RS59170B1 - Jedinjenja kao modulatori za ror gama - Google Patents

Jedinjenja kao modulatori za ror gama

Info

Publication number
RS59170B1
RS59170B1 RSP20191083A RS59170B1 RS 59170 B1 RS59170 B1 RS 59170B1 RS P20191083 A RSP20191083 A RS P20191083A RS 59170 B1 RS59170 B1 RS 59170B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
compound
optionally substituted
groups selected
alkyl
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Johanna Bakonyi
Steven Richard Brunette
Delphine Collin
Robert Owen Hughes
Xiang Li
Shuang Liang
Robert Sibley
Michael Robert Turner
Lifen Wu
Qiang Zhang
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of RS59170B1 publication Critical patent/RS59170B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • C07D475/10—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with an aromatic or hetero-aromatic ring directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

STANJE TEHNIKE
1. OBLAST TEHNIKE
Predmetni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja koja moduliraju aktivnost RORγ i na njihovu upotrebu kao lekova.
2. OSNOVNE INFORMACIJE
RORγ (receptor retinoične kiseline povezane sa orfanskim receptorom gama) (koji se takoÿe naziva "RORγt") je faktor transkripcije koji pripada superfamiliji receptora steroidnih hormona (pregled dat u Jetten 2006. Adv. Dev Biol. 16: 313-355.). RORγ je identifikovan kao transkripcioni faktor koji je potreban za diferencijaciju T ćelija i izlučivanje Interleukina 17 (IL-17) iz podgrupe T ćelija nazvanih Th17ćelije (Ivanov, Cell 2006, 126, 1121-1133). Obrazloženje za upotrebu RORγ ciljane terapije za lečenje hroničnih upalnih bolesti zasniva se na novim dokazima da Th17ćelije i citokin IL-17 doprinose pokretanju i napredovanju patogeneze nekoliko autoimunih bolesti, uključujući psorijazu, ankilozni spondilitis, reumatoidni artritis, multiplu sklerozu i Kronovu bolest (pregled dat u Miossec, Nature Drug Discoveri 2012, 11, 763-776; videti takođe Khan et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23 (2013), 532-536). Ishod nedavnih kliničkih ispitivanja sa neutrališućim antitelima za IL-17 i njegov receptor IL-17RA (Leonardi 2012, New England Journal of Medicine, 366, 1190-1199; Papp 2012, New England Journal of Medicine 366, 1181-1189) u psorijazi ističe ulogu IL-17 u patogenezi ove bolesti. Kao takvo, slabljenje izlučivanja IL-17 iz aktiviranih Th17T ćelija putem inhibicije RORγ može ponuditi sličnu terapijsku korist.
SUŠTINA PRONALASKA
Pronalazak obuhvata novu klasu heteroaromatskih jedinjenja i postupke za pripremu i upotrebu istih, pomenutih jedinjenja koja imaju opštu strukturu sa formulom (I), pri čemu su supstituentne grupe kao što je ovde definisano:
Ova jedinjenja su korisna za lečenje autoimunih i alergijskih poremećaja pošto pokazuju dobro dejstvo modulacije RORγ.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
Definicije i korišćene konvencije
Termini koji ovde nisu konkretno definisani imaju značenja koja bi bila očigledna stručnjaku iz ove oblasti, u svetlu celokupnog otkrića i konteksta u celini.
Kao što se ovde koriste, sledeće definicije se primenjuju, osim ako nije drugačije navedeno:
Upotreba prefiksa Cx-y, pri čemu svaki od x i y predstavlja prirodni broj, koji ukazuje da se, lančana ili prstenasta struktura ili kombinacija strukture lanca i prstena u celini, koja je specificirana i pomenuta u direktnoj vezi, može sastojati od najviše y i minimalno x broja atoma ugljenika.
Uglavnom, za grupe koje sadrže dve ili više podgrupa, osim ako nije drugačije naznačeno, poslednja imenovana podgrupa je tačka vezivanja radikala, na primer, supstituent "aril-C1-3-alkil" označava arilnu grupu koja je vezana za C1-3-alkil-grupu, gde je poslednja povezana za jezgro ili za grupu za koju je supstituent vezan. Međutim, ako je veza prikazana neposredno pre prve imenovane podgrupe, tada je ta prva imenovana podgrupa tačka vezivanja radikala, na primer, supstituent „- S(O)nC1-6alkil“ označava C1-6-alkil-grupu koja je vezana za S(O)ngrupu, gde je ova poslednja vezana za jezgro ili za grupu za koju je supstituent vezan.
Alkil označava monovalentne, zasićene lance ugljovodonika, koji mogu biti prisutni u ravnolančanom (nerazgranatom) i razgranatom obliku. Ako je alkil supstituisan, supstitucija se može odvijati nezavisno jedna od druge, sa mono- ili polisupstitucijom u svakom slučaju, na svim atomima ugljenika koji nose vodonik.
Na primer, termin " C1-5alkil" uključuje, na primer H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- i H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.
Dalji primeri alkila su metil (Me; -CH3), etil (Et; -CH2CH3), 1-propil (n-propil; n-Pr; -CH2CH2CH3), 2-propil (i-Pr; izo-propil; -CH(CH3)2), 1-butil (n-butil; n-Bu; -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propil (izo-butil; i-Bu; -CH2CH(CH3)2), 2-butil (sek-butil; sek-Bu; -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propil (terc-butil; t-Bu; -C(CH3)3),1-pentil n-pentil; -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentil (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentil (-CH(CH2CH3)2), 3-metil-1-butil (izo-pentil; -CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-2-butil (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butil (CH(CH3)CH(CH3)2), 2,2-dimetil-1-propil (neo-pentil;-CH2C(CH3)3), 2-metil-1-butil (-CH2-CH-(CH3)CH2CH3), 1-heksil (n-heksil; -CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-heksil (-CH(CH3)-CH2CH2-CH2CH3), 3-heksil (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentil (-C(CH3)2-CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentil (-CH(CH3)-CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentil (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentil (-CH(CH2CH3)-CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butil (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butil (-CH(CH3)C(CH3)3), 2,3-dimetil-1-butil (-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3), 2,2-dimetil-1-butil (-CH2C(CH3)2CH2CH3), 3,3-dimetil-1-butil (-CH2CH2C(CH3)3), 2-metil-1-pentil (-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-metil-1-pentil (-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-heptil (n-heptil), 2-metil-1-heksil, 3-metil-1-heksil, 2,2-dimetil-1-pentil, 2,3-dimetil-1-pentil, 2,4-dimetil-1-pentil, 3,3-dimetil-1-pentil, 2,2,3-trimetil-1-butil, 3-etil-1-pentil, 1-oktil (n-oktil), 1-nonil (n-nonil); 1-decil (n-decil) itd.
Pod terminim propil, butil, pentil, heksil, heptil, oktil, nonil, decil itd. bez ikakve dalje definicije podrazumevaju se zasićene ugljovodonične grupe sa odgovarajućim brojem atoma ugljenika, pri čemu su uključeni svi izomerni oblici.
Gornja definicija za alkil se takođe primenjuje ako je alkil deo druge (kombinovane) grupe, kao što je na primer Cx-yalkilamino ili Cx-yalkoksi
Za razliku od alkila, alkenil, kada se koristi sam ili u kombinaciji, sastoji se od najmanje dva atoma ugljenika, pri čemu su najmanje dva susedna atoma ugljenika povezana C-C dvostrukom vezom, a ugljenikov atom može biti samo deo jedne C-C dvostruke veze. Ako u nekom alkilu, kao što je prethodno definisano, ima najmanje dva atoma ugljenika, dva atoma vodonika na susednim atomima ugljenika formalno se uklanjaju, a slobodne valencije su zasićene tako da formiraju drugu vezu, tada se formira odgovarajući alkenil.
Alkenil može opciono biti prisutan u cis ili trans ili E ili Z iliijentaciji u odnosu na dvostruku vezu(e).
Za razliku od alkila, alkinil, kada se koristi sam ili u kombinaciji, se sastoji od najmanje dva atoma ugljenika, pri čemu su najmanje dva susedna atoma ugljenika spojena zajedno sa C-C trostrukom vezom. Ako u alkilu, kao što je prethodno definisano, ima najmanje dva atoma ugljenika, dva atoma vodonika u svakom slučaju, na susednim atomima ugljenika, formalno se uklanjaju, a slobodne valencije su zasićene da bi formirale još dve veze, tada se formira odgovarajući alkinil.
Haloalkil (haloalkenil, haloalkinil), kada se koristi sam ili u kombinaciji, izvodi se iz prethodno definisanog alkila (alkenil, alkinil) zamenom jednog ili više atoma vodonika iz ugljovodoničnog lanca, nezavisno jedan od drugog, atomima halogena, koji mogu biti identični ili različiti. Ako se haloalkil (haloalkenil, haloalkinil) dalje supstituiše, supstitucije se mogu odvijati nezavisno jedna od druge, u obliku mono- ili polisupstitucija u svakom slučaju, na svim atomima ugljenika koji nose vodonik.
Primeri za haloalkil (haloalkenil, haloalkinil) su -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCl=CH2, -CBr=CH2, -CŁC-CF3, -CHFCH2CH3, -CHFCH2CF3itd.
Halogen se odnosi na atome fluora, hlora, broma i/ili joda.
Izraz "cikloalkil", kada se koristi sam ili u kombinaciji, odnosi se na nearomatski 3 do 12-Rčlani (ali poželjno, 3- do 6-očlani) monociklični karbociklički radikal ili nearomatski 6 do 10-očlani fuzionirani biciklični, premošteni biciklični, propelan ili spirociklički karbociklični radikal. C3-12cikloalkil može biti ili zasićen ili delimično nezasićen, a karbocikl može biti povezan sa bilo kojim atomom prstema, što rezultira stvaranjem stabilne strukture. Neograničavajući primeri za 3 do 10-očlane monociklične karbocikle uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptanil, cikloheptenil i cikloheksanon. Neograničavajući primeri za 6 do 10-očlane spojene biciklične karbociklične radikale uključuju biciklo[1.1.1]pentan, biciklo[3.3.0]oktan, biciklo[4.3.0]nonan, i biciklo[4.4.0]dekanil (dekahidronaftalenil). Neograničavajući primeri za 6 do 10-očlane premošćene biciklične karbociklične radikale uključuju biciklo[2.2.2]heptanil, biciklo[2.2.2]oktanil i biciklo[3.2.1]oktanil. Neograničavajući primeri 6 do 10-očlanih karbocikličnih radikala propelana uključuju, ali nisu ograničeni na [1.1.1.]propelan, [3.3.3]propelan i [3.3.1]propelan. Neograničavajući primeri za 6 do 10-očlane spirociklične karbociklične radikale uključuju, ali nisu ograničeni na spiro[3.3]heptanil, spiro[3.4]oktanil i spiro[4.4]heptanil.
Termin "heterociklil", kada se koristi sam ili u kombinaciji, odnosi se na heterociklički prstenasti sistem koji sadrži 2-10 atoma ugljenika i jedan do četiri atoma prstena heteroatoma odabranih od NH, NR', kiseonika i sumpora gde R' je C1-6alkil i obuhvata stabilan nearomatski 4-8 člani monociklični heterociklični radikal ili stabilni nearomatski 6 do 11-očlani spojeni biciklički, premošćeni biciklički ili spirociklični heterociklični radikal. Heterocikl može biti ili potpuno zasićen ili delimično nezasićen. U jednoj realizaciji heterocikl je C3-6heterocikl, tj. sadrži 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu.
Neograničavajući primeri za nearomatične monociklične heterociklične radikale uključuju tetrahidrofuranil, tiomorfolinil, azetidinil, pirolidinil, piranil, 1,1-diokso-1.lamda6-tiomorfolinil, tetrahidropiranil, dioksanil, morfolinil, piperidinil, piperiperazinil i azepinil. Neograničavajući primeri za nearomatične 6 do 11-očlane spojene biciklične radikale uključuju oktahidroindolil, oktahidrobenzofuranil i oktahidrobenzotiofenil. Neograničavajući primeri za nearomatične 6 do 11-očlane premošćene biciklične radikale uključuju 2-azabiciklo[2.2.l]heptanil, 3-azabiciklo[3.11]heksanil i 3-azabiciklo[3.2.l]oktanil. Neograničavajući primeri nearomatičnih 6 do 11-očlanih spirocikličnih heterocikličnih radikala uključuju 7-aza-spiro[3,3]heptanil, 7-spiro[3,4]oktanil i 7-aza-spiro[3,4]oktanil. Sumpor i azot mogu biti prisutni u svim mogućim oksidacionim stanjima (sumpor Æ sulfoksid -SO-, sulfon-SO2-; azot Æ N-oksid).
Termin "aril", kada se koristi sam ili u kombinaciji, odnosi se na aromatični ugljovodonični prsten koji sadrži od šest do četrnaest atoma ugljenika u prstenu (na pr. C6-14aril, poželjno C6-
10aril). Termin C6-14aril uključuje monociklične prstenove, spojene prstenove i biciklične prstenove gde je bar jedan od prstenova aromatičan. Neograničavajući primeri za C6-14arile uključuju fenil, indanil, indenil, benzociklobutanil, dihidronaftil, tetrahidronaftil, naftil, benzocikloheptanil i benzocikloheptenil.
Kao što je ovde korišćen, termin "heteroaril", kada se koristi sam ili u kombinaciji, odnosi se na heteroaromatski sistem prstena koji sadrži 2-10 atoma ugljenika i 1-4 atoma u prstenu heteroatoma odabranih između N, NH, NR', O i S; gde R' je C1-6-alkil i uključuje aromatične 5 do 6-očlane monociklične heteroarile i aromatične 7 do 11-očlane heteroarilne biciklične ili spojene prstenove gde je najmanje jedan od prstenova aromatičan. Neograničavajući primeri za 5 do 6-očlane monociklične heteroarilne prstenove uključuju furanil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piranil, tiazolil, pirazolil, pirolil, imidazolil, tetrazolil, triazolil, tienil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, triazinil i purinil. Neograničavajući primeri za 7 do 11-očlani heteroaril biciklični ili spojene prstenove uključuju benzimidazolil, 1,3-dihidrobenzoimidazol-2-on, hinolinil, dihidro-2H-hinolinil, izohinolinil, hinazolinil, indazolil, tieno[2,3-d]pirimidinil, indolil, izoindolil, indazolil, benzotriazolil, benzofuranil, benzopiranil, benzodioksolil, benzoksazolil, benzotiazolil, pirolo[2,3-b]piridinil i imidazo[4,5-b]piridinil. Sumpor i azot mogu biti prisutni u svim mogućim oksidacionim stanjima (sumpor Æ sulfoksid -SO-, sulfon -SO2-; azot Æ N-oksid).
Jedinjenja iz ovog pronalaska su samo ona za koja se smatra da su hemijski stabilna kao što će to uvideti oni koji poznaju ovo područje. Na primer, jedinjenje koje bi imalo „viseću valenciju“ ili karbanjon nisu jedinjenja koja su razmatrana ovde predstavljenim postupcima pronalaska.
Ako nije izričito naznačeno, tokom specifikacije i pridodatih zahteva, data hemijska formula ili naziv će obuhvatati tautomere i sve stereo, optičke i geometrijske izomere (na pr. enantiomere, dijastereomere, E/Z izomere itd.) i njihove racemate, kao i smeše u različitim proporcijama izdvojenih enantiomera, smeše dijastereomera ili smeše bilo kog od prethodnih oblika gde takvi izomeri i enantiomeri postoje, kao i soli, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove odgovarajuće nesolvatizovane kao i solvatizovane oblike sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol i slično.
Jedinjenja iz ovog pronalaska takođe uključuju njihove izotopno obeležene oblike. Izotopno obeležen oblik aktivnog sredstva iz kombinacije iz ovog pronalaska je identičan pomenutom aktivnom agentu, ali uz činjenicu da je jedan ili više atoma pomenutog aktivnog sredstva zamenjeno atomom ili atomima koji imaju atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja pomenutog atoma koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji su lako komercijalno dostupni i koji se mogu ugraditi u aktivno sredstvo iz kombinacije iz ovog pronalaska u skladu sa dobro utvrđenim procedurama, uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, na pr.<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F i<36>Cl, respektivno. Podrazumeva se da je aktivno sredstvo iz kombinacije iz ovog pronalaska, njegov prolek ili farmaceutski prihvatljiva so koja sadrži bilo jedan ili više gore navedenih izotopa i/ili drugih izotopa drugih atoma u obimu ovog pronalaska.
