UA120094C2 - Сполуки як модулятори ror-гамма - Google Patents
Сполуки як модулятори ror-гамма Download PDFInfo
- Publication number
- UA120094C2 UA120094C2 UAA201610804A UAA201610804A UA120094C2 UA 120094 C2 UA120094 C2 UA 120094C2 UA A201610804 A UAA201610804 A UA A201610804A UA A201610804 A UAA201610804 A UA A201610804A UA 120094 C2 UA120094 C2 UA 120094C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- cycloalkyl
- mmol
- following
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 176
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 131
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 57
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- -1 piperizinyl Chemical group 0.000 claims description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 14
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 10
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 7
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims 2
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 122
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 122
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 118
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 88
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 58
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 57
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 52
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 46
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 35
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 24
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101001053395 Arabidopsis thaliana Acid beta-fructofuranosidase 4, vacuolar Proteins 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 6
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 2,2-Dimethyloxirane Chemical compound CC1(C)CO1 GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DWOZNANUEDYIOF-UHFFFAOYSA-L 4-ditert-butylphosphanyl-n,n-dimethylaniline;dichloropalladium Chemical compound Cl[Pd]Cl.CN(C)C1=CC=C(P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1.CN(C)C1=CC=C(P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1 DWOZNANUEDYIOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 101001053401 Arabidopsis thaliana Acid beta-fructofuranosidase 3, vacuolar Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100006982 Mus musculus Ppcdc gene Proteins 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 4
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 235000021018 plums Nutrition 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQOKRDJILZMZKU-UHFFFAOYSA-N 2-nitropyrimidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CC=N1 UQOKRDJILZMZKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 2
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 101000614028 Vespa velutina Phospholipase A1 verutoxin-1 Proteins 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen(.) Chemical compound [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N oxamic acid Chemical compound NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 2
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMNXLLDFGVEBLE-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfonylphenyl)methanamine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(CN)C=C1 VMNXLLDFGVEBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(O)=NC2=C1 SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXAWSAKJABKW-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclopropan-1-amine Chemical compound CC1(N)CC1 VSRXAWSAKJABKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound CB1OB(C)OB(C)O1 GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RINHVELYMZLXIW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidin-5-amine Chemical compound NC1=CN=C(Cl)N=C1Cl RINHVELYMZLXIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MANJIGKYCYWWBD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)=O MANJIGKYCYWWBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 125000004922 2-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(C)C(CC)* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 3-aminobutanoic acid Chemical compound CC(N)CC(O)=O OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000517645 Abra Species 0.000 description 1
- 102100022140 Achaete-scute homolog 5 Human genes 0.000 description 1
- 229910017090 AlO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 101000878595 Arabidopsis thaliana Squalene synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 244000218454 Bambusa tulda Species 0.000 description 1
- 235000017491 Bambusa tulda Nutrition 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNKZQIYUKFGCNI-UHFFFAOYSA-N C1=CN=C2C(Cl)=NC(=O)NC2=N1 Chemical compound C1=CN=C2C(Cl)=NC(=O)NC2=N1 FNKZQIYUKFGCNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150079162 CHDH gene Proteins 0.000 description 1
- 101100129088 Caenorhabditis elegans lys-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100313164 Caenorhabditis elegans sea-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100287724 Caenorhabditis elegans shk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000722731 Carex Species 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000034564 Coronary ostial stenosis or atresia Diseases 0.000 description 1
- 241001442234 Cosa Species 0.000 description 1
- 244000304337 Cuminum cyminum Species 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 244000169962 Dioscorea macrostachya Species 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 101000766096 Halorubrum sodomense Archaerhodopsin-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000901095 Homo sapiens Achaete-scute homolog 5 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241001175904 Labeo bata Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030555 Pygmy Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] acetate Chemical compound CC(=O)OI(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 101150116749 chuk gene Proteins 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L copper(ii) triflate Chemical compound [Cu+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007819 coupling partner Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005508 decahydronaphthalenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- DHCWLIOIJZJFJE-UHFFFAOYSA-L dichlororuthenium Chemical compound Cl[Ru]Cl DHCWLIOIJZJFJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- YFXCNIVBAVFOBX-UHFFFAOYSA-N ethenylboronic acid Chemical compound OB(O)C=C YFXCNIVBAVFOBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-O hydron;pyrimidine Chemical compound C1=CN=C[NH+]=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BUSHLWVWPAEVMX-UHFFFAOYSA-N icos-1-yne Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC#C BUSHLWVWPAEVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;cyclopropane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C1C[CH-]1 VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[CH-]C LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC[CH2-] UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- MOVBJUGHBJJKOW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1N MOVBJUGHBJJKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000897 modulatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000001620 monocyclic carbocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- HHDLJTLPOGOXLR-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylphosphane Chemical compound CC(C)P HHDLJTLPOGOXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003153 propellanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NC1=CC=NC(N)=N1 YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000030541 receptor transactivation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CHIZZOFKANZMRQ-UHFFFAOYSA-M sodium;cyclopropanesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C1CC1 CHIZZOFKANZMRQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XVSFHIIADLZQJP-UHFFFAOYSA-M sodium;propane-1-thiolate Chemical compound [Na+].CCC[S-] XVSFHIIADLZQJP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 108020003113 steroid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
- C07D475/10—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with an aromatic or hetero-aromatic ring directly attached in position 2
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується сполуки формули (І): , (I) де змінні, визначені тут, придатні для модуляції RORR і лікування захворювань, пов'язаних з модуляцією RORR. Даний винахід також стосується способів одержання сполук формули (І) і фармацевтичних препаратів, що їх містять.
Description
в"
Ї в М. МО, 4
Мо 02 - А -в
Мона ; (1) де змінні, визначені тут, придатні для модуляції БОРУ і лікування захворювань, пов'язаних з модуляцією ВОВНУ. Даний винахід також стосується способів одержання сполук формули (І) і фармацевтичних препаратів, що їх містять. в" 5 Ї в М. МО 4
М р - А «В
МТМ 13 на
1. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Винахід відноситься до нових сполук, які модулюють активність КОКУ, і їх застосування як лікарських засобів. 2. ЗАГАЛЬНА ІНФОРМАЦІЯ
КОКУ (рецептор ретиноєвої кислоти, зв'язаний з "сирітським" рецептором гамма) (також названий "КОКУуї") являє собою фактор транскрипції, що належить до надродини стероїдних рецепторів гормонів (огляд в Уецеп 2006. Аду. Оем Віої. 16: 313-355.). КОКУ був ідентифікований як транскрипційний фактор, який необхідний для диференціювання Т-клітин і секреції інтерлейкіну 17 (І--17) з підгрупи Т-клітин, які називаються клітини Тп17 (Імапом, Сеї! 2006, 126, 1121-1133). Логічне обгрунтування застосування КОКУ цільової терапії для лікування хронічних запальних захворювань грунтується на нових даних, що клітини ТА17 їі цитокін І -17 сприяють ініціації і прогресування патогенезу деяких аутоїмунних захворювань, включаючи псоріаз, анкілозуючий спондиліт, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз і хворобу Крона (огляд в
Міо55ес, Маїшге Огид Рівсомегу 2012, 11, 763-776;. див. також Кпап еї аї., Віоогдапіс 8 Меаісіпа!
Спетівзігу Іейегз 23 (2013), 532-536). Результати останніх клінічних випробувань з нейтралізуючими антитілами до 1-17 та його рецептора 1І-17ВА (І еопагаї 2012, Мем Епаїапа доштаї ої Медісіпе, 366, 1190-1199; Рарр 2012, Мем Епдіапа дошттаї ої Медісіпе 366, 1181-1189) при псоріазі підкреслюють роль 1-17 в патогенезі цього захворювання. Як таке, послаблення секреції І/-17 з активованих Тп17 Т-клітин через інгібування КОКу може запропонувати подібний терапевтичний ефект.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Винахід включає в себе новий клас гетероароматичних сполук і способів для одержання і використання їх же, причому зазначені сполуки мають загальну структуру формули (І), де групи- замісники є такими, як визначено в даному описі: в! 5 Ї ві М. М о ,
М - А в 4 М М 18 М
Н в ()
Ці сполуки можуть бути застосовані для лікування аутоімунних і алергічних розладів, в чому вони виявляють гарну модулюючу дію при КОКУ.
Зо ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Використовувані визначення і умовні позначення
Терміни, які конкретно не визначені тут, мають значення, які повинні бути очевидні для спеціаліста в даній області в світлі загального опису та контексту в цілому.
Як використовується в даному описі, застосовуються наступні визначення, якщо не вказано інше:
Використання префікса Сху, де х і у кожен представляє собою натуральне число, вказує на те, що ланцюгова або кільцева структура або поєднання ланцюгової і кільцевої структури в цілому, що зазначено і згадується в прямому зв'язку, може складатися максимум з у і мінімум х числа атомів вуглецю.
Загалом, для груп, що включають дві або більше підгрупи, якщо не вказано інше, остання названа підгрупа є точкою приєднання радикала, наприклад, замісник "арил-С:-з-алкіл" означає арильну групу, яка прив'язана до Сі-з-алкільної групи, остання з яких зв'язана з ядром або з групою, до якої замісник приєднаний. Проте, якщо зв'язок зображується як раз перед першим ім'ям підгрупи, то, в першу чергу названа підгрупа є точкою приєднання радикала, наприклад, замісник "-5(О)пСі-валкіл" означає С|і-в-алкільну групу, яка пов'язана з 5(О)п групою, остання з яких зв'язана з ядром або з групою, до якої приєднаний замісник.
Алкіл позначає моновалентні насичені вуглеводневі ланцюги, які можуть бути присутніми як в прямоланцюговій (нерозгалуженій), так і розгалуженій формі. Якщо алкіл заміщений, то заміщення може відбуватися незалежно одне від одного, за допомогою моно- або полізаміщення в кожному випадку, на всіх водень-несучих атомах вуглецю.
Наприклад, термін "Сі-5 алкіл" включає, наприклад НзО-, Нзб-СНе-, НзС-СНо-СНе-, Нзо-
Ссн(СнН»з)-, Нас-СнНо-СНо-СНе-, Наб-СнНо-СН(СНз)-, НзаС-СН(СНз)-СНе-, Нзб-С(СНз)2-, Наб-СНа-СНе-
СНно-СНе-, Нзб-СНо-СнНо-СН(СНз)-, Наб-СНо-АСН(СНз)-СНе-, | Наб-СН(СНз)-СНа-СНе-, | Нзб-СНь-
С(СнНз)2-, Нас-С(СНз)»-СНе-, Наб-СН(СНз)-СН(СНз)- ії Наб-СН.-СН(СНСНЗ)-.
Додаткові приклади алкілу представляють собою метил (Ме; -СНз), етил (ЕС -СНеСНв), 1- пропіл (н-пропіл; н-Рг; -СНаСНеСнНаз), 2-пропіл (І-Рг; ізо-пропіл; -СН(СНЗ)г), 1-бутил (н-бутил; н-Ви; -СНСнННоснН»), 2-метил-1-пропіл (ізо-бутил; і-Ви; -«СН.СН(СнНвЗз)г), 2-бутил (втор-бутил; втор-
Ви; -СН(СНз)СнНоСН»), 2-метил-2-пропіл (трет-бутил; т-Ви; -С(СНз)з), 1-пентил н-пентил; - сСнНСнНсСнН.сСНеснН»), 2-пентил (-СН(ІСНзі)СНг.СНеСнН»), З-пентил (-СН(СНеСНЗ)2), З-метил-1-бутил (ізо-пентил; -СНаСНоСН(СНз)г), 2-метил-2-бутил о (-С(СНз)»СНоСНз), З-метил-2-бутил (-
СН(СНз)СН(СН З) 2), 2,2-диметил-1-пропіл(нео-пентил;-СНеС(СНв)з), 2-метил-1-бутил (-
СсНесСНн(СНз)СнНгсНЗ), 1-гексил (н-гексил; -СНеСнНсСнНсСНнсСНес З), 2-гексил (- снН(СнНз)СнНесСНнсСНнеснН З), З-гексил (сн(СнНгсНз)усСнНесСНеснНЗ)), 2-метил-2-пентил (-
Ф(СНз)з»СНа.СНеСН»), З-метил-2-пентил о (-СН(СНз)СН(СНз)СНоСН:І), 4-метил-2-пентил /((-
СнН(СНз)СнНесСн(СН з)»2), З-метил-З-пентил СФ(СНз)уСНесН З) 2), 2-метил-3-пентил (сСнН(СНгСНз)СН(СН з»), 2,3-диметил-2-бутил (ФС(СНз)СН(СН З) 2), 3З,З-диметил-2-бутил (-СН(СНз)б(СНз)з), 2,3-диметил-і-бутил и (-СН.СН(СНз)СнН(СНз)СНз), /-2,2-диметил-1-бутил (СнНг(СНз)2СНеснН з), З,З-диметил-1-бутил (СН.СНеС(СН З) з), 2-метил-1-пентил (-СНСН(СНз)СнН.НснН:»), З-метил-1-пентил (-СНаСНаСН(СНз)СНесСнН»), 1-гептил (н-гептил), 2- метил-1-гексил, З-метил-1-гексил, 2,2-диметил-1-пентил, 2,3-диметил-1-пентил, 2,4-диметил-1- пентил, 3,3-диметил-1-пентил, 2,2,3-триметил-1-бутил, З-етил-1-пентил, 1-октил (н-октил), 1- ноніл (н-ноніл); 1-децил (н-децилу) і т.п.
Під термінами пропіл, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, ноніл, децил і т.д. без будь-якого додаткового визначення маються на увазі насичені вуглеводневі групи з відповідним числом атомів вуглецю, де включені всі ізомерні форми.
Вищевказане визначення також застосовується, якщо алкіл є частиною іншої алкільної (об'єднаної) групи, такої, як наприклад, Схуалкіламіно або Схуалкокси.
На відміну від алкілу, алкеніл, коли його використовують окремо або в комбінації, складається, щонайменше, з двох атомів вуглецю, де, щонайменше, два сусідніх атома вуглецю з'єднані один з одним подвійним зв'язком С-С і атом вуглецю може бути тільки частиною одного подвійного зв'язку С-С. Якщо в алкілі, як визначено вище, є, щонайменше, два атома вуглецю, два атома водню на сусідніх атомах вуглецю, формально видаляються і вільні валентності насичуються з утворенням другого зв'язку, утворюється відповідний алкеніл. Алкеніл може
Зо необов'язково бути присутнім в цис- або транс або Е або 7 орієнтації по відношенню до подвійного зв'язку(ам).
На відміну від алкілу, алкініл, при використанні окремо або в комбінації, складається, щонайменше, з двох атомів вуглецю, де, щонайменше, два сусідніх атома вуглецю з'єднані між собою потрійним зв'язком С-С. Якщо в алкілі, як визначено вище, є, щонайменше, два атома вуглецю, два атома водню в кожному випадку при сусідніх атомах вуглецю формально видаляються і вільні валентності насичуються, щоб сформувати ще два зв'язки, і формується відповідний алкініл.
Галогеналкіл (галогеналкеніл, галогеналкініл), при використанні окремо або в комбінації, є похідною від раніше визначеного алкілу (алкеніл, алкініл) шляхом заміни одного або більше атомів водню у вуглеводневому ланцюзі, незалежно одне від одного за допомогою атомів галогену, які можуть бути однаковими або різними. Якщо галогеналкіл (галогеналкеніл, галогеналкініл) повинен бути додатково заміщений, то заміна може відбуватися незалежно одне від одного, у вигляді моно- або полізамещень в кожному випадку, на всіх водень-несучих атомах вуглецю.
Приклади галогеналкілу (галогеналкіл, галогеналкіл)у представляють собою -СЕз, -СНЕ», -
СН, -СЕ2СЕз, -СНЕСЕз, -СНоСЕз, -СЕБ2СНз, -СНЕСН», -СБ2СЕР2СЕз, -СР2СНеаСНз, -СБ-СЕ», -
ССІ-СН»е, -СВІ-СН», -СЕС-СЕз, -СНЕСНоСН», -СНЕСНеСЕ: і т.п.
Галоген відноситься до атомів фтору, хлору, брому і/або йоду.
Термін "циклоалкіл", який використовується окремо або в комбінації, відноситься до неароматичного від З до 12--ленного (але переважно, від З до б--ленного) моноциклічного карбоциклічного радикала або неароматичного від б до 10-ч-ленного конденсованого біциклічного, місткового біциклічного пропеллану або спіроциклічного карбоциклічного радикала. Сз-і2 циклоалкіл може бути або насиченим або частково ненасиченим, і карбоцикл може бути приєднаний будь-яким атомом циклу, що призводить до утворення стабільної структури. Необмежувальні приклади від З до 10-ч-ленних моноциклічних карбоциклів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогептаніл, циклогептеніл, і циклогексанон.
Необмежувальні приклади від 6 до 10-ч-ленних конденсованих біциклічних карбоциклічних радикалів включають біцикло(1.1.1|пентан, біциклоЇ3.3.0|октан, біциклоЇ4,3,ФІнонан, (« бо біцикло(|4.4.0)деканіл (декагідронафталеніл). Необмежувальні приклади від б до 10-членних місткових біциклічних карбоциклічних радикалів включають біциклої(2.2.2|гептаніл, біцикло/2.2.2|октаніл, і біциклоЇ3.2.1|октаніл. Необмежувальні приклади від б до 10-членних пропелланових карбоциклічних радикалів включають, але не обмежуються ними,
П.1.1.пропеллан, І3.3.З|Іпропеллан і (3.3.1|Іпропеллан. Необмежувальні приклади від 6 до 10- членних спіроциклічних карбоциклічних радикалів включають, але не обмежуються ними, спіро|З3,З|гептаніл, спіроЇ3,октаніл і спіро|4,4|гептаніл.
Термін "гетероцикліл", який використовується окремо або в комбінації, відноситься до гетероциклічної кільцевої системи, яка містить 2-10 атомів вуглецю і від одного до чотирьох атомів кільцевих гетероатомів, вибраних з МН, МЕ", кисню і сірки, де КЕ являє собою С-в алкіл і включає в себе стабільний неароматичний 4-8--ленний моноциклічний гетероциклічний радикал або стабільний неароматичний від б до 11-членний конденсований біциклічний, містковий біциклічний або спіроциклічний гетероциклічний радикал. Гетероцикл може бути або повністю насиченим або частково ненасиченим. В одному варіанті здійснення гетероцикл являє собою
Сз-в гетероцикл, тобто, від З до 6 атомів вуглецю в кільці.
Необмежувальні приклади неароматичних моноциклічних гетероциклічних радикалів включають тетрагідрофураніл, азетидиніл, піролідиніл, піраніл, тетрагідропіраніл, діоксаніл, тіоморфолініл, 1,1-діоксо-1.лямбдав-тіоморфолініл, морфолініл, піперидиніл, піперазиніл і азепініл. Необмежувальні приклади неароматичних від б до 11-ч-ленних конденсованих біциклічних радикалів включають октагідроіндоліл, октагідробензофураніл і октагідробензотіофеніл. Необмежувальні приклади неароматичних від б до 11-членних місткових біциклічних радикалів включають 2-азабіцикло|2.2.1|гептаніл, 3- азабіциклої3.1.О|гексаніл, і З-азабіцикло|3.2. Цоктаніл. Необмежувальні приклади неароматичних від 6 до 11-ч-ленних спіроциклічних гетероциклічних радикалів включають 7-аза- спіро|З3,З|Ігептаніл, 7-спіроІЇ3,|октаніл, і 7-аза-спіроІ3,октаніл. Сірка і азот можуть не обов'язково бути присутніми у всіх можливих стадіях окислення (сірка 9 сульфоксид -50-, сульфон -502-; азот-» Н-оксид).
Термін "арил", який використовується окремо або в комбінації, відноситься до ароматичного вуглеводневого кільця, яке містить від шести до чотирнадцяти атомів вуглецю в кільці (наприклад, Св-і4 арил, переважно Св-іо арил). Термін Св-4 арил включає моноциклічні кільця, конденсовані кільця і біциклічні кільця, де, щонайменше, одне з кілець є ароматичним.
Необмежувальні приклади з Св-і« арилів включають феніл, інданіл, інденіл, бензоциклобутаніл, дигідронафтил, тетрагідронафтил, нафтил, бензоциклогептаніл і бензоциклогептеніл.
Використовуваний в даному описі термін "гетероарил", який використовується окремо або в комбінації, відноситься до гетероароматичної кільцевої системі, яка містить 2-10 атомів вуглецю і 1-4 атомів гетероатомів в кільці, вибраний із М, МН, МК, О їі 5, де Е" представляє собою Сз-6 алкіл і містить ароматичні від 5 до б-членні моноциклічні гетероарили і ароматичні від 7 до 11- членні гетероарильні або біциклічні конденсовані кільця, де, щонайменше, одне з кілець є ароматичним. Необмежувальні приклади від 5 до б-членних моноциклічних гетероарильних кілець включають фураніл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазол, піраніл, тіазоліл, піразоліл, піроліл, імідазоліл, тетразоліл, триазоліл, тієніл, тіадіазол, піридиніл, піримідиніл, піридазин, піразиніл, триазиніл, і пуриніл.
Необмежувальні приклади від 7 до 11-членних гетероарильних або біциклічних конденсованих кілець включають бензімідазоли, 1,3-дигідробензоімідазол-2-он, хінолініл, дигідро-2Н-хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, індазоліл, тієно(2,3-4|Іпіримідиніл, індоліл, ізоіндоліл, індазоліл, бензотриазол, бензофураніл, бензодіоксоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, піроло|2,3-б|Іпіридиніл, та імідазо|4,5-б|Іпіридиніл. Сірка і азот можуть необов'язково бути присутніми у всіх можливих стадіях окислення (сірка 2 сульфоксид -50-, сульфон -502-; азот-» Н-оксид).
Сполуки відповідно до даного винаходу, являють собою лише ті, які передбачені хімічно
БО стабільними, як буде зрозуміло спеціалістам в даній області. Наприклад, сполука, яке буде мати "підвішену валентність", або карбаніони не є сполуками, які розглядаються в способах винаходу, описаних в даному документі.
Якщо спеціально не вказано, по всьому тексту опису і прикладеної формули винаходу, дана хімічна формула або назва охоплює таутомери і все стерео, оптичні та геометричні ізомери (наприклад, енантіомери, діастереомери, ізомери Е/ і т.п.) і їх рацемати, а також суміші газів в різних пропорціях окремих енантіомерів, суміші діастереоіїзомерів або суміші будь-яких вищезгаданих форм, де існують такі ізомери та енантіомери, а також солі, в тому числі їх фармацевтично прийнятні солі, і відповідні їм несольватовані, а також в сольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол і т.п.
Сполуки відповідно до даного винаходу також включають свої мічені ізотопами форми.
Мічена ізотопами форма активного агента комбінації відповідно до даного винаходу ідентична вказаному активному агенту, але факт в тому, що один або більше атомів зазначеного активного агента був заміщений атомом або атомами, що мають атомну масу або масове число, яке відрізняється від атомної маси або масового числа зазначеного атома, що зазвичай зустрічається в природі. Приклади ізотопів, які легко доступні комерційно і які можуть бути включені в якості активного агента комбінації відповідно до даного винаходу відповідно до добре відомих методик, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору і хлору, наприклад, 2Н, ЗН, 790, 140, 15М, 180), 170, зр, 52р, 3555, 18Е, і 36СІ, відповідно. Активний агент комбінації відповідно до даного винаходу, його проліки, або його фармацевтично прийнятна сіль будь-якого з них, яка містить один або кілька із зазначених вище ізотопів і/або інші ізотопи інших атомів, передбачено в межах об'єму даного винаходу.
Фраза "фармацевтично прийнятний" використовується тут для позначення тих сполук, матеріалів, композицій і/або лікарських форм, які, в межах об'єму з медичної точки зору, підходять для використання в контакті з тканинами людини і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або іншої проблеми або ускладнення, і можна порівняти з розумним співвідношенням користь/ризик. Фармацевтично прийнятні солі включають солі, одержані з фармацевтично прийнятних неорганічних і органічних кислот і основ. Приклади відповідних кислот включають хлористоводневу, бромистоводневу, сірчану, азотну, хлорну, фумарову, малеїнову, фосфорну, гліколеву, молочну, саліцилову, бурштинову, толуол-п- сірчану, винну, оцтову, лимонну, метансульфонову, мурашину, бензойну, малонову, нафталін- 2-сірчану і бензолсульфонову кислоти. Інші кислоти, такі як щавлева кислота, в той час як самі по собі не є фармацевтично прийнятними, можуть бути використані при одержанні солей, придатних в якості проміжних продуктів при одержання сполук і їх фбрармацевтично прийнятних солей з кислотами. Також їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути утворені з катіонами з металів, таких як алюміній, кальцій, літій, магній, калій, натрій, цинк і т.п. (також див.
Ріпаптасеціїсаї! заїїв5, Вігде, 5.М. еї а!., У. Рнагт. 5сі., (1977), 66, 1-19).
Фармацевтично прийнятні солі відповідно до даного винаходу можуть бути синтезовані з вихідної сполуки, яка містить основну або кислотну групу, звичайними хімічними спосібами. Як
Зо правило, такі солі можуть бути одержані за допомогою реакції вільної кислоти або основи цих сполук з достатньою кількістю відповідної основи або кислоти у воді або в органічному розчиннику, такому як простий ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил, або їх суміші.
Під терапевтично ефективною кількістю сполуки для цілей цього винаходу мається на увазі кількість речовини, яка здатна лікувати симптоми хвороби або полегшити ці симптоми, або які продовжують виживання пацієнта, якого лікують.
