana 0.5 sati i filtrirana. Kolač je ispran vodom (50 mL) i zatim osušen u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje 26 kao smeđa čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 15.33 (s), δ 13.39 (s), δ 8.87 (s), δ 8.26 (m), δ 7.87 (m), δ 7.80 (m), δ 7.56 (m ).
Totalna sinteza N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroksifenil)-4-okso-1,4-dihidrokinolin-3-karboksamida (Jedinjenje 2)
[0308]
Postupak za pripremu 2,4 -di-terc-butilfenil metil karbonata (30)
[0309]
Metod 1
[0310] U rastvor 2,4-di-terc-butil fenola, 29, (10 g, 48.5 mmol) u dietil etru (100 mL) i trietilaminu (10.1 mL, 72.8 mmol), u kapima je dodat metil hloroformat (7.46 mL, 97 mmol) na 0 °C. Smeša je zatim ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je još 2 sata. Zatim je dodato još 5 mL trietilamina i 3.7 mL metil hloroformiata i reakcija je mešana preko noći. Reakcija je zatim filtrirana, filtrat je ohlađen na 0 °C, i Zatim je dodato dodatnih 5 mL trietilamina i 3.7 mL metil hloroformata i reakcija je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i zatim je mešana 1 sat. U ovoj fazi, reakcija je bila skoro potpuna i obrađena je filtriranjem, zatim ispiranjem vodom (2x), a zatim slanim rastvorom. Rastvor je zatim koncentrovan da se dobije žuto ulje i prečišćen je hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje 30.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.29 (s, 9H).
Metod 2
[0311] U reaktorski sud napunjen 4-dimetilaminopiridinom (DMAP, 3.16 g, 25.7 mmol) i 2,4-diterc-butil fenolom (Jedinjenje 29, 103.5 g, 501.6 mmol) je dodat metilen hlorid, 313 mL) i rastvor je mešan dok sve čvrste materije nisu rastvorene. Zatim je dodat trietilamin (76 g, 751 mmol) i rastvor je ohlađen na 0 - 5 °C. Metil hloroformat (52 g, 550.3 mmol) je zatim dodavan u kapima tokom 2.5 - 4 sata, uz održavanje temperature rastvora između 0 - 5 °C. Reakciona smeša je zatim polako zagrejana na 23 -28 °C i mešana 20 sati. Reakcija je zatim ohlađena na 10 - 15 °C i dopunjena je sa 150 mL vode. Smeša je mešana 35 - 45 minuta na 15 - 20 °C, a vodeni sloj je zatim odvojen i ekstrahovan sa 150 mL metilen hlorida. Organski slojevi su kombinovani i neutralisani sa 2.5% HCl (aq) na temperaturi od 5 - 20 °C da se dobije konačni pH od 5 - 6. Organski sloj je zatim ispran vodom i koncentrovan u vakuumu na temperaturi ispod 20°C. °C do 150 mL da bi se dobilo jedinjenje 30 u metilen hloridu.
Postupak za pripremu 5-nitro-2,4-di-terc-butilfenil metil karbonata (31)
[0312]
Metod 1
[0313] U rastvor jedinjenja 30 uz mešanje (6.77 g, 25.6 mmol) u kapima je dodato 6 mL 1:1 smeše sumporne kiseline i azotne kiseline na 0 °C. Smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je 1 sat. Proizvod je prečišćen tečnom hromatografijom (ISCO, 120 g, 0-7% EtOAc/heksani, 38 min) dajući oko 8:1 - 10:1 smeše regioizomera jedinjenja 31 kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.32 (s, 9H). HPLC ret. vreme 3.92 min 10‑99% CH3CN, za 5 min; ESI-MS 310 m/z (MH)<+>.
Metod 2
[0314] Jedinjenju 30 (100 g, 378 mmol) je dodat DCM (540 g, 408 mL). Smeša je mešana dok se sve čvrste materije nisu rastvorile, a zatim je ohlađena na -5 - 0 °C. Zatim je u kapima dodavana koncentrovana sumporna kiselina (163 g), uz održavanje početne temperature reakcije, i smeša je mešana 4.5 sata. Zatim je u kapima dodavana azotna kiselina (62 g) tokom 2-4 sata uz održavanje početne temperature reakcije, a zatim je mešana na ovoj temperaturi dodatnih 4.5 sata. Reakciona smeša je zatim polako dodavana u hladnu vodu, održavajući temperaturu ispod 5 °C. Ugašena reakcija je zatim zagrejana na 25 °C, i vodeni sloj je uklonjen i ekstrahovan metilen hloridom. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, osušeni upotrebom Na2SO4i koncentrovani do 124 - 155 mL. Dodat je heksan (48 g) i dobijena smeša je ponovo koncentrovana na 124 - 155 mL. Smeši je naknadno dodato još heksana (160 g). Smeša je zatim 15.5 sati mešana na 23 - 27 °C, a zatim je filtrirana. U filter kolač je dodat heksan (115 g), dobijena smeša je zagrejana do refluksa i mešana 2 – 2.5 sata. Smeša je zatim ohlađena na 3 - 7 °C, mešana dodatnih 1 - 1.5 sati i filtrirana da bi se dobilo jedinjenje 31 kao bledo žuta čvrsta supstanca.
Procedura za pripremu 5-amino-2,4-di-terc-butilfenil metil karbonata (32)
[0315]
[0316] U odgovarajući reaktor za hidrogenizaciju je ubačen 2,4-Di-terc-butil-5-nitrofenil metil karbonat (1.00 ekv.), a zatim 5% Pd/C (2.50 tež.% na suvoj bazi, Johnson-Matthey tip 37). MeOH (15.0 vol) je ubačen u reaktor i sistem je zatvoren. Sistem je prečišćen sa N2(g), a zatim je stavljen pod pritisak na 2.0 bara sa H2(g). Reakcija je izvedena na temperaturi reakcije od 25 °C /- 5 °C. Kada je završena, reakcija je filtrirana, a reaktor/kolač je ispran sa MeOH (4.00 vol). Dobijeni filtrat je destilovan pod vakuumom na ispod 50 °C do 8.00 vol. Dodata je voda (2.00 vol) na 45 °C /- 5 °C. Dobijena suspenzija je ohlađena na 0 °C /- 5. Gusta suspenzija je držana na 0 °C /- 5 °C najmanje 1 sat i filtrirana. Kolač je jednom ispran sa MeOH/H2O (8:2) (2.00 vol) na 0 °C /- 5 °C. Kolač je osušen pod vakuumom (-0.90 bara i -0.86 bara) na 35 °C - 40 °C da se dobije jedinjenje 32.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.05 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.23 (s, 9H).
[0317] Kada je reakcija završena, rezultujuća smeša je razblažena sa oko 5 do 10 zapremina MeOH (npr. od oko 6 do oko 9 zapremina MeOH, od oko 7 do oko 8.5 zapremina MeOH, od oko 7.5 do oko 8 zapremina MeOH, ili oko 7.7 zapremina MeOH), zagrejana na temperaturu od oko 35 ± 5 °C, filtrirana, oprana i osušena, kako je gore opisano.
Priprema N‑(2,4-di-terc-butil-5-hidroksifenil)-4-okso-1,4-dihidrokinolin-3-karboksamida (Jedinjenje 2).
[0318]
[0319] 4-okso-1,4-dihidrokinolin-3-karboksilna kiselina, 26, (1.0 ekv.) i 5-amino-2,4-di-terc-butilfenil metil karbonat, 32, (1.1 ekv.) su ubačeni u reaktor. Dodat je 2-MeTHF (4.0 vol, u odnosu na kiselinu), a zatim T3P® 50% rastvor u 2-MeTHF (1.7 ekv.). Posuda napunjena sa T3P je isprana sa 2-MeTHF (0.6 vol). Zatim je dodat piridin (2.0 ekv.) i rezultujuća suspenzija je zagrejana na 47.5 /-5.0 °C i držana na ovoj temperaturi 8 sati. Uzet je uzorak i proverena kompletnost reakcije pomoću HPLC. Kada je reakcija završena, dobijena smeša je ohlađena na 25.0 °C /- 2.5 °C. Ddodat je 2-MeTHF (12.5 vol) da se smeša razblaži. Reakciona smeša je isprana vodom (10.0 vol) 2 puta. Dodat je 2-MeTHF da se ukupna zapremina reakcije dovede na 40.0 vol (dodato je -16.5 vol). Ovom rastvoru je dodat NaOMe/MeOH (1.7 ekviv.) da bi se izvršila metanoliza. Reakcija je mešana najmanje 1.0 sat i proverena je kompletnost reakcije pomoću HPLC. Kada je završena, reakcija je ugašena sa 1 N HCl (10.0 vol) i isprana sa 0.1 N HCl (10.0 vol). Organski rastvor je filtriran poliranjem da bi se uklonile sve čestice i stavljen je u drugi reaktor. Filtrirani rastvor je koncentrovan na ispod 35 °C (temperatura plašta) i ne manje od 8.0 °C (unutrašnja temperatura reakcije) pod sniženim pritiskom na 20 vol. CH3CN je dodat do 40 vol i rastvor je koncentrovan na ispod 35 °C (temperatura plašta) i ne manje od 8.0 °C (unutrašnja temperatura reakcije) do 20 vol. Dodavanje CH3CN i ciklus koncentrovanja je ponovljen još 2 puta sa ukupno 3 dodavanja CH3CN i 4 koncentrovanja na 20 vol. Nakon finalnog koncentrovanja do 20 vol, dodato je 16.0 vol CH3CN, a zatim 4.0 vol H2O da bi se dobila finalna koncentracija od 40 vol 10% H2O/CH3CN u odnosu na polaznu kiselinu. Ova suspenzija je zagrejana na 78.0 °C /-5,0 °C (refluks). Suspenzija je zatim mešana ne manje od 5 sati. Suspenzija je ohlađena na 0.0 °C /-5 °C tokom 5 sati i filtrirana. Kolač je ispran sa 0.0 °C /- 5.0 °C CH3CN (5 vol) 4 puta. Dobijena čvrsta supstanca (Jedinjenje 2) je osušena u vakuumskoj peći na 50.0 °C /-5.0 °C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.8 (s, 1H), 11.8 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.9 (t, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.1 (s, 1H), 1.4 (s, 9H), 1.4 (s, 9H).
Alternativna Priprema N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroksifenil)-4-okso-1,4-dihidrokinolin-3-karboksamida (Jedinjenje 2).