Izraz "farmaceutski prihvatljiv" ovde je korišćen da se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili oblike doziranja koji su, unutar opsega zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez preterane toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili nekog drugog problema ili komplikacija, i srazmerno razumnom odnosu koristi i rizika. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju one koje su izvedene iz farmaceutski prihvatljivih neorganskih i iliganskih kiselina i baza. Primeri pogodnih kiselina uključuju hlorovodoničnu, bromovodoničnu, sumpornu, azotnu, perhlornu, fumarnu, maleinsku, fosfornu, glikolnu, mlečnu, salicilnu, sukcinilnu, toluen-p-sumpornu, vinsku, sirćetnu, limunsku, metansulfonsku, mravlju, benzoevu, malonsku, naftalen-2-sumpornu i benzensulfonsku kiselinu. Ostale kiseline, kao što je oksalna kiselina, iako same po sebi nisu farmaceutski prihvatljive, mogu se koristiti za dobijanje soli korisnih kao intermedijara u dobijanju jedinjenja i njihovih farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli. Dalje, farmaceutski prihvatljive soli mogu se formirati katjonima iz metala poput aluminijuma, kalcijuma, litijuma, magnezijuma, kalijuma, natrijuma, cinka i slično (videti takođe: Pharmaceutical sols, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977) 66, 1-19).
Farmaceutski prihvatljive soli iz ovog pronalaska mogu se sintetizovati iz matičnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli ostatak konvencionalnim hemijskim postupcima. Generalno, takve soli se mogu dobiti reakcijom slobodne kiseline ili baznog oblika ovih jedinjenja sa dovoljnom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u iliganskom razblaživaču, kao što su etar, etil acetat, etanol, izopropanol ili acetonitril, ili njihova smeša.
Pod terapeutski efektivnom količinom za potrebe ovog pronalaska podrazumeva se količina supstance koja može otkloniti simptome bolesti ili ublažiti te simptome, ili koja produžava opstanak lečenog pacijenta.
Izvođenja Pronalaska
Opšte izvođenje iz pronalaska je usmereno na jedinjenje sa formulom (I) ispod:
u kojoj:
R<1>je:
–CN;
–S(O)nR<6>
;
–S(O)nNR<7>R<8>
;
–S(O)(NR<9>)R<6>;
–N(R<9>)C(O)R<6>
;
–N(R<9>)C(O)OR<6>
;
–N(R<9>)S(O)nR<6>
;
–C(O)OR<9>;
–C(O)NR<7>R<8>; ili
–C(O)R<9>; ili
R<6>, R<7>, R<8>ili R<9>iz R<1>mogu da se ciklizuju na W tako da formiraju prsten; i R<2>i R<3>su svaki nezavisno:
(A) –H;
(B) C1-3alkil opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe odabrane od:
a) C3-6cikloalkil;
b) –OR<9>;
c) –CN;
d) –CF3;
e) –halo;
f) –C(O)OR<9>;
g) –C(O)N(R<9>)2;
h) –S(O)nR<9>
; i
i) –S(O)nNR<7>R<8>; ili
(C) C3-6cikloalkil;
(D) C3-6heterociklil; ili
R<2>i R3 se uzimaju zajedno sa ugljenikom na koji su vezani da bi formirali C3-6karbociklični prsten; ili
R<2>i R3 se uzimaju zajedno sa ugljenikom na koji su vezani da bi formirali C3-6heterociklični prsten; ili
R<2>i R3 mogu da se ciklizuju na W tako da formiraju prsten;
R<4>je:
(A) C1-6alkil opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe odabrane od:
a) C3-6cikloalkil;
b) C3-6heterociklil;
c) –OR<9>;
d) –CN;
e) –S(O)nR<9>
;
f) –halo; i
g) –CF3; ili
(B) C3-12cikloalkil opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe odabrane od: a) C1-6alkil;
b) –OR<9>;
c) –CN;
d) –S(O)nR<9>
;
e) –halo; i
f) –CF3;ili
(C) aril, heteroaril ili heterociklil svaki opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe odabrane od:
a) C1-6alkil;
b) C3-6cikloalkil;
c) –OR<9>;
d) –CN;
e) –S(O)nR<9>
;
f) –halo; i
g) –CF3;
R<5>je aril, heteroaril, heterociklil ili C3-12cikloalkil svaki opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe odabrane od:
(A) C1-6alkil, C3-6cikloalkil ili C3-6heterociklil svaki opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe odabrane od:
a) C3-6cikloalkil;
b) C3-6heterociklil;
c) –OR<9>;
d) –CN;
e) –S(O)nNR<7>R<8>
f) –S(O)nR<9>
;
1
g) –halo; i
h) –CF3; ili
(B) –OR<9>;
(C) –CN;
(D) –CF3;
(E) –halo;
(F) –S(O)nNR<7>R<8>
;
(G) –S(O)nR<9>; i
(H) –NR<7>R<8>;
W je aril, heteroaril, heterociklil, C3-12cikloalkil, ili alkinil svaki opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane od:
a) C1-6alkil;
b) C3-6cikloalkil;
c) –OR<9>;
d) –CN;
e) –CF3;
f) –halo;
g) –NR<7>R<8>;
h) –C(O)OR<9>; i
i) –C(O)N(R<9>)2;
R<6>je izabran od:
(A) –OH;
(B) C1-6alkil opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane od:
a) C3-6cikloalkil;
b) –OR<9>;
c) –CN;
d) –CF3; i
e) –halo;
(C) C3-6cikloalkil; i
(D) –CF3;
R<7>i R<8>su nezavisno izabrani od:
(A) –H;
(B) C1-3alkil opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane od:
a) C3-6cikloalkil;
b) –OR<9>;
c) –CN;
d) –halo; i
(C) C3-6cikloalkil; ili
R<7>i R<8>, zajedno sa azotom na koji su vezani, formiraju zasićeni prsten sa 3-6 atoma ugljenika pri čemu jedan ugljenikov atom u pomenutom zasićenom prstenu može biti opciono zamenjen sa –O–, –NR<9>– ili –S(O)n–;
R<9>je izabran od;
(A) –H;
(B) C1-3alkil opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane od:
a) C3-6cikloalkil;
b) –OR<9>;
c) –CN;
d) –CF3; i
e) –halo; ili
(C) C3-6cikloalkil; i
n je 0, 1 ili 2;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Dodatna pod-izvođenja unutar različitih definicija supstituenta uključuju sledeće:
Izvođenja za grupu R<1>
(1) R<1>je:
–CN,
–S(O)nR<6>
,
–S(O)nNR<7>R<8>;
–N(H)S(O)nR<6>
;ili
–S(O)(NH)R<6>; i
u kojoj:
R<6>je:
(A) C1-3alkil opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane od:
a) C3-6cikloalkil;
b) –OR<9>; i
c) –CN; ili
(B) C3-6cikloalkil;
R<7>i R<8>su svaki nezavisno:
(A) –H; ili
(B) C1-3alkil; i
R<9>je izabran od;
1
(A) –H;
(B) C1-3alkil; ili
(C) C3-6cikloalkil; i
n je 1 ili 2.
(2) R<1>je:
-S(O)nR<6>,
-S(O)nNR<7>R<8>, ili
- S(O)(NH)R<6>; i
u kojoj:
R<6>je:
(A) C1-3alkil opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane od:
a) C3-6cikloalkil;
b) –OR<9>; i
c) –CN; ili
(B) C3-6cikloalkil;
R<7>i R<8>su svaki nezavisno:
(A) –H; ili
(B) C1-3alkil; i
R<9>je izabran od;
(A) –H;
(B) C1-3alkil; ili
(C) C3-6cikloalkil; i
n je 1 ili 2.
(3) R<1>je –S(O)nR<6>, –S(O)nNR<7>R<8>ili –S(O)(NH)R<6>; i
R<6>je C1-3alkil; i
R<7>i R<8>su svaki nezavisno:
(A) –H; ili
(B) C1-3alkil; i
n je 2.
Izvoÿenja za grupu R<2>i R<3>
(1) R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabrani od:
(A) –H;
(B) C1-3alkil opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe odabrane od:
a) C3-6cikloalkil;
b) –OR<9>; ili
c) –halo; i
R<2>i R<3>se uzimaju zajedno sa ugljenikom na koji su vezani da bi formirali C3-6karbociklični prsten; ili
R<2>i R<3>se uzimaju zajedno sa ugljenikom na koji su vezani da bi formirali C3-6heterociklični prsten; i
R<9>je izabran od:
(A) –H; i
(B) C1-3alkil.
(2) R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabrani od:
(A) –H; i
(B) C1-3alkil;
1
(3) R<2>i R<3>su H.
Izvođenja za grupu R<4>
(1) R<4>je:
(A) C1-6alkil opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe odabrane od:
a) C3-6cikloalkil;
b) 4, 5 ili 6-očlani heterociklil;
c) –OR9;
d) –CN;
e) –halo; i
f) –CF3; ili
(B) C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe odabrane od:
a) C1-6alkil;
b) –OR<9>;
c) –CN;
d) –halo; i
e) –CF3; i
gde jedan ugljenik u pomenutom C3-6cikloalkilu može biti opciono zamenjen sa –O–; (C) fenil; ili
(D) 4, 5 ili 6-očlani heterociklil;
R<9>je izabran od:
(A) –H; i
(B) C1-3alkil.
(2) R<4>je:
1
(A) C1-6alkil opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane od: a) C3-6cikloalkil;
b) 4, 5, ili 6-očlani heterociklil;
c) –OR<9>;
d) –CN;
e) –halo; i
f) –CF3; ili
(B) C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe odabrane od: a) C1-6alkil;
b) –OR<9>;
c) –CN;
d) –halo; i
e) –CF3;ili
(C) fenil; ili
(D) 5 ili 6-očlani heterociklil; i
R<9>je C1-3alkil.
(3) R<4>je:
(A) C1-6alkil opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane od C3-6cikloalkil, halo, –CF3, i C1-3alkoksi; ili
(B) C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane od C1-6alkil, –CF3, ihalo; ili
(C) 5-očlani heterociklil.
Izvođenja za grupu R<5>
1
(1) R<5>je aril, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe odabrane od:
a) C1-6alkil;
b) C3-6cikloalkil;
c) –OR<9>;
d) –CN;
e) –CF3;
f) –halo; i
g) –NR<7>R<8>
; i
R<7>
,R<8>i R<9>su svaki nezavisno izabrani od:
(A) –H; i
(B) C1-3alkil.
(2) R<5>je:
(A) fenil opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe odabrane od:
a) C1-6alkil;
b) C3-6cikloalkil;
c) –OR<9>;
d) –CN;
e) –CF3; i
f) –halo; ili
(B) 5 ili 6-očlani heteroaril opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe odabrane od:
a) C1-6alkil;
1
b) C3-6cikloalkil;
c) –OR<9>;
d) –CN;
e) –CF3;
f) –halo; i
g) –NR<7>R<8>
;i
R<7>
,R<8>i R<9>su svaki nezavisno izabrani od:
(A) –H; i
(B) C1-3alkil.
(3) R<5>je piridinil ili pirimidinil svaki opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe odabrane od:
a) C1-6alkil;
b) C3-6cikloalkil;
c) –OR<9>;
d) –CF3; i
e) –NR<7>R<8>; i
R<7>i R<8>su svaki nezavisno izabrani od:
(A) –H;
(B) C1-3alkil; i
R<9>je C1-3alkil.
(4) R<5>je pirimidinil opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane od:
1
a) C1-3alkil;
b) C3-5cikloalkil;
c) C1-3alkoksi; i
d) –CF3.
Izvođenja za grupu W
(1) W je fenil, piridinil, pirimidinil, piperidinil, piperizinil, pirazinil ili C3-12cikloalkil, svaki opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane od:
a) C1-6alkil;
b) C3-6cikloalkil;
c) –OR<9>;
d) –CN;
e) –CF3;
f) –halo;
g) –NR<7>R<8>
h) –C(O)OR<9>; i
i) –C(O)N(R<9>)2;
R<7>, R<8>i R<9>su svaki izabran od:
(A) –H; i
(B) C1-3alkil.
(2) W je fenil, piridinil, pirimidinil ili piperidinil.
Dodatna izvođenja uključuju sve moguće kombinacije gornjih pod-izvođenja za R<1>
,R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, i W.
2
Dodatna podgenerička izvođenja za formulu (I)
Dodatna podgenerička izvođenja za jedinjenja sa formulom (I) gore prikazanim, uključuju: (1) Jedinjenje sa formulom (I) kao što je gore opisano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj:
R<1>je:
–S(O)nR<6>,
–S(O)nNR<7>R<8>, ili
–S(O)(NH)R<6>,
R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabrani od:
(A) –H; i
(B) C1-3alkil;
R<4>je:
(A) C1-6alkil opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane od:
a) C3-6cikloalkil;
b) 4, 5, ili 6-očlani heterociklil;
c) –OR<9>;
d) –CN;
e) –halo; i
f) –CF3;
(B) C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe odabrane od: a) C1-6alkil;
b) –OR9;
c) –CN;
d) –halo; i
e) –CF3;
(C) fenil; ili
(D) 5 ili 6-očlani heterociklil;
R<5>je:
(A) fenil opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane od:
a) C1-6alkil;
b) C3-6cikloalkil;
c) –OR<9>;
d) –CN;
e) –CF3; i
f) –halo; ili
(B) piridinil ili pirimidinil svaki opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe odabrane od:
a) C1-6alkil;
b) C3-6cikloalkil;
c) –OR<9>;
d) –CN;
e) –CF3;
f) –halo; i
g) –NR<7>R<8>
;i
W je fenil, piridinil, pirimidinil, piperidinil ili C3-12cikloalkil, svaki opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane od:
a) C1-6alkil;
b) C3-6cikloalkil;
c) –OR<9>;
d) –CN;
e) –CF3;
f) –halo;
g) –NR<7>R<8>
h) –C(O)OR<9>; i
i) –C(O)N(R<9>)2;
R<6>je:
(A) C1-3alkil opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane od:
a) C3-6cikloalkil;
b) –OR<9>i
c) –CN; ili
(B) C3-6cikloalkil;
R<7>
,R<8>
iR<9>su svaki nezavisno:
(A) –H; ili
(B) C1-3alkil; i
n je 2.
(2) Jedinjenje sa formulom (I) kao što je gore opisano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj:
R<1>je –S(O)nR<6>ili –S(O)nNR<7>R<8>; i
R<2>i R<3>su H;
R<4>je:
(A) C1-6alkil opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane od C3-6cikloalkil, –CF3,iC1-3alkoksi; ili
(B) C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane od C1-6alkil, –CN, i halo; ili
(C) 5-očlani heterociklil;
2
R<5>je pirimidinil opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe odabrane od:
a) C1-6alkil;
b) C3-6cikloalkil;
c) –OR<9>;
d) –CF3; i
e) –NR<7>R<8>
;
W je fenil, piridinil, pirimidinil ili piperidinil;
R<6>je C1-3alkil;
R<7>
,R<8>, R<9>su svaki nezavisno:
(A) –H; ili
(B) C1-3alkil; i
n je 2.
(3) Jedinjenje sa formulom (I) kao što je opisano neposredno gore u (2), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj:
R<5>je pirimidinil opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane od:
a) C1-3alkil;
b) C3-5cikloalkil; i
c) C1-3alkoksi; i
W je fenil, piridinil, pirimidinil ili piperidinil.
Specifična jedinjenja koja spadaju u ovaj pronalazak uključuju jedinjenja u sledećoj Tabeli I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli:
Tabela 1
2
2
2
2
2
1
2
4
4
4
4
4
4
4
4
1
2
4
1
2
4
1
2
4
1
Tabela I takođe prikazuje fizičko-hemijske podatke (tj. HPLC Retenciono vreme i podatke o masenim vrstama) za sva pripremljena jedinjenja. HPLC metode su definisane dole u delu Primeri sinteze.
Predmetni pronalazak se dalje odnosi na farmaceutski prihvatljivu sol jedinjenja sa formulom (I) sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) - ili njihove farmaceutski prihvatljive soli - kao lekove.
U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) - ili njihove farmaceutski prihvatljive soli - za upotrebu u metodi za lečenje pacijenta.
2
U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) - ili njihove farmaceutski prihvatljive soli - za upotrebu u lečenju autoimunih bolesti i alergijskih poremećaja.
U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na primenu jedinjenja sa formulom (I) -ili njihove farmaceutski prihvatljive soli - za pripremu farmaceutske kompozicije za lečenje autoimunih bolesti i alergijskih poremećaja.
U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na metod za lečenje autoimunih bolesti i alergijskih poremećaja koji obuhvata primenu terapeutski efektivne količine jedinjenja sa formulom (I) - ili jedne od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli - kod pacijenta.