Варіанти здійснення винаходу
Загальний варіант здійснення даного винаходу спрямований на сполуку формули (І) нижче: в! 5 Ї в МАМ о,
В і
Ж Х А В
М ТМ УМ на (І) де:
В" представляє собою: -СМ; -(О) пін; -(О)оМА В, -(ОХМАУ)АЄ; -МЖАУС(О)Не; -ЩАУС(ООН; -М(АУ)(О) пАе; -СО)в?; -С(О)МВ' ВВ; або -Щ(О)В?; або
Ве, ВУ, ВУ або ЕЗ від Е" можуть бути циклізовані на МУ, щоб утворити кільце; і
В? ї ЕЗ кожен незалежно представляє собою: (А) -Н;
(В) Сі-з алкіл необов'язково заміщений однією, двома або трьома групами, вибраними із наступних: а) Сз-в циклоалкіл; р) -ОВ5; с) -СМ; а) -СЕз; е) -галоген;
У -С(ООВУ; 9) -С(О)М(АУ) 2;
Р) -5(О) ве; ї) -ХО)6МА "АВ; або (С) Сз-в циклоалкіл; (0) Сз-гетероцикліл; або
Вії КЗ беруть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, щоб утворити Сз-6 карбоциклічне кільце; або
В? ї ВЗ беруть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, щоб утворити Сз-є гетероциклічне кільце; або
В? або ЕЗ можуть бути циклізовані на МУ, щоб утворити кільце;
В" представляє собою: (А) Сі-6 алкіл, необов'язково заміщений однією, двома або трьома групами, вибраними із наступних: а) Сз-в циклоалкіл;
Б) Сз-вєгетероцикліл; с) -ОВ8; а) -СМ; е) -5(О)085;
І) -галоген; і 9) -СЕз; або (В) Сзл2 циклоалкіл, необов'язково заміщений однією, двома або трьома групами, вибраними із наступних: а) Сів алкіл; р) -ОВУ; с) -СМ; а) -5(О) ве; е) -галоген; і
І) -СЕз:або (С) арил, гетероарил або гетероцикліл, кожний необов'язково заміщений однією, двома або трьома групами, вибраними із наступних: а) Сів алкіл;
Б) Сз-в циклоалкіл; с) -ОВУ; а) -СМ; е) -Б(О) пе;
І) -галоген; і 9)-СЕз;
АВ? представляє собою арил, гетероарил, гетероцикліл або Сз-ї2 циклоалкіл, кожний необов'язково заміщений однією, двома або трьома групами, вибраними із наступних: (А) Сів алкіл, Сз-є циклоалкіл або Сз-є гетероцикліл, кожний необов'язково заміщений однією, двома або трьома групами, вибраними із наступних: а) Сз-в циклоалкіл;
Б) Сз-вєгетероцикліл; с) -ОВУ; а) -СМ; е) -(О)оМмА ВВ
У -5(О) пе; 9) -галоген; і
Р) -СЕз; або (В) -ОВ8; (С) -СМ; бо (0) -СЕз;
(Е) -галоген; (Р) -5(О)6МА ВВ; (6) -(О)08; і (Н) -МА ВВ;
МУ представляє собою арил, гетероарил, гетероцикліл, Сз-і2 циклоалкіл, або алкініл, кожний необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними із наступних: а) Сів алкіл;
Б) Сз-в циклоалкіл; с) -ОВ8; а) -СМ; е)-СЕз;
І) -галоген; 9) -МА"Не; т" -ФСООВ;ї ї) -ССОМ(ВУ) 2;
Ве є вибраним із наступних: (А) -ОН; (В) Сів алкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними із наступних: а) Сзвциклоалкіл; р) -ОВ5; с) -СМ; а) -СЕз;і е) -галоген; (С) Сз.в циклоалкіл; і (0) -СЕз;
В ї 28 є незалежно вибраними із наступних: (А) -Н; (В) Сі-з алкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними із наступних: а) Сз-в циклоалкіл;
Коо) р) -ОВ5; с) -СМ; 9) -галоген; і (С) Сзв циклоалкіл; або
В ї 8, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичене кільце з 3-6 атомами вуглецю, де один атом вуглецю в зазначеному насиченому кільці може бути не обов'язково заміщений за допомогою -0О-, -МАУ- або -5(0)-;
В? є вибраним з наступних: (А) -Н; (В) Сі-з алкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними із наступних: а) Сз-в циклоалкіл; р) -ОВ5; с) -СМ; а) -СЕз; і е) -галоген; або (С) Сз-в циклоалкіл; і п представляє собою 0, 1 або 2; або її фармацевтично прийнятну сіль.
Додаткові під-варіанти здійснення в різних визначеннях замісників, включають в себе наступні:
Варіанти здійснення Е"' групи (1) В! представляє собою: -СМ, -Б(О) пін, -(О)оМА ВВ; -ЖН)Б(О) Не; або -З(ОХМН)Н і де:
ВУ представляє собою: (А) Сі-з алкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними із наступних: бо а) Сз-в циклоалкіл;
р)-ОВУ;і с) -СМ; або (В) Сз-в циклоалкіл;
В'ї 28 кожен незалежно представляє собою: (А) -Н; або (В) Ст-з алкіл; і
В? є вибраним із; (А) -Н; (В) С:і-з алкіл; або (С) Сз-циклоалкіл; і п представляє собою 1 або 2. (2) Е' представляє собою: -5(О) Не, -5(0)МА"В8, або - Б(ОХМН) А; ї де:
В? представляє собою: (А) Сі-з алкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними із наступних: а) Сзвциклоалкіл; р) -ОВУ; с) -СМ; або (В) Сзєциклоалкіл;
В" ї ЕКЗ кожен незалежно представляє собою: (А) -Н; або (В) Ст-з алкіл; і
В" є вибраним із наступних: (А) -Н; (В) С:і-з алкіл; або (С) Сз-в циклоалкіл; і
Ко) п представляє собою 1 або 2. (3) ЕВ представляє собою -5Х0)піНе, -5(О)0МА"АВ або -(ОХХМН) А; ї
ВУ представляє собою С.-з алкіл; і
В" ї ЕКЗ кожен незалежно представляє собою: (А) -Н; або (В) Ст-з алкіл; і п представляє собою 2.
Варіанти здійснення 2 і КЗ груп (1) В ї ЕЗ кожен незалежно представляє собою вибраний із наступних: (А) -Н; (В) Сі-з алкіл, необов'язково заміщений однією, двома або трьома групами, вибраними із наступних: а) Сз-в циклоалкіл; р) -ОВУ; або с) -галоген; і
В2 її КЗ взяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням Сз-6 карбоциклічного кільця; або
В2 ії АЗ взяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням Сз-6 гетероциклічного кільця; і
В" є вибраним із наступних: (А) -Н;і (В) Сі-з алкіл. (2) В? ї ЕЗ кожен незалежно представляє собою вибраний із наступних: (А) -Н;і (В) Сі-з алкіл; (3) В ї ЕЗ представляють собою Н.
Варіанти здійснення К- групи (1) В" представляє собою: (А) Сі-6 алкіл, необов'язково заміщений однією, двома або трьома групами, вибраними із наступних: бо а) Сз-в циклоалкіл;
р) 4, 5 або б-членний гетероцикліл; с) -ОВ»5; а) -СМ; е) -галоген; і
У -СЕз; або (В) Сз-єв циклоалкіл, необов'язково заміщений однією, двома або трьома групами, вибраними із наступних: а) Сів алкіл; р) -ОВУ; с) -СМ; 9) -галоген; і е)-СЕз; і де один вуглець в зазначеному Сз-є циклоалкілі може бути необов'язково замінений на -О-; (С) феніл; або (0) 4, 5 або б-членний гетероцикліл;
В" є вибраним із наступних: (А) -Н;і (В) Сі-з алкіл. (2) В" представляє собою: (А) Сів алкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними із наступних: а) Сзвциклоалкіл;
Б) 4, 5, або б--ленний гетероцикліл; с) -ОВ8; а) -СМ; е) -галоген; і
У -СЕз; або (В) Сз-єв циклоалкіл, необов'язково заміщений однією, двома або трьома групами, вибраними із наступних: а) Сів алкіл;
Коо) р) -ОВ5; с) -СМ; 9) -галоген; і е) -СЕз: або (С) феніл; або (С) 5 або б-членний гетероцикліл; і
В? представляє собою С.-з алкіл. (3) В" представляє собою: (А) Сів алкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними із Сз- вциклоалкілу, галогену, -СЕз, і Сі-з алкокси; або (В) Сз-є циклоалкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними із С1-6 алкілу, -СЕ», і галогену; або (С) 5-членний гетероцикліл.
Варіанти здійснення КЕ групи (1) А? представляє собою арил, гетероарил або гетероцикліл, кожний необов'язково заміщений однією, двома або трьома групами, вибраними із наступних: а) Сів алкіл;
Б) Сз-циклоалкіл; с) -ОВ8; а) -СМ;
БО е)-СЕз;
І) -галоген; і 9) -МА"ВВ; ї
ВУ, ВВ ї Е? кожен незалежно представляє собою вибраний із: (А) -Н;і (В) Сі-з алкіл. (2) В? представляє собою: (А) феніл, необов'язково заміщений однією, двома або трьома групами, вибраними із наступних: бо а) Сі-в алкіл;
Б) Сз-циклоалкіл; с) -ОВ8; а) -СМ; е)-СЕз; і т) -галоген; або (В) 5 або б-членний гетероарил, необов'язково заміщений однією, двома або трьома групами, вибраними із наступних: а) Сів алкіл;
Б) Сз-в циклоалкіл; с) -ОВ8; а) -СМ; е)-СЕз;
І) -галоген; і 9) -МА"НВ.
АУ ве її З кожен незалежно представляє собою вибраний із наступних: (А) -Н;і (В) Сі-з алкіл. (3) А? представляє собою піридиніл або піримідиніл, кожний необов'язково заміщений однією, двома або трьома групами, вибраними із наступних: а) Сів алкіл;
Б) Сз-циклоалкіл; с) -ОВ8; а) -СЕ»;і е) -МА"ВВ; і
В" ї КЗ кожен незалежно представляє собою вибраний із наступних: (А) -Н; (В) Ст-з алкіл; і
В" представляє собою С.-з алкіл. (4) В» представляє собою піримідиніл, необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними із наступних: а) Сі-з алкіл;
Б) Сз-5 циклоалкіл; с) Сі-з алкокси; і а) -СЕз.
Варіанти здійснення УМ групи (1) УМ представляє собою феніл, піридиніл, піримідиніл, піперидиніл, піперизиніл, піразиніл або Сз-1і2 циклоалкіл, кожний необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними із наступних: а) Сів алкіл;
Б) Сз-циклоалкіл; с) -ОВУ; а) -СМ; е)-СЕз;
І) -галоген; 9) -МА/Не т" -ФСООВ;ї ї) -С(О)М(АЗ)»;
ВУ, В8 ї Е? кожний є вибраним із наступних: (А) -Н;і (В) Сі-з алкіл. (2) ММ представляє собою феніл, піридиніл, піримідиніл або піперидиніл.
Додаткові варіанти здійснення включають в себе будь-які можливі комбінації вищевказаних під-варіантів здійснення для К', В, ВУ, ВУ, В», Не, і МУ.
Додаткові субгенеричні варіанти здійснення формули (І)
Додаткові субгенеричні варіанти здійснення формули (І) вище включають: (1) Сполуку формули (І), як описано вище, або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
В' представляє собою: -5(О)п Не, -5(0)п МАН, або (510) -5(ОХМН)Не,
В2 ії ЕЗ кожен незалежно представляє собою вибраний із наступних: (А) -Н;і (В) Сі-з алкіл;
В" представляє собою: (А) Сів алкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними із наступних: а) Сз-в циклоалкіл;
Б) 4, 5, або б--ленний гетероцикліл; с) -ОВУ; а) -СМ; е) -галоген; і
І) -СЕз; (В) Сз-єв циклоалкіл, необов'язково заміщений однією, двома або трьома групами, вибраними із наступних: а) Сів алкіл;
Б) -ОВ»; с) -СМ; 9) -галоген; і в) -СЕз; (С) феніл; або (О) 5 або б-членний гетероцикліл;
В? представляє собою: (А) феніл, необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними із наступних: а) Сів алкіл;
Б) Сз-в циклоалкіл; с) -ОВ8; а) -СМ; е)-СЕз; і т) -галоген; або (В) піридиніл або піримідиніл, кожний необов'язково заміщений однією, двома або трьома групами, вибраними із наступних: а) Сів алкіл;
Б) Сз-циклоалкіл; с) -ОВ8; а) -СМ; е)-СЕз;
І) -галоген; і 9) -МА"НВ.
МУ представляє собою феніл, піридиніл, піримідиніл, піперидиніл або Сз-і2 циклоалкіл, кожний необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними із наступних: а) Сів алкіл;
Б) Сз-в циклоалкіл; с) -ОВУ; а) -СМ; е)-СЕз;
І) -галоген; 9) -МА/Не т" -ФСООВ;ї ї) -С(О)М(АЗ)»;
ВУ представляє собою: (А) Сі-з алкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними із наступних: а) Сз-в циклоалкіл; р) -ОРУ с) -СМ; або (В) Сз-в циклоалкіл;
ВУ, ВВ ї Е? кожен незалежно представляє собою: (А) -Н; або (В) Ст-з алкіл; і п представляє собою 2. (2) Сполуку формули (І) як описано вище, або її фармацевтично прийнятну сіль, де: бо А" представляє собою -5Х0)пАЄ або -ХО)0МА НВ; і
В2 ї ЕЗ представляють собою Н;
В? представляє собою: (А) Сі алкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними із Сз-6 циклоалкілу, -СЕз, і Сі-з алкокси; або (В) Сз-є циклоалкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними із С1-6 алкілу, -СМ, і галогену; або (С) 5-членний гетероцикліл;
В? представляє собою піримідиніл, необов'язково заміщений однією, двома або трьома групами, вибраними із наступних: а) Сів алкіл;
Б) Сз-в циклоалкіл; с) -ОВ8; а) -СЕ»;і е) -МА"НВ8,;
МУ представляє собою феніл, піридиніл, піримідиніл або піперидиніл;
ВУ представляє собою С.-з алкіл;
ВУ, ВВ В? кожен незалежно представляє собою: (А) -Н; або (В) Ст-з алкіл; і п представляє собою 2. (3) Сполуку формули (І), як описано безпосередньо вище в (2), або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
АВ? представляє собою піримідиніл, необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними із наступних: а) Сі-з алкіл;
Б) Сз- циклоалкіл; і с) Сі-з алкокси; і
МУ представляє собою феніл, піридиніл, піримідиніл або піперидиніл.
Конкретні сполуки, які підпадають під об'єм винаходу, включають сполуки, представлені в
Зо наступній Таблиці І, або їх фармацевтично прийнятні солі:
Таблиця ше
Мах | М М. (в) і ве С 1.09. | 5Бб37 А
А ме М м ов о
Мах му М (в) 2 в С 098 | 5474 А
М и МЕ м М
Н ов о о
Маю | М М (в)
З вФф 105) 514 А 4 М М 5 що ль
Таблиця
Структура ЧУ (хв) ВЕРХ спосіб йое
М 6)
ІК | М. М. (в) хх 5 4 фо 108 | 565.5 А со -
Я
М
СС, р хх 5 вФФ 1.08. | Бб3А А со, -
У оо
М г | М, ие (Фе) хх 5
Фе 1.05.) 5493 А 4 Ми М й шов
М.
СК ро
З 5 7 фо 114 | вва А 4 дО оо й
М (6) г | М. М. (в) хх з
Ж С 101.) 5514 А -4 М М й: щова й, і
М (6) бро
Маю Моди (в)
Фе 103 | 5372 А 4 МУ М Мох ов дл, ов
Го | М и що
С Ж М 1.04 5БЗ.А А
М ши й до їй ре й
М
КО
Ма М и до 11 ес 0.91 521.4 А ши --
М
Таблиця
Структура ЧУ (хв) ВЕРХ спосіб йо
М Го) г | Ми ко 12 і Х 1.07 55.4 А а ак м
Н щоб ',/к ее)
М. (щ | ще (в) 13 і Х 111 573.А А
М Са м
Н шов
У во ро
Ма | М и о 14 ві С 1.01 520.3 А
М АК а у во
М.
СА ва с 102. | 5аТА А
Н шо
Йх во
М.
І | ве (в) 16 і С 115 575.4 А ач ен Ко
Н
Шов
М во
Ж
ОО, г | Мои що 17 і С 1.01 5ББ1 А А ра а ке
Н шо
Йх во
М че 18 і С 1.07 5БЗ.А А ра а ке
Н шо
Йх во
М. (щ | ве (в) 19 і С 112 5Б1.3 А ач ан Ко
Н шов
М во
Таблиця
Структура ЧУ (хв) ВЕРХ спосіб
М. г ня
Маю Ми (в) фе 535.2 А
АЖ М со - в
М
М.
С ва
Маю Ми до 21 фо 0.97. | 53БА А й М у -х - в их оо перен й ща
Мах Ми ко 22 г Ж 109.) 5653 563.3 А ря вл
Г/л оо й
Ма | М и до 23 СГ С 114 | вата А - М ще
Н у оо
ДА о, ни» г | Ми що 24 ве 1.07. | 5бБ5А А
М их - М. ри д-
М з 990
Ма Мои що ве 114 | БА А я м ль рр
Маю | Ми що 26 Фе 103. | 5362 А
М АК а
М М
Ох р дл, й т
Фо 27 ве че 1.03 549.2 БІТ А льна
Таблиця
Структура ЧУ (хв) ВЕРХ спосіб
М. 99 28 ва щ 2.06.| ББЗА 5Б57А що /йМ оо
М р
Фе: й 29 вва с 097. | 5774 А льна
М ра
Фе: зо Го Т 0.91 55.4 А
М Ме м М ль
М. боро
Мах, Ми (в) 31 ве че 1.03 549.2 547.0 А що ль
М.
Ся 32 ва к т89 | БаТА БАБА щова /Х оо як 90 зЗ во ї09 | 565.3 | 5633 А
М и М у 5 дн ль
М ІФ) ра бор
Ма Ми що за ве і 567.4 А
М и МЕ у зу дн он
М. І) бл
Ма Ми (в) 35 ве І 1.05 537.2 А ль
Таблиця
Структура ЧУ (хв) ВЕРХ спосіб я
М. ІФ) г | Мои що 36 і СХ 0.93 БВБ.З 583.3 А мо "М й хе во
М ІФ)
СС
37 Ме 185| БА БТ А "М й 7 95
М.
ССС, 38 СГ С 2.06 БА А БА? А у во ет тре
Маю Ми (в) 39 Фе с 0.91.) 5654 А 4 В
Ге) т ХХ
Ма п се; 40 що 0.94 589.4 А
М и М Ох ні й а во
М. п, ра со Фе ч- ту д СО, ях 5674 А їй ка ль
М
Фе
Зх 42 С Х м 2.08 5БО.4 557.4 бе й у во
М. со т, 43 ДІ Фе 1.81 БЗАА 5З2 А у во
Таблиця
Структура ЧУ (хв) ВЕРХ спосіб ри мо 44 ве С 0.86 579.4 А ра в хх во
М бу мах Ми (в)
МА оо 187. БІВА 516.4
Н у вро
М. ії їй
Ма Ми ко 46 СГ Ж 1.89 530.4 5ОВ.А р
М. і у
Ма Ми о 47 С Х м 0.85 5АБ. 5ІЗ.2 А
М М | йе5 шо о т ( р
МК | Ми о 48 фе й 5ББ.З А р м м 5 - Я о
М ГФ) 7 т
Мак М и що 49 в С 0.94 во1 А А ра ши дн о»
М
- о ах
Ма | Ми що 5О С Х м 0.82 5БО.З 558.4 А
М М | 5 шо о
Таблиця
Структура ЧУ (хв) ВЕРХ спосіб
ДА що во
Б ХА й зон 0.85 5БАА.7 БАЗ А
С о рек т ІФ)
Маю | М М (Ф)
Б2 т Х че 1.01 548.8 А
М ж о рек 5
М па сх --х 5З ГК Х м 1.01 549.9 А
М ж о
М ий р: 5 - Би
Ма | М М (Ф)
БА ГК Х 7 0.94 532.8 А
М щи о й 87 з т трто
Маю М М (Ф)
С а ме 0.97 577.4 А
М щи о ре 5
М «и г | М М (Ф)
Бб Мо 196. | Б 530 нН зв 5 т «
Маю | М М (Ф) 57 ве 2.17 548.1 541 53
Таблиця
Структура ЧУ (хв) ВЕРХ спосіб
М сх й: во 58 Тв М СО 1.03 563.1 А
Е Н | о -- ре
Й
Е г | Мт М о 5З СГ Ж те 1.01 5О1.1 5ВО А
М ши о -- в з
Е м - ма
Фо г ЖХ м 0.95 575.2 573 А
М М й 573
Е
М ц чу фо 61 г Ж те 1.02 591.2 5ВО А
М жи о 573
Е
М чук, г | М М о 62 С Ж те 57Б 573 А
М ши о
С в з
М 6)
ЩІ
Мах М М (в) 63 ве 2.13 548.0 5Аб.О щи о 53
М
64 Мо 1.97 546.8 545.1 й в. й
Таблиця
Структура ЧУ (хв) ВЕРХ спосіб
М
КУ й: 65 ще м 1.01 550.0 А
М М й: з
М
Сх р сх З
С м 102.) 548.9 А
М М 5 ши о 53
М я
Сх с сх 5 67 фе м 1.02 548.9 А
М М й й Ї » С 53 чу
М 6) г
Мах М М (в) фе м 104 | 563.0 А
М М й /З 63
М сх й
Фе м 0.98. | 5473 А
М й | 5 дн 63
М.
Фо 70 вед 098 | 548.0 А
М ие а ль он чу
М в)
ІК | Ми (в) " Фо 1.04) 5бАО А
М ши а
ЯК
Таблиця
Структура ЧУ (хв) ВЕРХ спосіб
М
Є на
Ма Ми що 72 в Т 1.05 5БО.8 А
М ка М ой
М г з
Мах Ми що 73 в Т 1.05 573.0 А
М и - М йо
Я В
Ге) еф ни А (щі | Ми о 74 в Т 1.05 563.0 А
Я й М. й З
Ге)
М ря
Й
Маю Ми що 75 в Т 0.98 5А6в.7 А а ї м що ль ефе ни ра (КА | Ми ко 76 вва 111. | 5бвв А
КТ ой
М ря
Й
Маю Ми що 71 вед 0.97. 5477 А
М ще а "з р
Ге) ефе ние д (щі | Ми що 78 ве 1.04 | 563.8 А
Мих МЕ ше (в) й »о
М г що
Ма Ми ко 79 в Х 5А7.7 А
Мих МЕ С "з зи
Ге)
Таблиця
Структура ЧУ (хв) ВЕРХ спосіб
Щек
М. ІФ) г | М. М (в)
Ж чех
Фе Ж і 105 | 5637 А
М ще о
Ма й
М -
М. г | М ій (Ф) сх й
Ві в 094 | 533.8 А
М ще о
Мох, й б -
М. г | М ій (Ф) хх 5 - во Фе 1.07. | 545.8 А
М М
(Ф)
М.
С | М ій (Ф) сх ЧХ 83 Фе Фі 1.07 | 5459 А
М М и (Ф)
М ще 84 ве 0.97 | 5352 А
І о й он
М ча со, 85 фо 104) 5492 А р (в)
М. в т 1.05 523.2 А с р ель м ще 87 в т 1 5Б1.2 А с р ель
Таблиця
Структура ЧУ (хв) ВЕРХ спосіб
М
88 і т 0.94 5ОЗ.2 А о ае дп ее с ель м т
Фе 1.04 523.2 А о ае дп ее с ель
С
М
СК юю во 0.89 575.2 А
М Ман р
Р
Ге)
М с, 91 і Х 0.89 575.2 А
М Ман дл
Ро
А
М. Ге) (щі | Ми (в) 92 і С 0.98 59.0 А
М Ман й ще а ф-т
М ща ) М зо
Ж
93 СУ 1.03 5ВА.0 А вл / о (6) /
Фе
І | М М (Ф) 94 вва щ 0.89.| 521.5 А ж о о» 2 г й
Мах | Ми до 95 і Т 0.95 537.3 А ї-я М М М
Щи фе Е ра (9)
Таблиця
Структура ЧУ (хв) ВЕРХ спосіб ро
Ма | Ми до в зе 0.89 521.5 А
М. я М СО (Ф) 4 р (ФІ
М. (9) 4 - ма:
Ма Ми що 97 ве шо 0.95 537.5 А
І ві (9) - в
Ма | Мои що і Х 0.83 522.5 А
М - м м
ОХ ої МН,
Фе
Маю | Ми до
СГ Х 0.89 521.5 А (ФІ 4 р (ФІ
М і з
Мак Ми (в)
Т
100 Фо роч 093 | 535.5 А
Ге) - й
Е г и; (в) 101 СГ Х 098 | 5Вед А
Но
М. й В
ПАХ оо р
Ма | Мои що 102 ві С 0.95 537.5 А (ФІ і (ФІ х чу 103 Шо: ве 2.18 553.3 о 7-х а М 5 Пе со.
Таблиця
Структура ЧУ (хв) ВЕРХ спосіб
М. з 104 ве ц 167 | 5О7.О0 шо хх ошще)
СК
105 і С 1.80 553.5 ес М М 5 шов
І к оо 106 шо Фе 199.) 5695
Мийки
Ж,
Х
М І) й
Ма Ми в) 107 в С 0.94 | 5375 А й й ро (9)
СИ
М ІФ) С,
ІК | Ми що 108 т 087. | БВ А
Кі й а оо
М. (Ф) Мед
С, ре що
З
109 М ес 091. | 588.0 А
Кі р
Ач
Ї в
М і га - г | Мо иМ ло 110 з Х 0.88 603.1 А р в их оШще)
М ( уч (4 | Мод ий Що 111 Х 0.81 572.5 А но й ОО оо
Таблиця
Структура ЧУ (хв) ВЕРХ спосіб дод
Ма | М и що 112 | Х 0.81 572.5 А
М са м
Н оба лк оо ее
М
113 в СХ 1.05 617.5 А о М и МЕ м М
СХ
07 То 2 чу
Ма | м м о 114 що о 2.28 567.5
М ся ей Шоо і що М. т Г;
Ма | Ми ко 115 і С 1.02 5Ав.5 А аа ль п
М (Ф)
ІК | ми (в! 116 і С 0.92 5БО.5 А ас ак м ле о7 Мн, том п
С | Ми ко 117 ве 1л2 | вза А
АК льна п
М ТФ) г
Ма М М (Ф) 118 | 0.98 59.5 А
М й М
АКОТ о»
М (о) 119 і С 0.78 5В1.З А р ач ав м
Н шоб
Таблиця
Структура ЧУ (хв) ВЕРХ спосіб зо те
Мах М М (в) 120 Ї фе 0.83. | 5773 А р -Х М Ох ї р м ро (4 | М М (в) 121 в Х 2.27 5Б1.5
М - МЕ ї с 4 и ої
А о
Фе 122 яка г 0.89 538.4 А ко о Скн, чу
М ІФ) с ( | Мод М (в) во 123 ян 549.0 А
М
АК оо
Ше
ІФ) чу р (в) 124 са нса 1.03 563.2 А
В
- во
І мА їй
Маю | М М (в) во 125 слива 549.2 А
М
ЯК о
Й
Ів)
Таблиця
Структура ЧУ (хв) ВЕРХ спосіб т і чи
Мах | Му М (в) ве 126 с ансан 0.93 5БО.2 А
М
Я ою
МП мн, (в)
М й те М (Ф) ве 127 Шана БА7.5 А
М
А ою й т чу
Маю | М М (9) в 128 сить 0.91 533.4 А
М
ПА о й
ІФ) 129 | ная 0.56 537.1 А 5 . .
М и й ДА о с р
Ге) МН - о
Я х м ре вав 130 Мн З 5ОВв.8 А ов - хо - о их ї ц ве ва зо 131 чУД, 1.01 542.7 А (Ф) / о, Й
Зх -М о
Таблиця
Структура ЧУ (хв) ВЕРХ спосіб
М
Фо 132 | С 532.9 А
М АК йо о? нн, ях чи
Мах М и ло р 133 ще Т о 116 5ОВ А
М АКХК а
БУ
М. 134 ва с 0.94 | 5479 А ої я
М
135 Фе 5АВ.9 А ко ори т чи
Мао | Мо и що 136 і зе 0.92 533.0 А
М Мам М що, (ФІ 2 чи
Ма | Ми що 137 | С 0.98 531.9 А
М АЖХ 2
М ше й ль т чи
Мао | Мои що 138 ве 1.04 5Б2.9 А
ФІ С
57
Таблиця
Структура ЧУ (хв) ВЕРХ спосіб - о
Я, м ре вла, 139 чер; 534.7 А о. ід о 140 фе 1.77. | 5240
Я
УО-
ІФ) ІФ)
М М й М «1; ох 141 Ма 0.89 527 А 0о- шщ (в) Х и
ХХ о 142 ва с 126 | Зв ль нь
ІЙ М М м до 143 МИ 1.01 535.9 А
Ох -И х - (6) (6) й М М
Сі до 144 т УД, 0.97 520.0 А що -
Таблиця
Структура ЧУ (хв) ВЕРХ спосіб
М
145 Фе 104 | БТ А
М М
(в)
С, 146 Фа че 2.18 5О9.0 я у, - (о)
А х м ре вав 147 У 1.02 546.9 А
Оу
Мощ- хв
Б о
М
Є и
Мах М М (в) 148 ве 540.5 А
І. Р
Гн (в)
А
С | М т (9) 149 те 522.9 А
М АК а м Ії
М ще й 4 р (9) мА г т
Мах Ми (в) 150 во 522.0 А (Ф)
М. (8 151 МК ес, 522.9 А ре; ої чн, р 1 чу
ІК | Моди (в)
Фе 152 Мт 2.57 580.9 й
Таблиця
Структура ЧУ (хв) ВЕРХ спосіб
М
Фе
М МН
153 1.07 564.9 А ї ї 0- (в) (в) й х м ве й н 154 Мах "у у 0.98 55БО.9 А
М е-Нку тв - хто
М. Ге) 155 ве с 537.9 А
ЗВ о М о й ї м ве й н 156 Мет лу х 1.00 5Зв. А
М пт зв - то
НГ, й ї к ве й нН 157 Ма дя ; 0.95 5Ав.9 А 7 у
Й о, М
Зх - то
А,
М М чи ре 158 не 0.98 539.3 А
Таблиця
Структура ЧУ (хв) ВЕРХ спосіб ,
А ї м ве ща 159 Ма 7 1.05 54.8 А о, /М
ЗУ
Фо
ЗИ, 7 ї м ва й н 160 Мо ще К 0.84 531.0 А (5 ву
М р о о
М М
7 М є УМ Ой-й 161 Мк мн М 575.3 А
М о, я -И
М
/ 7 но о
М М хх М с У и-й 162 М мн М 0.89 581.2 А
М о, Х Й -И р 163 с що ; 1.01 550.7 А " М М - /о
З
Таблиця
Структура ЧУ (хв) ВЕРХ спосіб
А, 4 х ц ве й н 164 Мет Б ї 0.97 | 547.0 А
МА. що Її,
М
Фо во 165 ана 1.03 563.8 А ох 279 дл і
М
2» чи
М М М ІФ) 166 Ин 0.93 | 5040 А що о
М
М
(в)
М ве 7 М
С У МОй-й 167 М арк: 0.93 574.0 А
М о я м -И
Таблиця
Структура ЧУ (хв) ВЕРХ спосіб
М у (Ф)
М ве жк М
С У МОй-й 168 М м М 0.87 559.7 А о ) и у -И
Ше
М. (в 7 169 ва 1.09 599.8 А сх,
Її то о нн
М М жк М
С МО йи-й 170 М М М 110 585.1 А
Шу о Х й
Км - - о
М М ї М
С чі 171 М М у 0.97 531 А що
Мо и
Таблиця
Структура ЧУ (хв) ВЕРХ спосіб - о
М М
/й М пе В 172 У, 0.91 БО А о Х й хх -
А с й і во 173 если 1.90 520.9
ГО
М их в
Ух оо о о, ,
М М
/й М с ) 7-й 174 М м М 574 А о і, тв - о о о, ,
М М
/й М с ) У МОй-й 175 М м М 0.87 561.9 А о і, тво - о
Таблиця
Структура ЧУ (хв) ВЕРХ спосіб о
С о (в
М М
/й М М с 7-й 176 М чи М 0.86 563.9 А в - й хо
Е ще
Р о
М М
/й М М с Ж и-К 177 М М 1.00 573.0 А
М
- ко - о
М ве /й Х М 178 У Д, 0.91 523.0 А
Х М о, ї - и - о
М ре /й Х М 179 У Д, БЗБ А
Х М о, 7
Таблиця
Структура ЧУ (хв) ВЕРХ спосіб
Е
М й ЗИ
Ма й М 6) ве 180 аа 1.90 5БО.8 ко
М 2 ра дл,
Е
М
Є у»
Ма Ми що
Фе 181 ОКА 2.16 577 ко
М и ра
З й, и о нн
Маю | Ми що 182 ве че 1411 577.2 А що о ся - г | Ми що 183 фо 095 | 5360 А
М ще о ач ль ще рр ння
С | Ки до 184 Ж Х І 1.01 5БО.2 А
М ще й
М ях в ль 2 - г | Ми що 185 Г Х І 1.08 ББОЛ А
М ще о ач ль
А -
С | Ми що 186 Ж Ж І 1.08 5В1.9 А
М ще й
М их в ль
Таблиця
Структура ЧУ (хв) ВЕРХ спосіб
Е
М
187 в 2.28 592 1 р М. их Я
М и в
Х, -
М
С що 188 Фе до 2.08.) 5760
М М й і Фо д, о
Мак | Му и що 189 | Х 0.95 519.9 А
М АК
М СО. й ой шов я й | з.
Маю Мо и що 190 | СТ 1.02 536.0 А
М АЖ а
М ши й о» щі
Ма | Ми до 191 Х 1.00 533.2 А
М АК я
М о й о пий
Ма | Ми ко 192 Х 1.09 Б4Б.О А
М АК я
М о й о т на
М | Ми що 193 і С 1.06 5АвА А
М АК я
М ши й ох
ІК | Ми що 194 і С 5БАТ А А
М й йде соб нв,
Таблиця
Структура ЧУ (хв) ВЕРХ спосіб
М чи
ІК | м с (в) 195 і т 0.89 521.0 А
М шен он, х г й г | Ми (в) 196 і С 0.95 537.0 А не о о? нн,
М т
Фе 197 й Х 0.95 5ЗБА А її «7 ль 7
М ,0 п
С | Ми що 198 і С 1.00 5Б1.4 А й и о ет и
Го | Ми (в) 199 Г С м 1.04. | 5Б14 А
М М | 5 - в о т чу
М:ю | М М (9) ве 200 сливи 1.09 498.3 А о
ІФ) т чу
Мак | Мои (в)
Фе
М АК и 201 С, 1.05 51 А чДх с, 5.
З
(ФІ
Таблиця
Структура ЧУ (хв) ВЕРХ спосіб
М щ 5
Мах, М М (в) ве 202 1.01 539.3 А
Й шо ро
Ма | й М (9) во 203 І, щ 0.95 532.4 А
І) т чи
Маю | М М (в) ве 204 сливи 0.89 497.4 А (в) т Ів)
Маю | М М (в) во 205 если сан 1.01 549.0 А с,
ЗК
П мн, (в) -т (в) н
Мах | М М (в) ве 206 лися 1.01 565.3 А
КЗ й щи со ьай (6) ще
М (в) «4, й | С
Мах М М (в) ве 207 с ль 1.20 5Б5.3 А ге до в2о ьо (6)
Таблиця
Структура ЧУ (хв) ВЕРХ спосіб
М і чу й
Маж Му М (в) ве 208 саван 1.07 5БА А
М
4 ви
Нм он
М
209 ве 1.07 575.8 А о йо (в)
А,
М М
/й М с ) УМ Ой-к 210 Мо М 0.91 5АБ.0 А
МА що / то т чу
Мах | М М (9) 211 ве 0.98 539.0 А й
КМ
(в) ро
Мах, | М М (в) во 212 асани 1.05 5АЗ.8 А (в) 2 чи
Мах | М М (в) во 213 сан 1.03 5А7.9 А
М
Ж тео (в)
Таблиця
Структура ЧУ (хв) ВЕРХ спосіб ро
Маю | Мод М (в) во 214 сливи 0.91 533.9 А " щи о
ЗК
НП мн, (в)
М.
Фа 215 а 110 561.8 А с, во (6); т и
Мах | Мод М. (о) во 216 свита 1.22 511.9 А це (6)
ОС що М М (в) 217 ве с 149.) Бв2А й- 2 о
Маю | Мох М. (в) ве 218 що. Ст 2.40 5Б2.А
М в т нн
Мах | М М (в) во 219 я шо 1.04 5Б3.А А
М их в
З с
М й Н
С | М о 220 Го Х 1.97 573.5 но - в ик оо
Таблиця
Структура ЧУ (хв) ВЕРХ спосіб ен
М о бо 221 зи ра 113 | 589,5 А ра о Му п дО оо ах
М (9) К
Є НИ
222 Мах 0» ва 0.88 5ОЇЗ.А А
Ж М М вт» дл м о
С | ко с о 223 і С 1.01 59 А А ї и о м п г | ке с (в) 224 Фе Х 1.08 5В1А А ко 4 зи о
Ма | Му и до 225 ві СТ й БА А 4 р (ФІ й і ях,
Ма Му и до 226 в СТ і 5372 А 4 р (ФІ м со 227 вано 088 | 5773 А
КО й
Мч
Таблиця
Структура ЧУ (хв) ВЕРХ спосіб р
Мо 0 ноу г | Ми що 228 Фе 095 | 5оЗ4 А ї р вл д, ее
Мах, | Ми що 229 в С 0.91 5б2.2 А
М АЖ о. м оо
Мак | Ка и о 230 і Х БВ А
М АК я о у оо сг, чЧ- 231 Фе с 141. | 5БО2 б- ет и
Маю | Ми що 232 і Т 2.44 БАБ щи ле о х о -й х м ве нм 2 й Н 233 Ма 7 и у 1.76 576
М
МУ
- хо - Ж
Ма | М М (в, 234 і С 0.85 5Зв.А А а он 5 що 07 со
Таблиця
Структура ВЕРХ спосіб яй Й
ІК | Ми що 235 в т 0.80 Бо? 2 А
А Ка м що; о7 Мн, 2 г й
Маю | Ми до 236 і С 0.88 5З8.3 А кота ке що о7 мн; де зи 237 СХ ях 533.4 А т 7 07 То и
Маю | М и до 238 ві Т 0.88 5З6.А А вважав м
Ш- яв 07 То ро
Маю | М М (в; 239 Ж Х 5БО.А А
А о М Я щи І рез ме; йо
Ма | Ми ко і 240 і фе м 0.98 5БО.5 А т М М й що з пеки
Ма | Ми що ру в С 0.94 5ЗБА А о тен м
Ох ,
ЕК
07 То и
Ма | Му и о 242 ві С 0.88 51984 А
М ї- зво 07 То
Таблиця
Структура ЧУ (хв) ВЕРХ спосіб ки г | Ми що 243 С 0.89 5345 А
М АЖ а м до в 07 То
НМ. -Й а | Ми о 244 в Х 0.70 535.3 А вно н ;0 б о, 245 Фе 0.65 | 536.3 А
Ге) МН 2 не
Ма | Ми що 246 і С 0.91 5ЗБ.5 А
Куй М п, оо 2 не
Ма | Ми що 247 і С 0.84 5194 А
М МЕ М
СО, рек оо
А чу 248 д ва ц 2.АА 575.5
Ж А
М во
А чу 249 ва ц 225 5595 "ЖК А ол, до
Ма | Ми що 250 Фе 5З2.5 А зо оо
Таблиця
Структура ЧУ (хв) ВЕРХ спосіб 251 вед 174 | 5885
ПК А
М
252 Т 0.93 5ЗБ.Б5 А
М а м
СО л-
АВ, 07 То я ХХ
ІК | Моди (в) 253 і С 5Б1.5 А асо м льна
М соб 254 і Х 522 З А
М Мак м
СО нн, р 07 То мА ХХ й
Ма Ми до 255 і С 0.97 5З8.3 А
М й чи му щи є й ї-- «7 97 мн,
М
7 в пох М (в) во 256 Я є 2.43 5БЗ.А
М М со 2-3 о ЩА 257 ве 142 | 5505 ф-т пос
Мак | Ми ко 258 КГ Ж і 1.92 521.5 їй 57 07 со
Таблиця
Структура ЧУ (хв) ВЕРХ спосіб ро
Мах | М М (в; 259 в С 0.95.| 5375 А
М их МЕ м М б м о» 260 ва ц 550.3 А ще: ої - нм М п. а | М с (9; А 281 в Х 064 | 5Зв2
М и МЕ м М дн 97 - от
Маю М (Ф) 262 Ж Ї 0.86 579.3 А н 2 вт ее; 97 263 Ме М й 0.86 579.3 А н
Ж вт
Ке)
М
Фея
Мах М М (в) во 264 Ша о 0.89.) 607.3 А
М (8) ва р
ЧО щ й с | М 1 (в)
Ж
265 МОН 0.89 521.5 А о
ПМ
Що:
У Таблиці І також вказані фізико-хімічні дані (тобто час утримування ВЕРХ і мас-спектр дані) для всіх одержаних сполук. Способи ВЕРХ визначено нижче в розділі Приклади синтезу.
Даний винахід також відноситься до фармацевтично прийнятної солі сполуки формули (І) з неорганічними або органічними кислотами або основами.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, як лікарських засобів.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, для застосування в способі лікування пацієнта.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, для застосування при лікуванні аутоїмунних захворювань і алергічних захворювань.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до застосування сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, для приготування фармацевтичної композиції, призначеної для лікування аутоїмунних захворювань і алергічних захворювань.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу лікування аутоїмунних захворювань і алергічних розладів, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або однієї з її фармацевтично прийнятних солей - пацієнтові.
В іншому своєму аспекті даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить в якості активної речовини, одну або більше сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятні солі, необов'язково в комбінації з традиційними ексципієнтами, і/або носіями.
Сполуки формули (І) можуть бути одержані з використанням звичайних методик синтезу, описаних нижче, які також є частиною цього винаходу.
Загальні методики синтезу
Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути одержані за допомогою методик синтезу, синтетичних прикладів, способів, відомих спеціалістам даної галузі, методів, відомих з хімічної літератури. У методах синтезу і прикладах описаних далі, замісники ЕК", В2, ВЗ, ВУ, В», і
УМ мають значення, зазначені в докладному описі сполук формули І. Ці способи, описані тут, наведені в якості ілюстрації і для розкриття даного винаходу, не обмежуючи область його об'єкта, заявлені сполуки, і приклади. Якщо одержання вихідних сполук не описано, вони є комерційно доступними, можуть бути одержані аналогічно сполукам або способам, описаним в даній заявці, або описаним в хімічній літературі Якщо не вказано інше, розчинники,
Зо температура, тиск, і інші умови реакції можуть бути легко вибрані спеціалістом в даній області техніки.
Проміжні сполуки аміну формули К'-М/-С(82)(А3)-МНго є або комерційно доступними, або можуть бути одержані відповідно до загальних методик, або посилань, описаних в 05 7,879,873 і МО 2011/049917, або можуть бути одержані спеціалістом у цій галузі, з використанням методик, описаних в хімічній літературі.
Сполуки формули (І) можуть бути одержані з проміжної сполуки А" відповідно до Схеми |. 5О0
Схема к-ми, (5: МН, й 4 ще ЕК ! шт о ер хо М МН
М. І А и те й рай Мо кв, д Шк 1рКк--нН, роя
З Її : Е (85 МО) 2) відновлення «М
Ге в' ти о аж о п -- ОХ і і І М. я о кв шана зно мов й
Ж М ра у у
Кк
В с я й в. й
Хо Мих О дя пол тов ЯМ М. лоз
Шен ов
М. рак ке ЧИ мч Й В шк 1
Ов крос-сполучення Мат шк
Кк
Е І
Як показано на Схемі І, придатний піримідин формули А", де С представляє собою МН», Х представляє собою придатну групу для паладій-опосередкованих реакцій крос-сполучення (наприклад, І, Вг, СІ, або ОБОСЕ»)), і Х представляє собою придатну відхідну групу (наприклад,
СІ), яка може бути піддана взаємодії з відповідним аміном або сіллю аміну (наприклад, гідрохлорид) формули К"МН», наприклад, ізопропіламіном в присутності відповідної основи (наприклад, і-РіІ2ЕЇМ, або ЕМ) у відповідному розчиннику (наприклад, н-бутанол) і при відповідних умовах реакції, таких як відповідна температура (наприклад, близько 120 "С), щоб забезпечити сполуку формули В'. В якості альтернативи, вказаний піримідин формули А", де б представляє собою відповідний синтетичний прекурсор для МН» (наприклад, нітрогрупа), можна піддати взаємодії з відповідним аміном або сіллю аміну (наприклад, гідрохлорид) формули
В"МН», наприклад 1-метил ціклопропіламіном в присутності відповідного реагенту і розчинника (наприклад, і-РІг2ЕЇМ і ТГФ, відповідно) і при відповідних умовах реакції, таких як, відповідна температура (наприклад, від приблизно -78 "С до приблизно 25 "С) з одержанням проміжної сполуки, яка може бути перетворена в сполуку формули В' при подальшій реакції з відповідними реагентами (наприклад, МО» група, яка може бути відновлена за допомогою відповідного реагенту, такого як ЗпСіІг). Вибір відповідного аміну формули К"МН» і піридину формули А" для вищевказаної реакції спеціалістом в даній області можуть бути засновані на критеріях, таких як стерична і електронна природа аміну і піримідину. Діамінопіримідин формули
В' можна піддати взаємодії з відповідним реагентом, таким як складний етиловий ефір хлор- оксо-оцтової кислоти, у відповідному розчиннику (наприклад, ацетон) і в присутності відповідної основи (наприклад, К2СбОз) щоб представити сполуку формули С". Дикарбонільну сполуку формули С", можна піддати взаємодії з відповідним дегідрохлоруючим реагентом, таким як оксаліл хлорид в присутності придатної добавки (наприклад, каталітична кількість ДМФ) у відповідному розчиннику (наприклад, СНеСіг), і при відповідних умовах реакції, таких як відповідна температура (наприклад, приблизно температура навколишнього середовища), щоб забезпечити сполуку формули 0". Хлор-птеридінон формули ОС" може бути підданий реакції з відповідним аміном або сіллю аміну формули К'-М/-С(82)(83)-МН2 наприклад, як 4-метил сульфоніл бензиламін в присутності відповідної основи (наприклад, ЕїзМ) у відповідному розчиннику (наприклад, ТГФ) і при відповідних умовах реакції, таких як відповідна температура (наприклад, приблизно температура навколишнього середовища) з виходом сполуки формули
Е. Піримідин формули Е' може бути нагрітий з відповідним партнером крос-сполучення (наприклад, борна кислота) і відповідною основою (наприклад, КзРО».4), у відповідному розчиннику (наприклад, 1,4-діоксан), в присутності відповідного каталізатора крос-сполучення (наприклад, Ра(аррО)СіІг), при відповідних умовах реакції, таких як сприятливий клімат (наприклад, аргон) і при відповідній температурі (наприклад, приблизно 100"), щоб забезпечити сполуку формули (І).
Приклади синтезу
Необмежувальні приклади, що демонструють одержання сполук відповідно до винаходу, представлені нижче. Оптимальні час і умови реакції можуть змінюватися залежно від конкретних використовуваних реагентів. Якщо не вказано інше, розчинники, температура, тиск і інші умови реакції можуть бути легко вибрані звичайним спеціалістом в даній області техніки.
Конкретні методики представлені в розділі прикладів синтезу. Проміжні сполуки і продукти можуть бути очищені за допомогою хроматографії на сілікагелі, перекристалізацією і/або ВЕРХ з оберненою фазою (КНРІ С). Дискретні енантіомери можуть бути одержані шляхом поділу рацемічних продуктів з використанням хіральної високоефективної рідинної хроматографії, методів ЕНРІ С очищення, що використовуються при будь-якому від 0-100 95 ацетонітрилу у воді, що містить 0,1 95 мурашиної кислоти або 0,1 95 ТФО і при використанні однієї з наступних колонок: а) Матег5 Зипіїге ОВО С18 5 мкм 30 х 150 мм колонка б) Умаїег5 ХВгідде ОВО С18 5 мкм 30 х 150 мм колонка в) М/агег5 ОВ С8 5 мкм 19 х 150 мм колонка.
Зо г) УМаїег5 АЦапіїз ОЮВ С18 5 мкм 19 х 50 мм колонка. д) УМаїег5 АйМапіїх ТЗ ОВО 5 мкм 30 х 100 мм колонка е) Рпепотепех Септіпі Ахіа С18 5 мкм 30 х 100 мм колонка
ВЕРХ способи:
Аналітичний РХ/МС метод аналізу А:
Колонка: Умаїег5 ВЕН 2.1 х 50 мм С18 1.7 мкм колонка
Градієнт: о 07 Г17777711111119011111111171111111111111ло11111111171108 и с ПО с ПО ПОН КТ ОО КОН ЖЕ: ЗД них гі По: По ПО КТ о ПОН Ж: ЗД
Аналітичний РХ/МС метод аналізу В:
Колонка: Умаїег5 ВЕН 2.1 х 50 мм С18 1.7 мкм колонка
Градієнт: о 07 Г177777111111119011111111171111111111111ло11111111171108 445 | 77777770777777171717171717171771717171717171717171711лоо111111117108 458 | 7717077777171171177771717171717171111ю0011111111171 11108
Список скорочень, що використовуються в прикладах синтезу:
бра |дибензабоденацдетон./://///ССС: о:
ДМФ |М.оМодиметилформамід.ї0/:///:::/ОС:/(///:/ /:
Ярре | (дифенілфосфін)етан 1.1"-біс(дифенілфосфіно)фероцен ее |енантомернийнадлишок./:-/://: ЛО: СС: оИ/С:(///:/ п (5)-1-КВр)-. 2- (дициклогексилфосфіно) фероцеїл|етил-ди- трет-бутилфосфін во 4,5-біс(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен
Спосіб 1:
Синтез проміжної сполуки А
Сі им бі дов Я ик о їх - 0-Х ря мн, ат що
А-1 А-З Ал
СІН
МН,
У ва у С СК Ам ло о -и В, сеф еф о т 7 ни Ас М яке м
Мої -- Н -- Дт
А-5 А о" Мо;
До перемішуваної суспензії А-1 (3.00 г, 18.18 ммоль) в н-бутанолі (10 мл) додавали А-2 (10.80 г, 18.18 ммоль) з наступним додаванням ОІЕА (6.46 мл, 36.58 ммоль). Суміш перемішували протягом 17 год. при 120 "С. Реакційну суміш охолоджували до кт, і гасили додаванням насиченого водного розчину МНАСІ. Реакційну суміш потім розводили за допомогою
ЕАс. Органічний шар відділяли і промивали водою, із наступним промиванням сольовим розчином. Органічний шар сушили (Ма»5О), декантували і концентрували. Одержаний залишок очищали за допомогою 5іО2 флеш-хроматографії з виходом А-3.
До перемішуваної суспензії А-3 (1.00 г, 5.00 ммоль) в ацетоні (100 мл) додавали етил хлороксоацетат (0.88 г, 6.43 ммоль) з наступним додаванням К»СОз (1.85 г, 13.39 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кт протягом 18 год., і твердий осад відділяли із одержанням виходу А-4.
До перемішуваної суспензії А-4 (1.14 г, 5.00 ммоль) в СНеСі» (250 мл) додавали оксаліл хлорид (1 мл) з наступним додаванням 5 крапель ДМФ. Реакційну суміш перемішували протягом 5 год. при кт. Суміш потім концентрували при пониженому тиску з одержанням виходу
А-5.
До перемішуваної суспензії А-5 (0.1 г, 0.39 ммоль) в ТГФ (4 мл) додавали ТЕА (0.16 мл, 1.16 ммоль) (або ПІЕА), з наступним додаванням Ас (91 мг, 0.38 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 18 год. при кт. Реакцію гасили з додаванням насиченого водного розчину МНАСІ їі органічні шари екстрагували за допомогою Е(ОАс. Органічний шар промивали водою і сольовим розчином, сушили (Маг505), декантували і концентрували в умовах вакууму.
Одержаний залишок очищали за допомогою 5іО2 флеш-хроматографії з виходом проміжної сполуки А. МС (ЕбБж): т/2 423.0 М--НІх.
Спосіб 2:
Синтез проміжної сполуки В
Ше с МН, СІ М МН СІ М МН в-2 тр в в :
Се 5-5 СХ
М 60 М а -0 Ж я і. М МН ві о І и в3 о в-А зе | М ре (в)
С ше Ї - о Фюфжш -- --а- ес ана М сої в-5 й 8-6
СІН
МН, я су СЛ
В
О МАЕ (7 М М (в) - ОХ
Н
ВО
В о Мо!
До перемішуваної суспензії В-1 (1.80 г, 9.30 ммоль) і В-2 (1.00 г, 9.30 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78 "С додавали ОІЕА (3.29 мл, 18.55 ммоль) і реакційний суміші дозволялі повільно нагрітися до 25 "С. Леткі продукти видаляли при пониженому тиску, і неочищенний продукт знову розчиняли в ЕОАс і промивали за допомогою НгО. Органічний шар відділяли і промивали еще два рази за допомогою НгО. Органічний шар промивали за допомогою сольового розчину, сушили (Маг25054), декантували і концентрували. Одержаний залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії 5102 з виходом В-3.
До розчину В-3 (1.78 г, 7.79 ммоль) в ЕЮН (50 мл) додавали 5псі»г (1.48 г, 7.79 ммоль) і нагрівали із зворотнім холодильником протягом 4 год. Реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури, потім виливали на лід. Розчин оборобляли за допомогою 1 н. маон (вод), щоб довести рН до - 9, а потім фільтрували через шар кізельгура. Органічну фазу відділяли і промивали Н2О із наступним промиванням сольовим розчином. Органічний шар сушили (Ма»5О54), декантували і концентрували. Сирий продукт очищали за допомогою ЗіОг2 флеш-хроматографії з виходом В-4.
В якості альтернативної методики для відновлення нітропіримідину до відповідного аміно- піримідину наступна загальна методика була використана для аналогічних проміжних сполук: до розчину нітропіримідину в етанолі додавали каталітичний Камі. Реакційну посудину вакуумували і продували за допомогою Меа(г), потім відкачували і продували Н»е(г). Реакційну суміш витримували в атмосфері На(г) протягом 15 год. Посудину відкачували і продували Мег(г).
Реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі, щоб видалити каталізатор Мі і концентрували фільтрат. Одержаний залишок очищали за допомогою на 5іО2 флеш- хроматографії з одержанням відповідного амінопіримідину.
До перемішуваного розчину В-4 (0.40 г, 2.01 ммоль) в ацетоні (10 мл) додавали К2СОз (0.70 г, 5.06 ммоль) з наступним етил хлороксоацетатом (0.27 мл, 2.43 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кт протягом 24 год. Реакційну суміш потім фільтрували, перерозчиняли в Нго і екстрагували за допомогою ЕОАс. Водну фазу відділяли і екстрагували ще два рази за допомогою ЕЇОАс. Органічні шари об'єднували, сушили (Маг50О54), декантували і концентрували з одержанням виходу В-5.
Зо До розчину В-5 (0.70 г, 2.77 ммоль) в СНесСі» (50 мл) додавали оксаліл хлорид (0.47 мл, 5.54 ммоль) з наступним додаванням 5 крапель ДМФ. Реакційну суміш залишали перемішуватися при кт протягом 18 год. Леткі продукти були видалені у вакуумі. Тверду речовину перерозчиняли в ОСМ і виливали в Н2О. Органічний шар відділяли, промивали за допомогою сольового розчину, сушили (Маг25О4), декантували і концентрували. Одержаний залишок очищали за допомогою 5102 флеш-хроматографії з виходом В-6.
До перемішуваного розчину В-6 (0.83 г, 3.06 ммоль) в ТГФ (10 мл) додавали ОІЕА (1.07 мл, 6.12 ммоль) з наступним додаванням АК (0.72 г, 3.06 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кт протягом 18 год. Леткі продукти були видалені у вакуумі, твердий залишок пересуспендували в ОСМ, і виливали в НгО. Водну фазу відділяли і екстрагували ще два рази за допомогою ОСМ. Органічні шари об'єднували, промивали за допомогою сольового розчину, сушили (Маг25054), декантували і концентрували. Одержаний залишок очищали за допомогою
ЗО» флеш-хроматографії з одержанням виходу проміжної сполуки В.
МС (Еб-): т/2 4341 (МАНІ.
Примітка: як описано в способі 34, складний етиловий ефір оксамінової кислоти проміжних сполук генерований з реакцій А-3 (спосіб 1) і В-4 (спосіб 2) з етил хлороксоацетатом може бути виділений і нагрітий при відповідній температурі (наприклад, 130 "С), з відповідною основою, такою як ТЕА, у відповідному розчиннику, такому як ЕН, з одержанням відповідних проміжних сполук А-3 і В-5, відповідно.
Проміжна Спосіб й
СІ М М (в) й й (9; Ж Х 1 420.1
ВО ее) г
М я М ши 1 451.2 й ВІ оо
СІ М М (в)
Е Ж Х 2 449.3
М я - М й вх оо
СМ им ро пове
Е М М Є 1 437.2 й Вр оо
СМ им фе пове й в едКе)
Проміжна Спосіб і
СІ М М (Ф)
Н пФ 4 4512 но
Хв оо пФ 1 451.2 но й в оо вик
У СК ї 422.5 фе в7 оо ско ОМ Фі тро
К М су 2 451.1 но .і йо оо ско ОМ Фе тро
І М су 2 451.1 но .і йо оо ут ек фе) тро
М А ер 1 453.2 но йОвО» оо зро ек фе) тро
М А ео 1 453.2 но
Йов» оо у
Сх им и М що пФ 4 465.2 да оо
Проміжна Спосіб і струстура пігімені
Ше се) во
М. их М фії 2 435.2 яв оо
Е ик
СІ М М (в)
Ж Х я 2 ат їй М фії а оо
ЗА
Шк М. до ві Х 2 466.2 йвО оо ик о
Ж
М. 2 М ї 1 409.1
МН ох
СІ М М (в) т в Х 1 434.9
М 2 - М а осо
Е чия
СІ М М (Ф) у й Х 2 477.0
М 2 - М й в оо
Е соком и о
М ХХ Х 2 476.9
М АК а М й во оо
Проміжна Спосіб і струстура пігімені ско МО шо
М й Х 2 449.1
М 2 М М Му оо
СІ М М (в) х ХХ Х я 4 451.9
М М з о осо ее ме
У й Х м 1 449.9
ММ КЗ шо оо еф ме 7 Х Х 1 448.9
М 2 М М Му шов оо ско оМо и о
АА й Х 4 449.0
М 2 М М Му шов оо еф ме вв Х Х м 1 449.9
ММ з
ЛО оо ефе сс й Х 4 455.0
М 2 М М ж: вх оо
Проміжна Спосіб і
Структура пігімені
СІ М М (Ф)
Ж Х я 4 449.9 - М и ше а оо
ФІ М М (Ф)
ЕЕ Ж Х я 4 435.9
Мі С
Ше оо
ФІ М М (Ф)
ЕЕ й Х шо 1 447.9 - М М
Н
ВО оо
СІ М М (в) се а: Х 1 457 й вО» оо (Фу М М (Ф)
НН 7 С ї 434.9
М Ж ря М й в» оо
А о ві Х ! 406.0
М я 2 ОХ .
Н в оо
СІ М ї (Ф) п Х 1 421.0 9. , йо оо во
Проміжна Спосіб і
СІ М М (Ф)
КК 7 Х є 1 451.2
Фо оо я о во
Щи ее СС 1 4231 й р оо сич о во
ММ 1 421.0 мо й оо
Фі
СІ М М (9)
ММ Ж Х к 4 451.0 не р: оо що о. ще Я 1 447.9 ря М еф нь ах оо о.
СІ Му М (в) 7 Х я 4 451.0 не
ЗВ; оо
СІ М М ГФ) їх
Мо ра 1 463.0
Со ту
ІФ)
Структура пігімені що: ва че 1 423.3 о
Ше г ва зем 1 423.3 фо ох тт Фа шо 4 424.3 й | МН - / 2 осо ки во 110) МОЖ я ч 1 423.3 й й ль 9.
МУ ве сом ї 437.3 дф-
Е
Е а М М (9)
МЛМ пФ 2 491.3 - М 7 жу
Фо
А оо хх Фа 1 455.3
ІФ)
Ми з По
М -
ДВ
: и
У СІМ им и то со 2 427.3 во ий дити нН в2
Проміжна Спосіб і лк
СІ М М (Ф) 77 но Фе ' аББА
М М й: шов
У с М ее
Фе
АДА а. С 1 423.3 р чи з б а
СІ М (9) вв 7 С к 1 4741 й МЕ Ох ря раль б
СІ М М (9) сс й щи ї атал й М ши - а оо
Її
Мои Е
СІ М. ї (9) ва: С 2 489.1
М ях са М М що ее
Пи
СІ М М (9)
ЕЕЕ й С й 2 503.3 - М ши р и оо (ФІ М М (Ф)
ЕЕ пФ о ї 469.3
З По
М Мети 2 й вд М.
М
Проміжна Спосіб і а М М (9) сес 7 С і 448.
М 02 -
М щи о «7 ль (ФІ М М (Ф)
ННН С СХ 1 436.3
М ше М й
Ши о ре о" МН, г М М (9) 7 С й 4 449.3 ї- «7 б а М М (6) 99 ве Х 1 435.3 щи й М
М Й | -
АК б вч а М. М. (в)
ККК Фе 4 463.1
М ж р М. їй 7 дл, с М а о п. если св 1 435.2 но ре чо)
Її
Го) а М 5 о
МММ если сани 1 448.9
М
Ж
Її
ІФ)
Проміжна Спосіб і структура туге) с М в о
ММ ссання 1 435.2
М но - -о
Її (9) с М ва го
М АХ я
Мотн 1 434.9
Ї А -о
Її (9) а М М (в)
Ох ес 4 МН 1 449.2
М
"ЗХ но й
С М 5
СО
-ся М Мн 1 448.2 о-55-5090 - о
М
М а-й М и-й
М-- 7 4 429.0 ми
Проміжна Спосіб і
СІ М М (ФІ 555 Фе к 1 450.0 й М ї -х
АЖ ти
ЗМ
97 ТЯ
СІ М чи тро тт Ж 1 441.2 я 97 й - й
М
М ах
М
0108) мех с 1 436.9
Х М о Й -- хо - о
М й Н й
УМ чув 1 422.0 ох - о
М я а ЖК
М
МУМЛУ й 1 432.9 ох
Ме
АТ
Со
ХХХ Ж чн 1 449.0
Ї о
Па. -- г)
сполука Структура синтезу | ! 9 (Ф) ве
У сани шиї 1 407.8 ри ди 9 (Ф) ве 777 са ши 1 408.8 ,/о ой кн, 9 (Ф) ве
ААДАА сани Є з 1 408.9 - Кк об що в вв од 1 475.0 ва тк 9 (8) во
Жщ 2 й М сссс М ши о 4 423.9 й « 97 ін
СІ М ее о н - в ме)
Проміжна Спосіб і тр ее
ЕЕЕЕ ве ме 1 424.3 о Зо
Ж
М
3-23 й М
ЕЕЕЕ ТЕ: 2 461.9 о, Ми - о
НИ, ва
М а-/й щі сесоа в у 1 433.0 ним ху ря чо вакак: 461.0
НнННН ве 4 . я М Го) мо
З,
М са ух ре - ук дні 1 448.9
МІ з Тв.
К
Проміжна Спосіб і с М М (Ф) "Х 9499 М мн 1 405.0 ду (6) й
М,
М
СІ й х ре кККК в к 2 461.9 ув - Хо а М (Щі (в) гос
Ж ик ля ши Ммотан 1 409.2 но ва о о о, ,
М у
М
ММмММ У! 1 449.9 о -И хо
Е
Е
Ро
М
А а И-к
ММ ва М 2 475.9 я - хо сполука Структура синтезу | !
Е ве
Е
Ше М (в) во ооо лись 2 463.2
Фі вач бЬ с М М (о)
Хе
РРРР не Ж м 1 463.2
М щи (о) й «7 97 З а М с о й Х 1 438.1 е5е:ее) М 2 й- М .
М СО о
Мн я -
Е
АХ
Е а п се; вівівіві МАК а М 2 477.
М СХ
М р ра р бо са М с (о) т н- 5555 ТФ С 1 42241 7 КЕ о» са М М (о) т хо тт С Х 1 448.2 ф
Проміжна Спосіб і с М М (в) тро 61818) ва 1 449.2 он, (ФІ М с (6) тро
УММУМ Фе 1 423.1
М Фе о ре о МН,
Фе
ММ І й та 1 463.2
Н с
СІ М М (9) й
ХХХХ пове 1 414.0
Н пове (9) о во
Ж АК
Уч Мн 1 463.2 но - 82?
Я
(6) оо
ХА, 7777 ( 1 449.3
Мн
ХК і
Проміжна Спосіб і що ве
ААДААА сливи 1 399.3
Гв) ке
Ше: М (Ф) во
М ввввВ й вн 4 433.9 фо ов ве ссссс пі ян 1 435.9 о
Ї, МН,
Ше с (9) ве ророо Є лись 1 451.0 м М
У чт "я о
Її (9) ря с (9) ве
ЕЕЕЕЕ с льсвьня 1 451.0
М чХ оо -о
Її (9)
Проміжна Спосіб і кА ве -е М мн
ЕЕЕЕЕ | 1 477.9 до з 51
ІФ) (Ф)
СІ М М (в) сесоо пФ о 1 449.0 " Со -- ге) шов во ниННН о асьци 1 446.0
Кі оо ве ес 4 МН 1 450.0
М
"Х
Ко ХМ -о што
Го) що ве
Уа99у Ин 1 435.9
М ні ри Ес
Ї, Мн, що ве
ККККК сливи 1 464.0 о о
ІФ)
Проміжна Спосіб і структура туге) оо ве шт. слив 1 414.0 це
Го) о
МММММ С Ж к ' 464.3
М б о
М. ий й 53
Ше: М (в) ві
МММММ М Х М 1 464.3
М С.
МК и 6 ен
Н а М М (9) ооо те 1 475.2 вдо й вл в пд т о / в
РРРРР отити? 1 471.3
Н шов й (ФІ М М (9) ооо с С і 437.2 -с 4 М М " | АК я ль
Проміжна Спосіб і са М М (в) ввввА С С М 1 423.2
М. 0 Ка ї | і й в ке ща / о са М (в) 55559 Кв Х й і 479.3 й М СО ря вт л, на / це) сі М (в) тт Кв С 1 464.1
Н ра
З л сі М М (в)
ОО й Є 1 447.3 вашої
МН б» а М Мо 0
УММУМ пФ М 1 422.2
М шиє щ - Зв. 2 см) а М М (в
МЛМ й С М 1 4241
Мах М ши (в; р о МН, а М М (в) хХХХХХ Ж Х М 1 422.2
М щи щ - ре 2 ем)
струстура пігімені а М М (Ф) ад Ж С 1 436.3
М а МЕ м М
Н | . ря ро 07 То а М М (9) 77777 Ж С М 1 421.2 виш р р 7 Зо а М М (9)
АААДАА ХК Х 1 421.2 ща - М р ра ото
СІ М М (Ф) вввввв й С 1 461.3
Ж- М М з
ПА
М ль а М М (9) (9:0:0:0:0:0; Ж С 1 434.3
М АК я
ОО йо (9) (ФІ М М (Ф) роросо й Х 4 437.3 вч оо а. ж зр ох
ЕЕЕЕЕЕ М - 5 1 455.3
М у
М
-З о й Х
Проміжна Спосіб і
С М М (Ф)
ЕРЕЕРЕЕ ХХ С 1 423.3
Мо и - М
МОм | х р 07 Зо о7 еф ефе; 1 4651 савасас в Ї й 65 мо й ке; ек фе) гоФфі ща -
НнНннННН мон 1 493.2 о ів (в
Спосіб 3:
Синтез проміжної сполуки АВ
Вг Вг
Ше ообук»
Мем М. Ам
АВ-1
АВ
До розчину АВ-1 (300 мг, 1.29 ммоль) в безводному МеонН (15 мл) додавали Маоме (208 мг, 3.86 ммоль). Суміш перемішували при кт протягом 1 год. Розчин фільтрували і концентрували.
Залишок очищали за допомогою 5іО2 флеш-хроматографії з виходом проміжної сполуки АВ. МС (Еб-ю): т/2 230.8 (М-АНІ".
Спосіб 4:
Синтез проміжної сполуки АС
Вг
СІ
М 2е-М М. 2 М Мем
АС-1 АС-2 АС
До розчину АС-1 (320 мг, 2.07 ммоль), 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинану (520 мг, 4.14 ммоль), і вод Маг2бОз (2М, 3.1 мл, 6.21 ммоль) в діоксані (10 мл) додавали дихлорпалладій 4-дитрет-бутилфосфаніл-М, М-диметил-анабон (73 мг, 0.10 ммоль). Суміш нагрівали до 130 "С протягом 40 хв в мікрохвильовому реакторі. Суміш розводили за допомогою
Меон (5 мл), фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою 5іО2 флеш- хроматографії з виходом АС-2.
До розчину АС-2 (363 мг, 2.71 ммоль) в ЕЮН (10 мл) при -10 "С додавали Вг» (432 мг, 2.71 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кт протягом 18 год. Розчин концентрували, і залишок очищали за допомогою 5іО2 флеш-хроматографії з виходом проміжної сполуки АС. МС (Еб-ю): т/2 214.3 МАНІ.
Спосіб 5:
Синтез проміжної сполуки АЮ (в) (в) ноти то йХлтоО- :- --я | -- -к | - ее в) М. ам М. ам
АВ-1 АОр-2 АОЮ-3
Ве ща 0 КА - те й
Мам М. ам ва
Ар-4 АЮ-5 Ар
Суміш АО-1 (100.0 г, 0.70 моль), формамідин ацетату (146 г, 1.4 моль) і МаОМе (266.0 г, 4.9 моль) в МеонН (2 л) перемішували при 16 "С протягом 2 днів. Реакційну суміш нейтралізували до значення рН 7 за допомогою оцтової кислоти, і фільтрували. Фільтрат концентрували при пониженому тиску і неочищений продукт очищали за допомогою 5іО2 флеш-хроматографії з виходом АЮО-2.
До перемішуваного розчину АО-2 (66.0 г, 0.48 моль) і ТЕА (145.1 г, 1.44 моль) в ОСМ (1.5 л) при 0 "С по краплях додавали розчин 17120 (164.2 г, 0.58 моль) в ОСМ (500 мл), і перемішували протягом З год. Реакційну суміш гасили додаванням НегО (200 мл), і екстрагували за допомогою
ОСМ (3 х 500 мл). Об'єднану органічну фазу промивали насиченим водним МанНсСоз, сушили (Маг25024), декантували і концентрували. Одержаний залишок очищали за допомогою 5іО» флеш- хроматографії з виходом АЮО-3.
Суміш АО-3 (17.0 г, 0.06 моль), пінаколефіру вінілборонової кислоти (29.3 г, 0.09 моль),
КСО» (26.3 г, 0.19 моль), А9дгО (1.7 г, 10 Уомас) і Ра(арріо Сі» (1.7 г, 10 95 мас.) в безводному ТГФ (400 мл) перемішували з нагріванням із зворотнім холодильником при атмосфері М2 протягом 18 год. Суміш охолоджували до кт і фільтрували. Фільтрат концентрували при пониженому тиску, і одержаний залишок очищали за допомогою 5іО2 флеш-хроматографії з виходом АО-4.
Суміш АО-4 (27.3 г, 0.28 моль) і КаМмі (30.0 г, 10 95 мас) в ЕЮН (500 мл) перемішували при атмосфері Нео протягом 16 год. Сосуд продували за допомогою М?» і вміст фільтрували. Фільтрат концентрували при пониженому тиску, і одержаний АЮ-5 (19.6 г) безпосередньо використовували.
До перемішуваного розчину АО-5 (19.6 г, 0.13 моль) в ЕЮН (300 мл) при -10 "С додавали Вг2 (52.9 г, 0.33 моль). Після додавання, суміш перемішували при кт протягом 30 хв. Реакційну суміш гасили за допомогою додавання 10 95 Маг5б2Оз(вод) розчину і підлужували за допомогою 10 95 МагСОз(вод) розчину з доведенням значення «рН 8. Суміш екстрагували за допомогою
Зо ЕЮАСс (3 х 200 мл). Органічні шари об'єднували, сушили (Маг25О»4), декантували і концентрували. Одержаний залишок очищали за допомогою 5іО2 флеш-хроматографії з виходом проміжної сполуки АЮ. МО (ЕбБ-): т/2 228.9 МАНІ".
Спосіб 6:
Синтез проміжної сполуки АЕ
Вг ер ес пе
Ї - 5 - Ї - - - ж35- ех
М. ам МАМ МАМ
ЗБ АС-1 АЕ-1 АЕ
До розчину АС-1 (2.50 г, 16.17 ммоль), циклопропілборонової кислоти (4.17 г, 48.51 ммоль) і
МагСО:з (вод) (2М, 24.26 мл, 48.51 ммоль) в діоксані (30 мл) додавали біс(ди-трет-бутил(4- диметиламінофеніл)фосфін)дихлорпаладій(і!) (572.5 мг, 0.81 ммоль). Посудину запечатували і нагрівали до 130 С протягом 2 год. Посудину охолоджували до кт, розводили Меон і фільтрували. Фільтрат концентрували і очищали за допомогою 5102 флеш-хроматографії з виходом АБ-1.
До розчину АЕ-1 (660 мг, 4.12 ммоль) в ЕН (15 мл) при -10 "С додавали Вгг (658 мг, 4.12 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кт протягом З год. МНз в Меон розчині (2н., 1 мл) додавали, щоб нейтралізувати. Суміш концентрували і очищали за допомогою 5іО2 флеш- хроматографії з виходом проміжної сполуки АЕ. МС (ЕбБж): т/2 240.9 МАНІ.
Спосіб 7:
Синтез проміжної сполуки АЕ о о 9 5 ока й 0 І ду --- ДУ а ДУ олово
АВ-1 дЕ-2 Ви дез дЕ-А 9 о т «ХХ м. ЖК СІН Н.М
АБ-5 АкБ-6 АЕ
Суміш АЕ-1 (100 г, 561 ммоль), ЕК (131 г, 842 ммоль) і ТВАВ (18 г, 56 ммоль) в Н2гО (200 мл), ацетону (150 мл) і толуолу (150 мл) перемішували в запечатаній посудині при 80 "С протягом 18 год. Суміш розділяли між НгО і ЕАс. Органічний шар сушили і концентрували. Залишок очищали за допомогою 5іО2 флеш-хроматографії з виходом АЕ-2.
Суміш АР-2 (200 г, 1.09 моль), МВ5 (425.02 г, 2.39 моль) і АІВМ (17.82 г, 108.54 ммоль) в ССІ (1.40 л) нагрівали із зворотнім холодильником протягом 18 год. Суміш розділяли між НгО і ОСМ.
Органічний шар сушили (Ма»5О54), декантували і концентрували з одержанням виходу АЕ-3.
До розчину АРБ-3 (333 г, 974 ммоль) і ОІЕА (129 г, 1 моль) в АСМ (500 мл) при 0 "С по краплях додавали АР-4 (138 г, 1 моль) в АСМ (150 мл). Суміш перемішували протягом 5 год., і потім концентрували. Одержаний залишок кристалізували із МеОН з одержанням виходу АБ-5.
Розчин АЕ-5 (50 г, 190 ммоль) в Меон (200 мл) додавали в розчин МНз в Меон (2н., 800 мл) при -78 "С. Реакційну суміш перемішували при кт протягом 18 год., і потім концентрували.
Одержаний залишок кристалізували із ЕІОАс з одержанням АЕ-6.
Розчин АРЕ-6 (50 г, 250 ммоль) в НСІ в Мен (Ін., 250 мл) перемішували при кт протягом 12 год., і потім концентрували з одержанням виходу проміжної сполуки АЕ у вигляді солі НСІ. МС (Еб-ю): т/2 200.4 (МАНІ.
Спосіб 8:
Синтез проміжної сполуки АС (в)
Зх тв
Ж У ХУ т - - - -х й- М - - са, ща та
Ав да-2 да-3 о р б ху З | -6х -;у4п -- М | ру -- ю А --к СІ М К-
М да-4 да
Суміш АИ-1 (8.0 г, 43.96 ммоль), Кг2СОз (7.88 г, 57.1 ммоль) і етантіолату натрію (4.06 г, 48.3
Зо ммоль) в ММР (60.0 мл) при М» перемішували при кт протягом 18 год. Реакційну суміш виливали в Н2О, і фільтрували. Тверді речовини промивали за допомогою Нео, і сушили в умовах вакууму з одержанням виходу АС-2.
До суспензії ДС-2 (6.0 г, 36.6 ммоль) в АСОН (2.63 г, 43.8 ммоль) додавали розчин КМпО4 (5.78 г, 36.6 ммоль) в НО (20.0 мл) по краплях. Реакційну суміш перемішували при кт протягом 15 год. Суміш розводили водою і екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар сушили (Маг2504), декантували і концентрували. Одержаний залишок очищали за допомогою 51О2 флеш-хроматографії з виходом АСІ-3.
Розчин АС-3 (3.3 г, 16.8 ммоль) і Ра/С (500 мг, 10 95 на вуглецевому каталізаторі) в Меон (30 мл) перемішували при кт при Не (50 фунт/кв.д) протягом 8 год. Сосуд продували за допомогою М», фільтрували, і фільтрат концентрували з одержанням виходу АС-4.
До перемішуваного розчину Ас-4 (2.5 г, 12.5 ммоль) в ЕІОАс (30 мл) додавали НСІ в ЕЮАс (2н., 20.0 мл). Розчин перемішували при кт протягом 5 год., і потім фільтрували з одержанням виходу проміжної сполуки АСї. МС (Еб'): пт/: 201.2 МАНІ.
Спосіб 9:
Синтез проміжної сполуки АН ва в ж альо р. -- ш- ра -- як -
АН АН-З
Анг в) в) 0.0 Ба
Су У - сін НМ ййп- - 6662523 зве. й з м
АН-4 АН
Суміш АН-1 (113 г, 0.62 моль), К»2СОз (171 г, 1.24 моль) і етантіолату натрію (67 г, 0.80 моль) в ДМФ (2 л) перемішували при кт при М2 протягом 18 год. Суміш розводили Нео, і екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічні шари сушили (Маг25О5), декантували і концентрували.
Одержаний залишок очищали за допомогою 5іО» флеш-хроматографії з виходом АН-2.
Розчин АН-2 (20.0 г, 0.12 моль), Камі (40 г), ВосгО (31.7 г, 0.14 моль) і ТЕА (24.5 г, 0.24 моль) в ТГФ (600 мл) перемішували при кт при Н»е (50 фунт/кв.д) протягом 12 год. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Одержаний залишок очищали за допомогою
ЗО» флеш-хроматографії з виходом АН-3.
До суспензії АН-3 (65 г, 0.24 моль) в АСОН (200 мл) при -10 "С додавали по краплях розчин
КМпО (45.8 г, 0.29 мл) в воді (500 мл). Після повного додавання, реакційну суміш перемішували при кт протягом 30 хв. Суміш розбавляли Н2О і підлужували за допомогою водного Маг6СОз до значення «рН 8, і екстрагували за допомогою ЕЮАс. Об'єднані органічні шари сушили (Ма»5О4), декантували, і концентрували. Одержаний залишок очищали за
Зо допомогою кристалізації з одержанням виходу АН-4.
До перемішуваного розчину сполуки АН-4 (46.5 г, 0.15 моль) в Меон (300 мл) додавали АМ
НСІ в Меон (300 мл) при кт і перемішували протягом 15 год. Суміш концентрували при пониженому тиску. Одержаний залишок очищали за допомогою кристалізації з одержанням виходу проміжної сполуки АН. МС (ЕбБж): т/2 202.1 М.АНІ».
Спосіб 10:
Синтез проміжної сполуки АЇ (о, ке)
Вг в) о; Од пт» ді зи с ж !
М. Ам М. ям
Суспензію АС (2 г, 9.4 ммоль), А1-1 (4.8 г, 18.8 ммоль), КОАс (2.8 г, 28.2 ммоль), і РасаррОСіг (1.15 г, 0.15 ммоль) в 1,4-діоксані (40 мл) перемішували при 100 "С протягом 18 год. Після охолодження до кт, суміш розводили водою (10 мл) і екстрагували за допомогою ЕОАсС (2 х 50 мл). Об'єднану органічну фазу сушили (Ма»5О»4), декантували і концентрували. Одержаний залишок очищали за допомогою 5іО» флеш-хроматографії з виходом АЇ. МС (Ебж): т/2 262.2
ІМ-АНІ".
Спосіб 11:
Синтез проміжної сполуки А.) т 5 ск? СІМ М у еф Кф Ко) х
Ж Т ефе ото "Ж Т
Мк р дО -2 а
М кош Ми М МН ний М МН
М. ЙО Фу Св. 2 (ее) Ді й А0-1 СІН А Ть
До розчину 00 (509 мг, 1.1 ммоль) в Мен (4 мл) додавали НСЇІ в діоксані (4н., 1.1 мл, 4.4 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кт протягом 18 год. Суміш концентрували при пониженому тиску. Одержаний залишок розтирали за допомогою діетилового ефіру і фільтрували з одержанням виходу проміжної сполуки А.-1.
До розчину Аш-1 (200 мг, 0.55 ммоль) в ОСМ (3 мл) додавали ТЕА (0.77 мл, 5.51 ммоль), з наступним А)-2 (175 мг, 1.10 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кт протягом 1 год., потім розводили за допомогою води (5 мл) і екстрагували за допомогою ЕТОАс (20 мл).
Органічний шар сушили (Ма»5О54), декантували і концентрували. Одержаний залишок очищали за допомогою 5іОг флеш-хроматографії з виходом проміжної сполуки АУ. МС (ЕбБж): т/2 485.0
ІМ-АНІ".
Спосіб 12:
Синтез проміжної сполуки АК в)
Й
З З
Оу о. М о. М пл зу - ту в) в)
АК-1 АК-2 АК-З нм нм
БА 8 ж Н
В «І о СІН
АК-А АК
До розчину АК-1 (2.00 г, 13.1 ммоль) в ТГФ (25 мл) додавали ВосгО (3.45 мл, 15.0 ммоль) і
ТЕА (3.64 мл, 26.1 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кт протягом 18 год., і потім розводили за допомогою НО і екстрагували за допомогою ЕАс. Органічні шари концентрували з одержанням виходу АК-2.
До розчину АК-2 (3.3 г, 13.1 ммоль) в АСОН (10 мл) повільно додавали НгО?» (1.37 мл, 13.7 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кт протягом 3 год., і потім гасили за допомогою насиченого МагбОз(вод) і нейтралізували за допомогою ін. МаОНуводі. Суміш екстрагували за
Зо допомогою ЕЇОАсС, і концентрували з одержанням виходу АК-3.
До суміші АК-3 (1.0 г, 3.7 ммоль), МоаО (600 мг, 14.9 ммоль), трифторацетаміду (839 мг, 7.4 ммоль), і КР(І) оцтового димера (115 мг, 0.26 ммоль) в ОСМ (10 мл) додавали (діацетоксійод)бензол (1.79 г, 5.6 ммоль). Суміш перемішували при кт протягом 18 год., і потім концентрували при пониженому тиску. Одержаний залишок розчиняли в Меон, фільтрували через набивку кізельгура і до цього додавали КгСОз (2.55 г, 18.6 ммоль). Суміш перемішували при кт протягом 18 год. і концентрували при пониженому тиску. Одержаний залишок очищали за допомогою 5102 флеш-хроматографії з виходом АК-4.
До перемішуваного розчину сполуки АК-4 (585 мг, 2.1 ммоль) в ОСМ (2 мл) додавали НСІ в діоксані (4н., 2 мл). Реакційну суміш перемішували при кт протягом 15 год., і потім концентрували з одержанням виходу проміжної сполуки АК. МО (ЕбБж): т/2 185.0 (МАНІ.
Спосіб 13:
Синтез проміжної сполуки АЇ. о. ло о. що о. 20
СІН р й СІН у р ди ї- г у
Мо ХЇ -- МУ Св -кю м ---- МВ і тв - о оо - 5 в зго
Вг -Ф)
Ве с ( С
АІ-1 А -2 А! -3 АІ-АХ А
До розчину АЇ-1 (500 мг, 2.18 ммоль) в АСМ (12 мл) додавали ОІЕА (0.46 мл, 2.61 ммоль),
ВосгО (1.02 г, 4.68 ммоль), з наступним додаванням ОМАР (13.3 мг, 0.11 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кт протягом 2.5 год. Реакційну суміш концентрували і залишок розбавляли ЕОАс і промивали за допомогою НгО, потім сольовим розчином, сушили над
Маг5О., фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою 5іО2 флеш- хроматографії з виходом АЇ -2.
Суміш АЇ/-2 (250 мг, 0.85 ммоль), Раз(абра)з (39 мг, 0.043 ммоль) Хапрпо5 (41 мг, 0.071 ммоль), чо5ірпоз5 (13 мг, 0.024 ммоль) і ТЕА (0.83 мл, 0.97 ммоль) в толуолі (17 мл) дегазували і нагрівали до 115 "С протягом 1 год. Реакційну суміш потім охолоджували до кт і додавали етантіол (0.076 мл, 1.02 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 115 "С протягом З год. Реакційну суміш концентрували і залишок очищали за допомогою 5іО2 флеш-хроматографії з виходом АЇ - 3.
До розчину АЇ -3 (200 мг, 0.71 ммоль) в ацетоні (14 мл) додавали розчин оксону (961 мг, 1.56 ммоль) у воді (7 мл). Реакційну суміш перемішували при кт протягом 18 год. Суміш концентрували, потім розводили за допомогою НгО і екстрагували за допомогою ОСМ двічі.
Органічні шари об'єднували і промивали за допомогою сольового розчину, сушили над Ма»5бОх, фільтрували і концентрували з одержанням виходу АЇ -4.
До розчину АЇ -4 (206 мг, 0.67 ммоль) в ОСМ (4 мл) додавали НОСІ в діоксані (4н., 1.68 мл, 6.73 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кт протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували з одержанням виходу АЇ у вигляді солі НОСІ. МС (ЕбБж): т/72 207.1 МАНІ".
Спосіб 14:
Зо Синтез проміжної сполуки АМ у де ди де ТЕ р
Дж Х т Ж лт Х Я Х - й -- М Тв М" Св - /- )- У-4 ре У го
Вг З 52 С (в)
АМ-1 АМ-2 АМ-3 яма Х АМ-5 С АМ
До розчину АМ-1 (1 г, 7.80 ммоль) в ТГФ (40 мл) при 0 "С додавали ОІЕА (4.08 мл, 23.40 ммоль) із наступним покрапельним додаванням бензилхлорформіату (1.52 мл, 10.14 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали до кт і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш потім концентрували, розводили водою, і потім екстрагували за допомогою ЕІЮАс. Органічний шар потім промивали нас. вод. МанНсСоОз (2Х), Н2гО (2Х), і сольовим розчином, сушили над Мо5оа, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою 5іО2 флеш-хроматографії з виходом АМ-2.
До розчину АМ-2 (1 г, 3.81 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0 "С додавали по краплях Вгег (0.30 мл, 5.91 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кт і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш розводили водою і потім екстрагували за допомогою ЕТОАс. Органічний шар потім промивали нас. вод. МансСоз (2Х), водою (2Х) і сольовим розчином, сушили над Мд5О», фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою 5іОг флеш-хроматографії з виходом АМ-3.
АМ-4 синтезували за аналогією методики для проміжної сполуки АЇ -3.
АМ-5 синтезували за аналогією методики для проміжної сполуки АЇ -4.
До розчину АМ-5 (146 мг, 0.41 ммоль) в ЕН (10 мл) додавали 10 95 Ра/С (150 мг) і суміш перемішували при кт в атмосфері Не протягом 18 год. Реакційну суміш фільтрували через целіт і промивали за допомогою ЕОАс. Фільтрат концентрували і потім НВг в оцтовій кислоті (1.5 мл, 33 масою) додавали. Суміш перемішували при кт протягом 2.5 год., і потім фільтрували з одержанням виходу АМ у вигляді солі НСІ. МС (ЕбБ ж): т/2 221.1 МАНІ.
Спосіб 15:
Синтез проміжної сполуки АМ о 6) о -65- 025-55-05
Ам о АМ-2 АМ-З о Ма МУ Ам пло Що шо У, ши Ш, р й СІН 6)
АМ-6 АМ
До розчину АМ-1 (6 г, 3.99 ммоль) в ЕН (60 мл) додавали МеНа гідрат (31.1 мл). Суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 45 хв. Суміш охолоджували до кт, і потім концентрували. Залишок розчиняли в діетиленгліколі (20 мл) і додавали КОН (6.72 г, 120 ммоль). Суміш перемішували при 120 С протягом 18 год. Суміш охолоджували до кт, розводили за допомогою ЕТАс і значення рН доводили за допомогою ін. НСІ до рН « 4.
Органічні шари промивали за допомогою сольового розчину, сушили над Ма»бОх і концентрували. Залишок очищали за допомогою 5іОг2 флеш-хроматографії з виходом АМ-2.
До розчину АМ-2 (1.3 г, 9.54 ммоль) в ОСМ (20 мл) додавали по краплях Вгег (1.53 г, 9.57 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при кт протягом 12 год. Суміш гасили за допомогою вод.
Манзоз і екстрагували за допомогою ЮСМ двічі. Органічні шари об'єднували і промивали за допомогою сольового розчину, сушили над Маг5О:4 і концентрували. Залишок очищали за допомогою 5іОг2 флеш-хроматографії з виходом АМ-3.
АМ-4 синтезували за аналогією методики для проміжної сполуки АМ-4.
До розчину АМ-4 (800 мг, 3.24 ммоль) в ММР (10 мл) додавали Сиї (920 мг, 4.83 ммоль) і
СисМ (397 мг, 4.43 ммоль). За допомогою мікрохвиль реакційну суміш нагрівали при 2007 протягом З год. Суміш виливали в Н2О, екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар промивали за допомогою сольового розчину, сушили над Ма»5О»54 і концентрували. Залишок очищали за допомогою перекристалізації з одержанням виходу АМ-5.
АМ-6 синтезували за аналогією методики для проміжної сполуки АН-3.
АМ синтезували за аналогією методики для проміжної сполуки АН. МС (Ебж): т/7 198.0
Коо) ІМ-ААНІ".
Спосіб 16:
Синтез проміжної сполуки ЛО жу А- ККУ - - ----- »» ро 2 М М М Є. М да-1 АО-1 дог бо То куби є -кят - кн -- -О--3 "ві Н.М М
М дО до
До розчину 1-пропантіолату натрію (12.8 г, 130 ммоль) в АСМ (150 мл) при нижче 207 додавали по порціях АС-1 (19.8 г, 108 ммоль). Суміш потім перемішували при кт протягом 16 год., виливали у воду (300 мл) і екстрагували за допомогою ЕЮАс (300 мл). Об'єднану органічну фазу сушили (Маг25О4), фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою 5102 флеш-хроматографії з виходом АО-1.
До перемішуваного розчину АО-1 (16.5 г, 83.0 ммоль) в АСОН (150 мл) при нижче 10" додавали розчин КМпО»4 (14.5 г, 92.0 ммоль) в НгО (150 мл) по краплях. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. Суміш розводили водою, підлужували додаванням нас. вод.
Маг2бОз і екстрагували за допомогою ЕТОАс. Розчин концентрували і залишок очищали за допомогою 5ЕС з одержанням АО-2.
Суміш АО-2 (7.80 г, 37.0 ммоль) і Ка Мі (8.00 г) в МеОнН (100 мл) перемішували при кт при Нео протягом 18 год. Після фільтрації і концентрації залишок очищали за допомогою МРІС з одержанням виходу АО-3.
До твердого АО-3 (7.40 г, 35.0 ммоль) додавали етиловий ефір оцтової кислоти (2 мл) і НСІ в ЕОАс (100 мл). Розчин перемішували при кт протягом 5 год. і тверді речовини фільтрували з одержанням проміжної сполуки АО.
Спосіб 17:
Синтез проміжної сполуки АР о 6) ,О 429
У У вд. ро --- | - й». М--6562И2323 ом р
М й М й Ж І й
АР-1 АР-2 АР-З їо
СІН св -0ОО в т
АР
Суміш АР-1 (12.8 г, 130 ммоль), циклопропансульфонату натрію (53.1 г, 369 ммоль) і Си (23.3 г, 123 ммоль) в ДМСО (150 мл) перемішували при 110 С протягом 2 год. Після охолодження до кт, розчин виливали у воду і екстрагували за допомогою ЕАс. Об'єднану органічну фазу сушили над Маг5О:4, фільтрували і концентрували. Одержаний залишок очищали за допомогою МРІ С з одержанням виходу АР-2.
Суміш АР-2 (10.3 г, 49 ммоль), Ка Мі (25.0 г), ВосгО (16.2 г, 74 ммоль) і ТЕА (10.0 г, 99 ммоль) в Меон (250 мл) перемішували при атмосфері Но при кт протягом 18 год. Після фільтрації і концентрації залишок очищали за допомогою МРІ С до АР-3.
До розчину АР-3 (6.90 г, 22 ммоль) в МеонН (60 мл) додавали НСІ в ЕН (60 мл). Розчин перемішували при кт протягом З год. і концентрували і перекристалізовували з одержанням виходу проміжної сполуки АР.
Спосіб 18:
Зо Синтез проміжної сполуки АС в о,,0
У Вг | чч - ХУ ЗК ду КИ. 0 ---
ОО що ОО до-1 дО-1 до-2
М го бо хх 5 хх -
МАУ о ДОГ й л й СІН " (в) дО-3 да
До розчину АИ-1 (82.0 г, 448 ммоль) в АСМ (1.0 І) додавали трет-бутоксид натрію (64.5 г).
Суміш охолоджували до кт 0 "С і метантіолат натрію (172.5 г, 20 95 в НгО) додавали по краплях.
Реакційну суміш потім залишали перемішуватися при кт протягом 16 год. Воду (800 мл) додавали, і суміш екстрагували за допомогою ЮСМ. Об'єднані органічні фази промивали за допомогою сольового розчину, сушили (Маг250О04) і концентрували. Залишок очищали за допомогою 5102 флеш-хроматографії з виходом АО-1.
До суспензії АО-1 (51.5 г, 343 ммоль) в АСОН (500 мл) додавали розчин КМпох (59.7 г, 36.6 ммоль) в НгО (500.0 мл) по краплях при 5 "С. Реакційну суміш перемішували при кт протягом 1 год. Суміш екстрагували за допомогою ЕОАсС, промивали за допомогою вод. МанНсСоОз, сушили (Маг2504) і концентрували. Одержаний залишок очищали за допомогою перекристалізації з одержанням виходу АО-2.
До розчину АО-2 (15.0 г, 82 ммоль) в МеонН (200 мл) додавали Ка Мі (10.0 г), ТЕА (34.4 мл)
Восго (17.8 г). Суміш перемішували при кт в атмосфері Нео (50 фунт на кв.м) протягом 12 год.
Посудину продували за допомогою Ме, фільтрували і фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою 5іОг флеш-хроматографії з виходом АО-3.
Розчин АО-3 (30.0 г, 105 ммоль) в НСІ в Меон (500 мл) перемішували при кт протягом 12 год. Суміш концентрували і перекристалізовували з одержанням виходу проміжної сполуки АО).
МС (Ебж): т/: 187 (МАНІ.
Проміжну сполуку АК і Проміжну сполуку АЗ (у вигляді солі НСІ. МС (Еб-): т/2 202.1 МАНІ) синтезували за аналогічною методикою, що і проміжну сполуку ХО). оо оо СНО Ху ху щк ша т
СІН нм | М ? А
АН А5
Спосіб 19:
Синтез проміжної сполуки АТ
Вг о вош: Ж
М - 87 - ж М
Те о. МЕ й
Ма
АТ-1 АТ-2 АТ-З о,,0 що
ХУ ЗК | ан ни | р -»нн6о сін нм АМ
АтТ-4 АТ
До суміші АТ-1 (10.0 г, 55 ммоль), М, М-диметил-етан-1,2-діаміну (0.96 г, 11 ммоль) і мідь(ІЇ) трифторметансульфонату (1.98, 5 ммоль) в ДМСО (100 мл) додавали АТ-2 (8.27 г, 98 ммоль) при кт. Суміш потім нагрівали до 120 "С протягом 30 хв, гасили за допомогою НО і екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар сушили, концентрували і очищали за допомогою 5102 флеш-хроматографії з виходом АТ-3.
Суміш АТ-З3 (32.3 г, 165 ммоль) і Ра (3.50 г, 33 ммоль) в МНАОН (30 мл/уєвюнН (200 мл) перемішували при кт в атмосфері Н2 (15 фунт/кв.м) протягом 15 год. Суміш фільтрували,
Зо концентрували і очищали за допомогою 5іОг2 флеш-хроматографії з виходом АТ-4.
До перемішуваного розчину АТ-4 (17.5 г, 87 ммоль) в ЕН (100 мл) додавали НСІ в ЕЮН (100 мл). Розчин перемішували при кт протягом З год. і потім концентрували і перекристалізовували з одержанням виходу проміжної сполуки АТ. МС (ЕбБ жк): т/2 201 (МАНЕГ.
Спосіб 20:
Синтез проміжної сполуки АЮ
5, р. щ АХ о кн
Мн, (в) МН с 5-0 - м ! І а
АЦ-1 АЦ-? АОЗ
М. й о-А о-х СІН
МН МН Мн, й КУ М
М хх ть ів) 5 о
М ди-4
АЦ-5 уч
До розчину АЦШ-1 (7.15 г, 26.5 ммоль) в ТГФ (50 мл) додавали ВосгО (6.70 мл, 29.2 ммоль) і
ТЕА (7.40 мл, 53.1 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися при кт протягом 72 год.
Розчин концентрували з одержанням виходу А0-2. 5 Суміш АШ-2 (5.25 г, 15.8 ммоль), трет-бутоксиду натрію (1.82 г, 18.9 ммоль), РІ(ОАс)» (177 мг, 0.79 ммоль), і 1,1'-біс(дізопропілфосфін)уфероцену (396 мг, 0.95 ммоль) додавали в запечатану посудину, яку продували аргоном. Діоксан (35 мл) додавали і суміш перемішували при кт протягом 1 год. Тріїзопропілсілантіол (3.72 мл, 17.3 ммоль) додавали і розчин нагрівали до 100 "С протягом 1 год. Реакційну суміш потім виливали в ЕІОАс і воду. Органічний шар концентрували і залишок очищали за допомогою 5іОг флеш-хроматографії з виходом А0О-3.
Розчин АШ-З (2.50 г, 6.32 ммоль) в ТГФ (25 мл) охолоджували до 0 "С і дегазували за допомогою аргону. Терабутиламонійбромід (2.12 г, 7.58 ммоль) потім додавали, і розчин перемішували при 0 "С протягом 1 год. Бромацетонітрил (660 мкл, 9.48 ммоль) потім додавали і розчин перемішували при 0 "С протягом 5 хв. Розчин концентрували і розділяли між діетиловим ефіром і водою. Органічний шар концентрували з одержанням виходу А!й-4 який використовували далі без додаткових дій.
До розчину АШ-4 (1.80 г, 6.47 ммоль) в АСМ/Н2О (10 мл) додавали періодат натрію (4.18 г, 19.5 ммоль) з наступним додаванням рутеній(ІІї) хлориду (7.87 мг, 0.038 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кт протягом 30 хв і потім концентрували. Залишок очищали за допомогою 5іОг2 флеш-хроматографії з виходом АШ-5.
До перемішуваного розчину А0-5 (470 мг, 1.51 ммоль) в ОСМ (З мл) додавали НСЇІ в діоксані (2.00 мл, 8.00 ммоль). Розчин перемішували при кт протягом 1 год. і концентрували з одержанням виходу проміжної сполуки АО. МС (ЕБж): т/2 211.1 МАНІ".
Спосіб 21:
Синтез проміжної сполуки АМ ї ї хи МН | й: ху С | 5 Мо Мн, 4 - М рий
М М М 4 хх хх хх-3 і Її й: хемн, | те ММ, в) М | 2 о з НМ -
Др І (о) хх-4 хх
АУ-1 (20.0 г, 168 ммоль) додавали до конц. НСІ (200 мл) при 0 "С з наступним додаванням по краплях вод. Мамо» (25.5 г в 25 мл Н2О) підтримуючи внутрішню температуру « 5 "С. Розчин залишали перемішуватися при 0 "С протягом 15 хв і потім повільно додавали до суміші 5О2 5 (108 г) і Сисі (84 мг) в АСОН (200 мл, » 5 екв) при 5 "С. Розчин перемішували протягом 90 хв при 5"б. Реакційну суміш екстрагували за допомогою ОСМ (2 х 500 мл), сушили (Маг5О»), і органічний розчин АМ-2 використовували безпосередньо на наступній стадії.
До розчину АХУ-2 (20.0 г, 99 ммоль) в ОСМ (200 мл) додавали розчин амонію в меон (100 мл) при 0 "С, і перемішували при кт протягом 30 хв. Суміш концентрували до сухого стану і одержаний залишок очищали за допомогою 5іО» флеш-хроматографії з виходом АМУ-3.
До розчину АМ-3 (15.0 г, 82 ммоль) в МеонН (200 мл) додавали Ка Мі (10.0 г), ТЕА (34.4 мл) і
ВосгО (17.8 г). Суміш перемішували при кт в атмосфері Нг (50 фунт/кв.м) протягом 12 год.
Посудину продували за допомогою Ме, фільтрували і фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою 5іОг2 флеш-хроматографії з виходом АУ-4.
Розчин АМ-4 (30.0 г, 105 ммоль) в НСІ в Меон (500 мл) перемішували при кт протягом 12 год. Суміш концентрували і перекристалізовували з одержанням проміжної сполуки АМ. МС (Еб-ю): т/2 188.1 ІМ-АНІ..
Проміжну сполуку АМУ синтезували за аналогічною методикою, що і проміжну сполуку АМ. од) но СУ
Н
Н.М М
АМУ/
Спосіб 22:
Синтез проміжних сполук (5)- АХ і (К)-АХ о ї о 49 о М --- нм 2 - М М
М да- АХ-1 АХ-2 її (і
Неї с 5 Неї ху Я 1 ж | (в) | (в)
Н.М - х Н.М й гом М (5)-АХ (В)-АХ
До розчину АС-3 (2.40 г, 12 ммоль) в ТГФ (30 мл) додавали по краплях МемоВг (30 мл) при - 30 "С. Після додавання, суміш перемішували при кт протягом 4 год. Реакційну суміш гасили шляхом додавання нас. вод. МНАСІ (100 мл) і екстрагували за допомогою ЕАс (3 х 100 мл).
Органічну фазу промивали за допомогою сольового розчину, сушили над Маг5Ох і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою 5іО2 флеш- хроматографії з виходом АХ-1.
До розчину АХ-1 (200 мг, 1.0 ммоль) в МеонН (2 мл) додавали МНАОАс (723 мг) і мавнзсмМ (41 мг) при 0"С. Суміш перемішували при кт протягом 16 год. Розчинник видаляли при пониженому тиску, додавали воду (50 мл), і суміш доводили до значення рн з» 12, і потім екстрагували за допомогою ЮОСМ (50 мл). Органічну фазу сушили над Ма»5Ох і концентрували.
Залишок очищали за допомогою преп-ТІ С з одержанням виходу АХ-2.
АХ-2 відділяли за допомогою 5ЕС з одержанням (5)-АХ (67.9 Увеє) і (Н)-АХ (95.5 ФУоев).
Спосіб 23:
Синтез проміжних сполук АУ
Вг Вг
Ї Ї
М. 2-М М. ам
АХ-1 АУ
До розчину АХ-1 (1.25 г, 5.49 ммоль) в безводному Меон (15 мл) додавали МаОМе (2.37 г, 43.89 ммоль). Суміш перемішували при кт протягом 1 год. Розчин фільтрували і концентрували.
Залишок очищали за допомогою 5іО2 флеш-хроматографії з виходом проміжної сполуки АУ. МС (Еб-ю): т/2 218.9 МАНІ.
Спосіб 24:
Синтез проміжних сполук АХ
СІ чи з и
М. лем М. лем
АВ-1 А7
До розчину гідриду натрію (342 мг, (60 95), 8.57 ммоль) в ДМФ (10 мл) додавали безводний ізопропанол (360 мкл, 4.71 ммоль). Суміш перемішували при кт протягом 1 год. АВ-1 (1.00 г, 4.28 ммоль) потім додавали і суміш перемішували ще додатково 1 год. перед тем, як вилити її на лід. Суміш потім екстрагували за допомогою ЕОАс і концентрували. Залишок очищали за допомогою 5іІО» флеш-хроматографії з виходом проміжної сполуки А. МС (Ебж): т/72 258.8
ІМ-АНІ".
Спосіб 25:
Зо Синтез проміжних сполук ВА
Вг
СІ ху ема ва | шк / ч
М М М. ЯМ - -ч- М. лм
ВА-1 ВА-2 ВА
Розчин ВА-1 (1.00 г, 7.78 ммоль), і Мі(арре)Сі» (82 мг, 0.16 ммоль) в безводному ЕСО (5 мл) охолоджували до -10 С. Потім, н-пропіл магній бромід додавали по краплях і суміш перемішували протягом 2 год. при -10"С. Суміш гасили за допомогою насиченого МНАСІ, екстрагували за допомогою ОСМ і концентрували. Неочищений ВА-2 використовували далі без додаткових дій.
До розчину ВА-2 (1.0 г, 7.34 ммоль) в ЕН (10 мл) при 0 "С додавали Вг: (379 мкл, 7.34 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кт протягом 2 год. Розчин концентрували і залишок очищали за допомогою 5іО2 флеш-хроматографії з виходом проміжної сполуки ВА. МС (ЕвБж): т/2 217.4 (МАНІ.
Спосіб 26:
Синтез проміжних сполук ВС
Вг
СІ
Ух
М. лем М. 22 М М. 22 М
ВА-1 вс-1 вс
Розчин ВА-1 (1.00 г, 7.78 ммоль), і М(арре)Сі» (82 мг, 0.16 ммоль) в безводному ЕСО (5 мл) охолоджували до -10 "С. Розчин ізопропіл магній броміду (3.22 мл, 9.33 ммоль) додавали по краплях і суміш перемішували протягом 1 год. при -10 "С. Суміш гасили за допомогою нас.
МН:СІ, екстрагували за допомогою ОСМ і концентрували. Неочищений ВС-1 використовували як такий.
До розчину ВО-1 (1.0 г, 7.34 ммоль) в ЕІЮН (10 мл) при 0 "С додавали Вго (378 мкл, 7.34 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кт протягом 2 год. Розчин концентрували і залишок очищали за допомогою 5іО2 флеш-хроматографії з виходом проміжної сполуки ВС. МС (ЕвБж): т/2 216.4 (МАНІ.
Спосіб 27:
Синтез проміжних сполук ВО се Г
СІ ох ех хх
М. лем М. лем М. М
ВА-1 во-ї во
Розчин ВА-1 (1.00 г, 7.78 ммоль), і М(арре)Сі» (82 мг, 0.16 ммоль) в безводному ЕСО (5 мл) охолоджували до -10 "С. Розчин циклопропіл магній броміду (1.36 г, 8.56 ммоль) додавали по краплях і суміш перемішували протягом 2 год. при -10"С. Суміш гасили за допомогою насиченого водного МНАСІ, екстрагували за допомогою ОСМ і концентрували. Неочищений ВО-1 використовували далі без додаткових дій.
До розчину ВО-1 (1.0 г, 6.74 ммоль) в ЕН (10 мл) при 0 "С додавали Вг: (347 мкл, 6.74 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кт протягом 18 год. Розчин концентрували і залишок очищали за допомогою 5іО2 флеш-хроматографії з виходом проміжної сполуки ВО. МС (Евбтж): т/2 229.2 МАНІ".
Спосіб 28:
Синтез проміжної сполуки ВЕ
Вг й | ЕЕ -- с Ї Е --еДюоЯю ДЕ | з Е | хх
Мах М Ма М Мем М. лем
ВЕ-1 ВЕ-2 ВЕ-З ВЕ
Зо До розчину ВЕ-1 (40.0 г, 244 ммоль) в ТГФ (800 мл) додавали РРІз (98.0 г) і МО5 (160.0 г).
Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 10 год. Суміш потім гасили водою і екстрагували за допомогою ЕОАс. Розчин концентрували і залишок очищали за допомогою
ЗО» флеш-хроматографії з виходом ВЕ-2.
До перемішуваного розчину ВЕ-2 (3.00 г, 14.79 ммоль) в толуолі і ДМФ додавали Ра(РРПз)4 (600 мг), Ра(аррОосСі» (600 мг) і Маг6СОз (6.27 г, 59.17 ммоль). Суміш перемішували при 907 протягом 5 год. Суміш гасили водою, екстрагували за допомогою ЕОАс. Розчин концентрували і залишок очищали за допомогою 5іО» флеш-хроматографії з виходом ВЕ-3.
До розчину ВЕ-3 (860 мг, 5.0 ммоль) в ЕЮН (5 мл) при -10 "С додавали Вг» (347 мкл, 6.74 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кт протягом 18 год. Розчин концентрували і залишок очищали за допомогою 5іО2 флеш-хроматографії з виходом проміжної сполуки ВЕ. МС (Ек): т/2 267 (МАНІ.
Спосіб 29:
Синтез проміжної сполуки ВЕ 047,0 г Он ; й
Вг рве
М" ії жу тон
ЩІ - Щі -
Мм' со М Т
АВ ВЕ
До розчину АВ (6.00 г, 26.2 ммоль) і ВЕ-1 (7.86 мл, 34.1 ммоль) в толуолі (60 мл) і ТГФ (18 мл) при -78 "С додавали н-бутил літій (12.6 мл, 31.4 ммоль), по краплях, протягом більше 30 хв.
Розчин перемішували при -78 "С протягом 30 хв і потім повільно нагрівали до -20 "С. Розчин гасили за допомогою 1 н. НСІ (40 мл). Шари потім відділяли і водний шар доводили до значення рН -8 за допомогою 2М МаонН. Біла тверда речовина почала осаджуватися і суміш охолоджували в холодильнику протягом 1 год. Тверді речовини фільтрували з одержанням виходу проміжної сполуки ВЕ. Водний шар екстрагували за допомогою МетнНЕ і концентрували з одержанням додаткової проміжної сполуки ВЕ. МО (ЕбБ:ж): т/2 195.1 (ІМ-ААНІ".
Проміжну сполуку ВО синтезували за аналогічною методикою, що і проміжну сполуку ВЕ. он
В
Ї и ТОН
Що
М ва
Спосіб 30:
Синтез проміжної сполуки ВН о дк --
Н
МН, вн
До суміші 2-метил-пропіональдегіду (5 г, 69.34 ммоль) і МНАСІ (7.42 г, 138.69 ммоль) у воді (50 мл) додавали Маск (4.08 г, 83.2 ммоль). Суміш перемішували при кт протягом 18 год. Суміш екстрагували за допомогою ЕТОАс (3х). Органічні шари об'єднували, сушили над Ма»5Оа, концентрували з одержанням неочищеної проміжної сполуки ВН, яку використовували далі без додаткових дій.
Спосіб 31:
Синтез проміжної сполуки ВІ 0. Кк ОА ОКХ. 0 бух КОЮ А і З і й
Віл вВІ-2 ВІ-3 ВІ-4 ВІ
До суміші ВІ-1 (20 мл, 104 ммоль) і 2,2-диметил оксірану (15 мл, 17 ммоль) додавали / іВг (1.86 г, 21.4 ммоль) однією порцією. Реакційну суміш перемішували при кт протягом 16 год.
Додатково 2,2-диметил оксиран (2.0 мл, 23 ммоль) додавали і суміш нагрівали при 60 "С протягом 2 год. Реакційну суміш гасили водою і потім екстрагували за допомогою ЕЮАСсС двічі.
Органічні шари об'єднували і промивали за допомогою сольового розчину, сушили над Маг5Оа, фільтрували і концентрували з одержанням виходу ВІ-2.
До розчину ВІ-2 (2.0 г, 7.4 ммоль) в ОСМ (20 мл) при -21 "С додавали Юеохо-Ріцог (1.51 мл, 8.17 ммоль). Після додавання, реакційну суміш перемішували при -21 "С протягом 5 хв і потім гасили за допомогою нас. вод. МансСОз до значення рН-8. Шари відділяли і водний шар екстрагували за допомогою ЮСМ. Об'єднані органічні шари промивали нас. вод. МаНсо»з, сушили над Маг50О», фільтрували і концентрували з одержанням виходу ВІ-3.
До розчину ВІ-З (1.5 г, 5.5 ммоль) в толуолі (30 мл) додавали по краплях НСІ в діоксані (4н., 1.45 мл, 5.80 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кт протягом 2 год. і потім фільтрували з одержанням виходу ВІ-4.
Суміш ВІ-4 (500 мг, 1.62 ммоль), 5 95 Ра/С (103 мг) і МеОнН (3 мл) гідрували на Епдеамог (60 "С, 400 фунт/кв.м) протягом 5 год. Реакційну суміш фільтрували через целіт і промивали за допомогою Меон. Фільтрат концентрували з одержанням виходу проміжної сполуки ВІ у вигляді солі НСІ. МС (Еб ж): т/2 92.3 МАНІ".
Спосіб 32:
Синтез проміжної сполуки В.
ІФ) в) й й Е Е що ! і
Фо ТУ У ТЮУТня
НОЇ
Во-1 вВо-2г ВО-3 Ву
До розчину В.у-1 (7.40 мл, 99.0 ммоль) в ОСМ (100 мл) додавали (К)-2-метил-2- пропансульфінамід (10.0 г, 82.5 ммоль), М9504 (49.66 г, 412 ммоль) і піримідиній п- толуолсульфонат (1.04 г, 4.13 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися при кт протягом 72 год. Реакційну суміш потім фільтрували і залишок очищали за допомогою 51О2 флеш-хроматографії з виходом В.-2.
До розчину В-2 (9.72 г, 56.1 ммоль) в ТГФ (200 мл) додавали тетраметиламоній фторид (6.27 г, 67.3 ммоль). Розчин дегазували за допомогою аргону і потім охолоджували до -55 70.
Розчин трифторметилтриметилсилану (12.4 мл, 84.1 ммоль) в ТГФ (250 мл) додавали по краплях з додатковою воронкою і реакційну суміш залишали перемішуватися при -5570 протягом 2 год. Реакційну суміш потім повільно нагрівали до -10 "С і гасили за допомогою нас. вод. МНАСІ. Водний шар екстрагували за допомогою ЕфОАс і об'єднані органічні шари концентрували з одержанням виходу В.)-3, що використовували далі без додаткових дій.
Зо До розчину В.О-3 (9.00 г, 37.0 ммоль) в МеонН (30 мл) додавали 4М НСІ в діоксані (18.5 мл, 74.0 ммоль). Розчин залишали перемішуватися при кт протягом 1 год. Реакційну суміш потім концентрували до половини об'єму і розводили діетиловим ефіром поки не утворювався осад білого кольору. Тверду речовину потім фільтрували з одержанням виходу проміжної сполуки В..
Спосіб 33:
Синтез проміжної сполуки ВК о о шИ і, Її ж - З -ж - те Я шк -- нм й Не вК-1 вк-2 вк-3 вк
До розчину ВК-1 (9.47 г, 113 ммоль) в ОСМ (100 мл) додавали (К)-2-метил-2- пропансульфінамід (10.5 г, 86.6 ммоль), Мо9505 (52.1 г, 433 ммоль) і пірідиній п- толуолсульфонат (1.09 г, 4.33 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися при кт протягом 18 год. Реакційну суміш потім фільтрували і залишок очищали за допомогою 51О2 флеш-хроматографії з виходом ВК-2.
До розчину ВК-2 (8.60 г, 45.9 ммоль) в ОСМ (350 мл) при -50 "С, додавали метилмагній бромід (36.0 мл, 108 ммоль). Розчин перемішували при -50 "С протягом З год. Реакційну суміш потім залишали нагрітися до кт і перемішували протягом 18 год. Розчин гасили за допомогою нас. вод. МНАСІ і екстрагували за допомогою ЕАс (2Х). Органічний шар концентрували з одержанням виходу ВК-3, що використовували далі без додаткових дій.
До розчину ВК-3 (5.00 г, 24.6 ммоль) в МеонН (20 мл) додавали 4М НСЇІ в діоксані (12.3 мл, 49.2 ммоль). Розчин залишали перемішуватися при кт протягом 1 год. Реакційну суміш потім концентрували і залишок очищали за допомогою 5іО»2 флеш-хроматографії з виходом проміжної сполуки ВК.
Проміжну сполуку ВІ. синтезували за аналогічною методикою, що і проміжну сполуку ВК. нт
НОЇ в
Проміжні сполуки ВМ, ВМ, ВО, ВР, ВО, ВА, В5 синтезували за аналогічною методикою, що і проміжну сполуку АУ. чи а М зр сі М. М. шо т Те М Са
Ох А,
М. ж - М М
М М вФ да Її во ті
М. 240 2 здо Зх
Ера о хо вм ; вм С й пев й 5 с М М (в)
Мох ММ й Хо Ше о)
Н М АЖ и
В М М М 02 - (9) |, /Р М М с; т Й о
У захо Сун // ж й о во ВА
Ше " а м ви авт 5 іт в5
Спосіб 34:
Синтез проміжних сполук ВТ ме;
Сх и Ми СІ СІМ Му МН у б ОО --
МН МН НС и Мн, Моя Мо вт-1 вт-2
С Лео и Біо) ще і й оф се) СІЮ и Му и М 2 ої швФфе то Ї --- 4я- Ж Т х з --Щ ж М М
Мо ес антани Мн шиї
Н НС 2 - же о вт вт-4 до вт
До перемішуваної суспензії 2,4-дихлор-піримідин-5-іламіну (3.03 г, 18.1 ммоль) в н«ВИОН (40 мл) додавали (15, 25)-2-аміно-циклопентанол гідрохлорид (2.50 г, 17.2 ммоль) і ОІЕА (9.20 мл, 51.8 ммоль). Суміш перемішували при 130"С протягом 4 год. Реакційну суміш потім концентрували при пониженому тиску і неочищений продукт перетирали на тверду речовину в
КОДАс і гептані, і фільтрували з одержанням виходу ВТ-1.
До перемішуваного розчину ВТ-1 (3.61 г, 15.5 моль) в ацетоні (200 мл) додавали К2СОз (5.34 г, 38.6 ммоль) і складний етиловий ефір хлор-оксо-оцтової кислоти (1.94 мл, 17.0 ммоль). Суміш перемішували при кт протягом 1 год. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Неочищений кетоефір розчиняли в абсолютному ЕН (50 мл), поміщали в колбу під тиском, і додавали ТЕА (5.43 мл, 38.6 ммоль). Цю суміш нагрівали до 130 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску і розчиняли в
ЕОДАс (100 мл). Органічний шар промивали водою (2х20 мл) і потім сольовим розчином (20 мл) і сушили (Ма»5О0»4), декантували і концентрували. Одержаний залишок розтирали до твердої речовини в ЕІЮАсС і гептані з виходом ВТ-2.
До суміші ВТ-2 (500 мг, 1.73 ммоль) в ОСМ (100 мл) додавали періодинан Дессо-Мартіна (2.25 г, 5.20 ммоль) і суміш перемішували при кт протягом 96 год. Суміш промивали нас.
Мансо:з (50 мл) і органічний шар сушили (Ма2504) і концентрували при пониженому тиску.
Твердий залишок двічі суспендували в ОСМ (50 мл), обробляли ультразвуком, і фільтрували.
Одержану тверду речовину пере-суспендували в ЕОАс (20 мл) і обробляли ультразвуком.
Твердий продукт фільтрували з одержанням виходу ВТ-3.
До суміші ВТ-3 (124 мг, 0.442 ммоль) в ОСМ (6 мл) при кт додавали оксаліл хлорид (0.076 мл, 0.88 ммоль) з наступним додаванням по краплях сухого ДМФ (0.30 мл, 3.9 ммоль) до розчинення твердої речовини. Суміш перемішували при кт протягом 30 хв, після чого РХМС вказує на непрореаговану вихідну речовину. До суміші додавали еще оксаліл хлорид (0.048 мл, 0.55 ммоль) і суміш перемішували додаткові 10 хв. Реакційну суміш концентрували при потоці азоту при 35 "С протягом 1 год. і одержаний залишок ВТ-4 безпосередньо використовували.
До перемішуваного розчину ВТ-4 (132 мг, 0.442 ммоль) і АС (105 мг, 0.442 ммоль) в ДМФ (2 мл) при кт додавали ТЕА (0.311 мл, 2.21 ммоль) і суміш перемішували при кт протягом 15 хв. До
Зо реакційної суміші додавали воду (50 мл) і її екстрагували за допомогою ЕАс (3х50 мл).
Органічні шари об'єднували, сушили (Маг25О.4), декантували і концентрували. Одержаний залишок очищали за допомогою 5іО2 флеш-хроматографії з виходом проміжної сполуки ВТ. МС (Еб-ю): т/2 463.1 (МАНІ.
Спосіб 35:
Синтез прикладу 9. сі ве (9) т о т | о ва й Х щу Ма пф,
М. я М М М що Сх Вб -- Ж Х же М а М М М йо» С
А оо АВ 9 4 В оо
Проміжну сполуку АВ (27 мг, 0.12 ммоль), біс(пінаколато)удиборон (30 мг, 0.12 ммоль), ацетат калію (35 мг, 0.36 ммоль) і (1,1-бісдифенілфосфінофероцен|-паладій(Ії) дихлорид (9 мг, 0.011 ммоль) об'єднували в суміші дегазованого толуолу/ОМЕ/етанолу/води (3:2:2:1, З мл).
Посудину нагрівали до 90 "С протягом 20 хв в мікрохвильовому реакторі. В окремій посудині, проміжну сполуку А (50 мг, 0.12 ммоль), біс(пінаколато)диборон (30 мг, 0.12 ммоль), КОАс (35 мг, 0.36 ммоль) і біс(іди-трет-бутил(4-диметиламінофеніл)/фосфін)дихлорпаладій(І!) (8 мг, 0.011 ммоль) об'єднували в дегазованому 1,4 діоксані (3 мл). Реакційну суміш нагрівали до 907 протягом 20 хв в мікрохвильовому реакторі. Вміст двох посудин об'єднували і МагСОз(вод) (2М, 1 мл) додавали. Реакційну суміш нагрівали до 120 "С протягом 30 хв в мікрохвильовому реакторі.
Посудину охолоджували до кт і вміст фільтрували і концентрували. Одержаний залишок очищали за допомогою 5іО2 флеш-хроматографії з виходом Прикладу 9. МС (Ебж): т/2 537.2
ІМ-АНІ..
Синтез прикладу 11. ре ! еф Кф се) ДМ -
СХ Х г | г Ло 7 о
М. 2 М М М ї хх, Вб Ж Х
С МЩщ я М М М йо» ж
А оо АС 11 4 ВО оо
Проміжну сполуку АС (252 мг, 1.18 ммоль), біс(пінаколато)диборон (600 мг, 2.36 ммоль), ацетат калію (348 мг, 2.36 ммоль) і П1,1-бісдифенілфосфінофероцен|-паладій(ІІ) дихлорид (95 мг, 0.118 ммоль) об'єднували в розчині дегазованого толуолу/ЮМЕ/етанолу/води (3:2:2:1, З мл).
Посудину нагрівали до 90 "С протягом 20 хв в мікрохвильовому реакторі. В окремій посудині, проміжну сполуку А (500 мг, 1.18 ммоль), біс(пінаколато)диборон (600 мг, 2.36 ммоль), ацетат калію (348 мг, 2.36 ммоль) і біс(ди-трет-бутил(4-диметиламінофеніл)фосфін)дихлорпаладій(І!) (84 мг, 0.118 ммоль) об'єднували в дегазованому 1,4 діоксані (З мл). Реакційну суміш нагрівали до 90"С протягом 20 хв в мікрохвильовому реакторі. Вміст двох посудин об'єднували і додавали Ма»бОз(вод) (2М, 1 мл). Реакційну суміш нагрівали до 120 "С протягом 30 хв в мікрохвильовому реакторі. Посудину охолоджували до кт і вміст фільтрували і концентрували.
Одержаний залишок очищали за допомогою 5іО» флеш-хроматографії з виходом Прикладу 11.
МС (ЕБж): т/2 521.4 (МАНІ.
Синтез прикладу 15. ва м
С иМ и. о -т 4 | ва
СХ Х щу Ма фе,
Мо М М М м С Вгбо7ЗЗУ8ШЗНШНЗх Ж Х ж Мщ я М М М й вх ж
А оо АЕ 15 4 ВО оо
Проміжну сполуку АЕ (283 мг, 1.18 ммоль), біс(пінаколато)диборон (600 мг, 2.36 ммоль),
Зо ацетат калію (348 мг, 3.54 ммоль) і П1,1-бісдифенілфосфінофероцен|-паладій(ІІ) дихлорид (95 мг, 0.12 ммоль) об'єднували в розчині дегазованого толуолу/юМЕ/етанолу/води (3:2:2:71, З мл).
Посудину нагрівали до 90 "С протягом 20 хв в мікрохвильовому реакторі. В окремій посудині, проміжну сполуку А (500 мг, 1.18 ммоль), біс(пінаколато)диборон (600 мг, 2.36 ммоль), ацетат калію (348 мг, 3.54 ммоль) і біс(ди-трет-бутил(4-диметиламінофеніл)фосфін)дихлорпаладій(І!) (84 мг, 0.12 ммоль) об'єднували в дегазованому 1,4 діоксані (З мл). Реакційну суміш нагрівали до 90 С протягом 20 хв в мікрохвильовому реакторі. Вміст двох посудин об'єднували і 2М бікарбонату натрію (1 мл) додавали. Реакційну суміш нагрівали до 120 "С протягом 30 хв в мікрохвильовому реакторі. Посудину охолоджували до кт і вміст фільтрували і концентрували.
Одержаний залишок очищали за допомогою 5іО» флеш-хроматографії з виходом Прикладу 15.
МС (ЕБж): т/2 547.4 МАНІ.
Синтез прикладу 17.
я м м т. А
Ше М. ло 4 й
Ж Х щу Ма. п; ес М М М я Б і: ния Ж Х
С М 2 М М М с оо АВ й ВІ 17 о Ме!
Проміжну сполуку АВ (52 мг, 0.23 ммоль), біс(пінаколато)диборон (58 мг, 0.23 ммоль), КОАсС (67 мг, 0.23 ммоль) і (1,1-бісдифенілфосфінофероцен|-паладій(Ії) дихлорид (18 мг, 0.23 ммоль) об'єднували в розчині дегазованого толуолу/ЮОМЕ/етанолу/води (3:2:2:1, З мл). Посудину нагрівали до 90 "С протягом 20 хв в мікрохвильовому реакторі. В окремій посудині, проміжну сполуку С (100 мг, 0.23 ммоль), біс(пінаколато)диборон (58 мг, 0.23 ммоль), КОАс (67 мг, 0.69 ммоль) і біс(ди-трет-бутил(4-диметиламінофеніл/фосфін)дихлорпаладій(І!) (16 мг, 0.023 ммоль) об'єднували в дегазованому 1,4 діоксані (З мл). Реакційну суміш нагрівали до 90 "С протягом 20 хв в мікрохвильовому реакторі. Вміст двох посудин об'єднували і МагСОз(вод) (2М, 1 мл) додавали. Реакційну суміш нагрівали до 120 "С протягом 30 хв в мікрохвильовому реакторі.
Посудину охолоджували до кт і вміст фільтрували і концентрували. Одержаний залишок очищали за допомогою 5іОг2 флеш-хроматографії з виходом Прикладу 17. МС (Ебж): т/2 551.4
ІМ-АНІ".
Синтез прикладу 63. я еф фе; інь о у-
Ж Т г | (й Ю жожооо им ков, ---- Ж Х
Н Мини до Осо.
В оо АВ 63 дви оо
Проміжну сполуку АВ (105 мг, 0.46 ммоль), біс(пінаколато)диборон (175 мг, 0.69 ммоль), ацетат калію (67 мг, 0.69 ммоль) і (1,1-бісдифенілфосфінофероцені-паладій(Ії) дихлорид (18 мг, 0.045 ммоль) об'єднували в розчині дегазованого толуолу/юМЕ/етанолу/води (3:2:2:1, З мл).
Посудину нагрівали до 90 "С протягом 20 хв в мікрохвильовому реакторі. В окремій посудині, проміжну сполуку В (100 мг, 0.23 ммоль), біс(пінаколато)диборон (175 мг, 0.69 ммоль), КОАс (67 мг, 0.69 ммоль) і біс(ди-трет-бутил(4-диметиламінофеніл/фосфін)дихлорпаладій(Ії) (16 мг, 0.045 ммоль) об'єднували в дегазованому 1,4 діоксані (3 мл). Реакційну суміш нагрівали до 907 протягом 20 хв в мікрохвильовому реакторі. Вміст двох посудин об'єднували і додавали 2М бікарбонату натрію (1 мл). Реакційну суміш нагрівали до 120 С протягом 30 хв в мікрохвильовому реакторі. Посудину охолоджували до кт і вміст фільтрували і концентрували.
Одержаний залишок очищали за допомогою 5іО» флеш-хроматографії з виходом Прикладу 63.
МС (ЕБж): т/2 548.0 (МАНІ.
Синтез прикладу 65. сі им хо дм т ух
Кв С г | Мах | КО)
Мій ж ни вр--- в Х
Н | МАК а М ир шиї х оо Ас 5 во оо
Зо Проміжну сполуку АС(174 мг, 0.820 ммоль), біс(пінаколато)диборон (277 мг, 1.093 ммоль), ацетат калію (161 мг, 1.64 ммоль) і (1,1"- бісдифенілфосфінофероцен|-паладій(ІІ) дихлорид (43 мг, 0.055 ммоль) об'єднували в розчині дегазованого толуолу/ЮМЕ/етанолу/води (3:2:2:1, З мл).
Посудину нагрівали до 90 "С протягом 20 хв в мікрохвильовому реакторі. В окремій посудині, проміжну сполуку Х (247 мг, 0.547 ммоль), біс(пінаколато)диборон (277 мг, 0.820 ммоль), ацетат калію (161 мг, 1.64 ммоль) і біс(ди-трет-бутил(4-диметиламінофеніл)фосфін)дихлорпаладій(І!) (43 мг, 0.055 ммоль) об'єднували в дегазованому 1,4 діоксані (З мл). Реакційну суміш нагрівали до 90"С протягом 20 хв в мікрохвильовому реакторі. Вміст двох посудин об'єднували і
МагСОз(вод) (2М, 1 мл) додавали. Реакційну суміш нагрівали до 120 С протягом 30 хв в мікрохвильовому реакторі. Посудину охолоджували до кт і вміст фільтрували і концентрували.
Одержаний залишок очищали за допомогою 5іО» флеш-хроматографії з виходом Прикладу 65.
МС (ЕБж): т/2 550.0 (МАНІ.
Наступні сполуки одержували аналогічним способом:
Приклади 1-8, 10, 12-14, 16, 18-62, 64, 66-92, 129.
Спосіб 14:
Синтез прикладу 93. 5 ду ! ше: «нь й 0, ії на ві Х в Мах Мои Мао
М а М МН з зИи Ж Х
ММ
М. 2 М йо А! М. во ду ІФ) 93 йо
Суміш АУ (100 мг, 0.21 ммоль), проміжну сполуку АЇ (83.7 мг, 0.32 ммоль), КзРОх (91 мг, 0.43 ммоль), Її Ра(аррО)СіІ» (26 мг, 0.03 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл) продували аргоном, і потім додавали Н2О (0.25 мл). Суміш перемішували при 100 "С протягом 18 год. Після охолодження до кт, суміш розводили водою (2 мл) і екстрагували за допомогою ЕІЮАс (2х5 мл). Об'єднану органічну фазу сушили (Ма»5О»4), декантували і концентрували. Одержаний залишок очищали за допомогою оберненої ВЕРХ з одержанням виходу Прикладу 93. МС (Еб-.): т/2 584.0 (М.--НІ".
Синтез прикладу 136. з що: ше а: ме ай но. он М
Ж Х "в Мах М ва
М'ТМн но " зи що МН ва Мам о М.
Я вв че о й
ММ 136 ог
Суміш МММ (3500 мг, 8.05 ммоль), проміжну сполуку Ва (2149 мг, 12.07 ммоль), КзРОх (3417 мг, 16.09 ммоль), і Ра(аррі)Сі» (986 мг, 1.21 ммоль) в 1,4-діоксані (60 мл) продували аргоном, і потім додавали Н2гО (б мл). Суміш перемішували при 100"С протягом 18 год. Після охолодження до кт, суміш розводили водою (2 мл) і екстрагували за допомогою ЕАс (2х5 мл).
Об'єднану органічну фазу сушили (Маг50»), декантували і концентрували. Одержаний залишок очищали за допомогою оберненої ВЕРХ з одержанням виходу Прикладу 136. МС (Еб-): т/2 533.0 (М-А-НІУ.
Синтез прикладу 158 м си А ше М. 24О но. ОН Є
Ж Х в Мах М. М. 25О
Шан ати я ЗИии -- - - І Х сх Мам М'сМмн йо сх Ге о Яви
МММ ва 158 о
Суміш МММ (3360 мг, 7.49 ммоль), проміжну сполуку ВС (2664 мг, 14.97 ммоль), КзРО4 (3177 мг, 14.97 ммоль), і Ра(аррОсІі2 (916 мг, 1.12 ммоль) в 1,4-діоксані (60 мл) продували аргоном, а потім додавали НО (6 мл). Суміш перемішували при 100 "С протягом 18 год. Після
Зо охолодження до кт, суміш розводили водою (2 мл) і екстрагували за допомогою ЕОАСс (2х5 мл).
Об'єднану органічну фазу сушили (Маг50»), декантували і концентрували. Одержаний залишок очищали за допомогою оберненої ВЕРХ з одержанням виходу Прикладу 158. МС (Еб-): т/2 539.3.0 (М-ААНІУ.
Наступні сполуки одержували аналогічним способом:
Приклади 94-128, 130-132, 134, 137-144, 146-157, 159-199, 201-265.
Синтез прикладу 133: чу Ве - чу
Ше й чу
Ас
Ма - - як Мах
І. М є) М со
Н Н вО-1 ви-2 нм т ко сін т - | чу 1-х пер феннн Мах, Фа о7 ще Х Ми СО.
М СІ Н
Зм вОи-3 133
Суміш АС (5.39 г, 25.3 ммоль), біс(пінаколато)диборону (10.4 г, 40.5 ммоль), ацетату калію (3.98 г, 40.5 ммоль), і Ра(аррОСІ2 ОСМ комплексу (0.83 г, 1.01 ммоль) в ОМЕ/ГоО/ЕЮН/НгО (10:6:3:1) продували аргоном, запечатували, і перемішували при 80 "С протягом 30 хв. Цю суміш додавали до продуваної аргоном суміші ВО-1 (2.70 г, 10.1 ммоль) і Ра(атрпо5)Сі2» (0.71 г, 1.01 ммоль) і запечатану суміш нагрівали до 110 "С протягом 2 год. Суміш потім концентрували, розводили ЕЮАсС, фільтрували і потім концентрували знову. Тверду речовину очищали за допомогою 5102 флеш-хроматографії з виходом ВИ-2.
До розчину ВИ-2 (856 мг, 2.35 ммоль) в ОСМ (15 мл) додавали оксаліл хлорид (596 мг, 4.70 ммоль) з наступним додаванням 5 крапель ДМФ. Реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 18 год. Реакційну суміш потім концентрували і залишок давав вихід ВО-3, який використовували як такий.
До перемішуваного розчину ВО-3 (150 мг, 0.36 ммоль) в ДМФ додавали ОІЕА (196 мкл, 1.41 ммоль) при кт. Через 10 хв ВИ-4 (84.1 мг, 0.42 ммоль) додавали і реакційну суміш перемішували при кт протягом 10 хв. Суміш потім концентрували і очищали за допомогою оберненої ВЕРХ (МНаСО») з одержанням виходу Прикладу 133. МС (Еб-ю): т/2 509.1 МАНІ.
Приклад 135 і 145 синтезували за аналогічною методикою, що і Приклад 133.
М м 4 | чи
М мах Мо М ро
Мах М М (в) Ж Є го І,
М кА М ох й й Я ем Ви а о 135 145
Спосіб ХХ:
Синтез прикладу 200:
М
-т чу й | чу май / ме ре Мох Фа
Ж МН -- шана он 216 Ох. 200 ОО. о (в)
До розчину 216 (100 мг, 0.195 ммоль) в діоксані (2 мл)/вода (1 мл) додавали ГІОН (28.0 мг, 1.17 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кт протягом 16 год. Суміш концентрували і розчиняли у воді, підкислювали за допомогою ін. НСІ до значення рнН-5, фільтрували, промивали водою, і сушили у вакуумній пічці до одержання виходу 200. МС (Еб-): т/2 498.1
ІМАНІ"
Біологічна дія
Сполуки відповідно до даного винаходу мають дію модуляторів КОКу (рецептор ретиноєвої кислоти, пов'язаний з "сирітським" рецептором у).
Аналіз гена-репортера (КОСА)
Ядерний аналіз трансактивації рецептора виконується для кількісної оцінки здатності тестованих сполук пригнічувати КОКу трансактивацію люциферази репортера. Аналогічний аналіз описаний в: Кпап еї аї., Віоогдапіс 5 Меаісіпа! Спетівігу Гейег5 23 (2013), 532-536.
Система використовує трансфіковані клітини НЕК 293 трансфіковані з двома плазмідами (ро 4.3, Інс2Р/ЗАІЇ 4ОАБ/Нудго, і рВІМО, бЗаїйОвО пКОКсС І ВО01-3). Позитивний контроль спільно трансфікований з обома плазмідами, і негативний контроль містить послідовність ро 4.3 промотора. Проби збирають в 384-лункових планшетах, де транзиторно трансфіковані клітини і випробувані сполуки в різних концентраціях інкубують протягом 20-24 год. На наступний день, аналізовані пластини виймають і врівноважують при кт протягом 20-30 хв.
Система аналізу люциферази Вгідні-біо 7м використовується для виявлення формування люциферази. Після додавання реагенту виявлення Вгідпі ГО, планшети інкубують при кт протягом 20 хв. Планшети прочитують на планшеті-рідері Епмізіоп для вимірювання сигналу люмінесценції. Сигнал КО перетворюється в РОС в порівнянні з контрольними і порожніми лунками.
Середовище посіву клітин:
АРМІ 1640-Іпмйтодеп Я11875135), 2.595 ЕВ5-Іпмігодеп Ж 26140, ІхРепісіїйн-5ігеріотусіп-
Сірсо й 15140
Сполука буфера для розведення: 1хХ НВ55-Іпийтодеп 214025126
Ко) Планшети для аналізу: сгеїіпег 25781080-020
Система аналізу люциферази Вгідйі сіо: Рготеда 2ЖЕ2620
Талий буфер для лізису, забезпечений в наборі, додавання 100 мл буфера для лізису до порошкового субстрату.
У наведеній нижче таблиці представлені результати, одержані, коли сполуки відповідно до даного винаходу були випробувані в наведеному вище аналізі, демонструючи свою дію в якості модуляторів КОКУ:
Таблиця ЇЇ
Таблиця біологічної дії в аналізі гена-репортера 7775 ..| 260 | 705 | 1600, | 205. Щ | 80 / 77776 | 260 | 706 | 7150 | 206. | .ЮКпли.4щЩС 7778 | 290 | 708 | з00 | 208. | 125
Таблиця ЇЇ
Таблиця біологічної дії в аналізі гена-репортера 77798. .з00 | 709 | 790 | 209. | 75 740 .| л400 | 7140 | 730 | 240 | 60 "( 760 | 750 | 160 | 285. | 260 | юю 515 щФ /
Таблиця ЇЇ
Таблиця біологічної дії в аналізі гена-репортера 762 | 990 | 162 | 795 | 262 | 4000 766 | 40 | 7166 | 1600 | Її 1767 | 970 | 167 | 20 | її 768 | 930 | 168, | 45 | / 7769 | 920 | 1697 | 7145 | її 770... 630 | 170 | 2355 | її 71480171 171 712 Ї11111111111ї1 272... | 250 | 172 | 40 | (Її 7773 | 2902 | 7173 | 60 | Її 774. | 40 | 7174 | 25 | її 775. .| .5Ю | 7175 | з | її 776. | 7600 | 7176. | 550 | Її 277 лвоо 77177 | 7-53 | 777777771171ї121 7778. | 2400 | 7178. | 240 | її 779.7. .| 60 | 179 | 65 | її 7807 лою 77180 | 2356. | -::К (ЇЇ 811 71171700 | 181 | 17755. | (Її 782. | 980 | 182 | 130 | :БМЙ Щ Її 7783 | 2200 | 183 | 325 | ( 7784. 400 | 184 | 25ЙДЩ | її 7785... | .ю.290 2 2 | 185 | 175 | її 7786 | 5 | 186 | 150 | Її 72787. 310 | 7187. | 256 Щ | її 788 | 3400 | 188. | 35 | Її 7789 | 750 | 189 | 120 | Її 780... 400 | 190 | 130 | Її 81180077 71917 777786 Її 7782... | 850 | 1929 | 8 | Її 7793 | по | 7195 | 9 | Її 77784. 125 | 194 | 180 | (Її 77795... | .юЮюз55 5 5Южю КЗ| 195. | 188 | ї/ 777961. 320 | 196 | 157 | Її 2787 ло 17777197... | 225 | Її 77798... .юЮю195 2 2 Щ| 198 | 225 77789 | 265 2 | 199. | 120 | її лою | 130 | 200 | 856ЮЖ | г /
Способи терапевтичного застосування
На основі своїх біологічних властивостей сполуки формули (І) відповідно до даного винаходу, або їх таутомери, рацемати, енантіомери, діастереомери, їх суміші та солі всіх зазначених вище форм придатні для лікування аутоімунних і алергічних захворювань, у чому вони мають хороший модуляторний ефект при КОКУ.
Даний винахід, таким чином, відноситься до сполук загальної формули (І), і їх фармацевтично прийнятних солей, і всіх таутомерів, рацематів, енантіомерів, діастереомерів, їх сумішей, які корисні в лікуванні захворювання і/або стану, де дія КОКу модуляторів має терапевтичне значення, в тому числі, але не обмежуючись ними, лікування аутоїмунних або алергічних захворювань.
Такі розлади, які можна лікувати за допомогою сполук відповідно до винаходу, включають наприклад, такі: ревматоїдний артрит, псоріаз, системний червоний вовчак, вовчаковий нефрит, системний склероз, васкуліт, склеродермія, астма, алергічний риніт, алергічний екзема, розсіяний склероз, ювенільний ревматоїдний артрит, ювенільний ідіопатичний артрит, діабет типу І, хвороба Крона, виразковий коліт, трансплантат проти господаря, псоріатичний артрит, реактивний артрит, анкілозуючий спондиліт, атеросклероз, увеїт і не-радіографічна спондилоартропатія.
Для лікування зазначених вище захворювань і станів, терапевтично ефективна доза зазвичай знаходиться в діапазоні від приблизно 0,01 мг до приблизно 10 мг/кг маси тіла на дозу сполуки відповідно до даного винаходу; переважно, від приблизно 0,1 мг до приблизно 5 мг/кг маси тіла на дозу. Наприклад, для введення людині вагою 70 кг діапазон доз становитиме від приблизно 0,7 мг до приблизно 750 мг на дозу сполуки відповідно до винаходу, переважно, від приблизно 7,0 мг до приблизно 350 мг на дозу. Деяка ступінь стандартної оптимізації дози може знадобитися для визначення оптимальної моделі та рівня дозування. Активний компонент можна вводити від 1 до 6 разів на день.
Загальне введення і фармацевтичні композиції
При використанні в якості лікарських засобів, сполуки відповідно до даного винаходу зазвичай вводять в формі фармацевтичної композиції. Такі композиції можуть бути одержані з використанням методик, добре відомих у фармацевтичній галузі і в загальному випадку містять, щонайменше, одну сполуку відповідно до винаходу і, щонайменше, один фармацевтично прийнятний носій. Сполуки відповідно до даного винаходу також можуть бути введені окремо або в поєднанні з допоміжними речовинами, які підвищують стабільність сполук відповідно до винаходу, полегшують введення фармацевтичних композицій, що містять їх, в деяких варіантах здійснення, забезпечують посилене розчинення або диспергування, підвищують активність антагоніста, забезпечують допоміжну терапію, і тому подібне.
Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути використані самі по собі або в поєднанні з іншими активними речовинами, відповідно до винаходу, можливо, також в поєднанні з іншими фармакологічно активними речовинами. Загалом, сполуки відповідно до даного винаходу вводять в терапевтично або фармацевтично ефективній кількості, але можуть бути введені в більш низьких кількостях для діагностичних або інших цілей.
Введення сполук відповідно до винаходу, в чистому вигляді або у вигляді відповідної фармацевтичної композиції, може бути здійснено з використанням будь-якого з прийнятих способів введення фармацевтичних композицій. Таким чином, введення може бути, наприклад,
Зо в оральній формі, трансбуккально (наприклад, сублінгвально), назально, парентерально, місцевим шляхом, трансдермально, вагінально або ректально, у вигляді твердої речовини, напівтвердого тіла, ліофілізованого порошку або рідких лікарських форм, таких, як, таблетки, наприклад, супозиторії, таблетки, м'які еластичні і тверді желатинові капсули, порошки, розчини, суспензії або аерозолі і т.п., переважно у вигляді стандартних лікарських форм, придатних для простого введення точних доз.
Фармацевтичні композиції, як правило, будуть включати звичайний фармацевтичний носій або ексципієнт, і сполуку відповідно до винаходу в якості активного агента, і, крім того, можуть включати інші лікарські засоби, лікарські засоби, носії, ад'юванти, розчинники, транспортні засоби або їх комбінації. Такі фармацевтично прийнятні наповнювачі, носії або добавки, а також способи виготовлення фармацевтичних композицій для різних режимів або введення добре відомі спеціалістам в даній області. Стан рівня техніки можна подивитися, наприклад, в
Ветіпдіоп: Те 5сіепсе апа Ргасіїсе ої Ріпаптасу, 201 Еаййоп, А. Сеппаго (ей.), Іірріпсоїйї
МУ Шіатв 8. УМіКіпв, 2000; Напаросок ої Рнаптасеціїса! Адайімев, МісНав! 8 Ігепе Ав (єдв.), Сіоуег, 1995; НапароокК ої Рпагптасешіса! Ехсірієпів, А. Н. Кірбре (єд.), Атепсап РНаптасешіїса! Авв'п, 2000; Н. С. Апвеї апа М. са. Роромізп, Рпаптасеціїса! Оозаде Бопт5 апа Ощша Оеїїмегу Зувзієтв, 5 ей., Геа апа Ребідег, 1990; кожний з яких включений в даний опис як посилання у всій їх повноті, щоб краще описати стан рівня техніки. Як спеціаліст в даній області може очікувати, будуть вибрані форми сполук відповідно до даного винаходу, що використовують в конкретній фармацевтичній препаративній формі (наприклад, солі), які володіють відповідними фізичними характеристиками (наприклад, розчинність в воді), які потрібні для того, щоб композиція була ефективною.
Всі патентні і не-патентні документи або література, вказані в даній заявці, включені в даний опис як посилання у всій їх повноті.
Claims (1)
- ФОРМУЛА ВИНАХОДУ1. Сполука формули (1): А А Ї А М М о , М с А в 4 М М 13 НА () 5 де: В' являє собою: -СМ; -5(О) Не; -5(О)аМА ВВ;10. -5(0)(МАУ)Н; -МАУС(О)Не; -АУС(ООЮНВе; -МЖ(АУ)Б(О) пАе; -бФ)0Ов8; -С(О)МВА'НВ; або -Щ(О)В?; або Ве, ВУ, ВУ або В? від В" можуть бути циклізовані на МУ з утворенням кільця; і В: ї ВЗ кожний незалежно являє собою: (А) -Н; (В) Сі-з-алкіл, необов'язково заміщений однією, двома або трьома групами, вибраними із наступних: а) Сз-є-циклоалкіл; р) -ОВ5; с) -СМ; а) -СЕз; е) -галоген; У -ФСК(ООВ; 9) -С(О)М(ВУ) 2; Р) -5(О) ав; ї 30) -(О)оМА"ВВ; або (С) Сз--циклоалкіл; (0) Сз--гетероцикліл; або В: ї ВЗ взяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-є-карбоциклічне кільце; або В: і ВЗ взяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-є-гетероциклічне кільце; або В? або ВЗ можуть бути циклізовані на МУ, щоб утворити кільце; В" являє собою: (А) Сі-в-алкіл, необов'язково заміщений однією, двома або трьома групами, вибраними із наступних: а) Сз-є-циклоалкіл; Б) Сз-є-гетероцикліл; с) -ОВ8; а) -СМ; е)-5(О)пве; І) -галоген; і 9) -СЕз; або (В) Сз-2-циклоалкіл, необов'язково заміщений однією, двома або трьома групами, вибраними із наступних: а) Сі-в-алкіл; р) -ОВ5; с) -СМ; а) -(О) 08; е) -галоген; іІ) -СЕз; або (С) Св-а-арил, гетероарил або гетероцикліл, кожний необов'язково заміщений однією, двома або трьома групами, вибраними із наступних: а) Сі-в-алкіл; Б) Сз-є-циклоалкіл; с) -ОВУ; а) -СМ; е)-5(О)08; І) -галоген; і10.9)-СЕ»; АВ? являє собою Св-і4-арил, гетероарил, гетероцикліл або Сз-2-циклоалкіл, кожний із яких необов'язково заміщений однією, двома або трьома групами, вибраними із наступних: (А) Сі-в-алкіл, Сзє-циклоалкіл або Сз.в-гетероцикліл, кожний необов'язково заміщений однією, двома або трьома групами, вибраними із наступних: а) Сз-є-циклоалкіл; Б) Сз-є-гетероцикліл; с) -ОВУ; а) -СМ; е) -5(О)а0М А ВВ;20.5 -5(0)п8У; 9) -галоген; і Р) -СЕз; або (В) -ОВ8; (С) -СМ; (0) -СЕз; (Е) -галоген; (г) -(О)аМА ВВ; (6) -(О)08У; (Н)-МА ВВ; Зо МУ являє собою Св-«-арил, гетероарил, гетероцикліл, Сз-2-цциклоалкіл або Сг-в-алкініл, кожний необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними із наступних: а) Сі-в-алкіл; Б) Сз-є-циклоалкіл; с) -ОВ8; а)-СМ; е)-СЕз; І) -галоген; 9) -МА"НВ; п) -С(О ОН; ї) - СОВА)»; Ве є вибраним із наступних: (А) -ОН; (В) Сі-в-алкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними із наступних: а) Сз-є-циклоалкіл; Б)-ОВ5; с) -СМ; а) -СЕ»з;і е) -галоген; (С) Сз--циклоалкіл; і (0) -СЕз; В'ї В? являються незалежно вибраними із наступних: (А) -Н; (В) Сі-з-алкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними із наступних: а) Сз-є-циклоалкіл; Б)-ОВ5; с) -СМ; і 9) -галоген; і (С) Сз-є-циклоалкіл; абоВ" ї АВ, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичене кільце з 3-6 атомами вуглецю, де один атом вуглецю у вказаному насиченому кільці може бути необов'язково заміщений -О-, -МА?- або -5(0)п-; В" є вибраним із наступних: (А) -Н; (В) Сі-з-алкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними із наступних: а) Сз-є-циклоалкіл; р) -ОВ5; с) -СМ; а) -СЕз; е) -галоген; або (С) Сз-є-циклоалкіл; і п являє собою 0, 1 або 2; де гетероарил належить до гетероароматичної кільцевої системи, яка містить 2-10 атомів вуглецю і 1-4 атоми гетероатомів в кільці, вибраних із М, МН, МВ", О і 5, де В' являє собою С(-в-алкіл, і містить ароматичні від 5- до б-ч-ленні моноциклічні гетероарили й ароматичні від 7- до 11-членні гетероарильні або біциклічні конденсовані кільця, де щонайменше одне з кілець є ароматичним; гетероцикл належить до гетероциклічної кільцевої системи, яка містить 2-10 атомів вуглецю і від одного до чотирьох атомів кільцевих гетероатомів, вибраних із МН, МЕ", кисню і сірки, де В" являє собою Сі-в-алкіл, і містить стабільний неароматичний 4-8-членний моноциклічний гетероциклічний радикал або стабільний неароматичний від 6- до 11--ленний конденсований біциклічний, містковий біциклічний або спіроциклічний гетероциклічний радикал; або її фармацевтично прийнятна сіль.2. Сполука формули (І) за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: В' являє собою: -СМ; -5(О) пін; -(О)пМА ВВ; Коо) -МН)Б(О) ве; або -БОХМН)НАХ; ї де: Ве являє собою: (А) Сі-з-алкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними із наступних: а) Сз-є-циклоалкіл; р)-ОВУ;і с) -СМ; або (В) Сз-є-циклоалкіл; В" ї В? кожний незалежно являє собою: (А) -Н; або (В) Сі-з-алкіл; і В? є вибраним із наступних: (А) -Н; (В) Сі-з-алкіл; або (С) Сз-є-циклоалкіл; і п являє собою 1 або 2.3. Сполука формули (І) за будь-яким із попередніх пп. 1-2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: В? ї ВЗ кожний незалежно вибраний із наступних: (А) -Н; (В) Сі-з-алкіл, необов'язково заміщений однією, двома або трьома групами, вибраними із наступних: а) Сз-є-циклоалкіл; р) -ОВ?; або с) -галоген; і В: ї ВЗ взяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-є-карбоциклічне кільце; або В: і ВЗ взяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-є-гетероциклічне кільце; і 60 В? є вибраним із наступних:(А) -Н;і (В) С: -з-алкіл.4. Сполука формули (І) за будь-яким із попередніх пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: В" являє собою: (А) Сі-в-алкіл, необов'язково заміщений однією, двома або трьома групами, вибраними із наступних: а) Сз-є-циклоалкіл; БЮ) 4-, 5- або б6-членний гетероцикліл; с) -ОВ»5; а) -СМ; е) -галоген; і У -СЕз; або (В) Сз-є-циклоалкіл, необов'язково заміщений однією, двома або трьома групами, вибраними із наступних: а) Сі-в-алкіл; р) -ОВ5; с) -СМ; 9) -галоген; і е)-СЕз; і де один вуглець у вказаному Сз-є-циклоалкілі може бути необов'язково замінений на -О-; (С) феніл; або (Б) 4-, 5- або б6--ленний гетероцикліл; і В? є вибраним із наступних: (А) -Н;і (В) Сі-з-алкіл.5. Сполука формули (І) за будь-яким із попередніх пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: В? являє собою Св-і4-арил, гетероарил або гетероцикліл, кожний із яких необов'язково Зо заміщений однією, двома або трьома групами, вибраними із наступних: а) Сі-в-алкіл; Б) Сз-є-циклоалкіл; с) -ОВ8; а) -СМ; е)-СЕз; І) -галоген; і 9) -МА"ВВ; ВУ, ВВ ї ВУ кожний незалежно вибраний із наступних: (А) -Н;і (В) Сі-з-алкіл.6. Сполука формули (І) за будь-яким із попередніх пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: МУ являє собою феніл, піридиніл, піримідиніл, піперидиніл, піперизиніл, піразиніл або Сз-12- циклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними із наступних: а) Сі-в-алкіл; Б) Сз-є-циклоалкіл; с) -ОВ8; а)-СМ; БО е)-СЕз; І) -галоген; 9) -МА"НВ; п) -С(О ОН; ї) -ССО)М(АУ) 2; ВУ, ВВ ї В? кожний вибраний із наступних: (А) -Н;і (В) Сі-з-алкіл.7. Сполука формули (І) за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: В' являє собою: (510) -5(О) Не;-5(0)аМА"В8, або -5(ОХМН)НЄ; В? ї ВЗ кожний незалежно вибраний із наступних: (А) -Н;і (В) С: -з-алкіл; В" являє собою: (А) Сі-в-алкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними із наступних: а) Сз-є-циклоалкіл; БЮ) 4-, 5- або б6-членний гетероцикліл; с)-ОВ8; а) -СМ; е) -галоген; і У -СЕз; (В) Сз-є-циклоалкіл, необов'язково заміщений однією, двома або трьома групами, вибраними із наступних: а) Сі-в-алкіл; р) -ОВ5; с) -СМ; 9) -галоген; і е)-СЕз; (С) феніл; або (0) 5- або б--ленний гетероцикліл; В? являє собою: (А) феніл, необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними із наступних: а) Сі-в-алкіл; Б) Сз-є-циклоалкіл; с) -ОВУ; а) -СМ; е)-СЕз; і Ко) т) -галоген; або (В) піридиніл або піримідиніл, кожний необов'язково заміщений однією, двома або трьома групами, вибраними із наступних: а) Сі-в-алкіл; Б) Сз-є-циклоалкіл; с)-ОВ8; а) -СМ; е)-СЕз; І) -галоген; і 9) -МА"ВВ; ї М/ являє собою феніл, піридиніл, піримідиніл, піперидиніл або Сз-2-циклоалкіл, кожний із яких необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними із наступних: а) Сі-в-алкіл; Б) Сз-є-циклоалкіл; с) -ОВ8; а)-сСмМ; е)-СЕз; І) -галоген; 9) -МА"Не; п) -С(О ОН; ї) -ССО)М(АУ) 2; Ве являє собою: (А) Сі-з-алкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними із наступних: а) Сз-є-циклоалкіл; р) -ОВУ;ї с) -СМ; або (В) Сз-є-циклоалкіл; В" ВВ ї В? кожний незалежно являє собою: (А) -Н; або (В) Сі-з-алкіл; і 60 п являє собою 2.8. Сполука формули (І) за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: А! являє собою -530)0пАЄ або -5(О)0МА НВ; і В2 і ВЗ являють собою Н; В" являє собою: (А) Сі-в-алкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними із Сз-в- циклоалкілу, -СЕз і Сі-з-алкокси; або (В) Сз--циклоалкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними із С1-6- алкілу, -СМ і галогену; або (С) 5-членний гетероцикліл; АВ? являє собою піримідиніл, необов'язково заміщений однією, двома або трьома групами, вибраними із наступних: а) Сі-в-алкіл; Б) Сз-є-циклоалкіл; с) -ОВ8; а)-СгЕ»з;і е) -МА/В8; М/ являє собою феніл, піридиніл, піримідиніл або піперидиніл; В? являє собою Сі-з-алкіл; ВУ, ВУ В? кожний незалежно являє собою: (А) -Н; або (В) Сз-з-алкіл; і п являє собою 2.9. Сполука формули (І) за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: А" являє собою -5(0)2Ме або -5Х0)2МА"АВ, ї В" ї ВЗ кожний незалежно являє собою -Н або Ме.10. Сполука за п. 1, вибрана з: Структура Структура М М сх З Сх З ч Со : ФФфі Н Н я я оо оо М Ге) М б в с у Мах М М (в) Маю М М. (в) Н Н р р А, хо фе; в ФФфі А - ДН ль М г | 5 ДА що СА С ою М'МмН - Хо 93 су 94 о о, -М Ме; о ще в)Структура Структура ще С | Ми ко С | Ми (в) з оф Фо -- М М в -Кх М М тем ре -4 ЗВ, о 07 ме С | М т -т | 5 св в С Ма М и що 97 М АК я М в Х 4 ЗВ - в о 07 МН, М М о д д - щи ІФ | ве (в) С | Ми (в) го не Фо -и Ми М М -я Ми М М СА Ся - «7 -- 87 ої з ої з кА І б Мах, і; (в Ма | ми що т ТК пе ох й М М т й-КЙк М М Ме що; що -- 87 ре о» ої Мн, кА ще Мах М М о прю кл -к з о 118 во 122 І и са Ме мч ла ле ше М Ко 1, йо; 7 що Мо Ге) я : А | чу ДА і чу г | М М (в) С | М М (в) х їх хх З во ЖЖ 123 Мн 125 слив ЗМ М са Дня Й Й (в) (в) м б 5 І Бай Ма Ми (в) Мах Ми (в) 126 ес МЕ МН 128 п М МН М м -Х 822 | реч М мн, й о (в)Структура Структура веде з А М М (о) Маю М М (9) 129 ус й 132 ве 07 тк, ої в, ро чу А чу Б р ї дл чу д чи 135 ве 136 С Ж й що; о В -й в 07 о» хх чу ДА чу 137 | С 145 Я є щи М КО я М Ох Н й ри ра ро а.М. (9) /й М - с ох Фе 147 ауді 149 во Оу 4 вх. Ма о йМ. Ге) М. (в с т 150 Фе 151 Фе ль о мн, А, м І у; ре4 М. Ну С (в) с дя, М 155 фе 159 рак: -- й ря ой о, тв оСтруктура Структура , А, У х ц ве 7 х м ре й н й Н 160 Мен 7 и у 164 Мен я ї ще МІ НМ о То. ву м / (в) ої Н М 2» чи дк чу Ма М М ІФ) ві 165 реа ан 166 сла ва (в) - о 0 дев 2 М 0 ще Н Мах Ми ро /й Х р, М у 169 шо 171 У, Сх, р йо о, Е Е М М І чу» ЕЕ чи» Ма Ми що Мах, г» о; во Ж 180 ес Кс МН 181 ра ес К4 МН М ий М ий Їх ІА оо оо й що й ол й І | Ми що І | Ми що 189 і С 190 і С М их 2 М и - М ши о М щи о ох о»Структура Структура С | Ми (в) С | Ми (в) ріс »Іа и» щі "Я и Щі "я Мах Ми (в) ну М и до 193 Фе 194 Фе М М М М рі о? вн, ее М в ке) т г | Мод с (в) (КА | Ми (в) 195 Фе 196 Фе аз и й - ої нн, осн, 2 чу Мах, | Ми (в) во 200 шана о І) М с ешья г ва і ме о Маю г» ра во в 201 ва; 202 ваш; "З Ме й 82? те МН Я Ж о гро гр ІФ | М М (в) (щ | М М (в) Фі ве 203 во щ 204 шана ; у, це жо (в) о М 1 М і Є й Маю Ми (в) щу Ми (в) во во 205 слав 208 слив М й о о МП мн, ПМ Ге) о НСтруктура Структура М А, я б ї м ре Фі ях 209 а Х, 210 Ме "ум Її о о НМ/ о с й й | М.М. (в) І | М М (в) ГО во 212 І мн 214 сани М - Мо) мн, (в) в) м р чу г | М 5 г М М (в) ув во 215 штат 216 ян о ох о (6) дк щи А (в) щи С | Ми (в) С | Ми (в) 225 в С 226 в С 4 ра й ра (9) (9) но по й м й Ї м ( | м (в) ( | м (в) 229 (й Ж 230 (й Х дао осв. у В оо оо дл чи ДА т (щ | Ми що І | Ми до 232 С С 234 ї.Г Ж щ осо, ев, МН Др За ль 07 Зо ее М не не) т г | Мод с (в) ІК | Моди (в) 235 вд 236 фо Ж «7 й «7 о тн, о тн,Структура Структура мо ки ос І Й ох І Й 238 в Х 239 Х С о у ке о тин С т " | р ви? ТО /МН 07 То о? Хо пло де од в С одо в Х о 2 ще я к4 М М їх «0 | - 5 07 То 07 Зо и й НАМ -М. | М. М. (Ф) т хх с Ма Ми до 243 С од М ий М М М ся М М о? Зо Кл йо - зо т 2 - -.М. | М. М. (9) Мах, Ми ро хх с 245 СХ 246 ГХ щи м о й зу хх, й о мн, ої Зо ух - тп чи 247 | С 24 в Х Ж " ма 8 рон о. ох АК Ми що: ото зл, М ним 249 ве ц 25 Фей ц ПОДА що: о, м СЯ як СЯ ? як г | Мои що С | Мои, до 254 Фо 255 во ДО щи я Ми М щи р р 2 р в 07 То ої Мн, З як ее ХХ М М М (6) Маю | М. М. (9) 258 ще С 259 з ТС С, М М Зх М М ч- " | Ж й | АкКОИ о? Зо льПриклад Структура Приклад Структура М Її З Ше і - со М (6) ве Мах, М М (в, чх ща - 261 в С 264 Мк М их - М. Н М М | й М (в) Хо ве ої ьо р - | Ом, Маю М М. (6) о ща - 265 М МН о пом че (6) або її фармацевтично прийнятна сіль.11. Сполука за п. 1, де сполука являє собою и й ою вах і сш ТМ хи ве ко зай Кі х ве зй щі Щі ВЯ 7 М ех М М дос ко12. Сполука за п. 1, де сполука являє собою КУ ях С: ОхОМ. ДО бенМ. Фе бо М ки М зр ши ши шще М ся я Б ч те Ще Ух Щ. г Код ще де13. Сполука за п. 1, де сполука являє собою КУ он вом я Дай ше а я іх ї ше Ма ЦК ї. м -ЕЗ у скМ. ж ше ЕМ14. Сполука за п. 1, де сполука являє собою їх й т ен Ше х т ї ї. І Ж з. Ей Кк У З сх с Ши М. де М ск ну хе Б В о шт ре ні т У хх Ух поьУ К.15. Сполука за п. 1, де сполука являє собою і У йо де ще маш шо ! Мао Ми о ій ви т ож Т ! вд вк як, ся мое А п а и п Жклднкху М ї тА ШК оси в роя 7 Ка КЗ ех, кН,16. Сполука за п. 1, де сполука являє собою Мох У «Ме Я хх, нщАЗ й ен ку З А БІ о ве ших щі ее: зо УК, й хо в У З ІЙ її Мох М НЕ щ НО ее кис У17. Сполука за п. 1, де сполука являє собою «В Ух сі ох днях й й І 1 я Ту М ее Ме ше Б К-Я У їх п. я в Ж я хг ще шк ен18. Сполука за п. 1, де сполука являє собою ях й, | СМ КЕ їх З те шт Ї ря - М тоовви А й й Ж і : я як Му ї о шк Б В Х й де19. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) за будь-яким із пп. 1-18 або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.20. Застосування сполуки формули (І) за будь-яким із пп. 1-18 або її фармацевтично прийнятної солі як лікарського засобу, що має активність модуляторів ВОНВ..21. Застосування сполуки формули (І) за будь-яким із пп.1-18 або її фармацевтично прийнятної солі для лікування аутоіїмунного захворювання або алергійного розладу у пацієнта.22. Застосування за п. 21, де аутоїмунне захворювання або алергійний розлад вибрано із наступних: ревматоїдний артрит, псоріаз, системний червоний вовчак, вовчаковий нефрит, склеродермія, астма, алергійний риніт, алергійна екзема, розсіяний склероз, ювенільний ревматоїдний артрит, ювенільний ідіопатичний артрит, діабет типу І, запальне захворювання кишечнику, реакція трансплантат проти хазяїна, псоріатичний артрит, реактивний артрит, анкілозуючий спондиліт, хвороба Крона, виразковий коліт, увеїт і нерадіографічна спондилоартропатія.23. Спосіб лікування аутоїмунного захворювання або алергійного розладу у пацієнта, який полягає у введенні зазначеному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) за будь-яким із пп. 1-18 або її фармацевтично прийнятної солі.24. Спосіб за п. 23, де аутоїмунне захворювання або алергійний розлад вибрано із наступних: ревматоїдний артрит, псоріаз, системний червоний вовчак, вовчаковий нефрит, склеродермія, астма, алергійний риніт, алергійна екзема, розсіяний склероз, ювенільний ревматоїдний артрит, ювенільний ідіопатичний артрит, діабет типу І, запальне захворювання кишечнику, реакція трансплантат проти хазяїна, псоріатичний артрит, реактивний артрит, анкілозуючий спондиліт, хвороба Крона, виразковий коліт, увеїт і нерадіографічна спондилоартропатія. 000 КомпютернаверсткаЛ.Ціхановська.д (00000000 777 Міністерство розвитку економіки, торгівлітасільськогогосподарства України, (0000000 вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201461979231P | 2014-04-14 | 2014-04-14 | |
| PCT/US2015/025328 WO2015160654A1 (en) | 2014-04-14 | 2015-04-10 | Compounds as modulators of ror gamma |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA120094C2 true UA120094C2 (uk) | 2019-10-10 |
Family
ID=52998264
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201610804A UA120094C2 (uk) | 2014-04-14 | 2015-04-10 | Сполуки як модулятори ror-гамма |
| UAA201803569A UA121255C2 (uk) | 2014-04-14 | 2015-04-10 | Сполуки як модулятори ror-гамма |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201803569A UA121255C2 (uk) | 2014-04-14 | 2015-04-10 | Сполуки як модулятори ror-гамма |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US9242989B2 (uk) |
| EP (2) | EP3418280B1 (uk) |
| JP (2) | JP6282759B2 (uk) |
| KR (2) | KR102410069B1 (uk) |
| CN (3) | CN106132965B (uk) |
| AP (1) | AP2016009403A0 (uk) |
| AR (2) | AR100058A1 (uk) |
| AU (2) | AU2015247983B2 (uk) |
| BR (2) | BR122020020657B1 (uk) |
| CA (1) | CA2944787C (uk) |
| CL (1) | CL2016002421A1 (uk) |
| CY (1) | CY1122012T1 (uk) |
| DK (1) | DK3131902T3 (uk) |
| EA (2) | EA031351B1 (uk) |
| ES (1) | ES2744299T3 (uk) |
| HK (2) | HK1244801A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20191579T1 (uk) |
| HU (1) | HUE045847T2 (uk) |
| IL (2) | IL247419B (uk) |
| LT (1) | LT3131902T (uk) |
| MA (1) | MA46373A (uk) |
| ME (1) | ME03513B (uk) |
| MX (1) | MX370780B (uk) |
| MY (1) | MY182834A (uk) |
| NZ (1) | NZ723530A (uk) |
| PE (2) | PE20211002A1 (uk) |
| PH (2) | PH12016502019A1 (uk) |
| PL (1) | PL3131902T3 (uk) |
| PT (1) | PT3131902T (uk) |
| RS (1) | RS59170B1 (uk) |
| SG (1) | SG11201608537SA (uk) |
| SI (1) | SI3131902T1 (uk) |
| TW (2) | TWI652268B (uk) |
| UA (2) | UA120094C2 (uk) |
| UY (1) | UY36077A (uk) |
| WO (1) | WO2015160654A1 (uk) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9242989B2 (en) * | 2014-04-14 | 2016-01-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds as modulators of RORγ |
| FR3030518B1 (fr) * | 2014-12-19 | 2018-03-23 | Galderma Research & Development | Derives sulfonamides en tant qu'agonistes inverses du recepteur gamma orphelin associe aux retinoides ror gamma (t) |
| EP3294713B1 (en) | 2015-05-15 | 2021-02-17 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Substituted tetrahydroquinolinone compounds as ror gamma modulators |
| EP3356366B1 (en) | 2015-10-01 | 2019-08-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pteridine derivatives as modulators of ror gamma |
| EP3390396B1 (en) | 2015-12-15 | 2022-07-06 | Astrazeneca AB | Isoindole compounds |
| US11358967B2 (en) | 2016-01-20 | 2022-06-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted pyrazino[2,3-b]pyrazines and pyrazino[2,3-c]pyridazines as modulators of ROR gamma |
| UY37507A (es) | 2016-12-05 | 2018-06-29 | Lead Pharma Holding Bv | Moduladores de ror gamma (ror¿) |
| US20200031753A1 (en) | 2017-04-06 | 2020-01-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclopropyl alkyl amines and process for their preparation |
| WO2018229155A1 (en) | 2017-06-14 | 2018-12-20 | Astrazeneca Ab | 2,3-dihydroisoindole-1-carboxamides useful as ror-gamma modulators |
| CN109206346A (zh) * | 2017-07-01 | 2019-01-15 | 复旦大学 | 叔胺类衍生物或其盐及其制备方法和用途 |
| CN107903263B (zh) * | 2017-12-28 | 2019-11-12 | 山东铂源药业有限公司 | 一种帕布昔利布中间体的合成方法 |
| MX2020011405A (es) | 2018-05-03 | 2021-01-08 | Jiangsu Hengrui Medicine Co | Derivados de bencimidazol como moduladores del receptor gamma huerfano (rory) relacionado con retinoide y usos farmaceuticos de los mismos. |
| EP3867224A1 (en) | 2018-10-18 | 2021-08-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Scalable synthesis of optically active 1-cyclopropylalkyl-1-amines |
| US20230014730A1 (en) | 2019-09-23 | 2023-01-19 | Nanjing Zhengxiang Pharmaceuticals Co., Ltd. | Phosphodiesterase inhibitors and use |
| TW202118751A (zh) | 2019-10-31 | 2021-05-16 | 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 | RORγ調節劑的酸加成鹽 |
| WO2022106547A1 (en) | 2020-11-19 | 2022-05-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for synthesising a ror gamma inhibitor |
| WO2022106549A1 (en) | 2020-11-19 | 2022-05-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline salts of a ror gamma inhibitor |
| WO2022106551A1 (en) | 2020-11-19 | 2022-05-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Co-crystals of a ror gamma inhibitor |
| WO2022106548A1 (en) | 2020-11-19 | 2022-05-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Solid forms of a ror gamma inhibitor |
| WO2022106550A1 (en) | 2020-11-19 | 2022-05-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline polymorphic form of a ror gamma inhibitor |
| CN117003757A (zh) * | 2022-05-07 | 2023-11-07 | 苏州浦合医药科技有限公司 | 取代的双环杂芳基化合物作为usp1抑制剂 |
| WO2023232870A1 (en) | 2022-05-31 | 2023-12-07 | Immunic Ag | Rorg/rorgt modulators for the treatment of virus infections like covid-19 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE0102716D0 (sv) * | 2001-08-14 | 2001-08-14 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| WO2009022185A2 (en) * | 2007-08-16 | 2009-02-19 | Astrazeneca Ab | 6, 6-fused heterocycles, their pharmaceutical compositions and methos of use |
| UA103634C2 (en) | 2008-09-26 | 2013-11-11 | Берингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Azaindazole compounds as ccr1 receptor antagonists |
| IN2012DN03449A (uk) | 2009-10-21 | 2015-10-23 | Boehringer Ingelheim Int | |
| JP6093759B2 (ja) * | 2011-06-01 | 2017-03-08 | ジャナス バイオセラピューティクス，インク． | 新規の免疫系調節剤 |
| WO2013170671A1 (zh) * | 2012-05-14 | 2013-11-21 | 华东理工大学 | 蝶啶酮衍生物及其作为egfr、blk、flt3抑制剂的应用 |
| US9242989B2 (en) * | 2014-04-14 | 2016-01-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds as modulators of RORγ |
| EP3356366B1 (en) * | 2015-10-01 | 2019-08-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pteridine derivatives as modulators of ror gamma |
| US11358967B2 (en) * | 2016-01-20 | 2022-06-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted pyrazino[2,3-b]pyrazines and pyrazino[2,3-c]pyridazines as modulators of ROR gamma |
-
2015
- 2015-04-10 US US14/683,682 patent/US9242989B2/en active Active
- 2015-04-10 RS RSP20191083 patent/RS59170B1/sr unknown
- 2015-04-10 KR KR1020167031654A patent/KR102410069B1/ko active IP Right Grant
- 2015-04-10 ME MEP-2019-233A patent/ME03513B/me unknown
- 2015-04-10 NZ NZ723530A patent/NZ723530A/en unknown
- 2015-04-10 KR KR1020207010364A patent/KR102410076B1/ko active IP Right Grant
- 2015-04-10 CN CN201580016630.0A patent/CN106132965B/zh active Active
- 2015-04-10 DK DK15718330.2T patent/DK3131902T3/da active
- 2015-04-10 MX MX2016013342A patent/MX370780B/es active IP Right Grant
- 2015-04-10 CN CN201710445005.9A patent/CN107266454B/zh active Active
- 2015-04-10 ES ES15718330T patent/ES2744299T3/es active Active
- 2015-04-10 MY MYPI2016001598A patent/MY182834A/en unknown
- 2015-04-10 CN CN201710445827.7A patent/CN107266450B/zh active Active
- 2015-04-10 PL PL15718330T patent/PL3131902T3/pl unknown
- 2015-04-10 SI SI201530865T patent/SI3131902T1/sl unknown
- 2015-04-10 BR BR122020020657-8A patent/BR122020020657B1/pt active IP Right Grant
- 2015-04-10 UA UAA201610804A patent/UA120094C2/uk unknown
- 2015-04-10 EP EP18177902.6A patent/EP3418280B1/en active Active
- 2015-04-10 LT LTEP15718330.2T patent/LT3131902T/lt unknown
- 2015-04-10 JP JP2016562565A patent/JP6282759B2/ja active Active
- 2015-04-10 EA EA201691978A patent/EA031351B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-04-10 HU HUE15718330A patent/HUE045847T2/hu unknown
- 2015-04-10 MA MA046373A patent/MA46373A/fr unknown
- 2015-04-10 BR BR112016021962A patent/BR112016021962A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2015-04-10 CA CA2944787A patent/CA2944787C/en active Active
- 2015-04-10 PE PE2020001484A patent/PE20211002A1/es unknown
- 2015-04-10 EA EA201890329A patent/EA035063B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-04-10 WO PCT/US2015/025328 patent/WO2015160654A1/en active Application Filing
- 2015-04-10 UA UAA201803569A patent/UA121255C2/uk unknown
- 2015-04-10 PT PT15718330T patent/PT3131902T/pt unknown
- 2015-04-10 PE PE2016001963A patent/PE20161572A1/es unknown
- 2015-04-10 AU AU2015247983A patent/AU2015247983B2/en not_active Ceased
- 2015-04-10 EP EP15718330.2A patent/EP3131902B1/en active Active
- 2015-04-10 SG SG11201608537SA patent/SG11201608537SA/en unknown
- 2015-04-10 AP AP2016009403A patent/AP2016009403A0/en unknown
- 2015-04-13 AR ARP150101103A patent/AR100058A1/es not_active Application Discontinuation
- 2015-04-13 TW TW107130729A patent/TWI652268B/zh not_active IP Right Cessation
- 2015-04-13 UY UY0001036077A patent/UY36077A/es not_active Application Discontinuation
- 2015-04-13 TW TW104111832A patent/TWI655192B/zh not_active IP Right Cessation
- 2015-11-20 US US14/946,873 patent/US20160075706A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-08-22 IL IL247419A patent/IL247419B/en active IP Right Grant
- 2016-09-20 US US15/270,029 patent/US9598415B2/en active Active
- 2016-09-27 CL CL2016002421A patent/CL2016002421A1/es unknown
- 2016-10-11 PH PH12016502019A patent/PH12016502019A1/en unknown
-
2017
- 2017-01-23 HK HK18104174.0A patent/HK1244801A1/zh unknown
- 2017-01-23 HK HK18104172.2A patent/HK1244800A1/zh unknown
- 2017-02-07 US US15/426,208 patent/US20180022749A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-01-24 JP JP2018009384A patent/JP6463855B2/ja active Active
- 2018-09-06 US US16/123,139 patent/US20190002465A1/en not_active Abandoned
- 2018-12-20 IL IL26387818A patent/IL263878B/en active IP Right Grant
-
2019
- 2019-04-30 AU AU2019203027A patent/AU2019203027B2/en not_active Ceased
- 2019-09-02 HR HRP20191579 patent/HRP20191579T1/hr unknown
- 2019-09-09 CY CY20191100942T patent/CY1122012T1/el unknown
-
2020
- 2020-02-04 PH PH12020500252A patent/PH12020500252A1/en unknown
- 2020-07-21 AR ARP200102050A patent/AR119454A2/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA120094C2 (uk) | Сполуки як модулятори ror-гамма | |
| EP3041821B1 (en) | Bicylic compounds as modulators of rorgamma | |
| KR20190083651A (ko) | 글루코코르티코이드 수용체의 억제제 | |
| US10450314B2 (en) | Pteridine derivatives as modulators of ROR gamma | |
| US11358967B2 (en) | Substituted pyrazino[2,3-b]pyrazines and pyrazino[2,3-c]pyridazines as modulators of ROR gamma | |
| RU2802287C2 (ru) | Боратное производное азетидина | |
| TW201838997A (zh) | 作為RORγ調節劑之化合物 |