EA035063B1 - Соединения в качестве модуляторов ror гамма - Google Patents

Соединения в качестве модуляторов ror гамма Download PDF

Info

Publication number
EA035063B1
EA035063B1 EA201890329A EA201890329A EA035063B1 EA 035063 B1 EA035063 B1 EA 035063B1 EA 201890329 A EA201890329 A EA 201890329A EA 201890329 A EA201890329 A EA 201890329A EA 035063 B1 EA035063 B1 EA 035063B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
compound
mixture
stirred
solution
Prior art date
Application number
EA201890329A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201890329A1 (ru
Inventor
Джоанна Баконий
Стивен Ричард Брунетте
Делфин Коллин
Роберт Оуэн Хьюз
Сян Ли
Шуан Лян
Роберт Сибли
Майкл Роберт Тёрнер
Лифэнь Ву
Цян Чжан
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA201890329A1 publication Critical patent/EA201890329A1/ru
Publication of EA035063B1 publication Critical patent/EA035063B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • C07D475/10—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with an aromatic or hetero-aromatic ring directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение охватывает соединения формулы (I)где переменные определены здесь, пригодные для модуляции ROR и лечения заболеваний, связанных с модуляцией ROR. Изобретение также охватывает способы получения соединений формулы (I) и содержащие их фармацевтические препараты.