[0320]
[0321] U reaktor su ubačeni 4-okso-1,4-dihidrokinolin-3-karboksilna kiselina, 26, (1.0 ekv.) i 5-amino-2,4-di-terc-butilfenil metil karbonat, 32, (1.1 ekv.). Dodat je 2-MeTHF (4.0 vol, u odnosu na kiselinu), a zatim T3P® 50% rastvor u 2-MeTHF (1.7 ekv.). Posuda napunjena sa T3P je isprana sa 2-MeTHF (0.6 vol). Zatim je dodat piridin (2.0 ekv.), i rezultujuća suspenzija je zagrejana na 47.5 /-5.0 °C i držana na ovoj temperaturi 8 sati. Uzorak je uzet i proverena kompletnost reakcije pomoću HPLC. Kada je reakcija završena, dobijena smeša je ohlađena na 20 °C /- 5 °C. Dodat je 2-MeTHF (12.5 vol) da se smeša razblaži. Reakciona smeša je isprana vodom (10.0 vol) 2 puta i 2-MeTHF (16.5 vol) je stavljen u reaktor. Ovaj rastvor je napunjen sa 30% tež/tež NaOMe/MeOH (1.7 ekviv.) da bi se izvršila metanoliza. Reakcija je mešana na 25.0 °C /-5.0 °C najmanje 1.0 sat i proverena je kompletnost reakcije pomoću HPLC. Kada je završena, reakcija je ugašena sa 1.2 N HCl/H2O (10.0 vol) i isprana sa 0.1 N HCl/H2O (10.0 vol). Organski rastvor je filtriran poliranjem da bi se uklonile sve čestice i stavljen u drugi reaktor.
[0322] Filtrirania rastvor je koncentrovan na ispod 35 °C (temperatura plašta) i ne manje od 8.0 °C (unutrašnja temperatura reakcije) pod sniženim pritiskom na 20 vol. CH3CN je dodat do 40 vol i rastvor je koncentrovan na ispod 35 °C (temperatura plašta) i ne manje od 8.0 °C (unutrašnja temperatura reakcije) do 20 vol. Dodavanje CH3CN i ciklus koncentrovanja je ponovljen još 2 puta sa ukupno 3 dodavanja CH3CN i 4 koncentrovanja na 20 vol. Nakon finalnog koncentrovanja do 20 vol, 16.0 vol CH3CN je napunjeno, a zatim 4.0 vol H2O da bi se dobila finalna koncentracija od 40 vol 10% H2O/CH3CN u odnosu na polaznu kiselinu. Ova suspenzija je zagrejana na 78.0 °C /-5.0 °C (refluks). Suspenzija je zatim mešana ne manje od 5 sati. Suspenzija je ohlađena na 20 do 25 °C tokom 5 sati i filtrirana. Kolač je ispran sa CH3CN (5 vol) i zagrevan 4 puta na 20 do 25 °C. Dobijena čvrsta supstanca (Jedinjenje 2) je osušena u vakuumskoj peći na 50.0 °C /-5.0 °C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.8 (s, 1H), 11.8 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.9 (t, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.1 (s, 1H), 1.4 (s, 9H), 1.4 (s, 9H).
Postupak rekristalizacije N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroksifenil)-4-okso-1,4-dihidrokinolin-3-karboksamida (Jedinjenje 2)
[0323]
[0324] Jedinjenje 2 1.0 eq) je ubačeno u reaktor. Dodat je 2-MeTHF (20.0 vol), a zatim 0.1N HCl (5.0 vol). Dvofazni rastvor je mešan i odvojen, a gornja organska faza je isprana još dva puta sa 0.1N HCl (5.0 vol). Organski rastvor je filtriran poliranjem da se uklone sve čestice i stavljen je u drugi reaktor. Filtrirani rastvor je koncentrovan na ispod 35 °C (temperatura plašta) i ne više od 8.0 °C (unutrašnja temperatura reakcije) pod sniženim pritiskom na 10 vol. Dodat je izopropil acetat (IPAc) (10 vol) i rastvor je koncentrovan na ispod 35 °C (temperatura plašta) i ne više od 8.0 °C (unutrašnja temperatura reakcije) do 10 vol. Dodavanje IPAc i koncentrovanje je ponovljeno još 2 puta sa ukupno 3 dodavanja IPAc i 4 koncentrovanja na 10 vol. Nakon finalne koncentracije, napunjeno je 10 vol IPAc i suspenzija je zagrejana do refluksa i održavana na ovoj temperaturi 5 sati. Suspenzija je ohlađena na 0.0 °C /- 5 °C tokom 5 sati i filtrirana. Kolač je jednom opran sa IPAc (5 vol). Dobijena čvrsta supstanca je osušena u vakuumskoj peći na 50.0 °C /- 5.0 °C.
Priprema Čvrste Disperzije koja Sadrži Suštinski Amorfno Jedinjenje 2
[0325] Sistem rastvarača MEK i DI vode, formulisan prema odnosu 90 tež% MEK / 10 tež% DI vode, je zagrejan na temperaturu od 20 - 30 °C u reaktoru, opremljenom magnetnom mešalicom i termalnim krugom. U ovaj sistem rastvarača su dodati hipromeloza acetat sukcinat polimer (HPMCAS) (HG stepen), SLS i Jedinjenje 2 prema odnosu 19.5 tež% hipromeloza acetat sukcinat/0.5 tež% SLS/80 tež% Jedinjenja 2. Rezultujuća smeša je sadržala 10.5 tež.% čvrste materije. Stvarne količine sastojaka i rastvarača korišćenih za stvaranje ove mešavine su navedene u Tabeli 5, ispod:
Tabela 5 Čvrsti Sastojci Sprej Disperzije za Intermedijer F.
[0326] Temperatura smeše je podešena u opseg od 20 - 45 °C i ona je mešana do suštinske homogenosti i suštinskog rastvaranja svih komponenata.
[0327] Uređaj za sušenje raspršivanjem, Niro PSD4 Komercijalni sušač raspršivanjem, opremljen mlaznicom pod pritiskom (Spray Systems Maximum Passage serija SK-MFP sa veličinom otvora/jezgra 54/21) opremljen “anti-bearding cap” tehnologijim, je korišćen u normalnom režimu sušenja raspršivanjem, prema parametrima procesa sušenja raspršivanjem koji su navedeni u Tabeli 6 u nastavku.
Tabela 6: Parametri procesa sušenja raspršivanjem korišćeni za generisanje Intermedijera F
[0328] Ciklon visoke efikasnosti je odvojio vlažni proizvod od gasa i para rastvarača. Mokri proizvod je sadržao 8.5 – 9.7% MEK i 0.56 - 0.83% vode i imao je srednju veličinu čestica od 17 - 19 um i nasipnu gustinu od 0.27 - 0.33 g/cc. Vlažni proizvod je prebačen u vakuumski sušač od nerđajućeg čelika zapremine 4000L, sa dvostrukim konusom za sušenje kako bi se smanjili ostaci rastvarača na nivo manji od oko 5000 ppm i da bi se stvorila suva disperzija amorfnog Jedinjenja 2, koja sadrži <0.03% MEK i 0.3% vode.
Formiranje Tableta Potpuno Kontinuiranim Procesom Mokre Granulacije
Oprema/proces
Oprema
[0329] Potpuno Kontinualni “Development and Launch Rig” (DLR) ili sličan tip opreme.
Prosejavanje
[0330] Jedinjenje 1 Forme I, čvrsta disperzija koja sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 2, i ekscipijenti mogu biti raspodeljeni u zasebne kontejnere za intermedijere (IBC). Ovi materijali se mogu pregledati korišćenjem "bin-to-bin" operacije prosejavanja. Odgovarajuće veličine sita su mesh 20, mesh 40 ili mesh 60.
Blendiranje
[0331] IBC-i koji sadrže prosejano Jedinjenje 1 Forme I, čvrstu disperziju koja sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 2, i ekscipijente se mogu priključiti na sistem za doziranje, koji može da dozira materijale na kontrolisan način, npr. korišćenjem dozatora sa volumetrijskim ili gravimetrijskim gubitkom težine, u kontinualni blender. Brzine doziranja pojedinačnih komponenti su definisane sastavom formulacije i ukupnom brzinom linije. Brzina linije može biti od 8 kg/h do 30 kg/h. Kontinualni blender može imati različite konfiguracije noževa kako bi se omogućilo odgovarajuće mešanje, a brzina rotacije ovih noževa može biti između 80 o/min i 300 o/min.
Vlažna granulacija
[0332] Rastvor za granulaciju se može pripremiti rastvaranjem 48 g natrijum lauril sulfata i 159 g polivinilpirolidona u 1.626 g vode u posudi od nerđajućeg čelika, pomoću gornje mešalice sa brzinom mešanja od 700 obrtaja u minuti. Rastvor za granulaciju se može staviti u posudu iz koje se rastvor može pumpati u dvopužni granulator pomoću peristaltičke pumpe sa meračem masenog protoka i kontrolom, koristeći brzinu protoka koja je odgovarajuća za proces. Smeša se može granulisati korišćenjem dvopužnog granulatora kao što je granulator koji je deo DLR. Smeša se može dodati u dvopužni granulator pomoću dozatora sa gubitkom težine, kao što je K-Tron dozator na DLR-u, sa brzinom doziranja od 8 kg/h do 24 kg/h. Dvopužni granulator može raditi sa temperaturom “bureta” od 25 stepeni Celzijusa i brzinom puža od 200 do 950 o/min. Proces granulacije se može izvoditi tri minuta za male serije ili nekoliko sati za velike serije.
Sušenje
[0333] Mokre granule se mogu ubaciti direktno u sušač sa fluidizovanim slojem, kao što je segmentisani sušač sa fluidizovanim slojem na DLR. Krajnja tačka sušenja se može izabrati pri temperaturi proizvoda tokom pražnjenja u rasponu od 40 do 55 stepeni Celzijusa u kojoj tački sadržaj vode u granulama može biti 2.1 % tež/tež („Loss on Drying, LOD“) ili manje. Vreme sušenja može biti 12 minuta, ili kraće ili duže, da se postigne željena krajnja tačka sušenja.
Mlevenje
[0334] Osušene granule se mogu mleti kako bi se smanjila veličina granula. Za to se može koristiti konusni mlin kao što je integrisani Quadro U10 CoMil.
Blendiranje
[0335] Granule se mogu mešati sa ekstra granularnim ekscipijentima kao što su punilac i lubrikant korišćenjem uređaja za smanjenje težine i kontinualnog blendera. Brzina mešanja može biti 80 - 300 o/min.
