TWI655192B - 作為ＲＯＲγ調節劑之化合物 - Google Patents

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羅伯特 西波里
麥可 羅伯特 杜納
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Abstract

本發明包括式(I)之化合物，
其中該等變量係如本文定義，其等適用於調節RORγ及治療與調節RORγ相關之疾病。本發明亦包括製造式(I)之化合物及含有其等之醫藥製劑的方法。

Description

作為RORγ調節劑之化合物
本發明係關於調節RORγ活性之新穎化合物及其等作為藥劑之用途。
RORγ(與視網酸受體相關之孤兒受體γ)(亦稱作「RORγt」)係屬於類固醇激素受體超家族之轉錄因子(文獻回顧Jetten 2006.Adv.Dev Biol.16：313-355.)。RORγ已被識別為T細胞分化及一組稱為Th17細胞之T細胞分泌介白素17(IL-17)所需的轉錄因子(Ivanov,Cell 2006,126,1121-1133)。RORγ標靶治療於治療慢性發炎性疾病之用途的基本原理係基於Th17細胞及細胞介素IL-17導致若干自體免疫疾病之發病機制之開始及進展之新證據，該等自體免疫疾病包含牛皮癬、關節黏連性脊椎炎、類風濕性關節炎、多發性硬化症及克羅恩氏病(Crohn's disease)(文獻回顧Miossec,Nature Drug Discovery 2012,11,763-776；亦參見Khan等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23(2013),532-536)。使用IL-17及其受體IL-17RA之中和抗體(Leonardi 2012,New England Journal of Medicine,366,1190-1199；Papp 2012,New England Journal of Medicine 366,1181-1189)之現代臨床試驗在牛皮癬中之結果強調IL-17在此疾病之發病機制中的作用。因此，經由抑制RORγ衰減自活性Th17 T細胞之IL-17分泌可提供類似治療效益。
本發明包括一種新類類別的雜芳族化合物及其製造及使用方法，該等化合物具有式(I)之一般結構，其中取代基係如本文所定義：
此等化合物可用於治療自體免疫及過敏性疾病，其中其等對RORγ展示較好的調節效應。
所用定義及規約
本文未明確定義之術語具有熟習此項技術者根據全部揭示內容及作為整體之上下文所瞭解之含義。
如本文所使用，除非另有說明，否則採用下列定義：前綴Cx-y之用途(其中x及y各表示自然數)指示以直接聯繫規定及提及之鏈或環結構或鏈及環結構作為整體之組合可由最大值y及最小值x數量之碳原子組成。
一般言之，對於包括兩個或更多個子基團之基團而言，除非另有說明，否則最後命名之子基團係基團附接點，例如，取代基「芳基-C1-3-烷基」意謂鍵結至C1-3-烷基之芳基，前者鍵結至附接該取代基之核或基團。然而，若恰在第一命名之子基團前描述鍵，則該第一命名之子基團係基團附接點，例如，取代基「-S(O)nC1-6烷基」意謂鍵結至S(O)n基團之C1-6-烷基，前者鍵結至附接該取代基之核或基團。
烷基表示可以直鏈(無分支)及分支鏈形式存在之單價、飽和烴鏈。若烷基係經取代，則該取代可彼此獨立地發生於(在各情況下經單取代或多取代)所有載氫碳原子上。
例如，術語「C1-5烷基」包含例如H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2- CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
烷基之其他實例係甲基(Me；-CH3)、乙基(Et；-CH2CH3)、1-丙基(正丙基；n-Pr；-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr；異丙基；-CH(CH3)2)、1-丁基(正丁基；n-Bu；-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(異丁基；i-Bu；-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(第二丁基；sec-Bu；-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(第三丁基；t-Bu；-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基；-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、3-甲基-1-丁基(異戊基；-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、2,2-二甲基-1-丙基(新戊基；-CH2C(CH3)3)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(正己基；-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、2,3-二甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3)、2,2-二甲基-1-丁基(-CH2C(CH3)2CH2CH3)、3,3-二甲基-1-丁基(-CH2CH2C(CH3)3)、2-甲基-1-戊基(-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-甲基-1-戊基(-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-庚基(正庚基)、2-甲基-1-己基、3-甲基-1-己基、2,2-二甲基-1-戊基、2,3-二甲基-1-戊基、2,4-二甲基-1-戊 基、3,3-二甲基-1-戊基、2,2,3-三甲基-1-丁基、3-乙基-1-戊基、1-辛基(正辛基)、1-壬基(正壬基)、1-癸基(正癸基)等。
關於無任何其他定義之術語丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等意謂具有相應碳原子數之飽和烴基，其中包含所有異構形式。
若烷基係其他(經組合之)基團(諸如例如，Cx-y烷基胺基或Cx-y烷氧基)之一部分時，則亦採用上文之烷基的定義。
不同於烷基，烯基(當單獨使用或組合使用時)由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個相鄰碳原子係藉由C-C雙鍵連接在一起且碳原子僅可係C-C雙鍵之一部分。若在如上文中定義之具有至少兩個碳原子之烷基中，形式上移除相鄰碳原子上之兩個氫原子並使自由價飽和以形成第二鍵，從而形成相應的烯基。
烯基可視需要以對於雙鍵之順式或反式或E或Z定向存在。
不同於烷基，炔基(當單獨使用或組合使用時)由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個相鄰碳原子係藉由C-C三鍵連接在一起。若在如上文中定義之具有至少兩個碳原子之烷基中，形式上移除相鄰碳原子上之各兩個氫原子並使自由價飽和以形成另外兩個鍵，從而形成相應的炔基。
鹵代烷基(鹵代烯基、鹵代炔基)(當單獨使用或組合使用時)係衍生自先前定義之烷基(烯基、炔基)，衍生方式為使該烴鏈之一個或多個氫原子彼此獨立地經鹵素原子(其可係相同或不同)置換。若鹵代烷基(鹵代烯基、鹵代炔基)欲經進一步取代，則該等取代可彼此獨立地發生於(在各情況下呈單取代或多取代之形式)所有載氫碳原子上。
鹵代烷基(鹵代烯基、鹵代炔基)之實例係-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF=CF2、-CCl=CH2、-CBr=CH2、-C≡C-CF3、- CHFCH2CH3、-CHFCH2CF3等。
鹵素係關於氟、氯、溴及/或碘原子。
術語「環烷基」(當單獨使用或組合使用時)係指非芳族3至12員(但較佳係3至6員)單環碳環基或非芳族6至10員稠合雙環、橋接雙環、螺槳烷或螺環碳環基。C3-12環烷基可係飽和或部分飽和，且該碳環可藉由該環之任意原子附接，從而產生穩定結構。3至10員單環碳環之非限制性實例包含環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基及環己酮。6至10員稠合雙環碳環基之非限制性實例包含雙環[1.1.1]戊烷、雙環[3.3.0]辛烷、雙環[4.3.0]壬烷及雙環[4.4.0]癸基(十氫萘基)。6至10員橋接雙環碳環基之非限制性實例包含雙環[2.2.2]庚烷基、雙環[2.2.2]辛烷基及雙環[3.2.1]辛烷基。6至10員螺槳烷碳環基之非限制性實例包含(但不限於)[1.1.1.]螺槳烷、[3.3.3]螺槳烷及[3.3.1]螺槳烷。6至10員螺環碳環基之非限制性實例包含(但不限於)螺[3,3]庚烷基、螺[3,4]辛烷基及螺[4,4]庚烷基。
術語「雜環基」(當單獨使用或組合使用時)係指含有2至10個碳原子及1至4個選自NH、NR’、氧及硫(其中R’係C1-6烷基)之雜原子環原子且包含穩定之非芳族4至8員單環雜環基或穩定之非芳族6至11員稠合雙環、橋接雙環或螺環雜環基的雜環系統。該雜環可係完全飽和或部分飽和。在一項實施例中，該雜環係C3-6雜環，即，其含有3至6個環碳原子。非芳族單環雜環基之非限制性實例包含四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌喃基、四氫哌喃基、二噁烷基、硫代嗎啉基、1,1-二側氧基-1.λ6-硫代嗎啉基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基及氮呯基(azepinyl)。非芳族6至11員稠合雙環基之非限制性實例包含八氫吲哚基、八氫苯并呋喃基及八氫苯并噻吩基。非芳族6至11員橋接雙環基之非限制性實例包含2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、3-氮雜雙環[3.1.0] 己烷基及3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基。非芳族6至11員螺環雜環基之非限制性實例包含7-氮雜-螺[3,3]庚烷基、7-螺[3,4]辛烷基及7-氮雜-螺[3,4]辛烷基。硫及氮可視需要存在於所有可能之氧化階段(硫→亞碸-SO-、碸-SO2-；氮→N-氧化物)中。
術語「芳基」(當單獨使用或組合使用時)係指含有自六至十四個碳環原子之芳族烴環(例如，C6-14芳基，較佳係C6-10芳基)。術語C6-14芳基包含單環、稠合環及雙環，其中該等環中之至少一者係芳族環。C6-14芳基之非限制性實例包含苯基、二氫茚基、茚基、苯并環丁烷基、二氫萘基、四氫萘基、萘基、苯并環庚烷基及苯并環庚烯基。
如本文使用，術語「雜芳基」(當單獨使用或組合使用時)係指含有2至10個碳原子及1至4個選自N、NH、NR’、O及S(其中R’係C1-6烷基)之雜原子環原子且包含芳族5至6員單環雜芳基及芳族7至11員雜芳基雙環或稠合環(其中該等環中之至少一者係芳族環)的雜芳基環系統。5至6員單環雜芳基環之非限制性實例包含呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、哌喃基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、四唑基、三唑基、噻吩基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基及嘌昤基。7至11員雜芳基雙環或稠合環之非限制性實例包含苯并咪唑基、1,3-二氫苯并咪唑-2-酮、喹啉基、二氫-2H-喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并哌喃基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基及咪唑并[4,5-b]吡啶基。硫及氮可視需要存在於所有可能之氧化階段(硫→亞碸-SO-、碸-SO2-；氮→N-氧化物)中。
本發明之化合物僅係熟習此項技術者所瞭解之彼等經考慮係化學穩定者。例如，具有「懸空價」或碳陰離子之化合物係非本文揭示之本發明之方法所涵蓋的化合物。
除非特別說明，否則在整個本說明書及隨附申請專利範圍中，所給化學式或名稱將包括互變異構物及所有立體、光學及幾何異構物(例如，鏡像異構物、非鏡像異構物、E/Z異構物等)及其外消旋物及呈不同比例之各別鏡像異構物之混合物、非鏡像異構物之混合物或前述形式中之任何形式之混合物，其中存在此類異構物及鏡像異構物及鹽(包含其醫藥上可接受之鹽)及其相應非溶劑化形式及與醫藥上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及類似物)之溶劑化形式。
本發明之化合物亦包含其同位素標記形式。本發明組合之活性劑之同位素標記形式與該活性劑相同，但實際上，該活性劑之一個或多個原子已經被具有不同於通常在自然中發現之該原子之原子質量或質量數之原子質量或質量數的一個多個原子所置換。可容易購得並可根據完善建立之程序併入本發明組合之活性劑中之同位素的實例包含氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，例如，分別係2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。本發明組合之活性劑、其前藥或含有上述同位素及/或其他原子之其他同位素中之一者或多者之醫藥上可接受之鹽亦視為在本發明範圍內。
本文使用之片語「醫藥上可接受」係指彼等在合理醫學判斷範圍內適用於與人類及動物之組織接觸而無過多毒性、刺激性、過敏性反應或其他問題或併發症，並符合合理的利益/風險比之化合物、材料、組合物及/或劑型。醫藥上可接受之鹽包含彼等衍生自醫藥上可接受之無機及有機酸及鹼者。合適之酸之實例包含鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、過氯酸、延胡索酸、順丁烯二酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、柳酸、琥珀酸、甲苯-對-硫酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、蟻酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-硫酸及苯磺酸。可將其他酸(諸如草酸)(雖然其等本身非醫藥上可接受)用於製備在獲得該等化合物及其醫藥上可接受之酸加成鹽中可用作中間物之鹽中。可以來自於金屬諸如 鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅及類似物之陽離子形成其他醫藥上可接受之鹽(亦參見Pharmaceutical salts,Birge,S.M.等人，J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19)。