Description

Предпосылки создания изобретения
Область техники
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые модулируют активность RORy, и их применению в качестве лекарственных средств.
Общая информация
RORy (рецептор ретиноевой кислоты, связанный с сиротским рецептором гамма) (также называемый RORyt) представляет собой фактор транскрипции, принадлежащий к надсемейству стероидных рецепторов гормонов (обзор в Jetten 2006. Adv. Dev Biol. 16:313-355). RORy был идентифицирован как транскрипционный фактор, который необходим для дифференцировки T-клеток и секреции интерлейкина 17 (IL-17) из подгруппы T-клеток, которые называются клетки Th17 (Ivanov, Cell 2006, 126, 1121-1133). Логическое обоснование применения RORy целевой терапии для лечения хронических воспалительных заболеваний основывается на новых данных, что клетки Th17 и цитокин IL-17 способствуют инициации и прогрессированию патогенеза некоторых аутоиммунных заболеваний, включая псориаз, анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит, рассеянный склероз и болезнь Крона (обзор в Miossec, Nature Drug Discovery 2012, 11, 763-776; см. также Khan et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23 (2013), 532-536). Результаты последних клинических испытаний с нейтрализующими антителами к IL-17 и его рецептора IL-17RA (Leonardi 2012, New England Journal of Medicine, 366, 1190-1199; Papp 2012, New England Journal of Medicine 366, 1181-1189) при псориазе подчеркивают роль IL-17 в патогенезе этого заболевания. В качестве такого ослабления секреции IL-17 из активированных Th17 T-клеток через ингибирование RORy может предложить подобный терапевтический эффект.
Краткое описание изобретения
Изобретение включает в себя новый класс гетероароматических соединений и способов для получения и использования их же, указанные соединения, имеющие общую структуру формулы (I), где группы-заместители являются такими, как определено в данном описании
(I)
Эти соединения могут быть применены для лечения аутоиммунных и аллергических расстройств, в чем они проявляют хорошее модулирующее действие при RORy.
Подробное описание изобретения
Используемые определения и условные обозначения.
Термины, которые конкретно не определены здесь, имеют значения, которые должны быть очевидны для специалиста в данной области в свете общего описания и контекста в целом.
Как используется в данном описании, применяются следующие определения, если не указано иное.
Использование префикса Cx-y, где x и у каждый представляет собой натуральное число, указывает на то, что цепная или кольцевая структура или сочетание цепной и кольцевой структур в целом, что указано и упоминается в прямой связи, может состоять максимум из y и минимум x числа атомов углерода.
В общем, для групп, включающих две или более подгруппы, если не указано иное, последняя названная подгруппа является точкой присоединения радикала, например заместитель арил-С1-3алкил означает арильную группу, которая привязана к С1-3алкильной группе, последняя из которых связана с ядром или группой, к которой заместитель присоединен. Тем не менее, если связь изображается как раз перед первым именем подгруппы, то в первую очередь названная подгруппа является точкой присоединения радикала, например заместитель -S(O)nC1-6алкил означает С1-6алкильную группу, которая связана с S(O)n группой, последняя из которых связана с ядром или группой, к которой присоединен заместитель.
Алкил обозначает моновалентные насыщенные углеводородные цепи, которые могут присутствовать как в прямоцепочечной (неразветвленной), так и разветвленной форме. Если алкил замещен, то замещение может происходить независимо друг от друга посредством моно- или полизамещения в каждом случае на всех водороднесущих атомах углерода.
Например, термин С1-5алкил включает, например, H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3CCH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- и H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.
Дополнительные примеры алкила представляют собой метил (Me; -CH3), этил (Et; -CH2CH3), 1пропил (н-пропил; н-Pr; -CH2CH2CH3), 2-пропил (и-Pr; изопропил; -CH(CH3)2), 1-бутил (н-бутил; н-Bu; -CH2CH2CH2CH3), 2-метил-1-пропил (изобутил; и-Bu; -CH2CH(CH3)2), 2-бутил (втор-бутил; втор-Bu; -CH(CH3)CH2CH3), 2-метил-2-пропил (трет-бутил; т-Bu; -C(CH3)3), 1-пентил н-пентил; -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-пентил (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-пентил (-CH(CH2CH3)2), 3-метил-1-бутил (изопентил; -CH2CH2CH(CH3)2), 2-метил-2-бутил (-C(CH3)2CH2CH3), 3-метил-2-бутил (-CH(CH3)CH(CH3)2), 2,2-диметил-1-пропил(неопентил;-CH2C(CH3)3),2-метил-1-бутил (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-гексил (нгексил; -CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-гексил (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-гексил
- 1 035063 (-СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)), 2-метил-2-пентил (-С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН2СН(СН3)2), 3-метил-3-пентил (-С(СН3)(СН2СН3)2), 2-метил-3-пентил (-СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН3)2СН(СН3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СН3)С(СН3)3), 2,3-диметил-1-бутил (-СН2СН(СН3)СН(СН3)СН3), 2,2-диметил-1-бутил (-СН2С(СН3)2СН2СН3), 3,3-диметил-1-бутил (-СН2СН2С(СН3)3), 2-метил-1-пентил (-СН2СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-метил-1-пентил (-СН2СН2СН(СН3)СН2СН3), 1-гептил (н-гептил), 2-метил-1-гексил, 3-метил-1-гексил, 2,2-диметил-1пентил, 2,3-диметил-1-пентил, 2,4-диметил-1-пентил, 3,3-диметил-1-пентил, 2,2,3-триметил-1-бутил, 3этил-1-пентил, 1-октил (н-октил), 1-нонил (н-нонил); 1-децил (н-децил) и т.д.
Под терминами пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил децил и т.д. без какого-либо дополнительного определения подразумеваются насыщенные углеводородные группы с соответствующим числом атомов углерода, где включены все изомерные формы.
Вышеуказанное определение также применяется, если алкил является частью другой алкильной (объединенной) группы, такой, как, например, Cx-y алкиламино или Cx-y алкокси.
В отличие от алкила алкенил, когда его используют отдельно или в комбинации, состоит по меньшей мере из двух атомов углерода, где по меньшей мере два соседних атома углерода соединены друг с другом двойной связью С-С и атом углерода может быть только частью одной двойной связи С-С. Если в алкиле, как определено выше, есть по меньшей мере два атома углерода, два атома водорода на соседних атомах углерода формально удаляются и свободные валентности насыщаются с образованием второй связи, образуется соответствующий алкенил.
Алкенил может необязательно присутствовать в цис-, или транс-, или E-, или Z-ориентации по отношению к двойной(ым) связи(ям).
В отличие от алкила алкинил при использовании отдельно или в комбинации состоит по меньшей мере из двух атомов углерода, где по меньшей мере два соседних атома углерода соединены между собой тройной связью С-С. Если в алкиле, как определено выше, есть по меньшей мере два атома углерода, два атома водорода в каждом случае при соседних атомах углерода формально удаляются и свободные валентности насыщаются, чтобы сформировать еще две связи, и формируется соответствующий алкинил.
Галогеналкил (галогеналкенил, галогеналкинил) при использовании отдельно или в комбинации является производным от ранее определенного алкила (алкенила, алкинила) путем замены одного или более атомов водорода в углеводородной цепи независимо друг от друга с помощью атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или разными. Если галогеналкил (галогеналкенил, галогеналкинил) должен быть дополнительно замещен, то замена может происходить независимо друг от друга в виде моноили полизамещений в каждом случае на всех водороднесущих атомах углерода.
Примеры галогеналкила (галогеналкенила, галогеналкинила) представляют собой -CF3, -CHF2, CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -СС1=СН2, -СВг=СН2, -С С-СЕ, -CHFCH2CH3, -CHFCH2CF3 и т.д.
Галоген относится к атомам фтора, хлора, брома и/или йода.
Термин циклоалкил, используемый отдельно или в комбинации, относится к неароматическому от 3- до 12-членному (но предпочтительно от 3- до 6-членному) моноциклическому карбоциклическому радикалу или неароматическому от 6- до 10-членному конденсированному бициклическому, мостиковому бициклическому пропеллану или спироциклическому карбоциклическому радикалу. С3-12 циклоалкил может быть или насыщенным или частично ненасыщенным, и карбоцикл может быть присоединен любым атомом цикла, что приводит к образованию стабильной структуры. Неограничивающие примеры от 3- до 10-членных моноциклических карбоциклов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептанил, циклогептенил и циклогексанон.
Неограничивающие примеры от 6- до 10-членных конденсированных бициклических карбоциклических радикалов включают бицикло[1.1.1]пентан, бицикло[3.3.0]октан, бицикло[4,3,0]нонан и бицикло[4.4.0]деканил (декагидронафталенил). Неограничивающие примеры от 6- до 10-членных мостиковых бициклических карбоциклических радикалов включают бицикло[2.2.2]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил, и бицикло[3.2.1]октанил. Неограничивающие примеры от 6- до 10-членных пропеллановых карбоциклических радикалов включают, но не ограничиваются ими, [1.1.1.]пропеллан, [3.3.3]пропеллан и [3.3.1]пропеллан. Неограничивающие примеры от 6- до 10-членных спироциклических карбоциклических радикалов включают, но не ограничиваются ими, спиро[3,3]гептанил, спиро[3,4]октанил и спиро[4,4]гептанил.
Термин гетероциклил, используемый отдельно или в комбинации, относится к гетероциклической кольцевой системе, которая содержит 2-10 атомов углерода и от одного до четырех атомов кольцевых гетероатомов, выбранных из NH, NR', кислорода и серы, где R' представляет собой С1-6алкил и включает в себя стабильный неароматический 4-8-членный моноциклический гетероциклический радикал или стабильный неароматический от 6- до 11-членный конденсированный бициклический, мостиковый бициклический или спироциклический гетероциклический радикал. Гетероцикл может быть либо полностью насыщенным или частично ненасыщенным. В одном варианте осуществления гетероцикл представляет
- 2 035063 собой С3-6гетероцикл, т.е. содержащий от 3 до 6 атомов углерода в кольце. Неограничивающие примеры неароматических моноциклических гетероциклических радикалов включают тетрагидрофуранил, азетидинил, пирролидинил, пиранил, тетрагидропиранил, диоксанил, тиоморфолинил, 1,1-диоксо-1.лямбда6тиоморфолинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил и азепинил. Неограничивающие примеры неароматических от 6- до 11-членных конденсированных бициклических радикалов включают октагидроиндолил, октагидробензофуранил и октагидробензотиофенил. Неограничивающие примеры неароматических от 6- до 11-членных мостиковых бициклических радикалов включают 2азабицикло[2.2.1]гептанил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил и 3-азабицикло[3.2.1]октанил. Неограничивающие примеры неароматических от 6- до 11-членных спироциклических гетероциклических радикалов включают 7-аза-спиро[3,3]гептанил, 7-спиро[3,4]октанил и 7-аза-спиро[3,4]октанил. Сера и азот могут необязательно присутствовать во всех возможных стадиях окисления (сера^сульфоксид -SO-, сульфонSO2-; азот^Н-оксид).
Термин арил, используемый отдельно или в комбинации, относится к ароматическому углеводородному кольцу, содержащему от 6 до 14 атомов углерода в кольце (например, Сб-14арил, предпочтительно С6-10арил). Термин С6-14арил включает моноциклические кольца, конденсированные кольца и бициклические кольца, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим. Неограничивающие примеры из С6-14арилов включают фенил, инданил, инденил, бензоциклобутанил, дигидронафтил, тетрагидронафтил, нафтил, бензоциклогептанил и бензоциклогептенил.
Используемый в данном описании термин гетероарил, используемый отдельно или в комбинации, относится к гетероароматической кольцевой системе, содержащей 2-10 атомов углерода и 1-4 атомов гетероатомов в кольце, выбранный из N, NH, NR', О и S, где R' представляет собой С1-6алкил и содержит ароматические от 5- до 6-членные моноциклические гетероарилы и ароматические от 7- до 11-членные гетероарильные или бициклические конденсированные кольца, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим. Неограничивающие примеры от 5- до 6-членных моноциклических гетероарильных колец включают фуранил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, пиранил, тиазолил, пиразолил, пирролил, имидазолил, тетразолил, триазолил, тиенил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил и пуринил. Неограничивающие примеры от 7- до 11-членных гетероарильных или бициклических конденсированных колец включают бензимидазолил, 1,3-дигидробензоимидазол-2-он, хинолинил, дигидро-2Н-хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, индазолил, тиено[2,3-4]пиримидинил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензотриазолил, бензофуранил, бензодиоксолил, бензоксазолил, бензотиазолил, пирроло[2,3-Ь]пиридинил и имидазо[4,5-Ь]пиридинил. Сера и азот могут необязательно присутствовать во всех возможных стадиях окисления (сера^сульфоксид -SO-, сульфон -SO2-; азот^-Ноксид).
Соединения согласно настоящему изобретению представляют собой только те, которые предполагаются быть химически стабильными, как будет понятно специалистам в данной области. Например, соединение, которое будет иметь подвешенную валентность, или карбанион не являются соединениями, рассматриваемыми в способах изобретения, описанных в данном документе.
Если специально не указано, по всему тексту описания и прилагаемой формулы изобретения данная химическая формула или название охватывает таутомеры и все стерео, оптические и геометрические изомеры (например, энантиомеры, диастереомеры, изомеры E/Z и т.д.) и их рацематы, а также смеси газов в различных пропорциях отдельных энантиомеров, смесей диастереоизомеров или смесей любых из вышеуказанных форм, где существуют такие изомеры и энантиомеры, а также соли, в том числе их фармацевтически приемлемые соли, и соответствующие им несольватированные, а также в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобное.
Соединения согласно настоящему изобретению также включают свои меченные изотопами формы. Меченная изотопами форма активного агента комбинации согласно настоящему изобретению идентична указанному активному агенту, но факт в том, что один или более атомов указанного активного агента был замещен атомом или атомами, имеющими атомную массу или массовое число, которое отличается от атомной массы или массового числа, указанного атома, который обычно встречается в природе. Примеры изотопов, которые легко доступны коммерчески и которые могут быть включены в качестве активного агента комбинации согласно настоящему изобретению в соответствии с хорошо известными методиками, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например 2Н, 2 гз 1/1 1 г 1 о 1 л 21 20 з г 1 о__ 2 3^J 13^ 14^ 15^т 1^^Д 1 3Ф 32П 35Q 1^ϋ τ|· 36 Г1 ргчгч'ртзр'т'р'т'тзрттттгч Δ ТТТЪТККТТхТТ-Г ЯГАНТ ΠΛΓΤΤίΙΠΗΆ н, с, с, n, o, o, р, р, S, г и С1 соответственно. активный агент комбинации согласно настоящему изобретению, его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль любого из них, которая содержит один или несколько из указанных выше изотопов и/или другие изотопы других атомов, предусматривается в пределах объема настоящего изобретения.
Фраза фармацевтически приемлемый используется здесь для обозначения тех соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые в пределах объема с медицинской точки зрения подходят для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения и соизмеримы с разумным соотношением польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные из фарма
- 3 035063 цевтически приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Примеры подходящих кислот включают хлористоводородную, бромистоводородную, серную, азотную, хлорную, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную, толуол-п-серную, винную, уксусную, лимонную, метансульфоновую, муравьиную, бензойную, малоновую, нафталин-2-серную и бензолсульфоновую кислоты. Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, в то время как сами по себе не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы при получении солей, пригодных в качестве промежуточных продуктов при получения соединений и их фармацевтически приемлемых солей с кислотами. Также их фармацевтически приемлемые соли могут быть образованы с катионами из металлов, таких как алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий, цинк и т.п. (также см. Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).
Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную группу, обычными химическими способами. Как правило, такие соли могут быть получены с помощью реакции свободной кислоты или основания этих соединений с достаточным количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, таком как простой эфир, этил ацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил или их смеси.
Под терапевтически эффективным количеством соединения для целей настоящего изобретения подразумевается количество вещества, которое способно лечить симптомы болезни или облегчить эти симптомы или которое продлевает выживание пациента, которого лечат.
Варианты осуществления изобретения
Общий вариант осуществления настоящего изобретения направлен на соединение формулы (I) ниже
где
R1 представляет собой S(O)2Et;
R2 и R3 каждый независимо выбран из следующих:
(A) -H и (B) О1-3алкил;
R4 представляет собой:
(A) О1-6алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из следующих:
a) О3-6циклоалкил;
b) 4-, 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий от одного до четырех кольцевых гетероатомов, выбранных из NH, кислорода и серы;
c)-OR
d)-CN;
e) галоген и
f)-CF3;
(B) ^-щиклоалкил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из следующих:
a) C1-6алкил;
b)-OR
c)-CN;
d) галоген и
e)-CF3;
(C) фенил или (D) 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий от одного до четырех кольцевых гетероатомов, выбранных из NH, кислорода и серы;
R5 представляет собой:
(A) фенил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из следующих:
a) C1-6алкил;
b) ^-^ик^алки^;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -CF3 и
f) галоген; или (B) пиридинил или пиримидинил, каждый необязательно замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из следующих:
- 4 035063
a) С1_балкил;
b) Сз-бДиклоалкил;
c)-OR
d)-CN;
e)-CF3;
f) галоген;
g) -NR7R8; и
W представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиперидинил или C3-12циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из следующих:
a) и^алкил;
b) C3-бциклоалкил;
c)-OR
d)-CN;
e)-CF3;
f) галоген;
g) -NR7R8;
h) -C(O)OR9 и
i) -C(O)N(R9)2;
R7, R8 и R9 каждый независимо представляет собой:
(A) -H или (B) C1-3алкил;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Дополнительные подварианты осуществления в различных определениях заместителей включают в себя следующие:
Варианты осуществления R2 и R3 групп.
(1) R2 и R3 каждый независимо представляет собой выбранный из следующих:
(A) -H и (B) C1-3алкил;
(2) R2 и R3 представляют собой H.
Варианты осуществления R4 группы.
(1) R4 представляет собой:
(A) C1-(^km, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из ^-щиклоалкила, галогена, -CF3 и Cb^roKra; или (B) C3-бциклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из C1-балкила, -CF3 и галогена; или (C) 5-членный гетероциклил.
Варианты осуществления R5 группы.
(1) R5 представляет собой пиридинил или пиримидинил, каждый необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из следующих:
a) и-щлкил;
b) ^-щиклоалкил;
c) -OR9;
d) -CF3 и
e) -NR7R8; и
R7 и R8 каждый независимо представляет собой выбранный из следующих:
(A) -H;
(B) C1-3алкил; и
R9 представляет собой Cb^KM.
(2) R5 представляет собой пиримидинил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из следующих:
a) и-3алкил;
b) ^-щиклоалкил;
c) Ci-щлкокси и
d) -CF3.
Варианты осуществления W группы.
(1) W представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил или пиперидинил.
Дополнительные варианты осуществления включают в себя любые возможные комбинации вышеуказанных подвариантов осуществления для R1 R2, R3, R4, R5, R6 и W.
Конкретные соединения, подпадающие под объем настоящего изобретения, включают соединения, представленные в следующей табл. I, или их фармацевтически приемлемые соли.
- 5 035063
Таблица I
- 6 035063
15 Ν9νχχ° Λ υΓ^ 1.02 547.4 A
16 /И/ ΥτΥΥ Λ /С^ 1.15 575.4 A
17 ίχγγ 1.01 551.4 A
18 γ’γΎΥ Α Ν^4Α^4 Y'C''' 1.07 563.4 A
19 ψίγγ Λ 1.12 561.3 A
20 f+XTJ_ 0^0 0.99 535.2 A
21 9+γγ Λ N^4Ayy /Г 0.97 535.4 A
22 ?ΥχΥ^ 1.09 565.3 563.3 A
24 ίχχγ Η LA *° 1.07 565.4 A
25 Ογγγ λ Ν^Αν^Υ Π ζο 1.14 575.4 A
- 7 035063
27 Τ^Ύγ· Λ ΑΑ ζ° 1.03 549.2 547.1 А
28 rY ? ΝγΚ>γ-Νγ° A UA-x 2.06 559.4 557.4 В
29 ΑϊΧ νθζ Νγ*γΝγΝγ° Α САМл Η ДД j 0.97 577.4 А
30 ΑΧ Νγγ/Ν Νχ^Ο ) АМл Η ΜΑ 0.91 565.4 А
31 ГХЭД |Ι .Λ ζο —'/дС___χ 1.03 549.2 547.0 А
32 гД ? TOU Ac 1.89 547.4 545.4 В
33 CX^AXX ΠΧΧ^ο 1.09 565.3 563.3 А
34 CAOnAXA° Α νΆΑν^4^ θ 0.90 567.4 А
35 САХХ-Х^ ΧΧΧΧ^%^Ο 1.05 537.2 А
36 Υ Υ “υ>ύυ хд^ /А 0.93 585.3 583.3 А
- 8 035063
37 Ύ+ΎΥ A /А\ 0 0 1.85 549.4 547.4 В
38 ?ίχχΎ, /А 2.06 544.4 542.4 В
39 Ύι$Υ H АА° 0.91 565.4 А
40 У λ AAA^c /С 0.94 589.4 А
41 cU -г» n<C4^n ν о '° N^N АХ° 0.90 567.4 А
42 +г г ΤτΎΥ А -+Лй^ч jA 2.08 559.4 557.4 В
43 /Л Υ Υνγγ /О Ac 1.81 534.4 532.4 В
44 Νγγ'γΝγ° /° ΑΑγτ^ ΙΛ^ о^о 0.86 579.4 А
45 Αχγ А νΑΑ^2α ο/5χο 1.67 518.4 516.4 В
47 А λ ο A 0.85 545.1 543.2 А
- 9 035063
48 ΧχΎ1, л 0.99 555.3 А
50 Дух А А-А^ч θ Д 0.82 560.3 558.4 А
51 Τ Υ Дут0 α -^ай^» о Д 0.85 544.7 543.1 А
52 Д к РХСу. н Ч У ,° у 1.01 548.8 А
53 /А Л ΝγγΝγΝγ° А ААА^о °А 1.01 549.9 А
54 “Т^УХ II У, у 0.94 532.8 А
55 гД - Д°' Дуг А А-А.^4 »к 0.97 577.4 А
56 к! т ιζ О к 1.96 532.1 530.1 В
57 дд н Ч иХ А у 2.17 546.1 544.1 В
58 ίΥ ДР N JLnAn^n F н АХ° у 1.03 563.1 А
- 10 035063
59 1 JA A° 'N уулу λ Α^Αα Ж /° 1.01 591.1 589 А
60 Axe λ ·ΑΑγ. о ^'5 0.95 575.2 573 А
61 ЖА А 1.02 591.2 589 А
62 А АА-л А/' 0.96 575.1 573 А
63 /V Ψ атит° А n^4A^q, θ А 2.13 548.0 546.0 В
64 АА А ААч А/· 1.97 546.8 545.1 В
65 Αυυ А «ΑΑγχ о Α/ί 1.01 550.0 А
66 Αυυ Λ Ч Ж ζ° 1.02 548.9 А
67 Αυυ A -AW, o 1.02 548.9 А
68 Ж Ж Ν^Υ\,Ν Ν О Α ΑΑΝΑ/Ν. н Ч JL /° “А 1.04 563.0 А
- 11 035063
69 Ar Υ2 Νψ%τ/Ν<γ'Ν'·^0 A Η ίί JL '° Υ 0.98 547.3 A
70 9Αγγ Α N%YS*° 0.98 548.0 A
71 ίχγγ A 1.04 564.0 A
72 ДД 1.05 560.8 A
73 ?YXY A Α,/γχ H LA 7 1.05 573.0 A
74 ДД, . oz 1.05 563.0 A
75 Ϋχχγ A ''АД/γ^ θ 0.98 546.7 A
76 АД, 1.11 568.8 A
77 Ϋχγγ A “^Λ-0^ 0.97 547.7 A
78 ίΑχγ н 1.04 563.8 A
- 12 035063
79 Λ θ 0.99 547.7 Α
80 rv! 9 τ9γγ Α θ 1.05 563.7 Α
81 ?9ΧΧ° λ 0.94 533.8 A
82 иАд.. 1.07 545.8 Α
83 Αχγο 1.07 545.9 Α
84 Αγχ, 0.97 535.2 Α
85 Αχχχ 1.04 549.2 Α
86 ”^χι° ν'Α>9%<·'ΥΥ Η 99L+J 1.05 523.2 Α
87 ΑΧγ, н кЖ*° 1.11 561.2 Α
88 ^Χΐ° Η 999'° 0.94 509.2 Α
- 13 035063
89 Άϊ Η 1.04 523.2 A
90 ΆυΥ Η ζΐ ζ° ^Υ>ίΥ 0.89 575.2 A
91 αΖ9 Υτγγ A θ 0.89 575.2 A
92 9Υ Α ΝΑΑγ·χ θ 0.98 549.0 A
100 Ϋχχχ° Α ο 0.93 535.5 A
101 γΑΑ “ΑΧΧ Η Τι Ά9 ❖❖ 0.98 589.4 A
104 Г ΝγΥγΝ<γΝγ>° ΥΑ-γ Ν\Α4 υ\ Ζ/5\\ ο ο 1.67 507.0 В
105 Α:ΐ' Η II Ν\Υ\ χ-\ 0¾ 1.80 553.5 В
106 τίχγ Η n-As^\ //\\ ο ο 1.99 569.5 В
108 ο//5χο 0.87 588.1 A
- 14 035063
109 //С Ο ο 0.91 588.0 A
110 τθά° 0.88 603.1 A
111 ДД 0.81 572.5 A
112 одХэ Д 0.81 572.5 A
ИЗ ”x. V>c- 1.05 617.5 A
115 1.02 546.5 A
117 ϊόχΥ A θ 1.12 563.4 A
119 д J 0.78 561.3 A
120 j Д Д тДт XO TA^ o/4o 0.83 577.3 A
121 ?c?x° Д θ 2.27 551.5 В
- 15 035063
124 tQxy Λ ΝΧ,ΛνΗ TX 1.03 563.2 A
127 ох/ POX Xx h 0.96 547.5 A
130 A X/O XX °x Z N—/ __^s4 0.96 526.8 A
131 N-X^ XX z о Οχ 7—7 4s4 —-/ 4 о 1.01 542.7 A
138 XX x,,° A 1.04 552.9 A
139 Ox ».P 's4 4 о 0.96 534.7 A
140 ΧΧχ, 1.77 524.0 В
141 \ -/ о \ zo N—V N—±Z XX X X —-/ so 0.89 527.1 A
142 Χχ 1.26 536.1 В
143 о Xх 0 </NX//n/n^£h Χχ 1.01 535.9 A
- 16 035063
144 \ Ύ о \ о Ν—У Ы—У' 'ss ---7 'о 0.97 520.0 А
146 5Ахг. н Хрп 2.18 509.0 В
154 . А nV V0 Ύ 4s4 0.98 550.9 А
156 Ν—/ ^-~У / 4s4 —/ 4 о 1.00 536.1 А
157 АА ,.9 s4 0.95 546.9 А
158 0.98 539.3 А
161 .N А.....л N—У \1~~~У Vc? 4s4 % 0.96 575.3 А
162 /N у......с Аа9 .А % 0.89 561.2 А
167 к V / РН о 4s4 4 о 0.93 574.0 А
- 17 035063
168 \ / />У О Х:Ул уд °\ /— 4s. 4 о 0.87 559.7 А
170 /О У д чо 1.10 565.1 А
172 N-Д ^N-У У 's чо 0.91 524 А
173 Ду N. Д\ 7/Д О о 1.90 520.9 В
174 Дч д-g 'о 0.96 574 А
175 J X (уУ/ % 0.87 561.9 А
176 \ 0 о \ .° N-У N—У у 's. % 0.86 563.9 А
- 18 035063
177 F Я 0/° 4 ο 1.00 573.0 А
178 0.0 's4 чо 0.91 523.0 А
179 Ν~~0 Ά Ss. то % 0.96 535.1 А
182 ίΧ\0 рхто, °Ί 1.11 577.2 А
183 0.95 536.0 А
184 Air А -АЛад^ 1.01 552.2 А
185 А / N<yK/N N^.0 A 1.08 550.1 А
186 0...../ Υτγγ Λ N0/C 1.08 561.9 А
187 rNr^ ТОХ „ Η || NTOS^ *\'ο 2.28 592.1 В
- 19 035063
188 “mx H II < А yC 2.08 576.0 В
197 CjC/n^nCL° A θ 0.95 535.4 A
198 'C3C/n<^'CLo A θ 1.00 551.4 A
199 Ayy A 1.04 561.4 A
206 Ayy A ΆΛη A 1.01 565.3 A
207 AxY A νΆΑη ax о 1.20 565.3 A
213 A“YY A nA.ah ч> 1.03 547.9 A
217 yyX y+ Αχχ^ o 1.49 562.4 В
218 A o A 2.40 562.4 В
219 Avy Νχ^Α^γ^ζθ 1.04 563.4 A
- 20 035063
220 οΖ/θο 1.97 573.5 Β
221 X Λ χΛχ. όΆ 1.13 589.5 Α
222 Υα· /Ά 0.88 591.4 Α
223 γ γ τχγ Α ХД^ц ο 1.01 549.4 Α
224 X/ Χύυ Λ 'ΧΑγγ Η JL ζο ^-χχ 1.08 561.4 Α
227 Άχ° ^/Χ 0.88 577.3 Α
228 ^Νγ° ^Α'Ύ “A/VV0 ραχΎ1 χΑ 0.95 593.4 Α
231 Υχ. 1.41 550.2 Β
233 ,Ύ £· 'χΧ __ 1.76 576 Β
237 γχ. Η M^sX οζΎ 0.90 533.4 Α
- 21 035063
240 “ΥΥγΥ н А 0.98 550.5 A
250 0.99 532.5 A
252 ΫτΧν, н АА /__ 0.93 535.5 A
253 γγ Τ λ θ 0.99 551.5 A
257 ΗΎΝΥ Ί yxu Η LA° 1.42 550.5 В
260 hVjY V Ахи. Η 0.69 550.3 A
262 у/ λ 0.86 579.3 A
263 У ί ΝΠϊ Υ Ча ο/4ο 0.86 579.3 A
В табл. I также указаны физико-химические данные (т.е. время удерживания ВЭЖХ и масс-спектр данные) для всех полученных соединений. Способы ВЭЖХ определены ниже в разделе Примеры синтеза.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I) с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям в качестве лекарственных средств.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям для применения в способе лечения пациента.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям для применения при лечении аутоиммунных заболеваний и аллергических заболеваний.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения аутоиммунных заболеваний и аллергических заболеваний.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения аутоиммунных заболеваний и аллергических расстройств, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или одной из его фармацевтически приемлемых солей пациенту.
В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного вещества одно или более соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, необязательно в комбинации с традиционными эксципиентами и/или носителями.
- 22 035063
Соединения формулы (I) могут быть получены с использованием обычных методик синтеза, описанных ниже, которые также являются частью настоящего изобретения.
Общие методики синтеза.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены с помощью методик синтеза, синтетических примеров, способов, известных специалистам данной области, методов, известных из химической литературы. В методах синтеза и примерах, описанных далее, заместители R1, R2, R3, R4, R5 и W имеют значения, определенные выше в подробном описании соединений формулы I. Эти способы, описанные здесь, приведены в качестве иллюстрация и для раскрытия данного изобретения, не ограничивая область его объекта, заявляемые соединения и примеры. Если получение исходных соединений не описано, они являются коммерчески доступными, могут быть получены аналогично соединениям или способам, описанным в данной заявке, или описаны в химической литературе. Если не указано иное, растворители, температура, давление и другие условия реакции могут быть легко выбраны специалистом в данной области техники.
Промежуточные соединения амина формулы R1-W-C(R2)(R3)-NH2 являются или коммерчески доступными, или могут быть получены в соответствии с общими методиками или ссылками, описанными в US 7879873 и WO 2011/049917, или могут быть получены специалистом в данной области с использованием методик, описанных в химической литературе.
Соединения формулы (I) могут быть получены из промежуточного соединения A' согласно схеме
Как показано на схеме, подходящий пиримидин формулы A', где G представляет собой NH2, X представляет собой подходящую группу для палладийопосредованных реакций кросс-сочетания (например, I, Br, Cl или OSO2CF3)), и Y представляет собой подходящую уходящую группу (например, Cl), которая может быть подвергнута взаимодействию с подходящим амином или солью амина (например, гидрохлорид) формулы R4NH2, например изопропиламином, в присутствии подходящего основания (например, i-Pr2EtN или Et3N) в подходящем растворителе (например, н-бутанол) и при подходящих условиях реакции, таких как соответствующая температура (например, около 120°C), чтобы обеспечить соединение формулы B'. В качестве альтернативы указанный пиримидин формулы A', где G представляет собой подходящий синтетический прекурсор для NH2 (например, нитрогруппа), можно подвергнуть взаимодействию с соответствующим амином или солью амина (например, гидрохлорид) формулы R4NH2, например 1-метил циклопропиламином, в присутствии подходящего реагента и растворителя (например, i-Pr2EtN и ТГФ соответственно) и при подходящих условиях реакции, таких как соответствующая температура (например, от примерно -78 до примерно 25°C) с получением промежуточного соединения, которое может быть превращено в соединение формулы B' при дальнейшей реакции с подходящими реагентами (например, NO2 группа, которая может быть восстановлена с помощью подходящего реагента, такого как SnCl2). Выбор подходящего амина формулы R4NH2 и пиримидина формулы A' для вышеуказанной реакции специалистом в данной области могут быть основаны на критериях, таких как стерическая и электронная природа амина и пиримидина. Диаминопиримидин формулы B' можно подвергнуть взаимодействию с подходящим реагентом, таким как сложный этиловый эфир хлороксоуксусной кислоты, в подходящем растворителе (например, ацетон) и в присутствии подходящего основания (например, K2CO3) чтобы представить соединение формулы C. Дикарбонильное соединение формулы C можно подвергнуть взаимодействию с подходящим дегидрохлорирующим реагентом, таким как оксалил хлорид в присутствии подходящей добавки (например, каталитическое количество ДМФ) в подходящем растворителе (на
- 23 035063 пример, CH2Cl2) и при подходящих условиях реакции, таких как соответствующая температура (например, примерно температура окружающей среды), чтобы обеспечить соединение формулы D'. Хлорптеридинон формулы D' может быть подвергнут реакции с подходящим амином или солью амина формулы R1-W-C(R2)(R3)-NH2, такой как 4-этансульфонил бензиламин в присутствии подходящего основания (например, Et3N) в подходящем растворителе (например, ТГФ) и при подходящих условиях реакции, таких как соответствующая температура (например, примерно температура окружающей среды) с получением соединения формулы E'. Пиримидин формулы E' может быть нагрет с подходящим партнером кросс-сочетания (например, борная кислота) и подходящим основанием (например, K3PO4), в подходящем растворителе (например, 1,4-диоксан), в присутствии подходящего катализатора кросс-сочетания (например, Pd(dppf)Cl2), при подходящих условиях реакции, таких как подходящая атмосфера (например, аргон), и при подходящей температуре (например, примерно 100°C), чтобы обеспечить соединение формулы (I).
Примеры синтеза.
Неограничивающие примеры, демонстрирующие получение соединений согласно данному изобретению, представлены ниже. Оптимальные время и условия реакции могут изменяться в зависимости от конкретных используемых реагентов. Если не указано иное, растворители, температура, давление и другие условия реакции могут быть легко выбраны обычным специалистом в данной области техники. Конкретные методики представлены в разделе примеров синтеза. Промежуточные соединения и продукты могут быть очищены с помощью хроматографии на силикагеле, перекристаллизацией и/или ВЭЖХ с обращенной фазой (RHPLC). Дискретные энантиомеры могут быть получены путем разделения рацемических продуктов с использованием хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии, методов RHPLC очистки, используемых при любом от 0-100% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% муравьиной кислоты или 0,1% ТФУ, и при использовании одной из следующих колонок:
а) Waters Sunfire OBD C18 5 мкм 30*150 мм колонка,
б) Waters XBridge OBD C18 5 мкм 30*150 мм колонка,
в) Waters ODB C8 5 мкм 19*150 мм колонка,
г) Waters Atlantis ODB C18 5 мкм 19*50 мм колонка,
д) Waters Atlantis ТЗ OBD 5 мкм 30*100 мм колонка,
е) Phenomenex Gemini Axia C18 5 мкм 30*100 мм колонка.
ВЭЖХ способы.
Аналитический ЖХ/МС метод анализа A:
колонка Waters ВЕН 2.1*50 мм С18 1.7 мкм колонка.
Г радиент ___________________________________________________
Время (мин) 0.05% кислота муравьиная в воде 0.05% муравьиная Поток (мл/мин)
кислота ацетонитриле в
0 90 10 0.8
1.19 0 100 0.8
1.77 0 100 0.8
Аналитический ЖХ/МС метод анализа B:
колонка Waters ВЕН 2.1*50 мм C18 1.7 мкм колонка.
Градиент __________________________
Время (мин) 0.05% муравьиная кислота в воде 0.05% муравьиная кислота в ацетонитриле Поток (мл/мин)
0 90 10 0.8
4.45 0 100 0.8
4.58 0 100 0.8
Список сокращений, используемых в примерах синтеза.
Ас ацетил
ACN ацетонитрил
АсОН уксусная кислота
AIBN азобисизобутиронитрил
вод водный
Ви бутил
Вос2О ди-/ц/?е/77-бутил дикарбонат
dba дибензилиденацетон
DCM дихлорметан
DMA Ν,Ν -диметилацетамид
DIEA Ν,Ν-диизопропилэтиламин
DME 1,2-диметоксиэтан
- 24 035063
DMAP 4-диметиламинопиридин
ДМФ Ν,Ν-диметилформамид
dppe (дифенилфосфин)этан
dppf 1. Е-бис(дифенилфосфино)ферроцен
ее энантиомерный избыток
ES+ электрораспылительная положительная ионизация
Et ЭТИЛ
EtOAc этилацетат
EtOH этанол
Josiphos (S)-1-[(RP)- 2- (дициклогексилфосфино)ферроцеил]этил-ди-т/?етбутилфосфин
4 час(ы)
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
и изо
жх жидкостная хроматография
Me метил
МеОН метанол
мин минуты
MPLC жидкостная хроматография среднего давления
МС масс-спектрометрия
NBS Н-бром-сукцинимид
NCS Н-хлор-сукцинимид
NMP Н-метилпирролидинон
оксон калий пероксимоносульфат
Pd/C палладий на углероде
Ph фенил
PPh3 трифенилфосфин
Pr пропил
RaNi Никель Ренея
BY время удерживания (ВЭЖХ)
KT комнатная температура
SFC сверхкритическая жидкостная хроматография
T третичный
mpem третичный
Tf трифлат
TBAF тетрабутиламмоний фторид
TEA триэтиламин
ТФУ трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
Xanphos 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен
Способ 1. Синтез промежуточного соединения A
К перемешиваемой суспензии A-1 (3.00 г, 18.18 ммоль) в н-бутаноле (10 мл) добавляли A-2 (10.80 г, 18.18 ммоль) с последующим добавлением DIEA (6.46 мл, 36.58 ммоль). Смесь перемешивали в течение 17 ч при 120°C. Реакционную смесь охлаждали до кт и гасили добавлением насыщенного водного раствора NH4Cl. Реакционную смесь затем разбавляли с помощью EtOAc. Органический слой отделяли и промывали водой с последующим промыванием солевым раствором. Органический слой сушили (Na2SO4), декантировали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью SiO2 флэшхроматографии с получением A-3.
- 25 035063
К перемешиваемой суспензии A-3 (1.00 г, 5.00 ммоль) в ацетоне (100 мл) добавляли этил хлороксоацетат (0.88 г, 6.43 ммоль) с последующим добавлением K2CO3 (1.85 г, 13.39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 18 ч, и твердый осадок отделяли с получением A-4.
К перемешиваемой суспензии A-4 (1.14 г, 5.00 ммоль) в CH2Cl2 (250 мл) добавляли оксалил хлорид (1 мл) с последующим добавлением 5 капель ДМФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при кт. Смесь затем концентрировали при пониженном давлении с получением A-5.
К перемешиваемой суспензии A-5 (0.1 г, 0.39 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляли TEA (0.16 мл, 1.16 ммоль) (или DIEA) с последующим добавлением AG (91 мг, 0.38 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 18 ч при кт. Реакцию гасили с добавлением насыщенного водного раствора NH4Cl и органические слои экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили (Na2SO4), декантировали и концентрировали в условиях вакуума. Полученный остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением промежуточного соединения A. МС (ES+): m/z 423.0 [M+H]+.
Способ 2. Синтез промежуточного соединения B
К перемешиваемой суспензии B-1 (1.80 г, 9.30 ммоль) и B-2 (1.00 г, 9.30 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°C добавляли DIEA (3.29 мл, 18.59 ммоль) и реакционной смеси позволяли медленно нагреться до 25°C. Летучие продукты удаляли при пониженном давлении, и неочищенный продукт снова растворяли в EtOAc и промывали с помощью H2O. Органический слой отделяли и промывали еще два раза с помощью H2O. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили (Na2SO4), декантировали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью флэш^Ю2 хроматографии с получением B3.
К раствору B-3 (1.78 г, 7.79 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли SnCl2 (1.48 г, 7.79 ммоль) и нагревали с обратным холодильников в течение 4 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, затем выливали на лед. Раствор обрабатывали с помощью 1 н. NaOH (вод), чтобы довести pH до ~9, а затем фильтровали через слой кизельгура. Органическую фазу отделяли и промывали H2O с последующим промыванием солевым раствором. Органический слой сушили (Na2SO4), декантировали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением B-4.
В качестве альтернативной методики для восстановления нитропиримидина до соответствующего аминопиримидина следующая общая методика была использована для аналогичных промежуточных соединений: к раствору нитропиримидина в этаноле добавляли каталитический RaNi. Реакционный сосуд вакуумировали и продували с помощью N2('), затем откачивали и заполняли АО'). Реакционную смесь выдерживали в атмосфере H2(') атмосфере в течение 15 ч. Сосуд откачивали и продували N2('). Реакционную смесь фильтровали через слой диатомовой земли, чтобы удалить катализатор Ni, и концентрировали фильтрат. Полученный остаток очищали с помощью на SiO2 флэш-хроматографии с получением соответствующего аминопиримидина.
К перемешиваемому раствору B-4 (0.40 г, 2.01 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляли K2CO3 (0.70 г, 5.06 ммоль) с последующим этил хлороксоацетатом (0.27 мл, 2.43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 24 ч. Реакционную смесь затем фильтровали, повторно растворяли в H2O и экстрагировали с помощью EtOAc. Водную фазу отделяли и экстрагировали еще два раза с помощью EtOAc. Органические слои объединяли, сушили (Na2SO4), декантировали и концентрировали с получением В-5.
К раствору B-5 (0.70 г, 2.77 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) добавляли оксалил хлорид (0.47 мл, 5.54 ммоль) с последующим добавлением 5 капель ДМФ. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при
- 26 035063 кт в течение 18 ч. Летучие продукты были удалены в вакууме. Твердое вещество повторно растворяли в
DCM и выливали в H2O. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили (Na2SO4), декантировали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью SiO2 флэшхроматографии с получением B-6.
К перемешиваемому раствору B-6 (0.83 г, 3.06 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли DIEA (1.07 мл, 6.12 ммоль) с последующим добавлением AF (0.72 г, 3.06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 18 ч. Летучие продукты были удалены в вакууме, твердый остаток повторно суспендировали в DCM и выливали в H2O. Водную фазу отделяли и экстрагировали еще два раза с помощью DCM. Органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили (Na2SO4), декантировали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением промежуточного соединения B. МС (ES+): m/z 434.1 [M+H]+.