Kompresija
[0336] Mešavina za kompresiju se može komprimovati u tablete pomoću jednostanične ili rotacione prese za tabletiranje, kao š to je presa Courtoy Modul P, koja je deo DLR sistema, koristeći alate odgovarajuće veličine. Težina tableta za dozu od 200 mg Jedinjenja 1 Forme I i 125 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2 može biti oko 500 ili 600 mg.
Oblaganje filmom
[0337] Tablete se mogu obložiti filmom pomoću inovativnog uređaja Omega film coater, koji je deo DLR sistema. Ova mašina za oblaganje omogućava brzo oblaganje podserija od 1 do 4 kg kako bi se omogućila kontinuirana proizvodnja.
Štampanje
[0338] Filmom obložene tablete mogu biti odštampane sa monogramom na jednoj ili obe strane tableta sa, na primer, Ackley ramp štampačem.
Formiranje Tablete procesom dvopužne mokre granulacije
Oprema/Proces
Oprema
Dvopužni Mokri Granulatori: ConsiGma‑1, ConsiGma‑25 ili Leistritz nano.
Prosejavanje/merenje
[0339] Jedinjenje 1 Forme I, čvrsta disperzija koja sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 2, i ekscipijenti se mogu prosejavati pre ili posle merenja. Odgovarajuće veličine sita su mesh 20, mesh 40, ili mesh 60. Jedinjenje 1 Forme I i/ili čvrsta disperzija koja sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 2 se mogu prethodno pomešati sa jednim ili više ekscipijenata kako bi se pojednostavilo prosejavanje.
Blendiranje
[0340] Jedinjenje 1 Forme I, čvrsta disperzija koja sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 2, i ekscipijenti se mogu dodavati u blender različitim redosledom. Mešanje se može obaviti u Turbula blenderu, V-shell blenderu ili blenderu za burad. Komponente se mogu mešati 10 minuta.
Vlažna granulacija
[0341] Rastvor za granulaciju se može pripremiti rastvaranjem 48 g natrijum lauril sulfata i 159 g polivinilpirolidona u 1.626 g vode u posudi od nerđajućeg čelika, korišćenjem gornje mešalice sa brzinom mešanja od 700 o/min. Smeša se može granulisati pomoću dvopužnog granulatora kao što je ConsiGma‑1. Rastvor za granulaciju se može dodati u dvopužni granulator pomoću peristaltičke pumpe, kao što je pumpa na ConsiGma‑1, sa brzinom doziranja od 67 g/min. Mešavina se može dodati u dvopužni granulator pomoću dozatora sa gubitkom težine, kao š to je Brabender dozator na ConsiGma‑1, sa brzinom doziranja od 10 kg/h. Dvopužni granulator može raditi sa temperaturom “bureta” od 25 stepeni Celzijusa i brzinom puža od 400 o/min. Proces granulacije može trajati četiri minuta. Proces granulacije se može izvoditi kraće ili duže kako bi se proizvela manja ili veća količina mokrih granula.
Sušenje
[0342] Mokre granule se mogu ubaciti direktno u sušač sa fluidizovanim slojem, kao što je komora za sušenje na ConsiGma‑1 ili segmentirana sušara sa fluidizovanim slojem na CTL‑25. Krajnja tačka sušenja se može izabrati na temperaturi proizvoda od 43 stepena Celzijusa u kojoj tački sadržaj vode u granulama može biti 1.6% tež/tež („Loss on Drying, LOD“). Vreme sušenja može biti 12 minuta, ili kraće ili duže, da se postigne željena krajnja tačka sušenja. Sušenje se može izvesti uz protok vazduha od 59 m<3>/min i ulaznu temperaturu od 60 stepeni Celzijusa. Alternativno, vlažne granule koje dolaze iz dvopužnog granulatora se mogu skupljati u kantu ili kontejner na određeni vremenski period nakon čega se mokre granule prebacuju u zasebnu samostalni sušač sa fluidizovanim slojem, kao što je Vector Multi 15.
Mlevenje
[0343] Osušene granule se mogu samleti kako bi se smanjila veličina granula. Za to se može koristiti konusni mlin kao što je Quadro 194 CoMil.
Blendiranje
[0344] Granule se mogu mešati sa ekstra granularnim ekscipijentima kao što su punilac i lubrikant pomoću V-shell blendera ili blendera za burad. Vreme blendiranja može biti 5, 3 ili 1 minut.
Kompresija
[0345] Mešavina za kompresiju se može komprimovati u tablete pomoću jednostanične ili rotacione prese za tablete, kao što je presa Courtoy Modul P, pomoću alata ovalnog oblika 0.55' x 0.33'. Težina tableta za dozu od 200 mg Jedinjenja 1 Forme I i 125 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2 može biti oko 500 ili 600 mg.
Oblaganje filmom
[0346] Tablete se mogu obložiti filmom pomoću uređaja za oblaganje, kao što je, na primer, mašina za oblaganje Thomas Engineering Compu-Lab. Može se dodati karnauba vosak u tragovima kako bi se poboljšao izgled tableta i sposobnost obrade.
Štampanje
[0347] Filmom obložene tablete se mogu štampati sa monogramom na jednoj ili obe strane tableta sa, na primer, štampačem Hartnett Delta.
Formiranje Tableta Kontinualnim Postupkom Dvopužne Mokre Granulacije
Oprema/Proces
Oprema
[0348] Granulator: ConsiGma ili Leistritz ili Thermo Fisher dvopužni granulator.
Prosejavanje/Merenje
[0349] Jedinjenje 1 i ekscipijenti se mogu pregledati prije ili nakon vaganja. Moguće veličine sita su mesh 20, mesh 40, ili mesh 60. Jedinjenje 1 može biti prethodno pomešano sa jednim ili više ekscipijenata da bi se pojednostavilo prosejavanje.
Blendiranje
[0350] Jedinjenje 1 i ekscipijenti se mogu dodavati u blender različitim redosledom. Blendiranje se može obaviti u Turbula blenderu, v-shell blenderu, blenderu za burad ili kontinualnom blenderu. Komponente se mogu blendirati 10 minuta za šaržne blendere ili kontinuirano za kontinualni blender. Operacija Granulacije
[0351] Granulacioni Fluid - SLS i vezivo su dodati u prečišćenu vodu i mešani dok se nisu rastvorili. Pogodan odnos je 2.5% tež/tež SLS i 10.0% tež/tež PVP K30 u vodi.
[0352] Granulacija – Mešavina koja sadrži Jedinjenje 1 i ekscipijente se može dozirati u dvopužni granulator pomoću dodavača za gubitak težine brzinom od 10 kg/h. Tečnost za granulaciju se može dodati pomoću peristaltičke pumpe brzinom od 3.5 kg/h. Granulator može raditi pri brzini od 400 o/min. Značajna prednost predstavljenog procesa mokre granulacije sa dva puža je korišćenje tečnosti za granulaciju koja sadrži i surfaktant i vezivo za bolju granulaciju kroz povećanu sposobnost vlaženja. U jednoj realizaciji, surfaktant je SLS. Još jedna značajna prednost je to što je proces kontinuiran i u svakom trenutku se obrađuje samo ograničena količina materijala, proces se može dobro kontrolisati i rezultirati proizvodom visokog kvaliteta.
Mlevenje
[0353] Granule se mogu smanjiti po veličini pomoću mlina sa sitom ili konusnog mlina, bilo pre sušenja ili nakon sušenja, ili oboje.
Sušenje
[0354] Granule se mogu sušiti pomoću vakuumske peći, komorne sušare, bikonične sušare ili sušare sa fluidizovanim slojem.
Blendiranje
[0355] Granule se mogu mešati sa ekstra granularnim ekscipijentima. Granule su blendirane u blenderu od 300 litara na 60 obrta.
Kompresija
[0356] Mešavina za kompresiju je komprimovana u tablete pomoću rotacione prese Courtoy Modul P Oblaganje Filmom
[0357] Tablete se mogu obložiti filmom pomoću uređaja za oblaganje, kao što je, na primer, O'Hara Labcoat.
Štampanje
[0358] Filmom obložene tablete se mogu štampati sa monogramom na jednoj ili obe strane tableta, na primer sa štampačem Hartnett Delta.
АНАЛИЗЕ PROTOKOL 1
Testovi za Detekciju i Merenje ΔF508-CFTR Svojstava Potencijacije Jedinjenja.
Optičke metode membranskog potencijala za ispitivanje ΔF508-CFTR svojstava modulacije jedinjenja [0359] Analiza koristi fluorescentne naponski osetljive boje za merenje promena membranskog potencijala pomoću čitača fluorescentnih ploča (npr. FLIPR III, Molecular Devices, Inc.) očitavanjem povećanja funkcionalnog Δ F508-CFTR u NIH 3T3 ćelijama. Pokretačka sila za odgovor je stvaranje gradijenta hloridnih jona u sprezi sa aktivacijom kanala jednim korakom dodavanja tečnosti nakon što su ćelije prethodno tretirane jedinjenjima i naknadno napunjene bojom osetljivom na napon.
Identifikacija Jedinjenja Potencijatora
[0360] Da bi se identifikovali potencijatori ΔF508-CFTR, razvijen je HTS test sa dvostrukim dodavanjem. Ovaj HTS test koristi fluorescentne boje osetljive na napon za merenje promena membranskog potencijala na FLIPR III kao merenje povećanja gejtinga (konduktanse) ΔF508 CFTR u temperaturno korigovanim ΔF508 CFTR NIH 3T3 ćelijama. Pokretačka sila odgovora je gradijent Cl<->jona u kombinaciji sa aktivacijom kanala sa forskolinom u koraku jednog dodavanja tečnosti pomoću čitača fluorescentnih ploča kao što je FLIPR III nakon što su ćelije prethodno tretirane potencijatorskim jedinjenjima (ili DMSO nosač kontrolom) a zatim napunjene bojom za redistribuciju.
Rastvori
[0361] Rastvor kupke #1: (u mM) NaCl 160, KCl 4.5, CaCl22, MgCl21, HEPES 10, pH 7.4 sa NaOH.
[0362] Rastvor kupke bez hlorida: Hloridne soli u Rastvoru Kupke #1 (gore) su zamenjene glukonatnim solima.
