RS50996B - Kristalni oblici (r)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1h-benzazepin hlorhidrat - Google Patents
Kristalni oblici (r)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1h-benzazepin hlorhidratInfo
- Publication number
- RS50996B RS50996B RSP-2009/0476A RSP20090476A RS50996B RS 50996 B RS50996 B RS 50996B RS P20090476 A RSP20090476 A RS P20090476A RS 50996 B RS50996 B RS 50996B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- hemihydrate
- disorder
- compound according
- tetrahydro
- chloro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Jedinjenje, naznačeno time, što se radi o (R)-8-hloro-1 -metil-2,3,4,5- tetrahidro-1H-3-benzazepin hlorhidrat poluhidratu.Prijava sadrži još 29 patentnih zahteva.
Description
OBLAST PRONALASKA
Sadašnji pronalazak se odnosi na kristalne oblike 5-HT2Cagonista, (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin hlorhidrata, njegove kompozicije i postupke upotrebe istih.
STANJE TEHNIKE
Serotonin (5-HT) neurotransmisija igra važnu ulogu u brojnim fiziološkom postupcima kako kod zdravstvenih tako i kod psihijatrijskih poremećaja.
Kao primer, 5-HT je umešan u regulisanje ponašanje unosa hrane. Veruje
se da 5-HT izaziva osećanje sitosti tako da jedenje prestaje ranije i konzumira se manje kalorija. Kako je 5-HT2creceptor eksprimovan u visokoj gustini u mozgu (primećuje se u limbičnim strukturama, ekstrapiramidalnim putanjama, talamusu i hipotalamusu, odnosno PVN i DMH, i predominantno u plexus horoideji) a eksprimovan je u niskoj gustini
ili je odsutan u perifernim tkivima, razvoj selektivnog 5-HT2Creceptor agonista je poželjan, pošto poboljšava efikasnost i bezbednost u odnosu na sredstva protiv gojaznosti i povezane lekove.
Jedinjenje (R)-8-hloro-1-metil-2,3I4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepinlčija je struktura prikazana dole u Formuli I, pripada klasi 5-HT2cagonista koji su korisni u tretmanu brojnih sa 5-HT2Cpovezanih bolesti i poremećaja, kao što su oni koji su gore pomenuti. Pripremanje i karakterizacija ovog jedinjenja je opisana u WO 2003/086306. Pripremanje i karakterizacija soli hlorovodonične kiseline ovog jedinjenja je takođe opisano u WO 2005/019179. Pošto se jedinjenja leka koja imaju, na primer, poboljšanu stabilnost, rastvorljivost, dužinu trajanja kada se skladište, i uin vivofarmakologiji, neprestano traže postoji stalna potreba za novim čistijim solima, hidratima, solvatima, i polimorfnim kristalnim oblicima postojećih molekula leka. Kristalni oblici (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin hlorhidrata koji je ovde opisan pomažu da se ispune ove i druge potrebe.
Formula na strani 1
(R)-8-Hloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin
KRATAK OPIS SLIKA
Slika1 opisuje termogram termogravimetrijske analize (TGA) za kristalni oblik I (TA Instruments TGA Q500 u otvorenoj ćeliji; 25-350°C; 10°C/min).Slika2 opisuje termogram kalorimetrije diferencijalnog skeniranja (DSC) za kristalni oblik I (TA Instruments DSC Q1000; 25-220°C; 10°C/min).Slika3 opisuje obrazac difrakcije X-zraka na uzorcima praška (XRPD) za uzorak koji sadrži kristalni oblik I (PANalvtical X'Pert Plus Powder X-Ray Diffractometer; 5,0°-50,0° 26).
Slika4 opisuje sken dinamičke sorpcije pare (DVS) za kristalni oblik I (VIT dynamic vapor desorption analyzer).
Slika 5 opisuje termogram termogravimetrijske analize (TGA) za kristalni oblik II (TA Instruments TGA Q500 u otvorenoj ćeliji; 25-350°C; 10°C/min). Slika 6 opisuje termogram kalorimetrije diferencijalnog skeniranja (DSC) za kristalni oblik II (TA Instruments DSC 01000; 25-220°C; 10°C/min). Slika 7 opisuje obrazac difrakcije X-zraka na uzorcima praška (XRPD) za uzorak koji sadrži kristalni oblik II (PANalytical X'Pert Plus Powder X-Ray Diffractometer; 5,0°-50,0° 26).
Slika 8 opisuje sken dinamičke sorpcije pare (DVS) za kristalni oblik II (VIT dynamic vapor desorption analyzer).
Slika 9 opisuje termogram termogravimetrijske analize (TGA) za kristalni oblik III (TA Instruments TGA Q500 u otvorenoj ćeliji; 25-350°C; 10°C/min).
Slika 10 opisuje termogram kalorimetrije diferencijalnog skeniranja (DSC) za kristalni oblik III (TA Instruments DSC 01000; 25-220°C; 10°C/min). Slika 11 opisuje obrazac difrakcije X-zraka na uzorcima praška (XRPD) za uzorak koji sadrži kristalni oblik III (PANalytical X'Pert Plus Povvder X-Ray Diffractometer; 5,0<o->50,0° 20).
Slika 12 opisuje sken dinamičke sorpcije pare (DVS) za kristalni oblik III (VIT dynamic vapor desorption analyzer).
SUŠTINA PRONALASKA
U nekim realizacijama, sadašnji pronalazak obezbeđuje (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin hlorhidrat poluhidrat.
U nekim realizacijama, sadašnji pronalazak obezbeđuje (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin hlorhidrat poluhidrat koji ima kristalni oblik III.
Takođe je ovde opisan (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin hlorhidrat oblik I.
Takođe je ovde opisan (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin hlorhidrat oblik II.
U nekim realizacijama, sadašnji pronalazak obezbeđuje kompozicije koje se sastoje od kristalnog oblika III pronalaska.
U nekim realizacijama, sadašnji pronalazak obezbeđuje postupke za pripremanje kristalnog oblika III pronalaska kao i kristalne oblike pripremljene tim postupcima.
Takođe su ovde opisani postupci moduliranja 5-HT2Creceptora koji se sastoji od kontaktiranja navedenog receptora sa kristalnim oblikom koji je ovde dat.
Takođe su ovde opisani postupci za tretiranje poremećaja centralnog nervnog sistema; oštećenja centralnog nervnog sistema; kardiovaskularnih poremećaja; gastrointestinalnih poremećaja; insipidog dijabetisa ili gubitka disanja u snu davanjem pacijentu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine poluhidrata ili kristalnog oblika koji je ovde opisan. Takođe su ovde opisani postupci smanjenja unosa hrane kod sisara koji se sastoje od davanja navedenom sisaru terapeutski efektivne količine poluhidrata ili kristalnog oblika koji je ovde opisan.
Takođe su ovde opisani postupci izazivanja zasićenosti kod sisara koji se sastoje od davanja navedenom sisaru terapeutski efektivne količine poluhidrata ili kristalnog oblika koji je ovde opisan.
Takođe su ovde opisani postupci kontrolisanja dobijanja težine kod sisara koji se sastoje od davanja navedenom sisaru terapeutski efektivne količine poluhidrata ili kristalnog oblika koji je ovde opisan.
Takođe su ovde opisani postupci tretiranja gojaznosti koji se sastoje od davanja pacijentu terapeutski efektivne količine poluhidrata ili kristalnog oblika koji je ovde opisan.
U nekim realizacijama, sadašnji pronalazak obezbeđuje jedinjenje ili kristalni oblik pronalaska radi upotrebe u terapiji.
U nekim realizacijama, sadašnji pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja ili kristalnog oblika pronalaska radi primene u pripremanju medikamenta radi upotrebe u terapiji.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Kristalni oblici
Ovde su opisana, inter alia, tri kristalna oblika (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin hlorhidrata, pojedinačno označeni kao oblik I, oblik II i oblik III. Oblici I i II su anhidrovani, higroskopni bolici, oba spremna da se konvertuju u oblik III, poluhidrat, nakon izlaganja vlazi.
Različiti kristalni oblici (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin hlorhidrata mogu biti identifikovani njihovim jedinstvenim potpisima u čvrstom stanju u pogledu, prema, kalorimetriji diferencijalnog skeniranja (DSC), difrakciji X-zraka na uzorcima praška (XRPD) i drugim postupcima u čvrstom stanju. Dalja karakterizacija u pogledu vode i sadržaja rastvarača kristalnih oblika može biti izmerena bilo kojim od različitih rutinskih postupaka kao što je termogravimetrijska analiza (TGA), dinamička sorpcija pare (DVS), DSC i druge tehnike. Za DSC je poznato da će primećene temperature zavisiti od brzine promene temperature kao i tehnike pripreme uzorka i instrumenta koji je u datom slučaju upotrebljen. Tako, vrednosti o kojima se izveštava ovde u vezi sa DSC termogramom mogu da variraju plus ili minus oko 4 °C. Za XRPD, relativni intenziteti najviših vrednosti mogu da variraju, u zavisnosti od tehnike pripreme uzorka, procedure postavljanja uzorka i instrumenta koji je u datom slučaju upotrebljen. Šta više, varijacije instrumenta i drugih faktora mogu često da utiču na 2-teta vrednosti. Prema tome, najviše vrednosti koji su date za obrazce difrakcije mogu da variraju za plus ili minus oko 0,2°. Fizičke osobine po kojima se razlikuje svaki od tri kristalna oblika su dati sumarno u donjoj Tabeli 1. Odsustvo gubitka težine ispod 150 °C u TGA podacima sugeriše da su oba oblika I i II anhidrovani, ne-solvatni kristalni oblici. Ovaj rezultat je kontrast sa oblikom III koji prikazuje karakteristiku dehidrovana izračunatu kao 3,7% gubitak težine što je konzistentno sa teoretskim gubitkom težine od 3,7% za poluhidrat. Analiza putem DSC dalje potvrđuje TGA rezultate, doko samo oblik III prikazuje događaj dehidrovanja na oko 95 °C. Pojedinačni DSC tragovi dalje otkrivaju topljenje/dekompoziciju endoterma na oko 200-201 °C za sva tri oblika.