本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之親體化合物合成。通常，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與足量適當鹼或酸在水或諸如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈或其混合物之有機稀釋劑中反應來製備。
出於本發明目的，治療有效量意謂可消除疾病之症狀或緩解此等症狀，或延長經治療之患者之存活時間之的物質的量。
本發明之實施例
本發明之一般實施例係關於下式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中：R1係：-CN；-S(O)nR6；-S(O)nNR7R8；-S(O)(NR9)R6；-N(R9)C(O)R6；-N(R9)C(O)OR6；-N(R9)S(O)nR6；-C(O)OR9； -C(O)NR7R8；或-C(O)R9；或R1之R6、R7、R8或R9可環化於W上以形成環；及R2及R3各獨立地係：(A)-H；(B)視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之C1-3烷基：a)C3-6環烷基；b)-OR9；c)-CN；d)-CF3；e)-鹵基；f)-C(O)OR9；g)-C(O)N(R9)2；h)-S(O)nR9；及i)-S(O)nNR7R8；或(C)C3-6環烷基；(D)C3-6雜環基；或R2及R3係與附接其等之碳一起形成C3-6碳環；或R2及R3係與附接其等之碳一起形成C3-6雜環；或R2或R3可環化於W上以形成環；R4係：(A)視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之C1-6烷基：a)C3-6環烷基；b)C3-6雜環基； c)-OR9；d)-CN；e)-S(O)nR9；f)-鹵基；及g)-CF3；或(B)視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之C3-12環烷基：a)C1-6烷基；b)-OR9；c)-CN；d)-S(O)nR9；e)-鹵基；及f)-CF3；或(C)各視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之芳基、雜芳基或雜環基：a)C1-6烷基；b)C3-6環烷基；c)-OR9；d)-CN；e)-S(O)nR9；f)-鹵基；及g)-CF3；R5係各視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之芳基、雜芳基、雜環基或C3-12環烷基：(A)各視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之C1-6烷基、C3-6環烷基或C3-6雜環基： a)C3-6環烷基；b)C3-6雜環基；c)-OR9；d)-CN；e)-S(O)nNR7R8；f)-S(O)nR9；g)-鹵基；及h)-CF3；或(B)-OR9；(C)-CN；(D)-CF3；(E)-鹵基；(F)-S(O)nNR7R8；(G)-S(O)nR9；及(H)-NR7R8；W係各視需要經一個或兩個選自以下各物之基團取代之芳基、雜芳基、雜環基、C3-12環烷基或炔基：a)C1-6烷基；b)C3-6環烷基；c)-OR9；d)-CN；e)-CF3；f)-鹵基；g)-NR7R8；h)-C(O)OR9；及i)-C(O)N(R9)2； R6係選自：(A)-OH；(B)視需要經一個或兩個選自以下各物之基團取代之C1-6烷基：a)C3-6環烷基；b)-OR9；c)-CN；d)-CF3；及e)-鹵基；(C)C3-6環烷基；及(D)-CF3；R7及R8係獨立地選自：(A)-H；(B)視需要經一個或兩個選自以下各物之基團取代之C1-3烷基：a)C3-6環烷基；b)-OR9；c)-CN；d)-鹵基；及(C)C3-6環烷基；或R7及R8連同鍵結其等之氮一起形成具有3至6個碳原子之飽和環，其中該飽和環中之一個碳原子可視需要經-O-、-NR9-或-S(O)n-置換；R9係選自：(A)-H；(B)視需要經一個或兩個選自以下各物之基團取代之C1-3烷基：a)C3-6環烷基；b)-OR9； c)-CN；d)-CF3；及e)-鹵基；或(C)C3-6環烷基；及n係0、1或2。
各種取代基定義內之額外子實施例包含以下：
R 1 基團實施例
(1)R1係：-CN；-S(O)nR6；-S(O)nNR7R8；-N(H)S(O)nR6；或-S(O)(NH)R6；及其中：R6係：(A)視需要經一個或兩個選自以下各物之基團取代之C1-3烷基：a)C3-6環烷基；b)-OR9；及c)-CN；或(B)C3-6環烷基；R7及R8各獨立地係：(A)-H；或(B)C1-3烷基；及R9係選自：(A)-H；(B)C1-3烷基；或 (C)C3-6環烷基；及n係1或2。
(2)R1係：-S(O)nR6；-S(O)nNR7R8；或-S(O)(NH)R6；及其中：R6係：(A)視需要經一個或兩個選自以下各物之基團取代之C1-3烷基：a)C3-6環烷基；b)-OR9；及c)-CN；或(B)C3-6環烷基；R7及R8各獨立地係：(A)-H；或(B)C1-3烷基；及R9係選自：(A)-H；(B)C1-3烷基；或(C)C3-6環烷基；及n係1或2。
(3)R1係-S(O)nR6、-S(O)nNR7R8或-S(O)(NH)R6；及R6係C1-3烷基；及R7及R8各獨立地係：(A)-H；或(B)C1-3烷基；及 n係2。
R 2 及R 3 基團實施例
(1)R2及R3係各獨立地選自：(A)-H；(B)視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之C1-3烷基：a)C3-6環烷基；b)-OR9；或c)-鹵基；及R2及R3係與附接其等之碳一起形成C3-6碳環；或R2及R3係與附接其等之碳一起形成C3-6雜環；及R9係選自：(A)-H；及(B)C1-3烷基。
(2)R2及R3係各獨立地選自：(A)-H；及(B)C1-3烷基；(3)R2及R3係H。
R 4 基團實施例
(1)R4係：(A)視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之C1-6烷基：a)C3-6環烷基；b)4、5或6員雜環基；c)-OR9；d)-CN； e)-鹵基；及f)-CF3；或(B)視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之C3-6環烷基：a)C1-6烷基；b)-OR9；c)-CN；d)-鹵基；及e)-CF3；及其中該C3-6環烷基中之一個碳可視需要經-O-置換；(C)苯基；或(D)4、5或6員雜環基；及R9係選自：(A)-H；及(B)C1-3烷基。
(2)R4係：(A)視需要經一個或兩個選自以下各物之基團取代之C1-6烷基：a)C3-6環烷基；b)4、5或6員雜環基；c)-OR9；d)-CN；e)-鹵基；及f)-CF3；或(B)視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之C3-6環烷基：a)C1-6烷基； b)-OR9；c)-CN；d)-鹵基；及e)-CF3；或(C)苯基；或(D)4、5或6員雜環基；及R9係C1-3烷基。
(3)R4係：(A)視需要經一個或兩個選自C3-6環烷基、鹵基、-CF3及C1-3烷氧基之基團取代之C1-6烷基；或(B)視需要經一個或兩個選自C1-6烷基、-CF3及鹵基之基團取代之C3-6環烷基；或(C)5員雜環基。
R 5 基團實施例
(1)R5係各視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代的芳基、雜芳基或雜環基：a)C1-6烷基；b)C3-6環烷基；c)-OR9；d)-CN；e)-CF3；f)-鹵基；及g)-NR7R8；及R7、R8及R9係各獨立地選自：(A)-H；及(B)C1-3烷基。
(2)R5係：(A)視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之苯基：a)C1-6烷基；b)C3-6環烷基；c)-OR9；d)-CN；e)-CF3；及f)-鹵基；或(B)視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之5或6員雜芳基：a)C1-6烷基；b)C3-6環烷基；c)-OR9；d)-CN；e)-CF3；f)-鹵基；及g)-NR7R8；及R7、R8及R9係各獨立地選自：(A)-H；及(B)C1-3烷基。
(3)R5係各視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之吡啶基或嘧啶基：a)C1-6烷基；b)C3-6環烷基；c)-OR9； d)-CF3；及e)-NR7R8；及R7及R8係各獨立地選自：(A)-H；(B)C1-3烷基；及R9係C1-3烷基。
(4)R5係視需要經一個或兩個選自以下各物之基團取代之嘧啶基：a)C1-3烷基；b)C3-5環烷基；c)C1-3烷氧基；及d)-CF3。
W基團實施例
(1)W係各視需要經一個或兩個選自以下各物之基團取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基或C3-12環烷基：a)C1-6烷基；b)C3-6環烷基；c)-OR9；d)-CN；e)-CF3；f)-鹵基；g)-NR7R8；h)-C(O)OR9；及i)-C(O)N(R9)2；R7、R8及R9係各選自：(A)-H；及 (B)C1-3烷基。
(2)W係苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基。
額外實施例包含上文R1、R2、R3、R4、R5、R6及W之子實施例之任何可能的組合。
式(I)之額外子屬實施例
上式(I)之化合物之額外子屬實施例包含：(1)如上述式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1係：-S(O)nR6；-S(O)nNR7R8；或-S(O)(NH)R6；R2及R3係各獨立地選自：(A)-H；及(B)C1-3烷基；R4係：(A)視需要經一個或兩個選自以下各物之基團取代之C1-6烷基：a)C3-6環烷基；b)4、5或6員雜環基；c)-OR9；d)-CN；e)-鹵基；及f)-CF3；(B)視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之C3-6環烷基：a)C1-6烷基；b)-OR9； c)-CN；d)-鹵基；及e)-CF3；(C)苯基；或(D)5或6員雜環基；R5係：(A)視需要經一個或兩個選自以下各物之基團取代之苯基：a)C1-6烷基；b)C3-6環烷基；c)-OR9；d)-CN；e)-CF3；及f)-鹵基；或(B)各視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之吡啶基或嘧啶基：a)C1-6烷基；b)C3-6環烷基；c)-OR9；d)-CN；e)-CF3；f)-鹵基；及g)-NR7R8；及W係各視需要經一個或兩個選自以下各物之基團取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或C3-12環烷基：a)C1-6烷基；b)C3-6環烷基； c)-OR9；d)-CN；e)-CF3；f)-鹵基；g)-NR7R8；h)-C(O)OR9；及i)-C(O)N(R9)2；R6係：(A)視需要經一個或兩個選自以下各物之基團取代之C1-3烷基：a)C3-6環烷基；b)-OR9及b)-CN；或(B)C3-6環烷基；R7、R8及R9各獨立地係：(A)-H；或(B)C1-3烷基；及n係2。
(2)如上述之式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1係-S(O)nR6或-S(O)nNR7R8；及R2及R3係H；R4係：(A)視需要經一個或兩個選自C3-6環烷基、-CF3及C1-3烷氧基之基團取代之C1-6烷基；或(B)視需要經一個或兩個選自C1-6烷基、-CN及鹵基之基團取代之C3-6環烷基；或(C)5員雜環基； R5係視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之嘧啶基：a)C1-6烷基；b)C3-6環烷基；c)-OR9；d)-CF3；及e)-NR7R8；W係苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；R6係C1-3烷基；R7、R8、R9各獨立地係：(A)-H；或(B)C1-3烷基；及n係2。
(3)如緊接上文在(2)中描述之式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：R5係視需要經一個或兩個選自以下各物之基團取代之嘧啶基：a)C1-3烷基；b)C3-5環烷基；及c)C1-3烷氧基；及W係苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基。
本發明範圍內之特定化合物包含下表I中之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
表I亦提供所有經製備之化合物之物理化學資料(即，HPLC滯留時間及質譜資料)。在下文合成實例部分中定義HPLC方法。
本發明進一步係關於式(I)之化合物與無機或有機酸或鹼之醫藥上可接受的鹽。
在另一態樣中，本發明係關於式(I)之化合物-或其醫藥上可接受之鹽-作為藥劑。
在另一態樣中，本發明係關於式(I)之化合物-或其醫藥上可接受之鹽-用於治療患者之方法中。
在另一態樣中，本發明係關於式(I)之化合物-或其醫藥上可接受之鹽-用於治療自體免疫疾病及過敏性疾病。
在另一態樣中，本發明係關於式(I)之化合物-或其醫藥上可接受之鹽的用途-用於製備治療自體免疫疾病及過敏性疾病之醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於治療自體免疫疾病及過敏性疾病之方法，其包括向患者投與治療有效量之式(I)之化合物-或一種其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其含有作為活 性物質之一種或多種式(I)之化合物-或其醫藥上可接受之鹽-視需要組合習知賦形劑及/或載劑。
可使用下文描述之一般合成方法製造式(I)之化合物，該等方法亦構成本發明之一部分。
一般合成方法
可藉由合成方法、合成實例、一般技術者已知的方法及化學文獻資料中記錄之方法製備本發明之化合物。在下文描述之合成方法及實例中，取代基R1、R2、R3、R4、R5及W應具有前文中對式I之化合物之詳細描述中所定義的含義。本文描述之此等方法旨在作為說明及用於實施本發明而非限制其標的、所主張之化合物及實例的範圍。在未描述初始化合物之製備之情況下，其等可購買獲得、可以類似本文描述之化合物或方法製備或描述於化學文獻資料中。除非另有說明，否則一般技術者可容易選擇溶劑、溫度、壓力及其他反應條件。
式R1-W-C(R2)(R3)-NH2之胺中間物可購買獲得；或可根據US 7,879,873及WO 2011/049917中描述之一般程序或參考文獻製備；或可藉由一般技術者使用化學文獻資料中描述之方法製備。
可根據流程圖I自中間物A’製備式(I)之化合物。
如流程圖I中繪示，式A’之合適之嘧啶(其中G係NH2，X係適用於鈀媒介交叉偶合反應之基團(例如，I、Br、Cl或OSO2CF3)，及Y係合適之離去基(例如，Cl))可與式R4NH2之合適之胺或胺鹽(例如，鹽酸鹽)諸如異丙基胺在合適之鹼(例如，i-Pr2EtN或Et3N)之存在下於合適之溶劑(例如，正丁醇)中並在合適之反應條件(諸如合適之溫度(例如，約120℃))下反應以提供式B’之化合物。或者，式A’之該嘧啶(其中G係NH2之合適之合成前驅物(例如，硝基))可與式R4NH2之合適之胺或胺鹽(例如，鹽酸鹽)諸如1-甲基環丙胺在合適之試劑及溶劑(例如，分別係i-Pr2EtN及THF)之存在下於合適之反應條件(諸如合適之溫 度(例如，約-78℃至約25℃))下反應以提供中間物，該中間物可在與合適之試劑(例如，NO2基團可使用諸如SnCl2之合適之試劑還原)進一步反應後轉化為式B’之化合物。熟習此項技術者對用於上述反應之式R4NH2之合適之胺及式A’之嘧啶之選擇可基於諸如該胺及該嘧啶之空間及電子性質之準則。式B’之二胺基嘧啶可與合適之試劑(諸如氯-側氧基-乙酸乙酯)在合適之溶劑(例如，丙酮)中並在合適之鹼(例如，K2CO3)的存在下反應以提供式C’之化合物。式C’之二羰基化合物可與合適之脫氯化氫試劑(諸如草醯氯)在合適之添加劑(例如，催化量之DMF)之存在下於合適之溶劑(例如，CH2Cl2)中，並在合適之反應條件(諸如適當之溫度(例如，約周圍溫度))下反應以提供式D’之化合物。式D’之氯-蝶啶酮可與式R1-W-C(R2)(R3)-NH2之合適之胺或胺鹽諸如4-乙烷磺醯基芣胺在合適之鹼(例如，Et3N)之存在下於合適之溶劑(例如，THF)中並在合適之反應條件(諸如適當之溫度(例如，約周圍溫度))下反應以產生式E’之化合物。式E’之嘧啶可與合適之交叉偶合配偶體(例如，酸)及合適之鹼(例如，K3PO4)在合適之溶劑(例如，1,4-二噁烷)中，在合適之交叉偶合觸媒(例如，Pd(dppf)Cl2)之存在下，在合適之反應條件(諸如合適之氣氛(例如，氬)及合適之溫度(例如，約100℃))下加熱以提供式(I)之化合物。
合成實例
下文中提供展示本發明化合物之製法的非限制性實例。最佳反應條件及反應時間可視所用之特定試劑而變化。除非另有說明，否則一般技術者可容易選擇溶劑、溫度、壓力及其他反應條件。合成實例部分中提供特定程序。中間物及產物可藉由在矽膠上之層析法，再結晶作用及/或逆相HPLC(RHPLC)純化。可藉由使用掌性HPLC離析外消旋產物來獲得離散之鏡像異構物。RHPLC純化方法使用含於含有0.1%蟻酸或0.1% TFA之水中之0-100%之乙腈並使用下列管柱中之一 者：
a)Waters Sunfire OBD C18 5μM 30x150mm管柱
b)Waters XBridge OBD C18 5μM 30x150mm管柱
c)Waters ODB C8 5μM 19x150mm管柱
d)Waters Atlantis ODB C18 5μM 19x50mm管柱
e)Waters Atlantis T3 OBD 5μM 30x100mm管柱
f)Phenomenex Gemini Axia C18 5μM 30x100mm管柱
HPLC方法：分析性LC/MS分析方法A：管柱：Waters BEH 2.1x50mm C18 1.7um管柱
梯度：
分析性LC/MS分析方法B：管柱：Waters BEH 2.1x50mm C18 1.7um管柱
梯度：
合成實例中所用之縮寫列表：
方法1： 中間物A之合成
向A-1(3.00g，18.18mmol)在正丁醇(10mL)中之攪拌懸浮液中添加A-2(10.80g，18.18mmol)，接著添加DIEA(6.46mL，36.58mmol)。在120℃下攪拌該混合物17h。使該反應冷卻至rt並藉由添加飽和水性NH4Cl溶液中止。然後用EtOAc稀釋該反應。分離有機層並用水清洗，接著用鹽水清洗。乾燥(Na2SO4)有機層，傾析並濃縮。藉由SiO2急驟層析法純化所得殘餘物以產生A-3。
向A-3(1.00g，5.00mmol)在丙酮(100mL)中之攪拌懸浮液中添加草醯氯乙酯(0.88g，6.43mmol)，接著添加K2CO3(1.85g，13.39mmol)。在rt下攪拌該混合物18h並分離固體沉澱以產生A-4。
向A-4(1.14g，5.00mmol)在CH2Cl2(250mL)中之攪拌懸浮液中添加草醯氯(1mL)，接著添加5滴DMF。在rt下攪拌該混合物5h。然後於減壓下濃縮該混合物以產生A-5。
向A-5(0.1g，0.39mmol)在THF(4mL)中之攪拌懸浮液中添加TEA(0.16mL，1.16mmol)(或DIEA)，接著添加AG(91mg，0.38mmol)。容許在rt下攪拌該反應18h。藉由添加飽和水性NH4Cl溶液中止該反應並以EtOAc萃取有機物。以水及鹽水清洗有機層，乾燥(Na2SO4)，傾析並於真空下濃縮。藉由SiO2急驟層析法純化所得殘餘物以產生中間物A。MS(ES+)：m/z 423.0[M+H]+。
方法2： 中間物B之合成
在-78℃時，向B-1(1.80g，9.30mmol)及B-2(1.00g，9.30mmol)在THF(10mL)中之攪拌懸浮液中添加DIEA(3.29mL，18.59mmol)並讓該反應緩慢升溫至25℃。於減壓下移除揮發物並將粗製物再溶解於EtOAc中及用H2O清洗。分離有機層並用H2O清洗兩次以上。用鹽水清洗有機層，乾燥(Na2SO4)，傾析並濃縮。藉由SiO2急驟層析法純化所得殘餘物以產生B-3。
向B-3(1.78g，7.79mmol)在EtOH(50mL)中之溶液中添加SnCl2(1.48g，7.79mmol)並加熱至回流，保持4h。讓該反應冷卻至rt，然後傾倒於冰上。以1N NaOH(aq)處理該溶液以使pH達到~9，然後濾過矽藻土墊。分離有機相並先以H2O清洗後以鹽水清洗。乾燥(Na2SO4)有機層，傾析並濃縮。藉由SiO2急驟層析法純化粗製產物以產生B-4。
作為將硝基嘧啶還原為相應之胺基嘧啶的替代程序，已將下列一般程序用於類似中間物：向硝基嘧啶在EtOH中之溶液中添加觸媒RaNi。抽空反應容器並以N2(g)純化，然後抽空並以H2(g)填充。在H2(g)氣氛下維持該反應15h。抽空該容器並以N2(g)吹掃。使該反應濾過矽藻土墊以移除Ni觸媒並濃縮濾液。藉由SiO2急驟層析法純化所得殘餘物以提供相應的胺基嘧啶。
向B-4(0.40g，2.01mmol)在丙酮(10mL)中之攪拌溶液中添加K2CO3(0.70g，5.06mmol)，接著添加草醯氯乙酯(0.27mL，2.43mmol)。在rt下攪拌該反應24h。然後過濾該反應，再溶解於H2O中並用EtOAc萃取。分離水相並用EtOAc再萃取兩次。合併有機相，乾燥(Na2SO4)，傾析並濃縮以產生B-5。
向B-5(0.70g，2.77mmol)在CH2Cl2(50mL)中之溶液中添加草醯氯(0.47mL，5.54mmol)，接著添加5滴DMF。容許在rt下攪拌該反應18h。於真空中移除揮發物。將粗製物再溶解於DCM中並倒入H2O中。分離有機層，用鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)，傾析並濃縮。藉由SiO2急驟層析法純化所得殘餘物以產生B-6。
向B-6(0.83g，3.06mmol)在THF(10mL)中之攪拌溶液中添加DIEA(1.07mL，6.12mmol)，接著添加AF(0.72g，3.06mmol)。在rt下攪拌該反應18h。於真空中移除揮發物，使粗製殘餘物再懸浮於DCM中並倒入H2O中。分離水相並用DCM再萃取兩次。合併有機層，用鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)，傾析並濃縮。藉由SiO2急驟層析法純化所得殘餘物以產生中間物B。MS(ES+)：m/z 434.1[M+H]+。
以類似方式製備下列中間物：(注：如方法34中之描述，可分離自A-3(方法1)及B-4(方法2)與草醯氯乙酯之反應所產生之草胺酸乙酯中間物並在合適之溫度(例如，130℃)下與合適之鹼(諸如TEA)在合適之溶劑(諸如EtOH)中加熱 以分別提供相應的中間物A-4及B-5)。
方法3：中間物AB之合成
向AB-1(300mg，1.29mmol)在無水MeOH(15mL)中之溶液中添加NaOMe(208mg，3.86mmol)。在rt下攪拌該混合物1h。過濾該溶液並濃縮。藉由SiO2急驟層析法純化殘餘物以產生中間物AB。MS(ES+)：m/z 230.8[M+H]+。
方法4：中間物AC之合成
向AC-1(320mg，2.07mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼烷(520mg，4.14mmol)及aq Na2CO3(2M，3.1mL，6.21mmol)在 二噁烷(10mL)中之溶液中添加二氯鈀4-二第三丁基磷基-N,N-二甲基苯胺(73mg，0.10mmol)。在微波反應器中將該混合物加熱至130℃並保持40min。用MeOH(5mL)稀釋該混合物，過濾並濃縮。藉由SiO2急驟層析法純化殘餘物以產生AC-2。
在-10℃時向AC-2(363mg，2.71mmol)在EtOH(10mL)中之溶液中添加Br2(432mg，2.71mmol)。在rt下攪拌該反應混合物18h。濃縮該溶液並藉由SiO2急驟層析法純化殘餘物以產生中間物AC。MS(ES+)：m/z 214.3[M+H]+。
方法5：中間物AD之合成
在16℃時攪拌AD-1(100.0g，0.70mol)、乙酸甲脒(146g，1.4mol)及NaOMe(266.0g，4.9mol)在MeOH(2L)中之混合物2天。用乙酸將該反應混合物中和至pH 7並過濾。於減壓下濃縮濾液並藉由SiO2急驟層析法純化粗製產物以產生AD-2。
在0℃時向AD-2(66.0g，0.48mol)及TEA(145.1g，1.44mol)在DCM(1.5L)中之攪拌溶液中滴加Tf2O(164.2g，0.58mol)在DCM(500mL)中之溶液並攪拌3h。藉由添加H2O(200mL)中止該反應混合物並用DCM(3 x 500mL)萃取。用飽和aq NaHCO3清洗合併之有機相，乾燥(Na2SO4)，傾析並濃縮。藉由SiO2急驟層析法純化所得殘餘 物以產生AD-3。
在回流時在N2氣氛下攪拌AD-3(17.0g，0.06mol)、乙烯基酸頻哪醇酯(29.3g，0.09mol)、K2CO3(26.3g，0.19mol)、Ag2O(1.7g，10重量%)及Pd(dppf)Cl2(1.7g，10重量%)在無水THF(400mL)中之混合物18h。使該混合物冷卻至rt並過濾。於減壓下濃縮濾液並藉由SiO2急驟層析法純化所得殘餘物以產生AD-4。
在H2氣氛下攪拌AD-4(27.3g，0.28mol)及RaNi(30.0g，10重量%)在EtOH(500mL)中之混合物16h。用N2吹掃容器並過濾內容物。於減壓下濃縮濾液並直接使用所得AD-5(19.6g)。
在-10℃時向AD-5(19.6g，0.13mol)在EtOH(300mL)中之攪拌溶液中添加Br2(52.9g，0.33mol)。添加後，在rt下攪拌該混合物30min。藉由添加10% Na2S2O3(aq)溶液中止反應混合物並藉由添加10% Na2CO3(aq)溶液鹼化以調整至~pH 8。用EtOAc(3 x 200mL)萃取該混合物。合併有機層，乾燥(Na2SO4)，傾析並濃縮。藉由SiO2急驟層析法純化所得殘餘物以產生中間物AD。MS(ES+)：m/z 228.9[M+H]+。
方法6：中間物AE之合成
向AC-1(2.50g，16.17mmol)、環丙基酸(4.17g，48.51mmol)及Na2CO3(aq)(2M，24.26mL，48.51mmol)在二噁烷(30mL)中之溶液中添加雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(572.5mg，0.81mmol)。密封容器並將其加熱至130℃並保持2h。使該容器冷卻至rt，用MeOH稀釋並過濾。濃縮濾液並藉由SiO2急驟層析法純 化以產生AE-1。
在-10℃時向AE-1(660mg，4.12mmol)在EtOH(15mL)中之溶液中添加Br2(658mg，4.12mmol)。在rt下攪拌該反應3h。添加NH3之MeOH溶液(2N，1mL)以中和。濃縮該混合物並藉由SiO2急驟層析法純化以產生中間物AE。MS(ES+)：m/z 240.9[M+H]+。
方法7：中間物AF之合成
在80℃時，在密閉容器中攪拌AF-1(100g，561mmol)、EtI(131g，842mmol)及TBAB(18g，56mmol)在H2O(200mL)、丙酮(150mL)及甲苯(150mL)中之混合物18h。使該混合物分配在H2O與EtOAc之間。乾燥有機層並濃縮。藉由SiO2急驟層析法純化殘餘物以產生AF-2。
使AF-2(200g，1.09mol)、NBS(425.02g，2.39mol)及AIBN(17.82g，108.54mmol)在CCl4(1.40L)中之混合物回流18h。使該混合物分配在H2O與DCM之間。乾燥(Na2SO4)有機層，傾析並濃縮以產生AF-3。
在0℃時向AF-3(333g，974mmol)及DIEA(129g，1mol)在ACN(500mL)中之溶液中滴加在ACN(150mL)中之AF-4(138g，1mol)。攪拌該混合物5h，隨後濃縮。自MeOH結晶所得殘餘物以產生AF-5。
在-78℃時將AF-5(50g，190mmol)在MeOH(200mL)中之溶液 添加至NH3之MeOH溶液(2N，800mL)中。在rt下攪拌該反應混合物18h，隨後濃縮。自EtOAc結晶所得殘餘物以提供AF-6。
在rt下攪拌AF-6(50g，250mmol)在HCl之MeOH溶液(1N，250mL)中之溶液12h，隨後濃縮以產生呈HCl鹽之中間物AF。MS(ES+)：m/z 200.4[M+H]+。
方法8：中間物AG之合成
在N2下，在rt時攪拌AG-1(8.0g，43.96mmol)、K2CO3(7.88g，57.1mmol)及乙硫醇鈉(4.06g，48.3mmol)在NMP(60.0mL)中之混合物18h。將反應混合物倒入H2O中並過濾。用H2O清洗固體並在真空下乾燥以產生AG-2。
向AG-2(6.0g，36.6mmol)在AcOH(2.63g，43.8mmol)中之懸浮液中滴加KMnO4(5.78g，36.6mmol)在H2O(20.0mL)中之溶液。在rt下攪拌該反應混合物15h。用水稀釋該混合物並用EtOAc萃取。乾燥(Na2SO4)有機層，傾析並濃縮。藉由SiO2急驟層析法純化所得殘餘物以產生AG-3。
在H2(50psi)下，在rt時攪拌AG-3(3.3g，16.8mmol)及Pd/C(500mg，10%在碳觸媒上)在MeOH(30mL)中之溶液8h。用N2吹掃容器，過濾並濃縮濾液以產生AG-4。
向AG-4(2.5g，12.5mmol)在EtOAc(30mL)中之攪拌溶液中添加在EtOAc中之HCl溶液(2N，20.0mL)。在rt下攪拌該溶液5h及然後將其過濾以產生中間物AG。MS(ES+)：m/z 201.2[M+H]+。
方法9：中間物AH之合成
在N2下，在rt時攪拌AH-1(113g，0.62mol)、K2CO3(171g，1.24mol)及乙硫醇鈉(67g，0.80mol)在DMF(2L)中之混合物18h。用H2O稀釋該混合物並用EtOAc萃取。乾燥(Na2SO4)有機層，傾析並濃縮。藉由SiO2急驟層析法純化所得殘餘物以產生AH-2。
在H2(50psi)下，在rt時攪拌AH-2(20.0g，0.12mol)、RaNi(40g)、Boc2O(31.7g，0.14mol)及TEA(24.5g，0.24mol)在THF(600mL)中之溶液12h。過濾該混合物並於減壓下濃縮濾液。藉由SiO2急驟層析法純化所得殘餘物以產生AH-3。
在-10℃時向AH-3(65g，0.24mol)在AcOH(200mL)中之懸浮液中滴加KMnO4(45.8g，0.29mL)在水(500mL)中之溶液。完成添加後，在rt下攪拌該反應混合物30min。用H2O稀釋該混合物並藉由添加水性Na2CO3鹼化至~pH 8並用EtOAc萃取。乾燥(Na2SO4)合併之有機層，傾析並濃縮。藉由結晶作用純化所得殘餘物以產生AH-4。
在rt時向化合物AH-4(46.5g，0.15mol)在MeOH(300mL)中之攪拌溶液中添加在MeOH(300mL)中之4M HCl並攪拌15h。於減壓下濃 縮該混合物。藉由結晶作用純化所得殘餘物以產生中間物AH。MS(ES+)：m/z 202.1[M+H]+。
方法10：中間物AI之合成
在100℃時攪拌AC(2g，9.4mmol)、AI-1(4.8g，18.8mmol)、KOAc(2.8g，28.2mmol)及Pd(dppf)Cl2(1.15g，0.15mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中之懸浮液18h。冷卻至rt後，用水(10mL)稀釋該混合物並用EtOAc(2x50mL)萃取。乾燥(Na2SO4)合併之有機相，傾析並濃縮。藉由SiO2急驟層析法純化所得殘餘物以產生AI。MS(ES+)：m/z 262.2[M+H]+。
方法11：中間物AJ之合成
向QQ(509mg，1.1mmol)在MeOH(4mL)中之溶液中添加在二噁烷中之HCl溶液(4N，1.1mL，4.4mmol)。在rt下攪拌該反應混合物18h。於減壓下濃縮該混合物。用乙醚研磨所得殘餘物並過濾以產生中間物AJ-1。
向AJ-1(200mg，0.55mmol)在DCM(3mL)中之溶液中添加TEA(0.77mL，5.51mmol)，接著添加AJ-2(175mg，1.10mmol)。在rt下 攪拌該反應混合物1h，然後用水(5mL)稀釋並用EtOAc(20mL)萃取。乾燥(Na2SO4)有機層，傾析並濃縮。藉由SiO2急驟層析法純化所得殘餘物以產生中間物AJ。MS(ES+)：m/z 485.0[M+H]+。
方法12：中間物AK之合成
向AK-1(2.00g，13.1mmol)在THF(25mL)中之溶液中添加Boc2O(3.45mL，15.0mmol)及TEA(3.64mL，26.1mmol)。在rt下攪拌該反應混合物18h及然後用H2O稀釋並用EtOAc萃取。濃縮有機層以產生AK-2。
向AK-2(3.3g，13.1mmol)在AcOH(10mL)中之溶液中緩慢添加H2O2(1.37mL，13.7mmol)。在rt下攪拌該反應混合物3h及然後用飽和Na2SO3(aq)中止並用1N NaOH(aq)中和。用EtOAc萃取該混合物並濃縮以產生AK-3。
向AK-3(1.0g，3.7mmol)、MgO(600mg，14.9mmol)、三氟乙醯胺(839mg，7.4mmol)及乙酸Rh(II)二聚物(115mg，0.26mmol)在DCM(10mL)中之混合物中添加(二乙醯氧碘基)苯(1.79g，5.6mmol)。在rt下攪拌該混合物18h及然後於減壓下濃縮。將所得殘餘物溶解於MeOH中，濾過矽藻土墊並向其添加K2CO3(2.55g，18.6mmol)。在rt下攪拌該混合物18h並將其於減壓下濃縮。藉由SiO2急驟 層析法純化所得殘餘物以產生AK-4。
向化合物AK-4(585mg，2.1mmol)在DCM(2mL)中之攪拌溶液中添加在二噁烷中之HCl溶液(4N，2mL)。在rt下攪拌該反應混合物15h及然後於減壓下濃縮以產生中間物AK。MS(ES+)：m/z 185.0[M+H]+。
方法13：中間物AL之合成
向AL-1(500mg，2.18mmol)在ACN(12mL)中之溶液中添加DIEA(0.46mL，2.61mmol)、Boc2O(1.02g，4.68mmol)，接著添加DMAP(13.3mg，0.11mmol)。在rt下攪拌該反應混合物2.5h。濃縮反應混合物並用EtOAc稀釋殘餘物並依序用H2O及鹽水清洗，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由SiO2急驟層析法純化殘餘物以產生AL-2。
將AL-2(250mg，0.85mmol)、Pd2(dba)3(39mg，0.043mmol)、Xanphos(41mg，0.071mmol)、Josiphos(13mg，0.024mmol)及TEA(0.83mL，0.97mmol)在甲苯(17mL)中之混合物脫氣並加熱至115℃並保持1h。然後使反應混合物冷卻至rt並添加乙硫醇(0.076mL，1.02mmol)。將反應混合物加熱至115℃並保持3h。濃縮該反應混合物並藉由SiO2急驟層析法純化殘餘物以產生AL-3。
向AL-3(200mg，0.71mmol)在丙酮(14mL)中之溶液中添加過硫酸氫鉀(961mg，1.56mmol)在水(7mL)中之溶液。在rt下攪拌反應混合物18h。濃縮該混合物，然後用H2O稀釋並用DCM萃取兩次。合併 有機物並用鹽水清洗，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以產生AL-4。
向AL-4(206mg，0.67mmol)在DCM(4mL)中之溶液中添加在二噁烷中之HCl溶液(4N，1.68mL，6.73mmol)。在rt下攪拌該反應混合物2h。濃縮反應混合物以產生呈HCl鹽之AL。MS(ES+)：m/z 207.1[M+H]+。
方法14：中間物AM之合成
在0℃時向AM-1(1g，7.80mmol)在THF(40mL)中之溶液中添加DIEA(4.08mL，23.40mmol)，接著滴加氯甲酸苄酯(1.52mL，10.14mmol)。將反應混合物升溫至rt並攪拌過夜。然後濃縮反應混合物，用水稀釋及然後用EtOAc萃取。然後用飽和aq NaHCO3(2X)、H2O(2X)及鹽水清洗有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由SiO2急驟層析法純化殘餘物以產生AM-2。
在0℃時向AM-2(1g，3.81mmol)在THF(20mL)中之溶液中滴加Br2(0.30mL，5.91mmol)。將反應混合物升溫至rt並攪拌過夜。用水稀釋該反應混合物，然後用EtOAc萃取。然後用飽和aq NaHCO3(2X)、水(2X)及鹽水清洗有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由SiO2急驟層析法純化殘餘物以產生AM-3。
以類似中間物AL-3之方式合成AM-4。
以類似中間物AL-4之方式合成AM-5。
向AM-5(146mg，0.41mmol)在EtOH(10mL)中之溶液中添加 10% Pd/C(150mg)及然後在H2氣氛下，在rt時攪拌該混合物18h。使反應混合物濾過矽藻土並用EtOAc清洗。濃縮濾液，然後添加在乙酸(1.5mL，33重量%)中之HBr。在rt下攪拌該混合物2.5h，然後過濾以產生呈HCl鹽之AM。MS(ES+)：m/z 221.1[M+H]+。
方法15：中間物AN之合成
向AN-1(6g，3.99mmol)在EtOH(60mL)中之溶液中添加N2H4水合物(31.1ml)。將該混合物加熱至回流並保持45min。使該混合物冷卻至rt及然後將其濃縮。將殘餘物溶解於二乙二醇(20mL)中並添加KOH(6.72g，120mmol)。在120℃下攪拌該混合物18h。使該混合物冷卻至rt，用EtOAc稀釋並用1N HCl將pH調整至pH<4。用鹽水清洗有機層，經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由SiO2急驟層析法純化殘餘物以產生AN-2。
在0℃時向AN-2(1.3g，9.54mmol)在DCM(20mL)中之溶液中滴加Br2(1.53g，9.57mmol)。在rt下攪拌該混合物12h。用aq NaHSO3中止該混合物並用DCM萃取兩次。合併有機層並用鹽水清洗，經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由SiO2急驟層析法純化殘餘物以產生AN-3。
以類似中間物AH-4之方式合成AN-4。
向AN-4(800mg，3.24mmol)在NMP(10mL)中之溶液中添加CuI(920mg，4.83mmol)及CuCN(397mg，4.43mmol)。在200℃時將微波反應加熱3h。將該混合物倒入H2O中，用EtOAc萃取。用鹽水清洗 有機層，經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由再結晶作用純化殘餘物以產生AN-5。
以類似中間物AH-3之方式合成AN-6。
以類似中間物AH之方式合成AN。MS(ES+)：m/z 198.0[M+H]+。
方法16：中間物AO之合成
向保持在20℃以下之1-丙硫醇鈉(12.8g，130mmol)在ACN(150mL)中之溶液中分批添加AG-1(19.8g，108mmol)。然後在rt下攪拌該混合物16h，將其倒入水(300mL)中並用EtOAc(300mL)萃取。乾燥(Na2SO4)合併之有機相，過濾並濃縮。藉由SiO2急驟層析法純化殘餘物以產生AO-1。
向保持在10℃以下之AO-1(16.5g，83.0mmol)在AcOH(150mL)中之攪拌溶液中滴加KMnO4(14.5g，92.0mmol)在H2O(150mL)中之溶液。攪拌該反應混合物30min。用水稀釋該混合物，藉由添加飽和aq Na2CO3鹼化並用EtOAc萃取。濃縮該溶液並藉由SFC純化殘餘物以產生AO-2。
在H2下，在rt時攪拌AO-2(7.80g，37.0mmol)及Ra Ni(8.00g)在MeOH(100mL)中之混合物18h。過濾及濃縮後，藉由MPLC純化殘 餘物以產生AO-3。
向固體AO-3(7.40g，35.0mmol)中添加乙酸乙酯(2mL)及在EtOAc(100mL)中之HCl。在rt時攪拌該溶液5h並過濾固體以產生中間物AO。
方法17：中間物AP之合成
在110℃時攪拌AP-1(12.8g，130mmol)、環丙磺酸鈉(53.1g，369mmol)及CuI(23.3g，123mmol)在DMSO(150mL)中之混合物2h。冷卻至rt後，將該溶液倒入水中並用EtOAc萃取。經Na2SO4乾燥合併之有機相，過濾並濃縮。藉由MPLC純化所得殘餘物以產生AP-2。
在H2氣氛下，在rt時攪拌AP-2(10.3g，49mmol)、Ra Ni(25.0g)、Boc2O(16.2g，74mmol)及TEA(10.0g，99mmol)在MeOH(250mL)中之混合物18h。過濾及濃縮後，藉由MPLC純化殘餘物以產生AP-3。
向AP-3(6.90g，22mmol)在MeOH(60mL)中之溶液中添加在EtOH(60mL)中之HCl。在rt時攪拌該溶液3h並將其濃縮及再結晶以產生中間物AP。
方法18：中間物AQ之合成
向AG-1(82.0g，448mmol)在ACN(1.0L)中之溶液中添加第三丁醇鈉(64.5g)。使該混合物冷卻至0℃並滴加甲硫醇鈉(172.5g，20%之H2O溶液)。然後容許在rt時攪拌該反應混合物16h。添加水(800mL)並用DCM萃取該混合物。用鹽水清洗合併之有機相，乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由SiO2急驟層析法純化殘餘物以產生AQ-1。
在5℃時向AQ-1(51.5g，343mmol)在AcOH(500mL)中之懸浮液中滴加KMnO4(59.7g，36.6mmol)在H2O(500.0mL)中之溶液。然後在rt下攪拌該反應混合物1h。用EtOAc萃取混合物，用aq.NaHCO3清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由再結晶作用純化所得殘餘物以產生AQ-2。
向AQ-2(15.0g，82mmol)在MeOH(200mL)中之溶液中添加RaNi(10.0g)、TEA(34.4mL)及Boc2O(17.8g)。在H2(50psi)下，攪拌該混合物12h。用N2吹掃容器，過濾並濃縮濾液。藉由SiO2急驟層析法純化殘餘物以產生AQ-3。
在rt時攪拌含於HCl之MeOH(500mL)溶液中之AQ-3(30.0g，105mmol)溶液12h。濃縮該混合物並再結晶以產生中間物AQ。MS(ES+)：m/z 187[M+H]+。
以類似中間物AQ之方式合成中間物AR及中間物AS(MS(ES+)：m/z 202.1[M+H]+)。
方法19：中間物AT之合成
在rt時向AT-1(10.0g，55mmol)、N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.96g，11mmol)及三氟甲磺酸銅(II)(1.98，5mmol)在DMSO(100mL)中之混合物中添加AT-2(8.27g，98mmol)。然後將該混合物加熱至120℃並保持30min，用H2O中止並用EtOAc萃取。乾燥有機層，濃縮並藉由SiO2急驟層析法純化以產生AT-3。
在H2(15psi)下，在rt時攪拌AT-3(32.3g，165mmol)及Pd(3.50g，33mmol)在NH4OH(30mL)/EtOH(200mL)中之混合物15h。過濾該混合物，濃縮並藉由SiO2急驟層析法純化以產生AT-4。
向AT-4(17.5g，87mmol)在EtOH(100mL)中之攪拌溶液中添加在EtOH(100mL)中之HCl。在rt下攪拌該溶液3h及然後將其濃縮並再結晶以產生中間物AT。MS(ES+)：m/z 201[M+H]+。
方法20：中間物AU之合成
向AU-1(7.15g，26.5mmol)在THF(50mL)中之溶液中添加Boc2O(6.70mL，29.2mmol)及TEA(7.40mL，53.1mmol)。容許在rt下攪拌該反應72h。濃縮該溶液以產生AU-2。
將AU-2(5.25g，15.8mmol)、第三丁醇鈉(1.82g，18.9mmol)、Pd(OAc)2(177mg，0.79mmol)及1,1’-雙(二異丙基膦基)二茂鐵(396mg，0.95mmol)之混合物添加至經氬氣吹掃之密閉容器中。添加二噁烷(35mL)並在rt下攪拌該混合物1h。添加三異丙基矽烷硫醇(3.72mL，17.3mmol)並將該溶液加熱至100℃並保持1h。然後將該反應倒入EtOAc及水中。濃縮有機層並藉由SiO2急驟層析法純化殘餘物以產生AU-3。
將AU-3(2.50g，6.32mmol)在THF(25mL)中之溶液冷卻至0℃並用氬氣脫氣。然後添加溴化四丁基銨(2.12g，7.58mmol)並在0℃時攪拌該溶液1h。然後添加溴乙腈(660uL，9.48mmol)並在0℃時攪拌該溶液5min。濃縮該溶液並分配在乙醚與水之間。濃縮該有機層以產生AU-4，其無需進一步處理即可繼續使用。
向AU-4(1.80g，6.47mmol)在ACN/H2O(10mL)中之溶液中添加過碘酸鈉(4.18g，19.5mmol)，接著添加氯化釕(III)(7.87mg，0.038mmol)。在rt下攪拌該反應混合物30min及然後將其濃縮。藉由SiO2急驟層析法純化殘餘物以產生AU-5。
向AU-5(470mg，1.51mmol)在DCM(3mL)中之攪拌溶液中添加在二噁烷(2.00mL，8.00mmol)中之HCl溶液。在rt下攪拌該溶液1h並濃縮以產生中間物AU。MS(ES+)：m/z 211.1[M+H]+。
方法21：中間物AV之合成
在0℃時向濃HCl(200mL)中添加AV-1(20.0g，168mmol)，接著滴加aq NaNO2(25.5g在25mL H2O中)，保持<5℃之內部溫度。容許在0℃時攪拌該溶液15min及然後在5℃時將其緩慢添加至SO2(108g)及CuCl(84mg)在AcOH(200mL，>5當量)中之混合物中。在5℃下攪拌該溶液90min。用DCM(2 x 500mL)萃取該反應混合物，乾燥(Na2SO4)並在下一步驟中直接使用AV-2之有機溶液。
在0℃時向AV-2(20.0g，99mmol)在DCM(200mL)中之溶液中添加氨在MeOH(100mL)中之溶液並在rt下攪拌30min。將該混合物濃縮至乾燥並藉由SiO2急驟層析法純化所得殘餘物以產生AV-3。
向AV-3(15.0g，82mmol)在MeOH(200mL)中之溶液中添加RaNi(10.0g)、TEA(34.4mL)及Boc2O(17.8g)。在H2(50psi)下，在rt 時攪拌該混合物12h。用N2吹掃容器，過濾並濃縮濾液。藉由SiO2急驟層析法純化殘餘物以產生AV-4。
在rt下攪拌含於HCl之MeOH(500mL)溶液中之AV-4(30.0g，105mmol)溶液12h。濃縮並再結晶該混合物以產生中間物AV。MS(ES+)：m/z 188.1[M+H]+。
以類似中間物AV之方式合成中間物AW。
方法22：中間物(S)-AX及(R)-AX之合成
在-30℃時向AG-3(2.40g，12mmol)在THF(30mL)中之溶液中滴加MeMgBr(30mL)。添加後，在rt下攪拌該混合物4h。藉由添加飽和aq NH4Cl(100mL)中止反應混合物並用EtOAc(3 x 100mL)萃取。用鹽水清洗該有機相，經Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮。藉由SiO2急驟層析法純化殘餘物以產生AX-1。
在0℃時向AX-1(200mg，1.0mmol)在MeOH(2mL)中之溶液中 添加NH4OAc(723mg)及NaBH3CN(41mg)。在rt下攪拌該混合物16h。於減壓下移除溶劑，添加水(50mL)並將該混合物調整至pH>12及然後用DCM(50mL)萃取。經Na2SO4乾燥該有機相並濃縮。藉由預TLC純化殘餘物以產生AX-2。
藉由SFC分離AX-2以產生(S)-AX(67.9%ee)及(R)-AX(95.5%ee)。
方法23：中間物AY之合成
向AY-1(1.25g,5.49mmol)在無水MeOH(15mL)中之溶液中添加NaOMe(2.37g,43.89mmol)。在rt下攪拌該混合物1h。過濾該溶液並濃縮。藉由SiO2急驟層析法純化殘餘物以產生中間物AY。MS(ES+)：m/z 218.9[M+H]+。
方法24：中間物AZ之合成
向氫化鈉(342mg，(60%)，8.57mmol)在DMF(10mL)中之溶液中添加無水異丙醇(360uL,4.71mmol)。在rt下攪拌該混合物1h。然後添加AB-1(1.00g，4.28mmol)並再攪拌該混合物1h，接著倒於冰上。然後用EtOAc萃取該混合物並濃縮。藉由SiO2急驟層析法純化殘 餘物以產生中間物AZ。MS(ES+)：m/z 258.8[M+H]+。
方法25：中間物BA之合成
使BA-1(1.00g，7.78mmol)及Ni(dppe)Cl2(82mg，0.16mmol)在無水Et2O(5mL)中之溶液冷卻至-10℃。然後，滴加正丙基溴化鎂並在-10℃下攪拌該混合物2h。用飽和NH4Cl中止該混合物，用DCM萃取並濃縮。粗製BA-2無需進一步處理即可繼續使用。
在0℃時向BA-2(1.0g，7.34mmol)在EtOH(10mL)中之溶液中添加Br2(379uL，7.34mmol)。在rt下攪拌該反應混合物2h。濃縮該溶液並藉由SiO2急驟層析法純化殘餘物以產生中間物BA。MS(ES+)：m/z 217.4[M+H]+。
方法26：中間物BC之合成
使BA-1(1.00g，7.78mmol)及Ni(dppe)Cl2(82mg，0.16mmol)在無水Et2O(5mL)中之溶液冷卻至-10℃。滴加異丙基溴化鎂(3.22mL，9.33mmol)溶液並在-10℃下攪拌該混合物1h。用飽和NH4Cl中止該混合物，用DCM萃取並濃縮。粗製BC-1以其本身之形式繼續使用。
在0℃時向BC-1(1.0g，7.34mmol)在EtOH(10mL)中之溶液中添加Br2(378uL，7.34mmol)。在rt下攪拌該反應混合物2h。濃縮該溶液並藉由SiO2急驟層析法純化殘餘物以產生中間物BC。MS(ES+)：m/z 216.4[M+H]+。
方法27：中間物BD之合成
使BA-1(1.00g，7.78mmol)及Ni(dppe)Cl2(82mg，0.16mmol)在無水Et2O(5mL)中之溶液冷卻至-10℃。滴加環丙基溴化鎂(1.36g，8.56mmol)溶液並在-10℃下攪拌該混合物2h。用飽和水性NH4Cl中止該混合物，用DCM萃取並濃縮。粗製BD-1無需進一步處理即可繼續使用。
在0℃時向BD-1(1.0g，6.74mmol)在EtOH(10mL)中之溶液中添加Br2(347uL，6.74mmol)。在rt下攪拌該反應混合物18h。濃縮該溶液並藉由SiO2急驟層析法純化殘餘物以產生中間物BD。MS(ES+)：m/z 229.2[M+H]+。
方法28：中間物BE之合成
向BE-1(40.0g，244mmol)在THF(800mL)中之溶液中加入PPh3(98.0g)及NCS(160.0g)。在80℃下攪拌該反應混合物10h。然後用水 中止該混合物並用EtOAc萃取。濃縮該溶液並藉由SiO2急驟層析法純化殘餘物以產生BE-2。
向BE-2(3.00g，14.79mmol)在甲苯及DMF中之攪拌溶液中添加Pd(PPh3)4(600mg)、Pd(dppf)Cl2(600mg)及Na2CO3(6.27g，59.17mmol)。在90℃下攪拌該混合物5h。用水中止該混合物，用EtOAc萃取。濃縮該溶液並藉由SiO2急驟層析法純化殘餘物以產生BE-3。
在-10℃時向BE-3(860mg，5.0mmol)在EtOH(5mL)中之溶液中添加Br2(347uL，6.74mmol)。在rt下攪拌該反應混合物18h。濃縮該溶液並藉由SiO2急驟層析法純化殘餘物以產生中間物BE。MS(ES+)：m/z 267[M+H]+。
方法29：中間物BF之合成
在-78℃時於30min內向AB(6.00g，26.2mmol)及BF-1(7.86mL，34.1mmol)在甲苯(60mL)及THF(18mL)中之溶液中滴加正丁基鋰(12.6mL，31.4mmol)。在-78℃下攪拌該溶液30min及然後將其緩慢升溫至-20℃。用1N HCl(40mL)中止該溶液。然後分離該等層並用2M NaOH將水性層調整至pH~8。白色固體開始沉澱及使混合物在冷卻器中冷卻1h。過濾固體以產生中間物BF。用MeTHF萃取水性層並濃縮以產生額外中間物BF。MS(ES+)：m/z 195.1[M+H]+。
中間物BG之合成
將正丁基鋰之己烷溶液(2.5M，12.2mL，30.5mmol)於40min內滴加至在甲苯(50ml)及THF(12ml)之混合物中之AC(5.00g，23.5mmol)及BF-1(7.04mL，30.5mmol)的-78℃溶液中。在-78℃下攪拌該反應混合物30min，在1h內將其升溫至-20℃並用HCl(50mL，1N)中止。在周圍溫度下攪拌該所得混合物30min，分離相並用NaOH(4M)將該水性層中和至pH~7。使渾濁之混合物冷卻至0℃並過濾所得沉澱以提供中間物BG。MS(ES+)：m/z 178.9[M+H]+。
方法30：中間物BH之合成
向2-甲基丙醛(5g，69.34mmol)及NH4Cl(7.42g，138.69mmol)在水(50mL)中之混合物中添加NaCN(4.08g，83.2mmol)。在rt下攪拌該混合物18h。用EtOAc(3x)萃取該混合物。合併該等有機物，經Na2SO4乾燥，濃縮以產生無需進一步處理即可繼續使用的粗製中間物BH。
方法31：中間物BI之合成
向BI-1(20mL，104mmol)及2,2-二甲基環氧乙烷(15mL，17mmol)之混合物中一次性添加LiBr(1.86g，21.4mmol)。在rt下攪拌該反應混合物16h。添加額外之2,2-二甲基環氧乙烷(2.0mL，23mmol)並在60℃下加熱該混合物2h。用水中止反應混合物，然後用EtOAc萃取兩次。合併有機物並用鹽水清洗，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以產生BI-2。
在-21℃時向BI-2(2.0g，7.4mmol)在DCM(20mL)中之溶液中添加Deoxo-Fluor(1.51mL，8.17mmol)。添加後，在-21℃下攪拌該反應混合物5min，然後用飽和aq NaHCO3中止直至pH~8。分離層並用DCM萃取水性層。用飽和aq NaHCO3清洗合併之有機物，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以產生BI-3。
向BI-3(1.5g，5.5mmol)在甲苯(30mL)中之溶液中滴加在二噁烷中之HCl溶液(4N，1.45mL，5.80mmol)。在rt下攪拌該反應混合物2h，隨後過濾以產生BI-4。
在Endeavor(60℃，400psi)上將BI-4(500mg，1.62mmol)、5% Pd/C(103mg)及MeOH(3mL)之混合物氫化5h。使反應混合物濾過矽藻土並用MeOH清洗。濃縮濾液以產生呈HCl鹽之中間物BI。MS(ES+)：m/z 92.3[M+H]+。
方法32：中間物BJ之合成
向BJ-1(7.40mL，99.0mmol)在DCM(100mL)中之溶液中添加(R)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(10.0g，82.5mmol)、MgSO4(49.66g，412mmol)及對甲苯磺酸吡啶鎓(1.04g，4.13mmol)。容許在rt下攪拌該反應混合物72h。然後過濾反應混合物並藉由SiO2急驟層析法純化殘餘物以產生BJ-2。
向BJ-2(9.72g，56.1mmol)在THF(200mL)中之溶液中添加氟化四甲基銨(6.27g，67.3mmol)。用氬氣將該溶液脫氣及然後使其冷卻至-55℃。用額外之漏斗滴加三氟甲基三甲基矽烷(12.4mL，84.1mmol)在THF(250mL)中之溶液及容許在-55℃下攪拌該反應2h。然後容許將該反應混合物緩慢升溫至-10℃並用飽和水性NH4Cl中止。用EtOAc萃取水性層並濃縮合併之有機層以產生無需進一步處理即可繼續使用之BJ-3。
向BJ-3(9.00g，37.0mmol)在MeOH(30mL)中之溶液中添加在二噁烷(18.5mL，74.0mmol)中之4M HCl。容許在rt下攪拌該溶液1h。然後將該反應混合物濃縮至一半體積並用乙醚稀釋直至形成白色沉澱。然後過濾該固體以產生中間物BJ。
方法33：中間物BK之合成
向BK-1(9.47g，113mmol)在DCM(100mL)中之溶液中添加(R)- 2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(10.5g，86.6mmol)、MgSO4(52.1g，433mmol)及對甲苯磺酸吡啶鎓(1.09g，4.33mmol)。容許在rt下攪拌該反應混合物18h。然後過濾該反應混合物並藉由SiO2急驟層析法純化殘餘物以產生BK-2。
在-50℃時向BK-2(8.60g，45.9mmol)在DCM(350mL)中之溶液中添加溴化甲基鎂(36.0mL，108mmol)。在-50℃下攪拌該溶液3h。然後容許將該反應升溫至rt並攪拌18h。用飽和水性NH4Cl中止該溶液並用EtOAc(2X)萃取。濃縮有機層以產生無需進一步處理即可繼續使用之BK-3。
向BK-3(5.00g，24.6mmol)在MeOH(20mL)中之溶液中添加在二噁烷(12.3mL，49.2mmol)中之4M HCl。容許在rt下攪拌該溶液1h。然後濃縮該反應混合物並藉由SiO2急驟層析法純化殘餘物以產生中間物BK。
以類似中間物BK之方式合成中間物BL
以類似中間物AJ之方式合成中間物BM(MS(ES+)：m/z 465.9[M]+)、BN(MS(ES+)：m/z 467.0[M]+)、BO(MS(ES+)：m/z 441.2[M]+)、BP(MS(ES+)：m/z 452.9[M]+)、BQ(MS(ES+)：m/z 441.0[M]+)、BR(MS(ES+)：m/z 441.0[M]+)、BS(MS(ES+)：m/z 467.0[M]+)。
方法34：中間物BT之合成
向2,4-二氯-嘧啶-5-基胺(3.03g，18.1mmol)在n-BuOH(40mL)中之攪拌懸浮液中添加(1S,2S)-2-胺基-環戊醇鹽酸鹽(2.50g，17.2mmol)及DIEA(9.20mL，51.8mmol)。在130℃下攪拌該混合物4h。 然後於減壓下濃縮該反應混合物並在EtOAc及庚烷中將粗製產物研磨為固體並過濾以產生BT-1。
向BT-1(3.61g，15.5mol)在丙酮(200mL)中之攪拌溶液中添加K2CO3(5.34g，38.6mmol)及氯-側氧基-乙酸乙酯(1.94mL，17.0mmol)。在rt下攪拌該混合物1h。過濾該反應混合物並於減壓下濃縮濾液。將粗製酮酯溶解於無水EtOH(50mL)中，放置於耐壓燒瓶中，並添加TEA(5.43mL，38.6mmol)。將此加熱至130℃並保持1h。於減壓下濃縮該反應混合物並將其溶解於EtOAc(100mL)中。依序用水(2 x 20mL)及鹽水(20mL)清洗有機層並乾燥(Na2SO4)，傾析並濃縮。在EtOAc及庚烷中將該所得殘餘物研磨為固體以產生BT-2。
向BT-2(500mg，1.73mmol)在DCM(100mL)中之混合物中添加戴斯-馬丁(Dess-Martin)過碘烷(2.25g，5.20mmol)並在rt下攪拌該混合物96h。用飽和NaHCO3(50mL)清洗該混合物並乾燥(Na2SO4)有機層並於減壓下濃縮。將該固體殘餘物兩次懸浮於DCM(50mL)中，超音波處理並過濾。將所得固體再懸浮於EtOAc(20mL)中並超音波處理。過濾該固體產物以產生BT-3。
在rt時向BT-3(124mg，0.442mmol)在DCM(6mL)中之混合物中添加草醯氯(0.076mL，0.88mmol)，接著滴加無水DMF(0.30mL，3.9mmol)直至固體溶解。在rt下攪拌該混合物30min，而LCMS指示未反應之初始材料。向該混合物中添加更多草醯氯(0.048mL，0.55mmol)並再攪拌該混合物10min。在氮氣流下，在35℃時使該反應濃縮1h並直接使用所得殘餘物BT-4。
在rt時向BT-4(132mg，0.442mmol)及AG(105mg，0.442mmol)在DMF(2mL)中之攪拌溶液中添加TEA(0.311mL，2.21mmol)並在rt下攪拌該混合物15min。向該反應混合物中添加水(50mL)並以EtOAc(3 x 50mL)萃取此混合物。合併有機層，乾燥(Na2SO4)，傾析並濃 縮。藉由SiO2急驟層析法純化所得殘餘物以產生中間物BT。MS(ES+)：m/z 463.1[M+H]+。
方法35：實例9之合成。
將中間物AB(27mg，0.12mmol)、雙(頻哪醇)二硼(30mg，0.12mmol)、乙酸鉀(35mg，0.36mmol)及[1,1'-雙二苯基膦基二茂鐵]-二氯化鈀(II)(9mg，0.011mmol)合併於經脫氣之甲苯/DME/乙醇/水(3：2：2：1，3mL)之溶液中。在微波反應器中將容器加熱至90℃並保持20min。在一獨立容器中，將中間物A(50mg，0.12mmol)、雙(頻哪醇)二硼(30mg，0.12mmol)、KOAc(35mg，0.36mmol)及雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(8mg，0.011mmol)合併於經脫氣之1,4-二噁烷(3mL)中。在微波反應器中將該反應加熱至90℃並保持20min。合併兩容器之內容物並添加Na2CO3(aq)(2M，1mL)。在微波反應器中將該反應加熱至120℃並保持30min。使該容器冷卻至rt並過濾內容物並濃縮。藉由SiO2急驟層析法純化所得殘餘物以產生實例9。MS(ES+)：m/z 537.2[M+H]+。
實例11之合成。
將中間物AC(252mg，1.18mmol)、雙(頻哪醇)二硼(600mg，2.36mmol)、乙酸鉀(348mg，2.36mmol)及[1,1'-雙二苯基膦基二茂鐵]-二氯化鈀(II)(95mg，0.118mmol)合併於經脫氣之甲苯/DME/乙醇/水(3：2：2：1，3mL)之溶液中。在微波反應器中將容器加熱至90℃並保持20min。在一獨立容器中，將中間物A(500mg，1.18mmol)、雙(頻哪醇)二硼(600mg，2.36mmol)、乙酸鉀(348mg，2.36mmol)及雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(84mg，0.118mmol)合併於經脫氣之1,4-二噁烷(3mL)中。在微波反應器中將該反應加熱至90℃並保持20min。合併兩容器之內容物並添加Na2CO3(aq)(2M，1mL)。在微波反應器中將該反應加熱至120℃並保持30min。使該容器冷卻至rt並過濾內容物並濃縮。藉由SiO2急驟層析法純化所得殘餘物以產生實例11。MS(ES+)：m/z 521.4[M+H]+。
實例15之合成。
將中間物AE(283mg，1.18mmol)、雙(頻哪醇)二硼(600mg，2.36mmol)、乙酸鉀(348mg，3.54mmol)及[1,1'-雙二苯基膦基二茂鐵]-二氯化鈀(II)(95mg，0.12mmol)合併於經脫氣之甲苯/DME/乙醇/水(3：2：2：1，3mL)之溶液中。在微波反應器中將容器加熱至90℃並保持20min。在一獨立容器中，將中間物A(500mg，1.18mmol)、雙(頻哪醇)二硼(600mg，2.36mmol)、乙酸鉀(348mg，3.54mmol)及雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(84mg，0.12mmol)合併於經脫氣之1,4-二噁烷(3mL)中。在微波反應器中將該反應加熱至90℃並保持20min。合併兩容器之內容物並添加2M碳酸氫鈉(1mL)。 在微波反應器中將該反應加熱至120℃並保持30min。使該容器冷卻至rt並過濾內容物並濃縮。藉由SiO2急驟層析法純化所得殘餘物以產生實例15。MS(ES+)：m/z 547.4[M+H]+。
實例17之合成。
將中間物AB(52mg，0.23mmol)、雙(頻哪醇)二硼(58mg，0.23mmol)、KOAc(67mg，0.23mmol)及[1,1'-雙二苯基膦基二茂鐵]-二氯化鈀(II)(18mg，0.23mmol)合併於經脫氣之甲苯/DME/乙醇/水(3：2：2：1，3mL)之溶液中。在微波反應器中將容器加熱至90℃並保持20min。在一獨立容器中，中間物G(100mg，0.23mmol)、雙(頻哪醇)二硼(58mg，0.23mmol)、KOAc(67mg，0.69mmol)及雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(16mg，0.023mmol)合併於經脫氣之1,4-二噁烷(3mL)中。在微波反應器中將該反應加熱至90℃並保持20min。合併兩容器之內容物並添加Na2CO3(aq)(2M，1mL)。在微波反應器中將該反應加熱至120℃並保持30min。使該容器冷卻至rt並過濾內容物並濃縮。藉由SiO2急驟層析法純化所得殘餘物以產生實例17。MS(ES+)：m/z 551.4[M+H]+。
實例63之合成。
將中間物AB(105mg，0.46mmol)、雙(頻哪醇)二硼(175mg，0.69mmol)、乙酸鉀(67mg，0.69mmol)及[1,1'-雙二苯基膦基二茂鐵]-二氯化鈀(II)(18mg，0.045mmol)合併於經脫氣之甲苯/DME/乙醇/水(3：2：2：1，3mL)之溶液中。在微波反應器中將容器加熱至90℃並保持20min。在一獨立容器中，將中間物B(100mg，0.23mmol)、雙(頻哪醇)二硼(175mg，0.69mmol)、KOAc(67mg，0.69mmol)及雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(16mg，0.045mmol)合併於經脫氣之1,4-二噁烷(3mL)中。在微波反應器中將該反應加熱至90℃並保持20min。合併兩容器之內容物並添加2M碳酸氫鈉(1mL)。在微波反應器中將該反應加熱至120℃並保持30min。使該容器冷卻至rt並過濾內容物並濃縮。藉由SiO2急驟層析法純化所得殘餘物以產生實例63。MS(ES+)：m/z 548.0[M+H]+。
實例65之合成。
將中間物AC(174mg，0.820mmol)、雙(頻哪醇)二硼(277mg，1.093mmol)、乙酸鉀(161mg，1.64mmol)及[1,1'-雙二苯基膦基二茂鐵]-二氯化鈀(II)(43mg，0.055mmol)合併於經脫氣之甲苯/DME/乙醇/水(3：2：2：1，3mL)之溶液中。在微波反應器中將容器加熱至90℃並保持20min。在一獨立容器中，將中間物X(247mg，0.547mmol)、雙(頻哪醇)二硼(277mg，0.820mmol)、乙酸鉀(161mg，1.64mmol)及雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(43mg，0.055mmol)合併於經脫氣之1,4-二噁烷(3mL)中。在微波反應器中將該反應加熱至90℃並保持20min。合併兩容器之內容物並添加Na2CO3(aq)(2M，1 mL)。在微波反應器中將該反應加熱至120℃並保持30min。使該容器冷卻至rt並過濾內容物並濃縮。藉由SiO2急驟層析法純化所得殘餘物以產生實例65。MS(ES+)：m/z 550.0[M+H]+。
以類似方式製造下列化合物： 實例1-8、10、12-14、16、18-62、64、66-92、129。
方法36：實例93之合成。
用氬氣吹掃AJ(100mg，0.21mmol)、中間物AI(83.7mg，0.32mmol)、K3PO4(91mg，0.43mmol)及Pd(dppf)Cl2(26mg，0.03mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中之混合物，及然後添加H2O(0.25mL)。在100℃下攪拌該混合物18h。冷卻至rt後，用水(2mL)稀釋該混合物並用EtOAc(2x5mL)萃取。乾燥(Na2SO4)合併之有機相，傾析並濃縮。藉由逆向HPLC純化所得殘餘物以產生實例93。MS(ES+)：m/z 584.0[M+H]+。
實例136之合成。
用氬氣吹掃NNN(3500mg，8.05mmol)、中間物BG(2149mg，12.07mmol)、K3PO4(3417mg，16.09mmol)及Pd(dppf)Cl2(986mg， 1.21mmol)在1,4-二噁烷(60mL)中之混合物，及然後添加H2O(6mL)。在100℃下攪拌該混合物18h。冷卻至rt後，用水(2mL)稀釋該混合物並用EtOAc(2x5mL)萃取。乾燥(Na2SO4)合併之有機相，傾析並濃縮。藉由逆向HPLC純化所得殘餘物以產生實例136。MS(ES+)：m/z 533.0[M+H]+。
實例158之合成
用氬氣吹掃MMM(3360mg，7.49mmol)、中間物BG(2664mg，14.97mmol)、K3PO4(3177mg，14.97mmol)及Pd(dppf)Cl2(916mg，1.12mmol)在1,4-二噁烷(60mL)中之混合物，及然後添加H2O(6mL)。在100℃下攪拌該混合物18h。冷卻至rt後，用水(2mL)稀釋該混合物並用EtOAc(2x5mL)萃取。乾燥(Na2SO4)合併之有機相，傾析並濃縮。藉由逆向HPLC純化所得殘餘物以產生實例158。MS(ES+)：m/z 539.3[M+H]+。
以類似方式製造下列化合物：實例94-128、130-132、134、137-144、146-157、159-199、201-265。
方法37：實例133之合成：
用氬氣吹掃AC(5.39g，25.3mmol)、雙(頻哪醇)二硼(10.4g，40.5mmol)、乙酸鉀(3.98g，40.5mmol)及Pd(dppf)Cl2 DCM錯合物(0.83g，1.01mmol)在DME/Tol/EtOH/H2O(10：6：3：1)中之混合物，密封並在80℃時攪拌30min。將此混合物添加至經氬氣吹掃之BU-1(根據在方法1之步驟1及步驟2中描述之程序合成)(2.70g，10.1mmol)及Pd(amphos)Cl2(0.71g，1.01mmol)之混合物中並將經密封之混合物加熱至110℃並保持2h。然後濃縮該混合物，用EtOAc稀釋，過濾並再次濃縮。藉由SiO2急驟層析法純化粗製物以產生BU-2。
向BU-2(856mg，2.35mmol)在DCM(15ml)中之溶液中添加草醯氯(596mg，4.70mmol)，接著添加5滴DMF。容許攪拌該反應18h。然後濃縮該反應及殘餘物產出BU-3，其以本身形式繼續使用。
在rt時向BU-3(150mg，0.36mmol)在DMF中之攪拌溶液中添加DIEA(196uL，1.41mmol)。10分鐘後添加BU-4(84.1mg，0.42mmol)並在rt下攪拌該反應10min。然後濃縮該混合物並藉由逆向HPLC(NH4CO3)純化以產生實例133。MS(ES+)：m/z 509.1[M+H]+。
以類似實例133之方式合成實例135及145。
方法38：實例200之合成：
向216(100mg，0.195mmol)在二噁烷(2mL)/水(1mL)中之溶液中添加LiOH(28.0mg，1.17mmol)。在rt下攪拌該反應16h。濃縮該混合物並將其溶解於水中，用1N HCl將其酸化至pH~5，過濾，用水清洗並在真空烘箱中乾燥以產生200。MS(ES+)：m/z 498.1[M+H]+。
生物活性
本發明之化合物具有作為RORγ(與視網酸受體相關之孤兒受體γ)調節劑之活性。
報導子基因分析(RGA)
進行核受體轉活化分析以定量測試化合物抑制螢光素酶報導子之RORγ轉活化的能力。在Khan等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23(2013)，532-536中描述類似分析。該系統使用經兩個質體(pGL4.3，luc2P/GAL4UAS/Hygro及pBIND，Gal4DBD hRORC LBD1-3)共轉染之經瞬時轉染之HEK 293細胞。陽性對照係經兩個質體共瞬時轉染，及陰性對照含有pGL4.3啟動子序列。將分析組 合於384孔盤中，在此孔盤中，經瞬時轉染之細胞及測試化合物以不同之濃度培養20-24h。次日，取出分析盤並在RT下平衡20-30分鐘。使用Bright-GloTM螢光素酶分析系統檢測螢光素酶生產量。添加Bright GLO檢測試劑後，在RT下培養該等盤20分鐘。在Envision盤讀取器上讀取該等盤以測量發光訊號。將RLU訊號轉換為與對照孔及空白孔相關的POC。
細胞接種培養基：RPMI 1640-Invitrogen #11875135)、2.5% FBS-Invitrogen # 26140、1xPenicillin-Streptomycin-Gibco # 15140
化合物稀釋緩衝液：1X HBSS-Invitrogen #14025126
分析盤：Greiner #781080-020
Bright Glo螢光素酶分析系統：Promega #E2620
融化提供在套組中之溶解緩衝液，向受質粉末添加100mL溶解緩衝液。
下表呈現在上述分析中測試本發明之化合物時所獲得之結果，該等結果證明其等作為RORγ調節劑的活性：
治療用途之方法
基於本發明之式(I)之化合物或其互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、其混合物及所有上文提及之形式之鹽的生物性質，其皆適用於治療自體免疫及過敏性疾病，因為其對RORγ展示良好調節效應。
因此本發明係關於通式(I)之化合物及其醫藥上可接受之鹽及所有互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、其混合物，該等物質可用於治療其中RORγ調節劑之活性具有治療效益之疾病及/或病症，包含(但不限於)治療自體免疫或過敏性疾病。
可藉由本發明之化合物治療之此類疾病包含例如：類風濕性關節炎、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、全身性硬化症、脈管炎、硬皮病、氣喘病、過敏性鼻炎、過敏性濕疹、多發性硬化症、幼年類風濕性關節炎、幼年特發性關節炎、I型糖尿病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、移植物抗宿主病、牛皮癬性關節炎、反應性關節炎、關節黏連性脊椎炎、動脈粥樣硬化、葡萄膜炎及非放射線脊椎關節病。
為治療上述疾病及病症，治療有效劑量通常將在約0.01mg至約10mg/kg體重/本發明之化合物劑量的範圍內；較佳地，自約0.1mg至約5mg/kg體重/劑量。例如，向70kg之人投與時，劑量範圍為約0.7mg至約750mg/劑量本發明之化合物，較佳自約7.0mg至約350mg/劑量。可能需要一定程度的常規劑量最優化以判定最佳給藥水平及模式。每日可投與1至6次活性成分。
一般投與及醫藥組合物
當作為藥物使用時，通常以醫藥組合物之形式投與本發明之化合物。此類組合物可使用醫藥領域所熟知的程序來製備且其通常包括至少一種本發明之化合物及至少一種醫藥上可接受之載劑。本發明之化合物亦可單獨投與或與具有以下作用之佐劑組合使用：增強本發明之化合物之穩定性，促進在某些實施例中含有該等佐劑之醫藥組合物之投與，提供經增強之溶解性或分散性、經增強之拮抗劑活性，提供輔助性治療及類似情況。本發明之化合物可單獨使用或結合本發明之其他活性物質使用，視需要亦可結合其他藥理學活性物質。一般言之，本發明之化合物可以治療有效量或醫藥有效量投與，但出於診斷或其他目的亦可較少量投與。
可使用可接受之醫藥組合物之投與模式中之任何一種實施呈純形式或呈適當之醫藥組合物之形式投與本發明的化合物。因此，該投與可係例如經口、經頰(例如，經舌下)、經鼻、非經腸、經局部、透皮、經陰道或經直腸，呈固體、半固體、凍乾粉或液體劑型之形式，諸如，例如，錠劑、栓劑、丸劑、軟彈性明膠膠囊及硬明膠膠囊、粉劑、溶液、懸浮液或霧劑或類似物，較佳呈適合簡單投與精確劑量之單位劑型。該等醫藥組合物通常將包含習知的醫藥載劑或賦形劑及作為該/一活性劑之本發明之化合物及此外，可包含其他藥劑、醫藥品試劑、載劑、佐劑、稀釋劑、媒劑或其組合。熟習此項技術者已知此類醫藥上可接受之賦形劑、載劑或添加劑及製造用於各種模式或投與之醫藥組合物的方法。以下文獻可證實此項技術之當前發展水平例如：Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，A.Gennaro(編)，Lippincott Williams & Wilkins，2000；Handbook of Pharmaceutical Additives，Michael & Irene Ash(編)，Gower，1995；Handbook of Pharmaceutical Excipients，A.H.Kibbe(編)，American Pharmaceutical Ass'n，2000；H.C.Ansel及N.G.Popovish，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第5版，Lea及Febiger，1990；該等文獻中之各者以全文引用的方式併入本文中以更適當地描述此項技術之當前發展水平。如熟習此項技術者將預期，用於特定藥物調配物中之本發明之化合物的形式將經選擇(例如，鹽)，以具有使該調配物有效所需之合適的物理特徵(例如，水溶性)。
以全文引用的方式將本申請案中引述之所有專利或非專利文獻或文獻資料併入本文中。

Claims (33)

  1. 一種式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，
    Figure TWI655192B_C0001
    其中：R1係：-CN；-S(O)nR6；-S(O)nNR7R8；-S(O)(NR9)R6；-N(R9)C(O)R6；-N(R9)C(O)OR6；-N(R9)S(O)nR6；-C(O)OR9；-C(O)NR7R8；或-C(O)R9；或R1之R6、R7、R8或R9可環化於W上以形成環；及R2及R3各獨立地係：(A)-H；(B)視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之C1-3烷基：a)C3-6環烷基；b)-OR9；c)-CN；d)-CF3；e)-鹵基；f)-C(O)OR9；g)-C(O)N(R9)2；h)-S(O)nR9；及i)-S(O)nNR7R8；或(C)C3-6環烷基；(D)C3-6雜環基；或R2及R3係與附接其等之碳一起形成C3-6碳環；或R2及R3係與附接其等之碳一起形成C3-6雜環；或R2或R3可環化於W上以形成環；R4係：(A)視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之C1-6烷基：a)C3-6環烷基；b)C3-6雜環基；c)-OR9；d)-CN；e)-S(O)nR9；f)-鹵基；及g)-CF3；或(B)視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之C3-12環烷基：a)C1-6烷基；b)-OR9；c)-CN；d)-S(O)nR9；e)-鹵基；及f)-CF3；或(C)各視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之C6-14芳基、C2-10雜芳基或C2-10雜環基：a)C1-6烷基；b)C3-6環烷基；c)-OR9；d)-CN；e)-S(O)nR9；f)-鹵基；及g)-CF3；R5係各視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之C6-14芳基、C2-10雜芳基、C2-10雜環基或C3-12環烷基：(A)各視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之C1-6烷基、C3-6環烷基或C3-6雜環基：a)C3-6環烷基；b)C3-6雜環基；c)-OR9；d)-CN；e)-S(O)nNR7R8；f)-S(O)nR9；g)-鹵基；及h)-CF3；或(B)-OR9；(C)-CN；(D)-CF3；(E)-鹵基；(F)-S(O)nNR7R8；(G)-S(O)nR9；及(H)-NR7R8；W係各視需要經一個或兩個選自以下各物之基團取代之C6-14芳基、C2-10雜芳基、C2-10雜環基、C3-12環烷基或C2-6炔基：a)C1-6烷基；b)C3-6環烷基；c)-OR9；d)-CN；e)-CF3；f)-鹵基；g)-NR7R8；h)-C(O)OR9；及i)-C(O)N(R9)2；R6係選自：(A)-OH；(B)視需要經一個或兩個選自以下各物之基團取代之C1-6烷基：a)C3-6環烷基；b)-OR9；c)-CN；d)-CF3；及e)-鹵基；(C)C3-6環烷基；及(D)-CF3；R7及R8係獨立地選自：(A)-H；(B)視需要經一個或兩個選自以下各物之基團取代之C1-3烷基：a)C3-6環烷基；b)-OR9；c)-CN；及d)-鹵基；及(C)C3-6環烷基；或R7及R8連同鍵結其等之氮一起形成具有3至6個碳原子之飽和環，其中該飽和環中之一個碳原子可視需要經-O-、-NR9-或-S(O)n-置換；R9係選自：(A)-H；(B)視需要經一個或兩個選自以下各物之基團取代之C1-3烷基：a)C3-6環烷基；b)-OR9；c)-CN；d)-CF3；e)-鹵基；或(C)C3-6環烷基；其中雜芳基含有1至4個選自N、NH、NR’、O及S之雜原子環原子；雜環基含有1至4個選自NH、NR’、氧及硫之雜原子環原子；且其中R’係C1-6烷基；及n係0、1或2。
  2. 如請求項1之式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1係：-CN，-S(O)nR6，-S(O)nNR7R8；-N(H)S(O)nR6；或-S(O)(NH)R6；及其中：R6係：(A)視需要經一個或兩個選自以下各物之基團取代之C1-3烷基：a)C3-6環烷基；b)-OR9；及c)-CN；或(B)C3-6環烷基；R7及R8各獨立地係：(A)-H；或(B)C1-3烷基；及R9係選自：(A)-H；(B)C1-3烷基；或(C)C3-6環烷基；及n係1或2。
  3. 如請求項1或2之式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：R2及R3係各獨立地選自：(A)-H；(B)視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之C1-3烷基：a)C3-6環烷基；b)-OR9；或c)-鹵基；及R2及R3係與附接其等之碳一起形成C3-6碳環；或R2及R3係與附接其等之碳一起形成C3-6雜環；及R9係選自：(A)-H；及(B)C1-3烷基。
  4. 如請求項1或2之式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：R4係：(A)視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之C1-6烷基：a)C3-6環烷基；b)4、5或6員雜環基；c)-OR9；d)-CN；e)-鹵基；及f)-CF3；或(B)視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之C3-6環烷基：a)C1-6烷基；b)-OR9；c)-CN；d)-鹵基；及e)-CF3；及其中該C3-6環烷基中之一個碳可視需要經-O-置換；(C)苯基；或(D)4、5或6員雜環基；及R9係選自：(A)-H；及(B)C1-3烷基。
  5. 如請求項1或2之式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：R5係各視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代的芳基、雜芳基或雜環基：a)C1-6烷基；b)C3-6環烷基；c)-OR9；d)-CN；e)-CF3；f)-鹵基；及g)-NR7R8；及R7、R8及R9係各獨立地選自：(A)-H；及(B)C1-3烷基。
  6. 如請求項1或2之式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：W係各視需要經一個或兩個選自以下各物之基團取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基或C3-12環烷基：a)C1-6烷基；b)C3-6環烷基；c)-OR9；d)-CN；e)-CF3；f)-鹵基；g)-NR7R8；h)-C(O)OR9；及i)-C(O)N(R9)2；R7、R8及R9各係選自：(A)-H；及(B)C1-3烷基。
  7. 如請求項1之式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1係：-S(O)nR6，-S(O)nNR7R8，或-S(O)(NH)R6；R2及R3係各獨立地選自：(A)-H；及(B)C1-3烷基；R4係：(A)視需要經一個或兩個選自以下各物之基團取代之C1-6烷基：a)C3-6環烷基；b)4、5或6員雜環基；c)-OR9；d)-CN；e)-鹵基；及f)-CF3；(B)視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之C3-6環烷基：a)C1-6烷基；b)-OR9；c)-CN；d)-鹵基；及e)-CF3；(C)苯基；或(D)5或6員雜環基；R5係：(A)視需要經一個或兩個選自以下各物之基團取代之苯基：a)C1-6烷基；b)C3-6環烷基；c)-OR9；d)-CN；e)-CF3；及f)-鹵基；或(B)各視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之吡啶基或嘧啶基：a)C1-6烷基；b)C3-6環烷基；c)-OR9；d)-CN；e)-CF3；f)-鹵基；及g)-NR7R8；及W係各視需要經一個或兩個選自以下各物之基團取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或C3-12環烷基：a)C1-6烷基；b)C3-6環烷基；c)-OR9；d)-CN；e)-CF3；f)-鹵基；g)-NR7R8；h)-C(O)OR9；及i)-C(O)N(R9)2；R6係：(A)視需要經一個或兩個選自以下各物之基團取代之C1-3烷基：a)C3-6環烷基；b)-OR9及b)-CN；或(B)C3-6環烷基；R7、R8及R9各獨立地係：(A)-H；或(B)C1-3烷基；及n係2。
  8. 如請求項1之式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1係-S(O)nR6或-S(O)nNR7R8；及R2及R3係H；R4係：(A)視需要經一個或兩個選自C3-6環烷基、-CF3及C1-3烷氧基之基團取代之C1-6烷基；或(B)視需要經一個或兩個選自C1-6烷基、-CN及鹵基之基團取代之C3-6環烷基；或(C)5員雜環基；R5係視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之嘧啶基：a)C1-6烷基；b)C3-6環烷基；c)-OR9；d)-CF3；及e)-NR7R8；W係苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；R6係C1-3烷基；R7、R8及R9各獨立地係：(A)-H；或(B)C1-3烷基；及n係2。
  9. 一種選自下表中之化合物：
    Figure TWI655192B_C0002
    Figure TWI655192B_C0003
    Figure TWI655192B_C0004
    Figure TWI655192B_C0005
    Figure TWI655192B_C0006
    Figure TWI655192B_C0007
    Figure TWI655192B_C0008
    Figure TWI655192B_C0009
    Figure TWI655192B_C0010
    Figure TWI655192B_C0011
    Figure TWI655192B_C0012
    Figure TWI655192B_C0013
    Figure TWI655192B_C0014
    Figure TWI655192B_C0015
    Figure TWI655192B_C0016
    Figure TWI655192B_C0017
    Figure TWI655192B_C0018
    Figure TWI655192B_C0019
    Figure TWI655192B_C0020
    Figure TWI655192B_C0021
    Figure TWI655192B_C0022
    Figure TWI655192B_C0023
    Figure TWI655192B_C0024
    Figure TWI655192B_C0025
    Figure TWI655192B_C0026
    Figure TWI655192B_C0027
    Figure TWI655192B_C0028
    Figure TWI655192B_C0029
    Figure TWI655192B_C0030
    Figure TWI655192B_C0031
    或其醫藥上可接受之鹽。
  10. 如請求項9之化合物，其係
    Figure TWI655192B_C0032
    或其醫藥上可接受之鹽。
  11. 如請求項10之化合物，其係
    Figure TWI655192B_C0033
  12. 如請求項9之化合物，其係
    Figure TWI655192B_C0034
    或其醫藥上可接受之鹽。
  13. 如請求項12之化合物，其係
    Figure TWI655192B_C0035
  14. 如請求項9之化合物，其係
    Figure TWI655192B_C0036
    或其醫藥上可接受之鹽。
  15. 如請求項14之化合物，其係
    Figure TWI655192B_C0037
  16. 如請求項9之化合物，其係
    Figure TWI655192B_C0038
    或其醫藥上可接受之鹽。
  17. 如請求項16之化合物，其係
    Figure TWI655192B_C0039
  18. 如請求項9之化合物，其係
    Figure TWI655192B_C0040
    或其醫藥上可接受之鹽。
  19. 如請求項18之化合物，其係
    Figure TWI655192B_C0041
  20. 如請求項9之化合物，其係
    Figure TWI655192B_C0042
    或其醫藥上可接受之鹽。
  21. 如請求項20之化合物，其係
    Figure TWI655192B_C0043
  22. 如請求項9之化合物，其係
    Figure TWI655192B_C0044
    或其醫藥上可接受之鹽。
  23. 如請求項22之化合物，其係
    Figure TWI655192B_C0045
  24. 如請求項9之化合物，其係
    Figure TWI655192B_C0046
    或其醫藥上可接受之鹽。
  25. 如請求項24之化合物，其係
    Figure TWI655192B_C0047
  26. 如請求項9之化合物，其係
    Figure TWI655192B_C0048
    或其醫藥上可接受之鹽。
  27. 如請求項26之化合物，其係
    Figure TWI655192B_C0049
  28. 如請求項9之化合物，其係
    Figure TWI655192B_C0050
    或其醫藥上可接受之鹽。
  29. 如請求項28之化合物，其係
    Figure TWI655192B_C0051
  30. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及至少一醫藥上可接受之載劑。
  31. 如請求項1、2及7至29中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用作藥劑。
  32. 一種如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造治療患者自體免疫疾病或過敏性疾病之藥劑。
  33. 如請求項32之用途，其中該自體免疫疾病或過敏性疾病係選自類風濕性關節炎、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、硬皮病、氣喘病、過敏性鼻炎、過敏性濕疹、多發性硬化症、幼年類風濕性關節炎、幼年特發性關節炎、I型糖尿病、炎症性腸病、移植物抗宿主病、牛皮癬性關節炎、反應性關節炎、關節黏連性脊椎炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎及非放射線脊椎關節病。
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9242989B2 (en) * 2014-04-14 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds as modulators of RORγ
FR3030518B1 (fr) * 2014-12-19 2018-03-23 Galderma Research & Development Derives sulfonamides en tant qu'agonistes inverses du recepteur gamma orphelin associe aux retinoides ror gamma (t)
EP3294713B1 (en) 2015-05-15 2021-02-17 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted tetrahydroquinolinone compounds as ror gamma modulators
EP3356366B1 (en) 2015-10-01 2019-08-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Pteridine derivatives as modulators of ror gamma
EP3390396B1 (en) 2015-12-15 2022-07-06 Astrazeneca AB Isoindole compounds
US11358967B2 (en) 2016-01-20 2022-06-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted pyrazino[2,3-b]pyrazines and pyrazino[2,3-c]pyridazines as modulators of ROR gamma
UY37507A (es) 2016-12-05 2018-06-29 Lead Pharma Holding Bv Moduladores de ror gamma (ror¿)
US20200031753A1 (en) 2017-04-06 2020-01-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclopropyl alkyl amines and process for their preparation
WO2018229155A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Astrazeneca Ab 2,3-dihydroisoindole-1-carboxamides useful as ror-gamma modulators
CN109206346A (zh) * 2017-07-01 2019-01-15 复旦大学 叔胺类衍生物或其盐及其制备方法和用途
CN107903263B (zh) * 2017-12-28 2019-11-12 山东铂源药业有限公司 一种帕布昔利布中间体的合成方法
MX2020011405A (es) 2018-05-03 2021-01-08 Jiangsu Hengrui Medicine Co Derivados de bencimidazol como moduladores del receptor gamma huerfano (rory) relacionado con retinoide y usos farmaceuticos de los mismos.
EP3867224A1 (en) 2018-10-18 2021-08-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Scalable synthesis of optically active 1-cyclopropylalkyl-1-amines
US20230014730A1 (en) 2019-09-23 2023-01-19 Nanjing Zhengxiang Pharmaceuticals Co., Ltd. Phosphodiesterase inhibitors and use
TW202118751A (zh) 2019-10-31 2021-05-16 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 RORγ調節劑的酸加成鹽
WO2022106547A1 (en) 2020-11-19 2022-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for synthesising a ror gamma inhibitor
WO2022106549A1 (en) 2020-11-19 2022-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline salts of a ror gamma inhibitor
WO2022106551A1 (en) 2020-11-19 2022-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Co-crystals of a ror gamma inhibitor
WO2022106548A1 (en) 2020-11-19 2022-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid forms of a ror gamma inhibitor
WO2022106550A1 (en) 2020-11-19 2022-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline polymorphic form of a ror gamma inhibitor
CN117003757A (zh) * 2022-05-07 2023-11-07 苏州浦合医药科技有限公司 取代的双环杂芳基化合物作为usp1抑制剂
WO2023232870A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Immunic Ag Rorg/rorgt modulators for the treatment of virus infections like covid-19

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0102716D0 (sv) * 2001-08-14 2001-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2009022185A2 (en) * 2007-08-16 2009-02-19 Astrazeneca Ab 6, 6-fused heterocycles, their pharmaceutical compositions and methos of use
UA103634C2 (en) 2008-09-26 2013-11-11 Берингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Azaindazole compounds as ccr1 receptor antagonists
IN2012DN03449A (zh) 2009-10-21 2015-10-23 Boehringer Ingelheim Int
JP6093759B2 (ja) * 2011-06-01 2017-03-08 ジャナス バイオセラピューティクス，インク． 新規の免疫系調節剤
WO2013170671A1 (zh) * 2012-05-14 2013-11-21 华东理工大学 蝶啶酮衍生物及其作为egfr、blk、flt3抑制剂的应用
US9242989B2 (en) * 2014-04-14 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds as modulators of RORγ
EP3356366B1 (en) * 2015-10-01 2019-08-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Pteridine derivatives as modulators of ror gamma
US11358967B2 (en) * 2016-01-20 2022-06-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted pyrazino[2,3-b]pyrazines and pyrazino[2,3-c]pyridazines as modulators of ROR gamma

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Khan Pasha M. et al.;"Small Molecule Amides as Potent ROR-γ Selective Modulators";Bioorg Med Chem Lett.,2013,23(2):532-536.
KHAN PASHA M. ET AL: "Small Molecule Amides as Potent ROR-γ Selective Modulators", BIOORG MED CHEM LETT, vol. 23, no. 2, 2013, pages 532 - 536, XP055073469, doi:10.1016/j.bmcl.2012.11.025 *

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Publication number Publication date
US20150291607A1 (en) 2015-10-15
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