BR112016021962B1 - Compostos, composição farmacêutica e seus usos como moduladores de ror gama - Google Patents
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Abstract
COMPOSTOS COMO MODULADORES DE ROR GAMA. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula (I) (I) em que as variáveis são aqui definidas as quais são adequadas para a modulação de ROR(gama), e o tratamento de doenças relacionadas com a modulação de ROR(gama). A presente invenção também abrange os processos de produção dos compostos de fórmula (I) e as preparações farmacêuticas contento-os.
Description
[0001] A presente invenção refere-se aos novos compostos que modulam a atividade de RORY e seu uso como medicamento.
[0002] RORy (receptor de ácido retinoico relacionado com o receptor gama órfão) (também referido como "RORyt") é um fator de transcrição que pertence à superfamília de receptores de hormônios esteroides (revisto em Jetten 2006. Adv. Dev Biol. 16: 313-355.). RORy foi identificado como um fator de transcrição que é requerido para a diferenciação das células T e a secreção de interleucina 17 (IL- 17) de um subconjunto de células T denominado células Th17 (Ivanov, Cell 2006, 126, 1121-1133). O fundamento lógico para o uso de uma terapia direcionada a RORy para o tratamento de doenças inflamatórias crônicas baseia-se na evidência emergente de que as células Th17 e a citocina IL-17 contribuem para o início e progressão da patogênese de várias doenças autoimunes, incluindo a psoríase, espondilite anquilosante, artrite reumatoide, esclerose múltipla e doença de Crohn (examinado em Miossec, Nature Drug Discovery 2012, 11, 763-776; ver também Khan et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23 (2013), 532-536). O resultado de ensaios clínicos recentes com anticorpos neutralizantes para a IL-17 e o seu receptor IL-17RA (Leonardi 2012, New England Journal of Medicine, 366, 11901199; Papp 2012, New England Journal of Medicine 366, 1181-1189) na psoríase destaca o papel da IL-17 na patogênese da doença. Como tal, a atenuação da secreção de IL-17 a partir de células T Th17 ativadas através da inibição da RORy pode oferecer benefícios terapêuticos similares.
[0003] A invenção compreende uma nova classe de compostos heteroaromáticos e métodos para a sua produção e uso, ditos compostos tendo a estrutura geral de fórmula (I), em que os grupos substituintes são como aqui definidos:
[0004] Estes compostos são úteis para o tratamento de distúrbios auto-imunes e alérgicos em que eles apresentam bom efeito modulador sobre RORY.
[0005] Os termos que não são aqui especificamente definidos possuem os significados que seriam evidentes para uma pessoa versada na técnica, à luz da divulgação geral e do contexto como um todo.
[0006] Como aqui utilizado, as seguintes definições se aplicam, a não ser que de outra maneira mencionadas.
[0007] O uso do prefixo Cx-y, em que x e y cada um representa um número natural, indica que a estrutura de cadeia ou anel ou a combinação da estrutura de cadeia e anel como um todo, especificada e mencionada em associação direta, pode consistir de um máximo de y e um mínimo de x números de átomos de carbono.
[0008] Em geral, para os grupos compreendendo dois ou mais subgrupos, a não ser que de outra maneira indicada, o último subgrupo mencionado é o ponto de ligação do radical, por exemplo, o substituinte "aril-C1-3-alquila" significa um grupo de arila que está ligado a um grupo de alquila C1-3, o último dos quais é ligado ao núcleo ou ao grupo ao qual o substituinte está ligado. No entanto, se uma ligação for representada apenas antes do primeiro subgrupo mencionado, então este primeiro subgrupo mencionado é o ponto de ligação do radical, por exemplo, o substituinte "-S(O)nC1-6alquila" significa um grupo de C1-6 alquila que é ligado a um grupo S(O)n, o último dos quais é ligado para ao núcleo ou ao grupo no qual o substituinte está ligado.
[0009] Alquila significa cadeias de hidrocarboneto monovalentes saturadas, as quais podem estar presentes na forma tanto de cadeia reta (não ramificada) quanto de cadeia ramificada. Se uma alquila for substituída, a substituição pode ocorrer independentemente uma da outra através da mono- ou polissubstituição em cada caso, em todos os átomos de carbono que carregam hidrogênio.
[00010] Por exemplo, o termo "C1-5 alquila" inclui, por exemplo, H3C- , H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C- CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2- CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)- CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)- CH(CH3)- e H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.
[00011] Outros exemplos de alquila são metila (Me; -CH3), etila (Et; -CH2CH3), 1-propila (n-propila; n-Pr; -CH2CH2CH3), 2-propila (i-Pr; iso- propila; -CH(CH3)2), 1-butila (n-butila; n-Bu; -CH2CH2CH2CH3), 2-metil- 1-propila (iso-butila; i-Bu; -CH2CH(CH3)2), 2-butila (sec-butila; sec-Bu; - CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propila (terc-butila; t-Bu; -C(CH3)3),1-pentil n-pentila; -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentila (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3- pentila (-CH(CH2CH3)2), 3-metil-1-butila (iso-pentila; - CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-2-butila (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butila (-CH(CH3)CH(CH3)2), 2,2-dimetil-1-propil(neo-pentila; -CH2C(CH3)3),2- metil-1-butila (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexila (n-hexila; - CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexila (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3- hexila (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentila (- C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentila (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4- metil-2-pentila (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentila (- C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentila (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3- dimetil-2-butila (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butila (- CH(CH3)C(CH3)3), 2,3-dimetil-1-butila (-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3), 2,2- dimetil- 1-butila (-CH2C(CH3)2CH2CH3), 3,3-dimetil-1-butila (- CH2CH2C(CH3)3), 2-metil-1-pentila (-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-metil- 1-pentil (-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-heptila (n-heptila), 2-metil-1- hexila, 3-metil-1-hexila, 2,2-dimetil-1-pentila, 2,3-dimetil-1-pentila, 2,4- dimetil-1-pentila, 3,3-dimetil-1-pentila, 2,2,3-trimetil-1-butila, 3-etil-1- pentila, 1-octil (n-octila), 1-nonil (n-nonila); 1-decil (n-decila) etc.
[00012] Pelos termos propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila etc. sem qualquer outra definição, significam grupos de hidrocarboneto saturados com o número correspondente de átomos de carbono, em que todas as formas isoméricas são incluídas.
[00013] A definição acima para alquila também se aplica se a alquila é uma parte de outro grupo (combinado) tal como, por exemplo, Cx-yalquilamino ou Cx-yalcóxi.
[00014] Ao contrário da alquilo, alquenila, quando utilizada isoladamente ou em combinação, consiste de pelo menos dois átomos de carbono, em que pelo menos dois átomos de carbono adjacentes estão unidos entre si por uma ligação dupla C-C e um átomo de carbono pode apenas ser parte de uma ligação dupla C-C. Se em uma alquila como mais acima definida tendo pelo menos dois átomos de carbono, dois átomos de hidrogênio nos átomos de carbono adjacentes são formalmente removidos e as valências livres são saturadas para formar uma segunda ligação, a alquenila correspondente é formada.
[00015] A alquenila pode opcionalmente estar presentes na orientação cis ou trans ou E ou Z em relação às ligações duplas.
[00016] Ao contrário da alquila, alquinila, quando utilizada isoladamente ou em combinação, consiste de pelo menos dois átomos de carbono, em que pelo menos dois átomos de carbono adjacentes são unidos entre si através de uma ligação tripla C-C. Se em uma alquila como definida mais acima tendo pelo menos dois átomos de carbono, dois átomos de hidrogênio em cada caso nos átomos de carbono adjacentes são formalmente removidos e as valências livres são saturadas para formar duas outras ligações, a alquinila correspondente é formada.
[00017] Haloalquila (haloalquenila, haloalquinila), quando utilizada isoladamente ou em combinação, é derivada da alquila anteriormente definida (alquenila, alquinila) através da substituição de um ou mais átomos de hidrogênio da cadeia de hidrocarboneto independentemente um do outro por átomos de halogêneo, os quais podem ser idênticos ou diferentes. Se uma haloalquila (haloalquenila, haloalquinila) for ainda para ser substituída, as substituições podem ocorrer independentemente uma da outra, na forma de mono- ou poli- substituições em cada caso, em todos os átomos de carbono portadores de hidrogênio.
[00018] Exemplos de haloalquila (haloalquenila, haloalquinila) são - CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCl=CH2, -CBr=CH2, -C=C-CF3, -CHFCH2CH3, -CHFCH2CF3 etc.
[00019] Halogênio refere-se a átomos de flúor, cloro, bromo e/ou iodo.
[00020] O termo "cicloalquila", quando utilizado isoladamente ou em combinação, refere-se a um radical carbocíclico monocíclico não aromático de 3 a 12 membros (mas de preferência, de 3 a 6 membros) ou um radical carbocíclico de propelano ou espirocíclico não aromático de 6 a 10 membros bicíclico fundido, bicíclico ligado com ponte. A C3-12 cicloalquila pode ser saturada ou parcialmente insaturada, e o carbociclo pode ser ligado por qualquer átomo do ciclo que resulta na criação de uma estrutura estável. Exemplos não limitativos de carbociclos monocíclicos de 3 a 10 membros incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo- heptanila, ciclo-heptenila e ciclo-hexanona. Exemplos não limitativos de radicais carbocíclicos bicíclicos fundidos de 6 a 10 membros incluem biciclo[1.1.1]pentano, biciclo[3.3.0]octano, biciclo[4.3.0]nonano e biciclo[4.4.0]decanila (decaidronaftalenila). Exemplos não limitativos de radicais carbocíclicos bicíclicos ligados com ponte de 6 a 10 membros incluem biciclo[2.2.2]heptanila, biciclo[2.2.2]octanila e biciclo[3.2.1]octanila. Exemplos não limitativos de radicais carbocíclicos de propelano de 6 a 10 membros incluem, mas não são limitados a estes, [1.1.1.]propelano, [3.3.3]propelano e [3.3.1]propelano. Exemplos não limitativos radicais carbocíclicos espirocíclicos de 6 a 10 membros incluem, mas não são limitados a estes, espiro[3,3]heptanila, espiro[3,4]octanila e espiro[4,4]heptanila.
[00021] O termo "heterociclila", quando utilizado isoladamente ou em combinação, refere-se a um sistema de anel heterocíclico que contém de 2 a 10 átomos de carbono e um a quatro átomos do anel heteroátomo selecionados de NH, NR', oxigênio e enxofre, em que R' é alquilo C1-6 e inclui o radical heterocíclico monocíclico de 4 a 8 membros não aromático estável ou radical heterocíclico bicíclico fundido, bicíclico ligado com ponte ou espirocíclico de 6 a 11 membros não aromático estável. O heterociclo pode ser completamente saturado ou parcialmente insaturado. Em uma modalidade, o heterociclo é um heterociclo C3-6, isto é, contendo de 3 a 6 átomos de carbono no anel. Exemplos não limitativos de radicais heterocíclicos monocíclicos não aromáticos incluem tetra-hidrofuranila, azetidinila, pirrolidinila, piranila, tetra-hidropiranila, dioxanila, tiomorfolinila, 1,1- dioxo-1.lamda6-tiomorfolinila, morfolinila, piperidinila, piperazinila and azepinila. Exemplos não limitativos de radicais bicíclicos fundidos de 6 a 11 membros não aromáticos incluem octa-hidroindolila, octa- hidrobenzofuranila e octa-hidrobenzotiofenila. Exemplos não limitativos de radicais bicíclicos ligados com ponte de 6 a 11 membros não aromáticos incluem 2-azabiciclo[2.2.1]heptanila, 3- azabiciclo[3.1.0]hexanila e 3-azabiciclo[3.2.1]octanila. Exemplos não limitativos de radicais heterocíclicos espirocíclicos de 6 a11 membros não aromáticos incluem 7-aza-espiro[3,3]heptanila, 7- espiro[3,4]octanila e 7-aza-espiro[3,4]octanila. O enxofre e o nitrogênio podem opcionalmente estar presentes em todos os possíveis estágios de oxidação (enxofre ^ sulfóxido ^ -SO-, sulfona -SO2-; nitrogênio ^ N-óxido).
[00022] O termo "arila", quando utilizado isoladamente ou em combinação, refere-se a um anel de hidrocarboneto aromático contendo de seis a catorze átomos de carbono no anel (por exemplo, um C6-14 arila, preferivelmente arila C6-10). O termo arila C6-14 inclui anéis monocíclicos, anéis fundidos e anéis bicíclicos onde pelo menos um dos anéis é aromático. Exemplos não limitativos de C6-14 arilas incluem fenila, indanila, indenila, benzociclobutanila, diidronaftila, tetra- hidronaftila, naftila, benzociclo-heptanila e benzociclo-heptenila.
[00023] Como aqui utilizado, o termo "heteroarila", quando utilizado isoladamente ou em combinação, refere-se a um sistema de anel heteroaromático que contém de 2 a 10 átomos de carbono e de 1 a 4 átomos de anel heteroátomo selecionados de N, NH, NR', O e S, em que R' é C1-6 alquila e inclui heteroarilas monocíclicas de 5 a 6 membros aromáticas e heteroarila bicíclica de 7 a 11 membros aromática ou anéis fundidos onde pelo menos um dos anéis é aromático. Exemplos não limitativos de anéis de heteroarila monocíclicos de 5 a 6 membros incluem furanila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, piranila, tiazolila, pirazolila, pirrolila, imidazolila, tetrazolila, triazolila, tienila, tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, triazinila e purinila. Exemplos não limitativos de heteroarila bicíclica de 7 a 11 membros ou anéis fundidos incluem benzimidazolila, 1,3-diidrobenzoimidazol-2-ona, quinolinila, diidro-2H- quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, indazolila, tieno[2,3- d]pirimidinila, indolila, isoindolila, indazolila, benzotriazolila, benzofuranila, benzopiranila, benzodioxolila, benzoxazolila, benzotiazolila, pirrolo[2,3-b]piridinila e imidazo[4,5-b]piridinila. Enxofre e nitrogênio podem opcionalmente estar presentes em todos os possíveis estágios de oxidação (enxofre ^ sulfóxido -SO-, sulfona - SO2-; nitrogênio ^ N-óxido).