DVS podaci za sva tri kristalna oblika otkrivaju higroskopsku prirodu oba oblika I i II, koji spremno absorbuju vlagu pri RH većoj od oko 40-60% RH. Dodatno tome, za oba oblika I i II je izračunato da adsorbuju oko 3,8% wt% vlage između oko 40 i oko 80% RH što je konzistentno sa konverzijom u poluhidrat (Oblik III). Obavljena XRPD na oba oblika I i li nakon DVS ciklusa potvrđuje ovu konverziju. Nasuprot tome, DVS podaci u vezi sa oblikom III pokazuju da je suštinski ne-hidroskopan, adsorbujući manje od 0,5 wt% vode na 90% RH i XRPD obrazac pokazuje da nema promene u kristalnom obliku nakon DVS ciklusa.
Podaci o difrakciji X-zraka na uzorcima praška za svaki od tri oblika pokazuju slične obrazce. U stvari, obrazci difrakcije oblika I i II dele u osnovi iste najviše vrednosti, osim što oblik II ima bar jednu jedinstvenu najvišu vrednost na oko 11,4<0>(29) koja nije značajno prisutna u obrazcima difrakcije za oblik I. Zato što su oba oblika I i II higroskopni, obrazci difrakcije dobijene za ove oblike se često kombinuju sa najvišim vrednostima iz poluhidrata, oblik III. Obrazac difrakcije oblika III razlikuje se značajno od obrazaca difrakcije za oba oblika I i II, tako što ima nekoliko jedinstvenih najviših vrednosti. Primerne najviše vrednosti jedinstvene za oblik III su date u gornoj Tabeli 1. Najviše vrednosti difrakcije X-zraka na uzorcima praška za svaki od tri oblika su uporđene u donjoj Tabeli 2.
Poluhidrat
U prvom aspektu pronalaska, sadašnji pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin hlorhidrat poluhidrat.
U nekim realizacijama, poluhidrat ima obrazac difrakcije X-zraka na uzorcima praška karakterističan za oblik III koja se sastoji od najviših vrednosti, u pogledu 29, na oko 13,7° i oko 14,9°. U daljim realizacijama, poluhidrat ima obrazac difrakcije X-zraka na uzorcima praška koji se sastoji od najviših vrednosti, u pogledu 20, na oko 13,7°, oko 14,9°, oko 15,4°, oko 15,8°, i oko 16,7°. U još daljim realizacijama, poluhidrat ima obrazac difrakcije X-zraka na uzorcima praška koji se sastoji od najviših vrednosti, u pogledu 20, na oko 13,7°, oko 14,9°, oko 15,4°, oko 15,8°, oko 16,7°, oko 20,1°, ili oko 21,4°. U još daljim realizacijama, poluhidrat ima obrazac difrakcije X-zraka na uzorcima praška suštinski kao što je prikazano na Slici 11, pri čemu "suštinski" znači da objavljene najviše vrednosti mogu da variraju oko ±0,2°.
U nekim realizacijama, poluhidrat ima trag kalorimetrije diferencijalnim skeniranjem koji se sastoji od relativno širokog endoterma dehidracije na oko 90 do 110 °C (n.pr., oko 95 °C). Dodatno tome, trah kalorimetrije diferencijalnim skeniranjem sa sastoji od daljeg endoterma na oko 200 °C. U još daljim realizacijama, poluhidrat ima trag kalorimetrije diferencijalnim skeniranjem suštinski kao što je prikazano na Slici 10, pri čemu "suštinski" znači da objavljena DSC karakteristika može da varira oko ± 4°.
U nekim realizacijama, poluhidrat ima kristalno stanje u obliku štapića, tankih ploča ili blokova ili njihovih smeša.
U nekim realizacijama, poluhidrat ima profil dinamičke sorpcije pare suštinski kao što je to prikazano na Slici 12, pri čemu "suštinski" znači da objavljene DVS karakteristike mogu da variraju oko ±5% RH.
U nekim realizacijama, poluhidrat ima profil termogravimetrijske analize koji prikazuje oko 3,7% gubitak težine što korespondira sa gubitkom vode. U daljim realizacijama, poluhidrat ima provil termogravimetrijske analize suštinski kao što je to prikazano na Slici 9, pri čemu "suštinski" znači da objavljene TGA karakteristike mogu da variraju oko ±5%.
Poluhidrat može da bude pripremljen bilo kojim odgovarajućim postupcima poznatim u nauci za pripremanje hidrata jedinjenja. U nekim realizacijama, poluhidrat može biti pripremljen bar delimičnim rastvaranjem (R)-8-hloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin hlorhidrata u kristalizirajućem rastvaraču koji sadrži vodu, i izazivanjem taloženja poluhidrat oblika iz kristalizirajućeg rastvarača.
Kristalizirajući rastvarač može biti bilo koji rastvarač ili smeša rastvarača koji bar delimično rastvaraju (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin hlorhidrat u kristalizirajućem rastvaraču koji sadrži vodu. U nekim realizacijama, kristalizirajući rastvarač sadrži alkohol, vodu i ugljovodonik. Odgovarajući alkoholi uključuju, na primer, metanol, etanol, 2-nitroetanol, 2-fluoroetanol, 2,2,2-trifluoroetanol, etilen glikol, 1-propanol, 2-propanol, 2-metoksietanol, 1-butanol, 2-butanol, i-butil alkohol, 2-etoksietanol, dietilen glikol, 1-, 2-, ili 3- pentanol, neo-pentil alkohol, t-pentil-alkohol, dietilen glikol monometil etar, dietilen glikol monoetil etar, cikloheksanol, benzil alkohol, fenol, ili glicerin. U nekim realizacijama, alkohol je izopropanol (2-propanol). Odgovarajući ugljovodonici uključuju, na primer, benzen, cikloheksan, pentan, heksan, toluen, cikloheptan, metilcikloheksan, heptan, etilbenzen, m-, o-, ili p-ksilen, oktan, indan, nonan, ili naftalen. U nekim realizacijama, ugljovodonik je cikloheksan.
U nekim realizacijama, težinski odnos alkohola prema vodi u kristalizirajućem rastvaraču je oko 35:1 do oko 25:1, oko 32:1 do oko 27:1, ili oko 30:1 do oko 28:1. U nekim realizacijama, težinski odnos alkohola prema vodi je oko 29:1. U nekim realizacijama, težinski odnos alkohola plus vode prema ugljovodoniku u kristalizirajućem rastvaraču je oko 5:1 do oko 2:1, oko 3:1 do oko 2:1, ili oko 2,5:1. U nekim realizacijama, težinski odnos (R)-8-hloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin hlorhidrata prema kristalizirajućem rastvaraču (n.pr., alkohol plus voda plus ugljovodonk) je oko 1:2 do oko 1:15, oko 1:6 do oko 1:10, ili oko 1:8.
U nekim realizacijama, smeša koja sadrži kristalizirajući rastvarač i (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin hlorhidrat se odražava na i/ili se zagreva do temperature od oko 40 do oko 80, oko 50 do oko 70, ili oko 60 °C pre izazivanja taloženja.
U nekim realizacijama, (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin hlorhidrat je suštinski rastvoren u kristalizirajućem rastvaraču pre izazivanja taloženja. Suštinsko rastvaranje može biti postignuto zagrevanjem smeše do odgovarajuće temperature kao što između oko 40 do oko 80 °C (n.pr., oko 60 °C).
Taloženje poluhidrat proizvoda može biti izazvano hlađenjem smeše koja sadrži kristalizirajući rastvarač i (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin hlorhidrat. U nekim realizacijama, smeša se ohladi do temperature od oko -15 do oko 15 °C. U nekim realizacijama, smeša se ohladi do temperature od oko -5 do oko 10 °C. U daljim realizacijama, smeša se ohladi do temperature od oko 0 do oko 5 °C.
U nekim realizacijama, sadašnji pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je (R)-8-hloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin hlorhidrat poluhidrat koji dobija manje od oko 1,0%, manje od oko 0,5%, ili menje od oko 0,2% težine nakon što se podvrgne ciklusu dinamičke sorpcije pare. Dobitak težine (ukoliko ga uopšte ima) može biti izmeren kao razlika između težine uzorka na početku ciklusa i na kraju ciklusa. Ove dve tačke tipično se pojavljuju na blizu istovetnoj vrednosti relativne vlažnosti (RH). Na primer, ciklus može biti započet na oko 0% RH do oko 20% RH, da se vodi do od oko 85% do oko 100% RH, i onda se vraća na početnu tačku RH. U nekim realizacijama dobitak težine se meri na početnoj/završnoj tački oko oko 5% RH, 10% RH ili 15% RH. U nekim realizacijama, ciklus se sprovodi kroz maksimum RH od oko 85%, oko 90%, oko 95%, ili oko 100%. U nekim realizacijama, uzorak pokazuje dobitak težine od više od oko 1%, više od oko 2%, ili više od oko 5% tokom ciklusa na oko 80% ili većoj RH. U nekim realizacijama, sadašnji pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin hlorhidrat poluhidrat koji ima profil dinamičke sorpcije pare suštinski kao što je prikazano na Slici 12.
Oblik I
Takođe je ovde opisan kristalni oblik (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin hlorhidrata (Oblik I) koji ima obrazac difrakcije X-zraka na uzorcima praška koja se sastoji od najviših vrednosti, u pogledu 20, na oko 6,5°, oko 9,6°, i oko 10,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik ima obrazac difrakcije X-zraka na uzorcima praška koja se sastoji od najviših vrednosti, u pogledu 20, na oko 6,5°, oko 9,6°, oko 10,2°, oko 12,9°, oko 17,1°, oko 17,5°, i oko 17,8°. U daljim realizacijama, kristalni oblik ima obrazac difrakcije X-zraka na uzorcima praška koji se sastoji od najviših vrednosti, u pogledu 20, na oko 6,5°, oko 9,6°, oko 10,2°, oko 12,9°, oko 17,1°, oko 17,5°, oko 17,8°, oko 18,5°, oko 19,5°, i oko 19,8°. U još daljim realizacijama, kristalni oblik ima obrazac difrakcije X-zraka na uzorcima praška koji se suštinski ne sastoji od najviših vrednosti (n.pr., gde je intenzitet manji od oko 5% od najintenzivnije najviše vrednosti) na od oko 10,5° do oko 11,5°. U još daljim realizacijama, kristalni oblik ima obrazac difrakcije X-zraka na uzorcima praška koji se suštinski ne sastoji od najviših vrednosti na oko 11,4°. U još daljim realizacijama, kristalni oblik ima obrazac difrakcije X-zraka na uzorcima praška koji se suštinski kao što je prikazano na Slici 3, pri čemu "suštinski" znači da objavljene najviše vrednosti mogu da variraju za oko ±0,2°.
U nekim realizacijama, kristalni oblik ima trag kalorimetrije diferencijalnim skeniranjem koji sadrži endoterm naoko 201 °C. U daljim realizacijama, kristalni oblik ima trag kalorimetrije diferencijalnim skeniranjem suštinski kao na Slici 2, pri čemu "suštinski" znači da objavljene DSC karakteristike mogu da variraju za oko ±4°.
U nekim realizacijama, kristalni obliki ma kristalno stanje koje je granularno.
U nekim realizacijama kristalni oblik ima profil dinamičke sorpcije pare suštinski kao na Slici 4, pri čemu "suštinski" znači da objavljene DVS karakteristike mogu da variraju za oko ±5° RH.
U nekim realizacijama, kristalni obliki ima profil termogravimetrijske analize suštinski kao Slici 1, pri čemu "suštinski" znači da objavljene TGA karakteristike mogu da variraju za oko +5 °C.
Oblik I može biti pripremljen bilo kojim odgovarajućim postupcima poznatim u nauci za pripremanje kristalnih polimorfa. U nekim realizacijama Oblik I može biti pripremljen zagrevanjem kristalnog (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin hlorhidrata, gde kristalni (R)-8-hloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin hlorhidrat sadrži jedan ili više kristalnih oblika različitih od oblika I. Na primer, oblik I može biti pripremljen zahtevanjem uzorka koji sadrži oblike II ili III (poluhidrat), ili njihove smeše. U nekim realizacijama, oblici II ili ili ili njihove smeše, mogu biti zagrejane do temperature od bar oko 60 °C za vreme i pod uslovima odgovarajućim za formiranje oblika I. U nekim realizacijama, oblik II ili III ili njihova smeša može biti zagrejana do temperature od bar oko 60 °C tokom bar oko 2 sata.
Oblik II
Takođe je ovde opisan kristalni oblik (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin hlorhidrata (Oblik II) kji ima obrazac difrakcije X-zraka na uzorcima praška koji sadrži bar jednu najvišu vrednost, u pogledu 29, na oko 11,4°. U nekim realizacijama, kristalni oblik ima obrazac difrakcije X-zraka na uzorcima praška koji sadrži najviše vrednosti, u pogledu 28, na oko 6,5°, oko 9,6°, oko 10,2°, i oko 11,4°. U nekim realizacijama, kristalni oblik ima obrazac difrakcije X-zraka na uzorcima praška koji sadrži najviše vrednosti, u pogledu 29, na oko 6,5°, oko 9,6°, oko 10,2°, oko 11,4°, oko 12,9°, oko 17,1°, oko 17,5°, i oko 17,7°. U nekim realizacijama, kristalni oblik ima obrazac difrakcije X-zraka na uzorcima praška koji sadrži najviše vrednosti, u pogledu 20, na oko 6,5°, oko 9,6°, oko 10,2°, oko 11,4°, oko 12,9°, oko 17,1°, oko 17,5°, oko 17,8°, oko 18,5°, oko 19,5°, i oko 19,8°. U nekim realizacijama, kristalni oblik ima obrazac difrakcije X-zraka na uzorcima praška suštinski kao što je prikazano na Slici 7, pri čemu "suštinski" znači da objavljene najviše vrednosti variraju za oko ±0,2°.
U nekim realizacijama, oblik II ima trag kalorimetrije diferencijalnim skeniranjem koji se sastoji od endoterma na oko 201 °C. U daljim realizacijama, oblik II ima trag kalorimetrije diferencijalnim skeniranjem suštinski kao što je prikazano na Slici 6, pri čemu "suštinski" znači da objavljena DSC karakteristika može da varira za oko ±4° C.
U nekim realizacijama, oblik II ima krastalno stanje koje je štapićasto.
U nekim realizacijama, oblik II ima profil dinamičke sorpcije pare suštinski kao što je prikazano na Slici 8, pri čemu "suštinski" znači da objavljene DVS karakteristike mogu varirati za oko ±5% RH.
U nekim realizacijama, oblik II ima profil termogravimetrijske analize suštinski kao što je prikazano na Slici 5, pri čemu "suštinski" znači da objavljene TGA karakteristike mogu varirati za oko ±5 °C.
Oblik II može biti pripremljen bilo kojim pogodnim postupkom poznatim u nauci za pripremanje kristalnih polimorfa. Na primer, oblik II može biti pripremljen rastvaranjem (R)-8-hloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin hlorhidrata u anhidrovanom kristalnom rastvaraču i izazivanjem taloženja kao što je to hlađenjem ili dodavanjem anti-rastvarača. U nekim realizacijama, oblik II može biti pripremljen kombinovanjem (R)-8-hloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina (slobodna baza) u ugljovodoničnom rastvaraču da se formira smeša; opciono uklanjanjem vode iz smeše da se formira dehidrovana smeša; i dodavanjem HCI i alkohola dehidrovanoj smeši. Odgovarajući alkoholi i ugljovodonični rastvarači su ovde dati u gornjem tekstu. U nekim realizacijama, ugljovodonični rastvarač je cikloheksan. U daljoj realizaciji, alkohol je izopropanol. U nekim realizacijama, dodavanje alkohola se obavlja tokom vremenskog perioda od oko 15 minuta do oko 2 sata. U nekim realizacijama, težinski odnos (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina prema cikloheksanu je oko 1:20 do oko 1:10, oko 1:17 do oko 1:12, ili oko 1:10 do oko 1:5, ili oko 1:7 do oko 1:8. U daljim realizacijama, težinski odnos (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina prema alkoholu je oko 1:1 do oko 1:10, oko 1:2 do oko 1:5, ili oko 1:3.
Uklanjanje vode iz smeše rastvarača može se obaviti bilo kojim rutinskim postupkom poznatim u nauci kao što je to inkubacijom sa molekularnim sitima ili azeotropnom destilacijom. Konačni sadržaj vode u smeši nakon uklanjanja vode može biti manji od oko 0,1, pretpostavljeno manje od oko 0,05, ili još poželjnije manje od oko 0,03 wt%. Ukoliko je sadržaj vode u smeši rastvarača dovoljno nizak (n.pr., manje od oko 0,1 wt%), korak uklanjanja vode može se propustiti.
Tokom formiranja soli, HCI (n.pr., HCI gas) može biti dodat u molarnom višku prema (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepinu.
Kompozicije
Takođe su ovde opisane kompozicije koje sadrže jedan ili više od tri kristalnih oblika (R)-8-hloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin hlorhidrata. U nekim realizacijama, kompozicije uključuju bar oko 50, oko 60, oko 70, oko 80, oko 90, oko 95, oko 97, oko 98, ili oko 99 težinskih procenata poluhidrata (n.pr. Oblik III). U nekim realizacijama, kompozicije uključuju bar oko 50, oko 60, oko 70, oko 80, oko 90, oko 95, oko 96, oko 97, oko 98, ili oko 99 težinskih % oblika I. U nekim realizacijama, kompozicije uključuju bar oko 50, oko 60, oko 70, oko 80, oko 90, oko 95, oko 96, oko 97, oko 98 ili oko 99 težinskih % oblika II. U nekim realizacijama, kompozicije sadrže smešu dva ili više od oblika I, II i III. U nekim realizacijama, kompozicije uključuju oblik I, oblik II ili poluhidrat i farmaceutski prihvatljivi nosač.
Postupci
Kristalni oblici imaju aktivnost kao 5-HT2Creceptor agonista. U skladu sa tim, kristalni oblici mogu biti upotrebljeni u postupcima agonozovanja (n.pr., stimulisanj, povećavanja aktivnosti, i td.) 5-HT2Creceptora kontaktiranjem receptora sa bilo kojim ili sa više kristalnih oblika, ili njihovih kompozicija, koji su ovde opisani. U daljim realizacijama, kristalni oblici mogu biti upotrebljeni da agonizuju 5-HT2Creceptore kod pojedinca kome je to neophodno davanjem terapeutski efektivne količine kristalnog oblika.
Takođe su ovde opisani postupci tetriranja bolesti povezanih sa 5-HT2Creceptorom kod pojedinca (n.pr., pacijenta) davanjem pojedincu kome je neophodan takav tretman terapeutski efektivne količine ili doze kristalnog oblika sadašnjeg pronalaska ili njegove farmaceutske kompozicije. Primeri bolesti mogu da uključe bilo koju bolest, poremećaj ili stanje koje je direktno ili indirektno povezano sa eksprimovanjem ili aktivnošću 5-HT2Creceptora, uključujući ne postizanje dovoljnog eksprimovanja ili abnormalno nisu aktivnost 5-HT2creceptora.
Primeri bolesti uključuju poremećaje centralnog nervnog sistema, oštećenja centralnog nervnog sistema, kardiovaskularne poremećaje; gastrointestinalne poremećaje; insipidni dijabetis ili gubitak disanja u snu. Primeri poremećaja centralnog nervnog sistema uključuju depresiju, atipičnu depresiju, bipolarne poremećaje, poremećaje anksioznosti, opsesivno-kompulsivne poremećaje, socijalne fobije i stanja panike, poremećaje sna, seksualnu disfunkciju, psihoze, šizofreniju, migreni u stanja povezana sa kefalnim bolom ili drugim bolom, povišeni intrakranijalni pritisak, epilepsiju, poremećaje ličnosti, poremećaje ponašanja povezane sa starenjem, poremećaje ponašanja povezane sa demencijom, organske mentalne poremećaje, mentalne poremećaje u detinjstvu, agresivnost, poremećaje memorije povezane sa starenjem, sindrom hroničnog zamora, zavisnost od droge i alkohola, gojaznost, bulimiju, anoreksiju usled nervoze i predmenstrualnu tenziju.
Takođe su ovde opisani postupci snižavanja unosa hrane kod sisara davanjem terepeutski efektivne količine kristalnog oblika pronalaska.
Takođe su ovde opisani postupci izazivanja zasićenosti kod sisara davanjem terapeutski efektivne količine kristalnog oblika pronalaska.
Takođe su ovde opisani postupci kontrole dobijanja težine kod sisara davanjem terapeutski efektivne količine kristalnog oblika pronalaska. Takođe su ovde opisani postupci tretiranja gojaznosti kod sisara davanjem terapeutski efektivne količine kristalnog oblika pronalaska.
U nekim realizacijama, gornji postupci dalje se sastoje od koraka identifikovanja pacijenta, gde se pacijent kome je neophodan tretman za određenu bolest tretira, pri čemu se korak identifikovanja sprovodi pre davanja pacijentu terepeutski efektivne količine kristalnog oblika pronalaska.
Kako se to ovde koristi, pojam "tretiranje" upućuje, na primer, na prevenciju, inhibiranje, kao i poboljšanje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca.
Kako se to ovde koristi, pojam "pojedinac" ili "pacijent" koji se koristi naizmenično, upućuje na životinju, uključujući sisare, pretpostavljeno, miševe, pacove, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, stoku, ovde, konje, ili primate, i najpoželjnije ljude.
Kako se to ovde koristi, fraza "terapeutski efektivna količina" upućuje na količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva koje izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivima, sistemu, životinji, pojedincu ili čoveku koji je pregledan od strane istraživača, veterinara, medicinskog doktora ili drugog kliničara, što uključuje jedno ili više od sledećeg: (1) Prevenciju bolesti; na primer, prevenciju bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji može biti predisponiran za bolest, stanje ili poremećaj ali nije još doživeo ili prikazao patologiju ili simptomatologiju bolesti. (2) Inhibiranje bolesti; na primer, inhibiranje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji doživljava ili prikazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (odnosno, zaustavljenje daljeg napredovanja patologije i/ili simptomatologije) kao što je stabilizovanje viralnog punjenja kod viralnih infekcija; i (3) Poboljšavanje bolesti; na primer, poboljšavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji doživljava ili prikazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (odnosno, preokretanja patologije i/ili simptomatologije) kao što je smanjenje viralnog punjenja u slučaju viralne infekcije.
Farmaceutske formulacije i oblici doze
Kada se upošljavaju kao farmaceutska sredstva, kristalni oblici mogu biti dati u obliku farmaceutskih kompozicija. Ove kompozicije mogu biti date različitim putevima uključujući, oralno, rektalno, transdermalno, mesno, potkožno, intravenozno, intramuskularno, i intranazalno, i mogu biti pripremljene na način dobro poznat u farmaceutskoj nauci.
Takođe su ovde opisane farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, jedan ili više kristalnih oblika gornjeg pronalaska u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. U pravljenju kompozicija, aktivni sastojak se tipično smeša sa vezivnim sredstvom, razblaži sa vezivnim sredstvom ili se priloži za takvim nosačem u obliku, na primer, kapsule, kesice, papira, ili drugog kontejnera. Kada vezivno sredstvo služi kao razblaživač, može biti u čvrsti, polu-čvrsti, ili tečni materijal, koji se ponaša kao tečni nosač, nosač ili medijum za aktivni sastojak. Tako, kompozicije mogu biti u obliku tableta, polula, praškova, pastila, kesica, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (kao čvrsti ili tečni medijum), masti koje sadrže, na primer, do 10 težinskih % aktivnog jedinjenja, mekih ili čvrstih želatinskih kapsula, supozitorija, sterilnih rastvora za ubrizgavanje, i sterilnih zapakovanih praškova.
U pripremanje formulacije, kristalni oblik može biti samleven da se obezbedi odgovarajuća veličina čestice pre kombinovanja sa drugim sastojcima. Ukoliko je kristalni oblik suštinski nerastvorljiv, može biti samleven do veličine čestice menje od meš 200. Ukoliko je kristlni oblik suštinski rastvorljiv u vodi, veličina čestice može biti podešena mlevenjem da se obezbedi suštinski uniformna distribucija u formulacija, n.pr., oko meš 40.
Neki primeri odgovarajućih vezivnih sredstava uključuju, laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbii, manit, škrobove, gumu akacije, kalcijum fosfat, alginate, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalna celulozu, polivinilpirolidon, celulozu, vodu, sirup, i metil celulozu. Formulacije mogu dodatno da uključuju: sredstva za lubrikaciju kao što su talk, magnezijum stearat, i mineralno ulje; sredstva za davanje vlage; sredstva za emulgovanje i suspendovanje; zaštitna sredstva kao što su metil- i prophidroksi-benzoati; sredstva za zaslađivanje; i sredstva za davanje ukusa (arome). Kompozicije mogu biti formulisane tako da obezbede brzo, održano ili sa kasnijim delovanjem oslobađanje aktivnog sastojka nakon davanja pacijentu upošljavanjem postupaka poznatih u nauci.
Kompozicije mogu biti formulisane u oblicima jediničnih doza, gde svaka doza sadrži od oko 5 do oko 100 mg, uobičajenije oko 10 do oko 30 mg, aktivnog sastojka. Pojam "jedinični oblik doze" upućuje na fizički odovojene jedinice pogodne kao jedinstvene doze za humane subjekte i druge sisare, gde svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivnog materijala izračunatog da proizvodi željeno terapeutsko dejstvo, u vezi sa odgovarajućim farmaceutskim vezivnim sredstvom.
Kristalni oblik može biti efektivan u širokom rasponu doza i generalno se daje u terapeutski efektivnoj količini. Ipak će se podrazumevati da će količina kristalnog oblika koja je stvarno data biti uobičajeno utvrđena od strane lekara, prema relevantnim okolnostima, uključujući u to stanje koje se ima tretirati, izabrani put davanja, koji se tačno kristalni oblik daje, starost, težinu, i odgovor pojedinog pacijenta, ozbiljnost pacijentovih simptoma, i slično.
Za pripremanje čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavni aktivni sastojak se smeša sa farmaceutskim vezivnim sredstvom da se formira čvrsta prethodna formulacija kompozicije koja sadrži homogenu smešu kristalnog oblika sadašnjeg pronalaska. Kada se upućuje na ove prethodne formulacije kompozicije kao homogene, aktivni sastojak je tipično dispergovan ravnomerno kroz čitavu kompoziciju tako da je kompozicija spremna za dalju podelu u jednako efektivne jedinično oblike doze kao što su tablete, pilule i kapsule. Ove čvrste prethodne formulacije se onda dalje podele u jedinične oblike doze tipa koji je gore opisan tako što sadrže od, na primer, 0,1 do 500 mg aktivnog sastojka sadašnjeg pronalaska.
Tablete ili pilule mogu biti obložene ili na drugi način sjedinjenje da se obezbedi oblik doze koji pruža prednost produženog delovanja. Na primer, tableta ili pilula mogu da sadrže unutrašnju doznu i spoljašnju doznu komponentu, pri čemu je potonja komponenta u obliku koji pokriva prethodnu. Dve komponente se mogu odvojiti enteričnim slojem koji služi radi otpora dezintegraciji u stomaku i dopušta unutrašnjoj komponenti da prođe netaknuta kroz duodenum ili da se odloženo oslobodi. Različliti materijali mogu biti upotrebljeni za takve enterične slojeve ili obloge, pri čemu takvi materijali uključuju brojne polimerne kiseline i smeše polimernih kiselina sa takvim materijalima kao što su šelak, cetilalkohol i celuloza acetat.
