RS56502B1

RS56502B1 - Antitela specifična za klaudin 6 (cldn6)

Info

Publication number: RS56502B1
Application number: RS20171131A
Authority: RS
Inventors: Ugur Sahin; Oezlem Türeci; Michael Koslowski; Korden Walter; Stefan Woell; Maria Kreuzberg; Bernd Hubner; Michael Erdeljan
Original assignee: Ganymed Pharmaceuticals Gmbh; Univ Mainz Johannes Gutenberg
Priority date: 2009-11-11
Filing date: 2010-11-11
Publication date: 2018-02-28
Also published as: SG10202110692WA; SMT201700566T1; US20120308478A1; IL246710A0; KR20120115226A; HK1253300A1; HRP20171749T1; CA3050655C; HRP20200591T1; JP6125604B2; CY1123192T1; NZ734307A; PT2499161T; RU2675997C2; CN105348389A; US9932401B2; CA2775373C; BR112012011143B1; JP5889196B2; US20180162938A1

Description

Postupak za dobijanje 6-(4-hlorfenil)-2,2-đimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1 H-piroIizin-5-ilsirćetne kiseline

Opis pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje 6-(4-hJorfenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-lH-pirolizin-5-ilsirćetne kisleine (ML 3000) i na novi polimorf ML 3000 koji je označen kao polimorf A.

ML 3000 je obećavajući inhibitor ciklooksigenaze i 5-lipoksigenaze i zato prikladan za tretiranje poremećaja reumatskog tipa i za preventivne tretmane poremećaja indukovanih alergijama, za ovo videti, na primer, Drugs of the Future 1995 (Lekovi budućnosti), 20 (10):1007-1009. Mogući put za dobijanje se takođe nalazi u ovoj publikaciji. Dalje mogućnosti dobijanja su opisane u EP-A-397175, WO95/32970, W095/32971, W095/32972, Arcbiv der Pharmazie 312, 896-907 (1979); i 321, 159 - 162 (1988), J. Med. Chem. 1994 (37), 1894-1897, Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 330, 307-312 (1997). U svim ovim sintezama, konstrukcija pirolizinske polazne strukture se izvodi prema postupku prikazanom u reakcionoj šemi:

Reakcija se izvodi u metilen hloridu, etanolu ili dietil etru. Vodonik bromid formiran i reakciji je zarobljen dodavanjem vodenog rastvora natrijum bikarbonata.

Uvođenje radikala sirćetne kiseline u položaj 5 se onda izvodi reakcijom sa etil diazoacetatom ili etil oksalil hloridom i potom hidrolizom ili hidrolizom i redukcijom keto grupe sa hidrazinom.

Arch. Pharm. 312, 896-907 (1979) opisuje sledeću reakciju:

Reakcija se izvodi u benzenu kao rastvaraču. COCOC1 grupa, onda nije prevedena u grupu sirćetne kiseline, već reaguje sa dietilaminom.

WO95/32970, W095/32971 i W095/32972 opisuju uvođenje radikala sirćetne kiseline u jedinjenja koja su strukturno povezana sa ML-3000 reakcijom ovih pirolizinskih jedinjenja sa oksalil hloridom ili etil oksalil hloridom i naknadnom redukcijom sa hidrazinom i kalijum hidroksidom (Huang Minlon varijanata Wolff-Kishner redukcije). Detaljnije informacije o eksperimentalnim postupcima se nalaze samo u Primeru 5C W095/32971. Reakcija pirolizinskog jedinjenja sa oksalil hloridom se onda izvodi u THF. Voda i hidrazin hidrat se dodaju reakcionom proizvodu i, tetrahidrofuran se oddestiliše, ostatak se tretira sa dietilen glikolom i sa kalijum hidroksidom i zagreva do 140°C sa istovremenim uklanjanjem vode. Reakciona smeša se zatim tretira sa vodom, zakiseli i istaložena karboksilna kiselina se apsorbuje u dietiletru. Proizvod se prečisti mešanjem etarskog rastvora tokom nekog vremena preko sredstva za sušenje, kao što je anhidrovani natrijum sulfat ili magnezijum sulfat, i dozvoljavajući da stane, zatim filtriranjem sulfata zasićenog vodom i na kraju uparavanjem etra u prirustvu toplote. Supstanca koja kristalizira iz matičnog luga na koncentrovanju je sakupljena i osušena.

Za industrijsko dobijanje ML 3000, uvođenje radikala sirćetne kiseline primenom oksalil hlorida je poželjno. Ipak, pokazano je da nakon gornje reakcije u prethodnom postupku za izolovanje i prečišćavanje sirovog materijala prinos se smanjuje ozbiljno i brojni produkati razlaganja su novo formirani u fazi prečišćavanja i dodatno tokom sušenja, tako da dalje larotaorijsko prečišćavanje ML 3000, npr. rekristalizacijom, je neophodno da bi se dobio farmaceutski kvalitet.

U postupku dobijanja koji je već pomenut, jedinjenja strukturno analogna ML 3000 su prečišćena i kristalisana sledećim postupcima.

U J. Med. Chem. 1994, 37, 1894-1897, etanolski/alkalni rastvor natrijumove soli ML 3000 dobijen hidrolizom etil estra se zakiseli sa fosfornom kiselinom i ekstrahuje sa smešom 3 dela dietil etra i 1 delom metilen hlorida. Čvrsta supstanca koja ostaje nakon sušenja preko natrijum sulfatata i nakon skidanja rastvaračke smeše je resuspendovan primenom diizopropil etra, odfiltriran i osušen. Za dobijanje ML 3000, osvrt je napravljen na Arch. Pharm. 321, 159-162 (1988) (za diskusiju videti ispod).

U Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 330, 307-312 (1997), heterociklični strukturni analozi ML 3000 koji su formirani od prekursora 2-oxosirćetne kiseline prema Huang-Minlon postupku su dobijeni koncentrovanjem eluata dobijenih iz kratke silika gel kolone primenom dietiletra.

U Arch. Pharm. 321, 159-162 (1988), etil estri nekih kiselina strukturno povezanih sa ML 30000 su hidrolizovani u etanol KOH, nakon hidrolize kisleline su oslobođene iz vodenog/etanolskog matičnog luga kalijumovih soli pomoću 6% jake fosforne kiseline i apsorbovane u dietiletru. Nakon smanjenja zapremine, kiseline su odatle adosorbovane na neutralnu alurninu. Nakon etarskog eluiranja neutralnih nečistoća, karboksilne kiseline su desorbovane iz mineralne podrške delovanjem vodenog rastvora natrijum dihidrogenfosfata u onda apsorbovane u dietiletar. Ovaj drugi dietiletr ekstrakt je koncentrisan dok nije kristalisao, kristali su odvojeni i, nakon dodavanja pentana radi taloženja druge kristalne frakcije, zapremina etarskog matičnog luga se ponovo smanjila.