Ćelijska kultura
[0363] Za optička merenja membranskog potencijala su korišćeni NIH3T3 fibroblasti miša koji stabilno eksprimiraju Δ F508-CFTR. Ć elije su održavane na 37 °C u 5% CO2i 90% vlažnosti u Dulbecco modifikovanom Eagle's medijumu sa dodatkom 2 mM glutamina, 10 % fetalnog goveđeg seruma, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep i 25 mM HEPES u tikvicama za kulturu od 175 cm<2>. Za sve optičke testove, ćelije su zasejane na ~20 000/otvoru u ploče obložene matrigelom sa 384 otvora i kultivisane 2 sata na 37 °C pre nego što su kultivisane na 27 °C tokom 24 sata za potencijatorski test. Za testove korekcije, ćelije su gajene na 27 °C ili 37 °C sa i bez jedinjenja tokom 16 - 24 sata.
[0364] Elektrofiziološki testovi za ispitivanje svojstava jedinjenja za modulaciju ΔF508-CFTR.
Ispitivanja sa Ussing komorom
[0365] Eksperimenti sa Ussing komorom su izvedeni na polarizovanim epitelnim ćelijama disajnih puteva koje eksprimiraju ΔF508-CFTR da bi se dalje karakterisali ΔF508-CFTR augmentatori ili induktori identifikovani u optičkim testovima. CF epitel i epitel bez CF iz bronhijalnog tkiva disajnih puteva je izolovan, kultivisan kao š to je prethodno opisano (Galietta, LJV, Lantero, S., Gazzolo, A., Sacco, O., Romano, L., Rossi, GA, & Zegarra-Moran , O. (1998) In Vitro Cell. Dev. Biol. 34, 478‑481), i naneti na Costar® Snapwell™ filtere koji su prethodno obloženi sa NIH3T3-kondicioniranim medijumima. Nakon četiri dana apikalni medijum je uklonjen i ćelije su gajene u sloju između vazduha i tečnosti >14 dana pre upotrebe. Ovo je rezultiralo monoslojem potpuno diferenciranih stubastih ćelija koje su bile trepljaste, što je karakteristično za epitel disajnih puteva. HBE bez CF je izolovan od nepušača koji nisu imali nikakvu poznatu bolest pluća.CF-HBE su izolovani od pacijenata homozigotnih za ΔF508.
[0366] HBE gajen na Costar® Snapwell™ insertima za ćelijsku kulturu su postavljeni u Using komoru (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA), i transepitelijalna otpornost i struja kratkog spoja u prisustvu bazolateralnog do apikalnog Cl<->gradijenta (Isc) su mereni pomoću sistema naponske stezaljke (eng. voltage-clamp) (Odsek za bioinženjering, Univerziteta Iowa, IA). Ukratko, HBE je ispitan pod uslovima voltage-clamp snimanja (Vhold= 0 mV) na 37 °C. Bazolateralni rastvor je sadržao (u mM) 145 NaCl, 0.83 K2HPO4, 3.3 KH2PO4, 1.2 MgCl2, 1.2 CaCl2, 10 glukoze, 10 HEPES (pH podešen na 7.35 sa NaOH) i apikalni rastvor je sadržao (u mM) 145 NaGlukonata, 1.2 MgCl2, 1.2 CaCl2, 10 glucose, 10 HEPES (pH podešen na 7.35 sa NaOH).
Identifikacija Jedinjenja Potencijatora
[0367] Tipični protokol je koristio gradijent koncentracije Cl<->od bazolateralne do apikalne membrane. Da bi se uspostavio ovaj gradijent, korišćeni su normalni Ringeri na bazolateralnoj membrani, dok je apikalni NaCl zamenjen ekvimolarnim natrijum glukonatom (titrisan na pH 7.4 sa NaOH) da bi se dobio veliki gradijent koncentracije Cl<->preko epitela. Forskolin (10 µM) i sva testirana jedinjenja su dodata na apikalnu stranu inserta ćelijske kulture. Efikasnost navodnih ΔF508-CFTR potencijatora je upoređena sa onom koju ima poznati potencijator, genistein.
Patch-clamp Snimanja
[0368] Ukupna Cl<->struja u ΔF508-NIH3T3 ćelijama je praćena korišćenjem konfiguracije “perforated patch” snimanja kao što je prethodno opisano (Rae, J., Cooper, K., Gates, P., & Watsky, M. (1991) J. Neurosci Methods 37, 15-26). Voltage-clamp snimanje je izvedeno na 22 °C korišćenjem Axopatch 200B patch-clamp pojačivača (Axon Instruments Inc., Foster City, CA). Rastvor pipete je sadržao (u mM) 150 N-metil-D-glukamin (NMDG)-Cl, 2 MgCl2, 2 CaCl2, 10 EGTA, 10 HEPES i 240 µg/mL amfotericina-B (pH podešen na 7.35). Ekstracelularni medijum je sadržao (u mM) 150 NMDG-Cl, 2 MgCl2, 2 CaCl2, 10 HEPES (pH podešen na 7.35 sa HCl). Generisanje impulsa, prikupljanje podataka i analiza su izvedeni pomoću PC računara opremljenog Digidata 1320 A/D interfejsom u kombinaciji sa Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). Da bi se aktivirao ΔF508-CFTR, u kadu je dodato 10 µM forskolina i 20 µM genisteina, a odnos struje i napona je praćen svakih 30 sekundi.
Identifikacija Jedinjenja Potencijatora
[0369] Sposobnost potencijatora ΔF508-CFTR da povećaju makroskopsku ΔF508-CFTR Cl<->struju (IΔF508) u NIH3T3 ćelijama koje stabilno eksprimiraju ΔF508-CFTR takođe je ispitana pomoću perforated-patch tehnika snimanja. Potencijatori identifikovani iz optičkih testova su izazvali dozno-zavisno povećanje IΔF508sa sličnom potentnošću i delotvornošću uočenom u optičkim testovima. U svim ispitivanim ćelijama, reverzni potencijal pre i tokom primene potencijatora je bio oko -30 mV, što je izračunati ECl(-28 mV).
Ćelijska kultura
[0370] NIH3T3 fibroblasti miša koji stabilno eksprimiraju ΔF508-CFTR su korišćeni za za snimanje celih ćelija. Ćelije su održavane na 37 °C u 5% CO2i 90% vlažnosti u Dulbecco modifikovanom Eagle's medijumu sa dodatkom 2 mM glutamina, 10 % fetalnog goveđeg seruma, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep i 25 mM HEPES u tikvicama za kulturu od 175 cm<2>. Za snimanje cele ćelije, 2.500 - 5.000 ćelija je zasejano na pokrovnim staklima obloženim poli-L-lizinom i gajeno 24 - 48 sati na 27 °C pre upotrebe za testiranje aktivnosti potencijatora; i inkubirano sa ili bez jedinjenja za korekciju na 37 °C za merenje aktivnosti korektora.
Snimci pojedinačnih kanala
[0371] Gejting aktivnost wt-CFTR-a i temperaturno korigovanog ΔF508-CFTR-a eksprimiranog u NIH3T3 ćelijama je praćena korišćenjem snimaka membrane ekscizirane iznutra prema spolja kao što je prethodno opisano (Dalemans, W., Barbry, P., Champigny, G., Jallat, S., Dott, K., Dreyer, D., Crystal, RG, Pavirani, A., Lecocq, JP., Lazdunski, M. (1991) Nature 354, 526 - 528) koristeći Axopatch 200B patch-clamp pojačivač (Axon Instruments Inc.). Pipeta je sadržala (u mM): 150 NMDG, 150 asparaginske kiseline, 5 CaCl2, 2 MgCl2i 10 HEPES (pH podešen na 7.35 sa Tris bazom). Kupka je sadržala (u mM): 150 NMDG-Cl, 2 MgCl2, 5 EGTA, 10 TES i 14 Tris baze (pH podešen na 7.35 sa HCl). Nakon ekscizije, wt‑ i ΔF508-CFTR su aktivirani dodavanjem 1 mM Mg-ATP, 75 nM katalitičke podjedinice cAMP- zavisne protein kinaze (PKA; Promega Corp. Madison, WI) i 10 mM NaF za inhibiciju proteina fosfataze, što je sprečilo opadanje struje. Potencijal pipete je održavan na 80 mV. Aktivnost kanala je analizirana iz otvora na membrani “patches” koji sadrže ≤ 2 aktivna kanala. Maksimalni broj simultanih otvaranja je odredio broj aktivnih kanala tokom eksperimenta. Da bi se odredila jednokanalna amplituda struje, podaci snimljeni za 120 sekundi ΔF508-CFTR aktivnosti su filtrirani "off-line" na 100 Hz, a zatim su korišćeni za konstruiranje histograma amplitude svih tačaka koji su fitovani multigausijanskim funkcijama koristeći Bio-Patch Softver za analizu (Bio-Logic Comp. Francuska). Ukupna mikroskopska struja i verovatnoća otvaranja (Po) su određivani iz 120 sekundi aktivnosti kanala. Po je određen korišćenjem Bio-Patch softvera ili iz odnosa Po = I/i(N), gdje je I = srednja struja, i = amplituda struje jednog kanala i N = broj aktivnih kanala u otvoru.
Ćelijska kultura
[0372] NIH3T3 fibroblasti miša koji stabilno eksprimiraju ΔF508-CFTR su korišćeni za patch-clamp snimanja ekscizirane membrane. Ćelije su održavane na 37 °C u 5% CO2i 90% vlažnosti u Dulbecco modifikovanom Eagle medijumu sa dodatkom 2 mM glutamina, 10 % fetalnog goveđeg seruma, 1 X NEAA, β -ME, 1 X pen/strep i 25 mM HEPES u tikvicama za kulturu od 175 cm<2>. Za snimanje jednog kanala je zasejano 2.500 - 5.000 ćelija na pokrovnim staklima obloženim poli-L-lizinom i kultivisano 24 - 48 sati na 27 °C pre upotrebe.
PROTOKOL 2
Testovi za Detekciju i Merenje ΔF508-CFTR Korekcionih Svojstava Jedinjenja
[0373] Optičke metode membranskog potencijala za ispitivanje svojstava modulacije ΔF508-CFTR jedinjenja.
[0374] Test potencijala optičke membrane je koristio FRETsenzore osetljive na napon koje su opisali Gonzalez i Tsien (Vidi Gonzalez, J.E. i R.Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, i Gonzalez, J.E. i R.Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269‑77) u kombinaciji sa instrumentima za merenje promena fluorescencije kao što je “Voltage/Ion Probe Reader” (VIPR) (vidi, Gonzalez, J.E., K. Oades, et al. (1999) "Cellbased assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439).