Tečni oblici u koje kristalni oblici i kompozicije mogu biti inkorporisani za davanje oralno ili putem ubrizgavanja uključuju vodene rastvore, odgovarajuće aromatizovane sirupe, vodene ili uljane suspenzije, i aromatizovane emulzije sa jestivim uljima kao što su ulje od pamučnog semena, sezamovo ulje, kokosovo ulje ili arahisovo ulje, kao i sa eliksirima i sličnim farmaceutskim tečnim nosačima.
Kompozicije za inhalaciju ili uduvavanje uključuju rastvore i suspenzije u faramaceutski prihvaljivim vodenim i organskim rastvaračima, ili njihovim smešama, u praškovima. Tečne ili čvrste kompozicije mogu sadržati odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva vezivna sredstva kako su prethodno opisana. U nekim realizacijama, kompozicije se daju oralnim ili nazalnim respiratornim putem za lokalno ili sistemsko dejstvo. Kompozicije mogu biti raspršene upotrebom inertnih gasova. Raspršeni rastvori mogi biti udisani direktno iz uređaja za raspršivanje ili uređaj za raspršivanje može biti prikačen za masku za lice, ili u vremenskim razmacima preko mašine za udisanje sa pozitivnim pritiskom. Kompozicije rastvori, suspenzije ili praškovi mogu biti date oralno ili nazalno iz uređaja za isporuku formulacije na odgovarajući način.
Količina kristalnog oblika ili kompozicije koja se daje pacijentu će varirati u zavisnosti od toga šta se daje, svrhe davanja, kao što su profilaksa ili terapija, stanja pacijenta, načina davanja, i slično. U terapeutskim primenama, kompozicije mogu biti date pacijentu koji već pati od bolesti u količini dovoljnoj da leči ili bar delimično zaustavi simptome bolesti i njene komplikacije. Efektivne doze će zavisiti od stanja bolesti koje se tretira kao i od procene postupajućeg kliničara u zavisnosti od faktora kao što su ozbiljnost bolesti, starost, težina i generalno stanje pacijenta i slično.
Kompozicije date paicjuentu mogu biti u obliku faramceutskih kompozicija koje su gore opisane. Ove kompozicije mogu biti sterilisane konvencionalnim tehnikama sterilisanja, ili mogu biti sterilno filtrirane. Vodeni rastvori mogu biti zapakovani za upotrebu takvi kakvi su, ili liofilisani, pri čemu se liofilisani preparat kombinuje sa sterilni vodenim nosačem pre davanja. Vrednost pH jedinjenja preparata tipično će biti između 3 i 11, poželjnije između 5 i 9 i najpoželjnije između 7 i 8. Podrazumeva se da će upotreba određenih prethodno dati vezivnih sredstava, nosača ili stabilizatora rezultirati u formiranju farmaceutskih soli.
Terapeutska doza kristalnih oblika može da varira prema, na primer, određenoj upotrebi za koji je tretman učinjen, načinu davanja kristalnog oblika, zdravlju i stanju pacijenta, i proceni doktora koji prepisuje dozu. Proporcija ili koncentracija kristalnog oblika u farmaceutskoj kompoziciji može da varira u zavisnosti od brojnih faktora uključujući dozu, hemijske karakteristike (n.pr., hidrofobičnost), i put davanja. Na primer, kristalni oblici mogu biti dati u vodenom fiziološkom pufer rastvoru koji sadrži oko 0,1 do oko 10% w/v jedinjenja za parenteralno davanje. Neki tipični rasponi doze su od oko 1u.g/kg do oko 1 g/kg telesne težine na dan. U nekim realizacijama, raspon doze je od oko 0,01 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne težine na dan. Tačno određena doza će zavisiti od takvih promenjljivih kao što su tip i ostvarena progresija bolesti ili poremećaja, sveukupni zdravstveni status određenog pacijenta, relativna biološka efikasnost kristalnog oblika koji je odabran, formulacija vezivnog sredstva, i njen put davanja. Efektivne doze mogu biti ekstrapolirani iz krivi odgovora na dozu izvedenih iz test sistemain vitroili iz životinjskog modela.
Kristalni oblici mogu takođe biti formulisani u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih aktivnih sastojaka koji mogu da uključuju bilo koje farmaceutsko sredstvo kao što su anti-viralna sredstva, antitela, imuno potiskivači, anti-inflamatorna sredstva i slično.
Da bi se ovde dat pronalazak mogao efikasnije razumeti, dati su donji primeri.
PRIMERI
Referentni primer 1
Pripremanje hlorovodonične kisele soli (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina
U čistu, suvu bocu sa okruglim dnom od 25 ml_ se doda (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin slobodni amin (220 mg), 3 ml_ metilen hlorida, i 1,74 ml_ 1M HCI u etru. Smeša se meša 5 minuta na sobnoj temperaturi. Rastvarač se uklanja pod redukovanim pritiskom da se dobije čvrsti beli oblik, HCI so. So se onda ponovo rastvori u metilen hloridu (3 ml_9 i doda se još 1,74 ml_ 1M HCI i rastvor se ponovo meša na sobnoj temperaturi 5 minuta. Rastvarač se ukloni pod redukovanim pritiskom da se dobije željena HCI so (R)-8-hloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (190 mg sirove težine, 95% prinos). NMR podaci su konzistentni sa željenim proizvodom.<1>H NMR (CDCI3): 10,2 (br s, 1H9, 9,8 (brs, 1H), 7,14 (dd, 1H, J=2,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J=2 Hz), 7,03 (d, 1H, J=8 Hz), 3,6 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 2,8-3,0 (m, 3H), 1,5 (d, 3H, J=7 Hz).
Primer 2
Pripremanje (R)-8-hloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin
hlorhidrat poluhidrata (Oblik III)
Na 20 do 25 °C, 160 g, 689 mM (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin hlorhidrata se tretira pod azotovom atmosferom sa 359,36 g izopropanola. Rezultirajuća smeša se zagreva do 60 °C dajući bistar rastvor. Nakon što se postigne željena temperatura, doda se 12,43 g vode praćeno sa 960 g cikloheksana koji se doda na 60 do 40 °C. Nakon toga rastvor se ohladi tokom 2 sata sa sporim mešanjem (na 160 obrtaja u minutu) do 20 do 25 °C. Nakon što se primeti kristalizacija proizvoda rezultirajuća suspenzija se ohladi do 0 do 5 °C i meša nakon toga dodatnih 3 sata na 0 do 5 °C. Suspenzija se filtrira i filter kolač se opere sa 160 g cikloheksana putem reaktora i sa daljnjih 160 g cikloheksana. Iz ovog postupka se dobija 176,81 g bezbojnog vlažnog proizvoda, koji se osuši na 35 do 45 °C, pretpostavljeno 40 °C, na 50 mbara, i dobija se 153,03 g (95,3 težinskih %) (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin hlorhidrat poluhidrata kao bezbojni kristalni čvrsti oblik.
Referentni primer 3
Pripremanje (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin
hlorhidrat kristalnog oblika II
Otprilike 6,6 g slobodne baze (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina se rastvori u cikloheksanu do zapremine od oko 130 ml_. Sadržaj vode se redukuje azeotropnom destilacijom do nivoa od manje od 0,03%. Dalji cikloheksan se puni u bocu pošto je to neophodno da se održi ista zapremina. Bistri rastvor se filtrira i smeša 3,06 g, 83,9 mmol gasa hlorovodonične kiseline i 19,38 g izopropanola se doda tokom 60 minuta na unutrašnjoj temperaturi od 20 °C. Rezultirajuća suspenzija se meša bar dva sata pre nego što se filtrira. Filter kolač se opere sa 60 g acetona ohlađenog do 0-10 °C i proizvod (9,19 g) se osuši na 60 °C pri 30 mbara da se dobije 5,88 g oblika II.
Referentni primer 4
Pripremanje (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin
hlorhidrat oblika I
Oblik I se priprema zagrevanjem uzorka bilo oblika II (n.pr., pripremljenog prema Primeru 2) ili oblika III (n.pr.,, pripremljenog prema Primeru 1) do temperature od oko 160 °C u TGA peći tokom 15 minuta kada se zagreva pri brzini od 10 °C/min. Konverzija oblika I se detektuje XRPD analizom.
Referentni primer5
Stabilnost zagrevanja (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4f5-tetrahidro-1 H-3-
benzazepin hlorhidrat kristalnog oblika III
Uzorak oblika III se zagreva do 60 °C bar 2 sata. XRPD analiza pokazuje da suštinski nema promena u kristalnom obliku nakon zagrevanja.
Uzorak oblika III se zagreva do 60 °C jedan dan. XRPD analiza pokazuje delimičnu konverziju do oblika I nakon zagrevanja.
Uzorak oblika III se zagreva do 80 °C 30 minuta. XRPD analiza pokazuje delimičnu konverziju do oblika I nakon zagrevanja.
Uzorak oblika III se zagreva do 80 °C 1 dan. XRPD analiza pokazuje delimičnu konverziju do oblika I nakon zagrevanja.
Claims (30)
1. Jedinjenje, naznačeno time, što se radi o (R)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin hlorhidrat poluhidratu.
2. Poluhidrat prema zahtevu 1, naznačen time, što ima obrazac difrakcije X-zraka na uzorcima praška koji se sastoji od najviših vrednosti, u pogledu 20, na oko 13,7° i oko 14,9°.
3. Poluhidrat prema zahtevu 1, naznačen time, što ima obrazac difrakcije X-zraka na uzorcima praška koji se sastoji od najviših vrednosti, u pogledu 20, na oko 13,7°, oko 14,9°, oko 15,4°, oko 15,8°, oko 16,7°, oko 20,1°, i oko 21,4°.
4. Poluhidrat prema zahtevu 1, naznačen time, što ima obrazac difrakcije X-zraka na uzorcima praška suštinski kako je prikazano na Slici 11.
5. Poluhidrat prema zahtevu 1, naznačen time, što ima trag kalorimetrije diferencijalnim skeniranjem koji se sastoji od endoterma između 90 °C i 110 °C.
6. Poluhidrat prema zahtevu 1, naznačen time, što ima trag kalorimetrije diferencijalnim skeniranjem koji se sastoji od endoterma između 90 °C i 110 °C i endoterma na oko 200 °C.
7. Poluhidrat prema zahtevu 1, naznačen time, što ima trag kalorimetrije diferencijalnim skeniranjem suštinski kao što je prikazano na Slici 10.
8. Poluhidrat prema zahtevu 1, naznačen time, što ima profil dinamičke sorpcije pare suštinski kao što je prikazano na Slici 12.
9. Poluhidrat prema zahtevu 1, naznačen time, što ima profil termogravimetrijske analize koji prikazuje oko 3,7% gubitka težine ispod oko 150 °C.
10. Poluhidrat prema zahtevu 1, naznačen time, što ima profil termogravimetrijske analize suštinski kao što je prikazano na Slici 9.
11. Poluhidrat prema zahtevu 1, naznačen time, što navedeno jedinjenje dobija manje od oko 1,0% težine nakon što se podvrgne ciklusu dinamičke sorpcije pare od 10% RH do 90% RH.
12. Kompozicija, naznačena time, što se sastoji od poluhidrata breme bilo kom od zahteva 1 do 11.
13. Kompozicija prema zahtevu 12, naznačena time, što navedeni poluhidrat čini bar oko 50% po težini navedene kompozicije.
14. Kompozicija prema zahtevu 12, naznačena time, što navedeni poluhidrat čini bar oko 90% po težini navedene kompozicije.
15. Kompozicija prema zahtevu 12, naznačena time, što navedeni poluhidrat čini bar oko 99% po težini navedene kompozicije.
16. Kompozicija, naznačena time, što se sastoji od poluhidrata prema bilo kom od zahteva 1 do 11 i farmaceutski prihvatljivog nosača.
17. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11, naznačeno time, što služi za upotrebu u postupku tretiranja humanog ili životinjskog tela terapijom.
18. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11, naznačeno time, što služi za upotrebu u postupku tretiranja sa 5HT2C-povezanog poremećaja humanog ili životinjskog tela terapijom.
19. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11, naznačeno time, što služi za upotrebu u postupku tretiranja poremećaja centralnog nervnog sistema; oštećenja centralnog nervnog sistema; kardiovaskularnog poremećaja; gastrointestinalnog poremećaja; insipidog dijabetisa ili gubitka disanja u snu.
20. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11, naznačeno time, što služi za upotrebu u postupku tretiranja depresije, atipične depresije, bipolarnog poremećaja, poremećaja anksioznosti, opsesivno-kompulsivnog poremećaja, socijalne fobije ili stanja panike, poremećaja sna, seksualne disfunkcije, psihoze, šizofrenije, migrene i stanja povezanog sa kefalnim bolom ili drugim bolom, povišenog intrakranijalnog pritiska, epilepsije, poremećaja ličnosti, poremećaja ponašanja povezanog sa starenjem, poremećaja
ponašanja povezanog sa demencijom, organskih mentalnih poremećaja, mentalnih poremećaja u detinjstvu, agresivnosti, poremećaja memorije povezanog sa starenjem, sindroma hroničnog zamora, zavisnosti od droge ili alkohola, gojaznosti, bulimije, anoreksije usled nervoze i predmenstrualne tenzije.
21. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11, naznačeno time, što služi u postupku tretiranja gojaznosti.
22. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11, naznačeno time, što služi u postupku smanjenja unosa hrane.
23. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11, naznačeno time, što služi u postupku izazivanja zasićenosti.
24. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11, naznačeno time, što služi u postupku kontrolisanja dobijanja težine.
25. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 11 za proizvodnju medikamenta za tretiranje poremećaja centralnog nervnog sistema; oštećenja centralnog nervnog sistema; kardiovaskularnog poremećaja; gastrointestinalnog poremećaja; insipidog dijabetisa ili gubitka disanja u snu.
26. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 11 za proizvodnju medikamenta za tretiranje depresije, atipične depresije, bipolarnog poremećaja, poremećaja anksioznosti, opsesivno-kompulsivnog poremećaja, socijalne fobije ili stanja panike, poremećaja sna, seksualne disfunkcije, psihoze, šizofrenije, migrene i stanja povezanog sa kefalnim bolom ili drugim bolom, povišenog intrakranijalnog pritiska, epilepsije, poremećaja ličnosti, poremećaja ponašanja povezanog sa starenjem, poremećaja ponašanja povezanog sa demencijom, organskih mentalnih poremećaja, mentalnih poremećaja u detinjstvu, agresivnosti, poremećaja memorije povezanog sa starenjem, sindroma hroničnog zamora, zavisnost od droge ili alkohola, gojaznosti, bulimije, anoreksije usled nervoze i predmenstrualne tenzije.
27. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 11 za proizvodnju medikamenta za tretiranje gojaznosti.
28. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 11 za proizvodnju medikamenta za smanjenje unosa hrane.
29. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 11 za proizvodnju medikamenta za izazivanje zasićenosti.
30. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 11 za proizvodnju medikamenta za kontrolisanje dobijanja težine.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63822104P | 2004-12-21 | 2004-12-21 | |
| PCT/US2005/046983 WO2006069363A2 (en) | 2004-12-21 | 2005-12-20 | Crystalline forms of (r)-8-chloro-1-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine hydrochloride |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS50996B true RS50996B (sr) | 2010-10-31 |
Family
ID=36602366
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RSP-2009/0476A RS50996B (sr) | 2004-12-21 | 2005-12-20 | Kristalni oblici (r)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1h-benzazepin hlorhidrat |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US8168624B2 (sr) |
| EP (3) | EP2327698B1 (sr) |
| JP (3) | JP5270167B2 (sr) |
| KR (1) | KR101281919B1 (sr) |
| CN (2) | CN101084193B (sr) |
| AT (1) | ATE442359T1 (sr) |
| AU (1) | AU2005318959B2 (sr) |
| BR (1) | BRPI0519726B8 (sr) |
| CA (1) | CA2589988C (sr) |
| CU (1) | CU20070138A7 (sr) |
| CY (1) | CY1109599T1 (sr) |
| DE (1) | DE602005016603D1 (sr) |
| DK (1) | DK1838677T3 (sr) |
| EA (2) | EA201200954A1 (sr) |
| ES (1) | ES2332009T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20090640T1 (sr) |
| IL (1) | IL183844A (sr) |
| MA (1) | MA29147B1 (sr) |
| ME (1) | ME01090B (sr) |
| NI (1) | NI200700160A (sr) |
| NZ (2) | NZ555981A (sr) |
| PL (1) | PL1838677T3 (sr) |
| PT (1) | PT1838677E (sr) |
| RS (1) | RS50996B (sr) |
| SI (1) | SI1838677T1 (sr) |
| TN (1) | TNSN07235A1 (sr) |
| WO (1) | WO2006069363A2 (sr) |
| ZA (1) | ZA200705125B (sr) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6953787B2 (en) | 2002-04-12 | 2005-10-11 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5HT2C receptor modulators |
| ES2571220T3 (es) | 2003-06-17 | 2016-05-24 | Arena Pharm Inc | Clorhidrato de 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina |
| EP2332920A3 (en) | 2003-06-17 | 2011-12-21 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for preparing 3-benzazepines |
| JP5270167B2 (ja) | 2004-12-21 | 2013-08-21 | アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | （ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩の結晶形 |
| DE602005016601D1 (de) | 2004-12-23 | 2009-10-22 | Arena Pharm Inc | 5ht2c-rezeptor-modulator-zusammensetzungen und anwendungsverfahren |
| EP1926712B1 (en) | 2005-09-01 | 2009-07-29 | Eli Lilly And Company | 6-substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepines as 5-ht2c receptor agonists |
| EP1924560B1 (en) | 2005-09-01 | 2009-08-05 | Eli Lilly And Company | 6-substituted- 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepines as 5-ht2c receptor agonists |
| EP1924561B1 (en) | 2005-09-01 | 2012-11-14 | Eli Lilly & Company | 6-arylalkylamino- 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepines as 5-ht2c receptor agonists |
| ES2440483T3 (es) | 2005-09-01 | 2014-01-29 | Eli Lilly And Company | 2,3,4,5-Tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas sustituidas con heterociclo enlazado en 6-N como agonistas del receptor 5-HT2C |
| US8168782B2 (en) * | 2006-04-03 | 2012-05-01 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine and intermediates related thereto |
| WO2007140213A1 (en) | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Forest Laboratories Holdings Limited | Pyridoazepine derivatives |