U tezi Kiefera (Frankfurt, 1992), za dobijanje analogne pirolizin-5-ilsirćetne kiseline odgovarajuća 2-oksosirćetna kiselina je podvrgnuta postupku Huang-Minlon redukcije. Pre oslobađanja pirolizin-5-ilsirćetne kiseline sadržane u reakcionoj smeši kao kalijumova so, neutralne do baznih nečistoća i zagađivača su uklonjeni preliminarnom ekstrakcijom vodene/alkalne proizvodne faze sa etil acetatom. Tek tada je karboksilna kiselina nataložena pomoću 6N HC1 i apsorbovana u dietiletru. Dietiletarski ekstrakti su oprani sa vodom, osušeni i rastvarač je potpuno uklonjen dok se kristalna čvrsta supstanca nije pojavila, koja je onda oprana sa hladnim dietiletrom.

Kristalni praškasti uzorci ML 3000 pripremljeni rema prethodno poznatim postupcima su izmereni pomoću X zraka u praškastom refraktometru i refraktometri i refraktogrami , spektar praha, su upoređeni jedni sa drugima. Uzorci supstance su dodatno ispitivani primenom diferencijalnog skenirajućeg kalorimetrijskog postupka (DSC) ili primenom termogravimetrijske metode. (TGA). Merenja praškaste refraktometrije i DSC merenja pokazuju da nakon kristalizacije iz dietiletra supstanca je inicijalno formirana kao etarski solvat u kristalnom obliku štapića. Kristalizacijom iz etil acetata, solvat sa etil acetatom je takođe formiran u obliku romba. Pokazano je da su ovi sulvati nestabilni. Razlazu se u vakuumu i/ili na povišenim temperaturama samo sa nepotpunim otpuštanjem vezanog rastvarača dajući jako amorfne supstance koje, međutim, još uvek sadrže preostali razređivač i u kome povećane kolišine razlaganja supstanci mogu da se otkriju nakon sušenja. Za solvate, karakteristične promene temperature desolvatacije su nađene pomoću DSC tehnologijom.

Sirovi ML 3000, koji se dobija kao kalijumova so hidrazinskim procesom i koji se onda taloži iz reakcione smeše i postaje kiseo sa mineralnom kiselinom, takođe sadrži hidrazin, nus produkte i produkte razlaganja (proizvode dekarboksilacije i takože dimer) kao zagađivače uz slabo u vodi rastvorne kalijumove soli. Ovo je zahtevalo dodatno postupke prečišćavanja. Na primer, da bi se uklonile hidrazinske komponente, sirova kristalna kiselina tako treba da se opere nekoliko puta sa razređenim rnineralnirn kiselinama ili njen rastvor treba da se ekstrahuje da bi se smanjio sadržaj hidrazina u čistoj supstanci u opseg bezopasnih količina ostataka.

Nijedan od postupaka objavljenih do sada nije dao materijal koji je bez ograničenja prikladan za davanje ljudima.

Ovaj pronalazak je zato baziran na cilju da se učini dostupnim postupak za dobijanje ML 3000 u kome se ML 3000 dobija kao visoko čist i kao list, definisan kristalni oblik.

Iznenađujuće, Nađeno je da je ovaj cilj postugnut ako odgovarajuće pirolizinsko jedinjenje reaguje sa oksalil hloridom i hidrazinom i proizvod reakcije se podvrgne posebnoj obradi. Takođe, nađeno je da se tokom obrade novi polimorf! ML 3000 (polimorf A) formira.

Ovaj pronalazak se zato odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule I (ML 3000)

gde jedinjenje formule III

Reaguje sa oksalil hloridom i dobijeni proizvod se tretira sa hidrazinom i hidroksidom alkalnog metala u vodenoj fazi pri povišenoj temperaturi, nakon što je tretiranje završeno stvara se trofazni sistem dodavanjem etra koji se ne meša sa vodom ili je samo ograničeno mešljiv sa vodom i jedinjenje formule I se dobija kišeljenjem srednje faze.

Kratki opisis slika:

SI. 1 prikazuje DSC dijagram kristalnog polimorfa (polimorf A) ML 3000.

SI. 2 prikazuje IR spekat polimorfa A.

SI. 3 prikazuje X-zraci difrakcioni spekat polimorfa A.

SI. 4 prikazuje DSC dijagram etil acetat solvata ML 3000 (polimorf C).

SI. 5 prikazuje IR spektar polimorfa C.

SI. 6 prikazuje X-zraci difrakcioni spekat polimorfa C.

SI. 7 prikazuje DSC dijagram dietil etarata ML 3000 (polimorf E).

SI. 8 prikazuje IR spektar polimorfa E.

SI. 9 prikazuje X-zraci difrakcioni spekat polimorfa E.

Dobijanje 6-(4-MorfenU)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1 H-pirolizin-5-ilsirćetne kiseline (ML 3000) primenom postupka prema pronalasku se može prikazati sledećim reakcionim jednačinama polazeći od jedinjenja formule IV

Jedinjenje formule IV je poznato. Opisano je, naprimer, Arch. Pharm. 321, 159-162 (1988). Može se dobiti reakcijom benzilmagnezijum hlorida sa 3,3-dimetil-4-hlorbutironitrilom, kako je opisano u J. Med. Chem. 37, 1894-1987 (1994). Reakcija se izvodi u inertnom rastvaraču, kao što je etar ili ugljovodonik kao toluen. Jedinjenje formule IV onda reaguje sa co-brom-4-hloracetofenonom V. co-Brom-4-hloracetophenonsko jedinjenje i njegovo dobijanje su poznati, oni su opisani, na primer u Buli. Soc. Chim. Fr. 21, 69 (1899).

Reakcija se uopšteno izvodi u polarnom organskom rastvaraču. Prikladni polarnim organski rastvarači su, na primer, C1-C4 alkoholi, kao što je metanol, etanol, izopropanol, ili etri, kao što je dietil etar, THF, ili dioksan. Reakcione komponente se mogu koristiti u ekvimolarnim količinama. Uopšteno, međutim, co-brom-4-hloracetophenon se koristi u višku, na primer u količini od do 40 mol%.