U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja kao aktivnu supstancu sadrži jedno ili više jedinjenja sa formulom (I) - ili njihove farmaceutski prihvatljive soli - opciono u kombinaciji sa konvencionalnim ekscipijenitma i/ili nosačima.
Jedinjenja sa formulom (I) mogu se izvesti korišćenjem opštih sintetskih metoda opisanih u daljem tekstu, koje takođe predstavljaju deo predmetnog pronalaska.
Opšte Metode Sinteze
Jedinjenja prema pronalasku mogu da se pripreme postupcima sinteze, primerima sinteze, metodama poznatim onima koji imaju rutinsku stručnost u oblasti i metodama koji su navedeni u hemijskoj literaturi. U metodama sinteze i primerima opisanim u daljem tekstu, supstituenti R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, i W će imati prethodno definisana značenja koja su data u detaljnom opisu jedinjenja sa formulom I. Ove metode koje su ovde opisane namenjene su kao ilustracija i za omogućavanje ovog pronalaska bez ograničavanja obima njegove primene, jedinjenja iz pate ili pntnih zahteva i primera. Tamo gde dobijanje početnih jedinjenja nije opisano, ona se mogu nabaviti komercijalno, mogu se dobiti analogno jedinjenjima ili metodama opisanim ovde, ili su opisani u hemijskoj literaturi. Ako nije drugačije određeno, rastvarači, temperature, pritisci i drugi reakcioni uslovi mogu lako da se odaberu od strane stručnjaka u ovoj oblasti.
Aminski intermedijari sa formulom R<1>-W-C(R<2>)(R<3>)-NH2su komercijalno dostupni, mogu se dobiti prema opštim procedurama ili referencama opisanim u US 7,879,873 i WO 2011/049917, ili ih može pripremiti stručnjak u oblasti koristeći metode opisane u hemijskoj literaturi.
Jedinjenja sa formulom (I) mogu se dobiti od intermedijara A’ u skladu sa shemom I.
Shema I
Kao što je prikazano u Shemi I, pogodan pirimidin sa formulom A', gde G je NH2, X je grupa pogodna za reakcije unakrsnog kuplovanja posredovanih paladijumom (na pr. I, Br, Cl, ili OSO2CF3) i Y je pogodna odlazeća grupa (na pr. Cl), može reagovati sa pogodnim aminom ili aminskom soli (na pr. hidrohloridna so) sa formulom R<4>NH2, kao što je izopropil amin u prisustvu pogodne baze (na pr. i-Pr2EtN, ili Et3N) u pogodnom rastvaraču (na pr. n-butanol) i pod pogodnim uslovima reakcije, kao što je odgovarajuća temperatura (na pr. oko 120 °C) da se dobije jedinjenje sa formulom B '. Alternativno, pomenuti pirimidin sa formulom A' gde je G pogodan sintetički prekursor za NH2(na pr. nitro grupa) može reagovati sa pogodnim aminom ili aminskom soli (na pr. hidrohloridna so) formule R<4>NH2, kao što je 1-metil ciklopropilamin u prisustvu pogodnog reagensa i rastvarača (na pr. i-Pr2EtN i THF, respektivno) i pod pogodnim reakcionim uslovima, kao što su odgovarajuća temperatura (na pr. oko -78 °C do oko 25 °C), kako bi se dobio intermedijer, koji se može konvertovati u jedinjenje sa formulom B' nakon dalje reakcije sa pogodnim reagensima (na pr. NO2grupa koja se može redukovati pogodnim reagensom kao što je SnCl2). Izbor pogodnog amina sa formulom R<4>NH2i pirimidina sa formulom A' za gore pomenutu reakciju od strane osobe
4
stručne u oblasti može da se zasniva na kriterijumima kao što su sterična i elektronska priroda amina i pirimidina. Diaminopirimidin sa formulom B' može reagovati sa pogodnim reagensom kao što je etil ester hloro-okso-sirćetne kiseline u pogodnom rastvaraču (na pr. aceton) i u prisustvu pogodne baze (na pr. K2CO3), da bi se dobilo jedinjenje sa formulom C'. Dikarbonilno jedinjenje sa formulom C' može reagovati sa pogodnim dehidrohlorinirajućim reagensom kao što je oksalil hlorid u prisustvu pogodnog aditiva (na pr. katalitičke količine DMFa) u pogodnom rastvaraču (na pr. CH2Cl2) i pod pogodnim uslovima reakcije kao što je pogodna temperatura (na pr. oko ambijentalne temperature) da bi se obezbedilo jedinjenje sa formulom D'. Hloro-pteridinon sa formulom D' može da reaguje sa pogodnim aminom ili aminskom soli sa formulom R<1>-W-C(R<2>)(R<3>)-NH2kao što je 4-etansulfonil benzil amin u prisustvu pogodne baze (na pr. Et3N) u pogodnom rastvaraču (na pr. THF) i pod pogodnim reakcionim uslovima, kao što su odgovarajuća temperatura (na pr. oko ambijentalne temperature), da bi se dobilo jedinjenje sa formulom E'. Pirimidin sa formulom E' može da se zagreva sa pogodnim partnerima za umrežavanje (na pr. borna kiselina) ili pogodnom bazom (npr. K3PO4), u pogodnom rastvaraču (na pr.1,4-dioksanu) u prisustvu pogodnog katalizatora za unakrsno kuplovanje (na pr. Pd(dppf)Cl2), pod pogodnim reakcionim uslovima kao što je pogodna atmosfera (na pr. argon) i pri pogodnoj temperaturi (na pr. oko 100 °C), kako bi se dobilo jedinjenje sa formulom (I ).
Primeri sinteze
Neograničavajući primeri koji demonstriraju dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska su dati dole. Optimalni reakcioni uslovi i vremena reakcije mogu varirati u zavisnosti od konkretnih upotrebljenih reaktanata. Ako nije drugačije specificirano, rastvarače, temperature, pritiske i druge reakcione uslove može lako odabrati stručna osoba iz oblasti. Specifični postupci su navedeni u odeljku za primere sinteze. Intermedijari i proizvodi mogu se prečistiti hromatografijom na silika gelu, rekristalizacijom i/ili reverzno-faznom HPLC (RHPLC). Diskretni enantiomeri mogu se dobiti razređivanjem racemičnih proizvoda pomoću hiralne HPLC. Metode prečišćavanja sa RHPLC koriste bilo gde od 0-100% acetonitrila u vodi koja sadrži 0,1% mravlje kiseline ili 0,1% TFA i koristi se jedna od sledećih kolona:
a) Waters Sunfire OBD C185 μM 30x150 mm kolona
b) Waters XBridge OBD C18 5 μM 30x150 mm kolona
c) Waters ODB C85 μM 19x150 mm kolona.
d) Waters Atlantis ODB C185 μM 19x50 mm kolona.
e) Waters Atlantis T3 OBD 5 μM 30x100 mm kolona
f) Phenomenex Gemini Axia C185 μM 30x100 mm kolona
HPLC Metode:
Analitička LC/MS analiza Metod A:
Kolona: Waters BEH 2.1x50mm C181.7um kolona Gradijent:
Analitička LC/MS analiza Metod B:
Kolona: Waters BEH 2.1x50mm C181.7um kolona Gradijent:
Spisak skraćenica korišćenih u primerima sinteze:
Metod 1:
Sinteza intermedijera A
U mešanu suspenziju sa A-1 (3.00 g, 18.18 mmol) u n-butanolu (10 mL) je dodat A-2 (10.80 g, 18.18 mmol) a zatim sledi DIEA (6.46 mL, 36.58 mmol). Smeša je mešana u toku 17 h na 120<o>C. Reakciona smeša je ohlađena do st i kvenčovana uz pomoć dodavanja zasićenog vodenog NH4Cl rastvora. Reakciona smeša je zatim razblažena sa EtOAc. Organski sloj je izdvojen i ispran sa vodom, a potom je dodat slani rastvor. Organski sloj je osušen (Na2SO4),dekantovan i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobilo A-3.
U mešanu suspenziju sa A-3 (1.00 g, 5.00 mmol) u acetonu(100 mL) je dodat etil hloroksoacetat (0.88 g, 6.43 mmol) a zatim sledi K2CO3(1.85g, 13.39 mmol). Smeša je mešana na st u toku18 h i čvrsti precipitat je izdvojen kako bi se dobilo A-4.
U mešanu suspenziju sa A-4 (1.14 g, 5.00 mmol) u CH2Cl2(250 mL) je dodat oksalil hlorid (1 mL) a zatim sledi 5 kapi DMF. Smeša je mešana u toku 5 h na rt. Smeša je zatim koncentrovana pri sniženom pritisku kako bi se dobilo A-5.
U mešanu suspenziju sa A-5 (0.1 g, 0.39 mmol) u THF (4 mL) je dodat TEA (0.16 mL, 1.16 mmol) (ili DIEA), a zatim sledi AG (91 mg, 0.38 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša u toku 18 h na rt. Reakciona smeša je kvenčovana uz pomoć dodavanja zasićenog vodenog NH4Cl rastvora i organici su ekstrahovani sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom, osušen (Na2SO4), dekantovan i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobio intermedijer A. MS (ES+): m/z 423.0 [M+H]<+>.
Metod 2:
Sinteza intermedijera B
U mešanu suspenziju sa B-1 (1.80 g, 9.30 mmol) i B-2 (1.00 g, 9.30 mmol) u THF (10 mL) na -78 °C je dodat DIEA (3.29 mL, 18.59 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se sporo zagreva do 25 °C. Isparljive komponente su uklonjene pod uslovima sniženog pritiska i sirovi materijal je ponovo rastvoren u EtOAc i ispran sa H2O. Organski sloj je izdvojen i ispran još dva puta sa H2O. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen (Na2SO4), dekantovan i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobilo B-3.
U rastvor sa B-3 (1.78 g, 7.79 mmol) u EtOH (50 mL) je dodat SnCl2(1.48 g, 7.79 mmol) i zagrevan do refluksa u toku 4 h. Reakciona smeša je ostavljena da se prohladi do st zatim ostavljena preko leda. Rastvor je tretiran sa 1N NaOH(aq)da bi se postigao pH do ~9 zatim je filtriran kroz sloj od dijatomejske zemlje. Organska faza je izdvojena i isprana sa H2O a potom je dodat slani rastvor. Organski sloj je osušen (Na2SO4), dekantovan i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobilo B-4.
Kao alternativni postupak za redukciju nitropirimidina u odgovarajući amino-pirimidin korišćen je sledeći opšti postupak za analogne intermedijere: u rastvor sa nitropirimidinom u EtOH je dodat katalitički RaNi. Sud sa reakcionom smešom je uklonjen i pročišćen sa N2(g), zatim uklonjen i napunjen sa H2(g). Reakciona smeša je održavana pod H2(g) atmosferom u toku 15 h. Sud je uklonjen i pročišćen sa N2(g). Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj sa dijatomejskom zemljom kako bi se uklonio Ni katalizator i filtrat je koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobio odgovarajući aminopirimidin.
U mešani rastvor sa B-4 (0.40 g, 2.01 mmol) u acetonu (10 mL) je dodat K2CO3(0.70 g, 5.06 mmol) a zatim sledi etil hloroksoacetat (0.27 mL, 2.43 mmol). Reakciona smeša je mešana na st u toku 24 h. Reakciona smeša je zatim filtrirana, ponovo rastvorena u H2O i ekstrahovana sa EtOAc. Vodena faza je izdvojena i ekstrahovana još dva puta sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, osušeni (Na2SO4), dekantovani i koncentrovani kako bi se dobilo B-5.
U rastvor sa B-5 (0.70 g, 2.77 mmol) u CH2Cl2(50 mL) je dodat oksalil hlorid (0.47 mL, 5.54 mmol) a zatim slede 5 kapi DMF. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na st u toku18 h. Isparljive komponente su uklonjene u vakuumu. Sirovi proizvod je ponovo rastvoren u DCM i uliven u H2O. Organski sloj je izdvojen, ispran sa slanim rastvorom, osušen (Na2SO4), dekantovan i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobilo B-6.
U mešani rastvor sa B-6 (0.83 g, 3.06 mmol) u THF (10 mL) je dodat DIEA (1.07 mL, 6.12 mmol) a zatim sledi AF (0.72 g, 3.06 mmol). Reakciona smeša je mešana na st u toku 18 h. Isparljive komponente su uklonjene u vakuumu, sirovi ostatak je ponovo rastvoren u DCM i uliven u H2O. Vodena faza je izdvojena i ekstrahovana još dva puta sa DCM. Organski slojevi su kombinovani, isprani sa slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), dekantovani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobio intermedijer B. MS (ES+): m/z 434.1 [M+H]<+>.
Sledeći intermedijeri su dobijeni na analogana način:
(Napomena: Kao što je opisano u Metodi 34, intermedijeri etil estra oksalamske kiseline generisani iz reakcija A-3 (Metod 1) i B-4 (Metod 2) sa etil hloroksoacetatom mogu biti izolovani i zagrevani na pogodnoj temperaturi (na pr. 130 °C ) sa pogodnom bazom, kao što je TEA, pogodnim rastvaračem, kao što je EtOH, kako bi se dobili odgovarajući intermedijeri A-3 i B-5, respektivno.)
1
2
4
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
11
11
11
Metod 3:
Sinteza intermedijera AB
AB-1
AB
U rastvor sa AB-1 (300 mg, 1.29 mmol) u anhidrovanom MeOH (15 mL) je dodat NaOMe (208 mg, 3.86 mmol). Smeša je mešana na st u toku 1 h. Rastvor je filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobio intermedijer AB. MS (ES+): m/z 230.8 [M+H]<+>.
11
Metod 4:
Sinteza intermedijera AC
<AC-1>AC-2 AC
U rastvor sa AC-1 (320 mg, 2.07 mmol), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioksatriborinanom (520 mg, 4.14 mmol), i vod. Na2CO3(2M, 3.1 mL, 6.21 mmol) u dioksanu (10 mL) je dodat dihlorpaladijum 4-diterc-butilfosfanil-N,N-dimetil-anilin (73 mg, 0.10 mmol). Smeša je zagrevana do 130 °C u toku 40 min u mikrotalasnom reaktoru. Smeša je razblažena sa MeOH (5 mL), filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobilo AC-2.
U rastvor sa AC-2 (363 mg, 2.71 mmol) u EtOH (10 mL) na -10<o>C je dodat Br2(432 mg, 2.71 mmol). Reakciona smeša je mešana na st u toku 18 h. Rastvor je koncentrovan i ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobio intermedijer AC. MS (ES+): m/z 214.3 [M+H]<+>.
Metod 5:
Sinteza intermedijera AD
AD-4AD-5 AD
Smeša sa AD-1 (100.0 g, 0.70 mol), formamidin acetatom (146 g, 1.4 mol) i NaOMe (266.0 g, 4.9 mol) u MeOH (2 L) je mešana na 16<o>C u toku 2 dana. Reakciona smeša je neutralisana do pH 7 sa sirćetnom kiselinom i filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod uslovima sniženog pritiska i sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobilo
11
AD-2.
U mešani rastvor sa AD-2 (66.0 g, 0.48 mol) i TEA (145.1 g, 1.44 mol) u DCM (1.5 L) na 0<o>C je dodat, u kapima, rastvor sa Tf2O (164.2 g, 0.58 mol) u DCM (500 mL) i mešan u toku 3 h. Reakciona smeša je kvenčovana uz pomoć dodavanja H2O (200 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 x 500 mL). Kombinovana organska faza je isprana sa zasićenim vod. NaHCO3, osušena (Na2SO4), dekantovana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobilo AD-3.
Smeša sa AD-3 (17.0 g, 0.06 mol), pinakolestrom vinilboronske kiseline (29.3 g, 0.09 mol), K2CO3(26.3 g, 0.19 mol), Ag2O (1.7 g, 10% sm) i Pd(dppf)Cl2(1.7 g, 10% sm) u anhidrovanom THF (400 mL) je mešana pri refluksu pod N2atmosferom u toku 18 h. Smeša je ohlađena do st i filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod uslovima sniženog pritiska i dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobilo AD-4.
Smeša sa AD-4 (27.3 g, 0.28 mol) i RaNi (30.0 g, 10% sm) u EtOH (500 mL) je mešana pod H2atmosferom u toku 16 h. Sud je pročišćen sa N2i sadržaj filtriran. Filtrat je koncentrovan pod uslovima sniženog pritiska i rezultujući AD-5 (19.6 g) je direktno korišćen.
U mešani rastvor sa AD-5 (19.6 g, 0.13 mol) u EtOH (300 mL) na -10<o>C je dodat Br2(52.9 g, 0.33 mol). Nakon dodavanja, smeša je mešana na st u toku 30 min. Reakciona smeša je kvenčovana uz pomoć dodavanja 10% Na2S2O3(aq) rastvora i alkalisana dodavanjem 10% Na2CO3(aq)rastvora kako bi se podesio do ~pH 8. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 200 mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni (Na2SO4), dekantovani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobio intermedijer AD. MS (ES+): m/z 228.9 [M+H]<+>.
