JP2017511357A - Rorガンマのモジュレーターとしての化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
ここに特に定義されない用語は総合の開示及び全体としての状況に鑑みて、当業者に明らかである意味を有する。
本明細書に使用される、下記の定義が、特にことわらない限り、適用される。
接頭辞Cx-y(式中、x及びyは自然数をそれぞれ表す)の使用は直接関連して特定され、言及される、鎖構造もしくは環構造又は全体としての鎖構造及び環構造の組み合わせが、yの最大数及びxの最小数の炭素原子からなってもよいことを示す。
一般に、二つ以上のサブグループを含む基について、特に示されない限り、最後に挙げられたサブグループは基結合位置であり、例えば、置換基“アリール-C1-3-アルキル”はC1-3-アルキル基(これはコアー又はその置換基が結合される基に結合される)に結合されるアリール基を意味する。しかしながら、結合が最初に挙げられたサブグループの直前に示される場合、その最初に挙げられたサブグループは基結合位置であり、例えば、置換基“-S(O)nC1-6アルキル”はS(O)n 基(これはコアー又はその置換基が結合される基に結合される)に結合されるC1-6-アルキル基を意味する。
例えば、“C1-5アルキル”という用語はH3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、 H3C-CH(CH3)-CH2- 、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2- 、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を含む。
アルキルの更なる例はメチル (Me; -CH3)、エチル (Et; -CH2CH3)、 1-プロピル (n-プロピル; n-Pr; -CH2CH2CH3) 、2-プロピル (i-Pr; イソ-プロピル; -CH(CH3)2)、1-ブチル (n-ブチル; n-Bu; -CH2CH2CH2CH3)、2-メチル-1-プロピル (イソ-ブチル; i-Bu; -CH2CH(CH3)2) 、2-ブチル (sec-ブチル; sec-Bu; -CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル (tert-ブチル; t-Bu; -C(CH3)3)、1-ペンチル (n-ペンチル; -CH2CH2CH2CH2CH3)、 2-ペンチル (-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル (-CH(CH2CH3)2)、3-メチル-1-ブチル (イソ-ペンチル; -CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-2-ブチル (-C(CH3)2CH2CH3)、 3-メチル-2-ブチル (-CH(CH3)CH(CH3)2)、 2,2-ジメチル-1-プロピル(ネオ-ペンチル;-CH2C(CH3)3)、2-メチル-1-ブチル (-CH2CH(CH3)CH2CH3) 、1-ヘキシル (n-ヘキシル; -CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ヘキシル (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3) 、3-ヘキシル (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、 2-メチル-2-ペンチル (-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-メチル-2-ペンチル (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-メチル-3-ペンチル (-C(CH3)(CH2CH3)2) 、2-メチル-3-ペンチル (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-ジメチル-2-ブチル (-C(CH3)2CH(CH3)2) 、3,3-ジメチル-2-ブチル (-CH(CH3)C(CH3)3)、2,3-ジメチル-1-ブチル (-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3)、2,2-ジメチル-1-ブチル (-CH2C(CH3)2CH2CH3)、3,3-ジメチル-1-ブチル (-CH2CH2C(CH3)3) 、2-メチル-1-ペンチル (-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3) 、3-メチル-1-ペンチル (-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-ヘプチル (n-ヘプチル) 、2-メチル-1-ヘキシル、3-メチル-1-ヘキシル、2,2-ジメチル-1-ペンチル、2,3-ジメチル-1-ペンチル、2,4-ジメチル-1-ペンチル、3,3-ジメチル-1-ペンチル、2,2,3-トリメチル-1-ブチル、3-エチル-1-ペンチル、1-オクチル (n-オクチル) 、1-ノニル (n-ノニル); 1-デシル (n-デシル) 等である。
用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等は、更に特定されないと、相当する数の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味し、この場合、全ての異性体形態が含まれる。
アルキルについての上記定義はアルキルが別の(組み合わされた)基、例えば、Cx-yアルキルアミノ又はCx-yアルコキシの一部である場合にも適用される。
アルケニルは必要により一つ以上の二重結合に関してシスもしくはトランス又はE配向もしくはZ配向で存在してもよい。
ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)の例は-CF3、-CHF2 、-CH2F 、-CF2CF3 、-CHFCF3 、-CH2CF3 、-CF2CH3 、-CHFCH3 、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF=CF2 、-CCl=CH2、-CBr=CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3 、-CHFCH2CF3等である。
ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及び/又はヨウ素原子に関する。
“シクロアルキル”という用語は、単独で、又は組み合わせて使用される場合に、非芳香族3〜12員(好ましくは、3〜6員)単環式炭素環基又は非芳香族6〜10員融合二環式、橋かけ二環式の、プロペラン又はスピロ環式炭素環基を表す。C3-12 シクロアルキルは飽和又は部分不飽和であってもよく、その炭素環は環のいずれかの原子により結合されてもよく、これが安定な構造の発生をもたらす。3〜10員単環式炭素環の非限定例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、及びシクロヘキサノンが挙げられる。6〜10員融合二環式炭素環基の非限定例として、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[3.3.0]オクタン、ビシクロ[4.3.0]ノナン、及びビシクロ[4.4.0]デカニル(デカヒドロナフタレニル)が挙げられる。6〜10員橋かけ二環式炭素環基の非限定例として、ビシクロ[2.2.2]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、及びビシクロ[3.2.1]オクタニルが挙げられる。6〜10員プロペラン炭素環基の非限定例として、[1.1.1.]プロペラン、[3.3.3]プロペラン及び[3.3.1]プロペランが挙げられるが、これらに限定されない。6〜10員スピロ環式炭素環基の非限定例として、スピロ[3,3]ヘプタニル、スピロ[3,4]オクタニル及びスピロ[4,4]ヘプタニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“ヘテロアリール”という用語は、単独で、又は組み合わせて使用される場合に、2-10個の炭素原子とN、NH、NR’ 、O及びSから選ばれた1-4 個のヘテロ原子環原子とを含むヘテロ芳香族環系を表し、この場合、R’はC1-6アルキルであり、芳香族5〜6員単環式ヘテロアリール及び芳香族7〜11員ヘテロアリール二環式環又は融合環を含み、この場合、環の少なくとも一つが芳香族である。5〜6員単環式ヘテロアリール環の非限定例として、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、及びプリニルが挙げられる。7〜11員ヘテロアリール二環式又は融合環の非限定例として、ベンゾイミダゾリル、1,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-2-オン、キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ [2,3-d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロロ [2,3-b]ピリジニル、及びイミダゾ [4,5-b]ピリジニルが挙げられる。硫黄及び窒素は必要により全ての可能な酸化段階で存在してもよい(硫黄→スルホキシド-SO-、スルホン-SO2-;窒素→N-オキサイド)。
特に示されない限り、明細書及び特許請求の範囲中で、所定の化学式又は名称は互変異性体及び全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体(例えば、鏡像体、ジアステレオマー、E/Z 異性体等)及びこれらのラセミ体だけでなく、別々の鏡像体の異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又はこのような異性体及び鏡像体が存在する場合の以上の形態のいずれかの混合物だけでなく、これらの医薬上許される塩を含む塩、並びにそれらの相当する非溶媒和形態だけでなく、医薬上許される溶媒、例えば、水、エタノール等との溶媒和形態を含むべきである。
本発明の化合物はまたそれらの同位元素標識形態を含む。本発明の組み合わせの活性薬剤の同位元素標識形態は前記活性薬剤の一つ以上の原子が自然に通常見られる前記原子の原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する1個以上の原子により置換されたという事実以外は前記活性薬剤と同じである。直ぐに商業上入手でき、かつ良く確立された操作に従って本発明の組み合わせの活性薬剤にとり込まれる同位元素の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位元素、例えば、2H、3H、13C 、14C 、15N 、18O 、17O 、31P 、32P 、35S 、18F 、及び36Clがそれぞれ挙げられる。1個以上の上記同位元素及び/又はその他の原子のその他の同位元素を含む本発明の組み合わせの活性薬剤、そのプロドラッグ、又はいずれかの医薬上許される塩が本発明の範囲内であることが意図されている。