[0375] Ovi naponski osetljivi testovi se zasnivaju na promeni fluorescentnog rezonantnog energetskog transfera (FRET) između membranski rastvorljive boje osetljive na napon, DiSBAC2(3), i fluorescentnog fosfolipida, CC2-DMPE, koji je vezan za spoljni list plazma membrane i deluje kao FRET donor. Promene membranskog potencijala (Vm) uzrokuju da se negativno naelektrisani DiSBAC2(3) redistribuira kroz plazma membranu i količina transfera energije iz CC2-DMPE se menja u skladu sa tim. Promene u emisiji fluorescencije su praćene korišćenjem VIPR™ II, koji je integrisani uređaj za rukovanje tečnostima i fluorescentni detektor dizajniran za sprovođenje skrininga na bazi ćelija u mikrotitarskim pločama sa 96 ili 384 otvora.
Identifikacija Jedinjenja za Korekciju
[0376] Za identifikaciju malih molekula koji koriguju poremećaj cirkulisanja povezan sa ΔF508-CFTR; razvijen je format HTS testa sa jednom adicijom. Ćelije su inkubirane u mediju bez seruma 16 sati na 37 °C u prisustvu ili odsustvu (negativna kontrola) testnog jedinjenja. Kao pozitivna kontrola, ćelije postavljene u ploče sa 384 otvora su inkubirane 16 sati na 27 °C do "temperaturno ispravnog" ΔF508-CFTR. Ćelije su zatim isprane 3X Krebs Ringer rastvorom i napunjene bojama osetljivim na napon. Da bi se aktivirao ΔF508-CFTR, dodati su 10 µM forskolin i CFTR potenciator, genistein (20 µM), zajedno sa medijumom bez Cl<->u svaki otvor. Dodavanje medijuma bez Cl<->je podstaklo efluks Cl<->kao odgovor na aktivaciju ΔF508-CFTR i rezultujuća depolarizacija membrane je optički praćena korišćenjem FRET-baziranih boja kao senzora za napon.
Identifikacija Potencijatorskih Jedinjenja
[0377] Da bi se identifikovali potenciatori ΔF508-CFTR, razvijen je HTS test sa dvostrukim dodavanjem. Tokom prvog dodavanja, u svaki otvor je dodat medijum bez Cl<->sa ili bez test jedinjenja. Nakon 22 sekunde, izvršeno je drugo dodavanje medijuma bez Cl<->koji sadrži 2-10 µM forskolina da bi se aktivirao ΔF508-CFTR. Ekstracelularna koncentracija Cl<->nakon oba dodavanja je bila 28 mM, što je pokrenulo Cl<->efluks kao odgovor na aktivaciju ΔF508-CFTR i rezultujuća depolarizacija membrane je optički praćena korišćenjem FRET-baziranih boja kao senzora za napon.
Rastvori
[0378]
Rastvor Kupke #1: (u mM) NaCl 160, KCl 4.5, CaCl22, MgCl21, HEPES 10, pH 7.4 sa NaOH. Bezhloridni rastvor kupke: Hloridne soli u Rastvoru Kupke #1 (gore) su zamenjene glukonatnim solima.
CC2-DMPE: Pripremljen kao 10 mM štok rastvor u DMSO i uskladišten na -20°C.
DiSBAC2(3): Pripremljen kao 10 mM zaliha u DMSO i uskladišten na -20°C.
Ćelijska kultura
[0379] NIH3T3 fibroblasti miša koji stabilno eksprimiraju ΔF508-CFTR su korišćeni za optička merenja membranskog potencijala. Ćelije su održavane na 37 °C u 5% CO2i 90% vlažnosti u Dulbecco modifikovanom Eagle medijumu sa dodatkom 2 mM glutamina, 10 % fetalnog goveđeg seruma, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep i 25 mM HEPES u tikvicama za kulturu od 175 cm<2>. Za sve optičke testove, ćelije su zasejane u količini od 30.000 po otvoru u ploče obložene matrigelom sa 384 otvora i kultivisane 2 sata na 37 °C pre nego što su kultivisane na 27 °C tokom 24 sata za test potencijatora. Za testove korekcije, ćelije su gajene na 27 °C ili 37 °C sa i bez jedinjenja tokom 16 - 24 sata.
Elektrofiziološki Testovi za ispitivanje ΔF508-CFTR modulacionih svojstava jedinjenja
Test Ussing Komore
[0380] Eksperimenti u Using komori su izvedeni na polarizovanim epitelnim ćelijama koje eksprimiraju ΔF508-CFTR da bi se dalje karakterisali ΔF508-CFTR augmentatori ili induktori identifikovani u optičkim testovima. FRT<ΔF508-CFTR>epitelne ćelije gajene na insertima za kulturu ćelija Costar Snapwell su stavljene u Ussing komoru (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA), i monoslojevi su kontinuirano kratko spajani pomoću Voltage-clamp sistema (Department of Bioengineering, University of Iowa, IA, and, Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA). Transepitelijalni otpor je izmeren primenom impulsa od 2 mV. U ovim uslovima, FRT epitel je pokazao otpornost od 4 KΩ/cm<2>ili više. Rastvori su održavani na 27 °C i barbotirani vazduhom. Potencijal pomaka elektrode i otpornost fluida su korigovani upotrebom inserta bez ćelija. Pod ovim uslovima, struja odražava protok Cl<->kroz ΔF508-CFTR eksprimiran u apikalnoj membrani. Isc je dobijen digitalno pomoću MP100A-CE interfejsa i softvera AcqKnowledge (v3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Barbara, Kalifornija).
Identifikacija Jedinjenja za Korekciju
[0381] Tipični protokol je koristio gradijent koncentracije Cl<->od bazolateralne do apikalne membrane. Da bi se uspostavio ovaj gradijent, korišćen je normalni Ringer na bazolateralnoj membrani, dok je apikalni NaCl zamenjen ekvimolarnim natrijum glukonatom (titrisan na pH 7.4 sa NaOH) da bi se dobio veliki gradijent koncentracije Cl<->preko epitela. Svi eksperimenti su izvedeni sa intaktnim monoslojevima. Za potpunu aktivaciju ΔF508-CFTR, primenjeni su forskolin (10 µM) i PDE inhibitor, IBMX (100 µM), praćeni dodatkom CFTR potencijatora, genisteina (50 µM).
[0382] Kao što je uočeno kod drugih tipova ćelija, inkubacija na niskim temperaturama FRT ćelija koje stabilno eksprimiraju ΔF508-CFTR povećava funkcionalnu gustinu CFTR u plazma membrani. Da bi se odredila aktivnost jedinjenja za korekciju, ćelije su inkubirane sa 10 µM test jedinjenja tokom 24 sata na 37°C, a zatim su isprane 3X pre snimanja. cAMP‑ i genistein posredovan Isc u ćelijama tretiranim jedinjenjima je normalizovan na 27°C i 37°C kontrolama i izražen kao procentna aktivnost. Preinkubacija ćelija sa jedinjenjem za korekciju je značajno povećala cAMP‑ i genistein- posredovan Isc u poređenju sa kontrolama na 37°C.
Identifikacija Jedinjenja Potencijatora
[0383] Tipični protokol je koristio gradijent koncentracije Cl<->od bazolateralne do apikalne membrane. Za uspostavljanje ovog gradijenta korišćeni su normalni Ringeri na bazolateralnoj membrani i bili du permeabilizovani nistatinom (360 µg/ml), dok je apikalni NaCl zamenjen ekvimolarnim natrijum glukonatom (titrisan na pH 7.4 sa NaOH) kako bi se dobio veliki gradijent koncentracije Cl<->preko epitela. Svi eksperimenti su izvedeni 30 minuta nakon permeabilizacije nistatinom. Forskolin (10 µM) i sva testirana jedinjenja su dodata na obe strane inserta ćelijske kulture. Efikasnost pretposttavljenih ΔF508-CFTR potencijatora je upoređena sa onom koju ima poznati potencijator, genistein.
Rastvori
[0384]
Bazolateralni rastvor (u mM): NaCl (135), CaCl2(1.2), MgCl2(1.2), K2HPO4(2.4), KHPO4(0.6), N‑2-hidroksietilpiperazin-N'‑2-etansulfonska kiselina (HEPES) (10) i dekstroza (10). Rastvor je titrisan do pH 7.4 sa NaOH.
Apikalni rastvor (u mM): Isto kao bazolateralni rastvor sa NaCl zamenjenim Na Glukonatom (135).
Ćelijska kultura
[0385] Epitelijalne (FRT) ćelije Fisher pacova koje eksprimiraju ΔF508-CFTR (FRT<ΔF508-CFTR>) su korišćene za eksperimente u Ussing komori za pretpostavljene ΔF508-CFTR augmentatore ili induktore identifikovane iz naših optičkih testova. Ćelije su gajene na Costar Snapwell insertima ćelijske kulture i gajene su pet dana na 37 °C i 5% CO2u Coon modifikovanom Ham-ovom F-12 medijumu sa dodatkom 5% fetalnog telećeg seruma, 100 U/ml penicilina i 100 µg/ml streptomicina. Pre upotrebe za karakterizaciju potencijatorske aktivnosti jedinjenja, ćelije su inkubirane na 27 °C tokom 16 - 48 sati za korekciju za DF508-CFTR. Da bi se odredila aktivnost jedinjenja za korekciju, ćelije su 24 sata inkubirane na 27 °C ili 37 °C sa i bez jedinjenja.
Snimci cele ćelije
[0386] Makroskopska ΔF508-CFTR struja (IΔF508) u temperaturno i test jedinjenjem korigovanim NIH3T3 ćelijama, koje stabilno eksprimiraju ΔF508-CFTR, je praćena korišćenjem perforated-patch, snimanja cele ćelije. Ukratko, voltage-clamp snimanja IΔF508su izvedena na sobnoj temperaturi pomoću Axopatch 200B patch-clamp pojačivača (Axon Instruments Inc., Foster City, CA). Svi snimci su dobijeni sa frekvencijom uzorkovanja od 10 kHz i niskopropusno filtrirani na 1 kHz. Pipete su imale otpor od 5 - 6 MΩ kada su napunjene intracelularnim rastvorom. Pod ovim uslovima snimanja, izračunati reverzni potencijal za Cl- (ECl) na sobnoj temperaturi je bio -28 mV. Svi snimci su imali otpor zaptivanja > 20 GΩ i serijski otpor < 15 MΩ. Generisanje impulsa, prikupljanje podataka i analiza su izvršeni pomoću računara opremljenog Digidata 1320 A/D interfejsom u kombinaciji sa Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). Kupka je sadržala < 250 µl fiziološkog rastvora i kontinuirano je perfuzovana brzinom od 2 ml/min pomoću gravitacionog sistema perfuzije.