Metod 6:
Sinteza intermedijera AE
AC-1AE-1AE
U rastvor sa AC-1 (2.50 g, 16.17 mmol), ciklopropilboronskom kiselinom (4.17 g, 48.51 mmol) i Na2CO3(aq) (2M, 24.26 mL, 48.51 mmol) u dioksanu (30 mL) je dodat bis(di-terc-
11
butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihlorpaladijum(II) (572.5 mg, 0.81 mmol). Sud je zapečaćen i zagrevan do 130 °C u toku 2 h. Sud je ohlađen do rt, razblažen sa MeOH i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobilo AE-1.
U rastvor sa AE-1 (660 mg, 4.12 mmol) u EtOH (15 mL) na -10<o>C je dodat Br2(658 mg, 4.12 mmol). Reakciona smeša je mešana na st u toku 3h. NH3rastvor u MeOH (2N, 1 mL) je dodat za neutralizaciju. Smeša je koncentrovana i prečišćena uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobio intermedijer AE. MS (ES+): m/z 240.9 [M+H]<+>.
Metod 7:
Sinteza intermedijera AF
AF-5AF-6AF
Smeša sa AF-1 (100 g, 561 mmol), EtI (131 g, 842 mmol) i TBAB (18 g, 56 mmol) u H2O (200 mL), acetonu (150 mL) i toluenu (150 mL) je mešana u zapečaćenom sudu na 80<o>C u toku 18 h. Smeša je porcionisana između H2O i EtOAc. Organski sloj je osušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobilo AF-2.
Smeša sa AF-2 (200 g, 1.09 mol), NBS (425.02 g, 2.39 mol) i AIBN (17.82 g, 108.54 mmol) u CCl4(1.40 L) je refluksovan u toku 18 h. Smeša je porcionisana između H2O i DCM.
Organski sloj je osušen (Na2SO4), dekantovan i koncentrovan kako bi se dobilo AF-3.
U rastvor sa AF-3 (333 g, 974 mmol) i DIEA (129 g, 1 mol) u ACN (500 mL) na 0<o>C je dodat AF-4 (138 g, 1 mol) u ACN (150 mL) u kapima. Smeša je mešana u toku 5 h a zatim koncentrovana. Dobijeni ostatak je kristalisan iz MeOH kako bi se dobilo AF-5.
Rastvor sa AF-5 (50 g, 190 mmol) u MeOH (200 mL) je dodat u rastvor sa NH3u MeOH (2N, 800 mL) na -78<o>C. Reakciona smeša je mešana na st u toku 18 h a zatim koncentrovana.
11
Dobijeni ostatak je kristalisan iz EtOAc kako bi se dobilo AF-6.
Rastvor sa AF-6 (50 g, 250 mmol) u HCl u MeOH (1N, 250 mL) je mešan na st u toku 12h a zatim koncentrovan kako bi se dobio intermedijer AF u vidu HCl soli. MS (ES+): m/z 200.4 [M+H]<+>.
Metod 8:
Sinteza intermedijera AG
AG-4AG
Smeša sa AG-1 (8.0 g, 43.96 mmol), K2CO3(7.88 g, 57.1 mmol) i natrijum etantiolatom (4.06 g, 48.3 mmol) u NMP (60.0 mL) pod atmosferom N2je mešana na st u toku 18 h. Reakciona smeša je izlivena u H2O i filtrirana. Čvrste supstance su isprane sa H2O i osušene pod vakuumom kako bi se dobilo AG-2.
U suspenziju sa AG-2 (6.0 g, 36.6 mmol) u AcOH (2.63 g, 43.8 mmol) je dodat rastvor sa KMnO4(5.78 g, 36.6 mmol) u H2O (20.0 mL) u kapima. Reakciona smeša je mešana na st u toku 15 h. Smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen (Na2SO4), dekantovan i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobilo AG-3.
Rastvor sa AG-3 (3.3 g, 16.8 mmol) i Pd/C (500 mg, 10% na ugljenikovom katalizatoru) u MeOH (30 mL) je mešana na st pod atmosferom H2(50 psi) u toku 8 h. Sud je pročišćen sa N2, filtriran i filtrat koncentrovan kako bi se dobilo AG-4.
U mešani rastvor sa AG-4 (2.5 g, 12.5 mmol) u EtOAc (30 mL) je dodat HCl u EtOAc (2N, 20.0 mL). Rastvor je mešan na st u toku 5 h i zatim filtriran kako bi se dobio intermedijer AG. MS (ES+): m/z 201.2 [M+H]<+>.
12
Metod 9:
Sinteza intermedijera AH
AH-4 AH
Smeša sa AH-1 (113 g, 0.62 mol), K2CO3(171 g, 1.24 mol) i natrijum etantiolatom (67 g, 0.80 mol) u DMF (2 L) je mešana na st pod atmosferom N2u toku 18 h. Smeša je razblažena sa H2O i ekstrahovana sa EtOAc. Organski slojevi su osušeni (Na2SO4), dekantovani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobilo AH-2.
Rastvor sa AH-2 (20.0 g, 0.12 mol), RaNi (40 g), Boc2O (31.7g, 0.14 mol) i TEA (24.5 g, 0.24 mol) u THF (600 mL) je mešana na st pod atmosferom H2(50 psi) u toku 12 h. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod uslovima sniženog pritiska. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobilo AH-3.
U suspenziju sa AH-3 (65 g, 0.24 mol) u AcOH (200 mL) na -10<o>C je dodat u kapima rastvor sa KMnO4(45.8 g, 0.29 mL) u vodi (500 mL). Nakon završetka dodavanja, reakciona smeša je mešana na st u toku 30 min. Smeša je razblažena sa H2O i alkalisana dodavanjem vodenog rastvora Na2CO3do ~pH 8 i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4), dekantovani, i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć kristalizacije kako bi se dobilo AH-4.
U mešani rastvor sa jedinjenjem AH-4 (46.5 g, 0.15 mol) u MeOH (300 mL) je dodat 4M HCl u MeOH (300 mL) na st i mešan u toku 15 h. Smeša je koncentrovana pod uslovima sniženog pritiska. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć kristalizacije kako bi se dobio intermedijer AH. MS (ES+): m/z 202.1 [M+H]<+>.
Metod 10:
Sinteza intermedijera AI
Suspenzija sa AC (2 g, 9.4 mmol), AI-1 (4.8 g, 18.8 mmol), KOAc (2.8 g, 28.2 mmol), i Pd(dppf)Cl2(1.15 g, 0.15 mmol) u 1,4-dioksanu (40 mL) je mešana na 100<o>C u toku 18 h. Nakon hlađenja do rt, smeša je razblažena sa vodom (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2x50 mL). Kombinovana organska faza je osušena (Na2SO4), dekantovana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobilo AI. MS (ES+): m/z 262.2 [M+H]<+>.
Metod 11:
Sinteza intermedijera AJ
U rastvor sa QQ (509 mg, 1.1 mmol) u MeOH (4 mL) je dodat HCl u dioksanu (4N, 1.1 mL, 4.4 mmol). Reakciona smeša je mešana na st u toku 18 h. Smeša je koncentrovana pod uslovima sniženog pritiska. Dobijeni ostatak je izdrobljen sa dietiletrom i filtriran kako bi se dobio intermedijer AJ-1.
U rastvor sa AJ-1 (200 mg, 0.55 mmol) u DCM (3 mL) je dodat TEA (0.77 mL, 5.51 mmol), a zatim sledi AJ-2 (175 mg, 1.10 mmol). Reakciona smeša je mešana na st u toku 1 h, a zatim je razblažena sa vodom (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (20 mL). Organski sloj je osušen (Na2SO4), dekantovan i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobio intermedijer AJ. MS (ES+): m/z 485.0 [M+H]<+>.
Metod 12:
Sinteza intermedijera AK
AK-4<AK>
U rastvor sa AK-1 (2.00 g, 13.1 mmol) u THF (25 mL) je dodat Boc2O (3.45 mL, 15.0 mmol) i TEA (3.64 mL, 26.1 mmol). Reakciona smeša je mešana na st u toku 18 h a zatim je razblažena sa H2O i ekstrahovana sa EtOAc. Organski slojevi su koncentrovani kako bi se dobilo AK-2.
U rastvor sa AK-2 (3.3 g, 13.1 mmol) u AcOH (10 mL) je polako dodat H2O2(1.37 mL, 13.7 mmol).Reakciona smeša je mešana na st u toku 3 h i zatim je kvenčovana sa zasićenim rastvorom Na2SO3(aq)i neutralisan sa 1N NaOH(aq). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc i koncentrovana kako bi se dobilo AK-3.
U smešu sa AK-3 (1.0 g, 3.7 mmol), MgO (600 mg, 14.9 mmol), trifluoroacetamidom (839 mg, 7.4 mmol), i Rh(II) acetat dimerom (115 mg, 0.26 mmol) u DCM (10 mL) je dodat (diacetoksijod)benzen (1.79 g, 5.6 mmol). Smeša je mešana na st u toku 18 h a zatim koncentrovana pod uslovima sniženog pritiska. Dobijeni ostatak je rastvoren u MeOH, filtriran kroz sloj sa dijatomejskom zemljom i u njega je K2CO3(2.55 g, 18.6 mmol) dodat. Smeša je mešana na st u toku 18 h i koncentrovana pod uslovima sniženog pritiska. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobilo AK-4.
U mešani rastvor sa jedinjenjem AK-4 (585 mg, 2.1 mmol) u DCM (2 mL) je dodata HCl u dioksanu (4N, 2 mL). Reakciona smeša je mešana na st u toku 15 h a zatim koncentrovana pod uslovima sniženog pritiska kako bi se dobio intermedijer AK. MS (ES+): m/z 185.0 [M+H]<+>.
Metod 13:
Sinteza intermedijera AL
12
U rastvor sa AL-1 (500 mg, 2.18 mmol) u ACN (12 mL) je dodat DIEA (0.46 mL, 2.61 mmol), Boc2O (1.02 g, 4.68 mmol), a zatim sledi DMAP (13.3 mg, 0.11 mmol). Reakciona smeša je mešana na st u toku 2.5 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je razblažen sa EtOAc i ispran sa H2O zatim sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen uz pomoü SiO2fleš hromatografije kako bi se dobilo AL-2.
Smeša sa AL-2 (250 mg, 0.85 mmol), Pd2(dba)3(39 mg, 0.043 mmol) Ksanfosom (41 mg, 0.071 mmol), Josifosom (13 mg, 0.024 mmol) i TEA (0.83 mL, 0.97 mmol) u toluenu (17 mL) je degazirana i zagrevana do 115<o>C u toku 1 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do st i etantiol (0.076 mL, 1.02 mmol) je dodat. Reakciona smeša je zagrevana do 115<o>C u toku 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobilo AL-3.
U rastvor sa AL-3 (200 mg, 0.71 mmol) u acetonu (14 mL) je dodat rastvor sa Oksonom (961 mg, 1.56 mmol) u vodi (7 mL). Reakciona smeša je mešana na st u toku 18 h. Smeša je koncentrovana a zatim je razblažena sa H2O i ekstrahovana sa DCM dva puta. Organici su kombinovani i isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobilo AL-4.
U rastvor sa AL-4 (206 mg, 0.67 mmol) u DCM (4 mL) je dodat HCl u dioksanu (4N, 1.68 mL, 6.73 mmol). Reakciona smeša je mešana na st u toku 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana kako bi se dobilo AL u vidu HCl soli. MS (ES+): m/z 207.1 [M+H]<+>.
Metod 14:
Sinteza intermedijera AM
U rastvor sa AM-1 (1 g, 7.80 mmol) u THF (40 mL) na 0<o>C je dodat DIEA (4.08 mL, 23.40 mmol) a zatim sledi u kapima dodavanje benzilhlorformata (1.52 mL, 10.14 mmol). Reakciona smeša zagrejana do st i mešana preko noüi. Reakciona smeša je zatim koncentrovana, razblažena sa vodom i zatim ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je zatim ispran sa zas. vod. NaHCO3(2X), H2O (2X), i slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobilo AM-2.
U rastvor sa AM-2 (1 g, 3.81 mmol) u THF (20 mL) na 0<o>C je dodat u kapima Br2(0.30 mL, 5.91 mmol). Reakciona smeša zagrejana do st i mešana preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa vodom zatim ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je zatim ispran sa zas. vod. NaHCO3(2X), sa vodom (2X) i slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobilo AM-3.
AM-4 je sintetisan na način koji je analogan sa intermedijerom AL-3.
AM-5 je sintetisan na način koji je analogan sa intermedijerom AL-4.
U rastvor sa AM-5 (146 mg, 0.41 mmol) u EtOH (10 mL) je dodat 10% Pd/C (150 mg) i smeša je mešana na st pod H2atmosferom u toku 18 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i ispran sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan a ztim HBr u sirćetnoj kiselini (1.5 mL, 33% sm) je dodat. Smeša je mešana na st u toku 2.5 h zatim filtrirana kako bi se dobilo AM u vidu HCl soli. MS (ES+): m/z 221.1 [M+H]<+>.
Metod 15:
Sinteza intermedijera AN
12
U rastvor sa AN-1 (6 g, 3.99 mmol) u EtOH (60 mL) je dodat N2H4hidrat (31.1 ml). Smeša je zagrevana do refluksa u toku 45 min. Smeša je ohlađena do st a zatim koncentrovana. Ostatak je rastvoren u dietilen glikolu (20 mL) i KOH (6.72 g, 120 mmol) je dodat. Smeša je mešana na 120<o>C u toku 18 h. Smeša je ohlađena do rt, razblažena sa EtOAc i pH je podešen sa 1N HCl do pH < 4. Organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobilo AN-2.
U rastvor sa AN-2 (1.3 g, 9.54 mmol) u DCM (20 mL) je dodat u kapima Br2(1.53 g, 9.57 mmol) na 0<o>C. Smeša je mešana na st u toku 12 h. Smeša je kvenčovana sa vod. NaHSO3i ekstrahovana sa DCM dva puta. Organski slojevi su kombinovani i isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobilo AN-3.
AN-4 je sintetisan na način koji je analogan sa intermedijerom AH-4.
U rastvor sa AN-4 (800 mg, 3.24 mmol) u NMP (10 mL) je dodat CuI (920 mg, 4.83 mmol) i CuCN (397 mg, 4.43 mmol). Mikrotalasnim zračenjem je zagrevan na 200<o>C u toku 3 h. Smeša je izlivena u H2O, ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen uz pomoü rekristalizacije kako bi se dobilo AN-5.
AN-6 je sintetisan na način koji je analogan sa intermedijerom AH-3.
AN je sintetisan na način koji je analogan sa intermedijerom AH. MS (ES+): m/z 198.0 [M+H]<+>.
Metod 16:
Sinteza intermedijera AO
12
AO-3<AO>
U rastvor sa natrijum 1-propanetiolatom (12.8 g, 130 mmol) u ACN (150 mL) držanim ispod 20<o>C je dodat u porcijama AG-1 (19.8 g, 108 mmol). Smeša je zatim mešana na st u toku 16 h, izlivena u vodi (300 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (300 mL). Kombinovana organska faza je osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobilo AO-1.
U mešani rastvor sa AO-1 (16.5 g, 83.0 mmol) u AcOH (150 mL) držanim ispod 10<o>C je dodat rastvor sa KMnO4(14.5 g, 92.0 mmol) u H2O (150 mL) u kapima. Reakciona smeša je mešana u toku 30 min. Smeša je razblažena sa vodom, alkalisana dodavanjem zasićenog vod. Na2CO3i ekstrahovana sa EtOAc. Rastvor je koncentrovan i ostatak je prečišćen uz pomoć SFC kako bi se dobilo AO-2.
Smeša sa AO-2 (7.80 g, 37.0 mmol) i RaNi (8.00 g) u MeOH (100 mL) je mešana na st pod atmosferom H2u toku 18 h. Nakon filtracije i koncentrisanja, ostatak je prečišćen uz pomoć MPLC kako bi se dobilo AO-3.
U čvrst AO-3 (7.40 g, 35.0 mmol) je dodat etilestar sirćetne kiseline (2 mL) i HCl u EtOAc (100 mL). Rastvor je mešan na st u toku 5h i čvrste supstance su filtrirane kako bi se dobio intermedijer AO.