Примечание: как описано в способе 34, сложный этиловый эфир оксаминовой кислоты промежуточных соединений, генерированный из реакций A-3 (способ 1) и B-4 (способ 2) с этил хлороксоацетатом, может быть выделен и нагрет при подходящей температуре (например, 130°C) с подходящим основанием, таким как TEA, в подходящем растворителе, таком как EtOH, с получением соответствующих промежуточных соединений A-3 и B-5 соответственно.
Промежуточное соединение Структура Способ синтеза m/z [M+H]+
с Y 3Ι-γΝγΝγ° 1 420.1
D nL<A A H LA 1 451.2
Е 9 ν^ΑνΛν^ν н hi o' 4 о 2 449.3
F N. A, Д N 1 437.2
G ειγΝγΝθ H LA o' '0 1 437.2
Н 3γΝγγ H LA o' '0 1 451.2
I οιγγό° H LA o' '0 1 451.2
J ci^nAC° ΑΥγγ 1 422.5
к H LA o' '0 2 451.1
L H LA o' '0 2 451.1
М дуО° ΑΥγγ o' '0 1 453.2
- 27 035063
Ν υυυ Ανα Η Il υυ^αΥ^ 1 453.2
0 ν'JaV^ Η . ж II yAa^y 1 465.2
Ρ υΙυ Il —yaA' 2 435.2
Q F CIVNVNV° AV H Ϊ1 υ-Άα/υ 2 471.1
R AV Η Ϊ1 Υγγγ 2 466.2
S CIYNyC° И Ца 1 409.1
τ 9 0ΙγΑχ/ΝχΥ VN<V h γΝ1 — ;sY o' 'o 1 434.9
и αγΝγίγ° AV H A 2 477.0
V AF αγΝ N ° AyA H Vy 2 476.9
W A 0Ιγ/Ν<γ-ΝΧζΥ AV хЖ II Y'/AA' 2 449.1
X αγΝγΝγ° nV/y Y1 N+;X 1 451.9
Υ cix^nVCy nVnV +9 Ysx o' 'o 1 449.9
ζ c|xynVCy) V/n^ H Il YAsA o' 'o 1 448.9
ΑΑ CIY-4j/N^° N H Il Y/sA4o' 'o 1 449.0
- 28 035063
вв с|умуА° d' 'o 1 449.9
cc ClyNyNy° AA-ay H Αί 1 455.0
DD 9 clyNyNy° oz so I 449.9
ЕЕ 9 cly/NyA\A ΑΛ-γγ η ll nAs^ oz 'o 1 435.9
FF 9 C'TNYNT°I A o' 'o 1 447.9
GG о Й /у гнг9> IZ о .9 CD 1 457.1
HH ClyNyY AAya H 4c 1 434.9
II Y cl\yNy/Nxy° nAAy9 н it j. 1 406.0
JJ Υ cYNy/Nxy° ΑΑγ% н 9Д^ о' 'о 1 421.0
KK θγγιγθ N'AAyQ J 1 451.2
LL cYNyXy° νΎ^% J 1 423.1
MM Υ cYN<yNY> Aj 1 421.0
NN 9 cl\yNy/N-y° AAaa H L JL o' 'o 1 451.0
00 9 с'а5Сх° ; N' й A.sy 1 447.9
- 29 035063
РР 9 wV H .Ν. Чс 1 451.0
QQ CKN ЦЛн 1 463.0
RR Χχ*° 1 423.3
SS ΎΥΥ X 1 423.3
TT CL Ν Щ...... Ν X JX ΖΝΗ2 XX 1 424.3
uu νγγ X 1 423.3
vv >ΧΧ- ζζ° ο* 1 437.3
ww XX/ 4/ ι χ χΧ\ X 0¾ 2 491.3
XX υ/τ Ν- Υ A- Xc 1 455.3
YY /λγ//· рДо 2 427.3
zz XX Η ιΧι ν\Α <η 1 455.4
AAA ‘γγγ Ύχζ° οζ 1 423.3
BBB Ск Αν χ. X* ΎΎΥ Νχ X Χ\ 0- Λ 1 474.1
ccc X. CX ί?ΐ 1 474.1
- 30 035063
DDD A О О 2 489.1
EEE 'γίγ Ν Д| 2 503.3
FFF ‘Υγγ 0 Ny '- 1 469.3
GGG с|ддС^ ДА'ЭП Q oz 1 448.1
HHH ''ДД сЛн 1 436.3
III ДДд о* 1 449.3
JJJ Ху, ц,; 1 435.3
KKK XXX оХ 1 463.1
LLL °ΥΫΥ ДДн у.. о 1 435.2
МММ °ΥΥΥ άΧ'νΧ^νη Д.« 1 448.9
NNN с,дг° ΆΑ Дх ь 1 435.2
ООО СУХХ Д.0 ь 1 434.9
- 31 035063
PPP ΎύΎ° NxAAh n> ° 1 1 449.2
QQQ ΎΥΥ n^4An„ o=s=o 1 1 448.2
RRR d °\ /Ν'—/ 4 A % 1 429.0
sss cyyy Λ Ύ1.0 »V 1 450.0
TTT w 1 441.2
uuu луУ 1 436.9
VW si / 4 о 1 422.0
WWW \ z° SSS si Xs / Q 1 432.9
XXX eYYY >sA, 1 449.0
YYY XYq, 1 407.8
- 32 035063
zzz AYq, 1 408.8
AAAA 1 408.9
BBBB ύϋυ 1 475.0
CCCC A^, o' Yh 1 1 423.9
DDDD ΎύΎ° N ΎΥν Цг o' ° 1 436.9
EEEE AY1 l A zNH2 1 424.3
FFFF .N ).....Λ ciV41^x _AS X4 2 461.9
GGGG HY0 ' 4o 1 433.0
HHHH ‘AX „ 0φ θΎ^ 1 461.0
IIII \ z° =Ύγ A o* HN 1 448.9
- 33 035063
JJJJ ο,Άύ YAh A yY 1 405.0
кккк k//N citA A __ 2 461.9
LLLL XXX. SiA y\ 0¾ 1 409.2
MMMM Q о ‘AA „А 1 449.9
NNNN F \ F /° aaA θΑ _^/s+ 2 475.9
0000 F N^XAnh A, /¾ 0 0 2 463.2
PPPP y= c'YjNJ° “Ύ 1 463.2
QQQQ ......9 εγΝγΝγ° 1 438.1
RRRR F Ύγγ nI^A^a 2 477.9
ssss X 'tYT' ΎΛγπ o Αχν o' 1 422.1
TTTT с'хУх° o' 1 448.2
- 34 035063
ииии C'XXX ^nh2 1 449.2
vvvv OZ/S NH2 1 423.1
wwww ΎΥΤ o X 1 463.2
xxxx Clx/N<AA° H Ц/А о 1 414.0
YYYY CYVY nIxAnAnh A 1 463.2
zzzz ΑΪΥ ''ΆΑ, ’'NH 1 449.3
AAAAA ΎγΎ A 1 399.3
BBBBB ύα ΧΑΧ'Ν'ί?^4'ΝΗ Αχ 1 433.9
ccccc ΎΫΥ ^V\h А.» IlNH О 2 1 435.9
DDDDD •γγγ ΑΧνΧυΝη Ac 1 451.0
- 35 035063
ЕЕЕЕЕ ΎϊΎ kA. c 1 451.0
FFFFF cAy NAAnh ku n> 1 1 477.9
GGGGG иЖд z H /N \ A L-—/ o—\ 1 449.0
ннннн CY¥Y nC,Ah Syo ж 1 446.0
пш xx Y. 0 1 450.0
JJJJJ 'ΆνΑη cf г», 1 435.9
KKKKK γγγ νΑΛνη Υχ. 1 464.0
LLLLL °Ύυ ΝχΑνΑη 1 414.0
MMMMM οιγγγ Άυί у 1 464.3
NNNNN ο Η W , =нк ρ %/ ω _/ А 1 464.3
- 36 035063
00000 X. oA 1 475.2
PPPPP X /АД 1 477.3
QQQQQ .....? ΎγΎ Μχ o ___x 1 437.2
RRRRR V vyr 1 423.2
sssss 9- VXC^ o//SX 1 479.3
TTTTT /' oA> 1 464.1
uuuuu >0x9, H tJLx 1 447.3
vvvvv >99, [I JL z nh 2 o/4° 1 422.2
wwwww [1 /0 oZ/Snh2 1 424.1
xxxxx 9 MU H l A ZNH2 oz 0 1 422.2
YYYYY 9 XX° v 1 436.3
zzzzz 9 ‘MX V M9S< ozXo 1 421.2
AAAAAA ΎυΎ 1 421.2
BBBBBB ^ДДл 0¾ 1 461.3
cccccc OZ/A 1 434.3
DDDDDD οιχχχ ν 1 437.3
EEEEEE н Ц °1A 1 455.3
FFFFFF 7 0 1 423.3
GGGGGG 7 Ψ αγΝγΝψ° о о 1 465.1
HHHHHH ΟΙγ/Ν iCLo Ъ. II N А ° L 1 493.2
Способ 3. Синтез промежуточного соединения AB
К раствору AB-1 (300 мг, 1.29 ммоль) в безводном MeOH (15 мл) добавляли NaOMe (208 мг, 3.86 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Раствор фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением промежуточного соединения AB. МС (ES+): m/z 230.8 [M+H]+.
Способ 4. Синтез промежуточного соединения AC
АС-1 АС-2 АС
К раствору AC-1 (320 мг, 2.07 ммоль), 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинана (520 мг, 4.14 ммоль) и водн. Na2CO3 (2 M, 3.1 мл, 6.21 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли дихлорпалладий 4-дитретбутилфосфанил-№^-диметил-анилин (73 мг, 0.10 ммоль). Смесь нагревали до 130°C в течение 40 мин в микроволновом реакторе. Смесь разбавляли с помощью MeOH (5 мл), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением AC-2.
К раствору AC-2 (363 мг, 2.71 ммоль) в EtOH (10 мл) при -10°C добавляли Br2 (432 мг, 2.71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 18 ч. Раствор концентрировали, и остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением промежуточного соединения AC. MC (ES+): m/z 214.3 [M+H]+.
- 38 035063
Способ 5. Синтез промежуточного соединения AD
AD-1 AD-2 AD-3
AD-4 AD-5 AD
Смесь AD-1 (100.0 г, 0.70 моль), формамидин ацетата (146 г, 1.4 моль) и NaOMe (266.0 г, 4.9 моль) в MeOH (2 л) перемешивали при 16°C в течение 2 дней. Реакционную смесь нейтрализовали до значения pH 7 с помощью уксусной кислоты и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением AD-2.
К перемешиваемому раствору AD-2 (66.0 г, 0.48 моль) и TEA (145.1 г, 1.44 моль) в DCM (1.5 л) при 0°C по каплям добавляли раствор Tf2O (164.2 г, 0.58 моль) в DCM (500 мл), и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили добавлением H2O (200 мл) и экстрагировали с помощью DCM (3*500 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным водным NaHCO3, сушили (Na2SO4), декантировали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением AD-3.
Смесь AD-3 (17.0 г, 0.06 моль), пинаколэфира винилбороновой кислоты (29.3 г, 0.09 моль), K2CO3 (26.3 г, 0.19 моль), Ag2O (1.7 г, 10 мас.%) и Pd(dppf)Cl2 (1.7 г, 10 мас.%) в безводном ТГФ (400 мл) перемешивали с нагреванием с обратным холодильником при атмосфере N2 в течение 18 ч. Смесь охлаждали до кт и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением AD-4.
Смесь AD-4 (27.3 г, 0.28 моль) и RaNi (30.0 г, 10% мас) в EtOH (500 мл) перемешивали при атмосфере H2 в течение 16 ч. Сосуд продували с помощью N2 и содержимое фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный AD-5 (19.6 г) непосредственно использовали.
К перемешиваемому раствору AD-5 (19.6 г, 0.13 моль) в EtOH (300 мл) при -10°C добавляли Br2 (52.9 г, 0.33 моль). После добавления смесь перемешивали при кт в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили с помощью добавления 10% Na^O^^ раствора и подщелачивали с помощью 10% Na^Oy^ раствора с доведением значения ~pH 8. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3*200 мл). Органические слои объединяли, сушили (Na2SO4), декантировали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением промежуточного соединения AD. MC (ES+): m/z 228.9 [M+H]+.
Способ 6. Синтез промежуточного соединения AE
АС-1 АЕ-1 АЕ
К раствору AC-1 (2.50 г, 16.17 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (4.17 г, 48.51 ммоль) и Na^O^^) (2 М, 24.26 мл, 48.51 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляли бис-(ди-трет-бутил(4диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (572.5 мг, 0.81 ммоль). Сосуд запечатывали и нагревали до 130°C в течение 2 ч. Сосуд охлаждали до кт, разбавляли MeOH и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением AE-1.
К раствору AE-1 (660 мг, 4.12 ммоль) в EtOH (15 мл) при -10°C добавляли Br2 (658 мг, 4.12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. NH3 в MeOH растворе (2 н., 1 мл) добавляли, чтобы нейтрализовать. Смесь концентрировали и очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением промежуточного соединения AE. MC (ES+): m/z 240.9 [M+H]+.
Способ 7. Синтез промежуточного соединения AF
AF-1 AF-2 AF-3
Смесь AF-1 (100 г, 561 ммоль), EtI (131 г, 842 ммоль) и TBAB (18 г, 56 ммоль) в H2O (200 мл), ацетона (150 мл) и толуола (150 мл) перемешивали в запечатанном сосуде при 80°C в течение 18 ч. Смесь
- 39 035063 разделяли между H2O и EtOAc. Органический слой сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением AF-2.
Смесь AF-2 (200 г, 1.09 моль), NBS (425.02 г, 2.39 моль) и AIBN (17.82 г, 108.54 ммоль) в CCl4 (1.40
L) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь разделяли между H2O и DCM. Органический слой сушили (Na2SO4), декантировали и концентрировали с получением AF-3.
К раствору AF-3 (333 г, 974 ммоль) и DIEA (129 г, 1 моль) в ACN (500 мл) при 0°C по каплям добавляли AF-4 (138 г, 1 моль) в ACN (150 мл). Смесь перемешивали в течение 5 ч и затем концентрировали. Полученный остаток кристаллизовали из MeOH с получением AF-5.
Раствор AF-5 (50 г, 190 ммоль) в MeOH (200 мл) добавляли в раствор NH3 в MeOH (2 н., 800 мл) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 18 ч и затем концентрировали. Полученный остаток кристаллизовали из EtOAc с получением AF-6.
Раствор AF-6 (50 г, 250 ммоль) в HCl в MeOH (1 н., 250 мл) перемешивали при кт в течение 12 ч и затем концентрировали с получением промежуточного соединения AF в виде соли HCl. МС (ES+): m/z 200.4 [M+H]+.
Способ 8. Синтез промежуточного соединения AG
Смесь AG-1 (8.0 г, 43.96 ммоль), K2CO3 (7.88 г, 57.1 ммоль) и этантиолата натрия (4.06 г, 48.3 ммоль) в NMP (60.0 мл) при N2 перемешивали при кт в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в H2O и фильтровали. Твердые вещества промывали с помощью H2O и сушили в условиях вакуума с получением AG-2.
К суспензии AG-2 (6.0 г, 36.6 ммоль) в AcOH (2.63 г, 43.8 ммоль) добавляли раствор KMnO4 (5.78 г, 36.6 ммоль) в H2O (20.0 мл) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 15 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сушили (Na2SO4), декантировали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением AG-3.
Раствор AG-3 (3.3 г, 16.8 ммоль) и Pd/C (500 мг, 10% катализатор на угле) в MeOH (30 мл) перемешивали при кт при H2 (50 фунт/кв.д) в течение 8 ч. Сосуд продували с помощью N2, фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением AG-4
К перемешиваемому раствору AG-4 (2.5 г, 12.5 ммоль) в EtOAc (30 мл) добавляли HCl в EtOAc (2 н., 20.0 мл). Раствор перемешивали при кт в течение 5 ч и затем фильтровали с получением промежуточного соединения AG. MC (ES+): m/z 201.2 [M+H]+.
Способ 9. Синтез промежуточного соединения AH
Смесь AH-1 (113 г, 0.62 моль), K2CO3 (171 г, 1.24 моль) и этантиолата натрия (67 г, 0.80 моль) в ДМФ (2 л) перемешивали при кт при N2 в течение 18 ч. Смесь разбавляли H2O и экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои сушили (Na2SO4), декантировали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением AH-2.
Раствор AH-2 (20.0 г, 0.12 моль), RaNi (40 г), Boc2O (31.7 г, 0.14 моль) и TEA (24.5 г, 0.24 моль) в ТГФ (600 мл) перемешивали при кт при H2 (50 фунт/кв.д) в течение 12 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью SiO2 флэшхроматографии с получением AH-3.
- 40 035063
К суспензии AH-3 (65 г, 0.24 моль) в AcOH (200 мл) при -10°C добавляли по каплям раствор KMnO4 (45.8 г, 0.29 мл) в воде (500 мл). После полного добавления реакционную смесь перемешивали при кт в течение 30 мин. Смесь разбавляли H2O и подщелачивали с помощью водного Na2CO3 до значения ~pH 8 и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), декантировали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью кристаллизации с получением AH-4.
К перемешиваемому раствору соединения AH-4 (46.5 г, 0.15 моль) в MeOH (300 мл) добавляли 4 М HCl в MeOH (300 мл) при кт и перемешивали в течение 15 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью кристаллизации с получением промежуточного соединения AH. МС (ES+): m/z 202.1 [M+H]+.
Способ 10. Синтез промежуточного соединения AI
Суспензию AC (2 г, 9.4 ммоль), AI-1 (4.8 г, 18.8 ммоль), KOAc (2.8 г, 28.2 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (1.15 г, 0.15 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) перемешивали при 100°C в течение 18 ч. После охлаждения до кт смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x50 мл). Объединенную органическую фазу сушили (Na2SO4), декантировали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением AI. МС (ES+): m/z 262.2 [M+H]+.
Способ 11. Синтез промежуточного соединения AJ
К раствору QQ (509 мг, 1.1 ммоль) в MeOH (4 мл) добавляли HCl в диоксане (4н., 1.1 мл, 4.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 18 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали с помощью диэтилового эфира и фильтровали с получением промежуточного соединения AJ-1.
К раствору AJ-1 (200 мг, 0.55 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли TEA (0.77 мл, 5.51 ммоль) с последующим AJ-2 (175 мг, 1.10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч, затем разбавляли с помощью воды (5 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл). Органический слой сушили (Na2SO4), декантировали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью SiO2 флэшхроматографии с получением промежуточного соединения AJ. MC (ES+): m/z 485.0 [M+H]+.
Способ 12. Синтез промежуточного соединения AK
К раствору AK-1 (2.00 г, 13.1 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли Boc2O (3.45 мл, 15.0 ммоль) и TEA (3.64 мл, 26.1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 18 ч и затем разбавляли с помощью H2O и экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои концентрировали с получением AK-2.
К раствору AK-2 (3.3 г, 13.1 ммоль) в АсОН (10 мл) медленно добавляли H2O2 (1.37 мл, 13.7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч и затем гасили с помощью насыщенного Na^O^y) и нейтрализовали с помощью 1 н. NaOI 1(иод). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc и концентрировали с получением AK-3.
К смеси AK-3 (1.0 г, 3.7 ммоль), MgO (600 мг, 14.9 ммоль), трифторацетамида (839 мг, 7.4 ммоль) и Rh(II) уксусного димера (115 мг, 0.26 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли (диацетоксийод)бензол (1.79 г, 5.6 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 18 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в МеОН, фильтровали через набивку кизельгура и к этому добавляли K2CO3 (2.55 г, 18.6 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 18 ч и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением
- 41 035063
AK-4.
К перемешиваемому раствору соединения AK-4 (585 мг, 2.1 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли HCl в диоксане (4 н., 2 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 15 ч и затем концентрировали с получением промежуточного соединения AK. МС (ES+): m/z 185.0 [M+H]+.
Способ 13. Синтез промежуточного соединения AL
К раствору AL-1 (500 мг, 2.18 ммоль) в ACN (12 мл) добавляли DIEA (0.46 мл, 2.61 ммоль), Boc2O (1.02 г, 4.68 ммоль) с последующим добавлением DMAP (13.3 мг, 0.11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2.5 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли EtOAc и промывали с помощью H2O, затем солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением AL-2.
Смесь AL-2 (250 мг, 0.85 ммоль), Pd2(dba)3 (39 мг, 0.043 ммоль) Xanphos (41 мг, 0.071 ммоль), Josiphos (13 мг, 0.024 ммоль) и TEA (0.83 мл, 0.97 ммоль) в толуоле (17 мл) дегазировали и нагревали до 115°C в течение 1 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до кт и добавляли этантиол (0.076 мл, 1.02 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 115°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением AL-3.
К раствору AL-3 (200 мг, 0.71 ммоль) в ацетоне (14 мл) добавляли раствор оксона (961 мг, 1.56 ммоль) в воде (7 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 18 ч. Смесь концентрировали, затем разбавляли с помощью H2O и экстрагировали с помощью DCM дважды. Органические слои объединяли и промывали с помощью солевого раствора, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением AL-4.
К раствору AL-4 (206 мг, 0.67 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли HCl в диоксане (4 н., 1.68 мл, 6.73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением AL в виде соли HCl. МС (ES+): m/z 207.1 [M+H]+.
Способ 14. Синтез промежуточного соединения AM
К раствору AM-1 (1 г, 7.80 ммоль) в ТГФ (40 мл) при 0°C добавляли DIEA (4.08 мл, 23.40 ммоль) с последующим покапельным добавлением бензилхлорформиата (1.52 мл, 10.14 ммоль). Реакционную смесь нагревали до кт и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь затем концентрировали, разбавляли водой и затем экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой затем промывали нас. вод. NaHCO3 (2X), H2O (2X) и солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением AM-2.
К раствору AM-2 (1 г, 3.81 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°C добавляли по каплям Br2 (0.30 мл, 5.91 ммоль). Реакционную смесь нагревали до кт и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и затем экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой затем промывали нас. вод. NaHCO3 (2X), водой (2X) и солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением AM-3.
AM-4 синтезировали по аналогии с методикой для промежуточного соединения AL-3.
AM-5 синтезировали по аналогии с методикой для промежуточного соединения AL-4.
К раствору AM-5 (146 мг, 0.41 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли 10% Pd/C (150 мг) и смесь перемешивали при кт в атмосфере H2 в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали с помощью EtOAc. Фильтрат концентрировали и затем HBr в уксусной кислоте (1.5 мл, 33 мас.%) добавляли. Смесь перемешивали при кт в течение 2.5 ч и затем фильтровали с получением AM в виде соли HCl. МС (ES+): m/z 221.1 [M+H]+.
Способ 15. Синтез промежуточного соединения AN
AN-6 AN
- 42 035063
К раствору AN-1 (6 г, 3.99 ммоль) в EtOH (60 мл) добавляли N2H4 гидрат (31.1 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 45 мин. Смесь охлаждали до кт и затем концентрировали. Остаток растворяли в диэтиленгликоле (20 мл) и добавляли KOH (6.72 г, 120 ммоль). Смесь перемешивали при 120°C в течение 18 ч. Смесь охлаждали до кт, разбавляли с помощью EtOAc и значение pH доводили с помощью 1н. HCl до pH<4. Органические слои промывали с помощью солевого раствора, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением AN-2.
К раствору AN-2 (1.3 г, 9.54 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли по каплям Br2 (1.53 г, 9.57 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при кт в течение 12 ч. Смесь гасили с помощью вод. NaHSO3 и экстрагировали с помощью DCM дважды. Органические слои объединяли и промывали с помощью солевого раствора, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением AN-3.
AN-4 синтезировали по аналогии с методикой для промежуточного соединения AN-4.
К раствору AN-4 (800 мг, 3.24 ммоль) в NMP (10 мл) добавляли CuI (920 мг, 4.83 ммоль) и CuCN (397 мг, 4.43 ммоль). С помощью микроволн реакционную смесь нагревали при 200°C в течение 3 ч. Смесь выливали в H2O, экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью перекристаллизации с получением AN-5.
AN-6 синтезировали по аналогии с методикой для промежуточного соединения AH-3.
AN синтезировали по аналогии с методикой для промежуточного соединения AH. МС (ES+): m/z 198.0 [M+H]+.
Способ 16. Синтез промежуточного соединения AO