[00024] Os compostos da invenção são apenas aqueles que são contemplados de serem quimicamente estáveis, como será observado por aqueles versados na técnica. Por exemplo, um composto que teria uma "valência suspensa", ou um carbânion não são compostos contemplados pelos métodos da invenção aqui divulgados.
[00025] A não ser que especificamente indicado em todo o relatório descritivo e reivindicações anexas, uma dada fórmula ou nome químico deve abranger tautômeros e todos os isômeros estéreo, óticos e geométricos (por exemplo, enantiômeros, diastereômeros, isômeros E/Z, etc.) e seus racematos, assim como misturas em diferentes proporções dos enantiômeros separados, misturas de diastereômeros ou misturas de qualquer uma das formas anteriores onde tais isômeros e enantiômeros existam, assim como os seus sais, incluindo os sais farmaceuticamente aceitáveis, e seus correspondentes não solvatados assim como as formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e outros mais.
[00026] Os compostos da invenção também incluem as suas formas isotopicamente marcadas. Uma forma isotopicamente marcada de um agente ativo de uma combinação da presente invenção é idêntica a dito agente ativo exceto pelo fato de que um ou mais átomos de dito agente ativo foi substituído por um átomo ou átomos tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa do referido átomo que é geralmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que são facilmente disponíveis comercialmente e que podem ser incorporados em um agente ativo de uma combinação da presente invenção de acordo com os procedimentos bem estabelecidos, incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, por exemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, e 36Cl, respectivamente. Um agente ativo de uma combinação da presente invenção, um pró-medicamento deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável do qual contém um ou mais dos isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos, é contemplado de estar dentro do escopo da presente invenção.
[00027] A frase "farmaceuticamente aceitável" é aqui empregada para se referir àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo da segura avaliação médica, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, e compatíveis com uma relação benefício/risco razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de ácidos adequados incluem ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, tolueno-p-sulfúrico, tartárico, acético, cítrico, metanossulfônico, fórmico, benzoico, malônico, naftaleno-2-sulfúrico e benzenossulfônico. Outros ácidos tais como ácido oxálico, embora não a si mesmos farmaceuticamente aceitáveis, podem ser empregados na preparação de sais úteis como intermediários na obtenção dos compostos e os seus sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com cátions de metais como alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco e outros mais (ver também Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).
[00028] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto de origem que contém um componente básico ou acídico através dos métodos químicos convencionais. Geralmente, esses sais podem ser preparados pela reação da forma de ácido ou base livre destes compostos com uma quantidade suficiente da base ou ácido apropriado em água ou em um diluente orgânico como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila, ou uma mistura destes.
[00029] Por uma quantidade terapeuticamente eficaz para os propósitos da presente invenção significa uma quantidade de substância que é capaz de evitar os sintomas da doença ou aliviar estes sintomas, ou que prolongue a sobrevivência de um paciente tratado. Modalidades da Invenção
[00030] Uma modalidade geral da invenção é direcionada a um composto de fórmula (I) abaixo: (I) em que: R1 é: -CN; - S(O)nR6; - S(O)nNR7R8; - S(O)(NR9)R6; - N(R9)C(O)R6; - N(R9)C(O)OR6; - N(R9)S(O)nR6; - C(O)OR9 ; - C(O)NR7R8; ou - C(O)R9; ou R6, R7, R8 ou R9 de R1 podem ser ciclizados em W para formar um anel; e R2 e R3 são cada um independentemente: (A) -H; (B) C1-3 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos selecionados de: a) C3-6 cicloalquila; b) -OR9; c) -CN; d) -CF3; e) -halo; f) -C(O)OR9; g) -C(O)N(R9)2; h) -S(O)nR9; e i) -S(O)nNR7R8; ou (C) C3-6 cicloalquila; (D) C3-6 heterociclila; ou R2 e R3 são tomados juntamente com o carbono ao qual eles são ligados para formar um anel carbocíclico C3-6; ou R2 e R3 são tomados juntamente com o carbono ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico C3-6; ou R2 ou R3 podem ser ciclizados em W para formar um anel; R4 é: (A) C1-6 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos selecionados de: a) C3-6 cicloalquila; b) C3-6 heterociclila; - OR9; -CN; - S(O)nR9; -halo; e - CF3; ou (B) C3-12 cicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos selecionados de: a) C1-6 alquila; b) -OR9; c) -CN; d) -S(O)nR9; (C) arila, heteroarila ou heterociclila cada uma opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos selecionados de: C1-6 alquila; C3-6cicloalquila; - OR9; - CN; - S(O)nR9; f) -halo; e g) -CF3; R5 é arila, heteroarila, heterociclila ou C3-12 cicloalquila cada uma opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos selecionados de: (A) C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila ou C3-6 heterociclila cada uma opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos selecionados de: a) C3-6 cicloalquila; b) C3-6 heterociclila; c) d) e) f) g) h) (B) (C) (D) (E) (F) (G) (H) -OR9; -CN; -S(O)nNR7R8 - S(O)nR9; -halo; e - CF3; ou - OR9; - CN; - CF3; - halo; - S(O)nNR7R8; - S(O)nR9; e - NR7R8; W é arila, heteroarila, heterociclila, C3-12 cicloalquila ou alquinila, cada uma opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de: a) b) c) d) C1-6 alquila; C3-6 cicloalquila; -OR9; -CN; -CF3; -halo; g) -NR7R8; h) -C(O)OR9; e i) -C(O)N(R9)2; R6 é selecionado de: (A) -OH; (B) C1-6 alquila opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de: a) C3-6cicloalquila; b) -OR9; c) -CN; d) -CF3; e e) -halo; (C) C3-6 cicloalquila; e (D) -CF3; R7 e R8 são independentemente selecionados de: (A) -H; (B) C1-3 alquila opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de: a) C3-6cicloalquila; b) -OR9; c) -CN; d) -halo; e (C) C3-6cicloalquila; ou R7 e R8, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel saturado com 3 a 6 átomos de carbono em que um átomo de carbono em dito anel saturado pode ser opcionalmente substituído por -O-, -NR9- ou -S(O)n-; R9 é selecionado de; (A) -H; (B) C1-3 alquila opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de: a) C3-6cicloalquila; b) -OR9; c) -CN; d) -CF3; e e) -halo; ou (C) C3-6cicloalquila; e n é 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[00031] As submodalidades adicionais dentro das várias definições de substituinte incluem o seguinte: Modalidades do Grupo R1 (1) R1 é: -CN, - S(O)nR6, - S(O)nNR7R8; - N(H)S(O)nR6; ou - S(O)(NH)R6; e em que: R6 é: (A) C1-3 alquila opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de: a) C3-6cicloalquila; b) -OR9; e c) -CN; ou (B) C3-6cicloalquila; R7 e R8 são cada um independentemente: (A) -H; ou (B) C1-3 alquila; e R9 é selecionado de; (A) -H; (B) C1-3 alquila; ou (C) C3-6cicloalquila; e n é 1 ou 2. (2) R1 é: - S(O)nR6, - S(O)nNR7R8, ou - S(O)(NH)R6; e em que: R6 é: (A) C1-3 alquila opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de: a) C3-6cicloalquila; b) -OR9; e c) -CN; ou (B) C3-6 cicloalquila; R7 e R8 são cada um independentemente: (A) -H; ou (B) C1-3 alquila; e R9 é selecionado de; (A) -H; (B) C1-3 alquila; ou (C) C3-6 cicloalquila; e n é 1 ou 2. (3) R1 é -S(O)nR6, -S(O)nNR7R8 ou -S(O)(NH)R6; e R6 é C1-3 alquila; e R7 e R8 são cada um independentemente: (A) -H; ou (B) C1-3 alquila; e n é 2. Modalidades dos Grupos R2 e R3 (1) R2 e R3 são cada um independentemente selecionado de: (A) -H; (B) C1-3 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos selecionados de: a) C3-6 cicloalquila; b) -OR9; ou c) -halo; e R2 e R3 são tomados juntamente com o carbono ao qual eles são ligados para formar um anel carbocíclico C3-6; ou R2 e R3 são tomados juntamente com o carbono ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico C3-6; e R9 é selecionado de: (A) -H; e (B) C1-3 alquila. (2) R2 e R3 são cada um independentemente selecionado de: (A) -H; e (B) C1-3 alquila; (3) R2 e R3 são H. Modalidades do Grupo R4 (1) R4 é: (A) C1-6 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos selecionados de: a) C3-6 cicloalquila; b) uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; -OR9; -CN; -halo; e f) -CF3; ou (B) C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos selecionados de: a) C1-6 alquila; b) -OR9; c) -CN; d) -halo; e e) -CF3; e em que um carbono em dita C3-6 cicloalquila pode ser opcionalmente substituído por -O-; (C) Fenila; ou (D) uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; R9 é selecionado de: (A) -H; e (B) C1-3 alquila. (2) R4 é: (A) C1-6 alquila opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de: a) C3-6 cicloalquila; b) uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; c) -OR9; d) -CN; e) -halo; e f) -CF3; ou (B) C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos selecionados de: a) C1-6 alquila; b) -OR9; c) -CN; d) -halo; e e) -CF3; ou (C) Fenila; ou (D) uma heterociclila de 5 ou 6 membros; e R9 é C1-3 alquila. (3) R4 é: (A) C1-6 alquila opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de C3-6Cicloalquila, halo, -CF3, e C1-3 alcóxi; ou (B) C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de C1-6 alquila, -CF3, e halo; ou (C) uma heterociclila de 5 membros. Modalidades do Grupo R5 (1) R5 é arila, heteroarila ou heterociclila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos selecionados de: a) C1-6 alquila; b) C3-6 cicloalquila; c) -OR9; d) -CN; e) -CF3; f) -halo; e g) -NR7R8; e R7, R8 e R9 são cada um independentemente selecionado de: (A) -H; e (B) C1-3 alquila. (2) R5 é: (A) fenila opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos selecionados de: a) C1-6 alquila; b) C3-6 cicloalquila; c) -OR9; d) -CN; e) -CF3; e f) -halo; ou (B) uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos selecionados de: a) C1-6 alquila; b) C3-6 cicloalquila; c) -OR9; d) -CN; e) -CF3; f) -halo; e g) -NR7R8; e R7, R8 e R9 são cada um independentemente selecionado de: (A) -H; e (B) C1-3 alquila. (3) R5 é piridinila ou pirimidinila cada uma opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos selecionados de: a) C1-6 alquila; b) C3-6 cicloalquila; c) -OR9; d) -CF3; e e) -NR7R8; e R7 e R8 são cada um independentemente selecionado de: (A) -H; (B) C1-3 alquila; e R9 é C1-3 alquila. (4) R5 é pirimidinila opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de: a) C1-3 alquila; b) C3-5 cicloalquila; c) C1-3 alcóxi; e d) -CF3. Modalidades do Grupo W (1) W é fenila, piridinila, pirimidinila, piperidinila, piperizinila, pirazinila ou C3-12 cicloalquila, cada uma opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de: a) C1-6 alquila; b) C3-6 cicloalquila; c) -OR9; d) -CN; e) -CF3; f) -halo; g) -NR7R8 h) -C(O)OR9; e i) -C(O)N(R9)2; R7, R8 e R9 são cada um selecionado de: (A) -H; e (B) C1-3 alquila. (2) W é fenila, piridinila, pirimidinila ou piperidinila.
[00032] As modalidades adicionais incluem quaisquer combinações possíveis das submodalidades acima para R1, R2, R3, R4, R5, R6, e W. Modalidades Subgenéricas Adicionais de Fórmula (I)
[00033] As modalidades subgenéricas adicionais dos compostos de fórmula (I) acima incluem: (1) Um composto de fórmula (I) como acima descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: R1 é: -S(O)nR6, -S(O)nNR7R8, ou -S(O)(NH)R6, R2 e R3 são cada um independentemente selecionado de: (A) -H; e (B) C1-3 alquila; R4 é: (A) C1-6 alquila opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de: a) C3-6 cicloalquila; b) uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; c) -OR9; d) -CN; e) -halo; e f) -CF3; (B) C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos selecionados de: a) C1-6 alquila; b) -OR9; c) -CN; d) -halo; e e) -CF3; (C) Fenila; ou (D) uma heterociclila de 5 ou 6 membros; R5é: (A) fenila opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de: a) C1-6 alquila; b) C3-6 cicloalquila; c) -OR9; d) -CN; e) -CF3; e f) -halo; ou (B) Piridinila ou pirimidinila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos selecionados de: a) C1-6 alquila; b) C3-6cicloalquila; c) -OR9; d) -CN; e) -CF3; f) -halo; e g) -NR7R8; e W é fenila, piridinila, pirimidinila, piperidinila ou C3-12 cicloalquila, cada uma opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de: a) C1-6 alquila; b) C3-6 cicloalquila; c) -OR9; d) -CN; e) -CF3; f) -halo; g) -NR7R8 h) -C(O)OR9; e i) -C(O)N(R9)2; R6 é: (A) C1-3 alquila opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de: a) C3-6 cicloalquila; b) -OR9 e c) -CN; ou (B) C3-6 cicloalquila; R7, R8 e R9 são cada um independentemente: (A) -H; ou (B) C1-3 alquila; e n é 2. (2) Um composto de fórmula (I) como acima descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: R1 é - S(O)nR6 ou -S(O)nNR7R8; e R2 e R3 são H; R4 é: (A) C1-6 alquila opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de C3-6 cicloalquila, -CF3, e C1-3 alcóxi; ou (B) C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de C1-6 alquila, -CN, e halo; ou (C) heterociclila de 5 membros; R5 é pirimidinila opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos selecionados de: a) C1-6 alquila; b) C3-6 cicloalquila; c) -OR9; d) -CF3; e e) -NR7R8; W é fenila, piridinila, pirimidinila ou piperidinila; R6 é C1-3 alquila; R7, R8 R9 são cada um independentemente: (A) -H; ou (B) C1-3 alquila; e n é 2. (3) Um composto de fórmula (I) como descrito imediatamente acima em (2), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: (4) é pirimidinila opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de: a) C1-3 alquila; b) C3-5 cicloalquila; e c) C1-3 alcóxi; e W é fenila, piridinila, pirimidinila ou piperidinila.
[00034] Os compostos específicos que caem dentro da presente invenção incluem os compostos da seguinte Tabela 1, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis: Tabela 1
[00035] A Tabela I também fornece dados físico-químicos (isto é, o tempo de retenção na HPLC e os dados de espectrometria de massa) para todos os compostos preparados. Os métodos de HPLC são definidos abaixo na seção de Exemplos sintético.
[00036] A presente invenção ainda refere-se a um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula (I) com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos.
[00037] Em outro aspecto, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), - ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis - como medicamentos.
[00038] Em outro aspecto, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I) - ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis - para uso em um método para o tratamento de um paciente.
[00039] Em outro aspecto, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I) - ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis - para uso no tratamento de doenças autoimunes e distúrbios alérgicos.
[00040] Em outro aspecto, a invenção refere-se ao uso de compostos de fórmula (I), - ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis - para preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças autoimunes e distúrbios alérgicos.
[00041] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método para o tratamento de doenças autoimunes e distúrbios alérgicos, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) - ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis - a um paciente.
[00042] Em outro aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica contendo como substância ativa um ou mais compostos de fórmula (I) - ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis - opcionalmente em combinação com excipientes e/ou portadores convencionais.
[00043] Os compostos de fórmula (I) podem ser produzidos utilizando os métodos sintéticos gerais descritos abaixo, que também constituem parte da invenção. Métodos Sintéticos Gerais
[00044] Os compostos de acordo com a invenção podem ser preparados pelos métodos de síntese, exemplos sintéticos, métodos conhecidos daqueles de habilidade prática na técnica e métodos relatados na literatura química. Nos métodos de síntese e exemplos descritos em seguida, os substituintes R1, R2, R3, R4, R5 e W terão os significados definidos mais acima na descrição detalhada dos compostos de fórmula I. Estes métodos que são aqui descritos se destinam como uma ilustração e para a capacitação da presente invenção sem restringir o escopo de seu assunto, os compostos reivindicados e os exemplos. Onde a preparação de compostos de partida não for descrita, eles são obtidos comercialmente, podem ser preparados analogamente aos compostos ou métodos aqui descritos, ou são descritos na literatura química. A não ser que de outra maneira especificada, os solventes, temperaturas, pressões, e outras condições de reação podem ser facilmente selecionadas por uma pessoa de habilidade prática na técnica.
[00045] Os intermediários de amina de fórmula R1-WC(R2)(R3)-NH2 são comercialmente disponíveis, podem ser preparados de acordo com os procedimentos gerais ou referências descritas na US 7.879.873 e WO 2011/049917, ou podem ser preparados por uma pessoa versada na técnica utilizando os métodos descritos na literatura química.
[00046] Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados a partir do intermediário A' de acordo com o Esquema I. Esquema I
[00047] Como ilustrado no Esquema I, uma pirimidina adequada com a fórmula A', em que G é NH2, X é um grupo adequado para as reações de acoplamento cruzado mediadas por paládio (por exemplo, I, Br, Cl ou OSO2CF3), e Y é um grupo de partida adequado (por exemplo, Cl), pode ser reagida com uma amina apropriada ou um sal de amina (por exemplo, sal de cloridrato) de fórmula R4NH2 tal como isopropil amina na presença de uma base adequada (por exemplo, i- Pr2EtN ou Et3N) em um solvente adequado (por exemplo, n-butanol) e sob condições de reação adequadas tais como uma temperatura apropriada (por exemplo, ao redor de 120 °C) para fornecer um composto de fórmula geral B'. Alternativamente, dita pirimidina de fórmula A' em que G é um precursor sintético adequado para NH2 (por exemplo, um grupo de nitro) pode ser reagida com uma amina adequada ou um sal de amina (por exemplo, sal de cloridrato) de fórmula R4NH2 tal como 1-metil ciclopropilamina na presença de um reagente e solvente adequados (por exemplo, i-Pr2EtN e THF, respectivamente), e sob condições de reação adequadas tais como uma temperatura apropriada (por exemplo, de cerca de -78 °C a cerca de 25 °C) para proporcionar um intermediário, o qual pode ser convertido em um composto de fórmula geral B' após outra reação com reagentes adequados (por exemplo, um grupo de NO2 que pode ser reduzido com um reagente adequado tal como SnCl2). A seleção de uma amina apropriada de fórmula R4NH2 e pirimidina de fórmula A' para a reação anteriormente mencionada por uma pessoa versada na técnica, pode se basear nos critérios tais como a natureza estérica e eletrônica da amina e da pirimidina. Uma diaminopirimidina de fórmula B' pode ser reagida com um reagente adequado tal como éster etílico de ácido cloro-oxo-acético em um solvente adequado (por exemplo, acetona) e na presença de uma base adequada (por exemplo, K2CO3) para fornecer um composto de fórmula C'. Um composto de dicarbonila de fórmula C' pode ser reagido com um reagente de deidrocloração adequado tal como cloreto de oxalila, na presença de um aditivo adequado (por exemplo, uma quantidade catalítica de DMF) em um solvente adequado (por exemplo, CH2Cl2), e sob condições de reação adequadas tais como uma temperatura adequada (por exemplo, ao redor da temperatura ambiente) para fornecer um composto de fórmula D'. Uma cloro-pteridinona da fórmula D' pode ser reagida com uma amina apropriada ou um sal de amina de fórmula R1- WC(R2)(R3)NH2, tal como 4-etanossulfonil benzil amina, na presença de uma base adequada (por exemplo, Et3N) em um solvente adequado (por exemplo, THF) e sob condições de reação adequadas, tais como uma temperatura apropriada (por exemplo, ao redor da temperatura ambiente), para produzir um composto de fórmula E'. Uma pirimidina de fórmula E' pode ser aquecida com um par adequado de acoplamento cruzado (por exemplo, um ácido borônico) e uma base adequada (por exemplo, K3PO4), em um solvente adequado (por exemplo, 1,4-dioxano), na presença de um catalisador de acoplamento cruzado adequados (por exemplo, Pd(dppf)Cl2), sob condições de reação adequadas, tais como uma atmosfera adequada (por exemplo, argônio) e em uma temperatura adequada (por exemplo, ao redor de 100 °C), para fornecer um composto de fórmula (I). Exemplos Sintéticos
[00048] Exemplos não limitativos que demonstram a preparação dos compostos da invenção são fornecidos abaixo. As condições reação e os tempos de reação ideais podem variar dependendo dos reagentes particulares utilizados. A menos que especificado de outro modo, os solventes, as temperaturas, as pressões e outras condições de reação podem ser facilmente selecionadas por uma pessoa de habilidade prática na técnica. Procedimentos específicos são fornecidos na seção de Exemplos Sintéticos. Os intermediários e produtos podem ser purificados através da cromatografia em sílica gel, recristalização e/ou HPLC de fase reversa (RHPLC). Os enantiômeros distintos podem ser obtidos pela resolução dos produtos racêmicos utilizando a HPLC de quiral. Os métodos de purificação por RHPLC utilizaram em todos os lugares de 0 a 100 % de acetonitrila em água contendo 0,1 % de ácido fórmico ou 0,1 % de TFA e utilizaram uma das seguintes colunas: a) coluna Waters Sunfire OBD C18 5 μM 30 x 150 mm b) coluna Waters XBridge OBD C18 5 μM 30 x 150 mm c) coluna Waters ODB C8 5 μM 19 x 150 mm. d) coluna Waters Atlantis ODB C18 5 μM 19 x 50 mm. e) coluna Waters Atlantis T3 OBD 5 μM 30 x 100 mm f) coluna Phenomenex Gemini Axia C18 5 μM 30 x 100 mm Métodos de HPLC: Método A de Análise LC/MS Analítica: Coluna: coluna Waters BEH 2,1 x 50 mm C18 1,7 um Gradiente: Método B de Análise LC/MS Analítica: Coluna: coluna Waters BEH 2,1 x 50 mm C18 1,7 um Gradiente: Lista de abreviações utilizadas nos exemplos sintéticos:
Método 1: Síntese do Intermediário A
[00049] A uma suspensão agitada de A-1 (3,00 g, 18,18 mmol) em n-butanol (10 ml) é adicionado A-2 (10,80 g, 18,18 mmol) seguido por DIEA (6,46 ml, 36,58 mmol). A mistura é agitada durante 17 h em 120 oC. A reação é esfriada para a rt e extinta através da adição de solução aquosa saturada de NH4Cl. A reação é depois diluída com EtOAc. A camada orgânica é separada e lavada com água, seguida por salmoura. A camada orgânica é secada (Na2SO4), decantada e concentrada. O resíduo resultante é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir A-3.
[00050] A uma suspensão agitada de A-3 (1,00 g, 5,00 mmol) em acetona (100 ml) é adicionado clorooxoacetato de etila (0,88 g, 6,43 mmol) seguido por K2CO3 (1,85 g, 13,39 mmol). A mistura é agitada na rt durante 18 h e o precipitado sólido é isolado para produzir A-4.
[00051] A uma suspensão agitada de A-4 (1,14 g, 5,00 mmol) em CH2Cl2 (250 ml) é adicionado cloreto de oxalila (1 ml) seguido por 5 gotas de DMF. A mistura é agitada durante 5 h na rt. A mistura é depois concentrada na pressão reduzida para produzir A-5.
[00052] A uma suspensão agitada de A-5 (0,1 g, 0,39 mmol) em THF (4 ml) é adicionado TEA (0,16 ml, 1,16 mmol) (ou DIEA), seguido por AG (91 mg, 0,38 mmol). A reação é deixada agitar durante 18 h na rt. A reação é extinta através da adição de solução aquosa saturada de NH4Cl e os produtos orgânicos são extraídos com EtOAc. A camada orgânica é lavada com água e salmoura, secada (Na2SO4), decantada e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir o intermediário A. MS (ES+): m/z 423,0 [M + H]+. Método 2: Síntese do Intermediário B
[00053] A uma suspensão agitada de B-1 (1,80 g, 9,30 mmol) e B-2 (1,00 g, 9,30 mmol) em THF (10 ml) a -78 °C é adicionado DIEA (3,29 ml, 18,59 mmol) e a reação é deixada aquecer lentamente para 25 °C. Os voláteis são removidos sob pressão reduzida e o produto bruto é dissolvido novamente em EtOAc e lavado com H2O. A camada orgânica é separada e lavada mais duas vezes com H2O. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada (Na2SO4), decantada e concentrada. O resíduo resultante é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir B-3.
[00054] A uma solução de B-3 (1,78 g, 7,79 mmol) em EtOH (50 ml) é adicionado SnCl2 (1,48 g, 7,79 mmol) e aquecido em refluxo durante 4 h. A reação é deixada esfriar para a rt depois despejada sobre gelo. A solução é tratada com 1N NaOH(aq) para levar o pH para ~9, depois filtrada através de um tampão de terra diatomácea. A fase orgânica é separada e lavada com H2O seguido por salmoura. A camada orgânica é secada (Na2SO4), decantada e concentrada. O produto bruto é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir B-4.
[00055] Como um procedimento alternativo para a redução de nitropirimidina na amino pirimidina correspondente o seguinte procedimento geral foi utilizado para os intermediários análogos: A uma solução da nitropirimidina em EtOH é adicionado RaNi catalítico. O recipiente de reação é evacuado e expurgado com N2(g), depois evacuado e carregado com H2(g). A reação é mantida sob atmosfera de H2(g) durante 15 h. O recipiente é evacuado e expurgado com N2(g). A reação é filtrada através de um tampão de terra diatomácea para remover o catalisador de Ni e o filtrado é concentrado. O resíduo resultante é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para proporcionar a aminopirimidina correspondente.
[00056] A uma solução agitada de B-4 (0,40 g, 2,01 mmol) em acetona (10 ml) é adicionado K2CO3 (0,70 g, 5,06 mmol) seguido por clorooxoacetato de etila (0,27 ml, 2,43 mmol). A reação é agitada na rt durante 24 h. A reação é depois filtrada, dissolvida novamente em H2O e extraída com EtOAc. A fase aquosa é separada e extraída mais duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas são combinadas, secadas (Na2SO4), decantadas e concentradas para produzir B-5.
[00057] A uma solução de B-5 (0,70 g, 2,77 mmol) em CH2Cl2 (50 ml) é adicionado cloreto de oxalila (0,47 ml, 5,54 mmol) seguido por 5 gotas de DMF. A reação é deixada agitar na rt durante 18 h. Os voláteis são removidos com vácuo. O produto bruto é dissolvido novamente em DCM e despejado em H2O. A camada orgânica é separada, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), decantada e concentrada. O resíduo resultante é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir B-6.
[00058] A uma solução agitada do B-6 (0,83 g, 3,06 mmol) em THF (10 ml) é adicionado DIEA (1,07 ml, 6,12 mmol) seguido por AF (0,72 g, 3,06 mmol). A reação é agitada na rt durante 18 h. Os voláteis são removidos com vácuo, o resíduo bruto é colocado novamente em suspensão em DCM e despejado em H2O. A fase aquosa é separada e extraída mais duas vezes com DCM. As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4), decantadas e concentradas. O resíduo resultante é purificado por cintilação de SiO2 para produzir o intermediário B. MS (ES+): m/z 434,1 [M + H]+.
[00059] Os seguintes intermediários são preparados de maneira análoga:
[00060] (Nota: Como descrito no Método 34, os intermediários de éster etílico de ácido oxalâmico gerados a partir das reações de A-3 (Método 1) e B-4 (Método 2) com clorooxoacetato de etila podem ser isolados e aquecidos em uma temperatura adequada (por exemplo, 130 °C) com uma base adequada, tal como TEA, em um solvente adequado, tal como EtOH, para proporcionar os intermediários correspondentes A-3 e B-5, respectivamente).
Método 3: Síntese do Intermediário AB
[00061] A uma solução de AB-1 (300 mg, 1,29 mmol) em MeOH anidro (15 ml) é adicionado NaOMe (208 mg, 3,86 mmol). A mistura é agitada na rt durante 1 h. A solução é filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir o intermediário AB. MS (ES+): m/z 230,8 [M + H]+. Método 4: Síntese do Intermediário AC
[00062] A uma solução de AC-1 (320 mg, 2,07 mmol), 2,4,6-trimetil- 1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (520 mg, 4,14 mmol), e Na2CO3 aq (2M, 3,1 ml, 6,21 mmol) em dioxano (10 ml) é adicionado dicloropaládio 4- diterc-butilfosfanil-N,N-dimetil-anilina (73 mg, 0,10 mmol). A mistura é aquecido para 130 °C durante 40 min em um reator de micro-ondas. A mistura é diluída com MeOH (5 ml), filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir AC-2.