Metod 17:
Sinteza intermedijera AP
12
AP
Smeša sa AP-1 (12.8 g, 130 mmol), natrijum ciklopropansulfonatom (53.1 g, 369 mmol) i CuI (23.3 g, 123 mmol) u DMSO (150 mL) je mešana na 110<o>C u toku 2 h. Nakon hlađenja do rt, rastvor je izliven u vodi i ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovana organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Nastali ostatak je prečišćen uz pomoć MPLC kako bi se dobilo AP-2.
Smeša sa AP-2 (10.3 g, 49 mmol), RaNi (25.0 g), Boc2O (16.2 g, 74 mmol) i TEA (10.0 g, 99 mmol) u MeOH (250 mL) je mešana pod H2atmosferom na st u toku 18 h. Nakon filtracije i koncentrisanja ostatak je prečišćen uz pomoć MPLC do AP-3.
U rastvor sa AP-3 (6.90 g, 22 mmol) u MeOH (60 mL) je dodat HCl u EtOH (60 mL).
Rastvor je mešan na st u toku 3 h i koncentrovan i rekristalizovan kako bi se dobio intermedijer AP.
Metod 18:
Sinteza intermedijera AQ
U rastvor sa AG-1 (82.0 g, 448 mmol) u ACN (1.0 L) je dodat natrijum t-butoksid (64.5 g). Smeša je ohlaÿena do 0<o>C i natrijum metantiolat (172.5 g, 20% u H2O) je dodat u kapima. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se meša na st u toku 16 h. Voda (800 mL) je dodata i
12
smeša je ekstrahovana sa DCM. Kombinovane organske faze su isprane sa slanim rastvorom, osušene (Na2SO4) i koncentrovane. Ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobilo AQ-1.
U suspenziju sa AQ-1 (51.5 g, 343 mmol) u AcOH (500 mL) je dodat rastvor sa KMnO4(59.7 g, 36.6 mmol) u H2O (500.0 mL) u kapima na 5<o>C. Reakciona smeša je zatim mešana na st u toku 1 h. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc, isprana sa vod. NaHCO3, osušena (Na2SO4) i koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć rekristalizacije kako bi se dobilo AQ-2.
U rastvor sa AQ-2 (15.0 g, 82 mmol) u MeOH (200 mL) je dodat RaNi (10.0 g), TEA (34.4 mL) i Boc2O (17.8 g). Smeša je mešana na st pod atmosferom H2(50 psi) u toku 12 h. Sud je pročišćen sa N2, filtriran i filtrat koncentrovan. Ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobilo AQ-3.
Rastvor sa AQ-3 (30.0 g, 105 mmol) u HCl u MeOH (500 mL) je mešana na st u toku 12 h. Smeša je koncentrovana i rekristalizovana kako bi se dobio intermedijer AQ. MS (ES+): m/z 187 [M+H]<+>.
Intermedijer AR i Intermedijer AS (u vidu HCl sol. MS (ES+): m/z 202.1 [M+H]<+>) je sintetisan na način koji je analogan sa intermedijerom AQ.
AR AS
Metod 19:
Sinteza intermedijera AT
12
AT-4<AT>
U smešu sa AT-1 (10.0 g, 55 mmol), N,N-dimetil-etan-1,2-diaminom (0.96 g, 11 mmol) i bakar(II)trifluorometansulfonatom (1.98, 5 mmol) u DMSO (100 mL) je dodat AT-2 (8.27 g, 98 mmol) na rt. Smeša je zatim zagrevana do 120<o>C u toku 30 min, kvenčovana sa H2O i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen, koncentrovan i prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobilo AT-3.
Smeša sa AT-3 (32.3 g, 165 mmol) i Pd (3.50 g, 33 mmol) u NH4OH (30 mL)/EtOH (200 mL) je mešana na st pod atmosferom H2(15 psi) u toku 15 h. Smeša je filtrirana, koncentrovana i prečišćena uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobilo AT-4.
U mešani rastvor sa AT-4 (17.5 g, 87 mmol) u EtOH (100 mL) je dodata HCl u EtOH (100 mL). Rastvor je mešan na st u toku 3 h a zatim koncentrovan i rekristalizovan kako bi se dobio intermedijer AT. MS (ES+): m/z 201 [M+H]<+>.
Metod 20:
Sinteza intermedijera AU
1
U rastvor sa AU-1 (7.15 g, 26.5 mmol) u THF (50 mL) je dodat Boc2O (6.70 mL, 29.2 mmol) i TEA (7.40 mL, 53.1 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na st u toku 72 h. Rastvor je koncentrovan kako bi se dobilo AU-2.
Smeša sa AU-2 (5.25 g, 15.8 mmol), natrijum t-butoksidom (1.82 g, 18.9 mmol), Pd(OAc)2(177 mg, 0.79 mmol), i 1,1’-bis(diizopropilfosfino)ferocenom (396 mg, 0.95 mmol) je dodata u zapečaćen sud koji je pročišćen sa argonom. Dioksan (35 mL) je dodat i smeša je mešana na st u toku 1h. Triizopropilsilantiol (3.72 mL, 17.3 mmol) je dodat i rastvor je zagrevan do 100<o>C u toku 1 h. Reakciona smeša je zatim izlivena u EtOAc i vodu. Organski sloj je koncentrovan i ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobilo AU-3.
Rastvor sa AU-3 (2.50 g, 6.32 mmol) u THF (25 mL) je ohlađena do 0<o>C i degazirana sa argonom. Terabutilamonijumbromid (2.12 g, 7.58 mmol) je zatim dodat i rastvor je mešan na 0<o>C u toku 1 h. Bromacetonitril (660 uL, 9.48 mmol) je zatim dodat i rastvor je mešan na 0<o>C u toku 5 min. Rastvor je koncentrovan i parcionisan između dietiletra i vode. Organski sloj je koncentrovan kako bi se dobilo AU-4 koje se prenosi dalje bez daljih manipulacija.
U rastvor sa AU-4 (1.80 g, 6.47 mmol) u ACN/H2O (10 mL) je dodat natrijum perjodat (4.18 g, 19.5 mmol) a zatim sledi rutenijum(III) hlorid (7.87 mg, 0.038 mmol). Reakciona smeša je mešana na st u toku 30 min a zatim je koncentrovana. Ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobilo AU-5.
1 1
U mešani rastvor sa AU-5 (470 mg, 1.51 mmol) u DCM (3 mL) je dodat HCl u dioksanu (2.00 mL, 8.00 mmol). Rastvor je mešan na st u toku 1 h i koncentrovan kako bi se dobio intermedijer AU. MS (ES+): m/z 211.1 [M+H]<+>.
Metod 21:
Sinteza intermedijera AV
AV-1 (20.0 g, 168 mmol) je dodat u konc. HCl (200 mL) na 0<o>C a zatim sledi u kapima dodavanje vod. NaNO2(25.5 g u 25 mL H2O) uz održavanje interne temperature od < 5<o>C. Rastvor je ostavljen da se meša na 0<o>C u toku 15 min a zatim je polako dodat u smešu sa SO2(108 g) i CuCl (84 mg) u AcOH (200 mL, > 5eq) na 5<o>C. Rastvor je mešan 90 min na 5<o>C. Reakciona smeša je ekstrahovana sa DCM (2 x 500 mL), osušena (Na2SO4), i organski rastvor sa AV-2 je direktno korišćen u sledećem koraku.
U rastvor sa AV-2 (20.0 g, 99 mmol) u DCM (200 mL) je dodat rastvor sa amonijakom u MeOH (100 mL) na 0 C i mešano je na st u toku 30 min. Smeša je koncentrovana do suva i dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobilo AV-3.
U rastvor sa AV-3 (15.0 g, 82 mmol) u MeOH (200 mL) je dodat RaNi (10.0 g), TEA (34.4 mL) i Boc2O (17.8 g). Smeša je mešana na st pod atmosferom H2(50 psi) u toku 12 h. Sud je pročišćen sa N2, filtriran i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobilo AV-4.
Rastvor sa AV-4 (30.0 g, 105 mmol) u HCl u MeOH (500 mL) je mešan na st u toku 12 h. Smeša je koncentrovana i rekristalizovana kako bi se dobio intermedijer AV. MS (ES+): m/z 188.1 [M+H]<+>.
Intermedijer AW je sintetisan na način koji je analogan sa Intermedijerom AV.
1 2
(S)-AX(R)-AX
U rastvor sa AG-3 (2.40g, 12 mmol) u THF (30 mL) je dodat u kapima MeMgBr (30 mL) na -30<o>C. Nakon dodavanja, smeša je mešana na st u toku 4 h. Reakciona smeša je kvenčovana uz pomoć dodavanje zas. vod. NH4Cl (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4i koncentrovana pod uslovima sniženog pritiska. Ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobilo AX-1.
U rastvor sa AX-1 (200 mg, 1.0 mmol) u MeOH (2 mL) je dodat NH4OAc (723 mg) i NaBH3CN (41 mg) na 0<o>C. Smeša je mešana na st u toku 16 h. Rastvarač je uklonjen pod uslovima sniženog pritiska, voda (50 mL) je dodata i smeša je podešena na pH > 12 i zatim ekstrahovana sa DCM (50 mL). Organska faza je osušena preko Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen uz pomoć prep-TLC kako bi se dobilo AX-2.
AX-2 je izdvojen pomoću SFC kako bi se dobili (S)-AX (67.9%ee) i (R)-AX (95.5%ee).
Metod 23:
Sinteza intermedijera AY
1
AY-1<AY>
U rastvor sa AY-1 (1.25g, 5.49 mmol) u anhidrovanom MeOH (15 mL) je dodat NaOMe (2.37g, 43.89 mmol). Smeša je mešana na st u toku 1 h. Rastvor je filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobio intermedijer AY. MS (ES+): m/z 218.9 [M+H]<+>.
Metod 24:
Sinteza intermedijera AZ
AB-1AZ
U rastvor sa natrijum hidrida (342 mg, (60%), 8.57 mmol) u DMF (10 mL) je dodat anhidrovani izopropanol (360 uL, 4.71 mmol). Smeša je mešana na st u toku 1 h. AB-1 (1.00 g, 4.28 mmol) je zatim dodat i smeša je mešana u toku još dodatno 1 h pre nego je prelivena u led. Smeša je zatim ekstrahovana sa EtOAc i koncentrovana. Ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobio intermedijer AZ. MS (ES+): m/z 258.8 [M+H]<+>.
Metod 25:
Sinteza intermedijera BA
BA-1<BA-2>BA
Rastvor sa BA-1 (1.00 g, 7.78 mmol) i Ni(dppe)Cl2(82 mg, 0.16 mmol) u anhidrovanom Et2O (5 mL) je ohlaÿena do -10<o>C. Zatim, n-propil magnezijum bromid je dodat u kapima i
1 4
smeša je mešana u toku 2 h na -10<o>C. Smeša je kvenčovana sa zasićenim rastvorom NH4Cl, ekstrahovana sa DCM i koncentrovana. Sirovi proizvod BA-2 je prenet dalje bez dalje manipulacije.
U rastvor sa BA-2 (1.0 g, 7.34 mmol) u EtOH (10 mL) na 0<o>C je dodat Br2(379 uL, 7.34 mmol). Reakciona smeša je mešana na st u toku 2 h. Rastvor je koncentrovan i ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobio intermedijer BA. MS (ES+): m/z 217.4 [M+H]<+>.
Metod 26:
Sinteza intermedijera BC
BA-1 BC-1 BC
Rastvor sa BA-1 (1.00 g, 7.78 mmol) i Ni(dppe)Cl2(82 mg, 0.16 mmol) u anhidrovanom Et2O (5 mL) je ohlađena do -10<o>C. Rastvor sa izopropil magnezijum bromidom (3.22 mL, 9.33 mmol) je dodat u kapima i smeša je mešana u toku 1 h na -10<o>C. Smeša je kvenčovana sa zas. NH4Cl, ekstrahovana sa DCM i koncentrovana. Sirovi proizvod BC-1 je prenet dalje kao takav.
U rastvor sa BC-1 (1.0 g, 7.34 mmol) u EtOH (10 mL) na 0<o>C je dodat Br2(378 uL, 7.34 mmol). Reakciona smeša je mešana na st u toku 2 h. Rastvor je koncentrovan i ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobio intermedijer BC. MS (ES+): m/z 216.4 [M+H]<+>.
Metod 27:
Sinteza intermedijera BD
<BA-1>BD-1BD
1
Rastvor sa BA-1 (1.00 g, 7.78 mmol) i Ni(dppe)Cl2(82 mg, 0.16 mmol) u anhidrovanom Et2O (5 mL) je ohlađena do -10<o>C. Rastvor sa ciklopropil magnezijum bromidom (1.36 g, 8.56 mmol) je dodat u kapima i smeša je mešana u toku 2 h na -10<o>C. Smeša je kvenčovana sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl, ekstrahovana sa DCM i koncentrovana. Sirovi proizvod BD-1 je prenet dalje bez dalje manipulacije.
U rastvor sa BD-1 (1.0 g, 6.74 mmol) u EtOH (10 mL) na 0<o>C je dodat Br2(347 uL, 6.74 mmol). Reakciona smeša je mešana na st u toku 18 h. Rastvor je koncentrovan i ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobio intermedijer BD. MS (ES+): m/z 229.2 [M+H]<+>.
Metod 28:
Sinteza intermedijera BE
U rastvor sa BE-1 (40.0 g, 244 mmol) u THF (800 mL) je dodat PPh3(98.0 g) i NCS (160.0 g). Reakciona smeša je mešana na 80<o>C u toku 10 h. Smeša je zatim kvenčovana sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Rastvor je koncentrovan i ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobilo BE-2.
U mešani rastvor sa BE-2 (3.00 g, 14.79 mmol) u toluenu i DMF je dodat Pd(PPh3)4(600 mg), Pd(dppf)Cl2(600 mg) i Na2CO3(6.27 g, 59.17 mmol). Smeša je mešana na 90<o>C u toku 5 h. Smeša je kvenčovana sa vodom, ekstrahovana sa EtOAc. Rastvor je koncentrovan i ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobilo BE-3.
U rastvor sa BE-3 (860 mg, 5.0 mmol) u EtOH (5 mL) na -10<o>C je dodat Br2(347 uL, 6.74 mmol). Reakciona smeša je mešana na st u toku 18 h. Rastvor je koncentrovan i ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobio intermedijer BE. MS (ES+): m/z 267 [M+H]<+>.
Metod 29:
Sinteza intermedijera BF
1
U rastvor sa AB (6.00 g, 26.2 mmol) i BF-1 (7.86 mL, 34.1 mmol) u toluenu (60 mL) i THF (18 mL) na -78<o>C je dodat n-butil litijum (12.6 mL, 31.4 mmol), u kapima, tokom 30 min. Rastvor je mešan na -78<o>C u toku 30 min i zatim je polako zagrejan do -20<o>C. Rastvor je kvenčovan sa 1 N HCl (40 mL). Slojevi su zatim razdvojeni i vodeni sloj je podešen na pH ~8 sa 2M NaOH. Bela čvrsta supstanca počinje da se taloži i smeša je ohlađena u frižideru u toku 1 h. Čvrste supstance su filtrirane kako bi se dobio intermedijer BF. Vodeni sloj je ekstrahovan sa MeTHF i koncentrovan kako bi se dobilo još intermedijera BF. MS (ES+): m/z 195.1 [M+H]<+>.
Intermedijer BG je sintetisan na način koji je analogan sa Intermedijerom BF.
BG
Metod 30:
Sinteza intermedijera BH
U smešu sa 2-metil-propionaldehidom (5 g, 69.34 mmol) i NH4Cl (7.42 g, 138.69 mmol) u vodi (50 mL) je dodat NaCN (4.08 g, 83.2 mmol). Smeša je mešana na st u toku 18 h. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x). Organici su kombinovani, osušeni preko Na2SO4, koncentrovani kako bi se dobio sirov intermedijer BH, koji se prenosi dalje bez daljih manipulacija.
1
Metod 31:
Sinteza intermedijera BI
U smešu sa BI-1 (20 mL, 104 mmol) i 2,2-dimetil oksiranom (15 mL, 17 mmol) je dodat LiBr (1.86 g, 21.4 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša je mešana na st u toku 16 h. Dodatni 2,2-dimetil oksiran (2.0 mL, 23 mmol) je dodat i smeša je zagrevana na 60<o>C u toku 2 h. Reakciona smeša je kvenčovana sa vodom zatim ekstrahovana sa EtOAc dva puta. Organici su kombinovani i isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobilo BI-2.
U rastvor sa BI-2 (2.0 g, 7.4 mmol) u DCM (20 mL) na -21<o>C je dodat deokso-fluor (1.51 mL, 8.17 mmol). Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana na -21<o>C u toku 5 min zatim kvenčovana sa zas. vod. NaHCO3do pH ~8. Slojevi su razdvojeni i vod. sloj je ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organici su isprani sa zas. vod. NaHCO3, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobilo BI-3.