Da bi se uhvatilo otpuštanje vodonik bromida u reakciji, izvodi se u prisustvu baze. Neorganska baza se posebno koristi, posebno kiseli karbonat alkalnih metala ili karbonat alkalnog metala, odgovarajuća natrijum i kalijum jedinjenja su posebno poželjna. Neorganska baza se može koristiti u obliku vodenog rastvora. Dokazano je da je posebno poželjno, međutim, da se koristi neorganska baza u čvrstom obliku. Ovo olakšava razdvajanje neorganskih produkata reakcije i smanjuje spekat nus produkata. Neorganska baza se uopšteno koristi u ekvimolarnim količinama, bazirano na količini otpuštenog vodonik bromida. Celishodno se koristi neorganska baza, međutim, u višku, na primer do 1.8 ekvivalenata. Štaviše, pokazalo se celishodnim da se izvede reakcija bez svetla. Reakciona temperatura može da se varira u okviru širokog spektra. Poželjno se međutim izvodi, u opsegu od 0 do 50°C.

Jedinjenje formule III se može dobiti na uobičajeni način uklanjanjem formiranih soli i rastvarača. Jedinjenje formule III se dobija na taj način u prinosu od najmanje 40% i sa čistoćom od najmanje 97%. Posebno, sadržaj izomera sa 4-hlorfenil grupom u 5-položaju nije veći od otprilike 1.5% i uopšteno otprilike 1%.

Jedinjenje formule III onda reaguje sa oksalil hloridom. Uopšteno, inertni organski rastvarač kao što je etar, posebno dietil etar, metil t-butil etar, tetrahidrofuran ili dioksane, ugljovodonik kao toluen, ili hlorovani ugljovodonik kao metilen hlorid se koristi. Primena tetrahidrofurana je poželjna.

Uopšteno, reakciona temperatura je u opsegu od -20 do +30°C. Da bi se ovo izazvalo, egzotermalna reakcija se kontroliše pomoću dodatnog oksalil hlorida i/ili hlađenjem reakcione smeše. Jedinjenje formule II se dobija na ovaj način.

Reakciona smeša se onda dovodi u kontakt sa vodom da bi se hidrolizovao višak oksalil hlorida. Iznenađujuće, hidroliza jedinjenja formule II u odgovarajuću karbonsku kiselinu se ne događa ovde.

Reakciona smeša se onda tretira sa reagensom koji je prikladan za redukciju ketokarbonilne grupe u 5-položaju sa formiranjem grupe sirćetne kiseline. Primena hidrazina (Wolff-Kishner redukcija) je poželjna u ovu svrhu. Huang-Minlon varijanta, u kojoj se reakcija sa hidrazinom izvodi u jako ključalom alkoholu u prisustvu hidroksida alkalnog metala, se pokazala posebno svrsishodnom. Postupak se svrsishodno koristi u kome je rastvaral korišćenza reakciju sa oksalil hloridom najmanje delimično uklonjen pre ili nakon dodavanja jako ključajućeg alkohola. Hidrazin, naročito hidrazin hidrat, se onda dodaje i reakciona temperatura se povećava do priblično 70-80°C da bi se uklonio bilo kakav rastvarač koji može da zaostane destilovanjem. Nakon toga, reakciona temperatura je povećana od 120 do 180°C, posebno 130 to 160°C. Hidroksid alkalnog metala se doda u čvrstom obliku ili kao koncentrovani vodeni lug, ali poželjno u čvrstom obliku. Vreme dodavanja nije kritično, svrsishodno se dodaje nakon uklanjanja preostalog rastvarača korišćenog za reakciju sa oksalil hloridom. Poželjno se koristi kaliju hidroksid.

Kao alkohol sa visokom temperaturom ključanja, alifatični mono- ili dialkogol sa temperaturom ključanja od najmanje 140°C se naročito koristi. Prikladni alkoholi su etilen glikol, etilen glikol momoetil etar, itd., i posebno dietilen glikol.

Reakciono vreme je uopšteno u opsegu od 30 do 300 minuta.

Sastojci isparljivi na reakcionoj temperaturi, koji su suštinsku vodam hidrazin i moguće destilacioni ostaci rastvarača korišćenog za reakciju sa oksalil hloridom, su svrsishodno uklonjeni, na primer destilovanjem.

Nakon što je reakcija gotova reakciona smeša se mesa sa etrom (etarski rastvarač) i sa vodom ili vodom koja sadrži elektrolit (npr. sadrži NaCl). Etar koji je ograničeno mešljiv sa vodom se posebno koristi. Etri koji su korišćeni su, na primer, metil t-butil etar, tetrahidrofuran i naročito dietil etar.

Kao rezultat dodavanja etra, 3-fazni sistem je formira. Najviša faza je etarska faza koja sadrži prisustvo organskih nečistoća. Najniža faza je jaka alkalna vodena faza koja sadrži neorganske činioce. Srednja faza je uljana faza koja se u osnovi sastoji od soli ML 3000 sa hidroksidom alkalnog metala korišćenog u reakciji, koji je slabo rastvoran u alkalnoj vodenoj fazi koja sadrži dietilen glikol. Iznenađujuće, pokazano je da srednja faza sadrži so ML 3000 visoke čistoće.

Faze su odvojene i srednja faza se tretira sa smešom vode i etra koji je samo ograničeno mešljiv sa vodom, npr. dietil etar ili metil t-butil etar, i zakišeljene do približno pH 1 do 2 primenom neorganske ili organske kiseline, kao što je hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, sirćetna kiselina, oksalna kiselina ili limunska kiselina. ML-3000 se onda rastvori u etarskoj fazi. Ako se želi, ova etarska faza se može podvrći daljim fazama ekstrakcije sa kiselinom ili vodom na uobičajeni način. Ako se želi, dalja faza prečišćavanja tretiranjem sa aktivnim ugljenikom ili drugim adsorbensima kao što je [sic]

(npr. bentonit itd.) se može takođe dodati.

Količina vode i estra koji se doda za formiranje 3-faznog sistema nije kritična. Uopšteno, dovoljni etar i voda se koriste tako da faze formiraju i mogu da se razdvoje na jednostavan način. Uopšteno, 5 do 10 masenih delova vode i 3 do 20 masenih delova etra se koriste po masenom delu polaznog jedinjenja.

Regeneracija ML-3000 iz etarske faze se može izvesti na razne načine. N aprimer, etar se može upariti i ML-3000 regenerisati kristalizacijom iz etil acetata ili izopropanola. Po uparavanju etra solvat etra kristališe što u slučaju dietiletra sadrži 1 molekul rastvarača na 2 molekula ML 3000. Iz etil acetata, odgovarajući solvat sa jednim molekulom etilacetata na 2 molekula ML 2000 se dobija.