[00063] A uma solução de AC-2 (363 mg, 2,71 mmol) em EtOH (10 ml) a -10 oC é adicionado Br2 (432 mg, 2,71 mmol). A mistura de reação é agitada na rt durante 18 h. A solução é concentrada e o resíduo é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir intermediário AC. MS (ES+): m/z 214,3 [M + H]+. Método 5: Síntese do Intermediário AD
[00064] Uma mistura de AD-1 (100,0 g, 0,70 mol), acetato de formamidina (146 g, 1,4 mol) e NaOMe (266,0 g, 4,9 mol) em MeOH (2 L) é agitada a 16 oC durante 2 dias. A mistura de reação é neutralizada para o pH 7 com ácido acético e filtrada. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o produto bruto é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir AD-2.
[00065] A uma solução agitada de AD-2 (66,0 g, 0,48 mol) e TEA (145,1 g, 1,44 mol) em DCM (1,5 L) a 0 oC é adicionada, por gotejamento, uma solução de Tf2O (164,2 g, 0,58 mol) em DCM (500 ml) e agitada durante 3 h. A mistura de reação é extinta através da adição de H2O (200 ml) e extraída com DCM (3 x 500 ml). A fase orgânica combinada é lavada com NaHCO3 saturado aq, secada (Na2SO4), decantada e concentrada. O resíduo resultante é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir AD-3.
[00066] Uma mistura de AD-3 (17,0 g, 0,06 mol), pinacoléster de ácido vinilborônico (29,3 g, 0,09 mol), K2CO3 (26,3 g, 0,19 mol), Ag2O (1,7 g, 10%wt) e Pd(dppf)Cl2 (1,7 g, 10% wt) em THF anidro (400 ml) é agitada em refluxo sob atmosfera de N2 durante 18 h. A mistura é esfriada para a rt e filtrada. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir AD-4.
[00067] Uma mistura de AD-4 (27,3 g, 0,28 mol) e RaNi (30,0 g, 10% wt) em EtOH (500 ml) é agitada sob uma atmosfera de H2 durante 16 h. O recipiente é expurgado com N2 e os conteúdos filtrados. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o AD-5 resultante (19,6 g) é utilizado diretamente.
[00068] A uma solução agitada de AD-5 (19,6 g, 0,13 mol) em EtOH (300 ml) a -10 oC é adicionado Br2 (52,9 g, 0,33 mol). Após a adição, a mistura é agitada na rt durante 30 min. A mistura de reação é extinta através da adição de 10 % solução de Na2S2O3(aq) e basificada através da adição de 10 % solução de Na2CO3(aq) para ajustar para ~pH 8. A mistura é extraída com EtOAc (3 x 200 ml). As camadas orgânicas são combinadas, secadas (Na2SO4), decantadas e concentradas. O resíduo resultante é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir o intermediário AD. MS (ES+): m/z 228,9 [M + H]+. Método 6: Síntese do Intermediário AE AC-1 AE-1 AE
[00069] A uma solução de AC-1 (2,50 g, 16,17 mmol), AC ciclopropilborônico (4,17 g, 48,51 mmol) e Na2CO3 (aq) (2M, 24,26 ml, 48,51 mmol) em dioxano (30 ml) é adicionado bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (572,5 mg, 0,81 mmol). O recipiente é lacrado e aquecido para 130 °C durante 2 h. O recipiente é esfriado para a rt, diluído com MeOH e filtrado. O filtrado é concentrado e purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir AE-1.
[00070] A uma solução de AE-1 (660 mg, 4,12 mmol) em EtOH (15 ml) a -10 oC é adicionado Br2 (658 mg, 4,12 mmol). A reação é agitada na rt durante 3 h. NH3 em solução de MeOH (2N, 1 ml) é adicionado para neutralização. A mistura é concentrada e purificada por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir o intermediário AE. MS (ES+): m/z 240,9 [M + H]+. Método 7: Síntese do Intermediário AF
[00071] Uma mistura de AF-1 (100 g, 561 mmol), EtI (131 g, 842 mmol) e TBAB (18 g, 56 mmol) em H2O (200 ml), acetona (150 ml) e tolueno (150 ml) é agitada em um recipiente lacrado a 80 oC durante 18 h. A mistura é dividida entre H2O e EtOAc. A camada orgânica é secada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir AF-2.
[00072] Uma mistura de AF-2 (200 g, 1,09 mol), NBS (425,02 g, 2,39 mol) e AIBN (17,82 g, 108,54 mmol) em CCl4(1,40 L) é submetida a refluxo durante 18 h. A mistura é dividida entre H2O e DCM. A camada orgânica é secada (Na2SO4), decantada e concentrada para produzir AF-3.
[00073] A uma solução de AF-3 (333 g, 974 mmol) e DIEA (129 g, 1 mol) em ACN (500 ml) a 0 oC é adicionado AF-4 (138 g, 1 mol) em ACN (150 ml) por gotejamento. A mistura é agitada durante 5 h depois concentrada. O resíduo resultante é cristalizado a partir de MeOH para produzir AF-5.
[00074] Uma solução de AF-5 (50 g, 190 mmol) em MeOH (200 ml) é adicionada em uma solução de NH3 em MeOH (2N, 800 ml) a -78 oC. A mistura de reação é agitada na rt durante 18 h depois concentrada. O resíduo resultante é cristalizado a partir da EtOAc para proporcionar AF-6.
[00075] Uma solução de AF-6 (50 g, 250 mmol) em HCl em MeOH (1N, 250 ml) é agitada na rt durante 12 h, depois concentrada para produzir intermediário AF como o sal de HCl. MS (ES+): m/z 200,4 [M + H]+. Método 8: Síntese do Intermediário AG
[00076] Uma mistura de AG-1 (8,0 g, 43,96 mmol), K2CO3 (7,88 g, 57,1 mmol) e etanotiolato de sódio (4,06 g, 48,3 mmol) em NMP (60,0 ml) sob N2 é agitada na rt durante 18 h. A mistura de reação é despejada em H2O e filtrada. Os sólidos são lavados com H2O e secados sob vácuo para produzir AG-2.
[00077] A uma suspensão agitada de AG-2 (6,0 g, 36,6 mmol) em AcOH (2,63 g, 43,8 mmol) é adicionada uma solução de KMnO4 (5,78 g, 36,6 mmol) em H2O (20,0 ml) por gotejamento. A mistura de reação é agitada na rt durante 15 h. A mistura é diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica é secada (Na2SO4), decantada e concentrada. O resíduo resultante é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir AG-3.
[00078] Uma solução de AG-3 (3,3 g, 16,8 mmol) e Pd/C (500 mg, 10 % em catalisador de carbono) em MeOH (30 ml) é agitada na rt sob H2 (50 psi) durante 8 h. O recipiente é expurgado com N2, filtrado e o filtrado concentrado para produzir AG-4.
[00079] A uma solução agitada de AG-4 (2,5 g, 12,5 mmol) em EtOAc (30 ml) é adicionado HCl em EtOAc (2N, 20,0 ml). A solução é agitada na rt durante 5 h e depois filtrada para produzir o intermediário AG. MS (ES+): m/z 201,2 [M + H]+. Método 9: Síntese do Intermediário AH
[00080] Uma mistura de AH-1 (113 g, 0,62 mol), K2CO3 (171 g, 1,24 mol) e etanotiolato de sódio (67 g, 0,80 mol) em DMF (2 L) é agitada na rt sob N2 durante 18 h. A mistura é diluída com H2O e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas são secadas (Na2SO4), decantadas e concentradas. O resíduo resultante é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir AH-2.
[00081] Uma solução de AH-2 (20,0 g, 0,12 mol), RaNi (40 g), Boc2O (31,7g, 0,14 mol) e TEA (24,5 g, 0,24 mol) em THF (600 ml) é agitada na rt sob H2 (50 psi) durante 12 h. A mistura é filtrada e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir AH-3.
[00082] A uma suspensão agitada de AH-3 (65 g, 0,24 mol) em AcOH (200 ml) a -10 oC é adicionada por gotejamento uma solução de KMnO4 (45,8 g, 0,29 ml) em água (500 ml). Após a adição completa, a mistura de reação é agitada na rt durante 30 min. A mistura é diluída com H2O e basificada através da adição de Na2CO3 aquoso para ~pH 8 e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas (Na2SO4), decantadas e concentradas. O resíduo resultante é purificado por cristalização para produzir AH-4.
[00083] A uma solução agitada de composto AH-4 (46,5 g, 0,15 mol) em MeOH (300 ml) é adicionado 4M HCl em MeOH (300 ml) na rt e agitada durante 15 h. A mistura é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cristalização para produzir o intermediário AH. MS (ES+): m/z 202,1 [M + H]+. Método 10: Síntese do Intermediário AI
[00084] Uma suspensão agitada de AC (2 g, 9,4 mmol), AI-1 (4,8 g, 18,8 mmol), COAc (2,8 g, 28,2 mmol), e Pd(dppf)Cl2 (1,15 g, 0,15 mmol) em 1,4-dioxano (40 ml) é agitada a 100 oC durante 18 h. Após o esfriamento para a rt, a mistura é diluída com água (10 ml) e extraída com EtOAc (2x50 ml). A fase orgânica combinada é secada (Na2SO4), decantada e concentrada. O resíduo resultante é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir AI. MS (ES+): m/z 262,2 [M + H]+. Método 11: Síntese do Intermediário AJ
[00085] A uma solução de QQ (509 mg, 1,1 mmol) em MeOH (4 ml) é adicionado HCl em dioxano (4N, 1,1 ml, 4,4 mmol). A mistura de reação é agitada na rt durante 18 h. A mistura é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é triturado com éter dietílico e filtrado para produzir o intermediário AJ-1.
[00086] A uma solução de AJ-1 (200 mg, 0,55 mmol) em DCM (3 ml) é adicionado TEA (0,77 ml, 5,51 mmol), seguido por AJ-2 (175 mg, 1,10 mmol). A mistura de reação é agitada na rt durante 1 h, depois diluída com água (5 ml) e extraída com orgânica é secada (Na2SO4), decantada resultante é purificado por cromatografia Síntese do Intermediário AK
[00087] A uma solução de AK-1 (2,00 g, 13,1 mmol) em THF (25 ml) é adicionado Boc2α (3,45 ml, 15,0 mmol) e TEA (3,64 ml, 26,1 mmol). A mistura de reação é agitada na rt durante 18 h e depois diluída com H2O e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas são concentradas para produzir AK-2.
[00088] À solução de AK-2 (3,3 g, 13,1 mmol) em AcOH (10 ml) é lentamente adicionado H2O2 (1,37 ml, 13,7 mmol). A mistura de reação é agitada na rt durante 3 h e é depois extinta com Na2SO3(aq) saturado e neutralizada com 1N NaOH(aq). A mistura é extraída com EtOAc e concentrada para produzir AK-3.
[00089] Uma mistura de AK-3 (1,0 g, 3,7 mmol), MgO (600 mg, 14,9 mmol), trifluoroacetamida (839 mg, 7,4 mmol), e dímero de Rh(II) acetato (115 mg, 0,26 mmol) em DCM (10 ml) é adicionado (diacetoxiiodo)benzeno (1,79 g, 5,6 mmol). A mistura é agitada na rt durante 18 h e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em MeOH, filtrado através de um tampão de terra diatomácea e a isso, K2CO3 (2,55 g, 18,6 mmol) é adicionado. A mistura é agitada na rt durante 18 h e é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir AK-4.
[00090] A uma solução agitada de composto AK-4 (585 mg, 2,1 mmol) em DCM (2 ml) é adicionado HCl em dioxano (4N, 2 ml). A mistura de reação é agitada na rt durante 15 h e depois concentrada sob pressão reduzida para produzir o intermediário AK. MS (ES+): m/z 185,0 [M + H]+. Método 13: Síntese do Intermediário AL
[00091] A uma solução de AL-1 (500 mg, 2,18 mmol) em ACN (12 ml) é adicionado DIEA (0,46 ml, 2,61 mmol), Boc2O (1,02 g, 4,68 mmol), seguido por DMAP (13,3 mg, 0,11 mmol). A mistura de reação é agitada na rt durante 2,5 h. A mistura de reação é concentrada e o resíduo é diluído com EtOAc e lavado com H2O depois salmoura, secado por Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir AL-2.
[00092] Uma mistura de AL-2 (250 mg, 0,85 mmol), Pd2(dba)3 (39 mg, 0,043 mmol) Xanphos (41 mg, 0,071 mmol), Josiphos (13 mg, 0,024 mmol) e TEA (0,83 ml, 0,97 mmol) em tolueno (17 ml) é submetida ao tratamento de retirada de gás e aquecida para 115 oC durante 1 h. A mistura de reação é depois esfriada para a rt e etanotiol (0,076 ml, 1,02 mmol) é adicionado. A mistura de reação é aquecida para 115 oC durante 3 h. A mistura de reação é concentrada e o resíduo é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir AL-3.
[00093] A uma solução de AL-3 (200 mg, 0,71 mmol) em acetona (14 ml) é adicionada uma solução de oxona (961 mg, 1,56 mmol) em água (7 ml). A mistura de reação é agitada na rt durante 18 h. A mistura é concentrada, depois diluída com H2O e extraída com DCM duas vezes. Os produtos orgânicos são combinados e lavados com salmoura, secados por Na2SO4, filtrados e concentrados para produzir AL-4.
[00094] A uma solução de AL-4 (206 mg, 0,67 mmol) em DCM (4 ml) é adicionado HCl em dioxano (4N, 1,68 ml, 6,73 mmol). A mistura de reação é agitada na rt durante 2 h. A mistura de reação é concentrada para produzir AL como o sal de HCl. MS (ES+): m/z 207,1 [M + H]+. Método 14: Síntese do Intermediário AM
[00095] A uma solução de AM-1 (1 g, 7,80 mmol) em THF (40 ml) a 0 oC é adicionado DIEA (4,08 ml, 23,40 mmol) seguido pela adição por gotejamento de benzilcloroformiato (1,52 ml, 10,14 mmol). A mistura de reação é aquecida para a rt e agitada durante a noite. A mistura de reação é depois concentrada, diluída com água e depois extraída com EtOAc. A camada orgânica é depois lavada com NaHCO3 sat. aq (2X), H2O (2X), e salmoura, secada por MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir AM-2.
[00096] A uma solução de AM-2 (1 g, 3,81 mmol) em THF (20 ml) a 0 oC é adicionado Br2 por gotejamento (0,30 ml, 5,91 mmol). A mistura de reação é aquecida para a rt e agitada durante a noite. A mistura de reação é diluída com água, depois extraída com EtOAc. A camada orgânica é depois lavada com NaHCO3 sat. aq (2X), água (2X) e salmoura, secada por MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir AM-3.
[00097] AM-4 é sintetizado de uma forma análoga ao intermediário AL-3.
[00098] AM-5 é sintetizado de uma forma análoga ao intermediário AL-4.
[00099] A uma solução de AM-5 (146 mg, 0,41 mmol) em EtOH (10 ml) é adicionado 10 % Pd/C (150 mg) e a mistura é agitada na rt sob uma atmosfera de H2 durante 18 h. A mistura de reação é filtrada através de celita e lavada com EtOAc. O filtrado é concentrado, depois HBr em ácido acético (1,5 ml, 33 % em peso) é adicionado. A mistura é agitada na rt durante 2,5 h depois filtrada para produzir AM como o sal de HCl. MS (ES+): m/z 221,1 [M + H]+. Método 15: Síntese do Intermediário A
[000100] A uma solução de A-1 (6 g, 3,99 mmol) em EtOH (60 ml) é adicionado hidrato de N2H4 (31,1 ml). A mistura é aquecida em refluxo durante 45 min. A mistura é esfriada para a rt e depois concentrada. O resíduo é dissolvido em dietileno glicol (20 ml) e KOH (6,72 g, 120 mmol) é adicionado. A mistura é agitada a 120 oC durante 18 h. A mistura é esfriada para a rt, diluída com EtOAc e o pH é ajustado com 1N HCl para pH < 4. As camadas orgânicas são lavadas com salmoura, secadas por Na2SO4 e concentradas. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir A-2.
[000101] A uma solução de A-2 (1,3 g, 9,54 mmol) em DCM (20 ml) é adicionado Br2 por gotejamento (1,53 g, 9,57 mmol) a 0 oC. A mistura é agitada na rt durante 12 h. A mistura é extinta com NaHSO3 aq e extraída com DCM duas vezes. As camadas orgânicas são combinadas e lavadas com salmoura, secadas por Na2SO4 e concentradas. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir A-3.
[000102] A-4 é sintetizado de uma forma análoga ao intermediário AH-4.
[000103] A uma solução de A-4 (800 mg, 3,24 mmol) em NMP (10 ml) é adicionado CuI (920 mg, 4,83 mmol) e CuCN (397 mg, 4,43 mmol). A reação com micro-ondas é aquecida a 200 oC durante 3 h. A mistura é despejada em H2O, extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada por Na2SO4 e concentrada. O resíduo é purificado por recristalização para produzir A-5.
[000104] A-6 é sintetizado de uma forma análoga ao intermediário AH-3.
[000105] A é sintetizado de uma forma análoga ao intermediário AH. MS (ES+): m/z 198,0 [M + H]+. Método 16: Síntese do Intermediário AO
[000106] A uma solução de 1-propanotiolato de sódio (12,8 g, 130 mmol) em ACN (150 ml) mantida abaixo de 20 oC é adicionado AG-1 aos poucos (19,8 g, 108 mmol). A mistura é depois agitada na rt durante 16 h, despejada em água (300 ml) e extraída com EtOAc (300 ml). A fase orgânica combinada é secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir AO-1.
[000107] A uma solução agitada de AO-1 (16,5 g, 83,0 mmol) em AcOH (150 ml) mantida abaixo de 10 oC é adicionada uma solução de KMnO4 (14,5 g, 92,0 mmol) em H2O (150 ml) por gotejamento. A mistura de reação é agitada durante 30 min. A mistura é diluída com água, basificada através da adição de Na2CO3 saturado aq e extraída com EtOAc. A solução é concentrada e o resíduo é purificado por SFC para produzir AO-2.
[000108] Uma mistura de AO-2 (7,80 g, 37,0 mmol) e Ra Ni (8,00 g) em MeOH (100 ml) é agitada na rt sob H2 durante 18 h. Após filtração e concentração o resíduo é purificado por MPLC para produzir AO-3.
[000109] Ao sólido AO-3 (7,40 g, 35,0 mmol) é adicionado éster etílico de ácido acético (2 ml) e HCl em EtOAc (100 ml). A solução é agitada na rt durante 5 h e o sólidos são filtrados para produzir o intermediário AO. Método 17: Síntese do Intermediário AP
[000110] Uma mistura de AP-1 (12,8 g, 130 mmol), ciclopropanossulfonato de sódio (53,1 g, 369 mmol) e CuI (23,3 g, 123 mmol) em DMSO (150 ml) é agitada a 110 oC durante 2 h. Após esriamento para a rt, a solução é despejada em água e extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada é secada por Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante é purificado por MPLC para produzir AP-2.
[000111] Uma mistura de AP-2 (10,3 g, 49 mmol), Ra Ni (25,0 g), Boc2O (16,2 g, 74 mmol) e TEA (10,0 g, 99 mmol) em MeOH (250 ml) é agitada sob uma atmosfera de H2 na rt durante 18 h. Após filtração e concentração o resíduo é purificado por MPLC em AP-3.
[000112] A uma solução de AP-3 (6,90 g, 22 mmol) em MeOH (60 ml) é adicionado HCl em EtOH (60 ml). A solução é agitada na rt durante 3 h e é concentrada e recristalizada para produzir o intermediário AP. Método 18: Síntese do Intermediário AQ
[000113] A uma solução de AG-1 (82,0 g, 448 mmol) em ACN (1,0 L) é adicionado t-butóxido de sódio (64,5 g). A mistura é esfriada para 0 oC e metanotiolato de sódio (172,5 g, 20% em H2O) é adicionado por gotejamento. A mistura de reação é depois deixada agitar na rt durante 16 h. Água (800 ml) é adicionada e a mistura é extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir AQ-1.
[000114] A uma suspensão agitada de AQ-1 (51,5 g, 343 mmol) em AcOH (500 ml) é adicionada uma solução de KMnO4 (59,7 g, 36,6 mmol) em H2O (500,0 ml) por gotejamento a 5 oC. A mistura de reação é depois agitada na rt durante 1 h. A mistura é extraída com EtOAc, lavada com NaHCO3 aq., secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo resultante é purificado por recristalização para produzir AQ-2.
[000115] A uma solução de AQ-2 (15,0 g, 82 mmol) em MeOH (200 ml) é adicionado Ra Ni (10,0 g), TEA (34,4 ml) e Boc2O (17,8 g). A mistura é agitada na rt sob H2 (50 psi) durante 12 h. O recipiente é expurgado com N2, filtrado e o filtrado concentrado. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir AQ-3.
[000116] Uma solução de AQ-3 (30,0 g, 105 mmol) em HCl com MeOH (500 ml) é agitada na rt durante 12 h. A mistura é concentrada e recristalizada para produzir o intermediário AQ. MS (ES+): m/z 187 [M + H]+. Intermediário AR e Intermediário AS (como o sal de HCl. MS (ES+): m/z 202,1 [M + H]+) intermediário AQ. Método 19: Síntese do Intermediário AT
[000117] A uma mistura de AT-1 (10,0 g, 55 mmol), N,N-dimetiletano-1,2-diamina (0,96 g, 11 mmol) e trifluorometanossulfonato de Cobre(II) (1,98, 5 mmol) em DMSO (100 ml) é adicionado AT-2 (8,27 g, 98 mmol) na rt. A mistura é depois aquecida para 120 oC durante 30 min, extinta com H2O e extraída com EtOAc. A camada orgânica é secada, concentrada e purificada por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir AT-3.
[000118] Uma mistura de AT-3 (32,3 g, 165 mmol) e Pd (3,50 g, 33 mmol) em NH4OH (30 ml)/EtOH (200 ml) é agitada na rt sob H2 (15 psi) durante 15 h. A mistura é filtrada, concentrada e purificada por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir AT-4.
[000119] A uma solução agitada de AT-4 (17,5 g, 87 mmol) em EtOH (100 ml) é adicionado HCl em EtOH (100 ml). A solução é agitada na rt durante 3 h e depois concentrada e recristalizada para produzir o intermediário AT. MS (ES+): m/z 201 [M + H]+. Método 20: Síntese do Intermediário AU
[000120] A uma solução de AU-1 (7,15 g, 26,5 mmol) em THF (50 ml) é adicionado Boc2O (6,70 ml, 29,2 mmol) e TEA (7,40 ml, 53,1 mmol). A reação é deixada agitar na rt durante 72 h. A solução é concentrada para produzir AU-2.
[000121] Uma mistura de AU-2 (5,25 g, 15,8 mmol), t-butóxido de sódio (1,82 g, 18,9 mmol), Pd(OAc)2 (177 mg, 0,79 mmol) e 1,1’- Bis(diisopropilfosfino)ferroceno (396 mg, 0,95 mmol) são adicionados a um recipiente lacrado o qual é expurgado com argônio. Dioxano (35 ml) é adicionado e a mistura é agitada na rt durante 1 h. Triisopropilsilanotiol (3,72 ml, 17,3 mmol) é adicionado e a solução é aquecida para 100 oC durante 1 h. A reação é depois despejada em EtOAc e água. A camada orgânica é concentrada e o resíduo é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir AU-3.
[000122] Uma solução de AU-3 (2,50 g, 6,32 mmol) em THF (25 ml) é esfriada para 0 oC e submetida ao tratamento de retirada de gás com argônio. Brometo de terabutilamônio (2,12 g, 7,58 mmol) é depois adicionado e a solução é agitada a 0 oC durante 1 h. Bromoacetonitrila (660 ul, 9,48 mmol) é depois adicionada e a solução é agitada a 0 oC durante 5 min. A solução é concentrada e dividida entre éter dietílico e água. A camada orgânica é concentrada para produzir AU-4 que é levado adiante sem mais manipulação.
[000123] A uma solução de AU-4 (1,80 g, 6,47 mmol) em ACN/H2O (10 ml) é adicionado periodato de sódio (4,18 g, 19,5 mmol) seguido por cloreto de rutênio(III) (7,87 mg, 0,038 mmol). A mistura de reação é agitada na rt durante 30 min e é depois concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir AU-5.
[000124] A uma solução agitada de AU-5 (470 mg, 1,51 mmol) em DCM (3 ml) é adicionado HCl em dioxano (2,00 ml, 8,00 mmol). A solução é agitada na rt durante 1 h e concentrada para produzir o intermediário AU. MS (ES+): m/z 211,1 [M + H]+. Método 21: Síntese do Intermediário AV
[000125] AV-1 (20,0 g, 168 mmol) é adicionado ao HCl conc. (200 ml) a 0 oC seguido pela adição por gotejamento de NaNO2 aq (25,5 g em 25 ml H2O) mantendo uma temperatura interna de < 5 oC. A solução é deixada agitar a 0 oC durante 15 min e depois é lentamente adicionada A uma mistura de SO2 (108 g) e CuCl (84 mg) em AcOH (200 ml, > 5 eq) a 5 oC. A solução é agitada 90 min a 5 oC. A mistura de reação é extraída com DCM (2 x 500 ml), secada (Na2SO4), e a solução orgânica de AV-2 utilizada diretamente na próxima etapa.
[000126] A uma solução de AV-2 (20,0 g, 99 mmol) em DCM (200 ml) é adicionada uma solução de ammonia em MeOH (100 ml) a 0 oC e agitada na rt durante 30 min. A mistura é concentrada para secura e o resíduo resultante é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir AV-3.
[000127] A uma solução de AV-3 (15,0 g, 82 mmol) em MeOH (200 ml) é adicionado Ra Ni (10,0 g), TEA (34,4 ml) e Boc2O (17,8 g). A mistura é agitada na rt sob H2 (50 psi) durante 12 h. O recipiente é expurgado com N2, filtrado e o filtrado concentrado. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir AV-4.
[000128] Uma solução de AV-4 (30,0 g, 105 mmol) em HCl com MeOH (500 ml) é agitada na rt durante 12 h. A mistura é concentrada e recristalizada para produzir o intermediário AV. MS (ES+): m/z 188,1 [M + H]+.
[000129] O Intermediário AW é sintetizado de uma forma análoga ao Intermediário AV. Síntese do Intermediários (S)- AX e (R)-AX
[000130] A uma solução de AG-3 (2,40g, 12 mmol) em THF (30 ml) é adicionado por gotejamento MeMgBr (30 ml) a -30 oC. Após a adição, a mistura é agitada na rt durante 4 h. A mistura de reação é extinta através da adição de NH4Cl sat. aq (100 ml) e extraída com EtOAc (3 x 100 ml). A fase orgânica é lavada com salmoura, secada por Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir AX-1.
[000131] A uma solução de AX-1 (200 mg, 1,0 mmol) em MeOH (2 ml) é adicionado NH4OAc (723 mg) e NaBH3CN (41 mg) a 0 oC. A mistura é agitada na rt durante 16 h. O solvente é removido sob pressão reduzida, água (50 ml) é adicionada e a mistura é ajustada para o pH > 12 e depois extraída com DCM (50 ml). A fase orgânica é secada por Na2SO4 e concentrada. O resíduo é purificado por TLC prep. para produzir AX-2.
[000132] AX-2 é separado por SFC para fornecer (S)-AX (67,9 % ee) e (R)-AX (95,5 % ee). Método 23: Síntese do Intermediário AY
[000133] A uma solução de AY-1 (1,25g, 5,49 mmol) em MeOH anidro (15 ml) é adicionado NaOMe (2,37g, 43,89 mmol). A mistura é agitada na rt durante 1 h. A solução é filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir o intermediário AY. MS (ES+): m/z 218,9 [M + H]+. Método 24: Síntese do Intermediário AZ
[000134] A uma solução de hidreto de sódio (342 mg, (60%), 8,57 mmol) em DMF (10 ml) é adicionado isopropanol anidro (360 ul, 4,71 mmol). A mistura é agitada na rt durante 1 h. AB-1 (1,00 g, 4,28 mmol) é depois adicionado e a mistura é agitada durante um adicional de 1 h antes de ser despejada em gelo. A mistura é depois extraída com EtOAc e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir o intermediário AZ. MS (ES+): m/z 258,8 [M + H]+. Método 25: Síntese do Intermediário BA
[000135] Uma solução de BA-1 (1,00 g, 7,78 mmol), e Ni(dppe)Cl2 (82 mg, 0,16 mmol) em Et2O anidro (5 ml) é esfriada para -10 oC. Depois, brometo de n-propil magnésio é adicionado por gotejamento e a mistura é agitada durante 2 h a -10 oC. A mistura é extinta com NH4Cl saturado, extraída com DCM e concentrada. O produto bruto BA-2 é levado adiante sem mais manipulação.
[000136] A uma solução de BA-2 (1,0 g, 7,34 mmol) em EtOH (10 ml) a 0 oC é adicionado Br2 (379 uL, 7,34 mmol). A mistura de reação é agitada na rt durante 2 h. A solução é concentrada e o resíduo é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir o intermediário BA. MS (ES+): m/z 217,4 [M + H]+. Método 26: Síntese do Intermediários BC
[000137] Uma solução de BA-1 (1,00 g, 7,78 mmol) e Ni(dppe)Cl2 (82 mg, 0,16 mmol) em Et2O anidro (5 ml) é esfriada para -10 oC. A solução de brometo de isopropil magnésio (3,22 ml, 9,33 mmol) é adicionada por gotejamento e a mistura é agitada durante 1 h a -10 oC. A mistura é extinta com NH4Cl sat., extraída com DCM e concentrada. O produto bruto BC-1 continua como está.
[000138] A uma solução de BC-1 (1,0 g, 7,34 mmol) em EtOH (10 ml) a 0 oC é adicionado Br2 (378 uL, 7,34 mmol). A mistura de reação é agitada na rt durante 2 h. A solução é concentrada e o resíduo é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir o intermediário BC. MS (ES+): m/z 216,4 [M + H]+. Método 27: Síntese do Intermediário BD
[000139] Uma solução de BA-1 (1,00 g, 7,78 mmol), e Ni(dppe)Cl2 (82 mg, 0,16 mmol) em Et2O anidro (5 ml) é esfriada para -10 oC. A solução de brometo de ciclopropil magnésio (1,36 g, 8,56 mmol) é adicionada por gotejamento e a mistura é agitada durante 2 h a -10 oC. A mistura é extinta com NH4Cl saturado aquoso, extraída com DCM e concentrada. O produto bruto BD-1 é levado adiante sem mais manipulação.
[000140] A uma solução de BD-1 (1,0 g, 6,74 mmol) em EtOH (10 ml) a 0 oC é adicionado Br2 (347 uL, 6,74 mmol). A mistura de reação é agitada na rt durante 18 h. A solução é concentrada e o resíduo é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir o intermediário BD. MS (ES+): m/z 229,2 [M + H]+. Método 28: Síntese do Intermediário BE
[000141] A uma solução de BE-1 (40,0 g, 244 mmol) em THF (800 ml) é adicionado PPh3 (98,0 g) e NCS (160,0 g). A mistura de reação é agitada a 80 oC durante 10 h. A mistura é depois extinta com água e extraída com EtOAc. A solução é concentrada e o resíduo é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir BE-2.
[000142] A uma solução agitada de BE-2 (3,00 g, 14,79 mmol) em tolueno e DMF é adicionado Pd(PF3)4 (600 mg), Pd(dppf)Cl2 (600 mg) e Na2CO3 (6,27 g, 59,17 mmol). A mistura é agitada a 90 oC durante 5 h. A mistura é extinta com água, extraída com EtOAc. A solução é concentrada e o resíduo é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir BE-3.
[000143] A uma solução de BE-3 (860 mg, 5,0 mmol) em EtOH (5 ml) a -10 oC é adicionado Br2 (347 uL, 6,74 mmol). A mistura de reação é agitada na rt durante 18 h. A solução é concentrada e o resíduo é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir o intermediário BE. MS (ES+): m/z 267 [M + H]+. Método 29: Síntese do Intermediário BF
[000144] A uma solução de AB (6,00 g, 26,2 mmol) e BF-1 (7,86 ml, 34,1 mmol) em tolueno (60 ml) e THF (18 ml) a -78 oC é adicionado n- butil lítio (12,6 ml, 31,4 mmol), por gotejamento, durante 30 min. A solução é agitada a -78 oC durante 30 min e é depois lentamente aquecida para -20 oC. A solução é extinta com 1 N HCl (40 ml). As camadas são depois separadas e a camada aquosa é ajustada para o pH ~8 com 2M NaOH. Um sólido branco começa a precipitar e a mistura é esfriada no refrigerador durante 1 h. Os sólidos são filtrados para produzir o intermediário BF. A camada aquosa é extraída com MeTHF e concentrada para fornecer o intermediário BF adicional. MS (ES+): m/z 195,1 [M + H]+. O Intermediário BG é sintetizado de uma forma análoga ao Intermediário BF. Método 30: Síntese do Intermediário BH
[000145] A uma mistura de 2-metil-propionaldeído (5 g, 69,34 mmol) e NH4Cl (7,42 g, 138,69 mmol) em água (50 ml) é adicionado NaCN (4,08 g, 83,2 mmol). A mistura é agitada na rt durante 18 h. A mistura é extraída com EtOAc (3x). Os produtos orgânicos são combinados, secados por Na2SO4, concentrados para fornecer o produto bruto intermediário BH, o qual é levado adiante sem mais manipulação. Método 31: Síntese do Intermediário BI
[000146] A uma mistura de BI-1 (20 ml, 104 mmol) e 2,2-dimetil oxirano (15 ml, 17 mmol) é adicionado LiBr (1,86 g, 21,4 mmol) de uma vez. A mistura de reação é agitada na rt durante 16 h. 2,2-Dimetil oxirano adicional (2,0 ml, 23 mmol) é acrescentado e a mistura é aquecida a 60 oC durante 2 h. A mistura de reação é extinta com água, depois extraída com EtOAc duas vezes. Os produtos orgânicos são combinados e lavados com salmoura, secados por Na2SO4, filtrados e concentrados para produzir BI-2.
[000147] A uma solução de BI-2 (2,0 g, 7,4 mmol) em DCM (20 ml) a -21 oC é adicionado Deoxo-Fluor (1,51 ml, 8,17 mmol). Após a adição, a mistura de reação é agitada a -21 oC durante 5 min., depois extinta com NaHCO3 sat. aq até o pH ~ 8. As camadas são separadas e a camada aq é extraída com DCM. Os produtos orgânicos combinados são lavados com NaHCO3 sat. aq, secados por Na2SO4, filtrados e concentrados para produzir BI-3.
[000148] A uma solução de BI-3 (1,5 g, 5,5 mmol) em tolueno (30 ml) é adicionado por gotejamento HCl em dioxano (4N, 1,45 ml, 5,80 mmol). A mistura de reação é agitada na rt durante 2 h depois filtrada para produzir BI-4.
[000149] Uma mistura de BI-4 (500 mg, 1,62 mmol), 5 % Pd/C (103 mg) e MeOH (3 ml) é hidrogenada com Endeavor (60 oC, 400 psi) durante 5 h. A mistura de reação é filtrada através de celita e enxaguada com MeOH. O filtrado é concentrado para produzir o intermediário BI como o sal de HCl. MS (ES+): m/z 92,3 [M + H]+. Método 32: Síntese do Intermediário BJ
[000150] A uma solução de BJ-1 (7,40 ml, 99,0 mmol) em DCM (100 ml) é adicionada (R)-2-metil-2-propanossulfinamida (10,0 g, 82,5 mmol), MgSO4 (49,66 g, 412 mmol) e p-toluenossulfonato de piridínio (1,04 g, 4,13 mmol). A mistura de reação é deixada agitar na rt durante 72 h. A mistura de reação é depois filtrada e o resíduo é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir BJ-2.
[000151] A uma solução de BJ-2 (9,72 g, 56,1 mmol) em THF (200 ml) é adicionado fluoreto de tetrametilamônio (6,27 g, 67,3 mmol). A solução é submetida ao tratamento de retirada de gás com argônio e é depois esfriada para -55 oC. A solução de trifluorometiltrimetilsilano (12,4 ml, 84,1 mmol) em THF (250 ml) é adicionada por gotejamento com um funil adicional e a reação é deixada agitar a -55 oC durante 2 h. A mistura de reação é depois lentamente deixada aquecer para -10 oC e é extinta com NH4Cl sat. aquoso. A camada aquosa é extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas são concentradas para produzir BJ-3, o qual é levado adiante sem mais manipulação.
[000152] A uma solução de BJ-3 (9,00 g, 37,0 mmol) em MeOH (30 ml) é adicionado 4M HCl em dioxano (18,5 ml, 74,0 mmol). A solução é deixada agitar na rt durante 1 h. A mistura de reação é depois concentrada para metade do volume e diluída com éter dietílico até que um precipitado branco é formado. O sólido é depois filtrado para produzir o intermediário BJ. Método 33: Síntese do Intermediário BK
[000153] A uma solução de BK-1 (9,47 g, 113 mmol) em DCM (100 ml) é adicionado (R)-2-metil-2-propanossulfinamida (10,5 g, 86,6 mmol), MgSO4 (52,1 g, 433 mmol) e p-toluenossulfonato de piridínio (1,09 g, 4,33 mmol). A mistura de reação é deixada agitar na rt durante 18 h. A mistura de reação é depois filtrada e o resíduo é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir BK-2.
[000154] A uma solução de BK-2 (8,60 g, 45,9 mmol) em DCM (350 ml) a -50 oC, é adicionado brometo de metilmagnésio (36,0 ml, 108 mmol). A solução é agitada a -50 oC durante 3 h. A reação é depois deixada aquecer para a rt e agitada durante 18 h. A solução é extinta com NH4Cl sat. aquoso e extraída com EtOAc (2X). A camada orgânica é concentrada para produzir BK-3, o qual é levado adiante sem mais manipulação.
[000155] A uma solução de BK-3 (5,00 g, 24,6 mmol) em MeOH (20 ml) é adicionado 4M HCl em dioxano (12,3 ml, 49,2 mmol). A solução é deixada agitar na rt durante 1 h. A mistura de reação é depois concentrada e o resíduo é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir o intermediário BK.
[000157] Os Intermediários BM, BN, BO, BP, BQ, BR, BS são sintetizados de uma forma análoga ao Intermediário AJ
Método 34 Síntese do Intermediário BT
[000158] A uma suspensão agitada de 2,4-Dicloro-pirimidin-5-ilamina (3,03 g, 18,1 mmol) em n-BuOH (40 ml) é adicionado cloridrato de (1S,2S)-2-Amino-ciclopentanol (2,50 g, 17,2 mmol) e DIEA (9,20 ml, 51,8 mmol). A mistura é agitada a 130 oC durante 4 h. A mistura de reação é depois concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto é triturado em um sólido com EtOAc e heptano e filtrado para produzir BT-1.
[000159] A uma solução agitada de BT-1 (3,61 g, 15,5 mol) em acetona (200 ml) são adicionados K2CO3 (5,34 g, 38,6 mmol) e éster etílico de ácido cloro-oxo-acético (1,94 ml, 17,0 mmol). A mistura é agitada na rt durante 1 h. A mistura de reação é filtrada e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O cetoéster bruto é dissolvido em EtOH absoluto (50 ml), colocado em um frasco de pressão, e TEA (5,43 ml, 38,6 mmol) é adicionado. Isso é aquecido para 130 oC durante 1 h. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida e dissolvida em EtOAc (100 ml). A camada orgânica é lavada com água (2 x 20 ml) depois salmoura (20 ml) e secada (Na2SO4), decantada e concentrada. O resíduo resultante é triturado em um sólido com EtOAc e heptano para produzir BT-2.
[000160] A uma mistura de BT-2 (500 mg, 1,73 mmol) em DCM (100 ml) é adicionado Dess-Martin periodinano (2,25 g, 5,20 mmol) e a mistura é agitada na rt durante 96 h. A mistura é lavada com NaHCO3 sat. (50 ml) e a camada orgânica secada (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo sólido é colocado em suspensão duas vezes em DCM (50 ml), submetido a vibração ultrassônica, e filtrado. O sólido resultante é colocado novamente em suspensão em EtOAc (20 ml) e submetido a vibração ultrassônica. O produto sólido é filtrado para produzir BT-3.
[000161] A uma mistura de BT-3 (124 mg, 0,442 mmol) em DCM (6 ml) na rt é adicionado cloreto de oxalila (0,076 ml, 0,88 mmol) seguindo por gotejamento em DMF seco (0,30 ml, 3,9 mmol) até à dissolução do sólido. A mistura é agitada na rt durante 30 min, imediatamente após LCMS indica material de partida não reagido. À mistura é adicionado mais cloreto de oxalila (0,048 ml, 0,55 mmol) e a mistura agitou um adicional de 10 min. A reação é concentrada sob uma corrente de nitrogênio a 35 oC durante 1 h e o resíduo resultante BT-4 é utilizado diretamente.
[000162] A uma solução agitada de BT-4 (132 mg, 0,442 mmol) e AG (105 mg, 0,442 mmol) em DMF (2 ml) na rt é adicionado TEA (0,311 ml, 2,21 mmol) e a mistura é agitada na rt durante 15 min. À mistura de reação é adicionada água (50 ml) e esta é extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As camadas orgânicas são combinadas, secadas (Na2SO4), decantadas e concentradas. O resíduo resultante é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir o intermediário BT. MS (ES+): m/z 463,1 [M + H]+. Método 35:
[000163] O Intermediário AB (27 mg, 0,12 mmol), bis(pinacolato)diboro (30 mg, 0,12 mmol), acetato de potássio (35 mg, 0,36 mmol) e dicloreto de [1,1'-bisdifenilfosfinoferroceno]-paládio(II) (9 mg, 0,011 mmol) são combinados em uma solução de tolueno/DME/etanol/água submetido ao tratamento de retirada de gás (3:2:2:1, 3 ml). O recipiente é aquecido para 90 oC durante 20 min em um reator de micro-ondas. Em um recipiente separado, o intermediário A (50 mg, 0,12 mmol), bis(pinacolato)diboro (30 mg, 0,12 mmol), COAc (35 mg, 0,36 mmol) e bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (8 mg, 0,011 mmol) são combinados em 1,4 dioxano submetido ao tratamento de retirada de gás (3 ml). A reação é aquecida para 90 oC durante 20 min em um reator de micro-ondas. Os conteúdos dos dois recipientes são combinados e Na2CO3(aq) (2M, 1 ml) é adicionado. A reação é aquecida para 120 oC durante 30 min em um reator de micro-ondas. O recipiente é esfriado para a rt e os conteúdos filtrados e concentrados. O resíduo resultante é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir o Exemplo 9. MS (ES+): m/z 537,2 [M + H]+.
[000164] O Intermediário AC (252 mg, 1,18 mmol), bis(pinacolato)diboro (600 mg, 2,36 mmol), acetato de potássio (348 mg, 2,36 mmol) e dicloreto de [1,1'-bisdifenilfosfinoferroceno]- paládio(II) (95 mg, 0,118 mmol) são combinados em uma solução de tolueno/DME/etanol/água submetido ao tratamento de retirada de gás (3:2:2:1, 3 ml). O recipiente é aquecido para 90 oC durante 20 min em um reator de micro-ondas. Em um recipiente separado, o intermediário A (500 mg, 1,18 mmol), bis(pinacolato)diboro (600 mg, 2,36 mmol), acetato de potássio (348 mg, 2,36 mmol) e bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (84 mg, 0,118 mmol) são combinados em 1,4 dioxano submetido ao tratamento de retirada de gás (3 ml). A reação é aquecida para 90 oC durante 20 min em um reator de micro-ondas. Os conteúdos dos dois recipientes são combinados e Na2CO3(aq) (2M, 1 ml) é adicionado. A reação é aquecida para 120 oC durante 30 min em um reator de micro-ondas. O recipiente é esfriado para a rt e os conteúdos filtrados e concentrados. O resíduo resultante é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir o Exemplo 11. MS (ES+): m/z 521,4 [M + H]+. Síntese do Exemplo 15.
[000165] O Intermediário AE (283 mg, 1,18 mmol), bis(pinacolato)diboro (600 mg, 2,36 mmol), acetato de potássio (348 mg, 3,54 mmol) e dicloreto de [1,1’-bisdifenilfosfinoferroceno]- paládio(II) (95 mg, 0,12 mmol) são combinados em uma solução de tolueno/DME/etanol/água submetido ao tratamento de retirada de gás (3:2:2:1, 3 ml). O recipiente é aquecido para 90 oC durante 20 min em um reator de micro-ondas. Em um recipiente separado, o intermediário A (500 mg, 1,18 mmol), bis(pinacolato)diboro (600 mg, 2,36 mmol), acetato de potássio (348 mg, 3,54 mmol) e bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (84 mg, 0,12 mmol) são combinados em 1,4 dioxano submetido ao tratamento de retirada de gás (3 ml). A reação é aquecida para 90 oC durante 20 min em um reator de micro-ondas. Os conteúdos dos dois recipientes são combinados e 2M bicarbonato de sódio (1 ml) é adicionado. A reação é aquecida para 120 oC durante 30 min em um reator de micro-ondas. O recipiente é esfriado para a rt e os conteúdos filtrados e concentrados. O resíduo resultante é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir o Exemplo 15. MS (ES+): m/z 547,4 [M + H]+. Síntese do Exemplo 17.
[000166] O Intermediário AB (52 mg, 0,23 mmol), bis(pinacolato)diboro (58 mg, 0,23 mmol), COAc (67mg, 0,23 mmol) e dicloreto de [1,1’-bisdifenilfosfinoferroceno]-paládio(II) (18 mg, 0,23 mmol) são combinados em uma solução de tolueno/DME/etanol/água submetido ao tratamento de retirada de gás (3:2:2:1, 3 ml). O recipiente é aquecido para 90 oC durante 20 min em um reator de micro-ondas. Em um recipiente separado, o intermediário G (100 mg, 0,23 mmol), bis(pinacolato)diboro (58 mg, 0,23 mmol), COAc (67 mg, 0,69 mmol) e bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (16 mg, 0,023 mmol) são combinados em 1,4 dioxano submetido ao tratamento de retirada de gás (3 ml). A reação é aquecido para 90 oC durante 20 min em um reator de micro-ondas. Os conteúdos dos dois recipientes são combinados e Na2CO3(aq) (2M, 1 ml) é adicionado. A reação é aquecida para 120 oC durante 30 min em um reator de micro-ondas. O recipiente é esfriado para a rt e os conteúdos filtrados e concentrados. O resíduo resultante é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir o Exemplo 17. MS (ES+): m/z 551,4 [M + H]+. Síntese do Exemplo 63.
[000167] O Intermediário AB (105 mg, 0,46 mmol), bis(pinacolato)diboro (175 mg, 0,69 mmol), acetato de potássio (67mg, 0,69 mmol) e dicloreto de [1,1’-bisdifenilfosfinoferroceno]-paládio(II) (18 mg, 0,045 mmol) são combinados em uma solução de tolueno/DME/etanol/água submetido ao tratamento de retirada de gás (3:2:2:1, 3 ml). O recipiente é aquecido para 90 oC durante 20 min em um reator de micro-ondas. Em um recipiente separado, o intermediário B (100 mg, 0,23 mmol), bis(pinacolato)diboro (175 mg, 0,69 mmol), COAc (67 mg, 0,69 mmol) e bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (16 mg, 0,045 mmol) são combinados em 1,4 dioxano submetido ao tratamento de retirada de gás (3 ml). A reação é aquecido para 90 oC durante 20 min em um reator de micro-ondas. Os conteúdos dos dois recipientes são combinados e 2M bicarbonato de sódio (1 ml) é adicionado. A reação é aquecida para 120 oC durante 30 min em um reator de micro-ondas. O recipiente é esfriado para a rt e os conteúdos filtrados e concentrados. O resíduo resultante é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir o Exemplo 63. MS (ES+): m/z 548,0 [M + H]+. Síntese do Exemplo 65.
[000168] O Intermediário AC(174 mg, 0,820 mmol), bis(pinacolato)diboro (277 mg, 1,093 mmol), acetato de potássio (161mg, 1,64 mmol) e dicloreto de [1,1’-bisdifenilfosfinoferroceno]- paládio(II) (43 mg, 0,055 mmol) são combinados em uma solução de tolueno/DME/etanol/água submetido ao tratamento de retirada de gás (3:2:2:1, 3 ml). O recipiente é aquecido para 90 oC durante 20 min em um reator de micro-ondas. Em um recipiente separado, o intermediário X (247 mg, 0,547 mmol), bis(pinacolato)diboro (277 mg, 0,820 mmol), acetato de potássio (161 mg, 1,64 mmol) e bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (43 mg, 0,055 mmol) são combinados em 1,4 dioxano submetido ao tratamento de retirada de gás (3 ml). A reação é aquecida para 90 oC durante 20 min em um reator de micro-ondas. Os conteúdos dos dois recipientes são combinados e Na2CO3(aq) (2M, 1 ml) é adicionado. A reação é aquecida para 120 oC durante 30 min em um reator de micro-ondas. O recipiente é esfriado para a rt e os conteúdos filtrados e concentrados. O resíduo resultante é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir o Exemplo 65. MS (ES+): m/z 550,0 [M + H]+.
[000169] Os seguintes compostos são preparados de uma maneira análoga: Exemplos 1 a 8, 10, 12 a 14, 16, 18 a 62, 64, 66 a 92, 129. Método 14: Síntese do Exemplo 93.
[000170] Uma mistura de AJ (100 mg, 0,21 mmol), intermediário AI (83,7 mg, 0,32 mmol), K3P°4 (91 mg, 0,43 mmol), e Pd(dppf)Cl2 (26 mg, 0,03 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml) é expurgada com argônio, e depois H2° (0,25 ml) é adicionado. A mistura é agitada a 100 oC durante 18 h. Após esfriamento para a rt, a mistura é diluída com água (2 ml) e extraída com Et°Ac (2x5 ml). A fase orgânica combinada é secada (Na2S°4), decantada e concentrada. ° resíduo resultante é purificado por HPLC reversa para produzir o Exemplo 93. MS (ES+): m/z 584,0 [M + H]+. Síntese do Exemplo 136.
[000171] Uma mistura de NNN (3500 mg, 8,05 mmol), intermediário BG (2149 mg, 12,07 mmol), K3P°4 (3417 mg, 16,09 mmol), e Pd(dppf)Cl2 (986 mg, 1,21 mmol) em 1,4-dioxano (60 ml) é expurgada com argônio, e depois H2° (6 ml) é adicionado. A mistura é agitada a 100 oC durante 18 h. Após esfriamento para a rt, a mistura é diluída com água (2 ml) e extraída com Et°Ac (2x5 ml). A fase orgânica combinada é secada (Na2SO4), decantada e concentrada. O resíduo resultante é purificado por HPLC reversa para produzir o Exemplo 136. MS (ES+): m/z 533,0 [M + H]+. Síntese do Exemplo 158
[000172] Uma mistura de MMM (3360 mg, 7,49 mmol), intermediário BG (2664 mg,14,97 mmol), K3PO4 (3177 mg, 14,97 mmol), e Pd(dppf)Cl2 (916 mg, 1,12 mmol) em 1,4-dioxano (60 ml) é expurgada com argônio, e depois H2O (6 ml) é adicionado. A mistura é agitada a 100 oC durante 18 h. Após esfriamento para a rt, a mistura é diluída com água (2 ml) e extraída com EtOAc (2x5 ml). A fase orgânica combinada é secada (Na2SO4), decantada e concentrada. O resíduo resultante é purificado por HPLC reversa para produzir o Exemplo 158. MS (ES+): m/z 539,3,0 [M + H]+.
[000173] Os seguintes compostos são preparados de uma maneira análoga: Exemplos 94 a 128, 130 a 132, 134, 137 a 144, 146 a 157, 159 a 199, 201 a 265. Síntese do Exemplo 133:
[000174] Uma mistura de AC (5,39 g, 25,3 mmol), bis(pinacolato)diboro (10,4 g, 40,5 mmol), acetato de potássio (3,98 g, 40,5 mmol), e complexo de Pd(dppf)Cl2 DCM (0,83 g, 1,01 mmol) em DME/Tol/EtOH/H2O (10:6:3:1) é expurgada com argônio, lacrada, e agitada a 80 oC durante 30 min. Isso é adicionado a uma mistura expurgada com argônio de BU-1 (2,70 g, 10,1 mmol) e Pd(amphos)Cl2 (0,71 g, 1,01 mmol) e a mistura lacrada é aquecida para 110 oC durante 2 h. A mistura é depois concentrada, diluída com EtOAc, filtrada e depois concentrada novamente. O produto bruto é purificado por cromatografia instantânea de SiO2 para produzir BU-2.
[000175] A uma solução do BU-2 (856 mg, 2,35 mmol) em DCM (15 ml) é adicionado cloreto de oxalila (596 mg, 4,70 mmol) seguido por 5 gotas de DMF. A reação é deixada agitar durante 18 h. A reação é depois concentrada e o resíduo produz BU-3 que é levado avante como está.
[000176] A uma solução agitada do BU-3 (150 mg, 0,36 mmol) em DMF é adicionado DIEA (196 uL, 1,41 mmol) na rt. Após 10 minutos BU-4 (84,1 mg, 0,42 mmol) é adicionado e a reação é agitada na rt durante 10 min. A mistura é depois concentrada e purificada por HPLC reversa (NH4CO3) para produzir o Exemplo 133. MS (ES+): m/z 509,1 [M + H]+.
[000177] Os Exemplos 135 e 145 são sintetizados de uma forma análoga ao Exemplo 133. Método XX: Síntese do Exemplo 200:
[000178] A uma solução de 216 (100 mg, 0,195 mmol) em dioxano (2 ml)/água (1 ml) é adicionado LiOH (28,0 mg, 1,17 mmol). A reação é agitada na rt durante 16 h. A mistura é concentrada e dissolvida em água, acidificada com 1N HCl para o pH ~5, filtrada, lavada com água, e secada em forno a vácuo para produzir 200. MS (ES+): m/z 498,1 [M + H]+. Atividade Biológica
[000179] Os compostos da presente invenção possuem atividade como moduladores de RORY (receptor do ácido retinoico relacionado com o receptor Y órfão). Ensaio com Gene Repórter (RGA)
[000180] Um ensaio de transativação do receptor nuclear é executado para quantificar a capacidade dos compostos de teste em inibir a transativação de RORy um luciferase repórter. Um ensaio semelhante está descrito em: Khan et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23 (2013), 532-536. O sistema utiliza células HEK 293 provisoriamente transfectadas, cotransfectadas com dois plasmídeos (pGL4.3, luc2P/GAL4UAS /Hygro, e pBIND, Gal4DBD hRORC LBDl-3). O controle positivo é provisoriamente transfectado com ambos os plasmídeos, e o controle negativo contém a sequência de promotor pGL4.3. Os ensaios são montados em placas de 384 reservatórios onde as células transitoriamente transfectadas e o composto de teste em concentrações variáveis são incubados durante 20 a 24 h. No dia seguinte, as placas de ensaio são retiradas e equilibradas na RT durante 20 a 30 minutos. Bright-Glo™ Luciferase Assay System é utilizado para detectar a produção de luciferase. Após a adição de reagente de detecção Bright GLO, as placas são incubadas na RT durante 20 minutos. As placas são lidas em uma leitora de placas Envision para medir o sinal de luminescência. O sinal RLU é convertido em POC em relação aos reservatórios de controle e vazios.
[000181] Meios de Semeadura de Células: RPMI 1640-Invitrogen #11875135), 2.5% FBS-Invitrogen # 26140, 1xPenicillin-Streptomycin-Gibco # 15140 Tampão de diluição do composto: 1X HBSS-Invitrogen # 14025126 Placas de ensaio: Greiner #781080-020 Bright Glo Luciferase Assay System: Promega #E2620 Tampão de lise descongelado fornecido em kit, adicionar 100 ml de tampão de lise ao pó de substrato.