U rastvor sa BI-3 (1.5 g, 5.5 mmol) u toluenu (30 mL) je dodat u kapima HCl u dioksanu (4N, 1.45 mL, 5.80 mmol). Reakciona smeša je mešana na st u toku 2 h zatim filtrirana kako bi se dobilo BI-4.
Smeša sa BI-4 (500 mg, 1.62 mmol), 5% Pd/C (103 mg) i MeOH (3 mL) je hidrogenovana na Endeavor-u (60<o>C, 400 psi) u toku 5 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i isprana sa MeOH. Filtrat je koncentrovan kako bi se dobio intermedijer BI u vidu HCl sol. MS (ES+): m/z 92.3 [M+H]<+>.
Metod 32:
Sinteza intermedijera BJ
1
BJ-1BJ-2 BJ-3<BJ>
U rastvor sa BJ-1 (7.40 mL, 99.0 mmol) u DCM (100 mL) je dodat (R)-2-metil-2-propansulfinamid (10.0 g, 82.5 mmol), MgSO4(49.66 g, 412 mmol) i piridinijum ptoluensulfonat (1.04 g, 4.13 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na st u toku 72 h. Reakciona smeša je zatim filtrirana i ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobilo BJ-2.
U rastvor sa BJ-2 (9.72 g, 56.1 mmol) u THF (200 mL) je dodat tetrametilamonijum fluorid (6.27 g, 67.3 mmol). Rastvor je degaziran sa argonom a zatim je ohlađen do -55<o>C. Rastvor sa trifluorometiltrimetilsilanom (12.4 mL, 84.1 mmol) u THF (250 mL) je dodat u kapima sa dodatim levkom i reakciona smeša je ostavljena da se meša na -55<o>C u toku 2 h. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se polako zagreje do -10<o>C i kvenčovana je sa zas. vodenim NH4Cl. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su koncentrovani kako bi se dobilo BJ-3, koje se prenosi dalje bez daljih manipulacija.
U rastvor sa BJ-3 (9.00 g, 37.0 mmol) u MeOH (30 mL) je dodat 4M HCl u dioksanu (18.5 mL, 74.0 mmol). Rastvor je ostavljen da se meša na st u toku 1 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana do polovine zapremine i razblažena sa dietiletrom dok se ne formira beli talog. Čvrsta supstanca je zatim filtrirana kako bi se dobio intermedijer BJ.
Metod 33:
Sinteza intermedijera BK
BK-1 BK-2BK-3 BK
U rastvor sa BK-1 (9.47 g, 113 mmol) u DCM (100 mL) je dodat (R)-2-metil-2-propansulfinamid (10.5 g, 86.6 mmol), MgSO4(52.1 g, 433 mmol) i piridinijum ptoluensulfonat (1.09 g, 4.33 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na st u toku 18 h. Reakciona smeša je zatim filtrirana i ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobilo BK-2.
1
U rastvor sa BK-2 (8.60 g, 45.9 mmol) u DCM (350 mL) na -50<o>C, je dodat metilmagnezijum bromid (36.0 mL, 108 mmol). Rastvor je mešan na -50<o>C u toku 3h. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se zagreje do st i mešana u toku 18 h. Rastvor je kvenčovan sa zas. vodenim NH4Cl i ekstrahovan sa EtOAc (2X). Organski sloj je koncentrovan kako bi se dobilo BK-3, koje se prenosi dalje bez daljih manipulacija.
U rastvor sa BK-3 (5.00 g, 24.6 mmol) u MeOH (20 mL) je dodat 4M HCl u dioksanu (12.3 mL, 49.2 mmol). Rastvor je ostavljen da se meša na st u toku 1 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana i ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobio intermedijer BK.
Intermedijer BL je sintetisan na način koji je analogan sa Intermedijerom BK
BL
Intermedijeri BM, BN, BO, BP, BQ, BR, BS su sintetisani na način koji je analogan sa Intermedijerom AJ
14
BS
Metod 34:
Sinteza intermedijera BT
U mešanu suspenziju sa 2,4-dihlor-pirimidin-5-ilaminom (3.03 g, 18.1 mmol) u n-BuOH (40 mL) je dodat (1S,2S)-2-amino-ciklopentanol hidrohlorid (2.50 g, 17.2 mmol) i DIEA (9.20 ml, 51.8 mmol). Smeša je mešana na 130<o>C u toku 4 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod uslovima sniženog pritiska i sirovi proizvod je izdrobljen do čvrstog u EtOAc i heptanu i filtriran kako bi se dobilo BT-1.
U mešani rastvor sa BT-1 (3.61 g, 15.5 mol) u acetonu (200 mL) je dodat K2CO3(5.34 g, 38.6 mmol) i etilestar hlor-okso-sirćetne kiseline (1.94 mL, 17.0 mmol). Smeša je mešana na st u toku 1h. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod uslovima sniženog pritiska. Sirovi ketoestar je rastvoren u apsolutnom EtOH (50 mL), smešten u posudu sa pritiskom, i TEA (5.43 mL, 38.6 mmol) je dodat. Ovo je zagrevano do 130<o>C u toku 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod uslovima sniženog pritiska i rastvorena u EtOAc (100 mL). Organski sloj je ispran sa vodom (2 x 20 mL) zatim sa slanim rastvorom (20 mL) i osušen (Na2SO4), dekantovan i koncentrovan. Dobijeni ostatak je izdrobljen do čvrstog u EtOAc i heptanu kako bi se dobilo BT-2.
U smešu sa BT-2 (500 mg, 1.73 mmol) u DCM (100 mL) je dodat des-Martin perjodinan (2.25 g, 5.20 mmol) i smeša je mešana na st u toku 96 h. Smeša je ispran sa zas. NaHCO3(50 mL) i organski sloj osušen (Na2SO4) i koncentrovan pod uslovima sniženog pritiska. Čvrsti ostatak je dva puta suspendovan u DCM (50 mL), soniciran, i filtriran. Dobijena čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u EtOAc (20 mL) i sonicirana. Čvrsti proizvod je filtriran kako bi se dobilo BT-3.
U smešu sa BT-3 (124 mg, 0.442 mmol) u DCM (6 mL) na st je dodat oksalil hlorid (0.076 mL, 0.88 mmol) a nakon toga u kapima suvi DMF (0.30 mL, 3.9 mmol) do rastvaranja čvrste supstance. Smeša je mešana na st u toku 30 min, posle čega LCMS označava neproreagovani početni materijal. U smešu je dodato još oksalil hlorida (0.048 mL, 0.55 mmol) i smeša je mešana još dodatnih 10 min. Reakciona smeša je koncentrovana pod strujom azota na 35<o>C u toku 1h i dobijeni ostatak BT-4 je direktno korišćen.
U mešani rastvor sa BT-4 (132 mg, 0.442 mmol) i AG (105 mg, 0.442 mmol) u DMF (2 mL) na st je dodat TEA (0.311 mL, 2.21 mmol) i smeša je mešana na st u toku 15 min. U reakcionu smešu je dodata voda (50 mL) i ovo je ekstrahovano sa EtOAc (3 x 50 mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni (Na2SO4), dekantovani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobio intermedijer BT.
MS (ES+): m/z 463.1 [M+H]<+>.
Metod 35:
Sinteza Primera 9.
Intermedijer AB (27 mg, 0.12 mmol), bis(pinakolat)diboron (30 mg, 0.12 mmol), kalijum acetat (35 mg, 0.36 mmol) i [1,1'-bisdifenilfosfinoferocen]-paladijum(II) dihlorid (9 mg, 0.011 mmol) su kombinovani u rastvor sa degaziranom smešom toluen/DME/etanol/voda (3:2:2:1, 3 mL). Sud je zagrevan do 90<o>C u toku 20 min u mikrotalasnom reaktoru. U posebnom sudu, intermedijer A (50 mg, 0.12 mmol), bis(pinakolat)diboron (30 mg, 0.12 mmol), KOAc (35 mg, 0.36 mmol) i bis(di-terc-butil(4dimetilaminofenil)fosfin)dihlorpaladijum(II) (8 mg, 0.011 mmol) su kombinovani u degaziranom 1,4 dioksanu (3 mL). Reakciona smeša je zagrevana do 90<o>C u toku 20 min u mikrotalasnom reaktoru. Sadržaji ova dva suda su kombinovani i Na2CO3(aq)(2M, 1 mL) je dodat. Reakciona smeša je zagrevana do 120<o>C u toku 30 min u mikrotalasnom reaktoru. Sud je ohlađena do st i sadržaj je filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobio Primer 9. MS (ES+): m/z 537.2 [M+H]<+>.
Sinteza Primera 11.
Intermedijer AC (252 mg, 1.18 mmol), bis(pinakolat)diboron (600 mg, 2.36 mmol), kalijum acetat (348 mg, 2.36 mmol) i [1,1'-bisdifenilfosfinoferocen]-paladijum(II) dihlorid (95 mg, 0.118 mmol) su kombinovani u rastvor sa degaziranom smešom toluen/DME/etanol/voda (3:2:2:1, 3 mL). Sud je zagrevan do 90<o>C u toku 20 min u mikrotalasnom reaktoru. u posebnom sudu, intermedijer A (500 mg, 1.18 mmol), bis(pinakolat)diboron (600 mg, 2.36 mmol), kalijum acetat (348 mg, 2.36 mmol) i bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihlorpaladijum(II) (84 mg, 0.118 mmol) su kombinovani u degaziranom 1,4 dioksanu (3 mL). Reakciona smeša je zagrevana do 90<o>C u toku 20 min u mikrotalasnom reaktoru. Sadržaji ova dva suda su kombinovani i Na2CO3(aq)(2M, 1 mL) je dodat. Reakciona smeša je zagrevana do 120<o>C u toku 30 min u mikrotalasnom reaktoru. Sud je ohlađen do st i sadržaj je filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobio Primer 11. MS (ES+): m/z 521.4 [M+H]<+>.
Sinteza Primera 15.
Intermedijer AE (283 mg, 1.18 mmol), bis(pinakolat)diboron (600 mg, 2.36 mmol), kalijum acetat (348mg, 3.54 mmol) i [1,1'-bisdifenilfosfinoferocen]-paladijum(II) dihlorid (95 mg,
14
0.12 mmol) su kombinovani u rastvor sa degaziranom smešom toluen/DME/etanol/voda (3:2:2:1, 3 mL). Sud je zagrevan do 90<o>C u toku 20 min u mikrotalasnom reaktoru. U posebnom sudu, intermedijer A (500 mg, 1.18 mmol), bis(pinakolat)diboron (600 mg, 2.36 mmol), kalijum acetat (348 mg, 3.54 mmol) i bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihlorpaladijum(II) (84 mg, 0.12 mmol) su kombinovani u degaziranom 1,4 dioksanu (3 mL). Reakciona smeša je zagrevana do 90<o>C u toku 20 min u mikrotalasnom reaktoru. Sadržaji ova dva suda su kombinovani i 2M natrijum bikarbonat (1 mL) je dodat. Reakciona smeša je zagrevana do 120<o>C u toku 30 min u mikrotalasnom reaktoru. Sud je ohlađena do st i sadržaj je filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobio Primer 15. MS (ES+): m/z 547.4 [M+H]<+>.
Sinteza Primera 17.
Intermedijer AB (52 mg, 0.23 mmol), bis(pinakolat)diboron (58 mg, 0.23 mmol), KOAc (67mg, 0.23 mmol) i [1,1'-bisdifenilfosfinoferocen]-paladijum(II) dihlorid (18 mg, 0.23 mmol) su kombinovani u rastvor sa degaziranom smešom toluen/DME/etanol/voda (3:2:2:1, 3 mL). Sud je zagrevan do 90<o>C u toku 20 min u mikrotalasnom reaktoru. U posebnom sudu, intermedijer G (100 mg, 0.23 mmol), bis(pinakolat)diboron (58 mg, 0.23 mmol), KOAc (67 mg, 0.69 mmol) i bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihlorpaladijum(II) (16 mg, 0.023 mmol) su kombinovani u degaziranom 1,4 dioksanu (3 mL). Reakciona smeša je zagrevana do 90<o>C u toku 20 min u mikrotalasnom reaktoru. Sadržaji ova dva suda su kombinovani i Na2CO3(aq)(2M, 1 mL) je dodat. Reakciona smeša je zagrevana do 120<o>C u toku 30 min u mikrotalasnom reaktoru. Sud je ohlađen do st i sadržaj je filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobio Primer 17. MS (ES+): m/z 551.4 [M+H]<+>.
Sinteza Primera 63.
Intermedijer AB (105 mg, 0.46 mmol), bis(pinakolat)diboron (175 mg, 0.69 mmol), kalijum acetat (67mg, 0.69 mmol) i [1,1'-bisdifenilfosfinoferocen]-paladijum(II) dihlorid (18 mg, 0.045 mmol) su kombinovani u rastvor sa degaziranom smešom toluen/DME/etanol/voda (3:2:2:1, 3 mL). Sud je zagrevan do 90<o>C u toku 20 min u mikrotalasnom reaktoru. U posebnom sudu, intermedijer B (100 mg, 0.23 mmol), bis(pinakolat)diboron (175 mg, 0.69 mmol), KOAc (67 mg, 0.69 mmol) i bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihlorpaladijum(II) (16 mg, 0.045 mmol) su kombinovani u degaziranom 1,4 dioksanu (3 mL). Reakciona smeša je zagrevana do 90<o>C u toku 20 min u mikrotalasnom reaktoru. Sadržaji ova dva suda su kombinovani i 2M natrijum bikarbonat (1 mL) je dodat. Reakciona smeša je zagrevana do 120<o>C u toku 30 min u mikrotalasnom reaktoru. Sud je ohlađen do st i sadržaj je filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobio Primer 63. MS (ES+): m/z 548.0 [M+H]<+>.
Sinteza Primera 65.
Intermedijer AC(174 mg, 0.820 mmol), bis(pinakolat)diboron (277 mg, 1.093 mmol), kalijum acetat (161mg, 1.64 mmol) i [1,1'-bisdifenilfosfinoferocen]-paladijum(II) dihlorid (43 mg, 0.055 mmol) su kombinovani u rastvor sa degaziranom smešom toluen/DME/etanol/voda (3:2:2:1, 3 mL). Sud je zagrevan do 90<o>C u toku 20 min u mikrotalasnom reaktoru. U posebnom sudu, intermedijer X (247 mg, 0.547 mmol), bis(pinakolat)diboron (277 mg, 0.820 mmol), kalijum acetat (161 mg, 1.64 mmol) i bis(diterc-butil(4-dimetilamino-fenil)fosfin)dihlorpaladijum(II) (43 mg, 0.055 mmol) su kombinovani u degaziranom 1,4 dioksanu (3 mL). Reakciona smeša je zagrevana do 90<o>C u toku 20 min u mikrotalasnom reaktoru. Sadržaji ova dva suda su kombinovani i Na2CO3(aq)(2M, 1 mL) je dodat. Reakciona smeša je zagrevana do 120<o>C u toku 30 min u
14
mikrotalasnom reaktoru. Sud je ohlađen do st i sadržaj je filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobil Primer 65. MS (ES+): m/z 550.0 [M+H]<+>.
Sledeća jedinjenja su dobijena na analogan način:
Primeri 1-8, 10, 12-14, 16, 18-62, 64, 66-92, 129.
Metod 14:
Sinteza Primera 93.
Smeša sa AJ (100 mg, 0.21 mmol), intermedijerom AI (83.7 mg, 0.32 mmol), K3PO4(91 mg, 0.43 mmol), i Pd(dppf)Cl2(26 mg, 0.03 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) je pročišćen sa argonom, a zatim H2O (0.25 mL) je dodata. Smeša je mešana na 100<o>C u toku 18h. Nakon hlađenja do rt, smeša je razblažena sa vodom (2 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2x5 mL). Kombinovana organska faza je osušena (Na2SO4), dekantovana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć reverzne HPLC kako bi se dobio Primer 93. MS (ES+): m/z 584.0 [M+H]<+>.
Sinteza Primera 136.
NNN
Smeša sa NNN (3500 mg, 8.05 mmol), intermedijerom BG (2149 mg, 12.07 mmol), K3PO4(3417 mg, 16.09 mmol), i Pd(dppf)Cl2(986 mg, 1.21 mmol) u 1,4-dioksanu (60 mL) je pročišćena sa argonom, a zatim H2O (6 mL) je dodata. Smeša je mešana na 100<o>C u toku
14
18h. Nakon hlađenja do rt, smeša je razblažena sa vodom (2 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2x5 mL). Kombinovana organska faza je osušena (Na2SO4), dekantovana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć reverzne HPLC kako bi se dobio Primer 136. MS (ES+): m/z 533.0 [M+H]<+>.