Identifikacija Jedinjenja za Korekciju
[0387] Da bismo odredili aktivnost jedinjenja za korekciju za povećanje gustine funkcionalnog ΔF508-CFTR u plazma membrani, koristili smo gore opisane perforated-patch tehnike snimanja za merenje gustine struje nakon 24-satnog tretmana sa jedinjenjima za korekciju. Za potpunu aktivaciju ΔF508-CFTR ćelija je dodato 10 µM forskolina i 20 µM genisteina. U našim uslovima snimanja, gustina struje nakon 24-časovne inkubacije na 27°C je bila veća od one koja je uočena nakon 24-časovne inkubacije na 37°C. Ovi rezultati su u skladu sa poznatim uticajima niskotemperaturne inkubacije na gustinu ΔF508-CFTR u plazma membrani. Da bi se odredili uticaji jedinjenja za korekciju na CFTR gustinu struje, ćelije su inkubirane sa 10 µM test Jedinjenja 24 sata na 37°C i gustina struje je upoređena sa kontrolama na 27°C i 37°C (% aktivnosti). Pre snimanja, ćelije su isprane 3X ekstracelularnim medijumom za snimanje da bi se uklonilo svo preostalo testno jedinjenje. Preinkubacija sa 10 µM jedinjenja za korekciju je značajno povećala cAMP‑ i genistein- zavisnu struju u poređenju sa kontrolama na 37°C.
Identifikacija Potencijatorskih Jedinjenja
[0388] Sposobnost potencijatora ΔF508-CFTR da povećaju makroskopsku ΔF508-CFTR Cl- struju (IΔF508) u NIH3T3 ćelijama koje stabilno eksprimiraju ΔF508-CFTR takođe je istražena pomoću perforated-patch tehnike snimanja. Potencijatori identifikovani iz optičkih testova su izazvali povećanje IΔF508zavisno od doze sa sličnom snagom i delotvornošću koja je uočena u optičkim testovima. U svim ispitivanim ćelijama, reverzni potencijal pre i tokom primene potencijatora je bio oko -30 mV, što je izračunati ECl(-28 mV).
Rastvori
[0389]
Intracelularni rastvor (u mM): Cs-aspartat (90), CsCl (50), MgCl2(1), HEPES (10) i 240 µg/ml amfotericin-B (pH podešen na 7.35 sa CsOH).
Ekstracelularni rastvor (u mM): N-metil-D-glukamin (NMDG)-Cl (150), MgCl2(2), CaCl2(2), HEPES (10)
(pH podešen na 7.35 sa HCl).
Ćelijska kultura
[0390] NIH3T3 fibroblasti miša koji stabilno eksprimiraju ΔF508-CFTR su korišćeni za snimanje celih ćelija. Ćelije su održavane na 37 °C u 5% CO2i 90% vlažnosti u Dulbecco modifikovanom Eagle medijumu sa dodatkom 2 mM glutamina, 10% fetalnog goveđeg seruma, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep, i 25 mM HEPES u tikvicama za kulturu od 175 cm<2>. Za snimanje cele ćelije, 2.500 - 5.000 ćelija je zasejano na pokrovnim staklima obloženim poli-L-lizinom i gajeno 24 - 48 sati na 27 °C pre upotrebe za testiranje aktivnosti potenciatora; i inkubirano sa ili bez jedinjenja za korekciju na 37 °C za merenje aktivnosti korektora.
Snimci Jednog kanala
[0391] Aktivnosti jednog kanala temperaturno korigovanog ΔF508-CFTR stabilno eksprimiranog u NIH3T3 ćelijama i aktivnosti jedinjenja potencijatora su posmatrane korišćenjem membrane ekscizirane iznutra prema spolja. Ukratko, voltage-clamp snimanja aktivnosti jednog kanala su vršena na sobnoj temperaturi sa Axopatch 200B patch-clamp pojačivačem (Axon Instruments Inc.). Svi snimci su dobijeni na frekvenciji uzorkovanja od 10 kHz i niskopropusno filtrirani na 400 Hz. Patch pipete su proizvedene od Corning Kovar Sealing #7052 stakla (World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL) i imale su otpornost od 5 - 8 MΩ kada su napunjene ekstracelularnim rastvorom. ΔF508-CFTR je aktiviran nakon ekscizije, dodavanjem 1 mM Mg-ATP i 75 nM cAMP- zavisne proteinske kinaze, katalitičke podjedinice (PKA; Promega Corp. Madison, WI). Nakon stabilizacije aktivnosti kanala, flaster je perifuziran korišćenjem gravitacijskog mikroperfuzionog sistema. Dotok je postavljen uz patch, što je rezultiralo potpunom zamenom rastvora u roku od 1-2 sec. Da bi se održala aktivnost ΔF508-CFTR tokom brze perfuzije, nespecifični inhibitor fosfataze F- (10 mM NaF) je dodat u rastvor kupke. Pod ovim uslovima snimanja, aktivnost kanala je ostala konstantna tokom celog trajanja patch snimanja (do 60 min). Struje proizvedene pozitivnim naelektrisanjem koje se kreću iz intra- u ekstracelularni rastvor (anjoni koji se kreću u suprotnom smeru) su prikazani kao pozitivne struje. Potencijal pipete (Vp) je održavan na 80 mV.
[0392] Aktivnost kanala je analizirana iz otvora “patch” na membrani koji sadrže ≤ 2 aktivna kanala. Maksimalni broj istovremenih otvora je odredio broj aktivnih kanala tokom eksperimenta. Da bi se odredila amplituda struje jednog kanala, podaci snimljeni tokom 120 sekundi ΔF508-CFTR aktivnosti su filtrirani "off-line" na 100 Hz, a zatim korišćeni za konstruiranje histograma amplitude svih tačaka koji su fitovani multigausijanskim funkcijama koristeći Bio-Patch Softver za analizu (Bio-Logic Comp. Francuska). Ukupna mikroskopska struja i verovatnoća otvora (Po) su određivani iz 120 sekundi aktivnosti kanala. Poje određen korišćenjem Bio-Patch softvera ili iz odnosa Po= I/i(N), gde je I = srednja struja, i = amplituda struje jednog kanala i N = broj aktivnih kanala u otvoru.
Rastvori
[0393]
Ekstracelularni rastvor (u mM): NMDG (150), asparaginska kiselina (150), CaCl2(5), MgCl2(2) i HEPES (10) (pH podešen na 7.35 sa Tris bazom).
Intracelularni rastvor (u mM): NMDG-Cl (150), MgCl2(2), EGTA (5), TES (10) i Tris baza (14) (pH podešen na 7.35 sa HCl).
Ćelijska kultura
[0394] NIH3T3 mišji fibroblasti koji stabilno eksprimiraju ΔF508-CFTR su korišćeni za patch-clamp snimanje na eksciziranoj membrani. Ćelije su održavane na 37 °C u 5% CO2i 90% vlažnosti u Dulbecco modifikovanom Eagle mediju sa dodatkom 2 mM glutamina, 10 % fetalnog goveđeg seruma, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep i 25 mM HEPES u tikvicama za kulturu od 175 cm<2>. Za snimanja jednog kanala je zasejano 2.500 - 5.000 ćelija na pokrovnim staklima obloženim poli-L-lizinom i na 27 °C kultivisano 24 -48 sati pre upotrebe.
[0395] Jedinjenje 1 i Jedinjenje 2 iz ovog pronalaska su korisni kao augmentatori ili induktori CFTR aktivnosti. Tabela 5 u nastavku ilustruje EC50 i relativnu efikasnost Jedinjenja 1 i Jedinjenja 2. U tabeli 5 u nastavku važe sledeća značenja. EC50: "+++" znači <10 uM; "++" znači između 10 uM do 25 uM; "+" znači između 25 uM do 60 uM. % efikasnosti: "+" znači < 25%; "++" znači između 25% do 100%; "+++" znači > 100%.
Tabela 5.
DRUGE REALIZACIJE
[0396] Prethodna diskusija otkriva i opisuje samo primere realizacije pronalaska, koji je definisan u priloženim patentnim zahtevima.

Claims (8)

  1. Patentni zahtevi 1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži: 3‑(6‑(1‑(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol‑5-il)ciklopropankarboksamido)‑3-metilpiridin-2-il) benzojevu kiselinu (Jedinjenje 1) Forma I; i čvrstu disperziju koja sadrži suštinski amorfni N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 2) i polimer, pri čemu suštinski amorfno Jedinjenje 2 ima manje od 15 % kristaliničnosti; pri čemu Jedinjenje 1 Forme I naznačeno time što najmanje jedan pik koji ima vrednost 2θ u rasponu odabranom od 15.2 do 15.6, 16.1 do 16.5 i 14.3 do 14.7 stepeni na difraktogramu rendgenskih zraka na prahu dobijenom korišćenjem Cu K alfa zračenja, i /ili pri čemu je Jedinjenje 1 Forme I naznačeno kao kristalna forma koja ima monoklinični kristalni sistem, P2,/n prostornu grupu, i sledeće dimenzije jedinične ćelije A = 4.9626 (7) Å V = 2014.0 Å<3> B = 12.299 (2) Å β = 93.938 (9)° C = 33.075 (4) Å Z = 4; pri čemu je Jedinjenje 1 Forme I prisutno u količini od najmanje 20 % težine kompozicije; pri čemu je suštinski amorfno Jedinjenje 2 prisutno u količini od najmanje 20 % težine kompozicije; i pri čemu je farmaceutska kompozicija granula ili tableta.
  2. 2. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je Jedinjenje 1 Forme I prisutno u količini od najmanje 30 % težine kompozicije, i pri čemu je suštinski amorfno Jedinjenje 2 prisutno u količini od najmanje 30 % težine kompozicije.
  3. 3. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, koja dalje sadrži punilo, dezintegrant, surfaktant i vezivo, pri čemu kompozicija sadrži 30-50 % težine Jedinjenja 1 Forme I po težini kompozicije i 20-35 % težine suštinski amorfnog Jedinjenja 2 po težini kompozicije.
  4. 4. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je farmaceutska kompozicija tableta i ima sledeću formulaciju:
    ; opciono pri čemu tableta sadrži filmsku oblogu.
  5. 5. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 4, pri čemu suštinski amorfno Jedinjenje 2 ima manje od 10 % kristaliničnosti, opciono pri čemu suštinski amorfno Jedinjenje 2 ima manje od 5 % kristaliničnosti.
  6. 6. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5 za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, pri čemu metod uključuje administriranje 400 mg Jedinjenja 1 Forme I i 500 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2 pacijentu, pri čemu se količina doze postiže administriranjem dve tablete na svakih 12 sati, i pri čemu svaka tableta sadrži 100 mg Jedinjenja 1 Forme I i 125 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2.