К раствору 1-пропантиолата натрия (12.8 г, 130 ммоль) в ACN (150 мл) при ниже 20°C добавляли по порциям AG-1 (19.8 г, 108 ммоль). Смесь затем перемешивали при кт в течение 16 ч, выливали в воду (300 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (300 мл). Объединенную органическую фазу сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением AO-1.
К перемешиваемому раствору AO-1 (16.5 г, 83.0 ммоль) в AcOH (150 мл) при ниже 10°C добавляли раствор KMnO4 (14.5 г, 92.0 ммоль) в H2O (150 мл) по каплям. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, смесь разбавляли водой, подщелачивали добавлением нас. вод.Na2CO3 и экстрагировали с помощью EtOAc. Раствор концентрировали и остаток очищали с помощью SFC с получением AO-2.
Смесь AO-2 (7.80 г, 37.0 ммоль) и Ra Ni (8.00 г) в MeOH (100 мл) перемешивали при кт при H2 в течение 18 ч. После фильтрации и концентрации остаток очищали с помощью MPLC с получением AO-3.
К твердому AO-3 (7.40 г, 35.0 ммоль) добавляли этиловый эфир уксусной кислоты (2 мл) и HCl в EtOAc (100 мл), раствор перемешивали при кт в течение 5 ч и твердые вещества фильтровали с получением промежуточного соединения AO.
Способ 17. Синтез промежуточного соединения AP
Смесь AP-1 (12.8 г, 130 ммоль), циклопропансульфоната натрия (53.1 г, 369 ммоль) и CuI (23.3 г, 123 ммоль) в ДМСО (150 мл) перемешивали при 110°C в течение 2 ч. После охлаждения до кт раствор выливали в воду и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью MPLC с получением AP-2.
Смесь AP-2 (10.3 г, 49 ммоль), Ra Ni (25.0 г), Boc2O (16.2 г, 74 ммоль) и TEA (10.0 г, 99 ммоль) в MeOH (250 мл) перемешивали при атмосфере H2 при кт в течение 18 ч. После фильтрации и концентра- 43 035063 ции остаток очищали с помощью MPLC до AP-3.
К раствору AP-3 (6.90 г, 22 ммоль) в MeOH (60 мл) добавляли HCl в EtOH (60 мл). Раствор перемешивали при кт в течение 3 ч, концентрировали и перекристаллизовали с получением промежуточного соединения AP.
Способ 18. Синтез промежуточного соединения AQ
К раствору AG-1 (82.0 г, 448 ммоль) в ACN (1.0 L) добавляли трет-бутоксид натрия (64.5 г). Смесь охлаждали до кт 0°C и метантиолат натрия (172.5 г, 20% в H2O) добавляли по каплям. Реакционную смесь затем оставляли перемешиваться при кт в течение 16 ч. Воду (800 мл) добавляли, и смесь экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические фазы промывали с помощью солевого раствора, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением AQ-1.
К суспензии AQ-1 (51.5 г, 343 ммоль) в AcOH (500 мл) добавляли раствор KMnO4 (59.7 г, 36.6 ммоль) в H2O (500.0 мл) по каплям при 5°C. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc, промывали с помощью вод. NaHCO3, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью перекристаллизации с получением AQ-2.
К раствору AQ-2 (15.0 г, 82 ммоль) в MeOH (200 мл) добавляли Ra Ni (10.0 г), TEA (34.4 мл) и Boc2O (17.8 г). Смесь перемешивали при кт в атмосфере H2 (50 фунт на кв.м) в течение 12 ч. Сосуд продували с помощью N2, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением AQ-3.
Раствор AQ-3 (30.0 г, 105 ммоль) в HCl в MeOH (500 мл) перемешивали при кт в течение 12 ч. Смесь концентрировали и перекристаллизовали с получением промежуточного соединения AQ. MC (ES+): m/z 187 [M+H]+.
Промежуточное соединение AR и промежуточное соединение AS (в виде соли HCl. МС (ES+): m/z 202.1 [M+H]+) синтезировали по аналогичной методике как промежуточное соединение AQ.
Способ 19. Синтез промежуточного соединения AT
К смеси AT-1 (10.0 г, 55 ммоль), Н,Н-диметил-этан-1,2-диамина (0.96 г, 11 ммоль) и медь(П) трифторметансульфоната (1.98, 5 ммоль) в ДМСО (100 мл) добавляли AT-2 (8.27 г, 98 ммоль) при кт. Смесь затем нагревали до 120°C в течение 30 мин, гасили с помощью H2O и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сушили, концентрировали и очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением AT-3.
Смесь AT-3 (32.3 г, 165 ммоль) и Pd (3.50 г, 33 ммоль) в NH4OH (30 мл)/EtOH (200 мл) перемешивали при кт в атмосфере H2 (15 фунт/кв.м) в течение 15 ч. Смесь фильтровали, концентрировали и очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением AT-4.
К перемешиваемому раствору AT-4 (17.5 г, 87 ммоль) в EtOH (100 мл) добавляли HCl в EtOH (100 мл). Раствор перемешивали при кт в течение 3 ч и затем концентрировали и перекристаллизовали с получением промежуточного соединения AT. MC (ES+): m/z 201 [M+H]+.
Способ 20. Синтез промежуточного соединения AU
- 44 035063
К раствору AU-1 (7.15 г, 26.5 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли Boc2O (6.70 мл, 29.2 ммоль) и TEA (7.40 мл, 53.1 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при кт в течение 72 ч. Раствор концентрировали с получением AU-2.
Смесь AU-2 (5.25 г, 15.8 ммоль), трет-бутоксида натрия (1.82 г, 18.9 ммоль), Pd(OAc)2 (177 мг, 0.79 ммоль) и 1,1'-бис-(диизопропилфосфин)ферроцена (396 мг, 0.95 ммоль) добавляли в запечатанный сосуд, который продували аргоном. Диоксан (35 мл) добавляли и смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Триизопропилсилантиол (3.72 мл, 17.3 ммоль) добавляли и раствор нагревали до 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь затем выливали в EtOAc и воду. Органический слой концентрировали и остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением AU-3.
Раствор AU-3 (2.50 г, 6.32 ммоль) в ТГФ (25 мл) охлаждали до 0°C и дегазировали с помощью аргона. Терабутиламмонийбромид (2.12 г, 7.58 ммоль) затем добавляли и раствор перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Бромацетонитрил (660 мкл, 9.48 ммоль) затем добавляли и раствор перемешивали при 0°C в течение 5 мин. Раствор концентрировали и разделяли между диэтиловым эфиром и водой. Органический слой концентрировали с получением AU-4, который использовали далее без дополнительных действий.
К раствору AU-4 (1.80 г, 6.47 ммоль) в ACN/H2O (10 мл) добавляли периодат натрия (4.18 г, 19.5 ммоль) с последующим добавлением рутений(Ш) хлорида (7.87 мг, 0.038 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 30 мин и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением AU-5.
К перемешиваемому раствору AU-5 (470 мг, 1.51 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли HCl в диоксане (2.00 мл, 8.00 ммоль). Раствор перемешивали при кт в течение 1 ч и концентрировали с получением промежуточного соединения AU. МС (ES+): m/z 211.1 [M+H]+.
Способ 21. Синтез промежуточного соединения AV
AV-1 (20.0 г, 168 ммоль) добавляли к конц. HCl (200 мл) при 0°C с последующим добавлением по каплям вод. NaNO2 (25.5 г в 25 мл H2O), поддерживая внутреннюю температуру <5°C. Раствор оставляли перемешиваться при 0°C в течение 15 мин и затем медленно добавляли к смеси SO2 (108 г) и CuCl (84 мг) в AcOH (200 мл, >5 экв) при 5°C. Раствор перемешивали в течение 90 мин при 5°C. Реакционную смесь экстрагировали с помощью DCM (2*500 мл), сушили (Na2SO4) и органический раствор AV-2 использовали непосредственно на следующей стадии.
К раствору AV-2 (20.0 г, 99 ммоль) в DCM (200 мл) добавляли раствор аммония в MeOH (100 мл) при 0°C и перемешивали при кт в течение 30 мин. Смесь концентрировали досуха и полученный остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением AV-3.
К раствору AV-3 (15.0 г, 82 ммоль) в MeOH (200 мл) добавляли Ra Ni (10.0 г), TEA (34.4 мл) и Boc2O (17.8 г). Смесь перемешивали при кт в атмосфере H2 (50 фунт/кв.м) в течение 12 ч. Сосуд проду- 45 035063 вали с помощью N2, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью SiO2 флэшхроматографии с получением AV-4.
Раствор AV-4 (30.0 г, 105 ммоль) в HCl в MeOH (500 мл) перемешивали при кт в течение 12 ч.
Смесь концентрировали и перекристаллизовали с получением промежуточного соединения AV. MC (ES+): m/z 188.1 [M+H]+.
Промежуточное соединение AW синтезировали по аналогичной методике, что и промежуточное соединение AV.
Способ 22. Синтез промежуточных соединений (S)-AX и (R)-AX
К раствору AG-3 (2.40 г, 12 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли по каплям MeMgBr (30 мл) при -30°C. После добавления смесь перемешивали при кт в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления нас. вод. NH4Cl (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3*100 мл). Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением AX-1.
К раствору AX-1 (200 мг, 1.0 ммоль) в MeOH (2 мл) добавляли NH4OAc (723 мг) и NaBH3CN (41 мг) при 0°C. Смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, добавляли воду (50 мл) и смесь доводили до значения pH>12, затем экстрагировали с помощью DCM (50 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью преп-TLC с получением AX-2.
AX-2 отделяли с помощью SFC с получением (S)-AX (67.9%ee) и (R)-AX (95.5%ee).
Способ 23. Синтез промежуточных соединений AY
К раствору AY-1 (1.25 г, 5.49 ммоль) в безводном MeOH (15 мл) добавляли NaOMe (2.37 г, 43.89 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Раствор фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением промежуточного соединения AY. MC (ES+): m/z 218.9 [M+H]+.
Способ 24. Синтез промежуточных соединений AZ
К раствору гидрида натрия (342 мг, (60%), 8.57 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли безводный изопропанол (360 мкл, 4.71 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. AB-1 (1.00 г, 4.28 ммоль) затем добавляли и смесь перемешивали еще дополнительный 1 ч перед тем, как вылить ее на лед. Смесь затем экстрагировали с помощью EtOAc и концентрировали. Остаток очищали с помощью SiO2 флэшхроматографии с получением промежуточного соединения AZ. MC (ES+): m/z 258.8 [M+H]+.
Способ 25. Синтез промежуточных соединений BA
ВА-1 ВА-2 в А
Раствор BA-1 (1.00 г, 7.78 ммоль) и Ni(dppe)Cl2 (82 мг, 0.16 ммоль) в безводном Et2O (5 мл) охлаждали до -10°C. Затем н-пропил магний бромид добавляли по каплям и смесь перемешивали в течение 2 ч при -10°C. Смесь гасили с помощью насыщенного NH4Cl, экстрагировали с помощью DCM и концен- 46 035063 трировали. Неочищенный BA-2 использовали далее без дополнительных действий.
К раствору BA-2 (1.0 г, 7.34 ммоль) в EtOH (10 мл) при 0°C добавляли Br2 (379 мкл, 7.34 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Раствор концентрировали и остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением промежуточного соединения BA. MC (ES+): m/z 217.4 [M+H]+.
Способ 26. Синтез промежуточных соединений BC
ВА-1 ВС-1 ВС
Раствор BA-1 (1.00 г, 7.78 ммоль), и Ni(dppe)Cl2 (82 мг, 0.16 ммоль) в безводном Et2O (5 мл) охлаждали до -10°C. Раствор изопропил магний бромида (3.22 мл, 9.33 ммоль) добавляли по каплям и смесь перемешивали в течение 1 ч при -10°C. Смесь гасили с помощью нас. NH4Cl, экстрагировали с помощью DCM и концентрировали. Неочищенный BC-1 использовали как таковой.
К раствору BC-1 (1.0 г, 7.34 ммоль) в EtOH (10 мл) при 0°C добавляли Br2 (378 мкл, 7.34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Раствор концентрировали и остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением промежуточного соединения BC. МС (ES+): m/z 216.4 [M+H]+.
Способ 27. Синтез промежуточных соединений BD
ВА-1 BD-1 BD
Раствор BA-1 (1.00 г, 7.78 ммоль) и Ni(dppe)Cl2 (82 мг, 0.16 ммоль) в безводном Et2O (5 мл) охлаждали до -10°C. Раствор циклопропил магний бромида (1.36 г, 8.56 ммоль) добавляли по каплям и смесь перемешивали в течение 2 ч при -10°C. Смесь гасили с помощью насыщенного водного NH4Cl, экстрагировали с помощью DCM и концентрировали. Неочищенный BD-1 использовали далее без дополнительных действий.
К раствору BD-1 (1.0 г, 6.74 ммоль) в EtOH (10 мл) при 0°C добавляли Br2 (347 мкл, 6.74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 18 ч. Раствор концентрировали и остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением промежуточного соединения BD. MC (ES+): m/z 229.2 [M+H]+.
Способ 28. Синтез промежуточного соединения BE
ВЕ-1 ВЕ-2 ВЕ-3 BE
К раствору BE-1 (40.0 г, 244 ммоль) в ТГФ (800 мл) добавляли PPh3 (98.0 г) и NCS (160.0 г). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 10 ч. Смесь затем гасили водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Раствор концентрировали и остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением BE-2.
К перемешиваемому раствору BE-2 (3.00 г, 14.79 ммоль) в толуоле и ДМФ добавляли Pd(PPh3)4 (600 мг), Pd(dppf)Cl2 (600 мг) и Na2CO3 (6.27 г, 59.17 ммоль). Смесь перемешивали при 90°C в течение 5 ч. Смесь гасили водой, экстрагировали с помощью EtOAc. Раствор концентрировали и остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением BE-3.
К раствору BE-3 (860 мг, 5.0 ммоль) в EtOH (5 мл) при -10°C добавляли Br2 (347 мкл, 6.74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 18 ч. Раствор концентрировали и остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением промежуточного соединения BE. MC (ES+): m/z 267 [M+H]+.
Способ 29. Синтез промежуточного соединения BF
АВ BF
К раствору AB (6.00 г, 26.2 ммоль) и BF-1 (7.86 мл, 34.1 ммоль) в толуоле (60 мл) и ТГФ (18 мл) при -78°C добавляли н-бутил литий (12.6 мл, 31.4 ммоль) по каплям в течение более 30 мин. Раствор перемешивали при -78°C в течение 30 мин и затем медленно нагревали до -20°C. Раствор гасили с помощью 1 н. HCl (40 мл). Слои затем отделяли и водный слой доводили до значения pH ~8 с помощью 2 М NaOH. Белое твердое вещество начало осаждаться и смесь охлаждали в холодильнике в течение 1 ч. Твердые вещества фильтровали с получением промежуточного соединения BF. Водный слой экстрагировали с
- 47 035063 помощью MeTHF и концентрировали с получением дополнительного промежуточного соединения BF.
МС (ES+): m/z 195.1 [M+H]+.
Промежуточное соединение BG синтезировали по аналогичной методике, как и промежуточное соединение BF
Способ 30. Синтез промежуточного соединения BH
К смеси 2-метил-пропиональдегида (5 г, 69.34 ммоль) и NH4Cl (7.42 г, 138.69 ммоль) в воде (50 мл) добавляли NaCN (4.08 г, 83.2 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 18 ч. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3*). Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4, концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения BH, которое использовали далее без дополнительных действий.
Способ 31. Синтез промежуточного соединения BI
К смеси BI-1 (20 мл, 104 ммоль) и 2,2-диметилоксирана (15 мл, 17 ммоль) добавляли LiBr (1.86 г, 21.4 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Дополнительно 2,2-диметилоксиран (2.0 мл, 23 ммоль) добавляли и смесь нагревали при 60°C в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водой и затем экстрагировали с помощью EtOAc дважды. Органические слои объединяли и промывали с помощью солевого раствора, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением BI-2.
К раствору BI-2 (2.0 г, 7.4 ммоль) в DCM (20 мл) при -21°C добавляли Deoxo-Fluor (1.51 мл, 8.17 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при -21°C в течение 5 мин и затем гасили с помощью нас. вод. NaHCO3 до значения pH ~8. Слои отделяли и водный слой экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои промывали нас. вод. NaHCO3, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением BI-3.
К раствору BI-3 (1.5 г, 5.5 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли по каплям HCl в диоксане (4 н., 1.45 мл, 5.80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч и затем фильтровали с получением BI-4.
Смесь BI-4 (500 мг, 1.62 ммоль), 5% Pd/C (103 мг) и MeOH (3 мл) гидрировали на Endeavor (60°C, 400 фунт/кв.м) в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали с помощью МеОН. Фильтрат концентрировали с получением промежуточного соединения BI в виде соли HCl. МС (ES+): m/z 92.3 [M+H]+.
Способ 32. Синтез промежуточного соединения BJ
BJ-1 BJ-2 BJ-3 BJ
К раствору BJ-1 (7.40 мл, 99.0 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли (Я)-2-метил-2пропансульфинамид (10.0 г, 82.5 ммоль), MgSO4 (49.66 г, 412 ммоль) и пиримидиний п-толуолсульфонат (1.04 г, 4.13 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при кт в течение 72 ч. Реакционную смесь затем фильтровали и остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением BJ-2.
К раствору BJ-2 (9.72 г, 56.1 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли тетраметиламмоний фторид (6.27 г, 67.3 ммоль). Раствор дегазировали с помощью аргона и затем охлаждали до -55°C. Раствор трифторметилтриметилсилана (12.4 мл, 84.1 ммоль) в ТГФ (250 мл) добавляли по каплям с дополнительной воронкой и реакционную смесь оставляли перемешиваться при -55°C в течение 2 ч. Реакционную смесь затем медленно нагревали до -10°C и гасили с помощью нас. вод. NH4Cl. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные органические слои концентрировали с получением BJ-3, которое использовали далее без дополнительных действий.
К раствору BJ-3 (9.00 г, 37.0 ммоль) в MeOH (30 мл) добавляли 4 М HCl в диоксане (18.5 мл, 74.0 ммоль). Раствор оставляли перемешиваться при кт в течение 1 ч. Реакционную смесь затем концентрировали до половины объема и разбавляли диэтиловым эфиром пока не образовался осадок белого цвета.
- 48 035063
Твердое вещество затем фильтровали с получением промежуточного соединения BJ. Способ 33. Синтез промежуточного соединения BK
ВК-1 ВК-2 ВК-3 вк
К раствору BK-1 (9.47 г, 113 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли (Я)-2-метил-2-пропансульфинамид (10.5 г, 86.6 ммоль), MgSO4 (52.1 г, 433 ммоль) и пиридиний п-толуолсульфонат (1.09 г, 4.33 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при кт в течение 18 ч. Реакционную смесь затем фильтровали и остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением BK-2.
К раствору BK-2 (8.60 г, 45.9 ммоль) в DCM (350 мл) при -50°C добавляли метилмагний бромид (36.0 мл, 108 ммоль). Раствор перемешивали при -50°C в течение 3 ч. Реакционную смесь затем оставляли нагреться до кт и перемешивали в течение 18 ч. Раствор гасили с помощью нас. вод. NH4Cl и экстрагировали с помощью EtOAc (2Х). Органический слой концентрировали с получением BK-3, которое использовали далее без дополнительных действий.
К раствору BK-3 (5.00 г, 24.6 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли 4 М HCl в диоксане (12.3 мл, 49.2 ммоль). Раствор оставляли перемешиваться при кт в течение 1 ч. Реакционную смесь затем концентрировали и остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением промежуточного соединения BK
Промежуточное соединение BL синтезировали по аналогичной методике, что и промежуточное соединение BK
ΙΗ,νΎΗ
HCI А1
BL
Промежуточные соединения BM, BN, BO, BP, BQ, BR, BS синтезировали по аналогичной методике, что и промежуточное соединение AJ
Способ 34. Синтез промежуточных соединений BT
- 49 035063
ВТ-1 ВТ-2
ВТ“3 ВТ-4 AG ВТ
К перемешиваемой суспензии 2,4-дихлорпиримидин-5-иламина (3.03 г, 18.1 ммоль) в н-BuOH (40 мл) добавляли (18,28)-2-аминоциклопентанол гидрохлорид (2.50 г, 17.2 ммоль) и DIEA (9.20 мл, 51.8 ммоль). Смесь перемешивали при 130°C в течение 4 ч. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт перетирали на твердое вещество в EtOAc и гептане и фильтровали с получением BT-1.
К перемешиваемому раствору BT-1 (3.61 г, 15.5 моль) в ацетоне (200 мл) добавляли K2CO3 (5.34 г, 38.6 ммоль) и сложный этиловый эфир хлороксоуксусной кислоты (1.94 мл, 17.0 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный кетоэфир растворяли в абсолютном EtOH (50 мл), помещали в колбу под давлением и добавляли TEA (5.43 мл, 38.6 ммоль). Эту смесь нагревали до 130°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и растворяли в EtOAc (100 мл). Органический слой промывали водой (2x20 мл) и затем солевым раствором (20 мл) и сушили (Na2SO4), декантировали и концентрировали. Полученный остаток растирали до твердого вещества в EtOAc и гептане с получением BT-2.
К смеси BT-2 (500 мг, 1.73 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли периодинан Десс-Мартина (2.25 г, 5.20 ммоль) и смесь перемешивали при кт в течение 96 ч. Смесь промывали нас. NaHCO3 (50 мл) и органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Твердый остаток дважды суспендировали в DCM (50 мл), обрабатывали ультразвуком и фильтровали. Полученное твердое вещество пересуспендировали в EtOAc (20 мл) и обрабатывали ультразвуком. Твердый продукт фильтровали с получением BT-3.