Sinteza Primera 158
MMM
Smeša sa MMM (3360 mg, 7.49 mmol), intermedijerom BG (2664 mg,14.97 mmol), K3PO4(3177 mg, 14.97 mmol), i Pd(dppf)Cl2(916 mg, 1.12 mmol) u 1,4-dioksanu (60 mL) je pročišćena sa argonom, a zatim H2O (6 mL) je dodata. Smeša je mešana na 100<o>C u toku 18h. Nakon hlađenja do rt, smeša je razblažena sa vodom (2 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2x5 mL). Kombinovana organska faza je osušena (Na2SO4), dekantovana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć reverzne HPLC kako bi se dobio Primer 158. MS (ES+): m/z 539.3.0 [M+H]<+>.
Sledeća jedinjenja su dobijena na analogan način:
Primeri 94-128, 130-132, 134, 137-144, 146-157, 159-199, 201-265.
Sinteza Primera 133:
N
BU-3 133
14
Smeša sa AC (5.39 g, 25.3 mmol), bis(pinakolat) diboronom (10.4 g, 40.5 mmol), kalijum acetatom (3.98 g, 40.5 mmol), i Pd(dppf)Cl2DCM kompleks (0.83 g, 1.01 mmol) u DME/Tol/EtOH/H2O (10:6:3:1) je pročišćena sa argonom, zapečaćena i mešana na 80<o>C u toku 30 min. Ovo je dodato u smešu pročišćenu argonom sa BU-1 (2.70 g, 10.1 mmol) i Pd(amphos)Cl2(0.71 g, 1.01 mmol) i zapečaćena smeša je zagrevana do 110<o>C u toku 2h. Smeša je zatim koncentrovana, razblažena sa EtOAc, filtrirana a zatim koncentrovana ponovo. Sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć SiO2fleš hromatografije kako bi se dobilo BU-2.
U rastvor sa BU-2 (856 mg, 2.35 mmol) u DCM (15 ml) je dodat oksalil hlorid (596 mg, 4.70 mmol) a zatim sledi 5 kapi DMF. Reakciona smeša je ostavljena da se meša u toku 18 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana i ostatak daje prinos BU-3 koji je prenet dalje kao takav.
U mešani rastvor sa BU-3 (150 mg, 0.36 mmol) u DMF je dodat DIEA (196 uL, 1.41 mmol) na rt. Nakon 10 minuta BU-4 (84.1 mg, 0.42 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na st u toku 10 min. Smeša je zatim koncentrovana i prečišćena uz pomoć reverzne HPLC (NH4CO3) kako bi se dobio Primer 133. MS (ES+): m/z 509.1 [M+H]<+>.
Primeri 135 i 145 su sintetisani na način koji je analogan sa Primerom 133.
O
U rastvor sa 216 (100 mg, 0.195 mmol) u dioksanu (2 mL)/voda (1 mL) je dodat LiOH (28.0 mg, 1.17 mmol). Reakciona smeša je mešana na st u toku 16 h. Smeša je koncentrovana i
14
rastvorena u vodi, zakišeljena sa 1N HCl do pH ~5, filtrirana, isprana sa vodom i osušena u vakuum sušnici kako bi se dobilo 200. MS (ES+): m/z 498.1 [M+H]<+>
Biološka aktivnost
Jedinjenja iz predmetnog pronalaska imaju aktivnost kao modulatori RORγ (receptor retinoične kiseline povezane sa orfanskim receptorom γ).
Analiza reporter gena (RGA)
Analiza transaktivacije nuklearnih receptora je izvršena kako bi utvrdila sposobnost ispitivanih jedinjenja da inhibiraju RORγ transaktivaciju reportera luciferaze. Sličan test je opisan u: Khan et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23 (2013), 532-536. Sistem koristi prolazno transfektirane HEK 293 ćelije koje su ko-transfektirane sa dva plazmida (pGL4.3, luc2P/GAL4UAS/Hygro, i pBIND, Gal4DBD hRORC LBD1-3). Pozitivna kontrola je ko-prolazno transfektirana sa oba plazmida, a negativna kontrola sadrži pGL4.3 promotorsku sekvencu. Analize su sastavljene u ploče sa bunarčićima sa 384 mesta gde se prolazno transfektirane ćelije i ispitivano jedinjenje sa različitim koncentracijama inkubiraju tokom 20-24 h. Sledećeg dana su izvađene ploče za analizu i izbalansirane su na st u toku 20-30 minuta. Sistem za ispitivanje luciferaze Bright-Glo™ koristi se za detekciju proizvodnje luciferaze. Nakon dodavanja Bright GLO reagensa za detekciju, ploče su inkubirane na sobnoj temperaturi u toku 20 minuta. Ploče se čitaju na Envision čitaču ploča za merenje luminiscencije signala. RLU signal pretvara se u POC u odnosu na kontrolne i prazne bunarčiće.
Medijum za gajenje ćelija:
RPMI 1640-Invitrogen #11875135), 2.5% FBS-Invitrogen # 26140, 1xPenicillin-Streptomycin-Gibco # 15140
Pufer za razblaženje jedinjenja:
1X HBSS-Invitrogen #14025126
Ploče za analizu: Greiner #781080-020
Sistem za ispitivanje luciferaze Bright-Glo: Promega #E2620
Pufer za liziranje i odmrzavanje se dobija u kompletu, dodaje se 100 ml pufera za lizu u supstratni prah.
Tabela u nastavku prikazuje rezultate dobijene kada su jedinjenja iz predmetnog pronalaska testirana u gore opisanom ispitivanju, pokazujući njihovu aktivnost kao modulatora RORγ :
14
Tabela II: Tabela biološke aktivnosti u Reporter Gen analizi
1
11
12
1
Metoda Terapijske Upotrebe
Na osnovu njihovih bioloških svojstava, jedinjenja sa formulom (I) prema pronalasku ili njihovi tautomeri, racemati, enantiomeri, dijastereomeri, njihove smeše i soli svih gore navedenih oblika pogodni su za lečenje autoimunih i alergijskih poremećaja tako što pokazuju dobar modulatorni efekat prema RORγ.
Predmetni pronalazak je prema tome usmeren na jedinjenja sa opštom formulom (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli i sve tautomere, racemate, enantiomere, dijastereomere, njihove smeše, koji su korisni u lečenju bolesti i/ili stanja u kojima su aktivnosti RORγ modulatora od terapijske koristi, uključujući ali nisu ograničeni na lečenje autoimunih ili alergijskih
1 4
poremećaja.
Takvi poremećaji koji se mogu lečiti jedinjenjima iz ovog pronalaska uključuju na primer: reumatoidni artritis, psorijazu, sistemski eritromatozni lupus, lupusni nefritis, sistemsku sklerozu, vaskulitis, sklerodermu, astmu, alergijski rinitis, alergijski ekcem, multiplu sklerozu, juvenilni reumatoidni artritis, juvenilni idiopatski artritis, dijabetes tipa I, Kronovu bolest, ulcerozni kolitis, bolesti koje se tiču odnosa graft - domaćin, psorijazni artritis, reaktivni artritis, ankilozni spondilitis, ateroskleroza, uveitis i neradiografska spondiloartropatija.
Za lečenje gore opisanih bolesti i stanja, terapeutski efektivna doza će generalno biti u opsegu od približno 0.01 mg do oko 10 mg/kg telesne težine po dozi jedinjenja iz ovog pronalaska; poželjno, od oko 0.1 mg do oko 5 mg/kg telesne težine po dozi. Na primer, za davanje osobi od 70 kg, raspon doza bi bio od oko 0.7 mg do oko 750 mg po dozi jedinjenja iz ovog pronalaska, poželjno od oko 7.0 mg do oko 350 mg po dozi. Možda će biti potreban određeni stepen rutinske optimizacije doze da bi se odredio optimalni nivo doziranja i obrasca. Aktivni sastojak može se davati od 1 do 6 puta dnevno.
Opšta Administracija i Farmaceutske Kompozicije
Kada se koriste kao lekovi, jedinjenja iz pronalaska se obično daju u obliku farmaceutske kompozicije. Takve kompozicije se mogu pripremiti korišćenjem postupaka dobro poznatih u farmaceutskoj struci i oni obično sadrže najmanje jedno jedinjenje iz ovog pronalaska i bar jedan farmaceutski prihvatljiv nosač. Jedinjenja iz pronalaska se takođe mogu primenjivati sama ili u kombinaciji sa adjuvantima koji povećavaju stabilnost jedinjenja iz pronalaska, olakšavaju davanje farmaceutskih kompozicija koje ih sadrže u određenim izvođenjima, obezbeđuju povećano rastvaranje ili disperziju, povećanu aktivnost antagonista, pružaju dodatnu terapiju, i slično. Jedinjenja prema pronalasku mogu se koristiti samostalno ili u kombinaciji sa drugim aktivnim supstancama prema pronalasku, opciono takođe u kombinaciji sa drugim farmakološki aktivnim supstancama. U opštem slučaju, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u terapeutski ili farmaceutski efektivnoj količini, ali mogu da se primene i u nižim količinama za dijagnostičke ili druge svrhe.
Davanje jedinjenja iz ovog pronalaska, u čistom obliku ili u obliku odgovarajuće farmaceutske kompozicije, može se izvesti koristeći bilo koji od prihvaćenih načina primene farmaceutskih kompozicija. Prema tome, primena može biti na primer, oralno, bukalno (na pr. sublingvalno), nazalno, parenteralno, topično, transdermalno, vaginalno ili rektalno, u obliku čvrstog, polučvrstog, liofilizovanog praha ili tečnih doznih oblika, takvih kao što su na primer, tablete, supozitorije, pilule, meke elastične i tvrde želatinske kapsule, praškovi, rastvori, suspenzije ili aerosoli ili slično, poželjno u jediničnom doznom obliku pogodnom za
1
jednostavno davanje preciznih doza. Farmaceutske kompozicije će generalno uključivati uobičajeni farmaceutski nosač ili ekscipijent i jedinjenje iz ovog pronalaska kao aktivno sredstvo i, dodatno, mogu obuhvatati druga lekovita sredstva, farmaceutska sredstva, nosače, adjuvante, razblaživače, nosače ili njihove kombinacije. Takvi farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti, nosači ili aditivi kao i metode izrade farmaceutskih kompozicija za različite module ili primenu, dobro su poznati onima koji su stručni u ovoj oblasti. Stanje tehnike je evidentirano, na primer, u Remington: The Science i Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A. H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H. C. Ansel i N. G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms i Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea i Febiger, 1990; svaki od ovih navoda je ovde inkorporiran referencom u celosti kako bi se bolje opisalo stanje tehnike. Kao što osoba iz struke može očekivati, oblici jedinjenja iz ovog pronalaska koji će se koristiti u određenoj farmaceutskoj formulaciji biće odabrani (npr., soli) tako da poseduju pogodne fizičke karakteristike (npr., rastvorljivost u vodi) koje su neophodne da bi formulacija bila efikasna.
1

Claims (23)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje sa formulom (I)
  2. gde: R<1>je: –CN; –S(O)nR<6> ; –S(O)nNR<7>R<8> ; –S(O)(NR<9>)R<6>; –N(R<9>)C(O)R<6> ; –N(R<9>)C(O)OR<6> ; –N(R<9>)S(O)nR<6> ; –C(O)OR<9>; –C(O)NR<7>R<8>; ili –C(O)R<9>; ili R<6>, R<7>, R<8>ili R<9>iz R<1>mogu da se ciklizuju na W tako da formiraju prsten; i R<2>i R<3>su svaki nezavisno: (A) –H; (B) C1-3alkil opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe odabrane od: a) C3-6cikloalkil; b) –OR<9>; c) –CN; d) –CF3; e) –halo; f) –C(O)OR<9>; g) –C(O)N(R<9>)2; h) –S(O)nR<9> ; i i) –S(O)nNR<7>R<8>; ili (C) C3-6cikloalkil; (D) C3-6heterociklil; ili R<2>i R<3>se uzimaju zajedno sa ugljenikom na koji su vezani da bi formirali C3-6karbociklični prsten; ili R<2>i R<3>se uzimaju zajedno sa ugljenikom na koji su vezani da bi formirali C3-6heterociklični prsten; ili R<2>ili R<3>mogu da se ciklizuju na W tako da formiraju prsten; R<4>je: (A) C1-6alkil opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe odabrane od: a) C3-6cikloalkil; b) C3-6heterociklil; c) –OR<9>; d) –CN; e) –S(O)nR<9> ; f) –halo; i g) –CF3; ili (B) C3-12cikloalkil opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe odabrane od: 1 a) C1-6alkil; b) –OR<9>; c) –CN; d) –S(O)nR<9> ; e) –halo; i f) –CF3;ili (C) aril, heteroaril ili heterociklil svaki opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe odabrane od: a) C1-6alkil; b) C3-6cikloalkil; c) –OR<9>; d) –CN; e) –S(O)nR<9> ; f) –halo; i g) –CF3; R<5>je aril, heteroaril, heterociklil ili C3-12cikloalkil svaki opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe odabrane od: (A) C1-6alkil, C3-6cikloalkil ili C3-6heterociklil svaki opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe odabrane od: a) C3-6cikloalkil; b) C3-6heterociklil; c) –OR<9>; d) –CN; e) –S(O)nNR<7>R<8> f) –S(O)nR<9> ; 1 g) –halo; i h) –CF3; ili (B) –OR<9>; (C) –CN; (D) –CF3; (E) –halo; (F) –S(O)nNR<7>R<8> ; (G) –S(O)nR<9>; i (H) –NR<7>R<8>; W je aril, heteroaril, heterociklil, C3-12cikloalkil, ili alkinil svaki opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane od: a) C1-6alkil; b) C3-6cikloalkil; c) –OR<9>; d) –CN; e) –CF3; f) –halo; g) –NR<7>R<8>; h) –C(O)OR<9>; i i) –C(O)N(R<9>)2; R<6>je izabran od: (A) –OH; (B) C1-6alkil opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane od: a) C3-6cikloalkil; b) –OR<9>; 1 c) –CN; d) –CF3; i e) –halo; (C) C3-6cikloalkil; i (D) –CF3; R<7>i R<8>su nezavisno izabrani od: (A) –H; (B) C1-3alkil opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane od: a) C3-6cikloalkil; b) –OR<9>; c) –CN; i d) –halo; i (C) C3-6cikloalkil; ili R<7>i R<8>, zajedno sa azotom na koji su vezani, formiraju zasićeni prsten sa 3-6 atoma ugljenika pri čemu jedan ugljenikov atom u pomenutom zasićenom prstenu može biti opciono zamenjen sa –O–, –NR<9>– ili –S(O)n–; R<9>je izabran od; (A) –H; (B) C1-3alkil opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane od: a) C3-6cikloalkil; b) –OR<9>; c) –CN; d) –CF3 e) –halo; ili (C) C3-6cikloalkil; i 1 1 n je 0, 1 ili 2; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 2. Jedinjenje sa formulom (I) prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: R<1>je: –CN, –S(O)nR<6> , –S(O)nNR<7>R<8>; –N(H)S(O)nR<6> ;ili –S(O)(NH)R<6>; i gde: R<6>je: (A) C1-3alkil opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane od: a) C3-6cikloalkil; b) –OR<9>; i c) –CN; ili (B) C3-6cikloalkil; R<7>i R<8>su svaki nezavisno: (A) –H; ili (B) C1-3alkil; i R<9>je izabran od; (A) –H; (B) C1-3alkil; ili (C) C3-6cikloalkil; i n je 1 ili 2. 1 2 3. Jedinjenje sa formulom (I) prema bilo kom od prethodnih zahteva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabrani od: (A) –H; (B) C1-3alkil opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe odabrane od: a) C3-6cikloalkil; b) –OR<9>; ili c) –halo; i R<2>i R<3>se uzimaju zajedno sa ugljenikom na koji su vezani da bi formirali C3-6karbociklični prsten; ili R<2>i R<3>se uzimaju zajedno sa ugljenikom na koji su vezani da bi formirali C3-6heterociklični prsten; i R<9>je izabran od: (A) –H; i (B) C1-3alkil. 4. Jedinjenje sa formulom (I) prema bilo kom od prethodnih zahteva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: R<4>je: (A) C1-6alkil opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe odabrane od: a) C3-6cikloalkil; b) a 4, 5 ili 6-oþlani heterociklil; c) –OR9; d) –CN; e) –halo; i f) –CF3; ili (B) C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe odabrane od: 1 a) C1-6alkil; b) –OR<9>; c) –CN; d) –halo; i e) –CF3; i gde jedan ugljenik u pomenutom C3-6cikloalkil može biti opciono zamenjen sa –O–; (C) fenil; ili (D) 4, 5 ili 6-očlani heterociklil; i R<9>je izabran od: (A) –H; i (B) C1-3alkil. 5. Jedinjenje sa formulom (I) prema bilo kom od prethodnih zahteva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: R<5>je aril, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe odabrane od: a) C1-6alkil; b) C3-6cikloalkil; c) –OR<9>; d) –CN; e) –CF3; f) –halo; i g) –NR<7>R<8> ;i R<7> ,R<8>i R<9>su svaki nezavisno izabrani od: (A) –H; i (B) C1-3alkil. 1 4 6. Jedinjenje sa formulom (I) prema bilo kom od prethodnih zahteva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: W je fenil, piridinil, pirimidinil, piperidinil, piperizinil, pirazinil ili C3-12cikloalkil, svaki opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane od: a) C1-6alkil; b) C3-6cikloalkil; c) –OR<9>; d) –CN; e) –CF3; f) –halo; g) –NR<7>R<8> h) –C(O)OR<9>; i i) –C(O)N(R<9>)2; R<7>, R<8>i R<9>su svaki izabran od: (A) –H; i (B) C1-3alkil. 7. Jedinjenje sa formulom (I) prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: R<1>je: –S(O)nR<6>, –S(O)nNR<7>R<8>, ili –S(O)(NH)R<6>; R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabrani od: (A) –H; i (B) C1-3alkil; R<4>je: 1 (A) C1-6alkil opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane od: a) C3-6cikloalkil; b) 4, 5, ili 6-očlani heterociklil; c) –OR<9>; d) –CN; e) –halo; i f) –CF3; (B) C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe odabrane od: a) C1-6alkil; b) –OR9; c) –CN; d) –halo; i e) –CF3; (C) fenil; ili (D) 5 ili 6-očlani heterociklil; R<5>je: (A) fenil opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane od: a) C1-6alkil; b) C3-6cikloalkil; c) –OR<9>; d) –CN; e) –CF3; i f) –halo; ili (B) piridinil ili pirimidinil svaki opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe odabrane od: 1 a) C1-6alkil; b) C3-6cikloalkil; c) –OR<9>; d) –CN; e) –CF3; f) –halo; i g) –NR<7>R<8> ; i W je fenil, piridinil, pirimidinil, piperidinil ili C3-12cikloalkil, svaki opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane od: a) C1-6alkil; b) C3-6cikloalkil; c) –OR<9>; d) –CN; e) –CF3; f) –halo; g) –NR<7>R<8> h) –C(O)OR<9>; i i) –C(O)N(R<9>)2; R<6>je: (A) C1-3alkil opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane od: a) C3-6cikloalkil; b) –OR<9>i b) –CN; ili (B) C3-6cikloalkil; R<7> ,R<8>i R<9>su svaki nezavisno: 1 (A) –H; ili (B) C1-3alkil; i n je 2. 8. Jedinjenje sa formulom (I) prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: R<1> je–S(O)nR<6>ili –S(O)nNR<7>R<8>; i R<2>i R<3>su H; R<4>je: (A) C1-6alkil opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane od C3-6cikloalkil, –CF3,iC1-3alkoksi; ili (B) C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane od C1-6alkil, –CN, i halo; ili (C) 5-očlani heterociklil; R<5>je pirimidinil opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe odabrane od: a) C1-6alkil; b) C3-6cikloalkil; c) –OR<9>; d) –CF3; i e) –NR<7>R<8> ; W je fenil, piridinil, pirimidinil ili piperidinil; R<6>je C1-3alkil; R<7> ,R<8>R<9>su svaki nezavisno: (A) –H; ili (B) C1-3alkil; i n je 2. 1 9. Jedinjenje sa formulom (I) prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: R<1>je -S(O)2Me ili - S(O)2NR<7>R<8>, i R<7>i R<8>su svaki nezavisno-H ili Me. 10. Jedinjenje prema zahtevu 1 izabrano od jedinjenja u sledećoj tabeli:
  3. 1
  4. 1
  5. 11
  6. 12
  7. 1
  8. 14
  9. 1
  10. 1
  11. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 11. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde jedinjenje je
  12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde jedinjenje je 1
  13. 13. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde jedinjenje je
  14. 14. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde jedinjenje je
  15. 15. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde jedinjenje je
  16. 1 16. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde jedinjenje je
  17. 17. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde jedinjenje je
  18. 18. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde jedinjenje je
  19. 19. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema bilo kom od zahteva 11 do 18.
  20. 20. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje sa formulom (I) prema bilo kom od prethodnih zahteva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i barem jedan farmaceutski prihvatljivi nosač.
  21. 21. Jedinjenje sa formulom (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 18, ili njegova farmaceutski 1 prihvatljiva so, za upotrebu kao medikament.
  22. 22. Jedinjenje sa formulom (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 18, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu kao medikament za lečenje autoimune bolesti ili alergijskog poremećaja kod pacijenta.
  23. 23. Jedinjenje sa formulom (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 18, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za korišćenje prema zahtevu 22, gde je autoimuna bolest ili alergijski poremećaj izabran od reumatoidnog artritisa, psorijaze, sistemskog eritromatoznog lupusa, lupusnog nefritisa, skleroderme, astme, alergijskog rinitisa, alergijskog ekcema, multiple skleroze, juvenilnog reumatoidnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa, dijabetesa tipa I, upalnog obolenja creva, bolesti koje se tiþu odnosa graft - domaćin, psorijazni artritis, reaktivni artritis, ankilozni spondilitis, Kronova bolest, ulcerozni kolitis, uveitis i neradiografska spondiloartropatija. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RSP20191083 2014-04-14 2015-04-10 Jedinjenja kao modulatori za ror gama RS59170B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461979231P 2014-04-14 2014-04-14
EP15718330.2A EP3131902B1 (en) 2014-04-14 2015-04-10 Compounds as modulators of ror gamma
PCT/US2015/025328 WO2015160654A1 (en) 2014-04-14 2015-04-10 Compounds as modulators of ror gamma

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59170B1 true RS59170B1 (sr) 2019-10-31

Family

ID=52998264

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP20191083 RS59170B1 (sr) 2014-04-14 2015-04-10 Jedinjenja kao modulatori za ror gama

Country Status (35)

Country Link
US (5) US9242989B2 (sr)
EP (2) EP3131902B1 (sr)
JP (2) JP6282759B2 (sr)
KR (2) KR102410076B1 (sr)
CN (3) CN106132965B (sr)
AP (1) AP2016009403A0 (sr)
AR (2) AR100058A1 (sr)
AU (2) AU2015247983B2 (sr)
BR (2) BR112016021962A2 (sr)
CA (1) CA2944787C (sr)
CL (1) CL2016002421A1 (sr)
CY (1) CY1122012T1 (sr)
DK (1) DK3131902T3 (sr)
EA (2) EA031351B1 (sr)
ES (1) ES2744299T3 (sr)
HR (1) HRP20191579T1 (sr)
HU (1) HUE045847T2 (sr)
IL (2) IL247419B (sr)
LT (1) LT3131902T (sr)
MA (1) MA46373A (sr)
ME (1) ME03513B (sr)
MX (1) MX370780B (sr)
MY (1) MY182834A (sr)
NZ (1) NZ723530A (sr)
PE (2) PE20161572A1 (sr)
PH (2) PH12016502019B1 (sr)
PL (1) PL3131902T3 (sr)
PT (1) PT3131902T (sr)
RS (1) RS59170B1 (sr)
SG (1) SG11201608537SA (sr)
SI (1) SI3131902T1 (sr)
TW (2) TWI655192B (sr)
UA (2) UA120094C2 (sr)
UY (1) UY36077A (sr)
WO (1) WO2015160654A1 (sr)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT3131902T (lt) 2014-04-14 2019-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Junginiai, kaip ror-gama moduliatoriai
FR3030518B1 (fr) * 2014-12-19 2018-03-23 Galderma Research & Development Derives sulfonamides en tant qu'agonistes inverses du recepteur gamma orphelin associe aux retinoides ror gamma (t)
DK3294713T5 (da) 2015-05-15 2021-05-31 Aurigene Discovery Tech Ltd Substituerede tetrahydroquinolinonforbindelser som ror-gamma-modulatorer
EP3356366B1 (en) 2015-10-01 2019-08-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Pteridine derivatives as modulators of ror gamma
TWI728017B (zh) 2015-12-15 2021-05-21 瑞典商阿斯特捷利康公司 異吲哚化合物、包含其之醫藥組成物及其用途
WO2017127375A1 (en) * 2016-01-20 2017-07-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazinedihydropyrimidinone or pyridazinedihydropyrimidinone compounds as modulators of ror gamma
AR110481A1 (es) 2016-12-05 2019-04-03 Lead Pharma Holding Bv MODULADORES DE ROR g (RORg)
US20200031753A1 (en) 2017-04-06 2020-01-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclopropyl alkyl amines and process for their preparation
JP2020524660A (ja) 2017-06-14 2020-08-20 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ Ｒｏｒ−ガンマモジュレーターとして有用な２，３−ジヒドロイソインドール−１−カルボキサミド
CN109206346A (zh) * 2017-07-01 2019-01-15 复旦大学 叔胺类衍生物或其盐及其制备方法和用途
CN107903263B (zh) * 2017-12-28 2019-11-12 山东铂源药业有限公司 一种帕布昔利布中间体的合成方法
MY208400A (en) 2018-05-03 2025-05-07 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Benzimidazole derivatives as modulators of retinoid-related orphan receptor gamma (ror) and pharmaceutical uses thereof
CN112930336A (zh) 2018-10-18 2021-06-08 勃林格殷格翰国际有限公司 光学活性的1-环丙基烷基-1-胺的可放大合成
CN116574099A (zh) 2019-09-23 2023-08-11 南京征祥医药有限公司 磷酸二酯酶抑制剂及用途
US20230014730A1 (en) 2019-09-23 2023-01-19 Nanjing Zhengxiang Pharmaceuticals Co., Ltd. Phosphodiesterase inhibitors and use
WO2021083311A1 (zh) 2019-10-31 2021-05-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种RORγ调节剂的酸加成盐
WO2022106551A1 (en) 2020-11-19 2022-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Co-crystals of a ror gamma inhibitor
WO2022106548A1 (en) 2020-11-19 2022-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid forms of a ror gamma inhibitor
WO2022106550A1 (en) 2020-11-19 2022-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline polymorphic form of a ror gamma inhibitor
WO2022106549A1 (en) 2020-11-19 2022-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline salts of a ror gamma inhibitor
WO2022106547A1 (en) 2020-11-19 2022-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for synthesising a ror gamma inhibitor
CN117003757A (zh) * 2022-05-07 2023-11-07 苏州浦合医药科技有限公司 取代的双环杂芳基化合物作为usp1抑制剂
WO2023232870A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Immunic Ag Rorg/rorgt modulators for the treatment of virus infections like covid-19
CN116178279A (zh) * 2023-03-15 2023-05-30 上海药坦药物研究开发有限公司 一种5-溴-4-环丙基-6-甲氧基嘧啶及其中间体的制备方法
AU2024267864A1 (en) * 2023-05-09 2025-11-06 11949098 Canada Inc. Inverse agonists of rar related orphan receptors (rors)

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0102716D0 (sv) * 2001-08-14 2001-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2009022185A2 (en) * 2007-08-16 2009-02-19 Astrazeneca Ab 6, 6-fused heterocycles, their pharmaceutical compositions and methos of use
BRPI0919844A2 (pt) 2008-09-26 2019-09-24 Boehringer Ingelheim Int compostos de azaindazol como antagonistas do receptor ccr1
PE20121433A1 (es) 2009-10-21 2012-11-10 Boehringer Ingelheim Int Compuestos de indazol y pirazolopiridina como antagonistas del receptor de ccr1
AU2012262014B2 (en) * 2011-06-01 2016-07-14 Janus Biotherapeutics, Inc. Novel immune system modulators
CN106008511B (zh) * 2012-05-14 2018-08-14 华东理工大学 蝶啶酮衍生物及其作为egfr、blk、flt3抑制剂的应用
LT3131902T (lt) * 2014-04-14 2019-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Junginiai, kaip ror-gama moduliatoriai
EP3356366B1 (en) * 2015-10-01 2019-08-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Pteridine derivatives as modulators of ror gamma
WO2017127375A1 (en) * 2016-01-20 2017-07-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazinedihydropyrimidinone or pyridazinedihydropyrimidinone compounds as modulators of ror gamma

Also Published As

Publication number Publication date
PE20211002A1 (es) 2021-06-01
CY1122012T1 (el) 2020-10-14
HUE045847T2 (hu) 2020-01-28
PH12020500252A1 (en) 2021-07-26
HK1244800A1 (zh) 2018-08-17
AP2016009403A0 (en) 2016-08-31
JP2018065874A (ja) 2018-04-26
CN107266454A (zh) 2017-10-20
UA120094C2 (uk) 2019-10-10
CN106132965B (zh) 2020-02-07
KR20160142396A (ko) 2016-12-12
HRP20191579T1 (hr) 2019-11-29
IL263878B (en) 2019-11-28
US20150291607A1 (en) 2015-10-15
EP3418280A1 (en) 2018-12-26
AU2019203027A1 (en) 2019-05-23
TW201841915A (zh) 2018-12-01
HK1244801A1 (zh) 2018-08-17
US20170008894A1 (en) 2017-01-12
PH12016502019A1 (en) 2017-01-09
EA201691978A1 (ru) 2017-02-28
LT3131902T (lt) 2019-09-25
TW201625622A (zh) 2016-07-16
BR112016021962A2 (pt) 2023-01-20
BR122020020657B1 (pt) 2022-12-20
AU2019203027B2 (en) 2020-07-09
CA2944787C (en) 2023-03-14
JP6463855B2 (ja) 2019-02-06
MX2016013342A (es) 2017-01-26
KR102410076B1 (ko) 2022-06-22
CN106132965A (zh) 2016-11-16
KR102410069B1 (ko) 2022-06-20
MA46373A (fr) 2019-08-07
EP3418280B1 (en) 2023-07-12
AU2015247983A1 (en) 2016-09-08
CA2944787A1 (en) 2015-10-22
CN107266450A (zh) 2017-10-20
EA031351B1 (ru) 2018-12-28
DK3131902T3 (da) 2019-09-02
SI3131902T1 (sl) 2019-10-30
JP6282759B2 (ja) 2018-02-21
US9242989B2 (en) 2016-01-26
MX370780B (es) 2020-01-03
US9598415B2 (en) 2017-03-21
TWI652268B (zh) 2019-03-01
JP2017511357A (ja) 2017-04-20
IL247419B (en) 2019-03-31
IL263878A (en) 2019-01-31
PH12016502019B1 (en) 2020-10-23
AU2015247983B2 (en) 2019-05-16
MY182834A (en) 2021-02-05
CL2016002421A1 (es) 2017-03-24
EP3131902A1 (en) 2017-02-22
US20190002465A1 (en) 2019-01-03
US20180022749A1 (en) 2018-01-25
UY36077A (es) 2015-10-30
CN107266450B (zh) 2020-07-24
TWI655192B (zh) 2019-04-01
WO2015160654A1 (en) 2015-10-22
BR112016021962B1 (pt) 2022-12-13
PT3131902T (pt) 2019-09-17
EA201890329A1 (ru) 2018-07-31
PE20161572A1 (es) 2017-02-01
UA121255C2 (uk) 2020-04-27
EP3131902B1 (en) 2019-06-12
AR100058A1 (es) 2016-09-07
PL3131902T3 (pl) 2019-11-29
EA035063B1 (ru) 2020-04-23
KR20200040917A (ko) 2020-04-20
AR119454A2 (es) 2021-12-22
NZ723530A (en) 2023-05-26
ME03513B (me) 2020-04-20
CN107266454B (zh) 2019-08-09
SG11201608537SA (en) 2016-11-29
US20160075706A1 (en) 2016-03-17
ES2744299T3 (es) 2020-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS59170B1 (sr) Jedinjenja kao modulatori za ror gama
JP6192836B2 (ja) Ｒｏｒｃモジュレーターとしてのアザインドール化合物
EP3041821B1 (en) Bicylic compounds as modulators of rorgamma
JP6778259B2 (ja) Ｒｏｒガンマのモジュレーターとしてのプテリジン誘導体
JP6899391B2 (ja) ガンマのモジュレータとしての化合物
TW201838997A (zh) 作為RORγ調節劑之化合物
HK1227037A1 (en) Compounds as modulators of ror gamma
HK1227037B (zh) 作为RORγ调节剂的化合物