  7. 7. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5 za upotrebu u postupku lečenja, smanjenja ozbiljnosti ili simptomatskom lečenju cistične fibroze kod pacijenta, pri čemu metod uključuje administriranje 800 mg Jedinjenja 1 Forme I i 500 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2 pacijentu, pri čemu se količina doze postiže administriranjem dve tablete na svakih 12 sati, i pri čemu svaka tableta sadrži 200 mg Jedinjenja 1 Forme I i 125 mg suštinski amorfnog Jedinjenja 2.
  8. 8. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 6 ili patentnom zahtevu 7, pri čemu je pacijent homozigot za mutaciju ΔF508 CFTR.
RS20250226A 2012-11-02 2013-11-01 Farmaceutske kompozicije za lečenje cftr posredovanih bolesti RS66596B1 (sr)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261721622P 2012-11-02 2012-11-02
US201261728328P 2012-11-20 2012-11-20
US201361770668P 2013-02-28 2013-02-28
US201361824005P 2013-05-16 2013-05-16
US201361840668P 2013-06-28 2013-06-28
EP18192504.1A EP3470063B1 (en) 2012-11-02 2013-11-01 Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS66596B1 true RS66596B1 (sr) 2025-04-30

Family

ID=50628072

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250226A RS66596B1 (sr) 2012-11-02 2013-11-01 Farmaceutske kompozicije za lečenje cftr posredovanih bolesti
RS20181318A RS57831B2 (sr) 2012-11-02 2013-11-01 Farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti posredovanih sa cftr

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181318A RS57831B2 (sr) 2012-11-02 2013-11-01 Farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti posredovanih sa cftr

Country Status (30)

Country Link
US (4) US20140163068A1 (sr)
EP (3) EP2914248B2 (sr)
JP (4) JP6302923B2 (sr)
KR (1) KR102396897B1 (sr)
CN (2) CN104869982A (sr)
AR (1) AR093340A1 (sr)
AU (4) AU2013337730B2 (sr)
BR (1) BR112015009913B1 (sr)
CA (1) CA2890106C (sr)
CL (1) CL2015001148A1 (sr)
CY (1) CY1121070T1 (sr)
DK (2) DK3470063T3 (sr)
ES (2) ES2694290T5 (sr)
FI (2) FI2914248T4 (sr)
HR (2) HRP20250100T1 (sr)
HU (2) HUE039864T2 (sr)
IL (2) IL283276B2 (sr)
LT (2) LT2914248T (sr)
MX (2) MX368353B (sr)
NZ (2) NZ708474A (sr)
PL (2) PL2914248T5 (sr)
PT (2) PT2914248T (sr)
RS (2) RS66596B1 (sr)
SG (3) SG10201703452PA (sr)
SI (2) SI3470063T1 (sr)
SM (2) SMT202500078T1 (sr)
TR (1) TR201815218T4 (sr)
TW (2) TW201422253A (sr)
UA (2) UA117464C2 (sr)
WO (1) WO2014071122A1 (sr)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA06002567A (es) 2003-09-06 2006-09-04 Vertex Pharma Moduladores de transportadores con casete de union de atp.
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
MX341797B (es) 2004-06-24 2016-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated * Moduladores de transportadores con casete de union con atp.
MX2008002019A (es) 2005-08-11 2008-04-16 Vertex Pharma Moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica.
ES2778846T3 (es) 2005-11-08 2020-08-12 Vertex Pharma Moduladores heterocíclicos de transportadores de casete de unión a ATP
LT1993360T (lt) 2005-12-28 2017-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksochinolin-3-karboksamido kieta forma
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
USRE50453E1 (en) 2006-04-07 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
NZ596889A (en) 2006-04-07 2013-06-28 Vertex Pharma Use of amide indole derivatives as modulators of ATP-binding cassette transporters
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
CN102863432B (zh) 2007-05-09 2016-09-07 沃泰克斯药物股份有限公司 Cftr调节剂
HUE028426T2 (en) 2007-08-24 2016-12-28 Vertex Pharma Isothiazolopyridinones for (inter alia) treating cystic fibrosis
ES2556080T3 (es) 2007-11-16 2016-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores de isoquinolina de transportadores de casete de unión a ATP
KR20150063170A (ko) 2007-12-07 2015-06-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[ｄ][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 고체 형태
WO2009076142A2 (en) 2007-12-07 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxiamido-pyridine benzoic acids
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
CN106432213A (zh) 2008-02-28 2017-02-22 沃泰克斯药物股份有限公司 作为cftr调节剂的杂芳基衍生物
US12458635B2 (en) 2008-08-13 2025-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
MX384179B (es) 2009-03-20 2025-03-14 Vertex Pharma Proceso para producir moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística.
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
CN102933206A (zh) 2010-04-07 2013-02-13 弗特克斯药品有限公司 3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式
BR112012026255A2 (pt) 2010-04-07 2017-03-14 Vertex Pharma composições farmacêuticas de ácido 3-(6-(1-(2-,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzóico e administração das mesmas
RU2745977C2 (ru) 2010-04-22 2021-04-05 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений
HUE047354T2 (hu) 2011-05-18 2020-04-28 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Ivacaftor deuterizált származékai
KR101985044B1 (ko) 2011-11-08 2019-05-31 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Atp-결합 카세트 수송체의 조절제
ES2793148T3 (es) 2012-01-06 2020-11-13 Lundbeck La Jolla Research Center Inc Compuestos de carbamato y métodos para fabricarlos y usarlos
DK2806859T3 (da) 2012-01-25 2019-08-05 Vertex Pharma Formuleringer af 3-(6-(1-(2.2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropancarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoesyre
JP2015511583A (ja) 2012-02-27 2015-04-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 薬学的組成物およびその投与
AU2013290444B2 (en) 2012-07-16 2018-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
SMT202500078T1 (it) * 2012-11-02 2025-03-12 Vertex Pharma Composizioni farmaceutiche per il trattamento di malattie mediate da cftr
US9303918B2 (en) * 2013-03-15 2016-04-05 Monosol Rx, Llc Process for drying a wet film with control of loss on drying
WO2014176553A1 (en) * 2013-04-26 2014-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Correctors acting through msd1 of cftr protein
DK3068392T5 (da) * 2013-11-12 2021-09-20 Vertex Pharma Fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutiske sammensætninger til behandlingen af cftr-medierede sygdomme
SG10201913575VA (en) 2014-04-15 2020-02-27 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
EP3798214B1 (en) 2014-10-06 2022-09-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP3204358B1 (en) 2014-10-07 2018-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2016081556A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography
CA2984480A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Abide Therapeutics, Inc. Methods of treating inflammation or neuropathic pain
MA42954A (fr) 2015-09-25 2018-08-01 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Potentialisateurs cftr deutérés
WO2017151725A1 (en) * 2016-03-03 2017-09-08 Nivalis Therapeutics, Inc. Formulations of an s-nitrosoglutathione reductase inhibitor
EP3436446B1 (en) 2016-03-31 2023-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US10376501B2 (en) 2016-04-25 2019-08-13 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Complexes of lumacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
HUP1600270A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Ivacaftornak, sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyszerészetileg elfogadott készítményei
HUP1600271A2 (hu) * 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Ivacaftor és Lumacaftor sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyszerészetileg elfogadható készítményei
US10383865B2 (en) 2016-04-25 2019-08-20 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Pharmaceutical combination composition comprising complex formulations of Ivacaftor and Lumacaftor and their salts and derivatives, process for their preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
HUP1600269A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Lumacaftornak, sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyászati készítményei
US10206915B2 (en) 2016-04-25 2019-02-19 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Complexes of Ivacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
SG10201913595YA (en) 2016-09-30 2020-02-27 Vertex Pharma Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
EP3541807B1 (en) 2016-11-16 2021-09-29 H. Lundbeck A/S A crystalline form of a magl inhibitor
AU2017361254B2 (en) 2016-11-16 2021-09-23 H. Lundbeck A/S. Pharmaceutical formulations
MA49235B1 (fr) 2016-12-09 2021-02-26 Vertex Pharma Modulateur de régulateur de conductance transmembranaire de fibrose kystique, compositions pharmaceutiques, procédés de traitement et procédé de fabrication du modulateur
EP3634402B1 (en) 2017-06-08 2026-01-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
BR112020000941A2 (pt) 2017-07-17 2020-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated métodos de tratamento para fibrose cística
TWI799435B (zh) 2017-08-02 2023-04-21 美商維泰克斯製藥公司 製備化合物之製程
IL273831B2 (en) 2017-10-19 2024-10-01 Vertex Pharma Crystalline forms and compositions of cftr modulators
SG11202004264VA (en) 2017-12-01 2020-06-29 Vertex Pharma Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN111757874B (zh) 2017-12-08 2024-03-08 弗特克斯药品有限公司 用于制备囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂的方法
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
EP3752510B1 (en) 2018-02-15 2022-12-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Macrocycles as modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions thereof, their use in the treatment of cycstic fibrosis, and process for making them
WO2019195739A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US11414439B2 (en) 2018-04-13 2022-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
AU2019381750B2 (en) 2018-11-14 2025-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
TWI848092B (zh) 2019-04-03 2024-07-11 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白調節劑
WO2020214921A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cftr
TWI867024B (zh) 2019-08-14 2024-12-21 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
KR20220064366A (ko) 2019-08-14 2022-05-18 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Cftr 조절제의 결정질 형태
TWI899097B (zh) 2019-08-14 2025-10-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
MX2022001827A (es) 2019-08-14 2022-06-09 Vertex Pharma Moduladores del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quistica.