К смеси BT-3 (124 мг, 0.442 ммоль) в DCM (6 мл) при кт добавляли оксалилхлорид (0.076 мл, 0.88 ммоль) с последующим добавлением по каплям сухого ДМФ (0.30 мл, 3.9 ммоль) до растворения твердого вещества. Смесь перемешивали при кт в течение 30 мин, после чего ЖХМС указывает на непрореагировавшее исходное вещество. К смеси добавляли еще оксалилхлорид (0.048 мл, 0.55 ммоль) и смесь перемешивали дополнительные 10 мин. Реакционную смесь концентрировали при потоке азота при 35°C в течение 1 ч и полученный остаток BT-4 непосредственно использовали.
К перемешиваемому раствору BT-4 (132 мг, 0.442 ммоль) и AG (105 мг, 0.442 ммоль) в ДМФ (2 мл) при кт добавляли TEA (0.311 мл, 2.21 ммоль) и смесь перемешивали при кт в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли воду (50 мл) и ее экстрагировали с помощью EtOAc (3x50 мл). Органические слои объединяли, сушили (Na2SO4), декантировали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением промежуточного соединения BT. МС (ES+): m/z 463.1 [M+H]+.
Способ 35. Синтез примера 9
Промежуточное соединение AB (27 мг, 0.12 ммоль), бис-(пинаколато)диборон (30 мг, 0.12 ммоль), ацетат калия (35 мг, 0.36 ммоль) и [1,1'-бис-дифенилфосфиноферроцен]палладий(11) дихлорид (9 мг, 0.011 ммоль) объединяли в смеси дегазированного толуола/DME/этанола/воды (3:2:2:1, 3 мл). Сосуд нагревали до 90°C в течение 20 мин в микроволновом реакторе. В отдельном сосуде промежуточное соединение A (50 мг, 0.12 ммоль), бис-(пинаколато)диборон (30 мг, 0.12 ммоль), KOAc (35 мг, 0.36 ммоль) и бис-(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(11) (8 мг, 0.011 ммоль) объединяли в дегазированном 1,4 диоксане (3 мл). Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 20 мин в микроволновом реакторе. Содержимое двух сосудов объединяли и ^2^3(^ (2 M, 1 мл) добавляли. Реакционную смесь нагревали до 120°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Сосуд охлаждали до кт и содержимое фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью SiO2 флэшхроматографии с получением примера 9. МС (ES+): m/z 537.2 [M+H]+.
- 50 035063
Синтез примера 11.
Промежуточное соединение AC (252 мг, 1.18 ммоль), бис-(пинаколато)диборон (600 мг, 2.36 ммоль), ацетат калия (348 мг, 2.36 ммоль) и [1,1'-бис-дифенилфосфиноферроцен]палладий(П) дихлорид (95 мг, 0.118 ммоль) объединяли в растворе дегазированного толуола/DME/этанола/воды (3:2:2:1, 3 мл). Сосуд нагревали до 90°C в течение 20 мин в микроволновом реакторе. В отдельном сосуде промежуточное соединение A (500 мг, 1.18 ммоль), бис-(пинаколато)диборон (600 мг, 2.36 ммоль), ацетат калия (348 мг, 2.36 ммоль) и бис-(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (84 мг, 0.118 ммоль) объединяли в дегазированном 1,4 диоксане (3 мл). Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 20 мин в микроволновом реакторе. Содержимое двух сосудов объединяли и добавляли (2
M, 1 мл). Реакционную смесь нагревали до 120°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Сосуд охлаждали до кт и содержимое фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением примера 11. МС (ES+): m/z 521.4 [M+H]+.
Синтез примера 15.
Промежуточное соединение AE (283 мг, 1.18 ммоль), бис-(пинаколато)диборон (600 мг, 2.36 ммоль), ацетат калия (348 мг, 3.54 ммоль) и [1,1'-бис-дифенилфосфиноферроцен]палладий(П) дихлорид (95 мг, 0.12 ммоль) объединяли в растворе дегазированного толуола/DME/этанола/воды (3:2:2:1, 3 мл). Сосуд нагревали до 90°C в течение 20 мин в микроволновом реакторе. В отдельном сосуде промежуточное соединение A (500 мг, 1.18 ммоль), бис-(пинаколато)диборон (600 мг, 2.36 ммоль), ацетат калия (348 мг, 3.54 ммоль) и бис-(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (84 мг, 0.12 ммоль) объединяли в дегазированном 1,4 диоксане (3 мл). Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 20 мин в микроволновом реакторе. Содержимое двух сосудов объединяли и 2 М бикарбоната натрия (1 мл) добавляли. Реакционную смесь нагревали до 120°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Сосуд охлаждали до кт, и содержимое фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением примера 15. МС (ES+): m/z 547.4 [M+H]+.
Синтез примера 17.
Промежуточное соединение AB (52 мг, 0.23 ммоль), бис-(пинаколато)диборон (58 мг, 0.23 ммоль), KOAc (67 мг, 0.23 ммоль) и [1,1'-бис-дифенилфосфиноферроцен]палладий(П) дихлорид (18 мг, 0.23 ммоль) объединяли в растворе дегазированного толуола/DME/этанола/воды (3:2:2:1, 3 мл). Сосуд нагревали до 90°C в течение 20 мин в микроволновом реакторе. В отдельном сосуде промежуточное соединение G (100 мг, 0.23 ммоль), бис-(пинаколато)диборон (58 мг, 0.23 ммоль), KOAc (67 мг, 0.69 ммоль) и бис-(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (16 мг, 0.023 ммоль) объединяли в дегазированном 1,4 диоксане (3 мл). Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 20 мин в микроволновом реакторе. Содержимое двух сосудов объединяли и Na^O^^ (2 M, 1 мл) добавляли. Реакционную смесь нагревали до 120°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Сосуд охлаждали до кт и содержимое фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью SiO2 флэшхроматографии с получением примера 17. МС (ES+): m/z 551.4 [M+H]+.
Синтез примера 63.
Промежуточное соединение AB (105 мг, 0.46 ммоль), бис-(пинаколато)диборон (175 мг, 0.69
- 51 035063 ммоль), ацетат калия (67 мг, 0.69 ммоль) и [1,Г-бис-дифенилфоефиноферроцен]палладий(П) дихлорид (18 мг, 0.045 ммоль) объединяли в растворе дегазированного толуола/ПМЕ/этанола/воды (3:2:2:1, 3 мл). Сосуд нагревали до 90°C в течение 20 мин в микроволновом реакторе. В отдельном сосуде промежуточное соединение B (100 мг, 0.23 ммоль), бис-(пинаколато)диборон (175 мг, 0.69 ммоль), KOAc (67 мг, 0.69 ммоль) и бис-(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(11) (16 мг, 0.045 ммоль) объединяли в дегазированном 1,4 диоксане (3 мл). Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 20 мин в микроволновом реакторе. Содержимое двух сосудов объединяли и добавляли 2 М бикарбоната натрия (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 120°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Сосуд охлаждали до кт и содержимое фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением примера 63. МС (ES+): m/z 548.0 [M+H]+.
Синтез примера 65.
Промежуточное соединение AC (174 мг, 0.820 ммоль), бис-(пинаколато)диборон (277 мг, 1.093 ммоль), ацетат калия (161 мг, 1.64 ммоль) и [1,1'-бис-дифенилфосфиноферроцен]палладий(11) дихлорид (43 мг, 0.055 ммоль) объединяли в растворе дегазированного толуола/ПМЕ/этанола/воды (3:2:2:1, 3 мл). Сосуд нагревали до 90°C в течение 20 мин в микроволновом реакторе. В отдельном сосуде промежуточное соединение X (247 мг, 0.547 ммоль), бис-(пинаколато)диборон (277 мг, 0.820 ммоль), ацетат калия (161 мг, 1.64 ммоль) и бис-(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(11) (43 мг, 0.055 ммоль) объединяли в дегазированном 1,4 диоксане (3 мл). Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 20 мин в микроволновом реакторе. Содержимое двух сосудов объединяли и N^COs^o^ (2 М, 1 мл) добавляли. Реакционную смесь нагревали до 120°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Сосуд охлаждали до кт и содержимое фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением примера 65. МС (ES+): m/z 550.0 [M+H]+.
Следующие соединения получали аналогичным способом: примеры 1-8, 10, 12-14, 16, 18-62, 64, 6692, 129.
Способ 14.
Синтез примера 93
Смесь AJ (100 мг, 0.21 ммоль), промежуточное соединение AI (83.7 мг, 0.32 ммоль), K3PO4 (91 мг, 0.43 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (26 мг, 0.03 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) продували аргоном и затем добавляли H2O (0.25 мл). Смесь перемешивали при 100°C в течение 18 ч. После охлаждения до кт смесь разбавляли водой (2 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2*5 мл). Объединенную органическую фазу сушили (Na2SO4), декантировали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью обратной ВЭЖХ с получением примера 93. МС (ES+): m/z 584.0 [M+H]+.
Синтез примера 136
Смесь NNN (3500 мг, 8.05 ммоль), промежуточное соединение BG (2149 мг, 12.07 ммоль), K3PO4 (3417 мг, 16.09 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (986 мг, 1.21 ммоль) в 1,4-диоксане (60 мл) продували аргоном и затем добавляли H2O (6 мл). Смесь перемешивали при 100°C в течение 18 ч. После охлаждения до кт смесь разбавляли водой (2 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2*5 мл). Объединенную органическую фазу сушили (Na2SO4), декантировали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью обратной ВЭЖХ с получением примера 136. МС (ES+): m/z 533.0 [M+H]+.
Синтез примера 158
- 52 035063
Смесь MMM (3360 мг, 7.49 ммоль), промежуточное соединение BG (2664 мг, 14.97 ммоль), K3PO4 (3177 мг, 14.97 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (916 мг, 1.12 ммоль) в 1,4-диоксане (60 мл) продували аргоном и затем добавляли H2O (6 мл). Смесь перемешивали при 100°C в течение 18 ч. После охлаждения до кт смесь разбавляли водой (2 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2*5 мл). Объединенную органическую фазу сушили (Na2SO4), декантировали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью обратной ВЭЖХ с получением примера 158. МС (ES+): m/z 539.3.0 [M+H]+.
Следующие соединения получали аналогичным способом: примеры 94-128, 130-132, 134, 137-144, 146-157, 159-199, 201-265.
Синтез примера 133
BU-1 BU-2
Смесь AC (5.39 г, 25.3 ммоль), бис-(пинаколато)диборона (10.4 г, 40.5 ммоль), ацетата калия (3.98 г, 40.5 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 DCM комплекса (0.83 г, 1.01 ммоль) в DME/Tol/EtOH/H2O (10:6:3:1) продували аргоном, запечатывали и перемешивали при 80°C в течение 30 мин. Эту смесь добавляли к продуваемой аргоном смеси BU-1 (2.70 г, 10.1 ммоль) и Pd(amphos)Cl2 (0.71 г, 1.01 ммоль) и запечатанную смесь нагревали до 110°C в течение 2 ч. Смесь затем концентрировали, разбавляли EtOAc, фильтровали и затем концентрировали снова. Твердое вещество очищали с помощью SiO2 флэш-хроматографии с получением BU-2.
К раствору BU-2 (856 мг, 2.35 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли оксалилхлорид (596 мг, 4.70 ммоль) с последующим добавлением 5 капель ДМФ. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 18 ч. Реакционную смесь затем концентрировали и остаток давал выход BU-3, который использовали как таковой.
К перемешиваемому раствору BU-3 (150 мг, 0.36 ммоль) в ДМФ добавляли DIEA (196 мкл, 1.41 ммоль) при кт. По прошествии 10 мин BU-4 (84.1 мг, 0.42 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 10 мин. Смесь затем концентрировали и очищали с помощью обратной ВЭЖХ (NH4CO3) с получением примера 133. МС (ES+): m/z 509.1 [M+H]+.
Пример 135 и 145 синтезировали по аналогичной методике, что и пример 133
Способ XX. Синтез примера 200
о
К раствору 216 (100 мг, 0.195 ммоль) в диоксане (2 мл)/вода (1 мл) добавляли LiOH (28.0 мг, 1.17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Смесь концентрировали и растворяли в воде, подкисляли с помощью 1 н. HCl до значения pH ~5, фильтровали, промывали водой и сушили в вакуумной печи до получения выхода 200. МС (ES+): m/z 498.1 [M+H]+
Биологическое действие.
- 53 035063
Соединения согласно настоящему изобретению обладают действием в качестве модуляторов RORy (рецептор ретиноевой кислоты, связанный с сиротским рецептором γ).
Анализ гена-репортера (RGA).
Ядерный анализ трансактивации рецептора выполняется для количественной оценки способности тестируемых соединений ингибировать RORy трансактивацию люциферазы репортера. Аналогичный анализ описан в Khan et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23 (2013), 532-536. Система использует трансфицированные клетки HEK293 котрансфицированные с двумя плазмидами (pGL4.3, luc2P/GAL4UAS/Hygro и pBIND, Gal4DBD hRORC LBD1-3). Положительный контроль совместно трансфицирован с обеими плазмидами, и негативный контроль содержит последовательность pGL4.3 промотора. Пробы собирают в 384-луночных планшетах, где транзиторно трансфицированные клетки и испытуемое соединение в различных концентрациях инкубируют в течение 20-24 ч. На следующий день анализируемые пластины вынимают и уравновешивают при кт в течение 20-30 мин. Система анализа люциферазы Bright-Glo™ используется для обнаружения формирования люциферазы. После добавления реагента обнаружения Bright GLO планшеты инкубируют при кт в течение 20 мин. Планшеты прочитывают на планшете-ридере Envision для измерения сигнала люминесценции. Сигнал RLU преобразуется в POC по сравнению с контрольными и пустыми лунками.
Среда посева клеток.
RPMI 1640-Invitrogen #11875135, 2.5% FBS-Invitrogen #26140, 1*Penicillin-Streptomycin-Gibco #15140.
Соединение буфера для разведения.
1X HBSS-Invitrogen #14025126.
Планшеты для анализа: Greiner #781080-020.
Система анализа люциферазы Bright Glo: Promega #E2620.
Талый буфер для лизиса, обеспеченный в наборе, добавление 100 мл буфера для лизиса к порошковому субстрату.
В приведенной ниже таблице представлены результаты, полученные, когда соединения согласно настоящему изобретению были испытаны в приведенном выше анализе, демонстрируя свое действие в качестве модуляторов RORy:
Таблица II
Таблица биологического действия в анализе гена-репортера
Пример RGA 1С50 (нМ) Пример RGA 1С50 (нМ)
1 210 101 115
2 230 104 3000
3 230 105 1600
4 250 106 1150
5 260 108 300
6 260 109 790
7 280 110 1350
8 290 111 460
9 300 112 920
10 300 ИЗ 108
И 300 115 67
12 300 117 155
13 300 119 720
15 310 120 420
16 320 121 130
17 330 124 97
18 330 127 570
19 330 130 285
20 330 131 205
21 360 138 160
22 360 139 700
24 390 140 730
25 410 141 925
27 420 142 333
28 440 143 134
29 470 144 162
30 550 146 435
31 560 154 295
32 640 156 275
33 670 157 92
34 730 158 106
35 870 161 375
36 880 162 795
- 54 035063
37 930
38 1100
39 1100
40 1400
41 1400
42 1500
43 2600
44 2800
45 2900
47 3200
48 3800
50 4400
51 7600
52 420
53 680
54 420
55 1400
56 1400
57 560
58 420
59 850
60 750
61 470
62 990
63 930
64 920
65 590
66 410
67 370
68 330
69 320
70 630
71 480
72 250
73 290
74 410
75 590
76 1600
77 1600
78 2400
79 610
80 1100
81 1700
82 380
83 2200
84 400
85 290
86 550
87 310
88 3400
89 750
90 4100
91 1800
92 850
100 130
167 270
168 435
170 235
172 440
173 690
174 275
175 380
176 550
177 73
178 240
179 675
182 130
183 325
184 295
185 175
186 150
187 255
188 315
197 225
198 225
199 120
206 777
207 1400
213 155
217 160
218 170
219 280
220 390
221 350
222 1250
223 135
224 120
227 455
228 595
231 195
233 155
237 265
240 600
250 190
252 325
253 340
257 155
260 515
262 4000
263 4300
Способы терапевтического применения.
На основе своих биологических свойств соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению или их таутомеры, рацематы, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и соли всех указанных выше форм пригодны для лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний, в чем они имеют хороший модуляторный эффект при RORy.
Настоящее изобретение, таким образом, относится к соединениям общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и всем таутомерам, рацематам, энантиомерам, диастереомерам, их смесям, которые полезны в лечении заболевания и/или состояния, где действие RORy модуляторов имеет терапевтическое значение, в том числе, но не ограничиваясь ими, лечение аутоиммунных или аллергических заболеваний.
Такие расстройства, которые можно лечить с помощью соединений согласно изобретению, включают, например, следующие: ревматоидный артрит, псориаз, системная красная волчанка, волчаночный нефрит, системный склероз, васкулит, склеродермия, астма, аллергический ринит, аллергическая экзема, рассеянный склероз, ювенильный ревматоидный артрит, ювенильный идиопатический артрит, диабет типа I, болезнь Крона, язвенный колит, реакция трансплантат против хозяина, псориатический артрит, реактивный артрит, анкилозирующий спондилит, атеросклероз, увеит и нерадиографическая спондило артропатия.
Для лечения указанных выше заболеваний и состояний, терапевтически эффективная доза обычно находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг массы тела на дозу соедине
- 55 035063 ния согласно настоящему изобретению; предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 5 мг/кг массы тела на дозу. Например, для введения человеку весом 70 кг диапазон доз будет составлять от примерно 0,7 до примерно 750 мг на дозу соединения согласно изобретению, предпочтительно от примерно 7,0 до примерно 350 мг на дозу. Некоторая степень стандартной оптимизации дозы может потребоваться для определения оптимальной модели и уровня дозировки. Активный компонент можно вводить от 1 до 6 раз в день.
Общее введение и фармацевтические композиции.
При использовании в качестве лекарственных средств соединения согласно настоящему изобретению обычно вводят в форме фармацевтической композиции. Такие композиции могут быть получены с использованием методик, хорошо известных в фармацевтической области и в общем случае содержат по меньшей мере одно соединение согласно изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть введены отдельно или в сочетании со вспомогательными веществами, которые повышают стабильность соединений согласно изобретению, облегчают введение фармацевтических композиций, содержащих их, в некоторых вариантах осуществления обеспечивают усиленное растворение или диспергирование, повышают активность антагониста, обеспечивают вспомогательную терапию и тому подобное. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы сами по себе или в сочетании с другими активными веществами согласно изобретению, возможно, также в сочетании с другими фармакологически активными веществами. В общем, соединения согласно настоящему изобретению вводят в терапевтически или фармацевтически эффективном количестве, но могут быть введены в более низких количествах для диагностических или других целей.
Введение соединений согласно изобретению в чистом виде или в виде соответствующей фармацевтической композиции может быть осуществлено с использованием любого из принятых способов введения фармацевтических композиций. Таким образом, введение может быть, например, в оральной форме, трансбуккально (например, сублингвально), назально, парентерально, местным путем, трансдермально, вагинально или ректально, в виде твердого вещества, полутвердого тела, лиофилизированного порошка или жидких лекарственных форм, таких, как таблетки, например, суппозитории, пилюли, мягкие эластичные и твердые желатиновые капсулы, порошки, растворы, суспензии или аэрозоли и т.п., предпочтительно в виде стандартных лекарственных форм, пригодных для простого введения точных доз.
Фармацевтические композиции, как правило, будут включать обычный фармацевтический носитель или эксципиент и соединение согласно изобретению в качестве активного агента и, кроме того, могут включать другие лекарственные средства, фармацевтические средства, носители, адъюванты, разбавители, транспортные средства или их комбинации. Такие фармацевтически приемлемые наполнители, носители или добавки, а также способы изготовления фармацевтических композиций для различных режимов или введения хорошо известны специалистам в данной области. Состояние уровня техники можно посмотреть, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990; каждый из которых включен в настоящее описание в качестве ссылки во всей их полноте, чтобы лучше описать состояние уровня техники. Как специалист в данной области может ожидать, будут выбраны формы соединений согласно настоящему изобретению, что используют в конкретной фармацевтической препаративной форме (например, соли), которые обладают подходящими физическими характеристиками (например, растворимость в воде), которые требуются для того, чтобы композиция была эффективной.
Все патентные и непатентные документы или литература, упомянутые в данной заявке, включены в данное описание в качестве ссылки во всей их полноте.

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I)
    (I) где
    R1 представляет собой S(O)2Et;
    R2 и R3 каждый независимо выбран из следующих:
    (A) -H и (B) С1-3алкил;
    R4 представляет собой:
    - 56 035063 (A) С1_6алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из следующих:
    a) Cз.6циклоалкил;
    b) 4-, 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий от одного до четырех кольцевых гетероатомов, выбранных из NH, кислорода и серы;
    c)-OR
    d)-CN;
    e) галоген и
    f)-CF (B) Cз-6циклоалкил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из следующих:
    a) О^алкил;
    b)-OR
    c)-CN;
    d) галоген и
    e)-CF3;
    (C) фенил или (D) 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий от одного до четырех кольцевых гетероатомов, выбранных из NH, кислорода и серы;
    R5 представляет собой:
    (A) фенил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из следующих:
    a) О^алкил;
    b) Щщиклоалкил;
    c) -OR9;
    d) -CN;
    e) -CF3 и
    f) галоген; или (B) пиридинил или пиримидинил, каждый необязательно замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из следующих:
    a) О^алкил;
    b) Щщиклоалкил;
    c)-OR
    d)-CN;
    e)-CF3;
    f) галоген и
    g) -NR7R8; и
    W представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиперидинил или Щ^циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из следующих:
    a) О-щлкил;
    b) Щщиклоалкил;
    c)-OR
    d)-CN;
    e)-CF3;
    f) галоген;
    g) -NR7R8; 9
    h) -C(O)OR9 и
    i) -C(O)N(R9)2;
    R , R8 и R9 каждый независимо представляет собой:
    (A) -H или (B) C1-3алкил;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    R2 и R3 представляют собой H;
    R4 представляет собой:
    (A) C1-6алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из Щщиклоалкила, -CF3 и О-щлкокси; или (B) Щщиклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из C1-6алкила, -CN и галогена; или (C) 5-членный гетероциклил;
    R5 представляет собой пиримидинил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из следующих:
    a) О-щлкил;
    b) Щщиклоалкил;
    c) -OR9;
    d) -CF3 и
    e) -NR7R8;
    W представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил или пиперидинил;
    R7, R8 и R9 каждый независимо представляет собой:
    - 57 035063 (A) -H или (B) С1-3алкил.
  3. 3. Соединение, выбранное из
    Пример Структура Пример Структура 1 у 9 γγνγ /4 2 3 od 9 А 4 Xxy o/S'o 5 od А Z/W о о 6 A4 oA4 7 9x9 9'4 8 xc^nAxL° ΠΧΧΎ1 9 с 9 —о У=? 10 c 9 ΝγΥγΥ/·Ν\^° A ΑΑ^0^^θ И yXyAX*° ΧΧΧΧγγ^ оА 12 αΧΧνΧυυ οΛ4 13 Υ 9 γΥγγ o//Syo 15 9ίγ_ оА) 16 ^49 ΝΥγ/Ν<γΝγ>° A AAAyy 17 ΧύΥ А Ν·4-Α,/γκ λα 18 Χυυ ο/δχο 19 oC9 A UnAq О О 20 ax^nXcL° ΧΧΧΝΧγγ^ //S\\ 0 0 21 ντ*υυ A 22 Хх? Α 24 99γΦ A cAMa o oz 25 Χυυ Α Νχ4ΑΝ/χθ^
    - 58 035063
    27 0v0 Λ θ 28 υΑ ? Αύυ Λ ΆΥγ. ^/0 29 Άχγ, 30 Αχ? > νΑΑνΎ4 Ay 31 0γΧ А θ 32 υΑ Υ ) Ϊ^90ν^ν Η 0λ/\ όΧ 33 FXC^ 34 0γγ 35 Cu0y/y+° TOU Π ζο 36 γγ Α ύΑυ λ λΑ ο ο 37 Α ? ΝγγΝγΝγ° λ Αλ^ οθ'ο 38 γ Α γ Αγγ Λ '^'Αγγ γγ 39 Αχ;Ύ1, 40 υΑ X ΝΑ%/Νγ/ΝΎ° γλΑ 41 ΝγΥγΥγ.γ> /О 090 Η MU0 42 Yr γ· Νψ^Α/Ν Ν ο Α ΑΑ^χ A ο ο 43 υΑ γ ΝγΥγΝγχΝγ<ο ζ° νΆ0ν^^. Η ΐΛχ\ /0 44 0Α ЛХА ΙΛ^ 0¾ 45 ΑΑ /С 47 υΑ υ Ν00Ν<γΝΎΟ λ AkA^Y θ Α 48 γ9χχ° » [1 ^1 ζο X 50 Αα Α ~^4Υγγ. θ Α 51 υΑ υ АХ0- Η L A. χ Α 52 γγ 9 ΑΥΥ Α ”^Αγ% ο ^Ά/ς ° Ί
    - 59 035063
    53 γΑγγ/Φγθ А АФАддъ А 54 одХ ГАХ γγ θ А 55 А -χ АА А -ΑΛγγ о А 56 Αγ, ° Ί 57 Да н Ч. хА % 58 АА° А ΑΝΑΝ^γΝ F н LJA X 59 Аа А Ч8/ 60 7/ A n^AAaA Чу 61 Аа° А Ν^-Λ Βγγ о А 62 Αγγ А -^ΛΒγγ о αί 63 Ад. а 64 Аа А ”^АА ^Ах ° Ί 65 νΑυΦ А Αγχ, °д 66 ч ΝγΛγΝγ/Ν^γ° А ААл н ° Ί 67 ΑυΦ А -·ΤΛΒγγ о 68 ИЛАч н LA.» X 69 /г А муДуму0 А ЧЛу γ о А 70 Аа A n^Aaa naXL 71 аА Л nAA^n А^А ААч 72 АД, 73 А А А ААА^дд о 74 Аа 2^ А,А„^л^ θ 75 Αγφ λ 76 АД^
    - 60 035063
    77 Ахт Λ 78 χχ λ θ 79 χΧ λ θ 80 Α 9 'γγΝγΝγο λ θ 81 ΧχΥ Α θ 82 99¾. 83 οο-Χ 84 ‘?αΥχ, 85 АА, 86 f A V ХкАжж Η UX*° 87 АА, 88 A V ΝΥ+γΝγ/Νγ° ХкАжж Η W 89 X 9 χίγγγ Η W 90 V Νγγ'ΥΎ° А АХжж н кХ У 91 9 Τ+ύυ Α θ 92 N 1 VC^AYxY IyXX^Yj^ 100 99¾.. 101 еИХ Χαχλγ , ΝχΥ S ❖\\ο 104 9γ Η Ιι Ν. sN 105 ΑΑ Η II 07% 106 Χύύ Η n^As^ 07¾ 108 λ АА^ж
    - 61 035063
    - 62 035063
    146 АА н ЦА° 154 \ А о \ я : '7 4s4 хо 156 A 4s4 4o 157 N— 0 0 s4 158 xA 0 ss ^A 4 O 161 /Ν A.....6 αΑ ί Ζ/Ν °\ / А то % 162 /N A.....C ААл °\ /— A TO % 167 . ν j>A А-Я/ Λ Ζ/Ν °\ /А 4s4 4 0 168 к \ 7 J0/ \ Y AA C a °\ /А A TO % 170 у ο Ν--/ Ν-Α А А то % 172 A 4s4 ^A 4o 173 Tax A 0Ζ/4 174 nA A0 °s / ~~~^ 4s4 ^A A 175 / τ · ΤΑΥ 0.0 s4 то % 176 \ 0 о \ .° </N~C//AnXh A to % 177 F at A ^A 4Q 178 N·—/ ' ~^j-~A TO A
    - 63 035063
    179 'У % 182 ГАД о А) 183 Да А Υ-Αγγ^ 184 Да A “YAyy 185 X X ΑΥΥ° Α Аэу 186 АЧс 187 rNY А Νγγ γγ н X 'ДГ 188 xY Yf Дхд n^As^ 07% 197 Дха А ДЛ-ц θ 198 g o 199 ΠχχΎ1 Д 206 Avy Λ nAnanh .Д ^Ν. Д.О 207 дд Α <АА» Да Д''' 213 ΠΧΙ Υ... 217 ‘ПХД 218 Ανγ Α -ΑΑΎχ^ 219 ν9^ύυ л θ °Д 220 γγ?χο Α νΑνΑ^υ АЛД 221 Д1 A AA^g οθ'ο 222 Ν 1 Η·^Γ=° Αύ“ϊ° λ ХА о о 223 X X Αυτ° A AnA,-q θ 224 А...../ Ατυ н tJA
    - 64 035063
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
  5. 5. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
  6. 6. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
  7. 7. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
    - 65 035063
  8. 8. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
  9. 9. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
    о
  10. 10. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
  11. 12. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
    о
  12. 13. Соединение по любому из пп.4-12, представленное в виде его фармацевтически приемлемой соли.
  13. 14. Фармацевтическая композиция, модулирующая активность орфанного рецептора гамма, связанного с рецептором ретиноевой кислоты (RORy), содержащая соединение формулы (I) по любому из пп. 1 13 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
  14. 15. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства, модулирующего активность RORy.
  15. 16. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения аутоиммунного заболевания или аллергического расстройства у пациента.
  16. 17. Применение по п.16, где аутоиммунное заболевание или аллергическое расстройство является выбранным из следующих: ревматоидный артрит, псориаз, системная красная волчанка, волчаночный нефрит, склеродермия, астма, аллергический ринит, аллергическая экзема, рассеянный склероз, ювенильный ревматоидный артрит, ювенильный идиопатический артрит, диабет типа I, воспалительное заболевание кишечника, реакция трансплантат против хозяина, псориатический артрит, реактивный артрит, анкилозирующий спондилит, болезнь Крона, язвенный колит, увеит и нерадиографическая спондилоартропатия.
  17. 18. Способ лечения аутоиммунного заболевания или аллергического расстройства у пациента, который заключается во введении указанному пациенту терапевтически эффективного количества соеди-
    - 66 035063 нения формулы (I) по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой соли.
  18. 19. Способ по п.18, где аутоиммунное заболевание или аллергическое расстройство является выбранным из следующих: ревматоидный артрит, псориаз, системная красная волчанка, волчаночный нефрит, склеродермия, астма, аллергический ринит, аллергическая экзема, рассеянный склероз, ювенильный ревматоидный артрит, ювенильный идиопатический артрит, диабет типа I, воспалительное заболевание кишечника, реакция трансплантат против хозяина, псориатический артрит, реактивный артрит, анкилозирующий спондилит, болезнь Крона, язвенный колит, увеит и нерадиографическая спондилоартропатия.
EA201890329A 2014-04-14 2015-04-10 Соединения в качестве модуляторов ror гамма EA035063B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461979231P 2014-04-14 2014-04-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201890329A1 EA201890329A1 (ru) 2018-07-31
EA035063B1 true EA035063B1 (ru) 2020-04-23