| CN101547892B (zh) * | 2006-12-05 | 2014-08-20 | 艾尼纳制药公司 | 制备(r)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓的方法和其中间体 |
| JP5491421B2 (ja) | 2008-03-04 | 2014-05-14 | アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | ５−ｈｔ２ｃアゴニストである（ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンゾアゼピンに関連する中間体の調製のためのプロセス |
| WO2010148207A2 (en) | 2009-06-18 | 2010-12-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of 5-ht2c receptor agonists |
| WO2011153206A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of 5-ht2c receptor agonists |
| WO2012030951A1 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Fast-dissolve dosage forms of 5-ht2c agonists |
| KR101913442B1 (ko) | 2010-09-01 | 2018-10-30 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 체중 관리에 유용한 5-ｈｔ2ｃ 작동제의 변형-방출 투여 형태 |
| SG188361A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists |
| WO2012030953A1 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level |
| SG10201506870PA (en) * | 2010-09-01 | 2015-10-29 | Arena Pharm Inc | Salts of lorcaserin with optically active acids |
| BR112013004707A2 (pt) | 2010-09-01 | 2016-05-10 | Arena Pharm Inc | administração de um composto antiobesidade a indivíduos com comprometimento renal |
| AU2015268758B2 (en) * | 2010-09-01 | 2017-08-24 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modified-release dosage forms of 5-HT2c agonists useful for weight management |
| US20150297610A1 (en) * | 2012-10-09 | 2015-10-22 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Method of weight management |
| EP2868656A1 (en) | 2013-11-05 | 2015-05-06 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Stabilized amorphous lorcaserin hydrochloride |
| WO2015102017A1 (en) * | 2013-11-13 | 2015-07-09 | Cadila Healthcare Limited | Processes for the preparation of lorcaserin |
| WO2015096119A1 (zh) * | 2013-12-27 | 2015-07-02 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 氯卡色林盐及其晶体、其制备方法和用途 |
| EP2924024A3 (en) | 2014-03-21 | 2016-01-20 | Medichem, S.A. | Solid forms of lorcaserin hydrochloride |
| US9981912B2 (en) | 2014-04-21 | 2018-05-29 | Hangzhou Pushai Pharmaceutical Technology Co., Ltd. | Cocrystal of lorcaserin, preparation methods, pharmaceutical compositions and uses thereof |
| WO2015170346A1 (en) | 2014-05-09 | 2015-11-12 | Council Of Scientific & Industrial Research | A process for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepine its enantiomers |
| WO2016069875A1 (en) | 2014-10-30 | 2016-05-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for ceasing tobacco smoking |
| CN104829532A (zh) * | 2015-05-15 | 2015-08-12 | 浙江理工大学 | 一种制备绿卡色林盐酸盐单晶的方法 |
| CN104844512B (zh) * | 2015-05-15 | 2017-03-29 | 东北制药集团股份有限公司 | 一种绿卡色林盐酸盐半水合物晶型的制备方法 |
| HK1245079A1 (zh) | 2015-06-30 | 2018-08-24 | 纽拉德有限公司 | 新颖呼吸控制调节化合物以及其制备和使用方法 |
| US11365198B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-06-21 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US11512092B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-11-29 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US11524964B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-12-13 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| CN120289468A (zh) | 2015-10-16 | 2025-07-11 | 艾伯维公司 | 制备咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪类化合物及其固态形式的方法 |
| US10550126B2 (en) | 2015-10-16 | 2020-02-04 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US11780848B2 (en) | 2015-10-16 | 2023-10-10 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1- carboxamide and solid state forms thereof |
| US12365689B2 (en) | 2015-10-16 | 2025-07-22 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| EP3210975A1 (en) | 2016-02-24 | 2017-08-30 | Enantia, S.L. | Cocrystals of lorcaserin |
| CN106478506B (zh) * | 2016-09-30 | 2019-03-15 | 山东科兴生物制品有限公司 | 半水绿卡色林盐酸盐的制备方法 |
| CN112704670B (zh) * | 2021-01-08 | 2022-07-15 | 安徽中医药大学 | 一种盐酸氯卡色林渗透泵控释制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (75)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH498122A (de) | 1968-02-09 | 1970-10-31 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung eines neuen Tetrahydroazepinderivates |
| CH481110A (de) | 1967-02-17 | 1969-11-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von 1,2,4,5-Tetrahydro-3-azepinen |
| CH500194A (de) | 1968-02-15 | 1970-12-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroazepinderivaten |
| GB1268243A (en) | 1968-03-11 | 1972-03-22 | Wallace & Tiernan Inc | 0,2,4,5,-tetrahydro-3h,3-benzazepines |
| US4233217A (en) | 1968-03-11 | 1980-11-11 | Pennwalt Corporation | Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3 benzazepines |
| FR7736M (sr) | 1968-09-02 | 1970-03-09 | ||
| US3716639A (en) | 1970-03-11 | 1973-02-13 | Ciba Geigy Corp | Anorexigenic tetrahydrobenzazepines |
| US3795683A (en) | 1970-08-19 | 1974-03-05 | Hoffmann La Roche | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines |
| LU65954A1 (sr) | 1972-08-25 | 1974-03-07 | ||
| US4210749A (en) | 1974-11-12 | 1980-07-01 | Pennwalt Corporation | Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines |
| US4111957A (en) | 1977-02-02 | 1978-09-05 | Smithkline Corporation | Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds |
| US4108989A (en) | 1977-04-01 | 1978-08-22 | Smithkline Corporation | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine-7,8-diones |
| CA1090797A (en) | 1978-06-20 | 1980-12-02 | Kenneth G. Holden | Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h- 3-benzazepine compounds |
| AU515236B2 (en) | 1978-06-26 | 1981-03-26 | Smithkline Corporation | Substituted-1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-14-3 benzazepine derivatives |
| ZA792785B (en) | 1978-07-07 | 1980-08-27 | Smithkline Corp | Mercapto substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines |
| EP0161350A1 (en) | 1981-11-27 | 1985-11-21 | Smithkline Beckman Corporation | Process for preparing benzazepines |
| FR2525603A1 (fr) | 1982-04-27 | 1983-10-28 | Adir | Benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolinines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4988690A (en) | 1982-06-14 | 1991-01-29 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines and anti-depressant use thereof |
| US4541954A (en) | 1984-09-05 | 1985-09-17 | Smithkline Beckman Corporation | Method for preparing 6-chloro-N-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine |
| US4762845A (en) | 1986-05-21 | 1988-08-09 | Abbott Laboratories | 7-(3-Substituted imino-1-pyrrolidinyl)-quinolone-3-carboxylic acids |
| EP0285287A3 (en) | 1987-03-23 | 1990-08-16 | Smithkline Beecham Corporation | 3-benzazepine compounds for use in treating gastrointestinal motility disorders |
| US5015639A (en) | 1987-03-27 | 1991-05-14 | Schering Corporation | Substituted benzazepines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA882080B (en) | 1987-03-27 | 1989-04-26 | Schering Corp | Substituted benzazepines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| AU1700688A (en) | 1987-04-09 | 1988-11-04 | Smithkline Beckman Corporation | Sulfinyl and sulfonyl substituted 3-benzazepines |
| US5422355A (en) | 1989-06-02 | 1995-06-06 | John Wyeth & Brother, Limited | Composition for treating depression with (N-heteroaryl)alkylamines |
| US5178786A (en) | 1989-08-04 | 1993-01-12 | The Lubrizol Corporation | Corrosion-inhibiting compositions and functional fluids containing same |
| AU8201591A (en) | 1990-06-15 | 1992-01-07 | Schering Corporation | 8-lower alkyl-5-cycloalkyl or 5-cycloalkenyl substitued benzazepines and pharmaceutical compositions containing them |
| US5275915A (en) | 1991-06-05 | 1994-01-04 | Dainippon Ink And Chemicals, Inc. | Developer for light-sensitive material |
| AU1927992A (en) | 1991-06-21 | 1993-01-25 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| EP0558824A1 (en) | 1992-02-04 | 1993-09-08 | Duphar International Research B.V | Method for the preparation of vicinal aminoalcohols and optically active O-protected derivatives thereof |
| JPH05339263A (ja) | 1992-06-08 | 1993-12-21 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体 |
| JPH06298746A (ja) | 1993-04-19 | 1994-10-25 | Showa Denko Kk | 環状イミド酸エステルの製造法 |
| AU7177694A (en) | 1993-06-23 | 1995-01-17 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Sigma receptor ligands and the use thereof |
| US5387685A (en) | 1993-07-16 | 1995-02-07 | American Cyanamid Co | MDR reversal agents |
| GB9322976D0 (en) | 1993-11-08 | 1994-01-05 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| DE4419246A1 (de) | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Merckle Gmbh | Heteroarylsubstituierte Pyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie |
| DE4419315A1 (de) | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Merckle Gmbh | Heteropyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie |
| DE4419247A1 (de) | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Merckle Gmbh | Sulfonylierte Pyrrolizincarbonsäureamide und deren Anwendung in der Pharmazie |