US11904006B2 (en) 2019-12-11 2024-02-20 University Of Iowa Research Foundation Poly(diaminosulfide) particle-based vaccine
CN115427403A (zh) 2020-04-21 2022-12-02 H.隆德贝克有限公司 单酰基甘油脂肪酶抑制剂的合成
WO2022194399A1 (en) 2020-07-13 2022-09-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Macrocycles as cftr modulators
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
CA3188787A1 (en) 2020-08-13 2022-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
CN116670143A (zh) 2020-10-07 2023-08-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调控因子的调节剂
WO2022076626A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225737A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225748A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230382924A1 (en) 2020-10-07 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225750A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230374038A1 (en) 2020-10-07 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076618A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CR20230198A (es) 2020-10-07 2023-07-03 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
TW202233635A (zh) 2020-10-07 2022-09-01 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
US12324802B2 (en) 2020-11-18 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA3204725A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
US20240100183A1 (en) * 2020-12-11 2024-03-28 University Of Iowa Research Foundation Compositions comprising molecules for cystic fibrosis treatment
CA3211232A1 (en) * 2021-03-09 2022-09-15 Hemant Bhagwat NARKHEDE Oral film of cftr modulator(s)
JP2025506382A (ja) 2022-02-03 2025-03-11 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症の治療方法
AU2023218262A1 (en) 2022-02-08 2024-08-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
KR20250008540A (ko) 2022-04-06 2025-01-14 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막관통 전도도 조절자의 조절제
CA3253026A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated TREATMENT METHODS FOR CYSTIC FIBROSIS
JP2025529476A (ja) 2022-09-15 2025-09-04 イドルシア・ファーマシューティカルズ・リミテッド （３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ）－１３－ベンジル－２０－フルオロ－７－イソブチル－Ｎ－（２－（３－メトキシ－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－６，９－ジメチル－１，５，８，１１－テトラオキソ－１０－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４－テトラデカヒドロ－［１］オキサ［４，７，１０，１４］テトラアザシクロヘプタデシノ［１６，１７－ｆ］キノリン－３－カルボキサミドの結晶形
WO2024056791A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of macrocyclic cftr modulators with cftr correctors and / or cftr potentiators
CN119894906A (zh) 2022-09-15 2025-04-25 爱杜西亚药品有限公司 大环cftr调节剂
WO2025076235A1 (en) 2023-10-04 2025-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2025186214A1 (en) 2024-03-05 2025-09-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Macrocyclic cftr modulators

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020017295A1 (en) 2000-07-07 2002-02-14 Weers Jeffry G. Phospholipid-based powders for inhalation
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
JP4977319B2 (ja) 2002-09-30 2012-07-18 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子蛋白質阻害薬およびその使用方法
US20050113423A1 (en) 2003-03-12 2005-05-26 Vangoor Frederick F. Modulators of ATP-binding cassette transporters
EP3345895B1 (en) 2003-04-11 2019-12-04 PTC Therapeutics, Inc. 1,2,4-oxadiazole benzoic acid compound and its use for nonsense suppression and the treatment of disease
US7696244B2 (en) 2003-05-16 2010-04-13 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-CFTR and uses thereof
EP1646615B1 (en) 2003-06-06 2009-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters
CA2465565A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-12 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
AU2004279855A1 (en) 2003-10-08 2005-04-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters containing cycloalkyl or pyranyl groups
EP1682127B1 (en) 2003-11-14 2009-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and oxazoles useful as modulators of atp-binding cassette transporters
AU2005228685B2 (en) 2004-03-30 2010-08-19 The Regents Of The University Of California Hydrazide-containing CFTR inhibitor compounds and uses thereof
AU2005251745A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-CFTR and uses thereof
MX341797B (es) 2004-06-24 2016-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated * Moduladores de transportadores con casete de union con atp.
WO2006044456A1 (en) 2004-10-13 2006-04-27 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for nonsense suppression, and methods for their use
EP1865949B1 (en) 2005-03-11 2012-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CA2600869A1 (en) 2005-03-18 2006-09-28 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in correcting mutant-cftr processing and uses thereof
CA2603402C (en) 2005-04-08 2017-10-31 Ptc Therapeutics, Inc. Compositions of an orally active 1,2,4-oxadiazole for nonsense mutation suppression therapy
JP5426878B2 (ja) 2005-05-24 2014-02-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ−結合カセットトランスポーターのモジュレーター
CN101312722A (zh) 2005-10-06 2008-11-26 沃泰克斯药物股份有限公司 Atp-结合弹夹转运蛋白的调控剂
ES2778846T3 (es) 2005-11-08 2020-08-12 Vertex Pharma Moduladores heterocíclicos de transportadores de casete de unión a ATP
US8318935B2 (en) 2007-05-07 2012-11-27 Novartis Ag Organic compounds 75074
RU2010114732A (ru) * 2007-09-14 2011-10-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Твердые формы n-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамида
KR20150063170A (ko) 2007-12-07 2015-06-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[ｄ][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 고체 형태
EP2231280B1 (en) 2007-12-10 2016-08-10 Novartis AG Amiloride-like Pyrazine-carboxamides as ENaC blockers
BRPI0915018A2 (pt) 2008-06-10 2015-10-27 Novartis Ag compostos orgânicos
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
LT3345625T (lt) 2008-08-13 2021-02-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmacinė kompozicija ir jos vartojimas
AU2009296271A1 (en) * 2008-09-29 2010-04-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dosage units of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
CN102803234A (zh) * 2009-06-02 2012-11-28 霓坎制药有限责任公司 用于治疗疾病的人甲酰基肽受体的拮抗作用
JP2011034380A (ja) * 2009-08-03 2011-02-17 Nitto Denko Corp タッチパネルおよびタッチパネル付表示装置
WO2011028740A1 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Glaxo Group Limited ENaC BLOCKERS
WO2011079087A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Glaxo Group Limited Enac blockers
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
BR112012026255A2 (pt) * 2010-04-07 2017-03-14 Vertex Pharma composições farmacêuticas de ácido 3-(6-(1-(2-,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzóico e administração das mesmas
AU2011242452A1 (en) * 2010-04-22 2012-11-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
US10105356B2 (en) * 2011-01-31 2018-10-23 Avalyn Pharma Inc. Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof
US9968607B2 (en) 2011-04-25 2018-05-15 Hetero Research Foundation Pharmaceutical compositions of raltegravir, methods of preparation and methods of use therof
DK2806859T3 (da) * 2012-01-25 2019-08-05 Vertex Pharma Formuleringer af 3-(6-(1-(2.2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropancarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoesyre
SMT202500078T1 (it) * 2012-11-02 2025-03-12 Vertex Pharma Composizioni farmaceutiche per il trattamento di malattie mediate da cftr
DK3068392T5 (da) * 2013-11-12 2021-09-20 Vertex Pharma Fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutiske sammensætninger til behandlingen af cftr-medierede sygdomme

Also Published As

Publication number Publication date
IL283276B1 (en) 2024-01-01
SMT201800590T1 (it) 2019-01-11
CA2890106A1 (en) 2014-05-08
SG10201703452PA (en) 2017-06-29
MX2015005559A (es) 2015-10-29
HUE039864T2 (hu) 2019-02-28
ES2694290T3 (es) 2018-12-19
AU2020204037B2 (en) 2023-10-19
RU2692676C2 (ru) 2019-06-26
IL238551A0 (en) 2015-06-30
UA117464C2 (uk) 2018-08-10
SMT202500078T1 (it) 2025-03-12
HRP20181740T4 (hr) 2024-01-05
RS57831B1 (sr) 2018-12-31
EP2914248B2 (en) 2023-10-18
BR112015009913B1 (pt) 2023-04-11
SG11201503365YA (en) 2015-06-29
SI2914248T2 (sl) 2023-12-29
IL283276B2 (en) 2024-05-01
PT2914248T (pt) 2018-11-29
FI2914248T4 (fi) 2023-12-19
JP2018090626A (ja) 2018-06-14
AU2024200273A1 (en) 2024-02-01
KR102396897B1 (ko) 2022-05-13
EP3470063B1 (en) 2025-01-01
HRP20181740T1 (hr) 2018-12-28
AU2013337730B2 (en) 2018-06-14
US20200338063A1 (en) 2020-10-29
WO2014071122A1 (en) 2014-05-08
SI3470063T1 (sl) 2025-04-30
MX2019011662A (es) 2019-11-18
HK1212632A1 (en) 2016-06-17
MX368353B (es) 2019-09-30
AU2020204037A1 (en) 2020-07-09
IL238551B (en) 2021-06-30
EP2914248B1 (en) 2018-09-05
DK3470063T3 (da) 2025-01-20
PL3470063T3 (pl) 2025-04-14
TWI736768B (zh) 2021-08-21
DK2914248T3 (en) 2018-11-26
SI2914248T1 (sl) 2018-12-31
JP2022034069A (ja) 2022-03-02
EP2914248A1 (en) 2015-09-09
SG10201913581UA (en) 2020-02-27
PL2914248T3 (pl) 2019-01-31
EP4556008A3 (en) 2025-08-27
PL2914248T5 (pl) 2024-01-15
LT3470063T (lt) 2025-02-10
IL283276A (en) 2021-07-29
RU2019117882A (ru) 2019-10-04
TW201422253A (zh) 2014-06-16
CA2890106C (en) 2022-08-02
US20160324846A1 (en) 2016-11-10
UA123631C2 (uk) 2021-05-05
KR20150080609A (ko) 2015-07-09
JP2019142956A (ja) 2019-08-29
JP7003085B2 (ja) 2022-02-04
CN104869982A (zh) 2015-08-26
HUE070382T2 (hu) 2025-06-28
TW201842907A (zh) 2018-12-16
ES2694290T5 (es) 2024-05-21
JP2015535289A (ja) 2015-12-10
FI3470063T3 (fi) 2025-03-05
HRP20250100T1 (hr) 2025-03-28
ES3009747T3 (en) 2025-03-31
AU2013337730A1 (en) 2015-06-11
RS57831B2 (sr) 2024-02-29
US20230364073A1 (en) 2023-11-16
NZ745659A (en) 2020-04-24
BR112015009913A8 (pt) 2019-09-17
CY1121070T1 (el) 2020-05-29
US20140163068A1 (en) 2014-06-12
JP6302923B2 (ja) 2018-03-28
NZ708474A (en) 2019-02-22
BR112015009913A2 (pt) 2017-07-11
TR201815218T4 (tr) 2018-11-21
AU2018229528A1 (en) 2018-10-11
PT3470063T (pt) 2025-03-10
RU2015120798A (ru) 2016-12-27
EP4556008A2 (en) 2025-05-21
EP3470063A1 (en) 2019-04-17
AR093340A1 (es) 2015-06-03
CL2015001148A1 (es) 2016-02-19
DK2914248T4 (da) 2024-01-02
CN111671751A (zh) 2020-09-18
LT2914248T (lt) 2018-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230364073A1 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
KR102280372B1 (ko) Cftr 매개된 질환 치료용 약제학적 조성물의 제조 방법
RU2827711C2 (ru) Фармацевтические композиции для лечения заболеваний, опосредованных трансмембранным регулятором кистозного фиброза cftr
HK40006045A (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
HK40006045B (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
HK1212632B (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
HK1227725A1 (en) Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
HK1227725B (en) Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases