ES2744299T3 - Compuestos como moduladores de ror gamma - Google Patents

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Johanna Bakonyi
Steven Richard Brunette
Delphine Collin
Robert Owen Hughes
Xiang Li
Shuang Liang
Robert Sibley
Michael Robert Turner
Lifen Wu
Qiang Zhang
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Boehringer Ingelheim International GmbH
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula** en la que: R1 es: -CN; -S(O)nR6; -S(O)nNR7R8; -S(O)(NR9)R 6; -N(R9)C(O)R6; -N(R9)C(O)OR6; -N(R9)S(O)nR6; -C(O)OR9; -C(O)NR7R8; o -C(O)R9; o R6, R7, R8 o R9 de R1 pueden ciclarse en W para formar un anillo; y R2 y R3 son cada uno independientemente: (A) -H; (B) alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre: a) cicloalquilo C3-6; b) -OR9; c) -CN; d) -CF3; e) -halo; f) -C(O)OR9; g) -C(O)N(R9)2; h) -S(O)nR9; y i) -S(O)nNR7R8; o (C) cicloalquilo C3-6; (D) heterociclilo C3-6; o R2 y R3 se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo carbocíclico C3-6; o R2 y R3 se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo heterocíclico C3-6; o R2 o R3 pueden ciclarse en W para formar un anillo; R4 es: (A) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre: a) cicloalquilo C3-6; b) heterociclilo C3-6; c) -OR9; d) -CN; e) -S(O)nR9; f) -halo; y g) -CF3; o (B) cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre: a) alquilo C1-6; b) -OR9; c) -CN; d) -S(O)nR9; e) -halo; y f) -CF3; o (C) arilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre: a) alquilo C1-6; b) cicloalquilo C3-6; c) -OR9; d) -CN; e) -S(O)nR9; f) -halo; y g) -CF3; R5 es arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo C3-12, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre: (A) alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o heterociclilo C3-6, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre: a) cicloalquilo C3-6; b) heterociclilo C3-6; c) -OR9; d) -CN; e) -S(O)nNR7R8 f) -S(O)nR9; g) -halo; y h) -CF3; o (B) -OR9; (C) -CN; (D) -CF3; (E) -halo; (F) -S(O)nNR7R8; (G) -S(O)nR9; y (H) -NR7R8; W es arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo C3-12 o alquinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre: a) alquilo C1-6; b) cicloalquilo C3-6; c) -OR9; d) -CN; e) -CF3; f) -halo; g) -NR7R8; h) -C(O)OR9; y i) -C(O)N(R9)2; R6 se selecciona entre: (A) -OH; (B) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre: a) cicloalquilo C3-6; b) -OR9; c) -CN; d) -CF3; y e) -halo; (C) cicloalquilo C3-6; y (D) -CF3; R7 y R8 se seleccionan independientemente entre: (A) -H; (B) alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre: a) cicloalquilo C3-6; b) -OR9; c) -CN; y d) -halo; y (C) cicloalquilo C3-6; o R7 y R8, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado con 3-6 átomos de carbono en el que un átomo de carbono en dicho anillo saturado puede reemplazarse opcionalmente por -O-, -NR9- o -S(O)n-; R9 se selecciona entre; (A) -H; (B) alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre: a) cicloalquilo C3-6; c) -CN; d) -CF3 e) -halo; o (C) cicloalquilo C3-6; y n es 0, 1 o 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos como moduladores de ror gamma
Antecedentes de la invención
1. Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos novedosos que modulan la actividad de RORy y a su uso como medicamentos.
2. Información anterior
RORy (receptor gamma huérfano relacionado con el receptor de ácido retinoico) (también denominado "RORYt") es un factor de transcripción que pertenece a la superfamilia de receptores de hormonas esteroideas (revisado en Jetten 2006. Adv. Dev Biol. 16: 313-355). Se ha identificado RORy como un factor transcripcional que se requiere para la diferenciación de los linfocitos T y la secreción de interleucina 17 (IL-17) de un subconjunto de linfocitos T denominados linfocitos Th17 (Ivanov, Cell 2006, 126, 1121-1133). La justificación del uso de una terapia dirigida a RORy para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas se basa en la evidencia emergente de que los linfocitos Th17 y la citocina IL-17 contribuyen al inicio y la progresión de la patogenia de varias enfermedades autoinmunitarias, tales como psoriasis, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide, esclerosis múltiple y enfermedad de Crohn (revisado en Miossec, Nature Drug Discovery 2012, 11, 763-776; véase también Khan et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23 (2013), 532-536). El resultado de ensayos clínicos recientes con anticuerpos neutralizantes contra IL-17 y su receptor IL-17RA (Leonardi 2012, New England Journal of Medicine, 366, 1190-1199; Papp 2012, New England Journal of Medicine 366, 1181-1189) en psoriasis destaca el papel de la IL-17 en la patogenia de esta enfermedad. Como tal, la atenuación de la secreción de IL-17 a partir de linfocitos T Th17 activados mediante la inhibición de RORy puede ofrecer un beneficio terapéutico similar.
Sumario de la invención
La invención comprende una nueva clase de compuestos heteroaromáticos y métodos para fabricar y usar los mismos, teniendo dichos compuestos la estructura general de fórmula (I), en la que los grupos sustituyentes son como se definen en el presente documento:
Figure imgf000002_0001
Estos compuestos son útiles para el tratamiento de trastornos autoinmunitarios y alérgicos porque presentan un buen efecto modulador sobre RORy.
Descripción detallada de la invención
Definiciones y convenciones utilizadas
Los términos que no se definen específicamente en el presente documento tienen los significados que serían evidentes para un experto en la materia, a la luz de la divulgación general y el contexto en su conjunto.
Como se usan en el presente documento, se aplican las siguientes definiciones, a menos que se indique lo contrario: El uso del sufijo Cx-y, en el que x e y representan un número natural, indica que la estructura de cadena o anillo o combinación de estructura de cadena y anillo como un todo, especificada y mencionada en asociación directa, puede consistir en un número de átomos de carbono máximo de y, y un mínimo de x.
En general, para grupos que comprenden dos o más subgrupos, a menos que se indique lo contrario, el último subgrupo nombrado es el punto de unión del radical, por ejemplo, el sustituyente "aril-alquilo C1-3" significa un grupo arilo que se une a un grupo alquilo C1-3, el último de los cuales se une al núcleo o al grupo al que el sustituyente se une. Sin embargo, si un enlace se representa justo antes del primer subgrupo nombrado, entonces ese primer subgrupo nombrado es el punto de unión al radical, por ejemplo, el sustituyente "-S(O)nC1-6" significa un grupo alquilo Ci-6 que se une a un grupo S(O)n, el último de los cuales se une al núcleo o al grupo al que el sustituyente se une.
Alquilo denota cadenas hidrocarbonadas saturadas monovalentes, que pueden estar presentes tanto en forma de cadena lineal (no ramificada) como ramificada. Si un alquilo está sustituido, la sustitución puede tener lugar independientemente entre sí, por mono o polisustitución en cada caso, en todos los átomos de carbono que llevan hidrógeno.
Por ejemplo, la expresión "alquilo C1-5" incluye, por ejemplo, H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, HaC-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C- CH(CH3)-CH(CH3 )- and H3C-CH2-CH(CH2CH3 )-.
Ejemplos adicionales de alquilo son metilo (Me; -CH3), etilo (Et; -CH2CH3), 1 -propilo (n-propilo; n-Pr; -CH2CH2CH3), 2-propilo (/-Pr; /so-propilo; -CH(CH3)2), 1 -butilo (n-butilo; n-Bu; -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1 -propilo (/so-butilo; /-Bu; -CH2CH(CH3)2), 2-butilo (sec-butilo; sec-Bu; -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (terc-butilo; t-Bu; -C(CH3)3), 1-pentil n-pentilo; -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 3-metil-1-butilo (iso-pentilo; -CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 2,2-dimetil-1-propilo (neo-pentilo; -CH2C(CH3)3), 2-metil-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (n-hexilo; -CH2CH2CH2CH2CH2CH3 ), 2-hexilo (-CH(CH3 )CH2CH2CH2CH3 ), 3-hexilo (-CH(CH2CH3 )(CH2CH2CH3 )), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3 )2CH2CH2CH3 ), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3 )CH(CH3 )CH2CH3 ), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CHa)2CH(CHa)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CHa)C(CHa)a), 2,3-dimetil-1-butilo (-CH2CH(CHa)CH(CHa)CHa), 2,2-dimetil-1-butilo (-CH2C(CHa)2CH2CHa), 3,3-dimetil-1-butilo (-CH2CH2C(CHa)a), 2-metil-1-pentilo (-CH2CH(CHa)CH2CH2CHa), 3-metil-1-pentilo (-CH2CH2CH(CHa)CH2CHa), 1-heptilo (n-heptilo), 2-metil-1-hexilo, 3-metil-1-hexilo, 2,2-dimetil-1 -pentilo, 2,3-dimetil-1-pentilo, 2,4-dimetil-1 -pentilo, 3,3-dimetil-1 -pentilo, 2,2,3-trimetil-1-butilo, 3-etil-1 -pentilo, 1-octilo (n-octilo), 1-nonilo (n-nonilo); 1-decilo (n-decilo) etc.
Por los términos propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo etc. sin ninguna otra definición se entienden grupos hidrocarbonados saturados con el número correspondiente de átomos de carbono, en los que se incluyen todas las formas isoméricas.
La definición anterior para alquilo también se aplica si el alquilo es parte de otro grupo (combinado) tal como, por ejemplo, alquilamino Cx-y o alcoxi Cx-y.
A diferencia del alquilo, el alquenilo, cuando se usa solo o en combinación, consiste en al menos dos átomos de carbono, en el que al menos dos átomos de carbono adyacentes se unen entre sí mediante un doble enlace C-C y un átomo de carbono solo puede ser parte de un doble enlace C-C. Si en un alquilo como se ha definido en el presente documento anteriormente que tiene al menos dos átomos de carbono, dos átomos de hidrógeno en átomos de carbono adyacentes se retiran formalmente y las valencias libres se saturan para formar un segundo enlace, se forma el alquenilo correspondiente.
El alquenilo puede estar opcionalmente presente en la orientación c/s o trans o E o Z con respecto a los dobles enlaces.
A diferencia del alquilo, el alquinilo, cuando se usa solo o en combinación, consiste en al menos dos átomos de carbono, en el que al menos dos átomos de carbono adyacentes se unen mediante un triple enlace C-C. Si en un alquilo como se ha definido en el presente documento anteriormente que tiene al menos dos átomos de carbono, dos átomos de hidrógeno en cada caso en átomos de carbono adyacentes se retiran formalmente y las valencias libres se saturan para formar dos enlaces adicionales, se forma el alquinilo correspondiente.
El haloalquilo (haloalquenilo, haloalquinilo), cuando se usa solo o en combinación, deriva del alquilo (alquenilo, alquinilo) definido anteriormente mediante el reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno de la cadena hidrocarbonada independientemente entre sí por átomos de halógeno, que pueden ser idénticos o diferentes. Si un haloalquilo (haloalquenilo, haloalquinilo) se ha de sustituir adicionalmente, las sustituciones pueden tener lugar independientemente entre sí, en forma de mono o polisustituciones en cada caso, en todos los átomos de carbono que llevan hidrógeno.
Son ejemplos de haloalquilo (haloalquenilo, haloalquinilo) -CFa, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3 , -CHFCFa, -CH2CF3 , -CF2CH3 , -CHFCHa, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3 , -CF=CF2, -CCl=CH2, -CBr=CH2 , -CEC-CFa, -CHFCH2CH3 , -CHFCH2CF3 etc.
Halógeno se relaciona con átomos de flúor, cloro, bromo y/o yodo.
El término "cicloalquilo", cuando se usa solo o en combinación, se refiere a un radical carbocíclico monocíclico no aromático de 3 a 12 miembros (pero preferentemente de 3 a 6 miembros) o un radical carbocíclico bicíclico condensado, bicíclico unido, propelano o espirocíclico, de 6 a 10 miembros no aromático. El cicloalquilo C3-12 puede estar saturado o parcialmente insaturado y el carbociclo puede unirse por cualquier átomo del ciclo que dé como resultado la creación de una estructura estable. Los ejemplos no limitantes de carbociclos monocíclicos de 3 a 10 miembros incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptanilo, cicloheptenilo y ciclohexanona. Los ejemplos no limitantes de radicales carbocíclicos bicíclicos condensados de 6 a 10 miembros incluyen biciclo[1.1.1]pentano, biciclo[3.3.0]octano, biciclo[4.3.0]nonano y biciclo[4.4.0]decanilo (decahidronaftalenilo). Los ejemplos no limitantes de radicales carbocíclicos bicíclicos unidos de 6 a 10 miembros incluyen biciclo[2.2.2]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo y biciclo[3.2.1]octanilo. Los ejemplos no limitantes de radicales carbocíclicos de propelano de 6 a 10 miembros incluyen, pero sin limitación, [1.1.1.]propelano, [3.3.3]propelano y [3.3.1]propelano. Los ejemplos no limitantes de radicales carbocíclicos espirocíclicos de 6 a 10 miembros incluyen, pero sin limitación, espiro[3,3]heptanilo, espiro[3,4]octanilo y espiro[4,4]heptanilo.
El término "heterociclilo", cuando se usa solo o en combinación, se refiere a un sistema de anillos heterocíclico que contiene 2-10 átomos de carbono y de uno a cuatro átomos de anillo heteroatómicos elegidos entre NH, NR', oxígeno y azufre en los que R' es alquilo C1-6 e incluye un radical heterocíclico monocíclico de 4-8 miembros no aromático estable o un radical heterocíclico bicíclico condensado, bicíclico unido o espirocíclico de 6 a 11 miembros no aromático estable. El heterociclo puede estar completamente saturado o parcialmente insaturado. En una realización, el heterociclo es un heterociclo C3-6, es decir, que contiene de 3 a 6 átomos de carbono de anillo. Los ejemplos no limitantes de radicales heterocíclicos monocíclicos no aromáticos incluyen tetrahidrofuranilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-1.lamda6-tiomorfolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y azepinilo. Los ejemplos no limitantes de radicales bicíclicos condensados de 6 a 11 miembros no aromáticos incluyen octahidroindolilo, octahidrobenzofuranilo y octahidrobenzotiofenilo. Los ejemplos no limitantes de radicales bicíclicos unidos de 6 a 11 miembros no aromáticos incluyen 2-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo y 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo. Los ejemplos no limitantes de radicales heterocíclicos espirocíclicos de 6 a 11 miembros no aromáticos incluyen 7-aza-espiro[3,3]heptanilo, 7-espiro[3,4]octanilo y 7-azaespiro[3,4]octanilo. El azufre y el nitrógeno pueden estar presentes opcionalmente en todas las etapas de oxidación posibles (azufre ^ sulfóxido -SO-, sulfona -SO2-; nitrógeno ^ N-óxido).
El término "arilo", cuando se usa solo o en combinación, se refiere a un anillo hidrocarbonado aromático que contiene de seis a catorce átomos de carbono de anillo (por ejemplo, un arilo C6-14, preferentemente arilo C6-10). La expresión arilo C6-14 incluye anillos monocíclicos, anillos condensados y anillos bicíclicos donde al menos uno de los anillos es aromático. Los ejemplos no limitantes de arilos C6-14 incluyen fenilo, indanilo, indenilo, benzociclobutanilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, naftilo, benzocicloheptanilo y benzocicloheptenilo.
Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo", cuando se usa solo o en combinación, se refiere a un sistema de anillos heteroaromático que contiene 2-10 átomos de carbono y 1-4 átomos de anillo heteroatómicos seleccionados entre N, NH, NR', O y S en los que R' es alquilo C1-6 e incluye heteroarilos monocíclicos de 5 a 6 miembros aromáticos y anillos bicíclicos o condensados de heteroarilo de 7 a 11 miembros aromáticos donde al menos uno de los anillos es aromático. Ejemplos de 5 a anillos de heteroarilo monocíclico de 6 miembros no limitantes incluyen furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piranilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, tetrazolilo, triazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo y purinilo. Los ejemplos no limitantes de anillos bicíclicos o condensados de heteroarilo de 7 a 11 miembros incluyen bencimidazolilo, 1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona, quinolinilo, dihidro-2H-quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, indazolilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzodioxolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo e imidazo[4,5-b]piridinilo. El azufre y el nitrógeno pueden estar presentes opcionalmente en todas las etapas de oxidación posibles (azufre ^ sulfóxido -SO-, sulfona -SO2-; nitrógeno ^ N-óxido).
Los compuestos de la invención son solo aquellos que se consideran químicamente estables, como apreciarán los expertos en la materia. Por ejemplo, un compuesto que tendría una "valencia colgante" o un carbanión no son compuestos contemplados por los métodos inventivos que se desvelan en el presente documento.
A menos que se indique específicamente, a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula o un nombre químicos dados abarcarán los tautómeros y todos los estereoisómeros, isómeros ópticos e isómeros geométricos (por ejemplo, enantiómeros, diastereómeros, isómeros E/Z, etc.) y los racematos de los mismos, así como mezclas en diferentes proporciones de los enantiómeros separados, mezclas de diastereómeros, o mezclas de cualquiera de las formas anteriores en las que dichos isómeros y enantiómeros existen, así como sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y sus formas no solvatadas así como solvatadas correspondientes con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares.
Los compuestos de la invención también incluyen sus formas marcadas isotópicamente. Una forma marcada isotópicamente de un agente activo de una combinación de la presente invención es idéntica a dicho agente activo, pero por el hecho de que uno o más átomos de dicho agente activo han sido reemplazados por un átomo o átomos que tienen una masa atómica o número másico diferentes de la masa atómica o número másico de dicho átomo que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que están fácilmente disponibles en el mercado y que pueden incorporarse en un agente activo de una combinación de la presente invención de acuerdo con procedimientos bien establecidos, incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. agente activo de una combinación de la presente invención, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera que contenga uno o más de los isótopos mencionados anteriormente y/o otros isótopos de otros átomos se encuentra dentro del alcance de la presente invención.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, y proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, tolueno-p-sulfúrico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftaleno-2-sulfúrico y bencenosulfónico.
Otros ácidos, tales como el ácido oxálico, aunque no son farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse en la preparación de sales útiles como intermedios en la obtención de los compuestos y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Pueden formarse sales adicionales farmacéuticamente aceptables con cationes de metales como aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc y similares (véase también Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse mediante métodos convencionales a partir del compuesto parental que contiene un resto básico o ácido. Generalmente, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar la forma de base o ácido libre de estos compuestos con una cantidad suficiente de la base o ácido apropiado en agua o en un diluyente orgánico como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo, o una mezcla de los mismos.
Por una cantidad terapéuticamente eficaz para los propósitos de la presente invención se entiende una cantidad de sustancia que es capaz de obviar síntomas de enfermedad o de aliviar estos síntomas, o que prolonga la supervivencia de un paciente tratado.
Realizaciones de la invención
Una realización general de la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) a continuación:
Figure imgf000005_0001
en la que:
R1 es:
-CN;
-S(O)nR6;
-S(O)nNR7R8;
-S(O)(NR9)R6,
-N(R9)C(O)R6;
-N(R9)C(O)OR6;
-N(R9)S(O)nR6;
-C(O)OR9;
-C(O)NR7R8; o
-C(O)R9; o
R6, R7, R8 o R9 de R1 pueden ciclarse en W para formar un anillo; y
R2 y R3 son cada uno independientemente:
(A) -H;
(B) alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre:
a) cicloalquilo C3-6;
b) -OR9;
c) -CN;
d) -CF3;
e) -halo;
f) -C(O)OR9;
g) -C(O)N(R9)2;
h) -S(O)nR9; y
i) -S(O)nNR7R8; o
(C) cicloalquilo C3-6;
(D) heterociclilo C3-6; o
R2 y R3 se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo carbocíclico C3-6; o
R2 y R3 se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo heterocíclico C3-6; o
R2 o R3 pueden ciclarse en W para formar un anillo;
R4 es:
(A) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre:
a) cicloalquilo C3-6;
b) heterociclilo C3-6;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -S(O)nR9;
f) -halo; y
g) -CF3; o
(B) cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre:
a) alquilo C1-6;
b) -OR9;
c) -CN;
d) -S(O)nR9;
e) -halo; y
f) -CF3; o
(C) arilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre:
a) alquilo C1-6;
b) cicloalquilo C3-6;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -S(O)nR9;
f) -halo; y
g) -CF3;
R5 es arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo C3-12, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre:
(A) alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o heterociclilo C3-6, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre:
a) cicloalquilo C3-6;
b) heterociclilo C3-6;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -S(O)nNR7R8
f) -S(O)nR9;
g) -halo; y
h) -CF3 ; o
(B) -OR9;
(C) -CN;
(D) -CF3;
(E) -halo;
(F) -S(O)nNR7R8;
(G) -S(O)nR9; y
(H) -NR7R8;
W es arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo C3-12 o alquinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre:
a) alquilo C1-6;
b) cicloalquilo C3-6;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -CF3;
f) -halo;
g) -NR7R8;
h) -C(O)OR9; y
i) -C(O)N(R9)2;
R6 se selecciona entre:
(A) -OH;
(B) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre:
a) cicloalquilo C3-6;
b) -OR9;
c) -CN;
d) -CF3; y
e) -halo;
(C) cicloalquilo C3-6; y
(D) -CF3;
R7 y R8 se seleccionan independientemente entre:
(A) -H;
(B) alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre:
a) cicloalquilo C3-6;
b) -OR9;
c) -CN;
d) -halo; y
(C) cicloalquilo C3-6; o
R7 y R8, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado con 3-6 átomos de carbono en el que un átomo de carbono en dicho anillo saturado puede reemplazarse opcionalmente por -O-, -NR9- o -S(O)n-; R9 se selecciona entre;
(A) -H;
(B) alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre:
a) cicloalquilo C3-6;
c) -CN;
d) -CF3 ; y
e) -halo; o
(C) cicloalquilo C3-6; y
n es 0, 1 o 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las subrealizaciones adicionales dentro de las diversas definiciones de sustituyentes incluyen las siguientes: Realizaciones del grupo R1
(1) R1 es:
-CN,
-S(O)nR6,
-S(O)nNR7R8;
-N(H)S(O)nR6; o
-S(O)(NH)R6; y
en la que:
R6 es:
(A) alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre:
a) cicloalquilo C3-6;
b) -OR9; y
c) -CN; o
(B) cicloalquilo C3-6;
R7 y R8 son cada uno independientemente:
(A) -H; o
(B) alquilo C1-3; y
R9 se selecciona entre;
(A) -H;
(B) alquilo C1-3; o
(C) cicloalquilo C3-6; y
es 1 o 2.
(2) R1 es:
-S(O)nR6,
-S(O)nNR7R8, o
- S(O)(NH)R6; y
en la que:
R6 es:
(A) alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre:
a) cicloalquilo C3-6;
b) -OR9; y
c) -CN; o
(B) cicloalquilo C3-6;
R7 y R8 son cada uno independientemente:
(A) -H; o
(B) alquilo C1-3; y
R9 se selecciona entre;
(A) -H;
(B) alquilo C1-3; o
(C) cicloalquilo C3-6 ; y
n es 1 o 2.
(3) R1 es -S(O)nR6, -S(O)nNR7R8 o -S(O)(NH)R6; y
R6 es alquilo C1-3 ; y
R7 y R8 son cada uno independientemente:
(A) -H; o
(B) alquilo C1-3; y
n es 2.
Realizaciones de los grupos R2 y R3
(1) R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre:
(A) -H;
(B) alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre: a) cicloalquilo C3-6;
b) -OR9; o
c) -halo; y
R2 y R3 se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo carbocíclico C3-6 ; o R2 y R3 se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo heterocíclico C3-6 ; y R9 se selecciona entre:
(A) -H; y
(B) alquilo C1-3.
(2) R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre:
(A) -H; y
(B) alquilo C1-3;
(3) R2 y R3 son H.
Realizaciones del grupo R4
(1) R4 es:
(A) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre: a) cicloalquilo C3-6;
b) un heterociclilo de 4, 5 o 6 miembros;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -halo; y
f) -CF3; o
(B) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre: a) alquilo C1-6 ;
b) -OR9;
c) -CN;
d) -halo; y
e) -CF3; y
en el que un carbono en dicho cicloalquilo C3-6 puede reemplazarse opcionalmente por -O-; (C) fenilo; o
(D) un heterociclilo de 4, 5 o 6 miembros;
R9 se selecciona entre:
(A) -H; y
(B) alquilo C1-3.
(2) R4 es:
(A) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre:
a) cicloalquilo C3-6;
b) un heterociclilo de 4, 5 o 6 miembros;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -halo; y
f) -CF3 ; o
(B) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre:
a) alquilo C1-6;
b) -OR9;
c) -CN;
d) -halo; y
e) -CF3 ; o
(C) fenilo; o
(D) un heterociclilo de 5 o 6 miembros; y
R9 es alquilo C1-3.
(3) R4 es:
(A) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-6, halo, -CF3 y alcoxi C1-3; o
(B) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre alquilo C1-6, -CF3 y halo; o
(C) un heterociclilo de 5 miembros.
Realizaciones del grupo R5
(1) R5 es arilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre:
a) alquilo C1-6;
b) cicloalquilo C3-6;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -CF3;
f) -halo; y
g) -NR7R8; y
R7, R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente entre:
(A) -H; y
(B) alquilo C1-3.
(2) R5 es:
(A) fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre:
a) alquilo C1-6;
b) cicloalquilo C3-6;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -CF3 ; y
f) -halo; o
(B) un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre:
a) alquilo C1-6;
b) cicloalquilo C3-6;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -CF3 ;
f) -halo; y
g) -NR7R8; y
R7, R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente entre:
(A) -H; y
(B) alquilo C1-3.
(3) R5 es piridinilo o pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre:
a) alquilo C1-6;
b) cicloalquilo C3-6;
c) -OR9;
d) -CF3 ; y
e) -NR7R8; y
R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente entre:
(A) -H;
(B) alquilo C1-3; y
R9 es alquilo C1-3.
(4) R5 es pirimidinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre:
a) alquilo C1-3;
b) cicloalquilo C3-5;
c) alcoxi C1-3; y
d) -CF3.
Realizaciones del grupo W
(1) W es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo, piperizinilo, pirazinilo o cicloalquilo C3-12, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre:
a) alquilo C1-6;
b) cicloalquilo C3-6;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -CF3 ;
f) -halo;
g) -NR7R8
h) -C(O)OR9; y
i) -C(O)N(R9)2;
R7, R8 y R9 se seleccionan cada uno entre:
(A) -H; y
(B) alquilo C1-3.
(2) W es fenilo, piridinilo, pirimidinilo o piperidinilo.
Las realizaciones adicionales incluyen cualquier combinación posible de las subrealizaciones anteriores para R1, R2, R3, R4, R5, R6 y W.
Realizaciones subgenéricas adicionales de la Fórmula (I)
Las realizaciones subgenéricas adicionales de los compuestos de fórmula (I) anteriores incluyen:
(1) Un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R1 es:
-S(O)nR6,
-S(O)nNR7R8 o
-S(O)(NH)R6,
R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre:
(A) -H; y
(B) alquilo C1-3;
R4 es:
(A) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre:
a) cicloalquilo C3-6;
b) un heterociclilo de 4, 5 o 6 miembros;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -halo; y
f) -CF3;
(B) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre:
a) alquilo C1-6;
b) -OR9;
c) -CN;
d) -halo; y
e) -CF3;
(C) fenilo; o
(D) un heterociclilo de 5 o 6 miembros;
R5 es:
(A) fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre:
a) alquilo C1-6;
b) cicloalquilo C3-6;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -CF3; y
f) -halo; o
(B) Piridinilo o pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre:
a) alquilo C1-6;
b) cicloalquilo C3-6;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -CF3;
f) -halo; y
g) -NR7R8; y
W es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo o cicloalquilo C3-12, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre:
a) alquilo Ci-6;
b) cicloalquilo C3-6;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -CF3 ;
f) -halo;
g) -NR7R8
h) -C(O)OR9; y
i) -C(O)N(R9)2;
R6 es:
(A) alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre:
a) cicloalquilo C3-6 ;
b) -OR9 y
b) -CN; o
(B) cicloalquilo C3-6 ;
R7, R8 y R9 son cada uno independientemente:
(A) -H; o
(B) alquilo C1-3 ; y
n es 2.
(2) Un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R1 es -S(O)nR6 o -S(O)nNR7R8; y
R2 y R3 son H;
R4 es:
(A) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-6 , -CF3 y alcoxi C1-3 ; o
(B) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre alquilo C1-6 , -CN y halo; o
(C) heterociclilo de 5 miembros;
R5 es pirimidinilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre:
a) alquilo C1-6;
b) cicloalquilo C3-6;
c) -OR9;
d) -CF3; y
e) -NR7R8;
W es fenilo, piridinilo, pirimidinilo o piperidinilo;
R6 es alquilo C1-3;
R7, R8 R9 son cada uno independientemente:
(A) -H; o
(B) alquilo C1-3; y
n es 2.
(3) Un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito inmediatamente antes en (2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R5 es pirimidinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre:
a) alquilo C1-3;
b) cicloalquilo C3-5; y
c) alcoxi C1-3; y
W es fenilo, piridinilo, pirimidinilo o piperidinilo.
Los compuestos específicos que caen dentro de la presente invención incluyen los compuestos de la siguiente Tabla I, o sus sales farmacéuticamente aceptables:
Tabla 1
Figure imgf000014_0001
(continuación)
Figure imgf000015_0001
(continuación)
Figure imgf000016_0001
(continuación)
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La Tabla I también proporciona datos fisicoquímicos (es decir, tiempo de retención de HPLC y datos de especificaciones de masa) para todos los compuestos preparados. Los métodos de HPLC se definen a continuación en la sección de Ejemplos de Síntesis.
La presente invención se refiere adicionalmente a una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como medicamentos.
En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en un método para el tratamiento de un paciente.
En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias y trastornos alérgicos.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso de compuestos de fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias y trastornos alérgicos.
En otro aspecto, la invención se refiere a un método para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias y trastornos alérgicos que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, a un paciente.
En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene como sustancia activa uno o más compuestos de fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, opcionalmente en combinación con excipientes y/o vehículos convencionales.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse usando los métodos de síntesis generales que se describen a continuación, que también constituyen parte de la invención.
Métodos de síntesis generales
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse mediante los métodos de síntesis, ejemplos de síntesis, métodos conocidos por los expertos en la materia y métodos publicados en la bibliografía química. En los métodos de síntesis y ejemplos que se describen en lo sucesivo en el presente documento, los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5 y W tendrán los significados definidos anteriormente en el presente documento en la descripción detallada de los compuestos de fórmula I. Estos métodos que se describen en el presente documento tienen por objeto ser una ilustración y para la habilitación de la presente invención sin restringir el alcance de su materia objeto, se describen los compuestos reivindicados y los ejemplos. Cuando no se describe la preparación de compuestos de partida, pueden obtenerse en el mercado, pueden prepararse de forma análoga a los compuestos o métodos que se describen en el presente documento, o se describen en la bibliografía química. A menos que se especifique lo contrario, pueden seleccionarse fácilmente disolventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción por un experto habitual en la materia.
Los intermedios de amina de fórmula R1-W-C(R2)(R3)-NH2 están disponibles en el mercado, pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos generales o referencias descritos en los documentos US 7.879.873 y WO 2011/049917, o pueden ser preparados por un experto en la materia usando métodos descritos en la bibliografía química.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir del intermedio A' de acuerdo con el Esquema I.
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Como se ilustra en el Esquema I, una pirimidina adecuada de fórmula A', en la que G es NH2 , X es un grupo adecuado para reacciones de acoplamiento cruzado mediadas por paladio (por ejemplo, I, Br, Cl u OSO2CF3) e Y es un grupo saliente adecuado (por ejemplo, Cl), puede hacerse reaccionar con una amina o sal de amina (por ejemplo, sal de clorhidrato) adecuada de fórmula R4NH2 tal como isopropilamina en el presencia de una base adecuada (por ejemplo, i-Pr2EtN o Et3N) en un disolvente adecuado (por ejemplo, n-butanol) y en condiciones de reacción adecuadas tales como una temperatura adecuada (por ejemplo, aproximadamente 120 °C) para proporcionar un compuesto de fórmula B'. Como alternativa, dicha pirimidina de fórmula A' en la que G es un precursor sintético adecuado para NH2 (por ejemplo, un grupo nitro) puede hacerse reaccionar con una amina o sal de amina adecuada (por ejemplo, sal de clorhidrato) de fórmula R4n H2 tal como 1-metil ciclopropilamina en presencia de un reactivo y disolvente adecuados (por ejemplo, i-Pr2EtN y THF, respectivamente) y en condiciones de reacción adecuadas, tales como una temperatura adecuada (por ejemplo, de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 25 °C) para proporcionar un intermedio, que puede convertirse en un compuesto de fórmula B' tras una reacción adicional con reactivos adecuados (por ejemplo, un grupo NO2 que puede reducirse con un reactivo adecuado tal como SnCh). La selección de una amina adecuada de fórmula R4NH2 y pirimidina de fórmula A' para la reacción mencionada anteriormente por un experto en la materia puede basarse en criterios tales como la naturaleza estérica y electrónica de la amina y la pirimidina. Una diaminopirimidina de fórmula B' puede hacerse reaccionar con un reactivo adecuado tal como éster etílico del ácido cloro-oxo-acético en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetona) y en presencia de una base adecuada (por ejemplo, K2CO3) para proporcionar un compuesto de fórmula C'. Un compuesto dicarbonílico de fórmula C' puede hacerse reaccionar con un reactivo desclorhidratante adecuado, tal como cloruro de oxalilo, en presencia de un aditivo adecuado (por ejemplo, una cantidad catalítica de DMF) en un disolvente adecuado (por ejemplo, CH2CD y con condiciones de reacción adecuadas tales como una temperatura apropiada (por ejemplo, aproximadamente temperatura ambiente) para proporcionar un compuesto de fórmula D'. Una cloropteridinona de fórmula D' puede hacerse reaccionar con una amina o sal de amina adecuada de fórmula R1-W-C(R2)(R3)-NH2 tal como 4-etanosulfonil bencil amina en presencia de una base adecuada (por ejemplo, Et3N) en un disolvente adecuado (por ejemplo, THF) y en condiciones de reacción adecuadas tales como una temperatura apropiada (por ejemplo, aproximadamente temperatura ambiente) para producir un compuesto de fórmula E'. Una pirimidina de fórmula E' puede calentarse con un compañero de acoplamiento cruzado adecuado (por ejemplo, un ácido borónico) y una base adecuada (por ejemplo, K3PO4), en un disolvente adecuado (por ejemplo, 1,4-dioxano), en presencia de un catalizador de acoplamiento cruzado adecuado (por ejemplo, Pd(dppf)Ch), en condiciones de reacción adecuadas, tales como una atmósfera adecuada (por ejemplo, argón) y a una temperatura adecuada (por ejemplo, aproximadamente 100 °C) para proporcionar un compuesto de fórmula (I).
Ejemplos de síntesis
A continuación se proporcionan ejemplos no limitantes que demuestran la preparación de los compuestos de la invención. Las condiciones de reacción y los tiempos de reacción óptimos pueden variar dependiendo de los reactivos particulares utilizados. A menos que se especifique lo contrario, los disolventes, las temperaturas, las presiones y otras condiciones de reacción pueden ser seleccionadas fácilmente por un experto habitual en la materia. Se proporcionan procedimientos específicos en el apartado Ejemplos de Síntesis. Los intermedios y los productos pueden purificarse mediante cromatografía sobre gel de sílice, recristalización y/o HPLC de fase inversa (RHPLC). Pueden obtenerse enantiómeros individuales mediante resolución de productos racémicos usando HPLC quiral. Se usaron métodos de purificación por RHPLC en cualquier lugar entre el 0-100 % de acetonitrilo en agua que contenía ácido fórmico al 0,1 % o TFA al 0,1 % y se usó una de las siguientes columnas:
a) columna Waters Sunfire OBD C185 pM 30x150 mm
b) columna Waters XBridge OBD C185 pM 30x150 mm
c) columna Waters ODB C85 pM 19x150 mm.
d) columna Waters Atlantis ODB C185 pM 19x50 mm.
e) columna Waters Atlantis T3 OBD 5 pM 30x100 mm
f) columna Phenomenex Gemini Axia C185 pM 30x100 mm
Métodos de HPLC:
Método A de análisis por CL/EM analítica:
Columna: columna Waters BEH 2,1x50 mm C181,7 um
Gradiente:
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Método B de análisis por CL/EM analítica:
Columna: columna Waters BEH 2,1x50 mm C181,7 um
Gradiente:
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Lista de abreviaturas utilizadas en los ejemplos de síntesis:
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Método 1:
Síntesis del Intermedio A
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A una suspensión agitada de A-1 (3,00 g, 18,18 mmol) en n-butanol (10 ml) se le añade A-2 (10,80 g, 18,18 mmol) seguido de DIEA (6,46 ml, 36,58 mmol). La mezcla se agita durante 17 h a 120 °C. La reacción se enfría a ta y se interrumpe mediante la adición de solución de NH4Cl acuosa saturada. Después, la reacción se diluye con EtOAc. La capa orgánica se separa y se lava con agua, seguida de salmuera. La capa orgánica se seca (Na2SO4), se decanta y se concentra. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir A-3. A una suspensión agitada de A-3 (1,00 g, 5,00 mmol) en acetona (100 ml) se le añade clorooxoacetato de etilo (0,88 g, 6,43 mmol) seguido de K2CO3 (1,85 g, 13,39 mmol). La mezcla se agita a ta durante 18 h y el precipitado sólido se aísla para producir A-4.
A una suspensión agitada de A-4 (1,14 g, 5,00 mmol) en CH2Cl2 (250 ml) se le añade cloruro de oxalilo (1 ml) seguido de 5 gotas de DMF. La mezcla se agita durante 5 h a ta. Después, la mezcla se concentra a presión reducida para producir A-5.
A una suspensión agitada de A-5 (0,1 g, 0,39 mmol) en THF (4 ml) se le añade TEA (0,16 ml, 1,16 mmol) (o DIEA), seguido de AG (91 mg, 0,38 mmol). La reacción se deja en agitación durante 18 h a ta. La reacción se interrumpe mediante la adición de solución de NH4Cl saturada acuosa y los extractos orgánicos se extraen con EtOAc. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca (Na2SO4), se decanta y se concentra al vacío. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir el intermedio A. EM (EN+): m/z 423,0 [M+H]+.
Método 2:
Síntesis del intermedio B
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A una suspensión agitada de B-1 (1,80 g, 9,30 mmol) y B-2 (1,00 g, 9,30 mmol) en THF (10 ml) a -78 °C se le añade DIEA (3,29 ml, 18,59 mmol) y la reacción se deja calentar lentamente a 25 °C. Los extractos volátiles se retiran a presión reducida y el producto en bruto se redisuelve en EtOAc y se lava con H2O. La capa orgánica se separa y se lava dos veces más con H2O. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2SO4), se decanta y se concentra. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SO 2 para producir B-3.
A una solución de B-3 (1,78 g, 7,79 mmol) en EtOH (50 ml) se le añade SnCl2 (1,48 g, 7,79 mmol) y la mezcla se calienta a reflujo durante 4 h. La reacción se deja enfriar a ta y después se vierte sobre hielo. La solución se trata con NaOH(ac) 1 N para llevar el pH a ~9 y después se filtra a través de un lecho de tierra de diatomeas. La fase orgánica se separa y se lava con H2O seguida de salmuera. La capa orgánica se seca (Na2SO>4), se decanta y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SO 2 para producir B-4.
Como procedimiento alternativo para la reducción de nitropirimidina a la aminopirimidina correspondiente se ha utilizado el siguiente procedimiento general para intermedios análogos: A una solución de la nitropirimidina en EtOH se le añade RaNi catalítico. El recipiente de reacción se evacua y se purga con N2 (g), después se evacua y se llena con H2 (g). La reacción se mantiene en atmósfera de H2 (g) durante 15 h. El recipiente se evacua y se purga con N2 (g). La reacción se filtra a través de un lecho de tierra de diatomeas para retirar el catalizador de Ni y el filtrado se concentra. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para proporcionar la aminopirimidina correspondiente.
A una solución agitada de B-4 (0,40 g, 2,01 mmol) en acetona (10 ml) se le añade K2CO3 (0,70 g, 5,06 mmol) seguido de cloroxoacetato de etilo (0,27 ml, 2,43 mmol). La reacción se agita a ta durante 24 h. Después la reacción se filtra, se redisuelve en H2O y se extrae con EtOAc. La fase acuosa se separa y se extrae dos veces más con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se secan (Na2SO4), se decantan y se concentran para producir B-5. A una solución de B-5 (0,70 g, 2,77 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) se le añade cloruro de oxalilo (0,47 ml, 5,54 mmol) seguido de 5 gotas de DMF. La reacción se deja en agitación a ta durante 18 h. Los extractos volátiles se retiran al vacío. El producto en bruto se redisuelve en DCM y se vierte en H2O. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca (Na2SO4), se decanta y se concentra. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir B-6.
A una solución agitada del B-6 (0,83 g, 3,06 mmol) en THF (10 ml) se le añade DIEA (1,07 ml, 6,12 mmol) seguido de AF (0,72 g, 3,06 mmol). La reacción se agita a ta durante 18 h. Los extractos volátiles se retiran al vacío, el residuo en bruto se resuspende en DCM y se vierte en H2O. La fase acuosa se separa y se extrae dos veces más con DCM. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4), se decantan y se concentran. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir el intermedio B. EM (EN+): m/z 434,1 [M+H]+.
Los siguientes intermedios se preparan de manera análoga:
(Nota: Como se describe en el Método 34, los intermedios de éster etílico del ácido oxalámico generados a partir de las reacciones de A-3 (Método 1) y B-4 (Método 2) con clorooxoacetato de etilo pueden aislarse y calentarse a una temperatura adecuada (por ejemplo, 130 °C) con una base adecuada, tal como TEA, en un disolvente adecuado, tal como EtOH, para proporcionar los intermedios correspondientes A-3 y B-5, respectivamente).
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Método 3:
Síntesis del intermedio AB
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A una solución de AB-1 (300 mg, 1,29 mmol) en MeOH anhidro (15 ml) se le añade NaOMe (208 mg, 3,86 mmol). La mezcla se agita a ta durante 1 h. La solución se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir el intermedio AB. EM (EN+): m/z 230,8 [M+H]+.
Método 4:
Síntesis del intermedio AC
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A una solución de AC-1 (320 mg, 2,07 mmol), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (520 mg, 4,14 mmol) y Na2CO3 ac (2 M, 3,1 ml, 6,21 mmol) en dioxano (10 ml) se le añade dicloropaladio 4-di-ferc-butilfosfanil-N,N-dimetilanilina (73 mg, 0,10 mmol). La mezcla se calienta a 130 °C durante 40 min en un reactor de microondas. La mezcla se diluye con MeOH (5 ml), se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir AC-2.
A una solución de AC-2 (363 mg, 2,71 mmol) en EtOH (10 ml) a -10 °C se le añade Br2 (432 mg, 2,71 mmol). La mezcla de reacción se agita a ta durante 18 h. La solución se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir el intermedio AC. EM (EN+): m/z 214,3 [M+H]+.
Método 5:
Síntesis del intermedio AD
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Una mezcla de AD-1 (100,0 g, 0,70 mol), acetato de formamidina (146 g, 1,4 mol) y NaOMe (266,0 g, 4,9 mol) en MeOH (2 l) se agita a 16 °C durante 2 días. La mezcla de reacción se neutraliza a pH 7 con ácido acético y se filtra. El filtrado se concentra a presión reducida y el producto en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir AD-2.
A una solución agitada de AD-2 (66,0 g, 0,48 mol) y TEA (145,1 g, 1,44 mol) en DCM (1,5 l) a 0 °C se le añade, gota a gota, una solución de Tf2O (164,2 g, 0,58 mol) en DCM (500 ml) y la mezcla se agita durante 3 h. La mezcla de reacción se inactiva mediante la adición de H2O (200 ml) y se extrae con DCM (500 ml, 3 veces). La fase orgánica combinada se lava con NaHCO3 ac saturado, se saca (Na2SO4), se decanta y se concentra. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir AD-3.
Una mezcla de AD-3 (17,0 g, 0,06 mol), pinacoléster del ácido vinilborónico (29,3 g, 0,09 mol), K2CO3 (26,3 g, 0,19 mol), Ag2O (1,7 g, al 10 % en peso) y Pd(dppf)Cl2 (1,7 g, al 10 % en peso) en THF anhidro (400 ml) se agita a reflujo con atmósfera de N2 durante 18 h. La mezcla se enfría a ta y se filtra. El filtrado se concentra a presión reducida y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir AD-4. Una mezcla de AD-4 (27,3 g, 0,28 mol) y RaNi (30,0 g, al 10 % en peso) en EtOH (500 ml) se agita en una atmósfera de H2 durante 16 h. El recipiente se purga con N2 y el contenido se filtra. El filtrado se concentra a presión reducida y el AD-5 resultante (19,6 g) se usa directamente.
A una solución agitada de AD-5 (19,6 g, 0,13 mol) en EtOH (300 ml) a -10 °C se le añade Br2 (52,9 g, 0,33 mol). Después de la adición, la mezcla se agita a ta durante 30 minutos. La mezcla de reacción se inactiva mediante la adición de una solución de Na2S2O3 (ac) al 10 % y se basifica mediante la adición de una solución de Na2CO3 (ac) al 10 % para ajustar a ~pH 8. La mezcla se extrae con EtOAc (200 ml, 3 veces). Las capas orgánicas se combinan, se secan (Na2SO4), se decantan y se concentran. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir el intermedio AD. EM (EN+): m/z 228,9 [M+H]+.
Método 6:
Síntesis del intermedio AE
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A una solución de AC-1 (2,50 g, 16,17 mmol), ácido ciclopropilborónico (4,17 g, 48,51 mmol) y Na2CO3 (ac) (2 M, 24,26 ml, 48,51 mmol) en dioxano (30 ml) se le añade bis(di-ferc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (572,5 mg, 0,81 mmol). El recipiente se sella y se calienta a 130 °C durante 2 h. El recipiente se enfría a ta, se diluye con MeOH y se filtra. El filtrado se concentra y se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SO 2 para producir AE-1.
A una solución de AE-1 (660 mg, 4,12 mmol) en EtOH (15 ml) a -10 °C se le añade Br2 (658 mg, 4,12 mmol). La reacción se agita a ta durante 3 h. Se añade NH3 en solución de MeOH (2 N, 1 ml) para neutralizar. La mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir el intermedio AE. EM (EN+): m/z 240,9 [M+H]+.
Método 7:
Síntesis del intermedio AF
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Una mezcla de AF-1 (100 g, 561 mmol), EtI (131 g, 842 mmol) y TBAB (18 g, 56 mmol) en H2O (200 ml), acetona (150 ml) y tolueno (150 ml) se agita en un recipiente sellado a 80 °C durante 18 h. La mezcla se reparte entre H2O y EtOAc. La capa orgánica se seca y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir AF-2.
Una mezcla de AF-2 (200 g, 1,09 mol), NBS (425,02 g, 2,39 mol) y AIBN (17,82 g, 108,54 mmol) en CCl4 (1,40 l) se calienta a reflujo durante 18 h. La mezcla se reparte entre H2O y DCM. La capa orgánica se seca (Na2SO4), se decanta y se concentra para producir AF-3.
A una solución de AF-3 (333 g, 974 mmol) y DIEA (129 g, 1 mol) en ACN (500 ml) a 0 °C se le añade AF-4 (138 g, 1 mol) en ACN (150 ml) gota a gota. La mezcla se agita durante 5 h, después se concentra. El residuo resultante se cristaliza en MeOH para producir AF-5.
Se añade una solución de AF-5 (50 g, 190 mmol) en MeOH (200 ml) a una solución de NH3 en MeOH (2 N, 800 ml) a -78 °C. La mezcla de reacción se agita a ta durante 18 h y después se concentra. El residuo resultante se cristaliza en EtOAc para proporcionar AF-6.
Una solución de AF-6 (50 g, 250 mmol) en HCl en MeOH (1 N, 250 ml) se agita a ta durante 12 h, después se concentra para producir el intermedio AF como la sal de HCl. EM (EN+): m/z 200,4 [M+H]+.
Método 8:
Síntesis del intermedio AG
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Una mezcla de AG-1 (8,0 g, 43,96 mmol), K2CO3 (7,88 g, 57,1 mmol) y etanotiolato de sodio (4,06 g, 48,3 mmol) en NMP (60,0 ml) con N2 se agita a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se vierte en H2O y se filtra. Los sólidos se lavan con H2O y se secan al vacío para producir AG-2.
A una suspensión de AG-2 (6,0 g, 36,6 mmol) en AcOH (2,63 g, 43,8 mmol) se le añade una solución de KMnO4 (5,78 g, 36,6 mmol) en H2O (20,0 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agita a ta durante 15 h. La mezcla se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca (Na2SO4), se decanta y se concentra. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir AG-3.
Una solución de AG-3 (3,3 g, 16,8 mmol) y Pd/C (500 mg, al 10 % en catalizador de carbono) en MeOH (30 ml) se agita a ta con H2 (344,74 kPa (50 psi)) durante 8 h. El recipiente se purga con N2 , se filtra y el filtrado se concentra para producir AG-4.
A una solución agitada de AG-4 (2,5 g, 12,5 mmol) en EtOAc (30 ml) se le añade HCl en EtOAc (2 N, 20,0 ml). La solución se agita a ta durante 5 h y después se filtra para producir el intermedio AG. EM (EN+): m/z 201,2 [M+H]+. Método 9:
Síntesis del intermedio AH
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Una mezcla de AH-1 (113 g, 0,62 mol), K2CO3 (171 g, 1,24 mol) y etanotiolato de sodio (67 g, 0,80 mol) en DMF (2 l) se agita a ta con N2 durante 18 h. La mezcla se diluye con H2O y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se secan (Na2SO4), se decantan y se concentran. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir AH-2.
Una solución de AH-2 (20,0 g, 0,12 mol), RaNi (40 g), Boc2O (31,7 g, 0,14 mol) y TEA (24,5 g, 0,24 mol) en THF (600 ml) se agita a ta con H2 (344,74 kPa (50 psi)) durante 12 h. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SÍO2 para producir AH-3.
A una suspensión de AH-3 (65 g, 0,24 mol) en AcOH (200 ml) a -10 °C se le añade gota a gota una solución de KMnO4 (45,8 g, 0,29 ml) en agua (500 ml). Después de que completar la adición, la mezcla de reacción se agita a ta durante 30 min. La mezcla se diluye con H2O y se basifica mediante la adición de Na2CO3 acuoso a ~pH 8 y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2SO4), se decantan y se concentran. El residuo resultante se purifica mediante cristalización para producir AH-4.
A una solución agitada del compuesto AH-4 (46,5 g, 0,15 mol) en MeOH (300 ml) se le añade HCl 4 M en MeOH (300 ml) a ta y la mezcla se agita durante 15 h. La mezcla se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cristalización para producir el intermedio AH. EM (EN+): m/z 202,1 [M+H]+.
Método 10:
Síntesis del intermedio AI
Figure imgf000090_0001
Una suspensión de AC (2 g, 9,4 mmol), AI-1 (4,8 g, 18,8 mmol), KOAc (2,8 g, 28,2 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (1,15 g, 0,15 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) se agita a 100 °C durante 18 h. Después de enfriarse a ta, la mezcla se diluye con agua (10 ml) y se extrae con EtOAc (50 ml, 2 veces). La fase orgánica combinada se seca (Na2SO4), se decanta y se concentra. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir AI. EM (EN+): m/z 262,2 [M+H]+.
Método 11:
Síntesis del intermedio AJ
Figure imgf000090_0002
A una solución de QQ (509 mg, 1,1 mmol) en MeOH (4 ml) se le añade HCl en dioxano (4 N, 1,1 ml, 4,4 mmol). La mezcla de reacción se agita a ta durante 18 h. La mezcla se concentra a presión reducida. El residuo resultante se tritura con dietil éter y se filtra para producir el intermedio AJ-1.
A una solución de AJ-1 (200 mg, 0,55 mmol) en DCM (3 ml) se le añade TEA (0,77 ml, 5,51 mmol), seguido de AJ-2 (175 mg, 1,10 mmol). La mezcla de reacción se agita a ta durante 1 h, después se diluye con agua (5 ml) y se extrae con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se seca (Na2SO4), se decanta y se concentra. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir el intermedio AJ. EM (EN+): m/z 485,0 [M+H]+.
Método 12:
Síntesis del intermedio AK
Figure imgf000091_0001
A una solución de AK-1 (2,00 g, 13,1 mmol) en THF (25 ml) se le añade B0 C2O (3,45 ml, 15,0 mmol) y TEA (3,64 ml, 26,1 mmol). La mezcla de reacción se agita a ta durante 18 h y después se diluye con H2O y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se concentran para producir AK-2.
A una solución de AK-2 (3,3 g, 13,1 mmol) en AcOH (10 ml) se le añade lentamente H2O2 (1,37 ml, 13,7 mmol). La mezcla de reacción se agita a ta durante 3 h y después se inactiva con Na2SO3 (ac) saturado y se neutraliza con NaOH (ac) 1 N. La mezcla se extrae con EtOAc y se concentra para producir AK-3.
A una mezcla de AK-3 (1,0 g, 3,7 mmol), MgO (600 mg, 14,9 mmol), trifluoroacetamida (839 mg, 7,4 mmol) y dímero de acetato de Rh (II) (115 mg, 0,26 mmol) en DCM (10 ml) se le añade (diacetoxiyodo)benceno (1,79 g, 5,6 mmol). La mezcla se agita a ta durante 18 h y después se concentra a presión reducida. El residuo resultante se disuelve en MeOH, se filtra a través de un lecho de tierra de diatomeas y, a esto, se le añade K2CO3 (2,55 g, 18,6 mmol). La mezcla se agita a ta durante 18 h y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir AK-4.
A una solución agitada del compuesto AK-4 (585 mg, 2,1 mmol) en DCM (2 ml) se le añade HCl en dioxano (4 N, 2 ml). La mezcla de reacción se agita a ta durante 15 h y después se concentra a presión reducida para producir el intermedio AK. EM (EN+): m/z 185,0 [M+H]+.
Método 13:
Síntesis del intermedio AL
Figure imgf000091_0002
A una solución de AL-1 (500 mg, 2,18 mmol) en ACN (12 ml) se le añade DIEA (0,46 ml, 2,61 mmol), Boc2O (1,02 g, 4,68 mmol), seguido de DMAP (13,3 mg, 0,11 mmol). La mezcla de reacción se agita a ta durante 2,5 h. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se diluye con EtOAc y se lava con H2O y después con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir AL-2.
Una mezcla de AL-2 (250 mg, 0,85 mmol), Pd2(dba)3 (39 mg, 0,043 mmol) Xanfos (41 mg, 0,071 mmol), Josifos (13 mg, 0,024 mmol) y TEA (0,83 ml, 0,97 mmol) en tolueno (17 ml) se desgasifica y se calienta a 115 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfría después a ta y se le añade etanotiol (0,076 ml, 1,02 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 115 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir AL-3.
A una solución de AL-3 (200 mg, 0,71 mmol) en acetona (14 ml) se le añade una solución de oxona (961 mg, 1,56 mmol) en agua (7 ml). La mezcla de reacción se agita a ta o 18 h.
La mezcla se concentra, después se diluye con H2O y se extrae con DCM dos veces. Los extractos orgánicos se combinan y se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran para producir AL-4.
A una solución de AL-4 (206 mg, 0,67 mmol) en DCM (4 ml) se le añade HCl en dioxano (4 N, 1,68 ml, 6,73 mmol). La mezcla de reacción se agita a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentra para producir AL como la sal de HCl. EM (EN+): m/z 207,1 [M+H]+.
Método 14:
Síntesis del intermedio AM
Figure imgf000092_0001
A una solución de AM-1 (1 g, 7,80 mmol) en THF (40 ml) a 0 °C se le añade DIEA (4,08 ml, 23,40 mmol) seguido de la adición gota a gota de cloroformiato de bencilo (1,52 ml, 10,14 mmol). La mezcla de reacción se calienta a ta y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se concentra, se diluye con agua y después se extrae con EtOAc. Después, la capa orgánica se lava con NaHCO3 saturado acuoso (2 veces), H2O (2 veces) y salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SO 2 para producir AM-2.
A una solución de AM-2 (1 g, 3,81 mmol) en THF (20 ml) a 0 °C se le añade Br2 gota a gota (0,30 ml, 5,91 mmol). La mezcla de reacción se calienta a ta y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y después se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con NaHCO3 saturado acuoso (2 veces), agua (2 veces) y salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir AM-3.
Se sintetiza AM-4 de manera análoga al intermedio AL-3.
Se sintetiza AM-5 de manera análoga al intermedio AL-4.
A una solución de AM-5 (146 mg, 0,41 mmol) en EtOH (10 ml) se le añade Pd al 10 %/C (150 mg) y la mezcla se agita a ta en una atmósfera de H2 durante 18 h. La mezcla de reacción se filtra a través de celite y se lava con EtOAc. El filtrado se concentra y después se añade HBr en ácido acético (1,5 ml, al 33 % en peso). La mezcla se agita a ta durante 2,5 h, después se filtra para producir AM como la sal de HCl. EM (EN+): m/z 221,1 [M+H]+.
Método 15:
Síntesis del intermedio AN
Figure imgf000092_0002
A una solución de AN-1 (6 g, 3,99 mmol) en EtOH (60 ml) se le añade hidrato de N2H4 (31,1 ml). La mezcla se calienta a reflujo durante 45 min. La mezcla se enfría a ta y después se concentra. El residuo se disuelve en dietilenglicol (20 ml) y se añade KOH (6,72 g, 120 mmol). La mezcla se agita a 120 °C durante 18 h. La mezcla se enfría a ta, se diluye con EtOAc y el pH se ajusta con HCl 1 N a pH < 4. Las capas orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir AN-2.
A una solución de AN-2 (1,3 g, 9,54 mmol) en DCM (20 ml) se le añade gota a gota Br2 (1,53 g, 9,57 mmol) a 0 °C. La mezcla se agita a ta durante 12 h. La mezcla se inactiva con NaHSO3 ac y se extrae con DCM dos veces. Las capas orgánicas se combinan y se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir AN-3.
Se sintetiza AN-4 de manera análoga al intermedio AH-4.
A una solución de AN-4 (800 mg, 3,24 mmol) en NMP (10 ml) se le añade Cul (920 mg, 4,83 mmol) y CuCN (397 mg, 4,43 mmol). La reacción de microondas se calienta a 200 °C durante 3 h. La mezcla se vierte en H2O, se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. El residuo se purifica mediante recristalización para producir AN-5.
Se sintetiza AN-6 de manera análoga al intermedio AH-3.
Se sintetiza AN de manera análoga al intermedio AH. EM (EN+): m/z 198,0 [M+H]+.
Método 16:
Síntesis del intermedio AO
Figure imgf000093_0001
A una solución de 1-propanotiolato de sodio (12,8 g, 130 mmol) en ACN (150 ml) mantenida por debajo de 20 °C se le añade AG-1 (19,8 g, 108 mmol) en porciones. Después, la mezcla se agita a ta durante 16 h, se vierte en agua (300 ml) y se extrae con EtOAc (300 ml). La fase orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir AO-1.
A una solución agitada de AO-1 (16,5 g, 83,0 mmol) en AcOH (150 ml) mantenida por debajo de 10 °C se le añade una solución de KMnO4 (14,5 g, 92,0 mmol) en H2O (150 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agita durante 30 min. La mezcla se diluye con agua, se basifica mediante la adición de Na2CO3 ac saturado y se extrae con EtOAc. La solución se concentra y el residuo se purifica mediante CFS para producir AO-2.
Una mezcla de AO-2 (7,80 g, 37,0 mmol) y Ra Ni (8,00 g) en MeOH (100 ml) se agita a ta con H2 durante 18 h. Después de la filtración y concentración, el residuo se purifica mediante CLPM para producir AO-3.
Al sólido AO-3 (7,40 g, 35,0 mmol) se le añade éster etílico del ácido acético (2 ml) y HCl en EtOAc (100 ml). La solución se agita a ta durante 5 h y los sólidos se filtran para producir el intermedio AO.
Método 17:
Síntesis del intermedio AP
Figure imgf000094_0001
Una mezcla de AP-1 (12,8 g, 130 mmol), ciclopropanosulfonato de sodio (53,1 g, 369 mmol) y CuI (23,3 g, 123 mmol) en DMSO (150 ml) se agita a 110 °C durante 2 h. Después de enfriarse a ta, la solución se vierte en agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra. El residuo resultante se purifica mediante CLPM para producir AP-2.
Una mezcla de AP-2 (10,3 g, 49 mmol), Ra Ni (25,0 g), Boc2O (16,2 g, 74 mmol) y TEA (10,0 g, 99 mmol) en MeOH (250 ml) se agita en una atmósfera de H2 a ta durante 18 h. Después de la filtración y concentración, el residuo se purifica mediante CLPM a AP-3.
A una solución de AP-3 (6,90 g, 22 mmol) en MeOH (60 ml) se le añade HCl en EtOH (60 ml). La solución se agita a ta durante 3 h y se concentra y se recristaliza para producir el intermedio AP.
Método 18:
Síntesis del intermedio AQ
Figure imgf000094_0002
A una solución de AG-1 (82,0 g, 448 mmol) en ACN (1,0 l) se le añade t-butóxido de sodio (64,5 g). La mezcla se enfría a 0 °C y se añade metanotiolato de sodio (172,5 g, al 20 % en H2O) gota a gota. Después, la mezcla de reacción se deja en agitación a ta durante 16 h. Se añade agua (800 ml) y la mezcla se extrae con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4) y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir AQ-1.
A una suspensión de AQ-1 (51,5 g, 343 mmol) en AcOH (500 ml) se le añade una solución de KMnO4 (59,7 g, 36,6 mmol) en H2O (500,0 ml) gota a gota a 5 °C. La mezcla de reacción se agita después a ta durante 1 h. La mezcla se extrae con EtOAc, se lava con NaHCO3 ac., se seca (Na2SO4) y se concentra. El residuo resultante se purifica mediante recristalización para producir AQ-2.
A una solución de AQ-2 (15,0 g, 82 mmol) en MeOH (200 ml) se le añade Ra Ni (10,0 g), TEA (34,4 ml) y Boc2O (17,8 g). La mezcla se agita a ta con H2 (344,74 kPa (50 psi)) durante 12 h. El recipiente se purga con N2, se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir AQ-3. Una solución de AQ-3 (30,0 g, 105 mmol) en HCl en MeOH (500 ml) se agita a ta durante 12 h. La mezcla se concentra y se recristaliza para producir el intermedio AQ. EM (EN+): m/z 187 [M+H]+.
El intermedio AR y el intermedio AS (como la sal de HCl. EM (EN+): m/z 202,1 [M+H]+) se sintetizan de manera análoga al intermedio AQ.
Figure imgf000095_0001
Método 19:
Síntesis del intermedio AT
Figure imgf000095_0002
A una mezcla de AT-1 (10,0 g, 55 mmol), N,N-dimetil-etano-1,2-diamina (0,96 g, 11 mmol) y trifluorometanosulfonato de cobre (II) (1,98, 5 mmol) en DMSO (100 ml) se le añade AT-2 (8,27 g, 98 mmol) a ta. Después, la mezcla se calienta a 120 °C durante 30 min, se inactiva con H2O y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca, se concentra y se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir AT-3.
Una mezcla de AT-3 (32,3 g, 165 mmol) y Pd (3,50 g, 33 mmol) en NH4OH (30 ml)/EtOH (200 ml) se agita a ta con H2 (103,42 kPa (15 psi)) durante 15 h. La mezcla se filtra, se concentra y se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir AT-4.
A una solución agitada de AT-4 (17,5 g, 87 mmol) en EtOH (100 ml) se le añade HCl en EtOH (100 ml). La solución se agita a ta durante 3 h y después se concentra y se recristaliza para producir el intermedio AT. EM (EN+): m/z 201 [M+H]+.
Método 20:
Síntesis del intermedio AU
Figure imgf000096_0001
A una solución de AU-1 (7,15 g, 26,5 mmol) en THF (50 ml) se le añade B0 C2O (6,70 ml, 29,2 mmol) y TEA (7,40 ml, 53.1 mmol). La reacción se deja en agitación a ta durante 72 h. La solución se concentra para producir AU-2.
Una mezcla de AU-2 (5,25 g, 15,8 mmol), t-butóxido de sodio (1,82 g, 18,9 mmol), Pd(OAc)2 (177 mg, 0,79 mmol) y 1,1'-Bis(diisopropilfosfino)ferroceno (396 mg, 0,95 mmol) se añade a un recipiente sellado que se purga con argón. Se añade dioxano (35 ml) y la mezcla se agita a ta durante 1 h. Se añade triisopropilsilanotiol (3,72 ml, 17,3 mmol) y la solución se calienta a 100 °C durante 1 h. Después, la reacción se vierte en EtOAc y agua. La capa orgánica se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir AU-3.
Una solución de AU-3 (2,50 g, 6,32 mmol) en THF (25 ml) se enfría a 0 °C y se desgasifica con argón. Después se añade bromuro de tetrabutilamonio (2,12 g, 7,58 mmol) y la solución se agita a 0 °C durante 1 h. Después se añade bromoacetonitrilo (660 ul, 9,48 mmol) y la solución se agita a 0 °C durante 5 min. La solución se concentra y se reparte entre dietil éter y agua. La capa orgánica se concentra para producir AU-4 que se lleva a la siguiente etapa sin manipulación adicional.
A una solución de AU-4 (1,80 g, 6,47 mmol) en ACN/H2O (10 ml) se le añade peryodato de sodio (4,18 g, 19,5 mmol) seguido de cloruro de rutenio (III) (7,87 mg, 0,038 mmol). La mezcla de reacción se agita a ta durante 30 min y después se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir AU-5. A una solución agitada de AU-5 (470 mg, 1,51 mmol) en DCM (3 ml) se le añade HCl en dioxano (2,00 ml, 8,00 mmol). La solución se agita a ta durante 1 h y se concentra para producir el intermedio AU. EM (EN+): m/z 211.1 [M+H]+.
Método 21:
Síntesis del intermedio AV
Figure imgf000097_0001
Se añade AV-1 (20,0 g, 168 mmol) a HCl conc. (200 ml) a 0 °C seguido de la adición gota a gota de NaNÜ2 ac (25,5 g en 25 ml de H2O) manteniendo una temperatura interna de <5 °C. La solución se deja en agitación a 0 °C durante 15 min y después se añade lentamente a una mezcla de SO2 (108 g) y CuCl (84 mg) en AcOH (200 ml, > 5 eq) a 5 °C. La solución se agita 90 min a 5 °C. La mezcla de reacción se extrae con DCM (500 ml, 2 veces), se seca (Na2SO4) y la solución orgánica de AV-2 se usa directamente en la siguiente etapa.
A una solución de AV-2 (20,0 g, 99 mmol) en DCM (200 ml) se le añade una solución de amoníaco en MeOH (100 ml) a 0 °C y la mezcla se agita a ta durante 30 min. La mezcla se concentra hasta sequedad y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir AV-3.
A una solución de AV-3 (15,0 g, 82 mmol) en MeOH (200 ml) se le añade Ra Ni (10,0 g), TEA (34,4 ml) y Boc2O (17,8 g). La mezcla se agita a ta con H2 (344,74 kPa (50 psi)) durante 12 h. El recipiente se purga con N2, se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir AV-4. Una solución de AV-4 (30,0 g, 105 mmol) en HCl en MeOH (500 ml) se agita a ta durante 12 h. La mezcla se concentra y se recristaliza para producir el intermedio AV. EM (EN+): m/z 188,1 [M+H]+.
Se sintetiza intermedio AW de manera análoga al intermedio AV.
Figure imgf000097_0002
Método 22:
Síntesis de los intermedios (S)-AX y (R)-AX
A una solución de AG-3 (2,40 g, 12 mmol) en THF (30 ml) se le añade MeMgBr (30 ml) gota a gota a -30 °C. Después de la adición, la mezcla se agita a ta durante 4 h. La mezcla de reacción se inactiva mediante la adición de NH4Cl sat. acuoso (100 ml) y se extrae con EtOAc (100 ml, 3 veces). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir AX-1.
A una solución de AX-1 (200 mg, 1,0 mmol) en MeOH (2 ml) se le añade NH4OAc (723 mg) y NaBHaCN (41 mg) a 0 °C. La mezcla se agita a ta durante 16 h. El disolvente se retira a presión reducida, se añade agua (50 ml) y la mezcla se ajusta a pH > 12 y después se extrae con DCM (50 ml). La fase orgánica se seca sobre Na2SO4 y se concentra. El residuo se purifica mediante CCF preparativa para producir AX-2.
Se separa AX-2 por CFS para proporcionar (S)-AX (67,9 % de ee) y (R)-AX (95,5 % de ee).
Método 23:
Síntesis de los intermedios AY
Figure imgf000098_0001
A una solución de AY-1 (1,25 g, 5,49 mmol) en MeOH anhidro (15 ml) se le añade NaOMe (2,37 g, 43,89 mmol). La mezcla se agita a ta durante 1 h. La solución se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir el intermedio AY. EM (EN+): m/z 218,9 [M+H]+.
Método 24:
Síntesis de los intermedios AZ
Figure imgf000098_0002
A una solución de hidruro de sodio (342 mg, (60 %), 8,57 mmol) en DMF (10 ml) se le añade isopropanol anhidro (360 ul, 4,71 mmol). La mezcla se agita a ta durante 1 h. Después, se añade AB-1 (1,00 g, 4,28 mmol) y la mezcla se agita durante 1 h adicional antes de verterla sobre hielo. Después, la mezcla se extrae con EtOAc y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir el intermedio AZ. EM (EN+): m/z 258,8 [M+H]+.
Método 25:
Síntesis de los intermedios BA
Figure imgf000098_0003
Una solución de BA-1 (1,00 g, 7,78 mmol) y Ni(dppe)Cb (82 mg, 0,16 mmol) en Et2O anhidro (5 ml) se enfría a 10 °C. Después, se añade bromuro de n-propilmagnesio gota a gota y la mezcla se agita durante 2 h a -10 °C. La mezcla se inactiva con NH4Cl saturado, se extrae con DCM y se concentra. El BA-2 en bruto se lleva a la siguiente etapa sin manipulación adicional.
A una solución de BA-2 (1,0 g, 7,34 mmol) en EtOH (10 ml) a 0 °C se le añade Br2 (379 ul, 7,34 mmol). La mezcla de reacción se agita a ta durante 2 h. La solución se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir el intermedio BA. EM (EN+): m/z 217,4 [M+H]+.
Método 26:
Síntesis de los intermedios BC
Figure imgf000099_0001
Una solución de BA-1 (1,00 g, 7,78 mmol) y Ni(dppe)Ch (82 mg, 0,16 mmol) en Et2O anhidro (5 ml) se enfría a -10 °C. Se añade una solución de bromuro de isopropil magnesio (3,22 ml, 9,33 mmol) gota a gota y la mezcla se agita durante 1 hora a -10 °C. La mezcla se inactiva con NH4Cl sat., se extrae con DCM y se concentra. El BC-1 en bruto se lleva a la siguiente etapa tal cual.
A una solución de BC-1 (1,0 g, 7,34 mmol) en EtOH (10 ml) a 0 °C se le añade Br2 (378 ul, 7,34 mmol). La mezcla de reacción se agita a ta durante 2 h. La solución se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir el intermedio BC. EM (EN+): m/z 216,4 [M+H]+.
Método 27:
Síntesis de los intermedios BD
Figure imgf000099_0002
Una solución de BA-1 (1,00 g, 7,78 mmol) y Ni(dppe)Ch (82 mg, 0,16 mmol) en Et2O anhidro (5 ml) se enfría a -10 °C. Se añade una solución de bromuro de ciclopropilmagnesio (1,36 g, 8,56 mmol) gota a gota y la mezcla se agita durante 2 h a -10 °C. La mezcla se inactiva con NH4Cl saturado acuoso, se extrae con DCM y se concentra. El BD-1 en bruto se lleva a la siguiente etapa sin manipulación adicional.
A una solución de BD-1 (1,0 g, 6,74 mmol) en EtOH (10 ml) a 0 °C se le añade Br2 (347 ul, 6,74 mmol). La mezcla de reacción se agita a ta durante 18 h. La solución se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir el intermedio BD. EM (EN+): m/z 229,2 [M+H]+.
Método 28:
Síntesis del intermedio BE
Figure imgf000099_0003
A una solución de BE-1 (40,0 g, 244 mmol) en THF (800 ml) se le añade PPh3 (98,0 g) y NCS (160,0 g). La mezcla de reacción se agita a 80 °C durante 10 h. La mezcla se inactiva después con agua y se extrae con EtOAc. La solución se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SÍO2 para producir BE-2. A una solución agitada de BE-2 (3,00 g, 14,79 mmol) en tolueno y DMF se le añade Pd(PPh3)4 (600 mg), Pd(dppf)Cl2 (600 mg) y Na2CO3 (6,27 g, 59,17 mmol). La mezcla se agita a 90 °C durante 5 h. La mezcla se inactiva con agua, se extrae con EtOAc. La solución se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir BE-3.
A una solución de BE-3 (860 mg, 5,0 mmol) en EtOH (5 ml) a -10 °C se le añade Br2 (347 ul, 6,74 mmol). La mezcla de reacción se agita a ta durante 18 h. La solución se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir el intermedio BE. EM (EN+): m/z 267 [M+H]+.
Método 29:
Síntesis del intermedio BF
Figure imgf000100_0001
A una solución de AB (6,00 g, 26,2 mmol) y BF-1 (7,86 ml, 34,1 mmol) en tolueno (60 ml) y THF (18 ml) a -78 °C se le añade n-butil litio (12,6 ml, 31,4 mmol), gota a gota, durante 30 min. La solución se agita a -78 °C durante 30 min y después se calienta lentamente a -20 °C. Después, la solución se inactiva con HCl 1 N (40 ml). Después, las capas se separan y la capa acuosa se ajusta a pH ~8 con NaOH 2 M. Un sólido de color blanco comienza a precipitar y la mezcla se enfría en el frigorífico durante 1 h. Los sólidos se filtran para producir el intermedio BF. La capa acuosa se extrae con MeTHF y se concentra para proporcionar intermedio BF adicional. EM (EN+): m/z 195,1 [M+H]+.
El intermedio BG se sintetiza de manera análoga al intermedio BF.
Figure imgf000100_0002
Método 30:
Síntesis del intermedio BH
Figure imgf000100_0003
A una mezcla de 2-metil-propionaldehído (5 g, 69,34 mmol) y NH4Cl (7,42 g, 138,69 mmol) en agua (50 ml) se le añade NaCN (4,08 g, 83,2 mmol). La mezcla se agita a ta durante 18 h. La mezcla se extrae con EtOAc (3 veces). Los compuestos orgánicos se combinan, se secan sobre Na2SO4, se concentran para proporcionar intermedio BH en bruto, que se lleva a la siguiente etapa sin manipulación adicional.
Método 31:
Síntesis del intermedio BI
Figure imgf000101_0001
A una mezcla de BI-1 (20 ml, 104 mmol) y 2,2-dimetil oxirano (15 ml, 17 mmol) se le añade LiBr (1,86 g, 21,4 mmol) en una sola porción. La mezcla de reacción se agita a ta durante 16 h. Se añade 2,2-dimetil oxirano adicional (2,0 ml, 23 mmol) y la mezcla se calienta a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactiva con agua y después se extrae con EtOAc dos veces. Los extractos orgánicos se combinan y se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SÜ4, se filtran y se concentran para producir BI-2.
A una solución de BI-2 (2,0 g, 7,4 mmol) en DCM (20 ml) a -21 °C se le añade Desoxo-Flúor (1,51 ml, 8,17 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se agita a -21 °C durante 5 minutos y después se inactiva con NaHCO3 sat. ac. hasta pH ~8. Las capas se separan y la capa ac se extrae con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavan con NaHCO3 sat. ac, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran para producir BI-3.
A una solución de BI-3 (1,5 g, 5,5 mmol) en tolueno (30 ml) se le añade gota a gota HCl en dioxano (4 N, 1,45 ml, 5,80 mmol). La mezcla de reacción se agita a ta durante 2 h, después se filtra para producir BI-4.
Una mezcla de BI-4 (500 mg, 1,62 mmol), Pd/C al 5 % (103 mg) y MeOH (3 ml) se hidrogena en Endeavour (60 °C, 2757,9 kPa (400 psi)) durante 5 h. La mezcla de reacción se filtra a través de celite y se aclara con MeOH. El filtrado se concentra para producir el intermedio BI como la sal de HCl. EM (EN+): m/z 92,3 [M+H]+.
Método 32:
Síntesis del intermedio BJ
Figure imgf000101_0002
A una solución de BJ-1 (7,40 ml, 99,0 mmol) en DCM (100 ml) se le añade (R)-2-metil-2-propanosulfinamida (10,0 g, 82,5 mmol), MgSO4 (49,66 g, 412 mmol) y p-toluenosulfonato de piridinio (1,04 g, 4,13 mmol). La mezcla de reacción se deja en agitación a ta durante 72 h. Después, la mezcla de reacción se filtra y el residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir BJ-2.
A una solución de BJ-2 (9,72 g, 56,1 mmol) en THF (200 ml) se le añade fluoruro de tetrametilamonio (6,27 g, 67,3 mmol). La solución se desgasifica con argón y después se enfría a -55 °C. Se añade gota a gota una solución de trifluorometiltrimetilsilano (12,4 ml, 84,1 mmol) en THF (250 ml) con un embudo adicional y la reacción se deja en agitación a -55 °C durante 2 h. Después, la mezcla de reacción después se deja calentar lentamente a -10 °C y se inactiva con NH4Cl sat. acuoso. La capa acuosa se extrae con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se concentran para producir BJ-3, que se lleva a la siguiente etapa sin manipulación adicional.
A una solución de BJ-3 (9,00 g, 37,0 mmol) en MeOH (30 ml) se le añade HCl 4 M en dioxano (18,5 ml, 74,0 mmol). La solución se deja agitar a ta durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se concentra a la mitad del volumen y se diluye con dietil éter hasta que se forma un precipitado de color blanco. Después, el sólido se filtra para producir el intermedio BJ.
Método 33:
Síntesis del intermedio BK
Figure imgf000102_0001
A una solución de BK-1 (9,47 g, 113 mmol) en DCM (100 ml) se le añade (R)-2-met¡l-2-propanosulf¡nam¡da (10,5 g, 86,6 mmol), MgSÜ4 (52,1 g, 433 mmol) y p-toluenosulfonato de piridinio (1,09 g, 4,33 mmol). La mezcla de reacción se deja en agitación a ta durante 18 h. Después, la mezcla de reacción se filtra y el residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiÜ2 para producir BK-2.
A una solución de BK-2 (8,60 g, 45,9 mmol) en DCM (350 ml) a -50 °C, se le añade bromuro de metilmagnesio (36,0 ml, 108 mmol). La solución se agita a -50 °C durante 3 h. Después, la reacción se deja calentar a ta y se agita durante 18 h. La solución se inactiva con NHUCl sat. acuoso y se extrae con EtOAc (2 veces). La capa orgánica se concentra para producir BK-3, que se lleva a la siguiente etapa sin manipulación adicional.
A una solución de BK-3 (5,00 g, 24,6 mmol) en MeOH (20 ml) se le añade HCl 4 M en dioxano (12,3 ml, 49,2 mmol). La solución se deja agitar a ta durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir el intermedio BK.
El intermedio BL se sintetiza de manera análoga al intermedio BK
Figure imgf000102_0002
Los intermedios BM, BN, BO, BP, BQ, BR, BS se sintetizan de manera análoga al intermedio AJ
Figure imgf000103_0001
Método 34:
Síntesis de los intermedios BT
Figure imgf000103_0002
A una suspensión agitada de 2,4-dicloro-pirimidin-5-ilamina (3,03 g, 18,1 mmol) en n-BuOH (40 ml) se le añade clorhidrato de (1S,2S)-2-amino-ciclopentanol (2,50 g, 17,2 mmol) y DIEA (9,20 ml, 51,8 mmol). La mezcla se agita a 130 °C durante 4 h. Después, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el producto en bruto se tritura hasta un sólido en EtOAc y heptano y se filtra para producir BT-1.
A una solución agitada de BT-1 (3,61 g, 15,5 mol) en acetona (200 ml) se le añade K2CO3 (5,34 g, 38,6 mmol) y éster etílico del ácido cloro-oxo-acético (1,94 ml, 17,0 mmol). La mezcla se agita a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida. El cetoéster en bruto se disuelve en EtOH absoluto (50 ml), se coloca en un matraz a presión y se le añade TEA (5,43 ml, 38,6 mmol). Esto se calienta a 130 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y se disuelve en EtOAc (100 ml). La capa orgánica se lava con agua (20 ml, 2 veces), después con salmuera (20 ml) y se seca (Na2SO4), se decanta y se concentra. El residuo resultante se tritura hasta un sólido en EtOAc y heptano para producir BT-2.
A una mezcla de BT-2 (500 mg, 1,73 mmol) en DCM (100 ml) se le añade peryodinano de Dess-Martin (2,25 g, 5,20 mmol) y la mezcla se agita a ta durante 96 h. La mezcla se lava con NaHCO3 sat. (50 ml) y la capa orgánica se seca (Na2SO4) y se concentra a presión reducida. El residuo sólido se suspende dos veces en dCm (50 ml), se somete a ultrasonidos y se filtra. El sólido resultante se resuspende en EtOAc (20 ml) y se somete a ultrasonidos. El producto sólido se filtra para producir BT-3.
A una mezcla de BT-3 (124 mg, 0,442 mmol) en DCM (6 ml) a ta se le añade cloruro de oxalilo (0,076 ml, 0,88 mmol) seguido, gota a gota, de DMF seco (0,30 ml, 3,9 mmol) hasta la disolución del sólido. La mezcla se agita a ta durante 30 min, después de lo cual la CLEM indica material de partida sin reaccionar. A la mezcla se le añade más cloruro de oxalilo (0,048 ml, 0,55 mmol) y la mezcla se agita durante 10 min adicionales. La reacción se concentra con una corriente de nitrógeno a 35 °C durante 1 hora y el residuo resultante BT-4 se usa directamente.
A una solución agitada de BT-4 (132 mg, 0,442 mmol) y AG (105 mg, 0,442 mmol) en DMF (2 ml) a ta se le añade TEA (0,311 ml, 2,21 mmol) y la mezcla se agita a ta durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se le añade agua (50 ml) y se extrae con EtOAc (50 ml, 3 veces). Las capas orgánicas se combinan, se secan (Na2SÜ4), se decantan y se concentran. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir el intermedio BT. EM (EN+): m/z 463,1 [M+H]+.
Método 35:
Síntesis del Ejemplo 9.
Figure imgf000104_0001
Se combinan intermedio AB (27 mg, 0,12 mmol), bis(pinacolato)diboro (30 mg, 0,12 mmol), acetato de potasio (35 mg, 0,36 mmol) y dicloruro de [1,1'-bisdifenilfosfinoferroceno]-paladio (II) (9 mg, 0,011 mmol) en una solución de tolueno desgasificado/DME/etanol/agua (3:2:2:1, 3 ml). El recipiente se calienta a 90 °C durante 20 min en un reactor de microondas. En un recipiente separado, se combinan intermedio A (50 mg, 0,12 mmol), bis(pinacolato)diboro (30 mg, 0,12 mmol), KOAc (35 mg, 0,36 mmol) y bis(di-ferc-butil (4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (8 mg, 0,011 mmol) en 1,4 dioxano desgasificado (3 ml). La reacción se calienta a 90 °C durante 20 min en un reactor de microondas. El contenido de los dos recipientes se combina y se le añade Na2CO3 (ac) (2 M, 1 ml). La reacción se calienta a 120 °C durante 30 min en un reactor de microondas. El recipiente se enfría a ta y el contenido se filtra y se concentra. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para proporcionar el Ejemplo 9. EM (EN+): m/z 537,2 [M+H]+.
Síntesis del Ejemplo 11.
Figure imgf000104_0002
Se combinan intermedio AC (252 mg, 1,18 mmol), bis(pinacolato)diboro (600 mg, 2,36 mmol), acetato de potasio (348 mg, 2,36 mmol) y dicloruro de [1,1'-bisdifenilfosfinoferroceno]-paladio (II) (95 mg, 0,118 mmol) en una solución de tolueno desgasificado/DME/etanol/agua (3:2:2:1, 3 ml). El recipiente se calienta a 90 °C durante 20 min en un reactor de microondas. En un recipiente separado, se combinan intermedio A (500 mg, 1,18 mmol), bis(pinacolato)diboro (600 mg, 2,36 mmol), acetato de potasio (348 mg, 2,36 mmol) y bis(di-ferc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (84 mg, 0,118 mmol) en 1,4 dioxano desgasificado (3 ml). La reacción se calienta a 90 °C durante 20 min en un reactor de microondas. El contenido de los dos recipientes se combina y se le añade Na2CO3 (ac) (2 M, 1 ml). La reacción se calienta a 120 °C durante 30 min en un reactor de microondas. El recipiente se enfría a ta y el contenido se filtra y se concentra.
El residuo resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir el Ejemplo 11. EM (EN+): m/z 521,4 [M+H]+.
Síntesis del Ejemplo 15.
Figure imgf000104_0003
Se combinan intermedio AE (283 mg, 1,18 mmol), bis(pinacolato)diboro (600 mg, 2,36 mmol), acetato de potasio (348 mg, 3,54 mmol) y dicloruro de [1,1'-bisdifenilfosfinoferroceno]-paladio (II) (95 mg, 0,12 mmol) en una solución de tolueno desgasificado/DME/etanol/agua (3:2:2:1, 3 ml). El recipiente se calienta a 90 °C durante 20 min en un reactor de microondas. En un recipiente separado, se combinan intermedio A (500 mg, 1,18 mmol), bis(pinacolato)diboro (600 mg, 2,36 mmol), acetato de potasio (348 mg, 3,54 mmol) y bis(di-ferc-butil (4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (84 mg, 0,12 mmol) en 1,4 dioxano desgasificado (3 ml). La reacción se calienta a 90 °C durante 20 min en un reactor de microondas. El contenido de los dos recipientes se combina y se le añade bicarbonato de sodio 2 M (1 ml). La reacción se calienta a 120 °C durante 30 min en un reactor de microondas. El recipiente se enfría a ta y el contenido se filtra y se concentra. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para proporcionar el Ejemplo 15. EM (EN+): m/z 547,4 [M+H]+. Síntesis del Ejemplo 17.
Figure imgf000105_0001
Se combinan intermedio AB (52 mg, 0,23 mmol), bis(pinacolato)diboro (58 mg, 0,23 mmol), KOAc (67 mg, 0,23 mmol) y dicloruro de [1,1'-bisdifenilfosfinoferroceno]-paladio (II) (18 mg, 0,23 mmol) en una solución de tolueno desgasificado/DME/etanol/agua (3:2:2:1, 3 ml). El recipiente se calienta a 90 °C durante 20 min en un reactor de microondas. En un recipiente separado, Se combinan intermedio G (100 mg, 0,23 mmol), bis(pinacolato)diboro (58 mg, 0,23 mmol), KOAc (67 mg, 0,69 mmol) y bis(di-ferc-butil (4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (16 mg, 0,023 mmol) en 1,4 dioxano desgasificado (3 ml). La reacción se calienta a 90 °C durante 20 min en un reactor de microondas. El contenido de los dos recipientes se combina y se le añade Na2CO3 (ac) (2 M, 1 ml). La reacción se calienta a 120 °C durante 30 min en un reactor de microondas. El recipiente se enfría a ta y el contenido se filtra y se concentra. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para proporcionar el Ejemplo 17. EM (EN+): m/z 551,4 [M+H]+.
Síntesis del Ejemplo 63.
Figure imgf000105_0002
Se combinan intermedio AB (105 mg, 0,46 mmol), bis(pinacolato)diboro (175 mg, 0,69 mmol), acetato de potasio (67 mg, 0,69 mmol) y dicloruro de [1,1'-bisdifenilfosfinoferroceno]-paladio (II) (18 mg, 0,045 mmol) en una solución de tolueno desgasificado/DME/etanol/agua (3:2:2:1, 3 ml). El recipiente se calienta a 90 °C durante 20 min en un reactor de microondas. En un recipiente separado, se combinan intermedio B (100 mg, 0,23 mmol), bis(pinacolato)diboro (175 mg, 0,69 mmol), KOAc (67 mg, 0,69 mmol) y bis(di-ferc-butil (4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (16 mg, 0,045 mmol) en 1,4 dioxano desgasificado (3 ml). La reacción se calienta a 90 °C durante 20 min en un reactor de microondas. El contenido de los dos recipientes se combina y se le añade bicarbonato de sodio 2 M (1 ml). La reacción se calienta a 120 °C durante 30 min en un reactor de microondas. El recipiente se enfría a ta y el contenido se filtra y se concentra. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para proporcionar el Ejemplo 63. EM (EN+): m/z 548,0 [M+H]+. Síntesis del Ejemplo 65.
Se combinan intermedio AC (174 mg, 0,820 mmol), bis(pinacolato)diboro (277 mg, 1,093 mmol), acetato de potasio (161 mg, 1,64 mmol) y dicloruro de [1,1'-bisdifenilfosfinoferroceno]-paladio (II) (43 mg, 0,055 mmol) en una solución de tolueno desgasificado/DME/etanol/agua (3:2:2:1, 3 ml). El recipiente se calienta a 90 °C durante 20 min en un reactor de microondas. En un recipiente separado, se combinan intermedio X (247 mg, 0,547 mmol), bis(pinacolato)diboro (277 mg, 0,820 mmol), acetato de potasio (161 mg, 1,64 mmol) y bis(di-ferc-butil (4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (43 mg, 0,055 mmol) en 1,4 dioxano desgasificado (3 ml). La reacción se calienta a 90 °C durante 20 min en un reactor de microondas. El contenido de los dos recipientes se combina y se le añade Na2CÜ3 (ac) (2 M, 1 ml). La reacción se calienta a 120 °C durante 30 min en un reactor de microondas. El recipiente se enfría a ta y el contenido se filtra y se concentra. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiÜ2 para proporcionar el Ejemplo 65. EM (EN+): m/z 550,0 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se preparan de manera análoga:
Ejemplos 1-8, 10, 12-14, 16, 18-62, 64, 66-92, 129.
Método 14:
Síntesis del Ejemplo 93.
Figure imgf000106_0001
Una mezcla de AJ (100 mg, 0,21 mmol), intermedio AI (83,7 mg, 0,32 mmol), K3PO4 (91 mg, 0,43 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (26 mg, 0,03 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se purga con argón y después se añade H2O (0,25 ml). La mezcla se agita a 100 °C durante 18 h. Después de enfriarse a ta, la mezcla se diluye con agua (2 ml) y se extrae con EtOAc (5 ml, 2 veces). La fase orgánica combinada se seca (Na2SO4), se decanta y se concentra. El residuo resultante se purifica mediante HPLC inversa para proporcionar el Ejemplo 93. EM (EN+): m/z 584,0 [M+H]+.
Síntesis del Ejemplo 136.
Figure imgf000106_0002
Una mezcla de NNN (3500 mg, 8,05 mmol), intermedio BG (2149 mg, 12,07 mmol), K3PO4 (3417 mg, 16,09 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (986 mg, 1,21 mmol) en 1,4-dioxano (60 ml) se purga con argón y después se añade H2O (6 ml). La mezcla se agita a 100 °C durante 18 h. Después de enfriarse a ta, la mezcla se diluye con agua (2 ml) y se extrae con EtOAc (5 ml, 2 veces). La fase orgánica combinada se seca (Na2SO4), se decanta y se concentra. El residuo resultante se purifica mediante HPLC inversa para proporcionar el Ejemplo 136. EM (EN+): m/z 533,0 [M+H]+.
Síntesis del Ejemplo 158
Figure imgf000107_0001
Una mezcla de MMM (3360 mg, 7,49 mmol), intermedio BG (2664 mg, 14,97 mmol), K3PO4 (3177 mg, 14,97 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (916 mg, 1,12 mmol) en 1,4-dioxano (60 ml) se purga con argón y después se añade H2O (6 ml). La mezcla se agita a 100 °C durante 18 h. Después de enfriarse a ta, la mezcla se diluye con agua (2 ml) y se extrae con EtOAc (5 ml, 2 veces). La fase orgánica combinada se seca (Na2SO4), se decanta y se concentra. El residuo resultante se purifica mediante HPLC inversa para proporcionar el Ejemplo 158. EM (EN+): m/z 539,30 [M+H]+. Los siguientes compuestos se preparan de manera análoga:
Ejemplos 94-128, 130-132, 134, 137-144, 146-157, 159-199, 201-265.
Síntesis del Ejemplo 133:
Figure imgf000107_0002
Una mezcla de AC (5,39 g, 25,3 mmol), bis(pinacolato)diboro (10,4 g, 40,5 mmol), acetato de potasio (3,98 g, 40,5 mmol) y complejo de Pd(dppf)Cl2 Dc M (0,83 g, 1,01 mmol) en DME/Tol/EtOH/H2O (10:6:3:1) se purga con argón, se cierra herméticamente y se agita a 80 °C durante 30 min. Esto se añade a una mezcla purgada con argón de BU-1 (2,70 g, 10,1 mmol) y Pd(anfos)Cl2 (0,71 g, 1,01 mmol) y la mezcla sellada se calienta a 110 °C durante 2 h. Después, la mezcla se concentra, se diluye con EtOAc, se filtra y después se concentra nuevamente. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 para producir BU-2.
A una solución de BU-2 (856 mg, 2,35 mmol) en DCM (15 ml) se le añade cloruro de oxalilo (596 mg, 4,70 mmol) seguido de 5 gotas de DMF. La reacción se deja en agitación durante 18 h. Después, la reacción se concentra y el residuo produce BU-3 que se lleva a la siguiente etapa tal cual.
A una solución agitada de BU-3 (150 mg, 0,36 mmol) en DMF se le añade DIEA (196 ul, 1,41 mmol) a ta. Después de 10 minutos, se añade BU-4 (84,1 mg, 0,42 mmol) y la reacción se agita a ta durante 10 min. Después, la mezcla se concentra y se purifica mediante HPLC inversa (NH4CO3) para producir el Ejemplo 133. EM (EN+): m/z 509,1 [M+H]+.
Los Ejemplos 135 y 145 se sintetizan de manera análoga al Ejemplo 133.
Figure imgf000108_0001
Método XX:
Síntesis del Ejemplo 200:
Figure imgf000108_0002
A una solución de 216 (100 mg, 0,195 mmol) en dioxano (2 ml)/agua (1 ml) se le añade LiOH (28,0 mg, 1,17 mmol). La reacción se agita a ta durante 16 h. La mezcla se concentra y se disuelve en agua, se acidifica con HCl 1 N a pH ~5, se filtra, se lava con agua y se seca en estufa de vacío para producir 200. EM (EN+): m/z 498,1 [M+H]+ Actividad biológica
Los compuestos de la presente invención tienen actividad como moduladores de RORy (receptor y huérfano relacionado con el receptor de ácido retinoide).
Ensayo de gen indicador (EGI)
Se realiza un ensayo de transactivación de receptor nuclear para cuantificar la capacidad de los compuestos de ensayo para inhibir la transactivación de RORy de un indicador de luciferasa. Se describe un ensayo similar en: Khan et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23 (2013), 532-536. El sistema usa células HEK 293 transfectadas transitoriamente cotransfectadas con dos plásmidos (pGL4.3, luc2P/GAL4UAS/Hygro y pBIND, Gal4DBD hRORC LBD1-3). El control positivo se transfecta co-transitoriamente con ambos plásmidos y el control negativo contiene la secuencia promotora pGL4.3. Los ensayos se ensamblan en placas de 384 pocillos donde las células transfectadas transitoriamente y el compuesto de ensayo a concentraciones variables se incuban durante 20­ 24 h. Al día siguiente, las placas de ensayo se sacan y se equilibran a TA durante 20-30 minutos. Se usa sistema de ensayo de luciferasa Bright-Glo™ para detectar la producción de luciferasa. Después de la adición del reactivo de detección Bright GLO, las placas se incuban a TA durante 20 minutos. Las placas se leen en un lector de placas Envision para medir la señal de luminiscencia. La señal de ULR se convierte a POC con respecto al control y los pocillos en blanco.
Medios de siembra celular:
RPMI 1640-Invitrogen n.° 11875135), FBS al 2,5 %-Invitrogen n.° 26140, 1xPenicilina-Estreptomicina-Gibco n.° 15140
Compuesto de tampón de dilución:
IX HBSS-Invitrogen n.° 14025126
Placas de ensayo: Greiner n.° 781080-020
Sistema de Ensayo de Luciferasa Bright Glo: Promega n.° E2620
Descongelar el tampón de lisis proporcionado en el kit, añadir 100 ml de tampón de lisis al polvo de sustrato.
La siguiente tabla presenta los resultados obtenidos cuando los compuestos de la presente invención se sometieron a ensayo en el ensayo anterior, demostrando su actividad como moduladores de RORy:
Figure imgf000109_0001
continuación
Figure imgf000110_0001
Métodos de uso terapéutico
Sobre la base de sus propiedades biológicas, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención, o sus tautómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros, mezclas de los mismos y las sales de todas las formas mencionadas anteriormente, son adecuados para el tratamiento de trastornos autoinmunitarios y alérgicos, ya que presentan un buen efecto modulador sobre RORy.
Por tanto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y todos los tautómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros, mezclas de los mismos, que son útiles en el tratamiento de una enfermedad y/o afección en los que la actividad de los moduladores de RORy es de beneficio terapéutico, incluyendo, pero sin limitación, al tratamiento de trastornos autoinmunitarios o alérgicos.
Dichos trastornos que pueden tratarse mediante los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo: artritis reumatoide, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, nefritis por lupus, esclerosis sistémica, vasculitis, esclerodermia, asma, rinitis alérgica, eccema alérgico, esclerosis múltiple, artritis reumatoide juvenil, artritis idiopática juvenil, diabetes de tipo I, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad de injerto contra hospedador, artritis psoriásica, artritis reactiva, espondilitis anquilosante, ateroesclerosis, uveítis y espondiloartropatía no radiográfica.
Para el tratamiento de las enfermedades y afecciones descritas anteriormente, una dosis terapéuticamente eficaz estará generalmente en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por dosificación de un compuesto de la invención; preferentemente, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal por dosificación. Por ejemplo, para la administración a una persona de 70 kg, el intervalo de dosificación sería de aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 750 mg por dosis de un compuesto de la invención, preferentemente de aproximadamente 7,0 mg a aproximadamente 350 mg por dosis. Puede ser necesario algún grado de optimización rutinaria de la dosis para determinar un nivel y un patrón de dosificación óptimos. El principio activo puede administrarse desde 1 hasta 6 veces al día.
Administración general y composiciones farmacéuticas
Cuando se usan como productos farmacéuticos, los compuestos de la invención se administran normalmente en forma de una composición farmacéutica. Dichas composiciones pueden prepararse usando procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica y generalmente comprenden al menos un compuesto de la invención y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención también pueden administrarse solos o en combinación con adyuvantes que potencien la estabilidad de los compuestos de la invención, faciliten la administración de composiciones farmacéuticas que los contienen en determinadas realizaciones, proporcionen mayor concentración o dispersión, mayor actividad antagonista, proporcionen terapias complementarias, y similares. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse solos o en combinación con otras sustancias activas de acuerdo con la invención, opcionalmente, también en combinación con otras sustancias farmacológicamente activas. En general, los compuestos de la invención se administran en una cantidad terapéuticamente o farmacéuticamente eficaz, pero pueden administrarse en cantidades inferiores para fines diagnósticos o de otro tipo.
La administración de los compuestos de la invención, en forma pura o en una composición farmacéutica adecuada, puede realizarse usando cualquiera de los modos aceptados de administración de composiciones farmacéuticas. Por tanto, la administración puede ser, por ejemplo, por vía oral, por vía bucal (por ejemplo, por vía sublingual), por vía nasal, por vía parenteral, por vía tópica, por vía transdérmica, por vía vaginal o por vía rectal, en forma de sólido, semisólido, polvo liofilizado o formas de dosificación líquidas, tales como, por ejemplo, comprimidos, supositorios, píldoras, cápsulas de gelatina dura y blanda elástica, polvos, soluciones, suspensiones o aerosoles, o similares, preferentemente en formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración sencilla de dosificaciones precisas. Las composiciones farmacéuticas incluirán generalmente un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de la invención como el/un agente activo y, además, pueden incluir otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, excipientes, adyuvantes, diluyentes, vehículos o combinaciones de los mismos. Dichos excipientes, vehículos o aditivos farmacéuticamente aceptables, así como los métodos de preparación de composiciones farmacéuticas para diversos modos o administración, son bien conocidos por los expertos en la materia. El estado de la técnica se demuestra, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A. H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Association, 2000; H. C. Ansel y N. G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5a ed., Lea y Febiger, 1990; cada uno de los cuales se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad para describir mejor el estado de la técnica. Como esperaría un experto en la materia, se seleccionarán las formas de los compuestos de la invención utilizadas en una formulación farmacéutica particular (por ejemplo, sales) que posean las características físicas adecuadas (por ejemplo, solubilidad en agua) que sean necesarias para que la formulación se eficaz.

Claims (23)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000112_0001
en la que:
R1 es:
-CN;
-S(O)nR6;
-S(O)nNR7R8;
-S(O)(NR9)R 6;
-N(R9)C(O)R6;
-N(R9)C(O)OR6;
-N(R9)S(O)nR6;
-C(O)OR9;
-C(O)NR7R8; o
-C(O)R9; o
R6, R7, R8 o R9 de R1 pueden ciclarse en W para formar un anillo; y
R2 y R3 son cada uno independientemente:
(A) -H;
(B) alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre: a) cicloalquilo C3-6 ;
b) -OR9;
c) -CN;
d) -CF3;
e) -halo;
f) -C(O)OR9;
g) -C(O)N(R9)2;
h) -S(O)nR9; y
i) -S(O)nNR7R8; o
(C) cicloalquilo C3-6;
(D) heterociclilo C3-6; o
R2 y R3 se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo carbocíclico C3-6 ; o R2 y R3 se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo heterocíclico C3-6 ; o R2 o R3 pueden ciclarse en W para formar un anillo;
R4 es:
(A) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre: a) cicloalquilo C3-6;
b) heterociclilo C3-6;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -S(O)nR9;
f) -halo; y
g) -CF3; o
(B) cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre:
a) alquilo C1-6;
b) -OR9;
c) -CN;
d) -S(O)nR9;
e) -halo; y
f) -CF3 ; o
(C) arilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre:
a) alquilo C1-6;
b) cicloalquilo C3-6;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -S(O)nR9;
f) -halo; y
g) -CF3 ;
R5 es arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo C3-12, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre:
(A) alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o heterociclilo C3-6, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre:
a) cicloalquilo C3-6;
b) heterociclilo C3-6;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -S(O)nNR7R8
f) -S(O)nR9;
g) -halo; y
h) -CF3 ; o
(B) -OR9;
(C) -CN;
(D) -CF3;
(E) -halo;
(F) -S(O)nNR7R8;
(G) -S(O)nR9; y
(H) -NR7R8;
W es arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo C3-12 o alquinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre:
a) alquilo C1-6;
b) cicloalquilo C3-6;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -CF3 ;
f) -halo;
g) -NR7R8;
h) -C(O)OR9; y
i) -C(O)N(R9)2;
R6 se selecciona entre:
(A) -OH;
(B) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre:
a) cicloalquilo C3-6;
b) -OR9;
c) -CN;
d) -CF3 ; y
e) -halo;
(C) cicloalquilo C3-6; y
(D) -CF3 ;
R7 y R8 se seleccionan independientemente entre:
(A) -H;
(B) alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre:
a) cicloalquilo C3-6;
b) -OR9;
c) -CN; y
d) -halo; y
(C) cicloalquilo C3-6; o
R7 y R8, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado con 3-6 átomos de carbono en el que un átomo de carbono en dicho anillo saturado puede reemplazarse opcionalmente por -O-, -NR9- o -S(O)n-; R9 se selecciona entre;
(A) -H;
(B) alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre:
a) cicloalquilo C3-6;
c) -CN;
d) -CF3
e) -halo; o
(C) cicloalquilo C3-6; y
n es 0, 1 o 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R1 es:
- CN,
- S(O)nR6,
- S(O)nNR7R8;
- N(H)S(O)nR6; o
- S(O)(NH)R6; y
en la que:
R6 es:
(A) alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre:
a) cicloalquilo C3-6;
b) -OR9; y
c) -CN; o
(B) cicloalquilo C3-6;
R7 y R8 son cada uno independientemente:
(A) -H; o
(B) alquilo C1-3; y
R9 se selecciona entre;
(A) -H;
(B) alquilo C1-3; o
cicloalquilo C3-6 ; y
n es 1 o 2.
3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre:
(A) -H;
(B) alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre:
a) cicloalquilo C3-6 ;
b) -OR9; o
c) -halo; y
R2 y R3 se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo carbocíclico C3-6 ; o R2 y R3 se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo heterocíclico C3-6; y R9 se selecciona entre:
(A) -H; y
(B) alquilo C1-3.
4. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R4 es:
(A) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre:
a) cicloalquilo C3-6;
b) un heterociclilo de 4, 5 o 6 miembros;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -halo; y
f) -CF3; o
(B) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre:
a) alquilo C1-6 ;
b) -OR9;
c) -CN;
d) -halo; y
e) -CF3; y
en el que un carbono en dicho cicloalquilo C3-6 puede reemplazarse opcionalmente por -O-;
(C) fenilo; o
(D) un heterociclilo de 4, 5 o 6 miembros; y
R9 se selecciona entre:
(A) -H; y
(B) alquilo C1-3.
5. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R5 es arilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre:
a) alquilo C1-6;
b) cicloalquilo C3-6;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -CF3;
f) -halo; y
g) -NR7R8; y
R7, R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente entre:
(A) -H; y
(B) alquilo.
6. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
W es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo, piperizinilo, pirazinilo o cicloalquilo C3-12, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre:
a) alquilo C1-6;
b) cicloalquilo C3-6;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -CF3 ;
f) -halo;
g) -NR7R8
h) -C(O)OR9; y
i) -C(O)N(R9)2;
R7, R8 y R9 se seleccionan cada uno entre:
(A) -H; y
(B) alquilo C1-3.
7. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R1 es:
-S(O)nR6,
-S(O)nNR7R8 o
-S(O)(NH)R6;
R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre:
(A) -H; y
(B) alquilo C1-3;
R4 es:
(A) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre:
a) cicloalquilo C3-6;
b) un heterociclilo de 4, 5 o 6 miembros;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -halo; y
f) -CF3;
(B) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre:
a) alquilo C1-6 ;
b) -OR9;
c) -CN;
d) -halo; y
e) -CF3;
(C) fenilo; o
(D) un heterociclilo de 5 o 6 miembros;
R5 es:
(A) fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre:
a) alquilo Ci-6;
b) cicloalquilo C3-6 ;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -CF3 ; y
f) -halo; o
(B) Piridinilo o pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre:
a) alquilo C1-6 ;
b) cicloalquilo C3-6 ;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -CF3 ;
f) -halo; y
g) -NR7R8; y
W es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo o cicloalquilo C3-12, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre:
a) alquilo C1-6;
b) cicloalquilo C3-6;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -CF3;
f) -halo;
g) -NR7R8
h) -C(O)OR9; y
i) -C(O)N(R9)2;
R6 es:
(A) alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre:
a) cicloalquilo C3-6;
b) -OR9 y
b) -CN; o
(B) cicloalquilo C3-6;
R7, R8 y R9 son cada uno independientemente:
(A) -H; o
(B) alquilo C1-3; y
n es 2.
8. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R1 es -S(O)nR6 o -S(O)nNR7R8; y
R2 y R3 son H;
R4 es:
(A) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-6, -CF3 y alcoxi C1-3; o
(B) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre alquilo C1-6, -CN y halo; o
(C) heterociclilo de 5 miembros;
R5 es pirimidinilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre:
a) alquilo C1-6;
b) cicloalquilo C3-6;
c) -OR9;
d) -CFa; y
e) -NR7R8;
W es fenilo, piridinilo, pirimidinilo o piperidinilo;
R6 es alquilo C1-3;
R7, R8 R9 son cada uno independientemente:
(A) -H; o
(B) alquilo C1-3; y
n es 2.
9. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R1 es -S(O)2Me o -S(O)2NR7R8, y
R7 y R8 son cada uno independientemente -H o Me.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre los compuestos de la siguiente tabla:
Figure imgf000118_0001
continuación
Figure imgf000119_0001
continuación
Figure imgf000120_0001
continuación
Figure imgf000121_0001
continuación
Figure imgf000122_0001
continuación
Figure imgf000123_0001
continuación
Figure imgf000124_0001
continuación
Figure imgf000125_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es
Figure imgf000126_0001
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es
Figure imgf000126_0002
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es
Figure imgf000126_0003
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es
Figure imgf000126_0004
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es
Figure imgf000127_0001
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es
Figure imgf000127_0002
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es
Figure imgf000127_0003
19. Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con una cualquiera de reivindicaciones 11 a 18.
20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
21. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.
22. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento para el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria o trastorno alérgico en un paciente.
23. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que la enfermedad autoinmunitaria o trastorno alérgico se selecciona entre artritis reumatoide, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, nefritis por lupus, esclerodermia, asma, rinitis alérgica, eccema alérgico, esclerosis múltiple, artritis reumatoide juvenil, artritis idiopática juvenil, diabetes de tipo I, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de injerto contra hospedador, artritis psoriásica, artritis reactiva, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, uveítis y espondiloartropatía no radiográfica.
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