[000182] A tabela abaixo apresenta os resultados obtidos quando os compostos da presente invenção foram testados no ensaio acima, que demonstra a sua atividade como moduladores de RORY: Tabela II: Tabela de Atividade Biológica no Ensaio do Gene Repórter
[000183] Com base nas suas propriedades biológicas os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção, ou os seus tautômeros, racematos, enantiômeros, diastereômeros, suas misturas e os sais de todas as formas acima mencionadas são adequados para o tratamento de distúrbios autoimunes e alérgicos em que eles apresentam bom efeito modulador sobre o RORY.
[000184] A presente invenção é, portanto, direcionada aos compostos de fórmula geral (I), e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e todos os tautômeros, racematos, enantiômeros, diastereômeros, suas misturas, que são úteis no tratamento de uma doença e/ou condição em que a atividade dos moduladores de RORY é de benefício terapêutico, incluindo, mas não limitado ao tratamento de distúrbios autoimunes ou alérgicos.
[000185] Tais distúrbios que podem ser tratados pelos compostos da invenção incluem, por exemplo: artrite reumatoide, psoríase, lúpus sistêmico eritematoso, nefrite de lúpus, esclerose sistêmica, vasculite, esclerodermia, asma, rinite alérgica, eczema alérgica, esclerose múltipla, artrite reumatoide juvenil, artrite idiopática juvenil, diabetes tipo I, doença de Crohn, colite ulcerativa, doença de enxerto versus hospedeiro, artrite psoriática, artrite reativa, espondilite anquilosante, arteriosclerose, uveíte e espondiloartropatia não radiográfica.
[000186] Para o tratamento das doenças e condições acima descritas, uma dose terapeuticamente eficaz geralmente estará na faixa de aproximadamente 0,01 mg a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dose de um composto do invento; de um modo preferido, de cerca de 0,1 mg a cerca de 5 mg/kg de peso corporal por dose. Por exemplo, para administração a uma pessoa de 70 Kg, a faixa de dosagem seria de aproximadamente 0,7 mg a cerca de 750 mg por dosagem de um composto da invenção, de preferência de cerca de 7,0 mg a cerca de 350 mg por dose. Algum grau de otimização de dose rotineira pode ser requerido para determinar um nível e padrão de dosagem ideal. O ingrediente ativo pode ser administrado de 1 a 6 vezes por dia. Administração Geral e Composições Farmacêuticas
[000187] Quando utilizados como produtos farmacêuticos, os compostos da invenção são tipicamente administrados na forma de uma composição farmacêutica. Tais composições podem ser preparadas utilizando procedimentos bem conhecidos na técnica farmacêutica e geralmente compreendem pelo menos um composto da invenção e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. Os compostos da invenção também podem ser administrados isoladamente ou em combinação com adjuvantes que acentuam a estabilidade dos compostos da invenção, facilitam a administração de composições farmacêuticas contendo-os em certas modalidades, fornecem dissolução ou dispersão aumentada, atividade antagonista aumentada, fornecem terapia adjuvante, e assim por diante. Os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados independentemente ou em conjunto com outras substâncias ativas de acordo com a invenção, opcionalmente também em conjunto com outras substâncias farmacologicamente ativas. Em geral, os compostos desta invenção são administrados em uma quantidade terapêutica ou farmaceuticamente eficaz, mas podem ser administrados em quantidades mais baixas para diagnóstico ou outros propósitos.
[000188] A administração dos compostos da invenção, na forma pura ou em uma composição farmacêutica apropriada, pode ser realizada utilizando qualquer um dos modos de administração aceitos de composições farmacêuticas. Assim, a administração pode ser, por exemplo, por via oral, por via bucal (por exemplo, por via sublingual), por via nasal, por via parenteral, por via tópica, por via transdérmica, por via vaginal ou por via retal, na forma de sólido, semissólido, pó liofilizado, ou formas de dosagem líquidas, tais como, por exemplo, comprimidos, supositórios, pílulas, cápsulas de gelatina macia elástica e sólida, pós, soluções, suspensões ou aerossóis, ou similar, preferivelmente nas formas de dosagem unitária adequadas para administração simples de dosagens precisas. As composições farmacêuticas geralmente irão incluir um portador ou excipiente farmacêutico convencional e um composto da invenção como o/um agente ativo, e, além disso, podem incluir outros agentes medicinais, agentes farmacêuticos, veículos adjuvantes, diluentes, veículos, ou suas combinações. Tais excipientes, portadores ou aditivos farmaceuticamente aceitáveis, assim como métodos de preparação de composições farmacêuticas para diferentes modos de administração são bem conhecidos daqueles de habilidade na técnica. O estado da técnica é evidenciado, por exemplo, por Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A. H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H. C. Ansel and N. G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990; cada um dos quais é aqui incorporado por referência na sua totalidade para melhor descrever o estado da técnica. Como uma pessoa de habilidade na técnica iria supor, as formas dos compostos da invenção utilizadas em uma formulação farmacêutica particular serão selecionadas (por exemplo, sais) aquelas que possuem características físicas adequadas (por exemplo, solubilidade em água) que são requeridas para a formulação ser eficaz.
[000189] Todos os documentos patentes e não patentes ou literatura citados neste pedido são aqui incorporados por referência na sua totalidade.
Claims (23)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I) (I) em que: R1 é: - CN; - S(O)nR6; - S(O)nNR7R8; - S(O)(NR9)R6; - N(R9)C(O)R6; - N(R9)C(O)OR6; - N(R9)S(O)nR6; - C(O)OR9 ; - C(O)NR7R8; ou -C(O)R9; ou R6, R7, R8 ou R9 de R1 podem ser ciclizados em W para formar um anel; e R2 e R3 são cada um independentemente: (A) -H; (B) C1-3 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos selecionados de: a) C3-6 cicloalquila; b) -OR9; c) -CN; d) -CF3; e) -halo; f) -C(O)OR9; g) -C(O)N(R9)2; h) -S(O)nR9; e i) -S(O)nNR7R8; ou (C) C3-6 cicloalquila; (D) C3-6 heterociclila; ou R2 e R3 são tomados juntamente com o carbono ao qual eles são ligados para formar um anel carbocíclico C3-6; ou R2 e R3 são tomados juntamente com o carbono ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico C3-6; ou R2 ou R3 podem ser ciclizados em W para formar um anel; R4 é: (A) C1-6 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos selecionados de: a) C3-6 cicloalquila; b) C3-6 heterociclila; c) -OR9; d) -CN; e) -S(O)nR9; f) -halo; e g) -CF3; ou (B) C3-12 cicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos selecionados de: a) C1-6 alquila; b) -OR9; c) -CN; d) -S(O)nR9; e) -halo; e f) -CF3; ou (C) arila, heteroarila ou heterociclila cada uma opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos selecionados de: a) C1-6 alquila; b) C3-6cicloalquila; c) -OR9; d) -CN; e) -S(O)nR9; f) -halo; e g) -CF3; R5 é arila, heteroarila, heterociclila ou C3-12 cicloalquila cada uma opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos selecionados de: (A) C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila ou C3-6 heterociclila cada uma opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos selecionados de: a) C3-6 cicloalquila; b) C3-6 heterociclila; c) -OR9; d) -CN; e) -S(O)nNR7R8 f) -S(O)nR9; g) -halo; e h) -CF3; ou (B) -OR9; (C) -CN; (D) -CF3; (E) -halo; (F) -S(O)nNR7R8; (G) -S(O)nR9; e (H) -NR7R8; W é arila, heteroarila, heterociclila, C3-12 cicloalquila, ou alquinila cada uma opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de: a) C1-6 alquila; b) C3-6 cicloalquila; c) -OR9; d) -CN; e) -CF3; f) -halo; g) -NR7R8; h) -C(O)OR9; e i) -C(O)N(R9)2; R6 é selecionado de: (A) -OH; (B) C1-6 alquila opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de: a) C3-6 cicloalquila; b) -OR9; c) -CN; d) -CF3; e e) -halo; (C) C3-6 cicloalquila; e (D) -CF3; R7 e R8 são independentemente selecionados de: (E) -H; (F) C1-3 alquila opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de: a) C3-6cicloalquila; b) -OR9; c) -CN; e d) -halo; e (G) C3-6 cicloalquila; ou R7 e R8, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel saturado com 3 a 6 átomos de carbono em que um átomo de carbono em dito anel saturado pode ser opcionalmente substituído por -O-, -NR9- ou -S(O)n-; R9 é selecionado de; (A) -H; (B) C1-3 alquila opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de: a) C3-6cicloalquila; c) -CN; d) -CF3 e) -halo; ou (C) C3-6 cicloalquila; e (D) é 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
2. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que: R1 é: -CN, - S(O)nR6, - S(O)nNR7R8; - N(H)S(O)nR6; ou - S(O)(NH)R6; e em que: R6 é: (A) Metila, propila, cada uma opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de: a) C3-6cicloalquila; b) -OR9; e c) -CN; ou (B) C3-6 cicloalquila; (C) e R8 são cada um independentemente: (A) -H; ou (B) C1-3 alquila; e (C) é selecionado de; (A) -H; (B) C1-3 alquila; ou (C) C3-6 cicloalquila; e (D) é 1 ou 2.
3. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que: R2 e R3 são cada um independentemente selecionados de: (A) -H; (B) C1-3 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos selecionados de: a) C3-6 cicloalquila; b) -OR9; ou c) -halo; e R2 e R3 são tomados juntamente com o carbono ao qual eles são ligados para formar um anel carbocíclico C3-6; ou R2 e R3 são tomados juntamente com o carbono ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico C3-6; e R9 é selecionado de: (A) -H; e (B) C1-3 alquila.
4. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que: R4 é: (A) C1-6 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos selecionados de: a) C3-6 cicloalquila; b) uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; C) -OR9; d) -CN; e) -halo; e f) -CF3; ou (B) C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos selecionados de: a) C1-6 alquila; b) -OR9; c) -CN; d) -halo; e e) -CF3; e em que um carbono na dita C3-6 cicloalquila pode ser opcionalmente substituído por -O-; (C) Fenila; ou (D) uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; e (E) é selecionado de: (A) -H; e (B) C1-3 alquila.
5. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que: R5 é arila, heteroarila ou heterociclila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos selecionados de: a) C1-6 alquila; b) C3-6 cicloalquila; c) -OR9; d) -CN; e) -CF3; f) -halo; e g) -NR7R8; e R7, R8 e R9 são cada um independentemente selecionado de: (A) -H; e (B) C1-3 alquila.
6. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que: W é fenila, piridinila, pirimidinila, piperidinila, piperizinila, pirazinila ou C3-12 cicloalquila, cada uma opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de: a) C1-6 alquila; b) C3-6 cicloalquila; c) -OR9; d) -CN; e) -CF3; f) -halo; g) -NR7R8 h) -C(O)OR9; e i) -C(O)N(R9)2; R7, R8 e R9 são cada um selecionado de: (A) -H; e (B) C1-3 alquila.
7. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que: R1 é: - S(O)nR6, - S(O)nNR7R8, ou - S(O)(NH)R6; R2 e R3 são cada um independentemente selecionado de: (A) -H; e (B) C1-3 alquila; (C) é: (A) C1-6 alquila opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de: a) C3-6 cicloalquila; b) uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros; c) -OR9; d) -CN; e) -halo; e f) -CF3; (B) C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos selecionados de: a) C1-6 alquila; b) -OR9; c) -CN; d) -halo; e e) -CF3; (C) Fenila; ou (D) uma heterociclila de 5 ou 6 membros; R5é: (A) fenila opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de: a) C1-6 alquila; b) C3-6 cicloalquila; c) -OR9; d) -CN; e) -CF3; e f) -halo; ou (B) Piridinila ou pirimidinila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos selecionados de: a) C1-6 alquila; b) C3-6cicloalquila; c) -OR9; d) -CN; e) -CF3; f) -halo; e g) -NR7R8; e W é fenila, piridinila, pirimidinila, piperidinila ou C3-12 cicloalquila, cada uma opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de: a) C1-6 alquila; b) C3-6 cicloalquila; c) -OR9; d) -CN; e) -CF3; f) -halo; g) -NR7R8 h) -C(O)OR9; e i) -C(O)N(R9)2; j) é: (A) Metila, propila, cada uma opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de: a) C3-6 cicloalquila; b) -OR9 e c) -CN; ou (B) C3-6 cicloalquila; R7, R8 e R9 são cada um independentemente: (A) -H; ou (B) C1-3 alquila; e n é 2.
8. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que: R1 é -S(O)nR6 ou -S(O)nNR7R8; e R2 e R3 são H; R4 é: (A) C1-6 alquila opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de C3-6 cicloalquila, -CF3, e C1-3 alcóxi; ou (B) C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de C1-6 alquila, -CN e halo; ou (C) heterociclila de 5 membros; R5 é pirimidinila opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos selecionados de: a) C1-6 alquila; b) C3-6 cicloalquila; c) -OR9; d) -CF3; e e) -NR7R8; W é fenila, piridinila, pirimidinila ou piperidinila; R6 é Metila, propila; R7, R8 R9 são cada um independentemente: (A) -H; ou (B) C1-3 alquila; e n é 2.
9. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que: R1é -S(O)2Meou -S(O)2NR7R8; e R7 e R8 são cada um independentemente H ou Me.
19. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o composto é definido de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 18.
20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
21. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
22. Uso de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento ou composição farmacêutica para o tratamento de uma doença autoimune ou distúrbio alérgico em um paciente.
23. Uso de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a doença autoimune ou o distúrbio alérgico é selecionado de artrite reumatoide, psoríase, lúpus eritematoso sistêmico, nefrite de lúpus, esclerodermia, asma, rinite alérgica, eczema alérgica, esclerose múltipla, artrite reumatoide juvenil, artrite idiopática juvenil, diabetes tipo I, doença intestinal inflamatória, doença de enxerto versus hospedeiro, artrite psoriática, artrite reativa, espondilite anquilosante, doença de Crohn, colite ulcerativa, uveíte e espondiloartropatia não radiográfica.
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