Ipak, poželjno se doda najmanje jedan ugljovodonik sa temperaturom ključanja većom od etra u etarskoj fazi, ako se želi najmanje delimična destilacija etra i odvajanje ML 3000 nataloženog u čvrstom, kristalnom obliku na uobičajeni način, npr. filtracijom ili centrifugiranjem, iz matičnog luga i regeneracijom sušenjem u blagom vakuumu na blago povišenim temperaturama. Ugljovodonik se posebno koristi onaj koji ključa na najmanje 30°C, posebno na najmanje 40°C, višoj od etra. Dovoljno ugljovodonika se koristi tako da je prisutan u približno 2-15-strukom višku (zapremina), ako se želi nakon oddestilovanja etra.

Ugljovodonik može biti pravol lanca ili razgranati alifatski ugljovodonik sa poželjno 6 do 12 ugljenikovih atoma. Primeri su n-heksan, n-heptan, n-oktan, izooktan, n-dekan, cikloheksan, cikloheptan. n-Heptan ili smeša izomernih heptana je poželjna, i takože cikloheksan.

Iznenađujuće, pokazano je da tretiranjem etarskog rastvora ML 3000, npr. spomenuta etarska faza, sa ugljovodonikom, nova u osnovi bez rastvarača kristalna modifikacija ML 3000, naime polimorf A, se dobija. Polimorf A ima ima dno endoterma u DSC dijagramu (od 50°C do 200°C), koje je u opsegu od 155 do 170°C. DSC dijagram je prikazan na SI. 1.

Polimorf A se može dobiti iz amorfnog ML 3000 ili njegove druge kristalne modifikacije (polimorfi C i E, videti primere 4 i 5) tretiranjem sa ugljovodonikom na povišenoj temperaturi, npr., na temperaturi u opsegu od 40 do 110°C. Tretiranje sa ugljovodonikom se svrsishodno izvodi ekstrahovanjem uz mešanje (triturisanje).

Polimorf A dalje ima sledeće značajne vrhove u IR spektru (triturisanje sa KBr u odnosu 1:3; Spektrum 2000 FT-IR spektrometar od Perkin Elmer; automatsko upravljanje aparatom pomoću programa Spektrum 2.00; merenja su izvedena u difuznoj refleksiji): talasni broj (cm<1>): 1706; 1601; 1536; 1487; 1463; 1450; 1441; 1413; 1395; 1383; 1369; 1293;1219;1177; 1099; 1013; 836; 765; 698.

IR spekat je prikazan na SI. 2.

X-Zraci difrakcioni dijagram (praškasti refraktogram) polimorf A je prikazan na SI. 3. Polimorf A ima sledeće karakteristične d vrednosti 11.9; 4.2; 4.0, (2 0:7.5;21.2;22.4).

Polimorf A ima usku raspodelu veličine čestica, prosečna veličina čestica (određena pomoću laserskog difrakcionog spektra na sistemu od Helios-Sympatec: Suvi RODOS; fokusna dužina 50mm) je u opsegu od 30 do 50 |im. Solvati, ipak, imaju široku distribuciju veličine čestica sa jakomvisokog sadržaja krupnih zrna od približno 1 mm, srednja veličina čestice je u opsegu od 100 do 150 |im.

U poređenju sa poznatim solvatima i amorfnim oblikom ML 3000, polimorf A ima značajnih prednosti. Na račun kristalne strukture polimorf A je stabilan pri sušenju i skladištenju. Nema faznih prelaza i nema sekundarne agregacije da su primećeni kao u slučaju amorfnog oblika. Štaviše, čistoća polimorfa A je veća, jer tokom regeneracije nečistoće nisu uključene u kristalnu strukturu.

Polimorf A ima kompaktan kristalni sistem sa relativno malom površinom. Površinski fenomen, kao elektrostatički naboj, adhezija, adsorpcija, itd, se događaju samo u malom opsegu u poređenju sa amorfnim ML 3000. Kristalna struktura štaviše zahteva veliku hemijsku stabilnost, dok amorfnim ML 3000 ima visoku površinsku stabilnost i zato je podvrgnut relativno ozbiljnom oksidacionom razlaganju.

Solvati nisu stabilni u skladištu, jer oni sami oslobađaju rastvarač na sobnoj temperaturi. Fazni prelaz koji se događa na njegovom prelasku u amorfni oblik bez rastvarača se ne odvija dvosmerno. Tokom starenja solvata, šupljine ostaju u kristalnom sistemu. Supstanca je zato podvrgnuta relativno ozbiljnom oksidativnom razlaganju. Štaviše, tokom starenja proizvod kojiima široku rapodelu veličine čestica se dobija, što nepoželjno utiče na njegova svojstva tečenja i dalju obradivost.

U postupku prema pronalasku, ML-3000 je dobijen u odličnom prinosu od najmanje 70%, polazeći od jedinjenja formule III. Ovo znači značajno poboljšanje u poređenju sa prethodnom tehnikom. Prema primeru 5C iz W095/32971, jedinjenje analogno ML-3000 se dobija u samo 29% [lacuna]. Iznenađujuće, ML-3000 se dobija visoke čistoće u kristalnom obliku bez rastvarača. Koncentracija, odrežena pomoću tetrabutilamonijum hidroksid titracije, je 100%. Koncentracija teških metala je <10 ppm a količina pepela je 0%. Suma izomera i derivata ML-3000 je <0.2% (određeno pomoću HPLC), koncentracija preostalog rastvarača je ispod 0.2% (određeno postupkom gasne hromatografije glavnog prostora).

Jedinjenje prema pronalasku (polimorf A) je dokazano da je jaki inhibitor ciklooksigenaze i/ili lipoksigenaze. Odlikuje se jakim analgezijskim dejstvom i jednolikim intabitornim delovanjem na enzime ciklooksigenaze (CO) i lipoksigenaze (LO) (IC50LO/IC50CO---I). Zato se može koristiti u tretiranju poremećaja koji su praćeni promenom u metabolizmu arašidonske kiseline. Posebno, mogu se pomenuti poremećaju reumatskog tipa i prevencija poremećaja indukovanih alergijama. Jedinjenje prema pronalasku je tako jedno efikasno antiinflamatorno, analgezijsko, antipiretičko i antialergijsko sredstvo i ima antibronhokonstriktorsko dejstvo i štaviše koristi se u profilaksi tromboze i u profilaksi anafilaktičkog i septičkog šoka i takođe za tretiranje dermatoloških poremećaja, kao što je psorijaza, urtikarija, akutna i hronična ekzantema alergijskog i nealergijskog porekla. Štaviše koristi se u tretiranju hiperholesterolemije.

Jedinjenje prema pronalasku se može davati bilo kao individualno terapeutski aktivno jedinjenje ili kao smeša sa drugim terapeutski aktivnim jedinjenjima. Može se davati kao takvo, ali obično se daje u obliku farmaceutske smeše, tj. kao smeša aktivnog jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima, posebno nosačima ili diluentima i/ili aditivima. Jedinjenje ili smeša se može davati enteralno npr. oralno ili rektalno, ili parenteralno, npr. subkutano, intravenski ili imtramuskularno, ali se poželjno daje u oralnim oblicima doza.

Tip farmaceutske smeše i farmaceutskog nosača ili diluenta zavisi od željenog tipa davanja. Oralne smeše mogu biti prisutne, na primer, kao tablete ili kapsule i mogu da sadrže uobičajene ekscipijense, kao što su veziva (npr. sirup, akacia, želatin, sorbitol, tragantova guma ili poUvinilpirolidon), punioci (npr. laktoza, šećer, kukuruzni škrob, kalcijum fosfat, sorbitol ili glicin), lubrikanti (npr. magnezijum stearat, talk, polietilen glikol ili silika), dezintegranti (npr. škrob) ili sredstva za vlaženje (npr. natrijum lauril sulfat). Oralni tečni preparati mogu biti prisutni u obliku vodenih ili uljanih suspenzija, rastvora, emulzija, sirupa, eliksira ili sprejeva itd. i mogu biti prisutni kao suvi prah koji se uspostavlja sa vodom ili drugih prikladnim nosačem. Tečni preparati ovog tipa mogu da sadrže uobičajene aditive, na primer suspendujuća sredstva, ukuse, diluente, ili emulzifikatore. Za parenteralno davanje, rastvori ili suspenzije sa uobičajenim farmaceutskim nosačima se mogu koristiti.

Tretman sa jedinjenjem prema pronalasku se događa davanjem efikasne količine jedinjenje, po pravilu formulisanog prema farmaceutskoj praksi, pojedincu koji se tretira, poželjno sisaru, posebno čoveku. Da li je takav tretman indikovan i u kom vidu treba da se dogodi zavisi od pojedinačnog slučaja i predmet je medicinske procene (dijagnoze), znakova, simptoma i/ili disfunkcija prisutnih i rizika razvoja specifičnih znaka, simptoma i/ili disfunkcija, i dodatno uključuje druge faktore.

Po pravilu, tretiranje se izvodi pojedinačnim ili ponovljenim dnevnim davanjem, ako je zgodno zajedno ili alternativno sa drugim aktivnim jedinjenjima ili preparatima koji sadrže aktivno jedinjenje, tako da se pojedincu koji treba da se tretira daje dnevna doza od približno 0.1 mg do približno 1000 mg i posebno 0.5 mg do približno 100 mg po kg telesne mase.

Sledeći primeri ilustruju pronalazak bez ograničenja.

DSC dijagrami i X-zraci difrakcioni spektri (praškasti refraktogrami) navedeni u kontekstu ovog pronalaska su dobijeni kako sledi: DSC analize su izvedene primenom TA 4000 sistem od Mettler (merna ćelija DSC-20; procesor TI 1; analizira primenom programa TA-72). Brzina zagrevanja je bila 5°C/min, u opsegu topljenja 2°C/min.

Praškasti refraktogrami su određeni primenom STOE praškastog difrakcionog sistema od Stoe, Darmstadt, primenom monohromatske CuKal radiacije.

Primer 1

6-(4-HlorfenU)-2,2-dimetU-7-fenu-2,3-dihidro-1 H-pirolizin

4.64 kg (190.9 mol) magnezijuma i 18.8 kg dietil etra su uvedeni jedan za drugim, nakon pražnjenja i provođenja u N2tri puta, u 250 1 reaktor. Etar je doveden do refluksa. Sa isključenom mešalicom, 0.03 kg joda i 0.5 kg (4 mol) benzil hlorida se doda, nakon čega reakcija magnezijuma sa halogenidom odmah počinje (obezbojavanje i zamućenost). Sa uključenom mešalicom, rastvor 23.5 kg (185.6 mol) benzil hlorida u 37.8 kg dietilestra se doda iz napojnog suda tokom 2 sata, đestoko refiuksujući crno-sivu smešu. Nakon što je dodavanje gotovo, Grignard rastvor se drži na refluksu još 2 h. Rastvor 17.7 kg (134.6 mol) destilovanog 4-hlor-3,3-dimetilbutironitrila u 48.5 kg dietil etra se onda dodaje na temperaturi refluksa iz napojnog suda tokom 1.5 h. Reakciona smeša se zagreva daljih 2 h. Dietil etar se onda oddestiliše iz svetio sive suspenzije na normalnom pritisku. 54-59 kg Destilata se ukloni (vreme potrebno 2 h), tako da reakciona smeša još ostaje mešljiva.

106.3 kg toluena se doda ostatku. Unutrašnja temperatura je 43°C. Etar/toluen smeša se onda oddestiliše dok se ne postigne unutrašnja temperatura od 85-90°C (oko 36-40 kg destilata).

Ostatak postaje gusta, ali još uvek mešljiva suspenzija bez kore. Ova suspenzija se prebaci u reaktor u koji su prethodno uvedeni 76.7 kg leda i 38.5 kg 32% jake hlorovodonične kiseline. Na ulasku, unutrašnja temperatura faza raste od 0 do 23°C. pH vodene faze treba da bude između 0.5 i 1.5 (pH = 1.0). Nakon zagrevanja reaktora na unutrašnju temperaturu od 40-45°C, faze se žestoko mešaju jedna sa drugom tokom 1.75-2h. Onda se ostave da stoje na ovoj temperaturi i sa isključenim mešanjem tokom 10-15 min za razdvajanje faza. Vodena faza koja sadrži proizvod se odvoji (146 kg).

Vodena faza se ohladi do-8 do 0°C u ekstrakcionom aparatu i onda zaalkališe sa 33.2 kg 24$ jakog amonijaka, dovodna brzina amonijaka se kontroliše tako da unutrašnja temperatura ne preže maksimum od 5°C. pH je 10.5-11.

Zaalkalisana vodena faza se detaljno mesa sa 106.3 kg dietil etra 30-40 min na 10-25°C i onda pusti da stoji tokom 25-30 min za razdvajanje faza. Bistra, bledo žuta vodena faza se potpuno koncentriše u vakuumu (0.7-0.8 mbar), 95 kg etar destilats se dobija (1.40 h). Kao destilacioni ostatak, 20.6 kg bledo zelenog ulja se dobije, koji sadrži 86.7% 2-benzil-4,4-dimetil-l-pirolina. 20.6 kg Ostatka (86.7% strength), koji odgovara 17.9 kg (95.5 mol) 2-benzil-4,4-dimetil-l-piroliria, 29.7 kg (127.2 mol, 1.33 ekv.) (o-brom-4-hloracetofenona i 226.6 kg metanola se uvedu u reaktor (500 1). Nakon dodavanja 12.7 kg (151.2 mol, 1.58 equiv.) natrijum kiselog karbonata, smeša se meša bez svetla na 17-24°C uz stvaranje bež suspenzije. Reakcija se nastavi dok je preostali sadržaj pirolidinskog jedinjenja u smeši <5%. Nakon 17 h, uzorak se uzme i testira na sadržaj pirolidinskog jedinjenja pomoću gasne hromatografije. Analize su pokazale koncentraciju od 2%. Suspenzija se onda centrifugira na unutrašnjoj temperaturi od 18-22°C i čvrsta supstanca dobijena centrifugiranjem se ispere korišćenjem 14.4 kg metanola u dva dela. Još vlažan, blago žut proizvod teži 25.8 kg.

Još vlažan sirovi proizvod (25.8 kg) se suspenduje u 150 kg vode onda zagreje na unutrašnju temperaturu od 50-60°C tokom 15 min i meša na toj temperaturi tokom 40 min. Suspenzija, ohlađena na 40°C (40 min), se meša i bledo žuta, kristalna čvrsta supstanca dobijena centrifugiranjem se redom opere sa 27 kg vode u 2 dela. Proizvod se osuši pod vakuumom na 50-60°C tokom 12-24 h. 18.6 kg 6-(4-hlorfenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-lH-pirolizina je dobijeno, sa sadržajem pepela od 0.33% sadržajem izomera 5-(4-WorfenU)-2,2-dimetU-7-fenU-2,3-dihidro-lH-pirolizina od 1.0%.

Primer 2

6-(4-Hlorfenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1 H-pirolizin-5-ilsirćetna kiselina

(ML-3000)

Nakon pražnjenja i propuštanja u N2 tri puta, 11.5 kg (35.7 mol) 6-(4-hlorfenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-lH-pirolizina u 60 kg tetrahidrofurana (THF) se uvede u 250 1 reaktor. Žuto obojeni rastvor se ohladi do 10-15°C pod 0.5 bar dovodom azota (N2). 6.8 kg (54.7 mol) oksalil hlorida se onda odmeri iz do vodnog suda pod N2 tokom 35 min tako da unutrašnja temperatura ne pređe 20°C.

Nakon što je dodavanje završeno, sada tamno zelena, retka suspenzija se meša na unutrašnjoj temperaturi od 18-25°C tokom 20-30 min. 18 kg leda se uvede u 500 1 reaktor u ljuspicama. Topla suspenzija (25°C) se doda u ovaj led tokom 5 min tako da unutrašnja temperatura smeše ne pređe 20°C.

Reakciona smeša se meša na unutrašnjoj temperaturi od 25-35°C tokom daljih 10-20 min. Još uvek zeleni rastvor se razblaži sa 62.2 kg dietilenglikola na 25-35°C. 14.9 kg (298 mol) hidrazin hidrata se onda doda iz napojnog suda tokom 10-15 min. Unutrašnja temperatura se penje do najviše 40-45°C. Povećanjem temperature u koracima tokom 1.5 h, sada bež obojena suspenzija se zagreva na unutrašnjoj temperaturi od 70-75°C, THF se pri tome oddestiliše. 45.4 kg THF destilata se prikupi dok se postigne unutrašnja temperatura od 75°C.

Reakciona smeša se ohladi do 50-55°C i tretira sa ukupno 26.4 kg kalijum hidroksida u ljuspicama (KOH) u 8 do 10 delova podeljenih tokom 45 min, unutrašnja temperatura već raste do 65-70°C sa prvih 5 kg KOH i početno gusta suspenzija menja boju u žuto, postaje jako tečna i blagi refluks se događa kratkoročno.

Ova suspenzija se sada zagreva do 90°C sa rastom temperature od 15°C/h, blago penušanje počinje od 85°C i suspenzija se zgušnjava. Sa temperaturnim porastom od 2°C/h, unutrašnja temperatura je sada dalje povišena do 102°C i u isto vreme azot se uduvava kroz reakcionu smešu kroz zagnjurenu cev pri većoj brzini mešanja. Kao rezultat jakog penušanja i dodatnog razvoja gasa, zapremina sadržaja reaktora se uvećala duplo. Ako se želi, reakciona temperatura se snizi hlađenjem. Pri unutrašnjoj temperaturi od 100-105°C, pena počinje da pada i stvara se crveno-smeđa retka suspenzija, koja se sada zagreva dalje do unutrašnje temperature od 140-145°C pri brzini zagrevanja od 15°C/h. U slučaju preteranog penušanja, reakciona temperatura se kratko snizi hlađenjem. U isto vreme, brojni vodeni destilati od ukupno 44 kg su sakupljeni.

Gomila se drži na 120-145°C tokom 2 h - 2.5 h. Reaktorska temperatura se onda ohladi do 30-40°C i 74.7 kg vode i 56.7 kg dietil etar se doda. Reakciona smeša se izvede na unutrašnju temperaturu od 30-3 3 °C tokom 10-15 min, onda se faze ostave da se spuste. Dobijeni trofazni sistem se odvoji. Najniža jako alkalna vodena faza, koja teži 154.9 kg je bezbojna i samo blago mutna. Odbačena je kao otpadna voda. Žuto obojena, mutna srednja faza uljaste koegzistencije teži 29.6 kg i sadrži glavnu količinu proizvoda kao kalijumovu so. Najviša, bistra, žuto obojena etarska faza se đestoko meša u ekstrakcionom aparatu sa 10 kg vode tokom 10 min na unutrašnjoj temperaturi od 30°C. Vodena faza se odvoji 10 min nakon isključivanja mešanja. Srednja faza (29.6 kg) i vodeni ekstrakt etarske faze (10.9 kg) su pomešani sa 126.2 kg dietiletra i 59.7 kg vode u ekstrakcionom aparatu i smeša se hladi na unutrašnju temperaturu 0-5°C.

Pomoću napojnog suda, smeša 6.0 kg 32.5% jake hlorovodonične kiseline i 6.0 kg vode se sada izmeri tokom 15 min tako da maksimalna unutrašnja temperatura od 10°C nije prekoračena i pH od 1-2 je dostignut. Ako ovaj pH nije dostignut, daljih 0.2 kg 32.5% jake hlorovodonične kiseline kao smeša sa 0.2 kg vode se doda. Nakon dostizanja ovog pH, faze su detaljno mešane tokom daljih 5-10 min, i onda je ostavljeno da stoje tokom 10-20 min sa isključenim mešačem za separaciju faza.

HCl-kiselna vodena faza je izvučena. Etarska faza se ponovo tretira sa smešom 9.5 kg ugljovodonične kiseline i 19 kg vode preko napojnog suda i detaljno meša na unutrašnjoj temperaturi koja ne prelazi 10°C tokom 5-10min. Faze se odvoje i HC1 tretiranje se ponavlja do 3 puta ako se želi.

Etarska faza se onda tretira sa 30 kg demineralizovane vode, detaljno meša tokom 10-20 min i zagreva do 15-20°C. Faze se odvoje i ekstrakcija se ponovi.

Etarska faza, oprana od tragova kiseline, se tretira sa 6.5 kg anhidrovanog magnezijum sulfata i 0.4 kg aktivnog uglja (Acticarbon 2S), koji se suspenduju u 1 kg dietiletra, i mešaju na 18°C tokom 30-45 min. Suspenzija se podvrgne razbistrujućem filtriranju kroz pritisni filter prevučen sa 0.5 kg filterske pomoći (Cell Flock) u aparatu za destilaciju. Filter i aparat se onda operu sa 8 kg dietiletra.

95.6 kg n-heptana se doda u etarsku fazu i etar se oddestiliše pod vakuumom na unutrašnjoj temperaturi od 15-20°C. Kristalna suspenzija koja proističe nakon oddestilovanja etra se hladi do unutrašnje temperature od 13-18° i meša na taj temperaturi tokom 0.5-1.5 h, onda se kristali uklone centrifugiranjem. Vlažni proizvod se opere sa 23.0 kg n-heptana u 2 dela. Vlažni proizvod se osuši preko noći u vakummskoj sušionici na 50-60°C i, ako se želi, samelje. 10.5 kg (77.2%) ML-3000 se dobija.

Opis proizvoda:

Proizvod ima blago žućkastu do obojenosti boje slonovače. Rastvor u tetrahidrofuranu je bezbojan (Y7) i bistar. Temperatura topljenja, određena DSC postupkom (pod uslovima različitim od onih naznačenih gore) je 157°C. Drugo određivanje temperature topljenja pod uslovima naznačenim gore je dalo DSC dijagram prikazan na SI. 1.

IR spektar i praškasti refraktogram je prikazan na slikama 2 i 3. Rastojanja rešetke (d vrednosti) su kako sledi (svi vrhovi do 2 0 = 34 su uzeti u obzir):

Sadržaj, određen tetrabutilamonijum hidroksid titracijom, je 100.9%.

Primer 3

Dobijanje polimorfa A of 6-(4-WorfenU)-2,2-dimetn-7-fenil-2,3-diWdro-lH-pirolizin-5-ilsirćetne kiseline kristalizacijom iz dietil etar/cikloheksana

Sa vodom navlažena sirova 6-(4-Morfenil)-2,2-dimetU-7-fenil-2,3-diWdro-lH-pirolizin-5-ilsirćetna kiselina (500 g) se potpuno rastvori u dietil etru (13 1) mešanjem na povišenoj temperaturi (40-50°C), filtrira se kroz alumina AI2O3i rastvarač se ukloni iz filtrata. Sirova kristalna frakcija dobijena kao ostatak se suspenduje u cikloheksanu. (3.6 1) i vari u prisustvu toplote. Nakon hlađenja do sobne temperature, kristali se odfiltriraju, operu sa hladnim cikloheksanom, onda sa hladnim metanolom i onda osuše na 50-60°C tokom više sati. 470 g (73% s obzirom na korišćeni prekursor) polimorfa A 6-(4-hlorfenii)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-lH-pirolizin-5-ilsirćetne kiseline se dobije u 99.69% čistoći.

Primer 4

Dobijanje 6-(4-Worfenn)-2,2-dimetU-7-fenn-2,3-dihidro-lH-pirolizin-5-ilsirćetnr kiseline-Vi

etil acetat (polimorf C)

Sirova 6-(4-Morfenil)-2,2-dimetU-7-fenU-2,3-diWdro-lH-pirolizin-5-ilsirćetna kiselina (33 kg) suspendovana u etil acetatu (115 1) na povišenoj temperaturi (40-50°C) se dovodi u rastvor pod refiuksom. Sada bistar rastvor se filtrira kroz zagrevani filterski levak i onda lagano hladi do 15-20°C uz mešanje tokom 2-2.5 h uz brzinu hlađenja 0.5°C/min. Kristali se ostave da se slažu na ovoj temperaturi uz mešanje isključeno tokom 20 min, centrifugiraju se i operu sa Madnim etilacetotom (33 1).

Sadržaj etil acetata se odredi pomoću 'H-NMR^CDCK) iz kristalnih frakcija sveže dobijenih nakon stiskanja i sušenja na vazduhu. Očekivana teoretska vrednost od 10.38 masenih procenata (%) za 2:1 solvat (polusolvat) je približno dostignut. Od celine iznad iznad rezonantne linije za cetil metil grupu etilacetata (d=2.04, 3H) do celine iznad rezonantne linije metilenske grupe ML 3000 na d (ppm) = 2.85, (2 H) brojni odnos 3:4 treba da se očekuje za polusolvat.

DSC dijagram, IR spektar i praškasti refraktogram su prikazani na slikama 4, 5 i 6.

Primer 5

Dobijanje 6-(4-Morfeml)-2,2-dimetil-7-feiiu-23-^ kiseline-Vi

dietil etar (polimorf E)

6-(4-Hlorfeml)-2,2-dimetU-7-fenu-2,3-diM kiselina (2 g) se potpuno rastvori u dietiletru (36 ml) pod refluksom. Bez svetla, rastvor se polako hladi do sobne temperature tokom 7 sati. Dalje snižavajući temperaturu do 0°, stvaranje kristala se dešava od 15°C. Za rast kristala, rastvor se skladišti na 0°C tokom 2 dana, onda se matični lug dekantuje iz kristala.

Sadržaj dietil etrs se određuje pomoću 'H-NMR^CDCU) iz kristala sveže dobijenih nakon dekantovanja i sušenja na vazduhu. Očekivana teoretska vrednost od 8.87 masenih procenata (%) za 2:1 solvat (polusolvat) je približno postignuta. Od celine iznad tripleta za etil metil grupe dietiletra (5 = 1.21, 6H) do celine iznad rezonantne linije dvostruke dimetil grupe ML 3000 (8 = 1.29, 6 H), očekivani brojčani odnos 1:2 rezultuje za polusolvate.

DSC dijagram, IR spektar i praškasti refraktogram su prikazani na slikama 7, 8 i 9.

Primer 6

Dobijanje pojedinačnih kristala polimorfa E

6-(4-Hlorferul)-2,2-dimetU-7-fenU-2,3-dihidro-lH-pkoUzin-5-ilsirćetna kiselina (250 mg) se rastvori u dietiletru (5 ml) uz dodavanje 1,4-dihlorbenzena (0.5 ml). Bez svetla, rastvor se hladi tokom 1 sata do 4°C, onda do -25°C. Supstanca kristalizira tokom 1 dana u obliku velikih, dobro formiranih bezbojnih štapića.

Primer 7

Dobijanje polimorfa A 6-(4-Morferul)-2,2-dimetu-7-fenil-2,3-dMdro-lH-pirolizin-5-ilsirćetna kiselina kristalizacijom iz metil terc-butil etar (MTB)/n-heptana

ML 3000 (1 g) se suspenduje u metil terc-butil etru (14 ml) u 100 ml dvogrloj flaši koja je opremljena sa refluksnim koncenzatorom i magnetnik parčetom za mešanjem i uvijena je u aluminijumsku foliju radi zaštite protiv svetla i potpuno je rastvoren zagrevanjem do temperature ključanja pod atmosferom argona (1.2 atm). Nakon mešanja (200 rpm) pod refluksom tokom 15 minutes, n-heptan se doda u bistar rastvor do početka zamućenosti (30 ml) onda se dalje n-heptan (40 ml) dodaje polako u prisustvu toplote do formiranj suspenzije (65°C), koja se onda ostavi da se hladi do sobne temperature uz mešanje. Nakon 3 sata, suspenzija se ostavi na 4°C tokom daljih 15 sati u frižideru. Kristali se odfiltriraju sukcijom iz matičnog luga kroz G4 stakleni sinterovani filter primenom blagog vakuuma (500 mbar). Kristalni kolač se resuspenduje više puta (5 times) u n-heptanu (10 ml) i isisa suvo (1 min) i onda ostavi u zapečaćenu posudu bez daljeg sušenja. Prinos kristala je 81%, oni su čisto bele boje. Kristali pokazuju praškasti refraktogram čistog polimorfa A.

Claims

1. Postupak za dobijanje jedinjenja formule I naznačeno time što jedinjenje formule III reaguje sa oksalil hloridom i proizvod koji se dobije se tretira sa hidrazinom i hidroksidom alkalnog metala u vodenoj fazi na povišenoj temperaturi, nakon što je tretiranje završeno stvoren je trofazni sistem dodavanjem etra i jedinjenje formule I se dobija kišeljenjem srednje faze.

2. Postupak prema Zahtevu 1,naznačen time što je etar koji se koristi dietil etr, metil t-butil etar ili tetrahidrofuran.

3. Postupak prema Zahtevima 1 ili 2, naznačen time što se tretiranje hidrazinom i hidroksidom alkalnog metala izvodi u prisustvu alifatičnog mono- ili dialkohola.

4. Postupak prema Zahtevu 3, n a z n a č e n time što se tretiranje hidrazinom i hidroksidom alkalnog metala izvodi u prisustvu dietilenglikola.

5. Postupak prema nekom od prethodnih Zahteva, naznačen time što se proizvod dobijen reakcijom sa oksalil hloridom prvo tretira sa hidrazinom i onda sa hidroksidom alkalnog metala.

6. Postupak prema Zahtevu 5,naznačen time što se tretiranje sa hidroksidom alkalnog metala izvodi na temperaturi u opsegu od 120 do 180°C.

7. Postupak prema Zahtevu 6, n a z n a č e n time što se činioci koji su isparljivi na temperaturi tretiranja uklanjaju najmanje delimično tokom tretiranja

8. Postupak prema jednom od prethodnih Zahteva, naznačen time što se srednja faza tretira sa smešom vode i sa vodom nemešljivim etrom pre zakišeljavanja.

9. Postupak prema Zahtevu 8, n a z n a č e n time što se željeni proizvod dobija iz etarske faze dodavanjem etarskoj fazi alifatični ili cikloalifatični ugljovodonik koji ima višu temperaturu ključanja od etra.

10. Postupak prema Zahtevima 8 ili 9, naznačen time što je etar najmanje delimično oddestilovan radi dobijanja željenog proizvoda.

11. tupak prema jednom od prethodnih Zahteva, naznačen time što za dobijanje jedinjenjea formule III, 2-benzil-4,4-dimetil-l-pirolin reaguje sa co-halo-4-hloracetofenonom u polarnom organskom rastvaraču u prisustvu kiselog karbonata alkalnog metala i/ili karbonata alkalnog metala u čvrstom stanju.

12. Postupak prema Zahtevu 11, n a z n a č e n t i m e što je polarni organski rastvarač koji je korišćen metanol.

13. Postupak prema Zahtevima 11 ili 12, naznačen time što se reakcija izvodi u prisustvu čvrstog natrijum kiselog karbonata.

14. Jedinjenje formule II

15. Jedinjenje formule I u kristalnom oblik naznačeno time što ima jedan endoterm u DSC dijagramu, koji je u opsegu od 155 do 170°C.

16. Postupak prema Zahtevu 15,naznačen time što ima sledeće značajne vrhove u IR spektru (talasni broj, cm"'): 1706; 1601; 1536; 1487; 1463; 1450; 1441; 1413; 1395;1383; 1369; 1293; 1219; 1177; 1099; 1013; 836; 765;698.

17. Postupak prema Zahtevima 15 ili 16 naznačen time što u osnovi ima IR spekat prikazan na SI. 2

18. Postupak prema jednom od Zahtevu 15 do 17 naznačen time što ima sledeće karakteristične d vrednosti (rastojanje rešetke) u X-zrak difrakcionom dijagramu: 11.9; 4.2; 4.0.

19. Postupak prema Zahtevu 18 naznačen time što ima sledeće d vrednosti: 11.9; 8.2; 7.9; 6.4; 5.9; 5. 8; 5.6; 5.3; 5.0; 4.9; 4.7; 4.5; 4.4; 4.3; 4.2; 4.05;4.0; 3.9; 3.7; 3.6; 3.55; 3.5; 3.4; 3.3; 3.25; 3.2; 3.1; 2.95; 2.9; 2.85; 2.8; 2.75; 2.7; 2.65; 2.6.

20. Farmaceutska smeša koja obuhvata jedinjenja kao što se traži u jednom od zahteva 15 do 19, ako je prikladno zajedno sa uobičajenim ekscipijensima.

21. Primena jedinjenja kao što se traži u jednom od zahteva 15 do 19 za proizvodnju farmaceutskih smeša za tretiranje poremećaja reumatskog tipa.

22. Postupak za dobijanje jedinjenja prema Zahtevima 15 do 19, gde se u etarski rastvor jedinjenja formule I doda alifatski ili cikloalifatski ugljovodonik čija je temperatura ključanja viša od etarske, etar se proizvoljno najkmanje delimično ukloni destilacijom i dobija se jedinjenje formule I.