| DE4427838A1 (de) | 1994-08-05 | 1996-02-08 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte Azepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE4429079A1 (de) | 1994-08-17 | 1996-02-22 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JPH08134048A (ja) | 1994-11-08 | 1996-05-28 | Sumitomo Chem Co Ltd | オキサゾリン類の製造法 |
| GB9508622D0 (en) | 1995-04-28 | 1995-06-14 | Pfizer Ltd | Therapeutic agants |
| JPH0930960A (ja) | 1995-07-18 | 1997-02-04 | Takasago Internatl Corp | 真菌感染症治療剤 |
| JPH0987258A (ja) | 1995-09-28 | 1997-03-31 | Sumitomo Chem Co Ltd | オキサゾリン類、その製造方法およびそれを用いる不斉シクロプロパンカルボン酸類の製造方法 |
| CA2190708A1 (en) | 1995-12-08 | 1997-06-09 | Johannes Aebi | Aminoalkyl substituted benzo-heterocyclic compounds |
| US5892116A (en) | 1996-01-03 | 1999-04-06 | Georgetown University | Gelators |
| US5925651A (en) | 1996-04-03 | 1999-07-20 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5691362A (en) | 1996-06-05 | 1997-11-25 | Schering-Plough Corporation | Substituted benzene-fused hetero- and carbocyclics as nuerokinin antagonists |
| EP0920417A4 (en) | 1996-08-15 | 1999-12-29 | Smithkline Beecham Corp | IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS |
| EP0973778A1 (en) | 1997-03-07 | 2000-01-26 | Novo Nordisk A/S | 4,5,6,7-TETRAHYDRO-THIENO 3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE |
| AUPP020297A0 (en) | 1997-11-05 | 1997-11-27 | University Of Melbourne, The | A novel receptor, and compounds which bind thereto |
| EP0987235B1 (en) | 1998-08-25 | 2003-03-12 | MERCK PATENT GmbH | Method for the conversion of arenes or alkenes with iodoalkenes, aryl iodides or arenediazonium salts |
| DE60006618T2 (de) | 1999-08-06 | 2004-09-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetrahydro-benzo(d)azepine und deren Verwendung als metabotrope Glutamatrezeptor-Antagonisten |
| EP1074549B1 (en) | 1999-08-06 | 2003-11-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors |
| DE10003708A1 (de) | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Solvent Innovation Gmbh | Neuartige chirale ionische Flüssigkeiten und Verfahren zu ihrer Darstellung in enantiomerenreiner oder enantiomerenangereicherter Form |
| AU2303402A (en) | 2000-11-14 | 2002-05-27 | Smithkline Beecham Plc | Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents) |
| GB0030710D0 (en) | 2000-12-15 | 2001-01-31 | Hoffmann La Roche | Piperazine derivatives |
| JPWO2002074746A1 (ja) | 2001-03-16 | 2004-07-08 | 山之内製薬株式会社 | ベンゾアゼピン誘導体 |
| DE10119278C1 (de) | 2001-04-20 | 2002-10-02 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Fluoralkylphosphaten |
| US6825198B2 (en) | 2001-06-21 | 2004-11-30 | Pfizer Inc | 5-HT receptor ligands and uses thereof |
| CA2461603A1 (en) | 2001-09-24 | 2003-04-03 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Substituted amines for the treatment of neurological disorders |
| CA2473740A1 (en) | 2002-01-18 | 2003-07-31 | David Solow-Cordero | Methods of treating conditions associated with an edg receptor |
| CA2478183C (en) | 2002-03-12 | 2010-02-16 | Merck & Co. Inc. | Substituted amides |
| US6953787B2 (en) | 2002-04-12 | 2005-10-11 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5HT2C receptor modulators |
| GB0224557D0 (en) | 2002-10-22 | 2002-11-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| ES2571220T3 (es) | 2003-06-17 | 2016-05-24 | Arena Pharm Inc | Clorhidrato de 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina |
| EP2332920A3 (en) | 2003-06-17 | 2011-12-21 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for preparing 3-benzazepines |
| US20070275949A1 (en) | 2003-10-22 | 2007-11-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Benzazepine Derivatives and Methods of Prophylaxis or Treatment of 5Ht2C Receptor Associated Diseases |
| WO2005042491A1 (en) | 2003-10-22 | 2005-05-12 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases |
| EP1796681A2 (en) | 2004-08-02 | 2007-06-20 | Genmedica Therapeutics SL | Compounds for inhibiting copper-containing amine oxidases and uses thereof |
| US8178077B2 (en) | 2004-10-19 | 2012-05-15 | Reverse Proteomics Research Institute Co., Ltd. | Drug development target protein and target gene, and method of screening |
| JP5270167B2 (ja) | 2004-12-21 | 2013-08-21 | アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | （ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩の結晶形 |
| DE602005016601D1 (de) | 2004-12-23 | 2009-10-22 | Arena Pharm Inc | 5ht2c-rezeptor-modulator-zusammensetzungen und anwendungsverfahren |
| US8168782B2 (en) | 2006-04-03 | 2012-05-01 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine and intermediates related thereto |
| JP5339263B2 (ja) | 2007-07-26 | 2013-11-13 | コクヨ株式会社 | 引き戸の取付構造、引き戸及び収納装置 |
-
2005
- 2005-12-20 JP JP2007547060A patent/JP5270167B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2005-12-20 PT PT05855526T patent/PT1838677E/pt unknown
- 2005-12-20 CA CA2589988A patent/CA2589988C/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-12-20 BR BRPI0519726A patent/BRPI0519726B8/pt active IP Right Grant
- 2005-12-20 KR KR1020077016727A patent/KR101281919B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2005-12-20 DE DE602005016603T patent/DE602005016603D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-12-20 WO PCT/US2005/046983 patent/WO2006069363A2/en not_active Ceased
- 2005-12-20 EP EP10010048.6A patent/EP2327698B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-12-20 EA EA201200954A patent/EA201200954A1/ru unknown
- 2005-12-20 AU AU2005318959A patent/AU2005318959B2/en not_active Expired
- 2005-12-20 DK DK05855526T patent/DK1838677T3/da active
- 2005-12-20 US US11/793,473 patent/US8168624B2/en active Active
- 2005-12-20 ES ES05855526T patent/ES2332009T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-12-20 EP EP05855526A patent/EP1838677B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-12-20 NZ NZ555981A patent/NZ555981A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-12-20 HR HR20090640T patent/HRP20090640T1/hr unknown
- 2005-12-20 CN CN2005800433929A patent/CN101084193B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2005-12-20 EA EA200701358A patent/EA017894B1/ru unknown
- 2005-12-20 CN CN2011103046342A patent/CN102321023A/zh active Pending
- 2005-12-20 AT AT05855526T patent/ATE442359T1/de active
- 2005-12-20 NZ NZ589756A patent/NZ589756A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-12-20 RS RSP-2009/0476A patent/RS50996B/sr unknown
- 2005-12-20 SI SI200530839T patent/SI1838677T1/sl unknown
- 2005-12-20 EP EP09011453A patent/EP2149562A1/en not_active Withdrawn
- 2005-12-20 PL PL05855526T patent/PL1838677T3/pl unknown
- 2005-12-20 ME MEP-2009-338A patent/ME01090B/me unknown
-
2007
- 2007-06-11 IL IL183844A patent/IL183844A/en active IP Right Grant
- 2007-06-15 CU CU20070138A patent/CU20070138A7/es unknown
- 2007-06-20 TN TNP2007000235A patent/TNSN07235A1/fr unknown
- 2007-06-20 ZA ZA2007/05125A patent/ZA200705125B/en unknown
- 2007-06-21 NI NI200700160A patent/NI200700160A/es unknown
- 2007-07-12 MA MA30070A patent/MA29147B1/fr unknown
-
2009
- 2009-11-10 CY CY20091101162T patent/CY1109599T1/el unknown
-
2012
- 2012-03-21 US US13/425,669 patent/US8697686B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2012-05-18 JP JP2012114460A patent/JP5781008B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2012-09-14 US US13/616,887 patent/US8980881B2/en active Active
-
2014
- 2014-06-02 JP JP2014113743A patent/JP2014156490A/ja active Pending
-
2015
- 2015-03-02 US US14/635,146 patent/US20160009654A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS50996B (sr) | Kristalni oblici (r)-8-hloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1h-benzazepin hlorhidrat | |
| DE69531458T2 (de) | Chinolinderivate als tachykinin nk3 rezeptor antagonisten | |
| CN102056898A (zh) | 作为阳性变构调节剂的酰胺衍生物和其使用方法 | |
| KR20160092015A (ko) | (S)-(2-(6-클로로-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-1- 일)(5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)메타논의 결정형 및 오렉신 수용체 길항제로서의 그 용도 | |
| EP1474132A1 (en) | Histamine-3 receptor ligands for diabetic conditions | |
| JPWO2018038255A1 (ja) | 環状アミン誘導体の結晶及びその医薬用途 | |
| JP2021505633A (ja) | （ｒ）−３−（１−（２，３−ジクロロ−４−（ピラジン−２−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレアのフマル酸塩、その調製方法及び使用 | |
| HK1139406A (en) | Method of preparing (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine hydrochloride hemihydrate | |
| HK1102812B (en) | Crystalline forms of (r)-8-chloro-1-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine hydrochloride | |
| HK1157334B (en) | Process for preparing (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine hydrochloride hemihydrate | |
| JP6691135B2 (ja) | ジアリールメチリデンピペリジン誘導体およびデルタオピオイド受容体アゴニストとしてそれらの使用 | |
| JP4888751B2 (ja) | トリフルオロプロピルアミノペンタン誘導体及びその製造方法 | |
| WO2023133457A1 (en) | Novel kalirin inhibitors for regulation of synaptic plasticity and neuropathic pain treatment | |
| HK1162329A (en) | Therapeutic uses of compounds having affinity to the serotonin transporter, serotonin receptors and noradrenalin transporter |