“医薬上許される”という表現は、理にかなった医療判断内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症を生じないでヒト及び動物の組織と接触しての使用に適し、かつ妥当な利益/リスク比と釣り合うこれらの化合物、物質、組成物、及び/又は剤形を表すのに本明細書で使用される。医薬上許される塩として、医薬上許される無機及び有機の酸及び塩基から誘導されるものが挙げられる。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−p−硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−2−硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。その他の酸、例えば、シュウ酸は、それら自体で医薬上許されないが、化合物及びそれらの医薬上許される酸付加塩を得る際の中間体として有益な塩の調製に使用し得る。更なる医薬上許される塩はアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属からのカチオンで生成し得る(また、Pharmaceutical salts, Birge, S.M. ら著, J.Pharm.Sci., (1977), 66, 1-19を参照のこと)。
本発明の医薬上許される塩は塩基性又は酸性部分を含む親化合物から通常の化学方法により合成し得る。一般に、このような塩はこれらの化合物の遊離酸又塩基形態を水又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリルのような有機希釈剤、又はこれらの混合物中で充分な量の適当な塩基又は酸と反応させることにより調製し得る。
本発明の目的に治療上有効な量は病気の症候を予防し、もしくはこれらの症候を軽減することができ、又は治療された患者の生存を延長する物質の量を意味する。
本発明の実施態様
本発明の一般実施態様は下記の式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩に関する。
R1は
-CN;
-S(O)nR6 ;
-S(O)nNR7R8 ;
-S(O)(NR9)R6;
-N(R9)C(O)R6 ;
-N(R9)C(O)OR6 ;
-N(R9)S(O)nR6 ;
-C(O)OR9 ;
-C(O)NR7R8; もしくは
-C(O)R9 であり、又は
R1のR6、R7、R8もしくはR9はWに環化されて環を形成してもよく、かつ
R2及びR3はそれぞれ独立に
(A) -H;
(B) C1-3 アルキル(必要により下記の基から選ばれた1個、2個又は3個の基で置換されていてもよい:
a)C3-6 シクロアルキル;
b)-OR9;
c)-CN;
d)-CF3;
e)-ハロ;
f) -C(O)OR9;
g)-C(O)N(R9)2;
h)-S(O)nR9 ; 及び
i)-S(O)nNR7R8 )又は
(C) C3-6 シクロアルキル;
(D) C3-6 複素環
であり、又は
R2及びR3はそれらが結合されている炭素と一緒にされてC3-6 炭素環式環を形成し、又は
R2及びR3はそれらが結合されている炭素と一緒にされてC3-6 複素環を形成し、又は
R2もしくはR3はWに環化されて環を形成してもよく、
(A) C1-6 アルキル(必要により下記の基から選ばれた1個、2個又は3個の基で置換されていてもよい:
a) C3-6 シクロアルキル;
b) C3-6 複素環;
c)-OR9;
d)-CN;
e)-S(O)nR9 ;
f)-ハロ; 及び
g)-CF3)、又は
(B) C3-12 シクロアルキル(必要により下記の基から選ばれた1個、2個又は3個の基で置換されていてもよい:
a)C1-6 アルキル;
b)-OR9;
c)-CN;
d)-S(O)nR9 ;
e)-ハロ; 及び
f)-CF3)又は
(C) アリール、ヘテロアリール又は複素環(それぞれ必要により下記の基から選ばれた1個、2個又は3個の基で置換されていてもよい:
a)C1-6 アルキル;
b)C3-6シクロアルキル;
c)-OR9;
d)-CN;
e)-S(O)nR9 ;
f)-ハロ、及び
g)-CF3)
であり、
(A) C1-6 アルキル、C3-6 シクロアルキル又はC3-6 複素環(それぞれ必要により下記の基から選ばれた1個、2個又は3個の基で置換されていてもよい:
a) C3-6 シクロアルキル;
b) C3-6 複素環;
c)-OR9;
d)-CN;
e)-S(O)nNR7R8
f)-S(O)nR9 ;
g)-ハロ;及び
h)-CF3)又は
(B)-OR9;
(C)-CN;
(D)-CF3;
(E)-ハロ;
(F)-S(O)nNR7R8 ;
(G) -S(O)nR9; 及び
(H)-NR7R8)
であり、
a) C1-6 アルキル;
b)C3-6 シクロアルキル;
c)-OR9;
d)-CN;
e)-CF3;
f)-ハロ;
g)-NR7R8;
h) -C(O)OR9; 及び
i)-C(O)N(R9)2)
であり、
R6 は
(A) -OH;
(B) C1-6 アルキル(必要により下記の基から選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい:
a)C3-6シクロアルキル;
b)-OR9;
c)-CN;
d)-CF3; 及び
e)-ハロ)
(C) C3-6 シクロアルキル; 及び
(D) -CF3
から選ばれ、
(A) -H;
(B) C1-3 アルキル(必要により下記の基から選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい:
a)C3-6シクロアルキル;
b)-OR9;
c)-CN;
d)-ハロ)、及び
(C) C3-6シクロアルキル
から選ばれ、又は
R7及びR8は、それらが結合されている窒素と一緒に、3-6 個の炭素原子を有する飽和環を形成し、前記飽和環中の1個の炭素原子は必要により-O- 、-NR9- もしくは-S(O)n- により置換されていてもよく、
R9は
(A) -H;
(B) C1-3 アルキル(必要により下記の基から選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい:
a)C3-6シクロアルキル;
b)-OR9;
c)-CN;
d) -CF3; 及び
e)-ハロ)、又は
(C)C3-6シクロアルキル
から選ばれ、かつ
nは0、1又は2である。
種々の置換基定義内の付加的な下位の実施態様は下記の実施態様を含む。
(1) R1が
-CN,
-S(O)nR6 ,
-S(O)nNR7R8;
-N(H)S(O)nR6又は
-S(O)(NH)R6 であり、かつ
R6が
(A) C1-3 アルキル(必要により下記の基から選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい:
a)C3-6シクロアルキル;
b)-OR9; 及び
c)-CN )又は
(B) C3-6シクロアルキル
であり、
R7及びR8がそれぞれ独立に:
(A) -H; 又は
(B) C1-3 アルキル
であり、かつ
R9が
(A) -H;
(B) C1-3 アルキル;又は
(C) C3-6シクロアルキル
から選ばれ、かつ
nが1又は2である。
-S(O)nR6、
-S(O)nNR7R8、又は
- S(O)(NH)R6
であり、かつ
R6が
(A) C1-3 アルキル(必要により下記の基から選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい:
a)C3-6シクロアルキル;
b)-OR9; 及び
c)-CN; )又は
(B) C3-6シクロアルキル
であり、
R7及びR8がそれぞれ独立に:
(A) -H; 又は
(B) C1-3 アルキル
であり、かつ
R9が
(A) -H;
(B) C1-3 アルキル; 又は
(C) C3-6シクロアルキル
から選ばれ、かつ
nが1又は2である。
(3)R1が-S(O)nR6、-S(O)nNR7R8 又は-S(O)(NH)R6 であり、かつ
R6がC1-3 アルキルであり、かつ
R7及びR8がそれぞれ独立に
(A) -H; 又は
(B) C1-3 アルキル
であり、かつ
nが2である。
(1) R2及びR3がそれぞれ独立に
(A) -H;
(B) C1-3 アルキル(必要により下記の基から選ばれた1個、2個又は3個の基で置換されていてもよい:
a)C3-6 シクロアルキル;
b)-OR9; 又は
c)-ハロ)
から選ばれ、また
R2及びR3はそれらが結合されている炭素と一緒にされてC3-6 炭素環式環を形成し、又は
R2及びR3はそれらが結合されている炭素と一緒にされてC3-6 複素環を形成し、かつ
R9が
(A) -H; 及び
(B) C1-3 アルキル
から選ばれる。
(2) R2及びR3がそれぞれ独立に
(A) -H; 及び
(B) C1-3 アルキル
から選ばれる。
(3)R2及びR3がHである。
(1)R4が
(A) C1-6 アルキル(必要により下記の基から選ばれた1個、2個又は3個の基で置換されていてもよい:
a)C3-6 シクロアルキル;
b)4員、5員又は6員複素環;
c)-OR9;
d)-CN;
e)-ハロ; 及び
f)-CF3)又は
(B) C3-6 シクロアルキル(必要により下記の基から選ばれた1個、2個又は3個の基で置換されていてもよく:
a)C1-6 アルキル;
b)-OR9;
c)-CN;
d)-ハロ; 及び
e)-CF3、かつ
前記C3-6 シクロアルキル中の1個の炭素が必要により-O- により置換されていてもよい);
(C) フェニル; 又は
(D) 4員、5員又は6員複素環
であり、
R9が
(A) -H; 及び
(B) C1-3 アルキル
から選ばれる。
(A) C1-6 アルキル(必要により下記の基から選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい:
a)C3-6シクロアルキル;
b)4員、5員又は6員複素環;
c)-OR9;
d)-CN;
e)-ハロ; 及び
f)-CF3)又は
(B) C3-6 シクロアルキル(必要により下記の基から選ばれた1個、2個又は3個の基で置換されていてもよい:
a)C1-6 アルキル;
b)-OR9;
c)-CN;
d)-ハロ; 及び
e)-CF3);又は
(C) フェニル; 又は
(D) 5員又は6員複素環
であり、かつ
R9がC1-3 アルキルである。
(A) C1-6 アルキル(必要によりC3-6シクロアルキル、ハロ、-CF3、及びC1-3 アルコキシから選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい); 又は
(B) C3-6 シクロアルキル(必要によりC1-6 アルキル、-CF3、及びハロから選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい); 又は
(C) 5員複素環
である。
(1)R5がアリール、ヘテロアリール又は複素環(それぞれ必要により下記の基から選ばれた1個、2個又は3個の基で置換されていてもよい:
a) C1-6 アルキル;
b)C3-6シクロアルキル;
c)-OR9;
d)-CN;
e)-CF3;
f)-ハロ; 及び
g)-NR7R8)
であり、かつ
R7、R8及びR9がそれぞれ独立に
(A) -H; 及び
(B) C1-3 アルキル
から選ばれる。
(2)R5が
(A) フェニル(必要により下記の基から選ばれた1個、2個又は3個の基で置換されていてもよい:
a) C1-6 アルキル;
b)C3-6シクロアルキル;
c)-OR9;
d)-CN;
e)-CF3; 及び
f)-ハロ);又は
(B) 5員又は6員ヘテロアリール(必要により下記の基から選ばれた1個、2個又は3個の基で置換されていてもよい:
a) C1-6 アルキル;
b)C3-6 シクロアルキル;
c)-OR9;
d)-CN;
e)-CF3;
f)-ハロ; 及び
g)-NR7R8)
であり、かつ
R7、R8及びR9がそれぞれ独立に
(A) -H; 及び
(B) C1-3 アルキル
から選ばれる。
a) C1-6 アルキル;
b)C3-6シクロアルキル;
c)-OR9;
d)-CF3; 及び
e)-NR7R8)
であり、かつ
R7及びR8がそれぞれ独立に
(A) -H;
(B) C1-3 アルキル
から選ばれ、かつ
R9がC1-3 アルキルである。
(4)R5がピリミジニル(必要により下記の基から選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい:
a) C1-3 アルキル;
b)C3-5 シクロアルキル;
c) C1-3 アルコキシ; 及び
d) -CF3)
である。
(1) Wがフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル又はC3-12 シクロアルキル(それぞれ必要により下記の基から選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい:
a) C1-6 アルキル;
b)C3-6シクロアルキル;
c)-OR9;
d)-CN;
e)-CF3;
f)-ハロ;
g)-NR7R8
h) -C(O)OR9; 及び
i)-C(O)N(R9)2)
であり、
R7、R8及びR9がそれぞれ
(A) -H; 及び
(B) C1-3 アルキル
から選ばれる。
(2) Wがフェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピペリジニルである。
付加的な実施態様として、R1、R2、R3、R4、R5、R6、及びWについての上記の下位の実施態様のあらゆる可能な組み合わせが挙げられる。
先の式 (I)の化合物の付加的な下位概念の実施態様として下記の実施態様が挙げられる。
(1) R1が
-S(O)nR6、
-S(O)nNR7R8 、又は
-S(O)(NH)R6
であり、
R2及びR3がそれぞれ独立に
(A) -H; 及び
(B) C1-3 アルキル
から選ばれ、
R4が
(A) C1-6 アルキル(必要により下記の基から選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい:
a)C3-6 シクロアルキル;
b)4員、5員又は6員複素環;
c)-OR9;
d)-CN;
e)-ハロ; 及び
f)-CF3)
(B) C3-6 シクロアルキル(必要により下記の基から選ばれた1個、2個又は3個の基で置換されていてもよい:
a)C1-6 アルキル;
b)-OR9;
c)-CN;
d)-ハロ; 及び
e)-CF3)
(C) フェニル; 又は
(D)5員又は6員複素環
であり、
(A) フェニル(必要により下記の基から選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい:
a) C1-6 アルキル;
b)C3-6 シクロアルキル;
c)-OR9;
d)-CN;
e)-CF3; 及び
f)-ハロ)又は
(B) ピリジニル又はピリミジニル(それぞれ必要により下記の基から選ばれた1個、2個又は3個の基で置換されていてもよい:
a) C1-6 アルキル;
b)C3-6シクロアルキル;
c)-OR9;
d)-CN;
e)-CF3;
f)-ハロ; 及び
g)-NR7R8)
であり、かつ
a) C1-6 アルキル;
b)C3-6 シクロアルキル;
c)-OR9;
d)-CN;
e)-CF3;
f)-ハロ;
g)-NR7R8
h) -C(O)OR9; 及び
i)-C(O)N(R9)2)
であり、
R6が
(A) C1-3 アルキル(必要により下記の基から選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい:
a)C3-6 シクロアルキル;
b)-OR9 及び
c)-CN )又は
(B) C3-6シクロアルキル;
であり、
R7、R8及びR9がそれぞれ独立に
(A) -H; 又は
(B) C1-3 アルキル
であり、かつ
nが2である、上記された式 (I)の化合物、又はその医薬上許される塩。
R2及びR3がHであり、
R4が
(A) C1-6 アルキル(必要によりC3-6 シクロアルキル、-CF3、及びC1-3 アルコキシから選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい); 又は
(B) C3-6 シクロアルキル(必要によりC1-6 アルキル、-CN 、及びハロから選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい); 又は
(C) 5員複素環
であり、
R5がピリミジニル(必要により下記の基から選ばれた1個、2個又は3個の基で置換されていてもよい:
a) C1-6 アルキル;
b)C3-6 シクロアルキル;
c)-OR9;
d)-CF3; 及び
e)-NR7R8)
であり、
Wがフェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピペリジニルであり、
R6がC1-3 アルキルであり、
R7、R8、R9がそれぞれ独立に
(A) -H; 又は
(B) C1-3 アルキル
であり、かつ
nが2である、上記された式 (I)の化合物、又はその医薬上許される塩。
a) C1-3 アルキル;
b)C3-5 シクロアルキル; 及び
c)C1-3 アルコキシ)
であり、かつ
Wがフェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピペリジニルである、 (2) に直前に記載された式 (I)の化合物、又はその医薬上許される塩。
本発明内に入る特別な化合物として、下記の表I中の化合物、又はそれらの医薬上許される塩が挙げられる。
表1
更に、本発明は無機又は有機の酸又は塩基との式 (I)の化合物の医薬上許される塩に関する。
別の局面において、本発明は薬物としての式 (I)の化合物又はこれらの医薬上許される塩に関する。
別の局面において、本発明は患者の治療のための方法における使用のための式 (I)の化合物又はこれらの医薬上許される塩に関する。
別の局面において、本発明は自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療における使用のための式 (I)の化合物又はこれらの医薬上許される塩に関する。
別の局面において、本発明は自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療のための医薬組成物を調製するための式 (I)の化合物又はこれらの医薬上許される塩の使用に関する。
別の局面において、本発明は治療有効量の式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩の一種を患者に投与することを含む自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療方法に関する。
別の局面において、本発明は必要により通常の賦形剤及び/又は担体と組み合わせて活性物質として式 (I)の一種以上の化合物又はこれらの医薬上許される塩を含む医薬組成物に関する。
式 (I)の化合物は以下に記載される一般合成方法(これらがまた本発明の一部を構成する)を使用してつくられてもよい。
本発明の化合物は合成の方法、合成実施例、当業者に知られている方法及び化学文献に報告された方法により調製し得る。以下に記載される合成の方法及び実施例において、置換基R1、R2、R3、R4、R5、及びWは式Iの化合物の詳細な説明に先に定義された意味を有するべきである。ここに記載されるこれらの方法はその主題の範囲、特許請求された化合物、及び実施例を限定しないで例示として、また本発明の実施可能性のために意図されている。出発化合物の調製が記載されない場合、それらは市販されており、また本明細書に記載された化合物又は方法と同様にして調製されてもよく、又は化学文献に記載されている。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力及びその他の反応条件は当業者により直ぐに選ばれ得る。
式 R1-W-C(R2)(R3)-NH2 のアミン中間体は市販されており、米国特許第7,879,873 号及びWO 2011/049917に記載された一般操作又は参考例に従って調製されてもよく、又は化学文献に記載された方法を使用して当業者により調製されてもよい。
式 (I)の化合物はスキームIに従って中間体A’ から調製し得る。
当業者による上記反応に適した式R4NH2 のアミン及び式A’ のピリミジンの選択はアミン及びピリミジンの立体的性質及び電子的性質の如き基準に基づいてもよい。式B’ のジアミノピリミジンが好適な溶媒(例えば、アセトン)中で好適な塩基(例えば、K2CO3 )の存在下で好適な試薬、例えば、クロロ−オキソ−酢酸エチルエステルと反応させられて式 C’の化合物を完成してもよい。式 C’のジカルボニル化合物が好適な溶媒(例えば、CH2Cl2)中で、好適な反応条件、例えば、適当な温度(例えば、ほぼ周囲温度)で好適な添加剤(例えば、触媒量のDMF )の存在下で好適な脱塩化水素試薬、例えば、塩化オキサリルと反応させられて式 D’の化合物を得てもよい。式 D’のクロロ−プテリジノンが好適な溶媒(例えば、THF )中で好適な反応条件、例えば、適当な温度(例えば、ほぼ周囲温度)で好適な塩基(例えば、Et3N)の存在下で式 R1-W-C(R2)(R3)-NH2 の好適なアミン又はアミン塩、例えば、4-エタンスルホニルベンジルアミンと反応させられて式 E’の化合物を得てもよい。式 E’のピリミジンが好適な溶媒(例えば、1,4-ジオキサン)中で好適な反応条件、例えば、好適な雰囲気(例えば、アルゴン)下で好適な温度(例えば、約100 ℃)で好適なクロスカップリング触媒(例えば、Pd(dppf)Cl2 )の存在下で好適なクロスカップリングパートナー(例えば、ボロン酸)及び好適な塩基(例えば、K3PO4 )とともに加熱されて式 (I)の化合物を得てもよい。
本発明の化合物の調製を実証する非限定実施例が以下に提示される。最適の反応条件及び反応時間は使用される特別な反応体に応じて変化してもよい。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力及びその他の反応条件は当業者によりすぐに選ばれてもよい。特別な操作が合成実施例部分に提示される。中間体及び生成物はシリカゲルによるクロマトグラフィー、再結晶及び/又は逆相HPLC (RHPLC)により精製されてもよい。別個の鏡像体がキラルHPLCを使用してラセミ生成物の分割により得られてもよい。RHPLC 精製方法はどこでも0.1 %のギ酸又は0.1 %のTFA を含む水中の0%から100 %までのアセトニトリルを使用し、下記のカラムの一つを使用した:
a)ウォーターズ・サンファイアーOBD C18 5 μM 30x150 mm カラム
b)ウォーターズ・エクスブリッジOBD C18 5 μM 30x150 mm カラム
c)ウォーターズ ODB C8 5 μM 19x150 mm カラム.
d)ウォーターズ・アトランチスODB C18 5 μM 19x50 mm カラム.
e)ウォーターズ・アトランチスT3 OBD 5 μM 30x100 mm カラム
f)フェノメネクス・ジェミニ・アキシアC18 5 μM 30x100 mm カラム。
HPLC方法:
分析LC/MS 分析方法 A:
カラム: ウォーターズ BEH 2.1x50mm C18 1.7um カラム
勾配:
アセトン (100 mL) 中のA-3 (1.00 g, 5.00 ミリモル) の撹拌懸濁液にクロロオキソ酢酸エチル (0.88 g, 6.43 ミリモル) 続いてK2CO3 (1.85g, 13.39 ミリモル) を添加する。その混合物を周囲温度で18時間撹拌し、固体の沈澱を単離してA-4 を得る。
THF (4 mL)中のA-5 (0.1 g, 0.39 ミリモル) の撹拌懸濁液にTEA (0.16 mL, 1.16 ミリモル) (又はDIEA) 、続いてAG (91 mg, 0.38 ミリモル) を添加する。その反応液を周囲温度で18時間撹拌する。その反応を飽和NH4Cl 水溶液により停止し、有機物をEtOAc で抽出する。有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4) 、デカントし、真空で濃縮する。得られる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体 Aを得る。MS (ES+): m/z 423.0 [M+H]+.
EtOH (50 mL)中のB-3 (1.78 g, 7.79 ミリモル) の溶液にSnCl2 (1.48 g, 7.79 ミリモル) を添加し、4時間にわたって加熱、還流する。その反応液を周囲温度に冷却し、次いで氷の上に注ぐ。その溶液を1N NaOH 水溶液で処理してpHを約9にし、次いでケイソウ土のパッドにより濾過する。有機相を分離し、H2O 続いて食塩水で洗浄する。有機層を乾燥させ (Na2SO4) 、デカントし、濃縮する。粗生成物をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してB-4 を得る。
アセトン (10 mL)中のB-4 (0.40 g, 2.01 ミリモル) の撹拌溶液にK2CO3 (0.70 g, 5.06 ミリモル) 続いてクロロオキソ酢酸エチル (0.27 mL, 2.43 ミリモル) を添加する。その反応液を周囲温度で24時間撹拌する。次いでその反応液を濾過し、H2O に再度溶解し、EtOAc で抽出する。水相を分離し、EtOAc でもう2回抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ (Na2SO4) 、デカントし、濃縮してB-5 を得る。
CH2Cl2 (50 mL)中のB-5 (0.70 g, 2.77 ミリモル) の溶液に塩化オキサリル (0.47 mL, 5.54 ミリモル) 続いて5滴のDMF を添加する。その反応液を周囲温度で18時間撹拌する。揮発物を真空で除去する。粗物質をDCM に再度溶解し、H2O に注ぐ。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4) 、デカントし、濃縮する。得られる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してB-6 を得る。
THF (10 mL) 中のB-6 (0.83 g, 3.06 ミリモル) の撹拌溶液にDIEA (1.07 mL, 6.12 ミリモル) 続いてAF (0.72 g, 3.06 ミリモル) を添加する。その反応液を周囲温度で18時間撹拌する。揮発物を真空で除去し、粗残渣をDCM 中で再度懸濁させ、H2O に注ぐ。水相を分離し、DCM でもう2回抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4) 、デカントし、濃縮する。得られる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体 Bを得る。MS (ES+): m/z 434.1 [M+H]+.
(注:方法34に記載されるように、A-3 (方法 1) 及びB-4 (方法 2) とクロロオキソ酢酸エチルの反応から生成されたオキサルアミド酸エチルエステル中間体は単離され、好適な溶媒、例えば、EtOH中で好適な塩基、例えば、TEA とともに好適な温度(例えば、130 ℃)で加熱されて相当する中間体A-3 及びB-5 をそれぞれ得てもよい)。
方法 4:
中間体ACの合成
-10 ℃のEtOH (10 mL)中のAC-2 (363 mg, 2.71 ミリモル) の溶液にBr2 (432 mg, 2.71ミリモル) を添加する。その反応混合物を周囲温度で18時間撹拌する。その溶液を濃縮し、残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体ACを得る。MS (ES+): m/z 214.3 [M+H]+.
0℃のDCM (1.5 L) 中のAD-2 (66.0 g, 0.48モル) 及びTEA (145.1 g, 1.44モル) の撹拌溶液にDCM (500 mL)中のTf2O (164.2 g, 0.58 モル) の溶液を滴下して添加し、3時間撹拌する。その反応混合物をH2O (200 mL)の添加により反応停止し、DCM (3 x 500 mL)で抽出する。合わせた有機相を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、デカントし、濃縮する。得られる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してAD-3を得る。
無水THF (400 mL)中のAD-3 (17.0 g, 0.06モル) 、ビニルボロン酸ピナコールエステル(29.3 g, 0.09モル) 、K2CO3 (26.3 g, 0.19モル) 、Ag2O (1.7 g, 10質量%) 及びPd(dppf)Cl2 (1.7 g, 10%質量%) の混合物を窒素雰囲気下で還流して18時間撹拌する。その混合物を周囲温度に冷却し、濾過する。濾液を減圧で濃縮し、得られる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してAD-4を得る。
EtOH (500 mL) 中のAD-4 (27.3 g, 0.28モル) 及びRaNi (30.0 g, 10質量%) の混合物を水素雰囲気下で16時間撹拌する。容器をN2でパージし、内容物を濾過する。濾液を減圧で濃縮し、得られるAD-5 (19.6 g) を直接使用する。
-10 ℃のEtOH (300 mL) 中のAD-5 (19.6 g, 0.13モル) の撹拌溶液にBr2 (52.9 g, 0.33 モル) を添加する。添加後に、その混合物を周囲温度で30分間撹拌する。その反応混合物を10% Na2S2O3 水溶液の添加により反応停止し、10% Na2CO3 水溶液の添加により塩基性にしてpH約8に調節する。その混合物をEtOAc (3 x 200 mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ (Na2SO4) 、デカントし、濃縮する。得られる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体ADを得る。MS (ES+): m/z 228.9 [M+H]+.
-10 ℃のEtOH (15 mL)中のAE-1 (660 mg, 4.12 ミリモル) の溶液にBr2 (658 mg, 4.12ミリモル) を添加する。その反応液を周囲温度で3時間撹拌する。MeOH中のNH3 溶液 (2N, 1 mL) を添加して中和する。その混合物を濃縮し、SiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体AEを得る。MS (ES+): m/z 240.9 [M+H]+.
CCl4 (1.40 L) 中のAF-2 (200 g, 1.09モル) 、NBS (425.02 g, 2.39モル) 及びAIBN (17.82 g, 108.54 ミリモル) の混合物を18時間還流する。その混合物をH2O とDCM の間に分配する。有機層を乾燥させ (Na2SO4) 、デカントし、濃縮してAF-3を得る。
0℃のACN (500 mL)中のAF-3 (333 g, 974 ミリモル) 及びDIEA (129 g, 1 モル) の溶液にACN (150 mL)中のAF-4 (138 g, 1 モル) を滴下して添加する。その混合物を5時間撹拌し、次いで濃縮する。得られる残渣をMeOHから結晶化してAF-5を得る。
MeOH (200 mL) 中のAF-5 (50 g, 190 ミリモル) の溶液を-78 ℃のMeOH中のNH3 の溶液(2N, 800 mL)に添加する。その反応混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次いで濃縮する。得られる残渣をEtOAc から結晶化してAF-6を得る。
MeOH中のHCl (1N, 250 mL)中のAF-6 (50 g, 250 ミリモル) の溶液を周囲温度で12時間撹拌し、次いで濃縮して中間体AFをHCl 塩として得る。MS (ES+): m/z 200.4 [M+H]+.
AcOH (2.63 g, 43.8 ミリモル) 中のAG-2 (6.0 g, 36.6 ミリモル) の懸濁液にH2O (20.0 mL) 中のKMnO4 (5.78 g, 36.6 ミリモル) の溶液を滴下して添加する。その反応混合物を周囲温度で15時間撹拌する。その混合物を水で希釈し、EtOAc で抽出する。有機層を乾燥させ (Na2SO4) 、デカントし、濃縮する。得られる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してAG-3を得る。
MeOH (30 mL)中のAG-3 (3.3 g, 16.8 ミリモル) 及びPd/C (500 mg, 10% /カーボン触媒) の溶液を周囲温度でH2 (3.5kg/cm2(50 psi)) のもとに8時間撹拌する。容器をN2でパージし、濾過し、濾液を濃縮してAG-4を得る。
EtOAc (30 mL) 中のAG-4 (2.5 g, 12.5 ミリモル) の撹拌溶液にEtOAc 中のHCl (2N, 20.0 mL) を添加する。その溶液を周囲温度で5時間撹拌し、次いで濾過して中間体AGを得る。MS (ES+): m/z 201.2 [M+H]+.
THF (600 mL)中のAH-2 (20.0 g, 0.12モル) 、RaNi (40 g) 、Boc2O (31.7g, 0.14モル) 及びTEA (24.5 g, 0.24モル) の溶液を周囲温度でH2 (3.5kg/cm2(50 psi)) のもとに12時間撹拌する。その混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮する。得られる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してAH-3を得る。
-10 ℃のAcOH (200 mL) 中のAH-3 (65 g, 0.24モル) の懸濁液に水 (500 mL) 中のKMnO4 (45.8 g, 0.29 mL) の溶液を滴下して添加する。完全添加後に、その反応混合物を周囲温度で30分間撹拌する。その混合物をH2O で希釈し、Na2CO3水溶液の添加によりpH約8に塩基性にし、EtOAc で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ (Na2SO4) 、デカントし、濃縮する。得られる残渣を結晶化により精製してAH-4を得る。
MeOH (300 mL) 中の化合物AH-4 (46.5 g, 0.15モル) の撹拌溶液にMeOH (300 mL) 中の4M HClを周囲温度で添加し、15時間撹拌する。その混合物を減圧で濃縮する。得られる残渣を結晶化により精製して中間体AHを得る。MS (ES+): m/z 202.1 [M+H]+.
DCM (3 mL)中のAJ-1 (200 mg, 0.55 ミリモル) の溶液にTEA (0.77 mL, 5.51 ミリモル) 、続いてAJ-2 (175 mg, 1.10 ミリモル) を添加する。その反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで水 (5 mL) で希釈し、EtOAc (20 mL)で抽出する。有機層を乾燥させ (Na2SO4)、デカントし、濃縮する。得られる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体AJを得る。MS (ES+): m/z 485.0 [M+H]+.
AcOH (10 mL)中のAK-2 (3.3 g, 13.1 ミリモル) の溶液にH2O2 (1.37 mL, 13.7 ミリモル) を徐々に添加する。その反応混合物を周囲温度で3時間撹拌し、次いで飽和Na2SO3水溶液で反応停止し、1N NaOH 水溶液で中和する。その混合物をEtOAc で抽出し、濃縮してAK-3を得る。
DCM (10 mL) 中のAK-3 (1.0 g, 3.7 ミリモル) 、MgO (600 mg, 14.9 ミリモル) 、トリフルオロアセトアミド (839 mg, 7.4 ミリモル) 、及び酢酸Rh(II) 二量体 (115 mg, 0.26 ミリモル) の混合物に (ジアセトキシヨード)ベンゼン (1.79 g, 5.6 ミリモル) を添加する。その混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次いで減圧で濃縮する。得られる残渣をMeOHに溶解し、ケイソウ土のパッドにより濾過し、それに、K2CO3 (2.55 g, 18.6 ミリモル) を添加する。その混合物を周囲温度で18時間撹拌し、減圧で濃縮する。得られる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してAK-4を得る。
DCM (2 mL)中の化合物AK-4 (585 mg, 2.1 ミリモル) の撹拌溶液にジオキサン中のHCl(4N, 2 mL)を添加する。その反応混合物を周囲温度で15時間撹拌し、次いで減圧で濃縮して中間体AKを得る。MS (ES+): m/z 185.0 [M+H]+.
トルエン (17 mL)中のAL-2 (250 mg, 0.85 ミリモル) 、Pd2(dba)3 (39 mg, 0.043 ミリモル) 、Xanphos (41 mg, 0.071 ミリモル) 、Josiphos (13 mg, 0.024 ミリモル) 及びTEA (0.83 mL, 0.97 ミリモル) の混合物を脱気し、1時間にわたって115 ℃に加熱する。次いでその反応混合物を周囲温度に冷却し、エタンチオール (0.076 mL, 1.02 ミリモル) を添加する。その反応混合物を3時間にわたって115 ℃に加熱する。その反応混合物を濃縮し、残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してAL-3を得る。
アセトン (14 mL)中のAL-3 (200 mg, 0.71 ミリモル) の溶液に水 (7 mL) 中のオキソン (961 mg, 1.56 ミリモル) の溶液を添加する。その反応混合物を周囲温度で18時間撹拌する。その混合物を濃縮し、次いでH2O で希釈し、DCM で2回抽出する。有機物を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してAL-4を得る。
DCM (4 mL)中のAL-4 (206 mg, 0.67 ミリモル) の溶液にジオキサン中のHCl (4N, 1.68mL, 6.73ミリモル) を添加する。その反応混合物を周囲温度で2時間撹拌する。その反応混合物を濃縮してALをHCl 塩として得る。MS (ES+): m/z 207.1 [M+H]+.
0℃のTHF (20 mL) 中のAM-2 (1 g, 3.81 ミリモル) の溶液にBr2 (0.30 mL, 5.91 ミリモル) を滴下して添加する。その反応混合物を周囲温度に温め、一夜撹拌する。その反応混合物を水で希釈し、次いでEtOAc で抽出する。次いで有機層を飽和NaHCO3水溶液(2X)、水 (2X) 及び食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してAM-3を得る。
AM-4を中間体AL-3と同様の様式で合成する。
AM-5を中間体AL-4と同様の様式で合成する。
EtOH (10 mL)中のAM-5 (146 mg, 0.41 ミリモル) の溶液に10% Pd/C (150 mg)を添加し、その混合物を周囲温度でH2雰囲気下で18時間撹拌する。その反応混合物をセライトにより濾過し、EtOAc で洗浄する。濾液を濃縮し、次いで酢酸中のHBr (1.5 mL, 33 質量%) を添加する。その混合物を周囲温度で2.5 時間撹拌し、次いで濾過してAMをHCl 塩として得る。MS (ES+): m/z 221.1 [M+H]+.
DCM (20 mL) 中のAN-2 (1.3 g, 9.54 ミリモル) の溶液にBr2 (1.53 g, 9.57 ミリモル) を0℃で滴下して添加する。その混合物を周囲温度で12時間撹拌する。その混合物をNaHSO3水溶液で反応停止し、DCM で2回抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してAN-3を得る。
AN-4を中間体AH-4と同様の様式で合成する。
NMP (10 mL) 中のAN-4 (800 mg, 3.24 ミリモル) の溶液にCuI (920 mg, 4.83 ミリモル) 及びCuCN (397 mg, 4.43 ミリモル) を添加する。そのマイクロウェーブ反応液を200℃で3時間加熱する。その混合物をH2O に注ぎ、EtOAc で抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。残渣を再結晶により精製してAN-5を得る。
AN-6を中間体AH-3と同様の様式で合成する。
ANを中間体AHと同様の様式で合成する。MS (ES+): m/z 198.0 [M+H]+.
10℃より下に保ったAcOH (150 mL)中のAO-1 (16.5 g, 83.0 ミリモル) の撹拌溶液にH2O (150 mL)中のKMnO4 (14.5 g, 92.0 ミリモル) の溶液を滴下して添加する。その反応混合物を30分間撹拌する。その混合物を水で希釈し、飽和Na2CO3水溶液の添加により塩基性にし、EtOAc で抽出する。その溶液を濃縮し、残渣をSFC により精製してAO-2を得る。
MeOH (100 mL) 中のAO-2 (7.80 g, 37.0 ミリモル) 及びRa Ni (8.00 g) の混合物を周囲温度でH2雰囲気下で18時間撹拌する。濾過及び濃縮後に残渣をMPLCにより精製してAO-3を得る。
固体のAO-3 (7.40 g, 35.0 ミリモル) にEtOAc (100 mL)中の酢酸エチルエステル (2 mL) 及びHCl を添加する。その溶液を周囲温度で5時間撹拌し、固体を濾過して中間体AOを得る。
MeOH (250 mL) 中のAP-2 (10.3 g, 49 ミリモル) 、Ra Ni (25.0 g) 、Boc2O (16.2 g,74 ミリモル) 及びTEA (10.0 g, 99 ミリモル) の混合物をH2雰囲気下で周囲温度で18時間撹拌する。濾過し、濃縮した後、残渣をMPLCにより精製してAP-3を得る。
MeOH (60 mL)中のAP-3 (6.90 g, 22 ミリモル) の溶液にEtOH (60 mL)中のHCl を添加する。その溶液を周囲温度で3時間撹拌し、濃縮し、再結晶して中間体APを得る。
AcOH (500 mL) 中のAQ-1 (51.5 g, 343 ミリモル) の懸濁液にH2O (500.0 mL)中のKMnO4 (59.7 g, 36.6 ミリモル) の溶液を5℃で滴下して添加する。次いでその反応混合物を周囲温度で1時間撹拌する。その混合物をEtOAc で抽出し、NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4) 、濃縮する。得られる残渣を再結晶により精製してAQ-2を得る。
MeOH (200 mL) 中のAQ-2 (15.0 g, 82 ミリモル) の溶液にRa Ni (10.0 g) 、TEA (34.4 mL) 及びBoc2O (17.8 g)を添加する。その混合物を周囲温度でH2 (3.5kg/cm2(50 psi))雰囲気下で12時間撹拌する。容器をN2でパージし、濾過し、濾液を濃縮する。残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してAQ-3を得る。
MeOH (500 mL) 中のHCl 中のAQ-3 (30.0 g, 105 ミリモル) の溶液を周囲温度で12時間撹拌する。その混合物を濃縮し、再結晶して中間体AQを得る。MS (ES+): m/z 187 [M+H]+
中間体AR及び中間体AS (HCl 塩として; MS (ES+): m/z 202.1 [M+H]+)を中間体AQと同様の様式で合成する。
NH4OH (30 mL)/EtOH (200 mL) 中のAT-3 (32.3 g, 165 ミリモル) 及びPd (3.50 g, 33ミリモル) の混合物を周囲温度でH2(1.1kg/cm2(15 psi)) 雰囲気下で15時間撹拌する。その混合物を濾過し、濃縮し、SiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してAT-4を得る。
EtOH (100 mL) 中のAT-4 (17.5 g, 87 ミリモル) の撹拌溶液にEtOH (100 mL)中のHCl を添加する。その溶液を周囲温度で3時間撹拌し、次いで濃縮し、再結晶して中間体ATを得る。MS (ES+): m/z 201 [M+H]+.
AU-2 (5.25 g, 15.8 ミリモル) 、ナトリウムt-ブトキシド (1.82 g, 18.9 ミリモル) 、Pd(OAc)2 (177 mg, 0.79 ミリモル) 、及び1,1’-ビス (ジイソプロピルホスフィノ)フェロセン (396 mg, 0.95 ミリモル) の混合物をアルゴンでパージされているシールされた容器に添加する。ジオキサン (35 mL) を添加し、その混合物を周囲温度で1時間撹拌する。トリイソプロピルシランチオール(3.72 mL, 17.3 ミリモル) を添加し、その溶液を1時間にわたって100 ℃に加熱する。次いでその反応液をEtOAc 及び水に注ぐ。有機層を濃縮し、残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してAU-3を得る。
THF (25 mL) 中のAU-3 (2.50 g, 6.32 ミリモル) の溶液を0℃に冷却し、アルゴンで脱気する。次いで臭化テトラブチルアンモニウム (2.12 g, 7.58 ミリモル) を添加し、その溶液を0℃で1時間撹拌する。次いでブロモアセトニトリル (660 uL, 9.48 ミリモル) を添加し、その溶液を0℃で5分間撹拌する。その溶液を濃縮し、ジエチルエーテルと水の間に分配する。有機層を濃縮してAU-4を得、更に操作しないでこれを先に進める。
ACN/H2O (10 mL) 中のAU-4 (1.80 g, 6.47 ミリモル) の溶液に過ヨウ素酸ナトリウム (4.18 g, 19.5 ミリモル) 続いて塩化ルテニウム (III) (7.87 mg, 0.038 ミリモル) を添加する。その反応混合物を周囲温度で30分間撹拌し、次いで濃縮する。残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してAU-5を得る。
DCM (3 mL)中のAU-5 (470 mg, 1.51 ミリモル) の撹拌溶液にジオキサン中のHCl (2.00mL, 8.00ミリモル) を添加する。その溶液を周囲温度で1時間撹拌し、濃縮して中間体AUを得る。MS (ES+): m/z 211.1 [M+H]+.
DCM (200 mL)中のAV-2 (20.0 g, 99 ミリモル) の溶液にMeOH (100 mL)中のアンモニアの溶液を0℃で添加し、周囲温度で30分間撹拌する。その混合物を濃縮、乾燥させ、得られる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してAV-3を得る。
MeOH (200 mL) 中のAV-3 (15.0 g, 82 ミリモル) の溶液にRa Ni (10.0 g) 、TEA (34.4 mL) 及びBoc2O (17.8 g)を添加する。その混合物を周囲温度でH2 (3.5kg/cm2)(50 psi))雰囲気下で12時間撹拌する。容器をN2でパージし、濾過し、濾液を濃縮する。残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して AV-4を得る。
MeOH (500 mL)中のHCl 中のAV-4 (30.0 g, 105 ミリモル) の溶液を周囲温度で12時間撹拌する。その混合物を濃縮し、再結晶して中間体AVを得る。MS (ES+): m/z 188.1 [M+H]+.
中間体AWを中間体AVと同様の様式で合成する。
MeOH (2 mL) 中のAX-1 (200 mg, 1.0 ミリモル) の溶液にNH4OAc (723 mg) 及びNaBH3CN (41 mg) を0℃で添加する。その混合物を周囲温度で16時間撹拌する。溶媒を減圧で除去し、水 (50 mL)を添加し、その混合物をpH > 12 に調節し、次いでDCM (50 mL) で抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮する。残渣を分取-TLCにより精製してAX-2を得る。
AX-2をSFC により分離して (S)-AX (67.9%ee) 及び (R)-AX (95.5%ee) を得る。
0℃のEtOH (10 mL)中のBA-2 (1.0 g, 7.34 ミリモル) の溶液にBr2 (379 uL, 7.34 ミリモル) を添加する。その反応混合物を周囲温度で2時間撹拌する。その溶液を濃縮し、残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体BAを得る。MS (ES+): m/z 217.4 [M+H]+.
0℃のEtOH (10 mL)中のBC-1 (1.0 g, 7.34 ミリモル) の溶液にBr2 (378 uL, 7.34 ミリモル) を添加する。その反応混合物を周囲温度で2時間撹拌する。その溶液を濃縮し、残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体BCを得る。MS (ES+): m/z 216.4 [M+H]+.
0℃のEtOH (10 mL)中のBD-1 (1.0 g, 6.74 ミリモル) の溶液にBr2 (347 uL, 6.74 ミリモル) を添加する。その反応混合物を周囲温度で18時間撹拌する。その溶液を濃縮し、残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体BDを得る。MS (ES+): m/z 229.2 [M+H]+.
トルエン及びDMF 中のBE-2 (3.00 g, 14.79 ミリモル) の撹拌溶液にPd(PPh3)4 (600 mg)、Pd(dppf)Cl2 (600 mg)及びNa2CO3 (6.27 g, 59.17 ミリモル) を添加する。その混合物を90℃で5時間撹拌する。その混合物を水で反応停止し、EtOAc で抽出する。その溶液を濃縮し、残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製してBE-3を得る。
-10 ℃のEtOH (5 mL) 中のBE-3 (860 mg, 5.0 ミリモル) の溶液にBr2 (347 uL, 6.74 ミリモル) を添加する。その反応混合物を周囲温度で18時間撹拌する。その溶液を濃縮し、残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体BEを得る。MS (ES+): m/z 267 [M+H]+.
中間体BGを中間体BFと同様の様式で合成する。
-21 ℃のDCM (20 mL) 中のBI-2 (2.0 g, 7.4 ミリモル) の溶液にデオキソ−フルオル (1.51 mL, 8.17 ミリモル) を添加する。その添加後に、その反応混合物を-21 ℃で5分間撹拌し、次いでpH約8まで飽和NaHCO3 水溶液で反応停止する。層を分離し、水層をDCMで抽出する。合わせた有機物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してBI-3を得る。
トルエン (30 mL)中のBI-3 (1.5 g, 5.5 ミリモル) の溶液にジオキサン中のHCl (4N, 1.45 mL, 5.80 ミリモル) を滴下して添加する。その反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで濾過してBI-4を得る。
BI-4 (500 mg, 1.62 ミリモル) 、5% Pd/C (103 mg) 及びMeOH (3 mL)の混合物を5時間にわたってエンデアバー(60 oC, 28kg/cm2(400 psi))で水素化する。その反応混合物をセライトにより濾過し、MeOHですすぐ。濾液を濃縮して中間体BIをHCl 塩として得る。MS (ES+): m/z 92.3 [M+H]+.
THF (200 mL)中のBJ-2 (9.72 g, 56.1 ミリモル) の溶液にフッ化テトラメチルアンモニウム (6.27 g, 67.3 ミリモル) を添加する。その溶液をアルゴンで脱気し、次いで-55℃に冷却する。THF (250 mL)中のトリフルオロメチルトリメチルシラン (12.4 mL, 84.1 ミリモル) の溶液を添加ロートで滴下して添加し、その反応液を-55 ℃で2時間撹拌する。次いでその反応混合物を-10 ℃に徐々に温め、飽和NH4Cl 水溶液で反応停止する。水層をEtOAc で抽出し、合わせた有機層を濃縮してBJ-3を得、これを更に操作しないで先に進める。
MeOH (30 mL)中のBJ-3 (9.00 g, 37.0 ミリモル) の溶液にジオキサン中の4M HCl (18.5 mL, 74.0 ミリモル) を添加する。その溶液を周囲温度で1時間撹拌する。次いでその反応混合物を半分の容積まで濃縮し、白色の沈澱が生成されるまでジエチルエーテルで希釈する。次いで固体を濾過して中間体BJを得る。
-50 ℃のDCM (350 mL)中のBK-2 (8.60 g, 45.9 ミリモル) の溶液に、メチルマグネシウムブロミド (36.0 mL, 108 ミリモル) を添加する。その溶液を-50 ℃で3時間撹拌する。次いでその反応液を周囲温度に温め、18時間撹拌する。その溶液を飽和NH4Cl 水溶液で反応停止し、EtOAc (2X)で抽出する。有機層を濃縮してBK-3を得、これを更に操作しないで先に進める。
MeOH (20 mL)中7のBK-3 (5.00 g, 24.6 ミリモル) の溶液にジオキサン中の4M HCl (12.3 mL, 49.2 ミリモル) を添加する。その溶液を周囲温度で1時間撹拌する。次いでその反応混合物を濃縮し、残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体BKを得る。
中間体BLを中間体BKと同様の様式で合成する。
アセトン (200 mL) 中のBT-1 (3.61 g, 15.5モル) の撹拌溶液にK2CO3 (5.34 g, 38.6 ミリモル) 及びクロロ-オキソ-酢酸エチルエステル (1.94 mL, 17.0 ミリモル) を添加する。その混合物を周囲温度で1時間撹拌する。その反応混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮する。その粗ケトエステルを無水EtOH (50 mL)に溶解し、加圧フラスコに入れ、TEA (5.43 mL, 38.6 ミリモル) を添加する。これを130 ℃に1時間加熱する。その反応混合物を減圧で濃縮し、EtOAc (100 mL) に溶解する。有機層を水 (2 x 20 mL)次いで食塩水 (20 mL) で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、デカントし、濃縮する。得られる残渣をEtOAc 及びヘプタン中で固体にすり砕いてBT-2を得る。
周囲温度のDCM (6 mL)中のBT-3 (124 mg, 0.442 ミリモル) の混合物に塩化オキサリル(0.076 mL, 0.88 ミリモル) を添加し、続いて乾燥DMF (0.30 mL, 3.9 ミリモル) を固体の溶解まで滴下して添加する。その混合物を周囲温度で30分間撹拌し、その後にLCMSが未反応の出発物質を示す。その混合物に塩化オキサリル (0.048 mL, 0.55 ミリモル) を更に添加し、その混合物を更に10分間撹拌する。その反応液を35℃で窒素の流れの下で1時間濃縮し、得られる残渣BT-4を直接使用する。
周囲温度のDMF (2 mL)中のBT-4 (132 mg, 0.442 ミリモル) 及びAG (105 mg, 0.442 ミリモル) の撹拌溶液にTEA (0.311 mL, 2.21 ミリモル) を添加し、その混合物を周囲温度で15分間撹拌する。その反応混合物に水 (50 mL)を添加し、これをEtOAc (3 x 50 mL) で抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ (Na2SO4) 、デカントし、濃縮する。得られる残渣をSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体BTを得る。MS (ES+): m/z 463.1 [M+H]+.
下記の化合物を同様の様式で調製する:
実施例1-8 、10、12-14 、16、18-62 、64、66-92 、129 。
下記の化合物を同様の様式で調製する:
実施例94-128、130-132 、134 、137-144 、146-157 、159-199 、201-265 。
DCM (15 ml) 中のBU-2 (856 mg, 2.35 ミリモル) の溶液に塩化オキサリル (596 mg, 4.70 ミリモル) 続いて5滴のDMF を添加する。その反応液を18時間撹拌する。次いでその反応液を濃縮し、残渣がBU-3を生じ、これをそのまま先に進める。
DMF 中のBU-3 (150 mg, 0.36 ミリモル) の撹拌溶液にDIEA (196 uL, 1.41 ミリモル) を周囲温度で添加する。10分後、BU-4 (84.1 mg, 0.42 ミリモル) を添加し、その反応液を周囲温度で10分間撹拌する。次いでその混合物を濃縮し、逆相HPLC (NH4CO3) により精製して実施例 133を得る。MS (ES+): m/z 509.1 [M+H]+.
実施例 135及び 145 を実施例 133と同様の様式で合成する。
生物学的活性
本発明の化合物はRORγ (レチノイド酸受容体関連オーファン受容体γ)のモジュレーターとしての活性を有する。
リポーター遺伝子アッセイ (RGA)
核受容体トランス作用アッセイを行なってルシフェラーゼリポーターのRORγ トランス作用を抑制する試験化合物の能力を定量する。同様のアッセイがKhanら著, Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters 23 (2013), 532-536に記載されている。その系は2種のプラスミド(pGL4.3, luc2P/GAL4UAS/Hygro 、及びpBIND, Gal4DBD hRORC LBD1-3 )で同時トランスフェクトされた一時的にトランスフェクトされたHEK 293 細胞を使用する。陽性対照は両方のプラスミドで同時に一時的にトランスフェクトされ、陰性対照はpGL4.3プロモーター配列を含む。アッセイを384 ウェルプレート中で構成し、そこで一時的にトランスフェクトされた細胞及び種々の濃度の試験化合物を20-24 時間インキュベートする。翌日に、アッセイプレートを取り出し、周囲温度で20-30 分間平衡にする。Bright-GloTMルシフェラーゼアッセイ系を使用してルシフェラーゼ生成を検出する。Bright GLO検出試薬の添加後に、プレートを周囲温度で20分間インキュベートする。プレートをエンビジョンプレートリーダーで読み取って発光シグナルを測定する。RLU シグナルを対照ウェル及びブランクウェルに対してPOC に変換する。
RPMI 1640-インビトロゲン #11875135), 2.5% FBS-インビトロゲン # 26140, 1xペニシリン−ストレプトマイシン -ギブコ# 15140
化合物希釈緩衝液:
1X HBSS-インビトロゲン #14025126
アッセイプレート: グライナー#781080-020
Bright Gloルシフェラーゼアッセイ系: プロメガ#E2620
解凍溶解緩衝液がキット中に用意され、溶解緩衝液100 mLを基質粉末に添加する。
下記の表は本発明の化合物が上記アッセイで試験された場合に得られた結果を提示し、RORγ のモジュレーターとしてのそれらの活性を実証する。
本発明の式 (I)の化合物、又はそれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、これらの混合物並びに全ての上記形態の塩は、それらの生物学的性質に鑑みて、それらがRORγ に対する良好な変調効果を示す点で自己免疫疾患及びアレルギー性疾患を治療するのに適している。
それ故、本発明は一般式 (I)の化合物、及びこれらの医薬上許される塩、並びに全てのこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、これらの混合物に関するものであり、これらはRORγ モジュレーターの活性が治療上有益である疾患及び/又は症状の治療(自己免疫疾患又はアレルギー性疾患の治療が挙げられるが、これらに限定されない)に有益である。
本発明の化合物により治療し得るこのような疾患として、例えば、慢性関節リウマチ、乾癬、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、全身性硬化症、脈管炎、硬皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、多発性硬化症、若年性慢性関節リウマチ、若年性突発性関節炎、I型糖尿病、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主疾患、乾癬性関節炎、反応性関節炎、強直性脊椎炎、アテローム硬化症、ブドウ膜炎及び非放射線写真脊椎関節症が挙げられる。
上記疾患及び症状の治療のために、治療有効用量は一般に本発明の化合物の投薬当り体重1kg当り約0.01 mg 〜約10 mg 、好ましくは投薬当り体重1kg当り約0.1 mg〜約5 mgの範囲であろう。例えば、70kgのヒトへの投与につき、用量範囲は本発明の化合物の投薬当り約0.7 mg〜約750 mg、好ましくは投薬当り約7.0 mg〜約350 mgであろう。或る程度のルーチンの用量最適化が最適の投薬レベル及びパターンを決めるのに必要とされるかもしれない。活性成分が1日1回から6回まで投与されてもよい。
医薬品として使用される場合、本発明の化合物は典型的には医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は医薬業界で公知の操作を使用して調製でき、一般に本発明の少なくとも一種の化合物及び少なくとも一種の医薬上許される担体を含む。本発明の化合物はまた単独で投与されてもよく、又は本発明の化合物の安定性を高め、或る実施態様においてそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解もしくは分散、増大されたアンタゴニスト活性を与え、補助治療を与える等のアジュバントと組み合わせて投与されてもよい。本発明の化合物はそれら自体で使用されてもよく、又は、必要によりまたその他の薬理学上活性な物質と連係して、本発明のその他の活性物質と連係して使用されてもよい。一般に、本発明の化合物は治療上又は医薬上有効な量で投与されるが、診断目的又はその他の目的のために一層少ない量で投与されてもよい。
純粋な形態又は適当な医薬組成物中の、本発明の化合物の投与は、医薬組成物の投与の許される様式のいずれかを使用して行ない得る。こうして、投与は、例えば、固体、半固体、凍結乾燥粉末、又は液体剤形、例えば、錠剤、座薬、ピル、軟質弾性カプセル及び硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、又はエアロゾル等の形態で、好ましくは正確な用量の簡単な投与に適した単位剤形で、経口、頬内(例えば、舌下)、鼻内、非経口、局所、経皮、膣内、又は直腸内であってもよい。医薬組成物は一般に通常の医薬担体又は賦形剤及び活性薬剤としての本発明の化合物を含み、加えて、その他の医療物質、医薬物質、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、又はこれらの組み合わせを含んでもよい。このような医薬上許される賦形剤、担体、又は添加剤だけでなく、種々の様式又は投与のための医薬組成物をつくる方法が当業者に公知である。その技術の状況が、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy,第20編, A.Gennaro(編集), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash(編集), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H.Kibbe (編集), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C.Ansel 及びN.G.Popovish著, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第5編, Lea and Febiger, 1990 により明らかにされており、これらのそれぞれがその技術の状況を一層良く記載するために参考として本明細書にそのまま含まれる。当業者が予想するように、特別な医薬製剤中に利用される本発明の化合物の形態は製剤が有効であるために必要とされる好適な物理的特性(例えば、水溶性)を有するように選ばれるであろう(例えば、塩)。
この出願に引用される全ての特許及び非特許の書類又は文献が参考として本明細書にそのまま含まれる。
Claims (15)
- 式 (I)
[式中、
R1は
-CN;
-S(O)nR6 ;
-S(O)nNR7R8 ;
-S(O)(NR9)R6;
-N(R9)C(O)R6 ;
-N(R9)C(O)OR6 ;
-N(R9)S(O)nR6 ;
-C(O)OR9 ;
-C(O)NR7R8; もしくは
-C(O)R9 であり、又は
R1のR6、R7、R8もしくはR9はWに環化されて環を形成してもよく、かつ
R2及びR3はそれぞれ独立に
(A) -H;
(B) C1-3 アルキル(必要により下記の基から選ばれた1個、2個又は3個の基で置換されていてもよい:
a)C3-6 シクロアルキル;
b)-OR9;
c)-CN;
d)-CF3;
e)-ハロ;
f) -C(O)OR9;
g)-C(O)N(R9)2;
h)-S(O)nR9 ; 及び
i)-S(O)nNR7R8 )又は
(C) C3-6 シクロアルキル;
(D) C3-6 複素環
であり、又は
R2及びR3はそれらが結合されている炭素と一緒にされてC3-6 炭素環式環を形成し、又は
R2及びR3はそれらが結合されている炭素と一緒にされてC3-6 複素環を形成し、又は
R2もしくはR3はWに環化されて環を形成してもよく、
R4は
(A) C1-6 アルキル(必要により下記の基から選ばれた1個、2個又は3個の基で置換されていてもよい:
a) C3-6 シクロアルキル;
b) C3-6 複素環;
c)-OR9;
d)-CN;
e)-S(O)nR9;
f)-ハロ; 及び
g)-CF3)、又は
(B) C3-12 シクロアルキル(必要により下記の基から選ばれた1個、2個又は3個の基で置換されていてもよい:
a)C1-6 アルキル;
b)-OR9;
c)-CN;
d)-S(O)nR9;
e)-ハロ; 及び
f)-CF3)又は
(C) アリール、ヘテロアリール又は複素環(それぞれ必要により下記の基から選ばれた1個、2個又は3個の基で置換されていてもよい:
a)C1-6 アルキル;
b)C3-6シクロアルキル;
c)-OR9;
d)-CN;
e)-S(O)nR9;
f)-ハロ、及び
g)-CF3)
であり、
R5はアリール、ヘテロアリール、複素環又はC3-12 シクロアルキル(それぞれ必要により下記の基から選ばれた1個、2個又は3個の基で置換されていてもよい:
(A) C1-6 アルキル、C3-6 シクロアルキル又はC3-6 複素環(それぞれ必要により下記の基から選ばれた1個、2個又は3個の基で置換されていてもよい:
a) C3-6 シクロアルキル;
b) C3-6 複素環;
c)-OR9;
d)-CN;
e)-S(O)nNR7R8
f)-S(O)nR9;
g)-ハロ;及び
h)-CF3)又は
(B)-OR9;
(C)-CN;
(D)-CF3;
(E)-ハロ;
(F)-S(O)nNR7R8;
(G) -S(O)nR9; 及び
(H)-NR7R8)
であり、
Wはアリール、ヘテロアリール、複素環、C3-12 シクロアルキル、又はアルキニル(それぞれ必要により下記の基から選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい:
a) C1-6 アルキル;
b)C3-6 シクロアルキル;
c)-OR9;
d)-CN;
e)-CF3;
f)-ハロ;
g)-NR7R8;
h) -C(O)OR9; 及び
i)-C(O)N(R9)2)
であり、
R6 は
(A) -OH;
(B) C1-6 アルキル(必要により下記の基から選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい:
a)C3-6シクロアルキル;
b)-OR9;
c)-CN;
d)-CF3; 及び
e)-ハロ)
(C) C3-6 シクロアルキル; 及び
(D) -CF3
から選ばれ、
R7及びR8は独立に
(A) -H;
(B) C1-3 アルキル(必要により下記の基から選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい:
a)C3-6シクロアルキル;
b)-OR9;
c)-CN;及び
d)-ハロ)、及び
(C) C3-6シクロアルキル
から選ばれ、又は
R7及びR8は、それらが結合されている窒素と一緒に、3-6 個の炭素原子を有する飽和環を形成し、前記飽和環中の1個の炭素原子は必要により-O- 、-NR9- もしくは-S(O)n- により置換されていてもよく、
R9は
(A) -H;
(B) C1-3 アルキル(必要により下記の基から選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい:
a)C3-6シクロアルキル;
b)-OR9;
c)-CN;
d) -CF3
e)-ハロ)、又は
(C)C3-6シクロアルキル
から選ばれ、かつ
nは0、1又は2である] - R1が
-CN;
-S(O)nR6;
-S(O)nNR7R8;
-N(H)S(O)nR6;又は
-S(O)(NH)R6 であり、かつ
R6が
(A) C1-3 アルキル(必要により下記の基から選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい:
a)C3-6シクロアルキル;
b)-OR9; 及び
c)-CN )又は
(B) C3-6シクロアルキル
であり、
R7及びR8がそれぞれ独立に:
(A) -H; 又は
(B) C1-3 アルキル
であり、かつ
R9が
(A) -H;
(B) C1-3 アルキル;又は
(C) C3-6シクロアルキル
から選ばれ、かつ
nが1又は2である、請求項1記載の式 (I)の化合物、又はその医薬上許される塩。 - (1) R2及びR3がそれぞれ独立に
(A) -H;
(B) C1-3 アルキル(必要により下記の基から選ばれた1個、2個又は3個の基で置換されていてもよい:
a)C3-6 シクロアルキル;
b)-OR9; 又は
c)-ハロ)
から選ばれ、また
R2及びR3はそれらが結合されている炭素と一緒にされてC3-6 炭素環式環を形成し、又は
R2及びR3はそれらが結合されている炭素と一緒にされてC3-6 複素環を形成し、かつ
R9が
(A) -H; 及び
(B) C1-3 アルキル
から選ばれる、請求項1から2のいずれかに記載の式 (I)の化合物、又はその医薬上許される塩。 - (1)R4が
(A) C1-6 アルキル(必要により下記の基から選ばれた1個、2個又は3個の基で置換されていてもよい:
a)C3-6 シクロアルキル;
b)4員、5員又は6員複素環;
c)-OR9;
d)-CN;
e)-ハロ; 及び
f)-CF3 )又は
(B) C3-6 シクロアルキル(必要により下記の基から選ばれた1個、2個又は3個の基で置換されていてもよく:
a)C1-6 アルキル;
b)-OR9;
c)-CN;
d)-ハロ; 及び
e)-CF3、かつ
前記C3-6 シクロアルキル中の1個の炭素が必要により-O- により置換されていてもよい);
(C) フェニル; 又は
(D) 4員、5員又は6員複素環
であり、
R9が
(A) -H; 及び
(B) C1-3 アルキル
から選ばれる、請求項1から3のいずれかに記載の式 (I)の化合物、又はその医薬上許される塩。 - R5がアリール、ヘテロアリール又は複素環(それぞれ必要により下記の基から選ばれた1個、2個又は3個の基で置換されていてもよい:
a) C1-6 アルキル;
b)C3-6シクロアルキル;
c)-OR9;
d)-CN;
e)-CF3;
f)-ハロ; 及び
g)-NR7R8 )
であり、かつ
R7、R8及びR9がそれぞれ独立に
(A) -H; 及び
(B) C1-3 アルキル
から選ばれる、請求項1から4のいずれかに記載の式 (I)の化合物、又はその医薬上許される塩。 - Wがフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル又はC3-12 シクロアルキル(それぞれ必要により下記の基から選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい:
a) C1-6 アルキル;
b)C3-6シクロアルキル;
c)-OR9;
d)-CN;
e)-CF3;
f)-ハロ;
g)-NR7R8;
h) -C(O)OR9; 及び
i)-C(O)N(R9)2)
であり、
R7、R8及びR9がそれぞれ
(A) -H; 及び
(B) C1-3 アルキル
から選ばれる、請求項1から5のいずれかに記載の式 (I)の化合物、又はその医薬上許される塩。 - R1が
-S(O)nR6、
-S(O)nNR7R8 、又は
-S(O)(NH)R6
であり、
R2及びR3がそれぞれ独立に
(A) -H; 及び
(B) C1-3 アルキル
から選ばれ、
R4が
(A) C1-6 アルキル(必要により下記の基から選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい:
a)C3-6 シクロアルキル;
b)4員、5員又は6員複素環;
c)-OR9;
d)-CN;
e)-ハロ; 及び
f)-CF3)
(B) C3-6 シクロアルキル(必要により下記の基から選ばれた1個、2個又は3個の基で置換されていてもよい:
a)C1-6 アルキル;
b)-OR9;
c)-CN;
d)-ハロ; 及び
e)-CF3)
(C) フェニル; 又は
(D)5員又は6員複素環
であり、
R5が
(A) フェニル(必要により下記の基から選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい:
a) C1-6 アルキル;
b)C3-6 シクロアルキル;
c)-OR9;
d)-CN;
e)-CF3; 及び
f)-ハロ)又は
(B) ピリジニル又はピリミジニル(それぞれ必要により下記の基から選ばれた1個、2個又は3個の基で置換されていてもよい:
a) C1-6 アルキル;
b)C3-6シクロアルキル;
c)-OR9;
d)-CN;
e)-CF3;
f)-ハロ; 及び
g)-NR7R8)
であり、かつ
Wがフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル又はC3-12 シクロアルキル(それぞれ必要により下記の基から選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい:
a) C1-6 アルキル;
b)C3-6 シクロアルキル;
c)-OR9;
d)-CN;
e)-CF3;
f)-ハロ;
g)-NR7R8
h) -C(O)OR9; 及び
i)-C(O)N(R9)2)
であり、
R6が
(A) C1-3 アルキル(必要により下記の基から選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい:
a)C3-6 シクロアルキル;
b)-OR9 及び
c)-CN )又は
(B) C3-6シクロアルキル;
であり、
R7、R8及びR9がそれぞれ独立に
(A) -H; 又は
(B) C1-3 アルキル
であり、かつ
nが2である、請求項1記載の式 (I)の化合物、又はその医薬上許される塩。 - R1が-S(O)nR6又は-S(O)nNR7R8 であり、かつ
R2及びR3がHであり、
R4が
(A) C1-6 アルキル(必要によりC3-6 シクロアルキル、-CF3、及びC1-3 アルコキシから選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい); 又は
(B) C3-6 シクロアルキル(必要によりC1-6 アルキル、-CN 、及びハロから選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい); 又は
(C) 5員複素環
であり、
R5がピリミジニル(必要により下記の基から選ばれた1個、2個又は3個の基で置換されていてもよい:
a) C1-6 アルキル;
b)C3-6 シクロアルキル;
c)-OR9;
d)-CF3; 及び
e)-NR7R8)
であり、
Wがフェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピペリジニルであり、
R6がC1-3 アルキルであり、
R7、R8、R9がそれぞれ独立に
(A) -H; 又は
(B) C1-3 アルキル
であり、かつ
nが2である、請求項1記載の式 (I)の化合物、又はその医薬上許される塩。 - 請求項1から9のいずれかに記載の式 (I)の化合物、又はその医薬上許される塩、及び少なくとも一種の医薬上許される担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 薬物としての使用のための、請求項1から9のいずれかに記載の式 (I)の化合物、又はその医薬上許される塩。
- 患者の自己免疫疾患又はアレルギー性疾患を治療するための、請求項1から9のいずれかに記載の式 (I)の化合物、又はその医薬上許される塩の使用。
- 自己免疫疾患又はアレルギー性疾患が慢性関節リウマチ、乾癬、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、硬化症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、多発性硬化症、若年性慢性関節リウマチ、若年性突発性関節炎、I型糖尿病、炎症性腸疾患、移植片対宿主疾患、乾癬性関節炎、反応性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎及び非放射線写真脊椎関節症から選ばれる、請求項12記載の使用。
- 患者に治療有効量の請求項1から9のいずれかに記載の式 (I)の化合物、又はその医薬上許される塩を投与することを特徴とする前記患者の自己免疫疾患又はアレルギー性疾患の治療方法。
- 自己免疫疾患又はアレルギー性疾患が慢性関節リウマチ、乾癬、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、硬化症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、多発性硬化症、若年性慢性関節リウマチ、若年性突発性関節炎、I型糖尿病、炎症性腸疾患、移植片対宿主疾患、乾癬性関節炎、反応性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎及び非放射線写真脊椎関節症から選ばれる、請求項14記載の方法。
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