Family

ID=52998264

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691978A EA031351B1 (ru) 2014-04-14 2015-04-10 СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ RORγ
EA201890329A EA035063B1 (ru) 2014-04-14 2015-04-10 Соединения в качестве модуляторов ror гамма

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691978A EA031351B1 (ru) 2014-04-14 2015-04-10 СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ RORγ

Country Status (36)

Country Link
US (5) US9242989B2 (ru)
EP (2) EP3418280B1 (ru)
JP (2) JP6282759B2 (ru)
KR (2) KR102410069B1 (ru)
CN (3) CN106132965B (ru)
AP (1) AP2016009403A0 (ru)
AR (2) AR100058A1 (ru)
AU (2) AU2015247983B2 (ru)
BR (2) BR122020020657B1 (ru)
CA (1) CA2944787C (ru)
CL (1) CL2016002421A1 (ru)
CY (1) CY1122012T1 (ru)
DK (1) DK3131902T3 (ru)
EA (2) EA031351B1 (ru)
ES (1) ES2744299T3 (ru)
HK (2) HK1244801A1 (ru)
HR (1) HRP20191579T1 (ru)
HU (1) HUE045847T2 (ru)
IL (2) IL247419B (ru)
LT (1) LT3131902T (ru)
MA (1) MA46373A (ru)
ME (1) ME03513B (ru)
MX (1) MX370780B (ru)
MY (1) MY182834A (ru)
NZ (1) NZ723530A (ru)
PE (2) PE20211002A1 (ru)
PH (2) PH12016502019A1 (ru)
PL (1) PL3131902T3 (ru)
PT (1) PT3131902T (ru)
RS (1) RS59170B1 (ru)
SG (1) SG11201608537SA (ru)
SI (1) SI3131902T1 (ru)
TW (2) TWI652268B (ru)
UA (2) UA120094C2 (ru)
UY (1) UY36077A (ru)
WO (1) WO2015160654A1 (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9242989B2 (en) * 2014-04-14 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds as modulators of RORγ
FR3030518B1 (fr) * 2014-12-19 2018-03-23 Galderma Research & Development Derives sulfonamides en tant qu'agonistes inverses du recepteur gamma orphelin associe aux retinoides ror gamma (t)
EP3294713B1 (en) 2015-05-15 2021-02-17 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted tetrahydroquinolinone compounds as ror gamma modulators
EP3356366B1 (en) 2015-10-01 2019-08-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Pteridine derivatives as modulators of ror gamma
EP3390396B1 (en) 2015-12-15 2022-07-06 Astrazeneca AB Isoindole compounds
US11358967B2 (en) 2016-01-20 2022-06-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted pyrazino[2,3-b]pyrazines and pyrazino[2,3-c]pyridazines as modulators of ROR gamma
UY37507A (es) 2016-12-05 2018-06-29 Lead Pharma Holding Bv Moduladores de ror gamma (ror¿)
US20200031753A1 (en) 2017-04-06 2020-01-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclopropyl alkyl amines and process for their preparation
WO2018229155A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Astrazeneca Ab 2,3-dihydroisoindole-1-carboxamides useful as ror-gamma modulators
CN109206346A (zh) * 2017-07-01 2019-01-15 复旦大学 叔胺类衍生物或其盐及其制备方法和用途
CN107903263B (zh) * 2017-12-28 2019-11-12 山东铂源药业有限公司 一种帕布昔利布中间体的合成方法
MX2020011405A (es) 2018-05-03 2021-01-08 Jiangsu Hengrui Medicine Co Derivados de bencimidazol como moduladores del receptor gamma huerfano (rory) relacionado con retinoide y usos farmaceuticos de los mismos.
EP3867224A1 (en) 2018-10-18 2021-08-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Scalable synthesis of optically active 1-cyclopropylalkyl-1-amines
US20230014730A1 (en) 2019-09-23 2023-01-19 Nanjing Zhengxiang Pharmaceuticals Co., Ltd. Phosphodiesterase inhibitors and use
TW202118751A (zh) 2019-10-31 2021-05-16 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 RORγ調節劑的酸加成鹽
WO2022106547A1 (en) 2020-11-19 2022-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for synthesising a ror gamma inhibitor
WO2022106549A1 (en) 2020-11-19 2022-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline salts of a ror gamma inhibitor
WO2022106551A1 (en) 2020-11-19 2022-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Co-crystals of a ror gamma inhibitor
WO2022106548A1 (en) 2020-11-19 2022-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid forms of a ror gamma inhibitor
WO2022106550A1 (en) 2020-11-19 2022-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline polymorphic form of a ror gamma inhibitor
CN117003757A (zh) * 2022-05-07 2023-11-07 苏州浦合医药科技有限公司 取代的双环杂芳基化合物作为usp1抑制剂
WO2023232870A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Immunic Ag Rorg/rorgt modulators for the treatment of virus infections like covid-19

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003024966A1 (en) * 2001-08-14 2003-03-27 Astrazeneca Ab Pteridinone derivatives as modulators of chemokine receptor activity
WO2009022185A2 (en) * 2007-08-16 2009-02-19 Astrazeneca Ab 6, 6-fused heterocycles, their pharmaceutical compositions and methos of use

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA103634C2 (en) 2008-09-26 2013-11-11 Берингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Azaindazole compounds as ccr1 receptor antagonists
IN2012DN03449A (ru) 2009-10-21 2015-10-23 Boehringer Ingelheim Int
JP6093759B2 (ja) * 2011-06-01 2017-03-08 ジャナス バイオセラピューティクス，インク． 新規の免疫系調節剤
WO2013170671A1 (zh) * 2012-05-14 2013-11-21 华东理工大学 蝶啶酮衍生物及其作为egfr、blk、flt3抑制剂的应用
US9242989B2 (en) * 2014-04-14 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds as modulators of RORγ
EP3356366B1 (en) * 2015-10-01 2019-08-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Pteridine derivatives as modulators of ror gamma
US11358967B2 (en) * 2016-01-20 2022-06-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted pyrazino[2,3-b]pyrazines and pyrazino[2,3-c]pyridazines as modulators of ROR gamma

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003024966A1 (en) * 2001-08-14 2003-03-27 Astrazeneca Ab Pteridinone derivatives as modulators of chemokine receptor activity
WO2009022185A2 (en) * 2007-08-16 2009-02-19 Astrazeneca Ab 6, 6-fused heterocycles, their pharmaceutical compositions and methos of use

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HUGHES R O, WALKER J K, CUBBAGE J W, FOBIAN Y M, ROGIER D J, HEASLEY S E, BLEVIS-BAL R M, BENSON A G, OWEN D R, JACOBSEN E J, FRES: "Investigation of aminopyridiopyrazinones as PDE5 inhibitors: Evaluation of modifications to the central ring system.", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, AMSTERDAM, NL, vol. 19, no. 15, 1 August 2009 (2009-08-01), AMSTERDAM, NL, pages 4092 - 4096, XP002740794, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/j.bmcl.2009.06.004 *
PASHA M. KHAN, EL-GENDY BAHAA EL-DIEN M., KUMAR NARESH, GARCIA-ORDONEZ RUBEN, LIN LI, RUIZ CLAUDIA H., CAMERON MICHAEL D., GRIFFIN: "Small molecule amides as potent ROR-γ selective modulators", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, vol. 23, no. 2, 1 January 2013 (2013-01-01), pages 532 - 536, XP055073469, ISSN: 0960894X, DOI: 10.1016/j.bmcl.2012.11.025 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20150291607A1 (en) 2015-10-15
AP2016009403A0 (en) 2016-08-31
MY182834A (en) 2021-02-05
EA201890329A1 (ru) 2018-07-31
MX2016013342A (es) 2017-01-26
PH12016502019B1 (en) 2017-01-09
CA2944787C (en) 2023-03-14
CY1122012T1 (el) 2020-10-14
HUE045847T2 (hu) 2020-01-28
EP3131902B1 (en) 2019-06-12
US20160075706A1 (en) 2016-03-17
JP6282759B2 (ja) 2018-02-21
UY36077A (es) 2015-10-30
LT3131902T (lt) 2019-09-25
AU2019203027B2 (en) 2020-07-09
ES2744299T3 (es) 2020-02-24
TW201841915A (zh) 2018-12-01
PE20211002A1 (es) 2021-06-01
CA2944787A1 (en) 2015-10-22
PH12020500252A1 (en) 2021-07-26
JP2017511357A (ja) 2017-04-20
SG11201608537SA (en) 2016-11-29
AU2015247983A1 (en) 2016-09-08
AR100058A1 (es) 2016-09-07
BR112016021962B1 (pt) 2022-12-13
JP6463855B2 (ja) 2019-02-06
US20180022749A1 (en) 2018-01-25
RS59170B1 (sr) 2019-10-31
EP3131902A1 (en) 2017-02-22
US20190002465A1 (en) 2019-01-03
US20170008894A1 (en) 2017-01-12
BR122020020657B1 (pt) 2022-12-20
CN107266454B (zh) 2019-08-09
IL263878B (en) 2019-11-28
HK1244801A1 (zh) 2018-08-17
HK1244800A1 (zh) 2018-08-17
UA120094C2 (uk) 2019-10-10
BR112016021962A2 (pt) 2023-01-20
IL247419B (en) 2019-03-31
IL263878A (en) 2019-01-31
SI3131902T1 (sl) 2019-10-30
US9242989B2 (en) 2016-01-26
CN107266450B (zh) 2020-07-24
AR119454A2 (es) 2021-12-22
EA031351B1 (ru) 2018-12-28
NZ723530A (en) 2023-05-26
PH12016502019A1 (en) 2017-01-09
CN106132965A (zh) 2016-11-16
DK3131902T3 (da) 2019-09-02
CL2016002421A1 (es) 2017-03-24
MA46373A (fr) 2019-08-07
CN107266454A (zh) 2017-10-20
AU2019203027A1 (en) 2019-05-23
HRP20191579T1 (hr) 2019-11-29
EP3418280B1 (en) 2023-07-12
KR102410076B1 (ko) 2022-06-22
ME03513B (me) 2020-04-20
EP3418280A1 (en) 2018-12-26
KR20200040917A (ko) 2020-04-20
AU2015247983B2 (en) 2019-05-16
CN106132965B (zh) 2020-02-07
EA201691978A1 (ru) 2017-02-28
TW201625622A (zh) 2016-07-16
KR20160142396A (ko) 2016-12-12
US9598415B2 (en) 2017-03-21
JP2018065874A (ja) 2018-04-26
UA121255C2 (uk) 2020-04-27
PL3131902T3 (pl) 2019-11-29
TWI655192B (zh) 2019-04-01
TWI652268B (zh) 2019-03-01
PE20161572A1 (es) 2017-02-01
MX370780B (es) 2020-01-03
CN107266450A (zh) 2017-10-20
PT3131902T (pt) 2019-09-17
KR102410069B1 (ko) 2022-06-20
WO2015160654A1 (en) 2015-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA035063B1 (ru) Соединения в качестве модуляторов ror гамма
EP3041821B1 (en) Bicylic compounds as modulators of rorgamma
US10450314B2 (en) Pteridine derivatives as modulators of ROR gamma
JP7336505B2 (ja) さらなる置換トリアゾロキノキサリン誘導体
US11358967B2 (en) Substituted pyrazino[2,3-b]pyrazines and pyrazino[2,3-c]pyridazines as modulators of ROR gamma
TW201838997A (zh) 作為RORγ調節劑之化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM